JP2003104984A - 置換アミノピリミジニルアセトアミド誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】キマーゼ阻害剤となり得る置換アミノピリミジ
ニルアセトアミド誘導体の短工程、高収率な製造法の開
発。 【解決手段】一般式（２） で表される化合物またはその塩を、例えば蟻酸と反応さ
せることによる一般式（２）の化合物のＮ−ホルミル誘
導体の製造。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は置換複素環式基及び
連続したジカルボニル構造を有するアセトアミド化合
物、具体的にはアミノピリミジニルアセトアミド誘導体
の製造法に関するものであり、キモトリプシンタイプ・
プロテアーゼの阻害剤、特にキマーゼ阻害剤の製造法に
関するものである。

【０００２】

【従来の技術】国際公開ＷＯ９８／０９９４９号公報に
は、連続したジカルボニル構造を有するアミノピリミジ
ニルアセトアミド誘導体がキモトリプシンタイプ・プロ
テアーゼの阻害剤、特にキマーゼ阻害剤として有用であ
る事が記載されている。その実施例には、置換アミノピ
リミジニルアセトアミド誘導体の製法が開示されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、下記ス
キーム（Ｉ）に示すように、一般式（１）の誘導体を得
るのに多段階の工程を必要とすること、各工程において
大量のシリカゲル及び溶離液（有機溶媒）を必要とする
精製を行う必要があること等、製造効率が悪く工業化可
能な実用的な製造法とはいえなかった。また、連続した
ジカルボニル構造を有する化合物は、塩基性条件下では
不安定であることを示す例もあった。

【０００４】スキーム（Ｉ） P'は水酸基の保護基を表す。

【０００５】

【課題を解決する為の手段】本発明者らは上記問題点を
解決する置換アミノピリミジニルアセトアミド誘導体の
製造法を見出すべく鋭意検討した結果、誘導体製造につ
いて簡便な、より実用的な製造法として本発明をするに
至った。即ち本発明は次の１）〜５）に関する。

【０００６】１）一般式（２）

【０００７】

【化３】

【０００８】［式中、Ｍは置換基を有していてもよい芳
香族複素環基または芳香族炭化水素基を示す。］で表さ
れる化合物またはその塩を、一般式（３）

【０００９】Ｇ−（Ｄ）ｍ−Ｅ−Ｌ （３）

【００１０】［式中、Ｇは水素原子、置換基を有してい
てもよい直鎖、分岐鎖または環状の低級アルキル基、置
換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していて
もよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよいア
ラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
アルキル基を示し、Ｄは酸素原子またはＮＨを示し、ｍ
は０または１を示し、ＥはＣＯまたはＳＯ_２を示し、Ｌ
は脱離基を示す。］で表される化合物と反応させる事を
特徴とする一般式（１）

【００１１】

【化４】

【００１２】［式中、Ｍ、Ｇ、Ｄ、ｍ及びＥは上記と同
じ意味を示す。］で表される置換アミノピリミジニルア
セトアミド誘導体の製造法。 ２）上記１）の一般式（２）で表される化合物またはそ
の塩を、一般式（４）

【００１３】Ｌ'−Ｅ−Ｌ （４）

【００１４】［式中、ＥはＣＯまたはＳＯ_２を示し、
Ｌ、Ｌ'は同一または異なる脱離基を示す。］で表され
る化合物と反応させ、続いて一般式（５）

【００１５】Ｇ−（Ｄ）ｍ’−Ｈ （５）

【００１６】［式中、Ｇは水素原子、置換基を有してい
てもよい直鎖、分岐鎖または環状の低級アルキル基、置
換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していて
もよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよいア
ラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
アルキル基を示し、Ｄは酸素原子またはＮＨを示し、
ｍ’は１を示す。］で表される化合物を反応させる事を
特徴とするｍが１である上記１）の一般式（１）で表さ
れる置換アミノピリミジニルアセトアミド誘導体の製造
法。

