JP3163393B2 - 光学活性ベンゾチエピン塩の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、骨形成促進作用お
よび骨吸収抑制作用等を有する薬剤の原料化合物として
有用な光学活性ベンゾチエピン誘導体のアミン塩（光学
活性ベンゾチエピン塩）およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本願出願人は骨形成促進作用および骨吸
収抑制作用等を有する薬剤、即ち骨疾患予防治療剤とし
て有用な光学活性化合物を見いだし、これについて特許
出願している（EP-A-719782，Appln. No. 95 120444.
5）。光学活性体の混合物であるラセミ体の光学分割法
としては、一般的には（１）ラセミ体からの優先的晶出
法、（２）光学分割剤を用いるジアステレオマー法、
（３）光学活性物質を充填したカラムクロマトグラフィ
ーによる分別法、（４）酵素反応の立体特異性を利用す
る分別法、および（５）光学活性膜を用いる分別法など
が実験室レベルで、また極めて限られた場合において工
業的レベルで用いられている。ノルエフェドリンを光学
異性体の光学分割に適用した例として、特開昭６０−２
２４６７２号公報、特開昭４８−２３７２４号公報（米
国特許 ＵＳＰ ３９６６７５２）、リービッヒ・アナ
レン・デル・ケミエ(Liebigs Ann. Chem.)〔1995頁、(1
982)〕、欧州特許公開公報ＥＰ−Ａ−１２８６８４等が
あるが、これらは、ある特定の化合物に対して試みられ
たごく限られた例に過ぎない。即ち、光学異性体の光学
分割法には一般的な規則性がまだ確立されていないた
め、光学異性体の光学分割を行う際には個々の化合物ご
とに種々の方法を検討しなければならないのが現状であ
る。

【０００３】前述の骨疾患予防治療剤として有用な光学
活性化合物の原料化合物である光学活性ベンゾチエピン
誘導体、特に光学活性3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸
誘導体の製造は、従来、例えば1,2,4,5-テトラヒドロ-4
-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエ
ピン-2-カルボン酸のラセミ体とマンデル酸メチルとを
反応させることにより生成するエステル誘導体のジアス
テレオマーの溶解度の差を利用した再結晶法により行っ
ていた。しかし、この方法は、エステル結合の形成およ
び再切断工程を必要とし、また副生成物が多量に生成す
るため、その精製に煩雑な操作を必要とし、収率が低い
等、工業的な大量生産に用いるには問題点が多かった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、光学活性ベン
ゾチエピン誘導体、特に(2R,4S)-1,2,4,5-テトラヒドロ
-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチ
エピン-2-カルボン酸を、光学活性体として実質的に純
粋に、効率よく製造する方法が望まれている。また、前
述の骨疾患予防治療剤として有用な光学活性化合物は、
光学活性体の種類によって、その薬理活性または吸収性
（特に経口吸収性）が異なるので、薬理活性および吸収
性が優れた特定の光学活性化合物を製造することが望ま
れる。したがって、この特定の光学活性化合物を製造す
るための原料化合物である光学活性ベンゾチエピン誘導
体を製造する方法が望まれている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】上記問題に鑑み、本発明
者らは、簡便な操作で高純度かつ好収率を与えるような
工業的に有利な光学活性ベンゾチエピン誘導体の製造法
を見い出すべく鋭意研究を行った結果、意外にも、ベン
ゾチエピン誘導体、例えばラセミ体であるトランス-1,
2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5
-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸と光学活性ア
ミンとを反応させ、新規な光学活性アミン塩を形成後、
分離することにより、高純度かつ好収率で容易に光学活
性ベンゾチエピン誘導体が得られることを見い出し、本
発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は、（１）式（Ｉ）

【化４】 〔式中、Ｒは低級アルキル基を示す。〕で表わされるベ
ンゾチエピン誘導体を、光学活性アミンと反応させるこ
とを特徴とする光学活性ベンゾチエピン誘導体のアミン
塩の製造法、（２）光学活性アミンが、光学活性フェニ
ルアミノアルカノールである上記（１）記載の製造法、
（３）光学活性フェニルアミノアルカノールが、式（I
I）

