KR19990029013A - 광학 활성 벤조티에핀 염의 제조방법 - Google Patents

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KR19990029013A
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시게오 야부노
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다께다 구니오
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 (I) 로 표시되는 벤조티에핀 유도체를 광학 활성 아민과 반응 시킴을 특징으로 하는 광학 활성 벤조티에핀 유도체의 아민염의 제조방법:
[화학식 I]
[식중, R 은 저급 알킬기를 나타낸다.]

Description

광학 활성 벤조티에핀 염의 제조방법
본 출원인은 뼈 형성 작용 및 뼈 흡수 작용을 갖는 약제, 즉 뼈 질환의 예방 및 치료제로서 유용한 광학 활성 화합물을 알아내었으며, 이 화합물을 특허 출원 하였다 [EP-A-719782, 출원 번호 95 120444.5].
라세미체, 광학 활성 화합물의 혼합물을 광학적으로 분해하는 방법으로서, 실험실 규모, 및 매우 제한적인 경우에 산업 적인 규모로 (1) 라세미체로 부터의 우선적인 결정화 법, (2) 광학 분해제를 사용한 부분 입체 이성질체 법, (3) 광학 활성 물질로 충진된 칼럼 크로마토그래피를 사용한 분별법, (4) 효소 반응의 입체 특이성을 이용한 분별 법, 및 (5) 광학 활성 필름을 사용한 분별법이 일반적으로 사용되어 오고 있다.
광학 이성질체의 광학 분해가 수행되는 노레페드린의 예가, 예를 들어, JPA S60 (1985)-224672, JPA S48 (1973)-23724 (USP-3966752), Liebigs Ann. Chem. p. 1995 (1982) 및 EP-A-128684 에 기술되어 있다. 그러나, 이들은 특정한 구체적인 화합물에 대한 시도에 불과하다. 다시 말하면, 광학 이상질체의 광학 분해에 대하여는 일반적인 규칙성이 없기 때문에, 광학 이성질체의 광학 분해를 수행할 때, 여러 가지 방법이 관련 분야의 현 기술 수준에서 개별적인 화합물에 대하여 여러 가지 방법으로 연구된다.
지금 까지는, 뼈 질환의 예방 및 치료제로서 유용한 상술한 광학 활성 화합물의 원료인 광학 활성 벤조티에핀 유도체, 특히 광학 활성 3-벤조티에핀-2-카르복실산 유도체의 제조는 예를 들어 1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-르복실산을 메틸 만델레이트와 반응 시킨 후, 생성된 에스테르 유도체의 부분 입체 이성질체의 용해도가 다르다는 점을 이용한 재결정화를 행하여 수행되어 왔다. 그러나, 이 방법은 에스테르 결합의 형성 및 재붕괘가 필요하며, 원하지 않는 비교적 다량의 부산물을 생성하게 하며, 이것은 저 수율을 초래하는 복잡한 재정제 단계가 필요하므로, 산업적인 규모의 생산을 실현하기 위하여는 몇가지 문제점이 남아 있다.
상기와 같은 상황에서, 광학 활성 벤조티에핀 유도체, 특히 (2R, 4R)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산을 실질적으로 순수한 상태의 광학 활성 형태로 효율적으로 제조하는 방법에 대한 개발이 요망되어 왔다.
또한, 뼈 질환의 예방 및 치료제로서 유용한 상술한 광학 활성 화합물은 광학 활성 형태의 종류에 따라 약제학적 작용 및 피흡수성 (특히 경구 피흡수성) 이 변하기 때문에, 약제학적 작용 및 피흡수성이 우수한 특정한 광학 활성 화합물의 제조가 요구된다. 따라서, 특정한 광학 활성 화합물의 제조용 원료인 광학 활성 벤조티에핀 유도체의 제조 방법의 개발이 요망된다.
본 발명은 뼈 형성 촉진 작용 및 뼈 흡수 억제 작용을 갖는 약제의 원료로 유용한 광학 활성 벤조티에핀 유도체의 아민 염 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
상술한 상황을 고려하여, 본 발명자들은 열심히 연구 작업을 수행한 결과 단순한 방법에 의하여 고 순도 및 고수율로 광학 활성 벤조티에핀 유도체를 제조하는 산업적으로 유리한 방법을 알아내었다. 그 결과, 고순도의 광학 활성 벤조티에핀 유도체는 라세미 혼합물, 트랜스-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산을 광학 활성 아민과 반응시켜 신규의 광학 활성 아민 염을 형성한 후, 이들을 분리하므로서 고수율로 쉽게 제조할 수 있었으며, 이것으로 본 발명은 완성되었다.
더 구체적으로, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 (I) 로 표시되는 벤조티에핀 유도체를 광학 활성 아민과 반응 시킴을 특징으로 하는 광학 활성 벤조티에핀 유도체의 아민염의 제조방법:
[식중, R 은 저급 알킬기를 의미한다.]
(2) 제 (1) 항에 있어서, 광학 활성 아민이 광학 활성 페닐 아미노 알칸올인 방법.