【００１７】３）Ｇが水素原子、置換基を有していても
よい直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換
基を有していてもよい環状のＣ３〜Ｃ６のアルキル基、
置換基を有していてもよい３〜６員環の複素環基、置換
基を有していてもよい単環式芳香族炭化水素基、置換基
を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していて
もよいヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である
上記１）または２）記載の置換アミノピリミジニルアセ
トアミド誘導体の製造法。

【００１８】４）Ｍが置換基を有していてもよいピリジ
ル基、置換基を有していてもよいピリミジル基、置換基
を有していてもよいピリダジル基または置換基を有して
いてもよいピラジル基である上記１）乃至３）のいずれ
か１項に記載の置換アミノピリミジニルアセトアミド誘
導体の製造法。 ５）Ｍが無置換のピリジル基である上記１）乃至４）の
いずれか１項に記載の置換アミノピリミジニルアセトア
ミド誘導体の製造法。

【００１９】

【発明の実施の形態】本発明は上記一般式（２）のＭが
置換基を有していてもよい芳香族複素環基または芳香族
炭化水素基である化合物またはその塩と、上記一般式
（３）のＧが水素原子、置換基を有していてもよい直
鎖、分岐鎖または環状の低級アルキル基、置換基を有し
ていてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香
族炭化水素基、置換基を有していてもよいアラルキル
基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル
基であり、Ｄが酸素原子またはＮＨ、ｍが０または１、
ＥがＣＯまたはＳＯ_２、Ｌが脱離基である化合物との反
応により得られる上記一般式（１）（Ｍ、Ｇ、Ｄ、ｍ及
びＥはそれぞれ同じ意味を示す）で表される置換アミノ
ピリミジニルアセトアミド誘導体の製造法である。

【００２０】本発明に使用される一般式（２）の化合物
においてＭで表される基における芳香族複素環基として
は、同一または異なるヘテロ原子を１乃至３個含む５乃
至７員環芳香族複素環基、及びその芳香族複素環基に炭
素数３乃至７の環状炭化水素が縮環した芳香族複素環基
が挙げられる。ヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原
子、硫黄原子等が挙げられるが、窒素原子が好ましい。
具体的には、例えばピリジル基、ピリミジル基、ピリダ
ジル基、ピラジル基等が好ましく、特にピリジル基が好
ましい。また、Ｍで表される基における芳香族炭化水素
基としては、炭素数６乃至１４の１乃至３環式芳香族炭
化水素基が挙げられる。具体的には、例えばフェニル
基、ナフチル基、アントラニル基等である。

【００２１】また、Ｍで表される基における芳香族複素
環基及び芳香族炭化水素基は置換基を有していてもよ
く、その置換基としては炭素数１乃至４の鎖状アルキル
基、炭素数３乃至７の環状アルキル基、炭素数１乃至４
のアルコキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い炭素数１乃至４のアシル基、ハロゲン原子で置換され
ていてもよい炭素数１乃至４のアシルオキシ基、トリア
ルキルシリルオキシ基、炭素数１乃至４のアルコキシル
カルボニル基、炭素数１乃至４のアルコキシルカルボニ
ルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ
４）アルコキシル基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４の
ジアルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられ
る。具体的には、炭素数１乃至４の鎖状アルキル基とし
ては例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、炭素数３乃至７の環状アルキル基とし
ては例えばシクロブチル基、シクロヘキシル基、炭素数
１乃至４のアルコキシル基としては例えばメトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよい炭素数１乃至４のアシ
ル基としては例えばホルミル基、アセチル基、ブチリル
基、フルオロアセチル基、クロロアセチル基、ホルミル
オキシ基、アセトキシ基、フルオロアセトキシ基、ブロ
モアセトキシ基、トリアルキルシリルオキシ基としては
例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、炭素
数１乃至４のアルコキシルカルボニル基としては例えば
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基、炭素数１乃至４のアルコキ
シルカルボニルオキシ基としては例えばメトキシカルボ
ニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコ
キシル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシル基としては例えばメ
トキシエトキシ基、エトキシプロポキシ基、ハロゲン原
子としては例えばフルオロ基、クロロ基、ブロモ基、炭
素数１乃至４のジアルキルアミノ基としては例えばジメ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。更
に、１，３−ジオキソラン−４−イル基、２−オキソ−
１，３−ジオキソラン−４−イル基も置換基として含ま
れる。