【化５】 〔式中、Ｒ¹は置換されていてもよいフェニル基を示
す。Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なっていてもよ
く、水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ⁵は水素
原子、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシ基
を示す。〕で表わされる化合物またはその塩の光学活性
体である上記（２）記載の製造法、（４）上記（１）記
載の光学活性ベンゾチエピン誘導体のアミン塩を脱アミ
ン処理に付すことを特徴とする光学活性ベンゾチエピン
誘導体の製造法、および（５）式（III）

【化６】 〔式中、Ｒは低級アルキル基を示す。Ｒ¹は置換されて
いてもよいフェニル基を示す。Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同
一または異なっていてもよく、水素原子または低級アル
キル基を示す。Ｒ⁵は水素原子、水酸基、低級アルキル
基または低級アルコキシ基を示す。〕で表わされる化合
物の光学活性体に関する。

【０００７】上記一般式ならびに本発明の範囲内に包含
される諸定義の説明およびそれらの好適な例を以下に記
載する。上記式（Ｉ）および（III）中、Ｒで表される
「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６の直鎖もしくは分
枝状のアルキル基等が挙げられ、好ましくは、メチル、
エチル等の炭素数１ないし４のアルキル基、とりわけメ
チルがより好ましく挙げられる。式（Ｉ）で表される化
合物（以下、化合物（Ｉ）と略記する）としては、３−
ベンゾチエピン環の２位と４位の不斉炭素原子に対しそ
れぞれＲ体とＳ体の光学異性体、即ち、(2R,4R)−配
位、(2S,4S)-配位、(2S,4R)-配位および(2R,4S)-配位の
４種の光学異性体が存在し、これら４種の混合物（ラセ
ミ体）を用いることができるが、とりわけトランス配位
の光学異性体、即ち(2S,4R)配位および(2R,4S)配位の２
種の光学異性体の混合物（ラセミ体）であることが好ま
しい。化合物（Ｉ）としては、例えば(2R,4S)-1,2,4,5-
テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレンシ゛オキシ-5-オキソ-3-ベ
ンゾチエピン-2-カルボン酸および(2S,4R)-1,2,4,5-テ
トラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキソ-
3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸などが挙げられ、特に
これらの混合物（ラセミ体）を用いることが好ましい。

【０００８】上記式（II）および（III）中、Ｒ¹で表さ
れる「置換されていてもよいフェニル基」におけるフェ
ニル基は、その置換可能な位置に、任意の置換基を１〜
２個有していてもよく、該置換基としては、置換されて
いてもよいアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ等のＣ_1-3アルコキシ）、ハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、置換されていてもよい
アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ_1-3
アルキル）等が挙げられる。該アルコキシ基およびアル
キル基は、置換可能な位置に任意の置換基を１〜２個有
していてもよく、該置換基としては、ホスホノ基、モノ
−もしくはジ−Ｃ_1-3アルコキシホスホリル基（例、ジ
メトキシホスホリル，ジエトキシホスホリルなど）など
が挙げられる。Ｒ¹としては、とりわけフェニル基がよ
り好ましく挙げられる。上記式（II）および（III）
中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なっていてもよ
く、水素原子または低級アルキル基を示す。該「低級ア
ルキル基」としては、前述のＲで表される「低級アルキ
ル基」と同様の炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のア
ルキル基等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル等
の炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキル基等が
挙げられ、とりわけメチルがより好ましく挙げられる。
Ｒ²としては、水素原子がより好ましく挙げられる。Ｒ²
が水素原子である場合、Ｒ³またはＲ⁴が水素原子である
ことが好ましく、特にＲ²、Ｒ³およびＲ⁴がすべて水素
原子であることがより好ましい。

【０００９】上記式（II）および（III）中、Ｒ⁵は水素
原子、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシ基
を示す。該「低級アルキル基」としては、前述のＲで表
される「低級アルキル基」と同様の炭素数１〜６の直鎖
もしくは分枝状のアルキル基等が挙げられ、好ましく
は、メチル、エチル等の炭素数１〜４の直鎖もしくは分
枝状のアルキル基等が挙げられ、とりわけメチルがより
好ましく挙げられる。該「低級アルコキシ基」として
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ_1-3アルコ
キシ、とりわけメトキシがより好ましく挙げられる。Ｒ
⁵としては、水素原子または水酸基がより好ましく挙げ
られる。