(3) 제 (2) 항에 있어서, 광학 활성 페닐 아미노 알칸올이 광학 활성 형태의 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 방법:
[식중, R1은 임의로 치환된 페닐기를 의미하고; R2, R3및 R4는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기를 의미하며; 및 R5는 H, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 의미한다.]
(4) 제 (1) 항에서 기술된 광학 활성 벤조티에핀 유도체의 아민 염을 아미노기 이탈 반응 시킴을 특징으로 하는 광학 활성 벤조티에핀 유도체의 제조방법: 및
(5) 하기 화학식 (III) 으로 표시되는 광학 활성 형태의 화합물:
[R 은 저급 알킬기를 의미하고; R1은 임의로 치환된 페닐기를 의미하며; R2, R3및 R4는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기를 의미하고; 및 R5는 H, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 의미한다.]
상기 일반 화학식들에 포함된 여러 가지 정의에 대한 설명 및 본 발명의 범주 및 그의 바람직한 예를 하기에서 설명한다.
상술한 화학식 (I) 및 (III)에서, R 로 표시된 "저급 알킬기" 는 C1-6직쇄 또는 측쇄 알킬기 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함하고, 바람직하게는 C1-4알킬기, 예컨대 메틸 및 에틸이다. 이들 중 메틸이 특히 바람직하다.
화학식 (I) 로 표시되는 화합물 (이후, 화합물 (I) 로 언급됨)에서, 각기 3- 벤조티에핀 고리의 2- 및 4-위치에서의 비대칭 탄소원자와 관계가 있는 R 및 S 광학 이성질체, 즉 4 종류의 광학 이성질체, 예컨대, (2R, 4R)-배위, (2S, 4S)-배위, (2S, 4R)- 배위 및 (2R, 4S)- 배위 이성질체가 존재한다. 이들 4 이성질체의 혼합물 (라세미 혼합물) 이 사용될 수 있지만, 특히 트랜스 배위된 광학 이성질체, 즉 두 형태의 광학 이성질체 (라세미 혼합물), 즉 (2S, 4R)-배위 및 (2R, 4S)-배위 이성질체의 혼합물이 바람직하다.
화합물 (I) 의 실질적인 예로는 (2R, 4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산 및 (2S, 4R)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산을 포함하며 그의 혼합물 (라세미 혼합물)이 바람직하다.
상기 화학식 (II) 및 (III)에서, "임의로 치환된 페닐기" 의 페닐기는 R1이 가능한 위치에서 1 또는 2 의 임의의 치환기를 경우에 따라 가질 수 있는 것을 나타낸다. 치환기의 예로는 임의로 치환된 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시와 같은 C1-3알콕시), 할로겐 원자 (예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드) 및 임의로 치환된 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸 및 프로필과 같은 C1-3알킬)을 포함한다. 알콕시기 및 알킬기는 가능한 위치에 1 내지 2 의 임의의 치환기를 경우에 따라 가질 수 있다. 치환기의 예로는 포스포노기 및 모노- 또는 디- C1-3알콕시포스포릴기 (예컨대, 디메톡시포스포릴 및 디에톡시포스포릴)를 포함한다. R1으로서, 페닐이 특히 바람직한 것으로 언급된다.
상기 식 (II) 및 (III)에서, R2, R3및 R4는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기를 의미한다. "저급 알킬기" 의 예로는 상술한 바와 같이, R 로 표시된 "저급 알킬기", C1-6직쇄 또는 측쇄 알킬기, 바람직하게는 C1-4직쇄 또는 측쇄 알킬기 예컨대, 메틸 및 에틸, 특히 바람직하게는 메틸을 포함한다. R2로서, H 가 더 바람직하다. R2가 H 일 때, R3또는 R4는 바람직하게는 H 이다. 특히, 더 바람직하게는 R2, R3및 R4모두가 H 인 것이다.
상술한 화학식 (II) 및 (III)에서, R5는 H, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 의미한다. "저급 알킬기" 로서는, 상술한 경우에서 처럼, R 로 표시되는 "저급 알킬기", C1-6직쇄 또는 측쇄 알킬기, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 특히 바람직하게는 메틸과 같은 C1-4직쇄 또는 측쇄 알킬기를 포함한다. "저급 알콕시기" 로서 C1-3알콕시 예컨대, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시, 특히 바람직하게는 메톡시를 언급할 수 있다. R5의 더 바람직한 예로는 H 및 히드록시기를 포함한다.
광학 활성 아민으로서, 광학 활성 페닐아미노 알칸올을 언급할 수 있다.
광학 활성 페닐아미노 알칸올의 실질적인 예로는 상술한 화학식 (II) 로 표시되는 광학 활성 형태의 화합물 (이후, 화합물 (II) 로 언급한다) 또는 그의 염을 포함한다.
화합물 (II) 의 염으로서는, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염 및 염기성 또는 산성 아미노 산과의 염을 포함한다.