【００２２】本発明に使用される化合物のＭで表される
基においては、上記の置換基を有していてもよいピリジ
ル基、上記の置換基を有していてもよいピリミジル基、
上記の置換基を有していてもよいピリダジル基または上
記の置換基を有していてもよいピラジル基が好ましく、
特に無置換のピリジル基が好ましい。

【００２３】本発明に使用される一般式（３）の化合物
においてＧで表される基における直鎖、分岐鎖または環
状の低級アルキル基としては、炭素数１乃至６の鎖状ア
ルキル基、炭素数３乃至６の環状アルキル基が挙げら
れ、具体的には炭素数１乃至６の鎖状アルキル基として
は例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、
ペンチル基、イソアミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ヘキ
シル基、炭素数３乃至６の環状アルキル基としては例え
ばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基等である。また、これら低級アル
キル基は置換基を有していてもよく、その置換基として
は上記Ｍで表される基における置換基と同様な基が挙げ
られ、具体例も上記と同様である。

【００２４】本発明に使用される一般式（３）の化合物
においてＧで表される基における複素環基としては、同
一または異なるヘテロ原子を１乃至３個含む３乃至７員
環の環状基が挙げられる。ヘテロ原子としては、酸素原
子、窒素原子、硫黄原子等が好ましい。また、上記Ｍで
表される基における芳香族複素環基も本複素環基に含ま
れる。とくに、ヘテロ原子として、１個の酸素原子また
は窒素原子を含む３乃至６員環の環状基が好ましい。具
体的には例えば、フリル基、テトラヒドロフリル基、テ
トラヒドロピラニル基、ピペリジル基、ピロリジル基、
ピリジル基等が挙げられる。また、これら複素環基は置
換基を有していてもよく、その置換基としては上記Ｍで
表される基における置換基と同様な基が挙げられ、具体
例も上記と同様である。

【００２５】本発明に使用される一般式（３）の化合物
においてＧで表される基における置換基を有していても
よい芳香族炭化水素基としては、上記Ｍで表される基に
おける置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基と同
様な基が挙げられる。特に、置換基を有していてもよい
単環式芳香族炭化水素基が好ましい。また、これら置換
基としては、上記Ｍで表される基における置換基と同様
な基が挙げられ、具体例も上記と同様である。本発明に
使用される一般式（３）の化合物においてＧで表される
基におけるアラルキル基としては、芳香族炭化水素基の
置換した炭素数１乃至６の鎖状アルキル基が挙げられ
る。芳香族炭化水素基としては上記Ｍで表される基にお
ける芳香族炭化水素基と同様な基が挙げられる。具体的
には、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロ
ピル基、フェニルブチル基、フェニルヘキシル基、ナフ
チルメチル基、ナフチルエチル基等である。また、これ
らアラルキル基は置換基を有していてもよく、その置換
基としては上記Ｍで表される基における置換基と同様な
基が挙げられ、具体例も上記と同様である。

【００２６】本発明に使用される一般式（３）の化合物
においてＧで表される基におけるヘテロアリールアルキ
ル基としては、芳香族複素環基の置換した炭素数１乃至
６の鎖状アルキル基が挙げられる。芳香族複素環基とし
ては、上記Ｍで表される基における芳香族複素環基と同
様な基が挙げられる。具体的には、例えばピリジルメチ
ル基、ピリジルエチル基、ピリミジルエチル基、ピリミ
ジルプロピル基、ピリミジルブチル基、ピリダジルエチ
ル基、ピリダジルペンチル基、ピラジルエチル基、ピラ
ジルヘキシル基等でが挙げられる。また、これらヘテロ
アリールアルキル基は置換基を有していてもよく、その
置換基としては上記Ｍで表される基における置換基と同
様な基が挙げられ、具体例も上記と同様である。