【００１０】光学活性アミンとしては、例えば光学活性
フェニルアミノアルカノールが挙げられる。該光学活性
フェニルアミノアルカノールとしては、例えば上記した
式（II）で表される化合物（以下、化合物（II）と略記
する）またはその塩の光学活性体が挙げられる。ここに
おいて、化合物（II）の塩としては、例えば無機塩基と
の塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、
塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無
機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにア
ルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機
塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩
の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の
好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙
げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、
例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙
げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例
えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げら
れる。化合物（II）の塩は、好ましくは無機酸との塩で
あり、なかでも塩酸または硫酸との塩が好ましい。化合
物（II）は、塩として用いてもよいが、遊離体として用
いることが好ましい。化合物（II）としては、具体的に
は、(1R,2S)-ノルエフェドリン、(1S,2R)-ノルエフェド
リン等のノルエフェドリン；または(1S,2S)-2-アミノ-1
-フェニル-1,3-プロパンジオール等が挙げられ、なかで
もノルエフェドリンが好ましい。化合物（Ｉ）の(2R,4
S)-配位の光学活性体を選択的に得る目的においては、
化合物（II）は、さらに好ましくは(1R,2S)-ノルエフェ
ドリンである。

【００１１】化合物（Ｉ）と光学活性アミンとの反応
は、化合物（Ｉ）と該光学活性アミンとを、好ましくは
有機溶媒中で混合し、晶出または再結晶させることによ
り行われる。光学活性アミンは、化合物（Ｉ）に対して
任意の割合で使用できるが、化合物（Ｉ）に対し、例え
ば０.３〜２当量程度、好ましくは０.５〜１当量程度使
用することが好ましい。反応温度は、−２０℃〜使用す
る溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０℃（氷冷）〜使
用する溶媒の沸点の間の温度、さらに好ましくは室温付
近の温度（０℃〜３０℃）である。反応時間は、結晶析
出直後〜１００時間、好ましくは０.５〜５０時間、さ
らに好ましくは１〜１０時間である。有機溶媒として
は、化合物（Ｉ）を溶解し、かつ反応に悪影響を及ぼさ
ない有機溶媒であれば何れでもよい。このような有機溶
媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンなどのエーテル類；メタ
ノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール
類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなど
のニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのア
ミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；
クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタ
ン、１,１,２,２−テトラクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類
などが挙げられる。これらの有機溶媒は適宜の割合で混
合して用いてもよく、水と混合して用いてもよい。有機
溶媒の使用量は、個々の反応に応じて適宜選択すること
が好ましいが、目安として、化合物（Ｉ）の重量の５〜
１００倍程度である。また、光学分割を効率的に行うこ
とを目的として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムな
どの無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−
ジメチルアニリンなどの第３級アミンなどの有機塩基を
用いてもよい。これらの塩基の使用量は、化合物（Ｉ）
に対し、例えば０.１〜５当量程度、好ましくは０.５〜
２当量程度である。

【００１２】晶出または再結晶の工程は、適宜の溶媒を
用い、自体公知の方法にしたがって行えばよい。該溶媒
としては、例えば前記した有機溶媒と同様のものが挙げ
られ、好ましくはエーテル類またはアルコール類が、さ
らに好ましくはメタノールまたはテトラヒドロフランが
用いられる。晶出または再結晶の工程における温度も個
々の反応に応じて適宜選択することが好ましく、具体的
には、−２０℃〜使用する溶媒の沸点の間の温度、好ま
しくは０℃（氷冷）〜使用する溶媒の沸点の間の温度、
さらに好ましくは室温付近の温度（０℃〜３０℃）であ
る。上記した反応において、操作の効率上、反応に用い
られる有機溶媒と晶出または再結晶の工程で用いられる
溶媒が同一であることが好ましい。このようにして得ら
れる光学活性ベンゾチエピン誘導体のアミン塩は、さら
に必要に応じて公知の方法に従い晶出または再結晶させ
ることにより精製してもよい。