무기 염기와의 염중에서 바람직한 예로는 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염; 알루미늄 염, 암모늄염등을 포함한다. 유기 염기와의 염중에서 바람직한 예로는 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민과의 염을 포함한다. 무기산과의 염중에서 바람직한 예로는 예를들어, 염산, 브롬화 수소산, 질산, 황산 또는 인산과의 염을 포함한다. 유기산과의 염중에서 바람직한 예로는 예를들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염중에서 바람직한 예로는 예를 들어, 아르기닌, 리신 또는 오르니틴과의 염을 포함하며, 산성 아미노산과의 염중에서 바람직한 예로는 예를들어, 아스파르트산 또는 글루탐산과의 염을 포함한다. 화합물 (II) 의 염은 바람직하게는 무기산과의 염이며, 특히 바람직하게는 염산 또는 황산과의 염이다.
화합물 (II) 는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 화합물 (II) 는 바람직하게는 유리 형태로 사용된다.
화합물 (II) 의 실질적인 예로는 노레페드린 예컨대 (1R, 2S)-노레페드린 및 (1S, 2R)-노레페드린, 또는 (1S, 2S)-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올을 포함하며, 바람직하게는 노레페드린이다. 광학 활성 형태의 (2R, 4S)-배위된 화합물 (I)을 선택적으로 얻기위한 목적을 위하여, 화합물 (II) 는 더 바람직하게는 (1 R, 2S) -노레페드린이다.
화합물 (I) 과 광학 활성 아민의 반응은 화합물 (I)을 광학 활성 아민과, 바람직하게는 유기 용매내에서 혼합한 후, 결정화 또는 재결정화 시킴으로서 수행된다. 광학 활성 아민은 화합물 (I) 에 대하여 특히 약 0.3 내지 2 당량 및 바람직하게는 화합물 (I) 에 대하여 약 0.5 내지 1 당량의 임의의 비로 사용될 수 있다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 사용된 용매의 끓는점, 바람직하게는 0 ℃ (빙냉) 내지 사용된 용매의 끓는점, 더 바람직하게는 실온 부근 (0 ℃ 내지 30 ℃) 의 범위이다. 반응 시간은 결정화 직후부터 100 시간, 바람직하게는 0.5 내지 50 시간, 더 바람직하게는 1 내지 10 시간의 범위이다.
유기 용매로서는 화합물 (I)을 용해 시킬 수 있으며 반응을 방해하지 않는 한 어떠한 유기 용매라도 사용할 수 있다.
유기 용매의 예로는 방향족 탄화수소 예컨대, 벤젠, 톨루엔, 및 크실렌; 에테르 예컨대, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 및 디메톡시에탄; 알콜 예컨대, 메탄올, 에탄올 및 프로판올; 에스테르 예컨대, 에틸 아세테이트; 니트릴 예컨대, 아세토니트릴; 아미드 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 술폭시드 예컨대, 디메틸술폭시드; 할로겐화된 탄화수소 예컨대, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄; 케톤 예컨대, 아세톤 및 2-부타논을 포함한다. 이들 유기 용매는 적당한 비의 그들의 혼합물로서, 또는 물과의 혼합물로서 사용될 수 있다. 개별적인 반응에 따라 사용될 유기 용매의 부피를 적당하게 결정하는 것이 바람직하지만, 일반적으로, 부피는 화합물 (I) 의 중량보다 5 내지 100 배의 범위이다.
광학 분해를 효율적으로 수행하기 위한 목적을 위하여, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨과 같은 무기 염기; 또는 피리딘, 트리에틸아민 및 N,N-디메틸아닐린과 같은 삼차 아민으로 예시된 유기 염을 경우에 따라 사용한다. 이들 염기의 사용된 양은, 예를들어 화합물 (I) 에 대하여 0.1 내지 5 당량, 바람직하게는 0.5 내지 2 당량이다.
결정화 또는 재결정화의 방법은 공지된 방법에 따라 적당한 용매를 사용하여 수행된다. 용매로서, 실절적으로 상술한 유기 용매와 같은 동일한 용매를 언급할 수 있으며, 바람직하게는 에테르 및 알콜, 더 바람직하게는 메탄올 및 테트라히드로푸란을 포함한다. 개별적인 반응에 따라 결정화 또는 재결정화의 공정에서 적당하게 온도를 결정하는 것이 바람직하지만, 온도는 실질적으로 -20 ℃ 내지 사용된 용매의 끓는점, 바람직하게는 0 ℃ (빙냉) 내지 사용된 용매의 끓는점, 더 바람직하게는 실온 부근 (0 ℃ 내지 30 ℃) 이다. 상술한 반응에서, 공정의 효율 면으로 보면, 반응에 사용된 유기 용매는 바람직하게는 결정화 또는 재결정화 공정에서 사용된 것과 동일한 것이다. 광학 활성 벤조티에핀 유도체의 아민염은 필요에 따라, 공지 방법을 사용하여 결정화 또는 재결정화에 의한 정제를 임의로 더 수행할 수 있다.