【００２７】本発明に使用される一般式（３）の化合物
においてＬで表される脱離基としては、求核置換反応に
おける脱離基として知られている基ならば特に限定され
ないが、例えばハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ
ル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
基等が挙げられる。具体的には、例えばクロロ基、ブロ
モ基、メトキシ基、エトキシ基、メタンスルホニルオキ
シ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼ
ンスルホニルオキシ基等である。一般式（３）の化合物
の具体例としては、例えば蟻酸、塩化アセチル、ベンジ
ルアミノスルホニルクロリド、ベンジルスルホニルクロ
リド等が挙げられる。

【００２８】本発明に使用される一般式（２）の化合物
の塩とは、置換反応を阻害しなければ酸との塩、塩基と
の塩について特に限定されないが、オキソジヒドロピリ
ミジン環上に存在するアミノ基、該オキソジヒドロピリ
ミジン環の構成原子である窒素原子、及びＭで表される
基が塩基性を示す場合には、それらとの酸付加塩であ
り、無機酸あるいは有機酸と形成される塩である。無機
酸としては例えば塩酸、硫酸、硝酸、硼酸等が、有機酸
としては例えばｐ−トルエンスルホン酸、酢酸等が挙げ
られる。

【００２９】本発明における上記一般式（２）の化合物
またはその塩と、上記一般式（３）の化合物との置換反
応は、無溶媒または溶媒中、必要に応じて塩基の存在下
で行われる。溶媒としては、反応に影響がなければ特に
限定されないが、非プロトン性溶媒が好ましい。より好
ましくはテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメ
チルエーテルの様な環状あるいは非環状のエーテル類、
もしくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
等アミド類が挙げられる。上記溶媒は単独でも、または
混合溶媒としても使用する事ができる。

【００３０】塩基を使用する場合の塩基としては、無機
塩基でも有機塩基でも構わないが、有機塩基が好まし
い。より好ましくは３級の非環状あるいは環状アミンが
挙げられ、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン等が挙げられ
る。反応温度に関する制限は特に無いが、０℃から５０
℃の範囲で行う事が好ましい。

【００３１】一般式（３）の化合物のモル数は、一般式
（２）の化合物のモル数と同等もしくは過剰に用いる。
好ましくは一般式（３）の化合物を１から１０モル当
量、より好ましくは１から３モル当量用いる。操作手順
に関する制限も特には無いが、塩基を使用する場合、一
般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物を予め反応
溶媒中に溶解もしくは懸濁して攪拌した後、攪拌下に塩
基を反応系内に添加してもよい。反応により得られる上
記一般式（１）の化合物は、溶媒または過剰の反応試薬
を留去するか、反応液に蒸留水を加え、水と混和せず一
般式（１）の化合物を溶解する有機溶媒で抽出／乾燥・
溶媒留去により得られる。

【００３２】また、本発明は上記一般式（２）の化合物
またはその塩と、上記一般式（４）のＥがＣＯまたはＳ
Ｏ_２であり、Ｌ、Ｌ'が同一または異なる脱離基である
化合物と反応させ、続いて上記一般式（５）のＧが水素
原子、置換基を有していてもよい直鎖、分岐鎖または環
状の低級アルキル基、置換基を有していてもよい複素環
基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換
基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有してい
てもよいヘテロアリールアルキル基であり、Ｄが酸素原
子またはＮＨ、ｍ’が１である化合物との反応により，
ｍが１である上記一般式（１）の置換アミノピリミジニ
ルアセトアミド誘導体の製造法である。

【００３３】この製造法において使用される一般式
（４）の化合物におけるＬ、Ｌ'で表される同一または
異なる脱離基としては、上記一般式（３）の化合物にお
いてＬで表される脱離基と同様な基が挙げられ、脱離基
の具体例も上記と同様である。一般式（４）の化合物と
しては例えば、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジ
イミダゾール、塩化チオニル等が挙げられる。