【００１３】本願発明の製造法によれば、光学活性ベン
ゾチエピン誘導体のアミン塩が実質的に純粋な光学活性
体として得られる。該アミン塩は、公知のラセミ体の光
学分割法を適用することにより、さらにその光学純度を
上げることもできる。

【００１４】本発明の製造法により得られる光学活性ベ
ンゾチエピン誘導体のアミン塩は、脱アミン処理に付す
ことにより光学活性ベンゾチエピン誘導体に変換され
る。該脱アミン処理は、公知の方法にしたがって行えば
よい。脱アミン処理としては、具体的には、例えば
（i）酸（HCl, H₂SO₄, HNO₃等）と反応させる方法、（i
i）アルカリ（NaOH, KOH, K₂CO₃,NaHCO₃等）と反応させ
る方法などが挙げられ、とりわけ、（i）がより好まし
い。このようにして得られる光学活性ベンゾチエピン誘
導体は、例えばEP-A-719782に記載の骨疾患予防治療剤
として有用な薬剤の原料化合物として使用することがで
きる。

【００１５】以下に、１）本発明の光学活性ベンゾチエ
ピン誘導体の製造法および２）該光学活性ベンゾチエピ
ン誘導体を用いる骨疾患予防治療剤として有用な光学活
性化合物の製造法について詳述する。化合物（Ｉ）とし
て、例えば(2R,4S)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,
8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カ
ルボン酸と(2S,4R)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,
8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カ
ルボン酸との混合物を使用する場合、本発明の製造法に
よれば、(2R,4S)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル−7,8
-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カル
ボン酸または(2S,4R)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-
7,8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-
カルボン酸のいずれか一方が、他方を実質的に含まない
高純度の光学活性体として得られる。これらの光学活性
体は、EP-A-719782に記載の方法により、骨疾患予防治
療剤として有用な光学活性化合物、それぞれ(2R,4S)-N-
[4-(ジエトキシホスホリルメチル)フェニル]-1,2,4,5-
テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキ
ソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボキサミドおよび(2S,4R)-
N-[4-(ジエトキシホスホリルメチル)フェニル]-1,2,4,5
-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキ
ソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボキサミドに変換される。

【００１６】これらの光学活性化合物は、具体的には、
前記した光学活性体またはそのカルボン酸における反応
性誘導体もしくは塩と、式（IV）

【化７】 〔式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ低級アルキル基を示す
か、または一緒に低級アルキレン基を示す。〕で表され
る化合物またはそのアミノ基における反応性誘導体もし
くはその塩とを反応させることにより製造される。ここ
において、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「低級アルキル基」
としては、前述のＲで表される「低級アルキル基」と同
様の炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基が
挙げられる。Ｒ⁶およびＲ⁷が一緒に低級アルキレン基を
形成する場合、

【化８】 〔式中、ｎは２ないし４の整数を示す。〕を示す。Ｒ⁶
およびＲ⁷は、好ましくはメチル、エチル等の炭素数１
〜４のアルキル基である。

【００１７】光学活性体のカルボキシル基における好適
な反応性誘導体としては、常法に従って得られる例えば
酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エス
テル等が挙げられる。この様な反応性誘導体の好適な例
としては、酸塩化物；酸アジ化物；例えばジアルキルリ
ン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジル
リン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸、ジア
ルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタ
ンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン
酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペ
ンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または
例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混
合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾ−ル、４−置換イ
ミダゾ−ル、ジメチルピラゾ−ル、トリアゾ−ルまたは
テトラゾ−ルとの活性化アミド；または例えばシアノメ
チルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミ
ノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエス
テル、p-ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニル
エステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェ
ニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニ
ルチオエステル、p-ニトロフェニルエステル、p-クレジ
ルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラ
ニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステ
ル、8-キノリルチオエステル等の活性化エステル、また
は例えば N,N-ジメチルヒドロキシアミン、1-ヒドロキ
シ-2-(1H)-ピリドン、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-
ヒドロキシフタルイミド、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリ
アゾ−ル、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボ
キシイミド等の N-ヒドロキシ化合物とのエステル等が
挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する光学活性
体の種類によって任意に選択することができる。