본 발명의 방법에 의하여, 광학 활성 벤조티에핀 유도체의 아민염은 실질적으로 순수한 상태의 광학 활성 형태로서 수득할 수 있다. 상기 아민염은 라세미 혼합물에 관한 공지의 광학 분해 법을 적용하여 광학적으로 더 정제될 수 있다. 본 발명의 방법에 의하여 수득된 광학 활성 벤조티에핀 유도체의 아민염은 이것을 아미노기 이탈 반응시켜 원하는 광학 활성 벤조티에핀 유도체로 전환시킬 수 있다. 아미노기 이탈 반응 공정은 공지 방법에 따라 수행된다. 아미노기 이탈 반응 공정으로서는 (i) 산 (예컨대, HCl, H2SO4및 HNO3) 과의 반응을 포함하는 공정 및 (ii) 알칼리 (NaOH, KOH, K2CO3및 NaHCO3) 와의 반응을 포함하는 공정을 포함하며, 특히 (i) 이 바람직하다.
이와 같이 하여 수득된 광학 활성 벤조티에핀 유도체는 EP-A-719782 호에 개시된 뼈 질환의 예방 및 치료로서 유용한 약제의 원료로서 사용될 수 있다.
이후 1) 본 발명의 광학 활성 벤조티에핀 유도체의 제조 방법, 및 2) 광학 활성 벤조티에핀 유도체를 적용하여 뼈 질환의 예방 및 치료에 유용한 광학 활성 화합물의 제조 방법을 상세히 설명한다.
화합물 (I) 로서, 예를 들면, (2R, 4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산 및 (2S, 4R)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산의 혼합물이 사용되며, (2R, 4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산 또는 (2S, 4R)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산 중의 하나가 본 발명의 방법에 따라 실질적인 양의 다른 화합물을 함유하지 않는 매우 순수한 광학 활성 형태로서 수득할 수 있다. 후속하여, 이러한 광학 활성 형태는 EP-A-719782 호에 기술된 방법에 따라 각기 (2R, 4S)-N-[4-(디에톡시포스포릴메틸)페닐]-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복사미드 및 (2S, 4R)-N-[4-(디에톡시포스포릴메틸)페닐]-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복사미드로 전환되며, 이것은 뼈 질환의 예방 및 치료에 유용한 광학 활성 화합물이다.
이들 광학 활성 화합물은 상술한 광학 활성 형태 또는 그의 반응성 유도체의 카르복실기에서 또는 염과, 하기 화학식 (IV) 로 표시되는 화합물, 또는 그의 반응성 유도체의 아미노기에서 또는 염을 반응시켜 제조될 수 있다:
[식중, R6및 R7은 독립적으로 저급 알킬기, 또는 그의 조합에 의한 저급 알킬렌기를 의미한다.]
R6및 R7으로 표시된 "저급 알킬기" 로서는 R 로 표시된 상술한 "저급 알킬기" 와 같은 C1-6직쇄 또는 측쇄 알킬기를 언급할 수 있다. R6및 R7이 서로 결합하여 저급 알킬렌 기를 형성할 때:
여기에서, n 은 2 내지 4 의 정수이다. R6및 R7은 바람직하게는 메틸 및 에틸과 같은 C1-4알킬기이다.
카르복실기에서 광학 활성 형태의 바람직한 반응성 유도체는 산 할라이드, 산 무수물, 활성화 아미드 및 활성화 에스테르를 포함하며, 이들은 모두 통상의 방법으로 수득된다. 더 구체적으로, 이러한 바람직한 반응성 유도체는 산염화물; 산아지드; 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산 및 할로겐화된 인산과 같은 치환된 인산, 또는 디알킬아인산, 아황산, 티오황산 또는 황산, 또는 메탄술폰산과 같은 술폰 산, 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발 산, 펜탄산, 이소펜탄산, 또는 트리클로로아세트산과 같은 지방족 카르복실산, 벤조산과 같은 방향족 카르복실산과의 혼합산 무수물; 대칭 산무수물; 이미다졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과의 활성화된 아미드; 활성화된 에스테르 예컨대, 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 트리-클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, p-크레실티오 에스테르, 카르복시메틸티오 에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르 및 8-퀴놀릴티오 에스테르; 및 N,N-디메틸히드록실아민, 1-히드록시-2-(lH)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시-lH-벤조트리아졸 및 N-히드록시-5-노르보르난-2,3-디카르복스이미드와 같은 N-히드록시 화합물과의 에스테르를 포함한다. 이러한 반응성 유도체는 사용된 광학 활성 형태의 종류에 따라 임의로 선택될 수 있다.
아미노기에 있는 바람직한 화합물 (IV) 의 반응성 유도체는 알데히드 (예컨대, 아세트알데히드) 또는 케톤 (예컨대, 아세톤) 과 같은 카르보닐 화합물과 화합물 (IV) 의 반응으로 생성되는 쉬프 염기 형 이미노 또는 엔아민 형태의 토오토메리 이성질체; 비스 (트리메틸실릴) 아세타미드, 모노(트리메틸실릴) 아세타미드 또는 비스 (트리메틸실릴) 우레아와 같은 실릴 화합물과 화합물 (IV) 의 반응으로 생성되는 실릴 유도체; 및 삼염화 인 또는 포스겐과 화합물 (IV) 의 반응으로 생성되는 유도체를 포함한다.