【００３４】この製造法において使用される一般式
（５）の化合物においてＧで表される基における置換基
を有していてもよい直鎖、分岐鎖または環状の低級アル
キル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有してい
てもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールアルキル基としては、上記一般式（３）の化
合物においてＧで表される基と同様な基が挙げられ、具
体例も上記と同様である。一般式（５）の化合物として
は例えば、４−ピリジンメタノール、４−ピリジルメチ
ルアミン、２−ピリジンメタノール、２−ピリジルメチ
ルアミン等が挙げられる。

【００３５】この製造法における上記一般式（２）の化
合物またはその塩と、上記一般式（４）の化合物との反
応、及び引き続く上記一般式（５）との反応は、各工程
で後処理をしてもよいが、好ましくはワンポットで行
う。反応は無溶媒または溶媒中、必要に応じて塩基の存
在下で行われる。溶媒としては、反応に影響がなければ
特に限定されないが、非プロトン性溶媒が好ましい。よ
り好ましくはテトラヒドロフラン、エチレングリコール
ジメチルエーテルの様な環状あるいは非環状のエーテル
類、もしくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド等アミド類が挙げられる。上記溶媒は単独でも、ま
たは混合溶媒としても使用する事ができる。

【００３６】塩基を使用する場合の塩基としては、無機
塩基でも有機塩基でも構わないが、有機塩基が好まし
い。より好ましくは３級の非環状あるいは環状アミンが
挙げられ、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン等が挙げられ
る。反応温度に関する制限は特に無いが、０℃から５０
℃の範囲で行う事が好ましい。

【００３７】一般式（４）の化合物のモル数は、一般式
（２）の化合物のモル数と同等もしくは少過剰に用い
る。好ましくは一般式（４）の化合物を１から２モル当
量、より好ましくは１から１．５モル当量用いる。一般
式（５）の化合物のモル数は、一般式（４）の化合物の
モル数と同等もしくは少過剰に用いる。好ましくは一般
式（５）の化合物を１から２モル当量、より好ましくは
１から１．５モル当量用いる。反応により得られる上記
一般式（１）の化合物は、溶媒または過剰の反応試薬を
留去するか、反応液に蒸留水を加え、水と混和せず一般
式（１）の化合物を溶解する有機溶媒で抽出／乾燥・溶
媒留去により得られる。

【００３８】ジカルボニル構造は溶媒和物、特に水和物
として存在する場合がある。従って溶媒和物も本発明に
使用される化合物及び本発明により製造される化合物に
包含される。また、ラセミ体、光学活性体も本発明に使
用される化合物及び本発明により製造される化合物に包
含される。

【００３９】本発明により製造される化合物の例を表１
に示す。 表１

【００４０】本発明に使用される一般式（２）の化合物
は通常の化学合成法によって製造可能であるが、例えば
Ｍが２−ピリジル基の化合物の塩酸塩の製造法は国際公
開ＷＯ９８／０９９４９号公報に記載がある。即ち、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体を塩酸で加水分解す
る事により得られる。

【００４１】

【実施例】以下に実施例を記述するが、本発明はこれら
の実施例に限定されるものではない。特に断りの無い限
り次の操作法を用いた。 （１）溶媒の溜去は、ロータリーエバポレーターを用
い、生成物及び溶媒により４０℃から８０℃の湯浴上で
５〜５０ｍｍＨｇの減圧下に行った； （２）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの測定はＶａｒ
ｉａｎ社製Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ）を用
い、化学シフト値は内部標準物質としてのテトラメチル
シラン（ＴＭＳ）を基準としたｐｐｍ値で記載した。検
出されたシグナルの形に関しては慣用的な略称を用い
た； （３）質量（Ｍａｓｓ）スペクトルの測定はＶＧ社製Ｖ
Ｇ ＡｕｔｏＳｐｅｃを用い，ＥＩ法あるいはＦＡＢ法
で行なった；