【００１８】化合物（IV）のアミノ基における好適な反
応性誘導体としては、例えば化合物（IV）とアルデヒド
（例えばアセトアルデヒド等）、ケトン（例えばアセト
ン等）等のようなカルボニル化合物との反応によって生
成するシッフ塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異
性体；化合物（IV）とビス（トリメチルシリル）アセト
アミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス
（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物との
反応によって生成するシリル誘導体；化合物（IV）と三
塩化リンまたはホスゲンとの反応によって生成する誘導
体等が挙げられる。光学活性体または化合物（IV）の反
応性誘導体の好適な塩としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム
塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
N,N-ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩等の
ような塩基塩が挙げられる。

【００１９】反応は、通常、水、例えばメタノ−ル、エ
タノ−ル等のアルコ−ル類、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２
−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶
媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
ればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことが
できる。これら常用の溶媒は水との混合物として使用し
てもよい。

【００２０】この反応において、光学活性体または化合
物（IV）を遊離酸の形または塩の形で使用する場合に
は、例えばN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド；N-
シクロヘキシル-N'-モルホリノエチルカルボジイミド；
N-シクロヘキシル-N'-（4-ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド；N,N'-ジエチルカルボジイミド；
N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド；N-エチル-N'-（3
-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその
塩酸塩；N,N'-カルボニルビス（2-メチルイミダゾ−
ル）；ペンタメチレンケテン-N-シクロヘキシルイミ
ン；ジフェニルケテン-N-シクロヘキシルイミン；エト
キシアセチレン；1-アルコキシ-1-クロロエチレン；亜
リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；ポリリン酸イ
ソプロピル；オキシ塩化リン；ジフェニルホスホリルア
ジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；例えばクロロギ
酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級ア
ルキル；トリフェニルホスフィン；2-エチル-7-ヒドロ
キシベンズイソオキサゾリウム塩、2-エチル-5-（m-ス
ルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内
塩；N-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル；1-(p-クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ）-6-クロロ-1H-ベンゾトリア
ゾ−ル;N,N'-ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ
スゲン、クロロギ酸トリクロロメチルまたはオキシ塩化
リン等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤ
−試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うの
が望ましい。また、N-ヒドロシキベンゾトリアゾールま
たはN-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-エンド-2,3-ジカル
ボキシイミドの存在下、N,N'-ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド等の縮合剤を用いる方法も望ましい。

【００２１】反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、N-（低級)-アルキ
ルモルホリン、N,N-ジ（低級）アルキルベンジルアミン
等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行っても
よい。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下な
いし加温下（−１０〜１２０℃）に反応が行われる。反
応時間は、通常約０．５時間〜約１００時間、好ましく
は約１時間〜約５０時間である。このようにして得られ
る光学活性化合物は、公知の分離精製手段例えば濃縮、
減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグ
ラフィーなどにより単離精製することができる。このよ
うにして、薬理活性および吸収性が優れた特定の光学活
性化合物を製造することができる。

【００２２】式（III）で表される化合物（以下、化合
物（III）と略記する）の光学活性体は、化合物（Ｉ）
と、化合物（II）またはその塩の光学活性体とを反応さ
せることによって製造される。本反応は、前記した化合
物（Ｉ）と光学活性アミンとの反応にしたがって行われ
る。このようにして得られる化合物（III）の光学活性
体は、実質的に純粋な光学活性ベンゾチエピン誘導体を
製造する際の極めて有利な合成中間体である。化合物
（III）の光学活性体は、特に好ましくは(2R,4S)-1,2,
4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5-
オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸・(1R,2S)-ノル
エフェドリン塩である。