바람직한 광학 활성 형태의 반응성 유도체의 염 또는 화합물 (IV) 는 염기와의 염을 포함하며, 예를 들면 나트륨염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘염 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염; 암모늄 염; 및 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민염 및 N,N-디벤질에틸렌디아민염과 같은 유기 염기 염을 포함한다.
이러한 반응은 일반적으로 용매, 예컨대, 물, 알콜 예컨대, 메탄올 또는 에탄올, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 또는 피리딘에서 수행 되지만, 반응에 방해가 되지 않는한 다른 기타의 유기 용매에서도 수행될 수 있다. 이들 통상적인 용매는 물과의 혼합물로서 사용될 수 있다.
광학 활성 형태 또는 화합물 (IV) 가 그들의 염 또는 유리산의 형태로 사용될 때, 이 반응은 바람직하게는 통상적인 축합제, 예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실) 카르보디이미드; N,N'-디에틸카르보디이미드; N,N'-디이소프로필카르보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 그의 염산염; N,N'-카르보닐비스(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 아인산; 에틸 포스포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 포스포로스 옥시클로라이드; 디페닐포스포릴아지드; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 저급 알킬 할로포르메이트 예컨대, 에틸 클로로포르메이트 및 이소프로필 클로로포르메이트; 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-히드록시벤즈이속사졸륨 염, 2-에틸-5-(m-술포페닐)이속사졸륨 히드록시드 분자내 염; N-히드록시벤조트리아졸; 1-(p-클로로벤젠술포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; 또는 소위 N,N'-디메틸포름아미드와 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 포스포러스 옥시클로라이드, 등과의 반응으로 제조된 소위 빌스메이어 (Vilsmeier's) 시약의 존재하에 수행된다. 또한 N-히드록시벤조트리아졸의 존재하에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 N-히드록시-5-노르보르난-엔도-2,3-디카르복스이미드와 같은 축합제를 사용하는 것도 바람직하다.
이러한 반응은 또한 무기 또는 유기 염기 예컨대, 알칼리 금속 탄산 수소, 트리 (저급) 알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모르폴린 또는 N,N-el(저급)알킬벤젠아민의 존재하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 제한되는 것은 아니지만, 이 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열 (-10 ℃∼120 ℃) 조건하에서 수행된다. 반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 100 시간, 바람직하게는 약 1 내지 50 시간 이다.
이와같이 하여 수득된 광학 활성 화합물은 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 재용해 및 크로마토그래피와 같은 공지의 분리 및 정제 방법에 의하여 단리 및 정제될 수 있다.
그러므로, 약제학적 활성 및 피흡수성이 우수한 특정한 광학 활성 화합물이 제조될 수 있다.
화학식 (III) 으로 표시되는 광학 활성 형태의 화합물 (이후, 화합물 (III) 으로 언급한다.) 은 화합물 (I) 과 광학 활성 형태의 화합물 (II) 또는 그의 염을 반응시켜 제조된다. 이 반응은 광학 활성 아민과 화합물 (I) 의 상술한 반응에 따라 수행된다.
이와같이 하여 수득된 광학 활성 형태의 화합물 (III) 은 실질적으로 순수한 상태에서 광학 활성 벤조티에핀 유도체를 합성하기 위한 매우 유리한 중간체이다.
광학 활성 형태의 화합물 (III) 은 특히 바람직하게는 (2R, 4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산·(1R, 2S)-노레페드린 염이다.
하기 실시예 및 참고예로 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 이것은 단순한 실시예이며 본 발명의 범주를 이것으로 한정하는 것은 아니다. 이러한 실시예는 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 정도로 수정할 수 있다.
내부 또는 외부 표준으로서, 테트라메틸실란을 사용한 브루커 (Bruker) DPX-300 스펙트로미터를 사용하여 NMR 스펙트럼을 측정하고 모든 델타 값은 ppm 으로 표시한다. 용액에서 사용된 퍼센트 (%) 는 100 ml 의 용액 중에 있는 그램수를 의미한다.
광학 활성 형태의 광학 순도는 2 mg 의 광학 활성 벤조티에핀 유도체의 아민 염이 역상 칼럼을 사용한 고 성능 액체 크로마토그래피에서 20 mL 의 모빌상에 용해된 20 μL 의 용액을 처리하여 측정된 면적 백분율의 용어로 나타낸 것이다.
(고성능 액체 크로마토그래피의 조건)
칼럼; ULTRON ES-CD (신와 가꼬 가부시끼가이샤) 150 x 6.0 mmI.D.