【００４２】実施例１ ２−（５−ホルミルアミノ−６
−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン
−１−イル）−Ｎ−｛［３，４−ジオキソ−１−フェニ
ル−７−（２−ピリジルオキシ）］−２−ヘプチル｝ア
セトアミド（化合物Ｎｏ．１）の合成 ２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６
−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛［３，４−
ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキ
シ）］−２−ヘプチル｝アセトアミドの粗精製体（５９
３ｍｇ）に蟻酸（４．８ｍＬ）を加え、室温にて１９時
間攪拌した。反応液をエバポレートした後、アセトン
（３ｍＬ）を加え更にエバポレートする操作を３度繰り
返し、ほとんどの蟻酸を除去した。得られた残渣にアセ
トン（５ｍＬ）を加え、摂氏５０度で２時間攪拌した
後、水（５ｍＬ）を加え摂氏５０度で更に４時間攪拌し
た。攪拌しながら室温まで冷却した後、析出固体を濾取
し、減圧乾燥することにより標題化合物（５０５ｍｇ）
を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；２．００−２．１６（２
Ｈ，ｍ），２．７６−３．０９（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，５．４，１４．１Ｈ
ｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．５
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）５．２１−５．３３
（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８
５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，５．１，７．１Ｈ
ｚ），７．００−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１４−
７．６５（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．１０（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝０．７，２．０，５．０Ｈｚ），８．２４
（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ
／ｚ＝５６８（Ｍ＋１）

【００４３】実施例２ ２−（５−アセチルアミノ−６
−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン
−１−イル）−Ｎ−｛［３，４−ジオキソ−１−フェニ
ル−７−（２−ピリジルオキシ）］−２−ヘプチル｝ア
セトアミド（化合物Ｎｏ．２）の合成 ２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６
−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛［３，４−
ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキ
シ）］−２−ヘプチル｝アセトアミド２塩酸塩（５０ｍ
ｇ)をテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に懸濁し、氷
水冷下にトリエチルアミン（０．０３７ｍｌ、３．２等
量）及び塩化アセチル（０．００７ｍｌ、１．２等量）
を加え、室温で３時間攪拌した。トリエチルアミン
（０．０１２ｍｌ）及び塩化アセチル（０．００７ｍ
ｌ）を加えて終夜攪拌した。反応系に蒸留水を加えて酢
酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機
層をエバポレートした。得られた残差に酢酸エチル及び
ジイソプロピルエーテルを加え懸濁精製を行い標題化合
物（４８．１ｍｇ）を白色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；２．００−２．１８（２
Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．７５−３．２８
（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．２７−５．
３９（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８
５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９３，４．０，７．１Ｈ
ｚ），７．０１−７．０９（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），
７．１５−７．３０（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．３
５〜７．６１（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．９８（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７
７，２．０，６．０Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｓ）：Ｍ
Ｓ；ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋１）

【００４４】実施例３ ２−［５−（４−ピリジルメチ
ルオキシカルボニルアミノ）−６−オキソ−２−フェニ
ル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）］−Ｎ−
｛［３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピリ
ジルオキシ）］−２−ヘプチル｝アセトアミド（化合物
Ｎｏ．３）の合成 ２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６
−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛［３，４−
ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキ
シ）］−２−ヘプチル｝アセトアミド２塩酸塩（６５
６．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液
に窒素雰囲気下、トリホスゲン（４４５ｍｇ）の塩化メ
チレン溶液（１ｍｌ）を氷水冷下に滴下し、４５分間撹
拌した。更に、４−ピリジンメタノール（３４９ｍｇ）
を加え、摂氏３度で１時間、室温で終夜撹拌した。反応
液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を
エバポレートする事により標題化合物（５４４ｍｇ）を
得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；２．０１−２．１６（２
Ｈ，ｍ），２．７４−３．０９（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．０Ｈ
ｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５
０（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．２６−
５．３８（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），６．６４−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．８４
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，６．０，７．２Ｈｚ），
７．００−７．６９（１４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．
０６〜８．１４（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ）：Ｍ
Ｓ；ｍ／ｚ＝６７５（Ｍ＋Ｈ）

【００４５】実施例４ ２−（５−ベンジルアミノスル
ホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジ
ヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛［３，４−ジオ
キソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）］−
２−ヘプチル｝アセトアミド（化合物Ｎｏ．４）の合成 ２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６
−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛［３，４−
ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキ
シ）］−２−ヘプチル｝アセトアミド２塩酸塩（１．０
ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）懸濁液に氷冷
下、２，６−ルチジン（０．６２ｍｌ）、１モル濃度の
ベンジルアミノスルホニルクロリド／テトラヒドロフラ
ン溶液（１．５２ｍｌ）を加え、０℃で１時間、室温で
１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、有機層をエバポレートする事により標題化合
物（６０２ｍｇ）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；１．９５−２．１０（２
Ｈ，ｍ），２．６８−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１４．０Ｈｚ），３．１８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．１Ｈｚ），４．２１
−４．２９（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．４６（２
ｈ，ｓ），５．２４−５．３４（１Ｈ，ｍ），５．４７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．６４−６．７２
（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝０．９，５．１，７．２Ｈｚ），７．０２−７．０
９（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．６６（１６Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），８．０６−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．１
５（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝７０９（Ｍ＋１）。

【００４６】実施例５ ２−（５−ベンジルスルホニル
アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ
ピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛［３，４−ジオキソ−
１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）］−２−ヘ
プチル｝アセトアミド（化合物Ｎｏ．５）の合成 ２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６
−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛［３，４−
ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキ
シ）］−２−ヘプチル｝アセトアミド２塩酸塩（７６０
ｍｇ）をピリジン（１．２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ベ
ンジルスルホニルクロリド（２２１ｍｇ）を加え摂氏０
度で１時間、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和重
層水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層をエバ
ポレートする事により、標題化合物（５９０ｍｇ）を黄
色固体として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；１．９２−２．０９
（ｍ，２Ｈ），２．６６−３．２６（４Ｈ，ｃｏｍｐｌ
ｅｘ），４．０５−４．４２（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），５．３０−５．４５（１Ｈ，ｍ），６．６３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７７−６．９０（１
Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
７．０８−７．６３（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．
０１−８．１３（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．１８
（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝６９４（Ｍ＋１）

【００４７】参考例 実施例に用いた２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フ
ェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ
−｛［３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピ
リジルオキシ）］−２−ヘプチル｝アセトアミドの合成 ２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オ
キソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１
−イル）−Ｎ−｛［３，４−ジオキソ−１−フェニル−
７−（２−ピリジルオキシ）］−２−ヘプチル｝アセト
アミド（６４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）
に溶解し、氷水冷却下攪拌した。濃塩酸（１．６５ｍ
Ｌ）を滴下し、室温にて７．５時間攪拌した。反応液を
冷却した後、３規定水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）
及び１規定炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を順次
滴下した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、水層を分離
した後、有機層を水（１０ｍＬ）にて洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後エバポレートするこ
とにより標題化合物（５９３ｍｇ）を得た。また、２−
（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジ
ヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛［３，４−ジオ
キソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）］−
２−ヘプチル｝アセトアミド２塩酸塩の合成は、２−
（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ
−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イ
ル）−Ｎ−［３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−
（２−ピリジルオキシ）−２−ヘプチル］アセトアミド
（３７１ｍｇ）を１．４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解
し、氷水冷下に４規定塩酸／１．４−ジオキサン（２．
９ｍｌ）を加えて室温で３０分攪拌した。蒸留水（２ｍ
ｌ）を加えて更に一晩撹拌を続けた。反応液をエバポレ
ートして得られた残渣に塩化メチレン（２ｍｌ）を加え
て懸濁撹拌した後、析出固体を濾取する事により粗精製
標題化合物（３５２ｍｇ）を黄色固体として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．９４（２Ｈ，ｑ
ｕｉｎｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．５８−３．２０（４
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．４５（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．８８−５．０１（１Ｈ，ｍ）、
６．７８−６．９４（１Ｈ，ｍ）、６．９６−７．０８
（１Ｈ，ｍ）、７．０８−７．７０（１１Ｈ，ｃｏｍｐ
ｌｅｘ）、７．７０−７．８６（１Ｈ，ｍ）、８．１０
−８．２０（１Ｈ，ｍ）、８．９０−９．０５（１Ｈ，
ｍ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋１）