이동상; 0.02M KH2PO4(pH 3.0) : 메탄올 : 아세토니트릴 = 9:1:1 (v/v/v)
용리 속도; 1.4 mL/분
검출; UV236nm
실시예에서 각각의 기호는 하기 의미를 갖는다.
s: 단일선
d: 이중선
t: 삼중선
q: 사중선
dd: 이중 이중선
br s: 넓은 단일선
J: 결합 상수
Hz: 헤르쯔
실시예 1
(2R,4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산·(1R, 2S)-노레페드린 염의 제조
5 mL 의 메탄올에 0.5 g 의 라세미 혼합물, 1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산 (함량 99.5 %; 트랜스 화합물 88.1 %, 시스 화합물 11.4 %)을 현탁시킨다. 현탁액에 이미 만들어진 0.27 g (1 당량) 의 (1R, 2S)-노레페드린을 가하여, 일단 용액을 만든 후, 약 5 분간 결정화 한다. 이어서, 결정을 30 분간 실온 (25 ℃) 에서 숙성시킨다. 결정을 여과로 수집하고, 5 mL 의 차가운 메탄올로 세척하고 감압하 실온에서 밤새 건조시켜 0.25 g 의 실질적으로 순수한 (2R, 4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산·(1R, 2S)-노레페드린 염을 무색 결정으로서 수득한다 [HPLC 면적 백분율: (2R, 4R) : (2S, 4S) : (2S, 4R) : (2R, 4S) = 0.7 % : 0 % : 3.7 % : 95.3 %].
노레페드린 염을 메탄올로 반복 재결정화 하여 더 정제하므로서 무색 결정을 수득한다 [HPLC 면적 백분율;
(2R,4R):(2R,4S) = 1.3%:98.1%], m.p.197.0-198.5 ℃.
광학 회전 [α]D 23-195.5 ℃ (c 0.1, MeOH)
IR(cm-1, KBr) : 3290, 1663, 1630, 1400, 1258, 1075, 1050
1H-NMR(CD30D, 30OMHz) δ 1.08(3H,d,J=6.8Hz,Me), 1.42(3H,d,J=6.8Hz, Me), 3.23(lH,dd,J=2.2,12.8Hz), 3.36(lH,dd,J=2.2,12.7Hz), 3.43(lH,d,J=12.7Hz), 3.47-3.51(lH,m), 4.22(lH,q,J=7.OHz), 4.59(lH,br s), 4.93(lH,d,J=3.5Hz), 6.02(2H,s), 6.81(lH,s), 7.29-7.33(lH,m), 7.39(4H,m), 7.44(IH,s)
C22H25NO6S·H20 에 대한 원소 분석:
계산치: C, 58.78; H, 6.05; N, 3.12
실측치 : C, 58.65; H, 6.00; N, 3.01.
실시예 2
(2R,4S)-l,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산·(lS,2S)-2-아미노-l-페닐-1,3-프로판디올 염의 제조
15 mL 의 THF 에 0.5 g 의 라세미 혼합물, 1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산 (함량 99.5%; 트랜스 화합물 88.1%, 시스 화합물 11.4%)을 현탁시킨다. 현탁액에 0.3 g (1 당량) 의 (lS,2S)-2-아미노-l-페닐-1,3-프로판디올을 가하여 용액을 만든 후 결정화 한다. 이어서 결정을 실온 (25 ℃)에서 30 분간 숙성시킨다. 결정은 예를들어 유리 필터를 사용한 여과로 수집하고, 5 mL 의 THF 로 세척한 후 감압하 실온에서 밤새 건조하여 0.37 g 의 실질적으로 순수한 (2R,4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-벤조티에핀-2-카르복실산.(lS,2S)-2-아미노-l-페닐-1,3-프로판디올 염을 무색 결정 으로서 수득한다 [HPLC 면적 백분율; (2R,4R) : (2S,4S) : (2S,4R) : (2R,4S) = 0.6 % : O.6 % : 8.3 % : 85.6 %].
실시예 3
(2S,4R)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산·(lS,2R)-노레페드린 염의 제조
340 mL 의 메탄올에 20.00 g 의 라세미 혼합물, 1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산 (함량 100%; 트랜스 화합물 87.1%, 시스 화합물 12.9%)을 현탁시킨다. 현탁액에 11.01 g (1 당량) 의 (lS,2R)-노레페드린을 실온 (25 ℃)에서 가한 후, 1 시간 동안 교반한다. 생성된 결정을 여과로 수집하고, 80 mL 의 차가운 메탄올로 세척하고, 감압하 실온에서 밤새 건조하여 10.39 g 의 실질적으로 순수한 (2S,4R)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산·(lS,2R)-노레페드린 염을 무색 결정으로서 수득한다 [HPLC 면적 백분율: (2R,4R):(2S,4S):(2S,4R):(2R,4S) = O%:O.7%:94.2%:4.0%].
노레페드린 염은 메탄올로 반복 재결정하여 더 정제하므로서 무색 결정 (3.85 g)을 수득한다 [HPLC 면적 백분율: (2S,4S):(2S,4R) = 1.5%:97.9%].
실시예 4
(2S,4R)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산의 제조
20 mL 의 물에 3.85 g 의 실질적으로 순수한 (2S,4R)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산·(lS,2R)-노레페드린 염 [HPLC 면적 백분율: (2S,4S):(2S,4R) = 1.5%:97.9%]을 용해시킨다. 용액에 30 mL 의 1N HC1을 가하고, 이것은 50 mL 의 THF 및 50 mL 의 에틸 아세테이트를 가하여 추출한다. 유기층을 결합시키고 30 mL 씩의 물로 2 회 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조 한 후, 감압하에 농축하여 2.42 g 의 실질적으로 순수한 (2S,4R)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산을 무색 결정으로서 수득한다 [HPLC 면적 백분율: (2S,4S):(2S,4R) 0.9%:98.9%].
실시예 5
(2S,4R)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산·(lR,2S)-노레페드린 염의 제조
12 mL 의 메탄올에 2.42 g 의 실질적으로 순수한 (2S,4R)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산 (함량 99.8%; 트랜스 화합물 98.9%, 시스 화합물 0.9%)을 현탁시킨다. 현탁액에 1.33 g (1 당량) 의 (lR,2S)-노레페드린을 가한다.
그후, 실시예 1 과 실질적으로 동일한 공정으로 1.47 g 의 실질적으로 순수한 (2S,4R)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산·(lR,2S)노레페드린 염을 무색 결정 으로서 수득한다 [HPLC 면적 백분율; (2S,4S) : (2S,4R) = 0.4%:99.3%].
m.p.193.0-194.0 ℃.
광학 회전 [α]D 23, +157.0 ℃ (c 0.1, MeOH)
IR(cm-1, KBr) : 3610, 1670, 1625, 1510, 1490, 1250, 1042
1H-NMR(CD30D, 30OMHz) δ 1.08(3H,d,J=6.BHz,Me), 1.42(3H,d,J=6.8Hz, Me), 3.23(lH,dd,J=1.9,12.7Hz), 3.35(lH,s), 3.37(lH,dd,J=2.0,13.OHz), 3.42 (lH, d, J=12.6Hz), 3.48-3.51(lH,m), 4.21(IH,q,J=7.OHz), 4.94(lH,d,J=3.5Hz), 6.02 (2H,s), 6.80(lH,s), 7.30-7-33(lH,m), 7.39(4H,m), 7.44(lH,s)
C22H25NO6S·0.5MeOH·0.5H20 에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.19; H, 6.18; N, 3.07
실측치 : C, 58.95; H, 6.19; N, 2.94
실시예 6
(2R,4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산의 제조
20 mL 의 1N HCl 에 2 g 의 실질적으로 순수한 (2R,4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산·(lR,2S)-노레페드린 염 [HPLC 면적 백분율; (2R,4R):(2R,4S) = 0.5%:99.5%]을 용해시킨다. 용액 은 20 mL 씩의 에틸아세테이트로 2 회 추출한다. 에틸아세테이트층을 20 mL 씩의 물로 2 회 세척한 후 무수 MgSO4상에서 건조 시킨후, 감압하에 농축시켜 1.22 g 의 실질적으로 순수한 (2R,4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산을 무색 결정 으로서 수득한다 [수율 94%, HPLC 면적 백분율 : (2R,4R):(2R,4S) = 0.6%:99.4%]. m.p.194.0-195.0 ℃.
광학 회전 [α]D 23-210.8 ℃ (c 0.50, MeOH)
IR(cm-1, KBr) : 1730, 1700, 1660, 1620, 1500, 1480, 1375, 1280, 1250, 1040
1H-NMR(CDCl3) δ 1.54(3H,d,J=7Hz,Me), 3.22(lH,dd,J=5,15Hz), 3.41(lH,dd, J=12,14Hz), 3.60(lH,dd,J=5,12Hz), 4.05(lH,q,J=7Hz), 6.05(2H,q,J=lHz), 6.69 (IH,s), 7.52(lH,s)
C13H1205S 에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.71; H, 4.32
실측치 : C, 55.54; H, 4.38
실시예 7
(2R,4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산·(lR,2S)-노레페드린 염의 제조
500 mL 의 메탄올-물 (부피비 1:1) 에 50.6 g 의 라세미 혼합물, 1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산(함량 98.8 % ; 트랜스 화합물 90.2%, 시스 화합물 9.6%)을 현탁시킨다. 현탁액에 25 mL 의 트리에틸아민을 가하고 가열 (50 ℃) 하여 용액으로 만든다. 용액에 13.6g (0.5 당량) 의 (lR,2S)-노레페드린을 가한다. 혼합물을 용액으로 일단 만들고, 약 10 분에 걸쳐 결정화 한 후, 약 60 분간 30 ℃에서 냉각하고, 이어서 5 ℃ 로 냉각한다. 결정을 60 분간 동일 온도에서 숙성시킨다. 생성된 결정을 여과로 수집하고 200 mL 의 차가운 메탄올-물 (부피비 1:1) 로 세척하고 감압하 35 ℃에서 건조하여 29.9 g 의 실질적으로 순수한 (2R,4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산·(lR,2S)-노레페드린 염을 무색 결정으로서 수득한다 [HPLC 면적 백분율: (2R,4R):(2S,4S):(2S,4R): (2R,4S) = 0.86% : O.46 % : O.50 % : 97.9 %].