【００４８】

【発明の効果】上記の通り、塩基性条件下では不安定で
あると考えられたジカルボニル化合物を、本製造法を用
いる事により工程短く収率良くキマーゼ阻害作用を有す
る置換アミノピリミジニルアセトアミド誘導体に変換が
可能となり、該化合物の工業的製造が可能となった。こ
れによりキマーゼ阻害によって疾病の治療または予防を
する薬剤を、該疾患を有する患者もしくは医療提供者に
広く供給し得る事が期待される。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（２） 【化１】 ［式中、Ｍは置換基を有していてもよい芳香族複素環基
   または芳香族炭化水素基を示す。］で表される化合物ま
   たはその塩を、一般式（３） Ｇ−（Ｄ）ｍ−Ｅ−Ｌ （３） ［式中、Ｇは水素原子、置換基を有していてもよい直
   鎖、分岐鎖または環状の低級アルキル基、置換基を有し
   ていてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香
   族炭化水素基、置換基を有していてもよいアラルキル
   基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル
   基を示し、Ｄは酸素原子またはＮＨを示し、ｍは０また
   は１を示し、ＥはＣＯまたはＳＯ_２を示し、Ｌは脱離基
   を示す。］で表される化合物と反応させる事を特徴とす
   る一般式（１） 【化２】 ［式中、Ｍ、Ｇ、Ｄ、ｍ及びＥは上記と同じ意味を示
   す。］で表される置換アミノピリミジニルアセトアミド
   誘導体の製造法。
2. 【請求項２】請求項１の一般式（２）で表される化合物
   またはその塩を、一般式（４） Ｌ'−Ｅ−Ｌ （４） ［式中、ＥはＣＯまたはＳＯ_２を示し、Ｌ、Ｌ'は同一
   または異なる脱離基を示す。］で表される化合物と反応
   させ、続いて一般式（５） Ｇ−（Ｄ）ｍ’−Ｈ （５） ［式中、Ｇは水素原子、置換基を有していてもよい直
   鎖、分岐鎖または環状の低級アルキル基、置換基を有し
   ていてもよい複素環基、置換基を有していてもよい芳香
   族炭化水素基、置換基を有していてもよいアラルキル
   基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル
   基を示し、Ｄは酸素原子またはＮＨを示し、ｍ’は１を
   示す。］で表される化合物を反応させる事を特徴とする
   ｍが１である請求項１の一般式（１）で表される置換ア
   ミノピリミジニルアセトアミド誘導体の製造法。
3. 【請求項３】Ｇが水素原子、置換基を有していてもよい
   直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換基を
   有していてもよい環状のＣ３〜Ｃ６のアルキル基、置換
   基を有していてもよい３〜６員環の複素環基、置換基を
   有していてもよい単環式芳香族炭化水素基、置換基を有
   していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよ
   いヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である請求
   項１または２記載の置換アミノピリミジニルアセトアミ
   ド誘導体の製造法。
4. 【請求項４】Ｍが置換基を有していてもよいピリジル
   基、置換基を有していてもよいピリミジル基、置換基を
   有していてもよいピリダジル基または置換基を有してい
   てもよいピラジル基である請求項１乃至３のいずれか１
   項に記載の置換アミノピリミジニルアセトアミド誘導体
   の製造法。
5. 【請求項５】Ｍが無置換のピリジル基である請求項１乃
   至４のいずれか１項に記載の置換アミノピリミジニルア
   セトアミド誘導体の製造法。