실시예 8
(2R,4S)-l,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산·(lR,2S)-노레페드린 염의 제조
1.33 L 의 메탄올에 300 g 의 라세미 혼합물, 1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산 (함량 99.9%; 트랜스 화합물 82.4%, 시스 화합물 17.5%)을 가한 후, 5 분간 교반한다. 혼합물은 1.33 L 의 물을 가하여 현탁시킨다. 현탁액에 109.4 g 의 트리에틸아민을 가하고, 이것은 가열 (50 ℃) 하여 용액으로 만든다. 용액에 메탄올-물 (부피비 1 : 1) 로 미리 용해시킨 81.6 g (0.5 당량) 의 (lR,2S)-노레페드린을 한번에 가한다. 이와같이 하여 수득된 혼합물에 (2R,4S)-I,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산·(lR,2S)-노레페드린 염의 종자 결정을 가하고, 이것은 12 분간 교반하여 결정화 시킨다.
결정화 및 숙성을 약 60 분에 걸쳐서 32 ℃에서 냉각하고 이어서 약 60 분간 5 ℃에서 냉각시킨 후 60 분간 3 내지 5 ℃에서 수행한다. 생성된 결정을 여과로 수집하고 1000 mL 의 차가운 메탄올-물 (부피비 1:1) 로 세척하고, 감압하 35 ℃에서 건조하여 174.8 g 의 실질적으로 순수한 (2R,4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산·(lR,2S)-노레페드린 염을 무색 결정 으로서 수득한다 [HPLC 면적 백분율: (2R,4R):(2S,4S):(2S,4R): (2R,4S) = 0.94% : O.31% : O.46 % : 98.0%].
실시예 9
(2R,4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산의 제조
554 mL 의 아세톤에 138.4 g 의 실질적으로 순수한 (2R,4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산·(lR,2S)-노레페드린 염 [HPLC 면적 백분율: (2R,4R):(2S,4S):(2S,4R):(2R,4S) = 0.94%:O.31%: O.46%:98.0%]을 현탁시킨다. 이 용액에 353 mL 의 1N HCl을 가하여 용해하면서 결정화가 수행되게 한다. 결정화 및 숙성을 실온 (28 ℃)에서 30 분간 수행하고, 478 mL 의 물을 가한 후 결정화 및 숙성을 30 분간 더 수행한다. 생성된 결정을 여과로 수집하고, 830 mL 의 물로 세척하고, 감압하 40 ℃에서 건조하여 81.4 g 의 실질적으로 순수한 (2R,4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산을 무색 결정 으로서 수득한다 [수율 90.4%, HPLC 면적 백분율: (2R,4R):(2S,4S):(2S,4R):(2R,4S) = 0.09%:O%:O%: 99.9%].
본 발명의 방법에 따라, 뼈 질환의 예방 및 치료에 유용한 광학 활성 화합물의 원료인 광학 활성 벤조티에핀 유도체, 즉 (2R, 4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산이 높은 순도의 양호한 수율로 간단하고 편리한 방법에 의하여 효과적으로 제조될 수 있다. 본 발명은 그러므로 산업적 규모의 매우 유리한 방법을 제공하는 것이다.
그리고, 본 발명의 방법에 의하여 제조될 수 있는 광학 활성 벤조티에핀 유도체는 EP-A-719782 호에 기술된 뼈 질환의 예방 및 치료제로서 유용한 광학 활성 화합물을 합성하기 위한 물질로서 사용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 (I) 로 표시되는 벤조티에핀 유도체를 광학 활성 아민과 반응 시킴을 특징으로 하는 광학 활성 벤조티에핀 유도체의 아민염의 제조방법:
    [화학식 I]
    [식중, R 은 저급 알킬기를 의미한다.]
  2. 제 1 항에 있어서, R 이 메틸인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 광학 활성 아민이 광학 활성 페닐 아미노 알칸올인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 광학 활성 페닐 아미노 알칸올이 광학 활성 형태의 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 방법:
    [화학식 II]
    [식중, R1은 임의로 치환된 페닐기를 의미하고; R2, R3및 R4는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기를 의미하며; 및 R5는 H, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 의미한다.]
  5. 제 4 항에 있어서, 화학식 (II) 로 표시되는 화합물이 노레페드린인 방법.
  6. 제 1 항에서 청구된 광학 활성 벤조티에핀 유도체의 아민 염을 아미노기 이탈 반응 시킴을 특징으로 하는 광학 활성 벤조티에핀 유도체의 제조방법:
  7. 하기 화학식 (III) 으로 표시되는 광학 활성 형태의 화합물:
    [화학식 III]
    [R 은 저급 알킬기를 의미하고; R1은 임의로 치환된 페닐기를 의미하며; R2, R3및 R4는 독립적으로 H 또는 저급 알킬기를 의미하고; 및 R5는 H, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 의미한다.]
  8. 제 7 항에 있어서, (2R, 4S)-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복실산·(1R, 2S)-노레페드린 염인 광학 활성 형태의 화합물.
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