【００２３】

【発明の実施の形態】以下に、実施例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定
されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範
囲で変化させてもよい。ＮＭＲスペクトルは内部または
外部基準としてテトラメチルシランを用いてＢＲＵＫＥ
Ｒ社製 ＤＰＸ−３００型スペクトロメーターで測定
し、全δ値をppmで示した。溶液における％は溶液100ml
中のｇ数を表わす。また、光学活性体の光学純度は、光
学活性ベンゾチエピン誘導体のアミン塩 2mgを移動相 2
0mLに溶解した溶液 20μLを、逆相カラムを用いる高速
液体クロマトグラフィーに付して測定した面積百分率で
表した。 （高速液体クロマトグラフィー条件） カラム；ULTRON ES-CD(信和化工株式会社製)150×6.0mm
I.D. 移動相；0.02M KH₂PO₄(pH 3.0):メタノール:アセトニト
リル＝9:1:1 (v/v/v) 溶出速度；１．４ｍＬ／ｍｉｎ 検出 ；ＵＶ２３６ｎｍ なお、実施例中の各記号は次の意味を示す。 s：シングレット（singlet） d：ダブレット（doublet） t：トリプレット（triplet） q：カルテテット（quartet） dd：ダブル・ダブレット（double doublet） br s：ブロード・シングレット（broad singlet） J：カップリング定数（coupling constant） Hz：ヘルツ（Herz）

【００２４】

【実施例】

実施例１(2R,4S)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレン
ジオキシ-5-オキソ-3- ベンゾチエピン-2-カルボン酸・
(1R,2S)-ノルエフェドリン塩の製造 ラセミ体の1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレ
ンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸
0.5g（含量 99.5％；トランス体 88.1％、シス体 11.4
％）をメタノール 5mLに懸濁し、(1R,2S)-ノルエフェド
リン 0.27g（１当量）を添加した。一旦溶解後、約５分
で晶出し、次に室温（25℃）で30分間結晶を熟成させ
た。生成した結晶をろ取し、冷メタノール5mLで洗浄
後、室温で減圧下一晩乾燥させ、無色結晶として、実質
的に純粋な(2R,4S)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,
8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カ
ルボン酸・(1R,2S)-ノルエフェドリン塩 0.25gを得た
〔HPLC面積百分率； (2R,4R)：(2S,4S)：(2S,4R)：(2R,
4S)＝0.7％：0％：3.7％：95.3％〕。該ノルエフェドリ
ン塩を、メタノールから再結晶を繰り返すことにより無
色結晶としてさらに精製した〔HPLC面積百分率； (2R,4
R)：(2R,4S)＝1.3％：98.1％〕。 融点 197.0〜198.5℃ 旋光度［α］_D ²³ −195.5°(c 0.1，MeOH) IR(cm^-1, KBr) : 3290, 1663, 1630, 1400, 1258, 107
5, 1050¹ H-NMR(CD₃OD, 300MHz) δ1.08(3H, d, J=6.8Hz, Me),
1.42(3H, d, J=6.8Hz, Me), 3.23(1H, dd, J=2.2,12.8H
z), 3.36(1H, dd, J=2.2, 12.7Hz), 3.43(1H, d, J=1
2.7Hz), 3.47〜3.51(1H, m), 4.22(1H, q, J=7.0Hz),
4.59(1H, br s), 4.93(1H, d, J=3.5Hz), 6.02(2H, s),
6.81(1H,s),7.29〜7.33(1H, m), 7.39(4H,m),7.44(1H,
s) 元素分析値：C₂₂H₂₅NO₆S・H₂O として、 計算値： C, 58.78； H, 6.05； N, 3.12 実測値： C, 58.65； H, 6.00； N, 3.01

【００２５】実施例２(2R,4S)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレン
ジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸・
(1S,2S)-2-アミノ-1-フェニル-1,3-プロパンジ オール塩
の製造 ラセミ体の1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレ
ンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸
0.5g（含量 99.5％；トランス体 88.1％、シス体 11.4
％）を THF 15mLに懸濁させ、(1S,2S)-2-アミノ-1-フェ
ニル−1,3-プロパンジオール 0.3g（１当量）を添加
し、一旦溶解後、晶出し、次に室温（25℃）で30分間結
晶を熟成した。生成した結晶をグラスフィルター等でろ
取し、THF5mLで洗浄後、室温で減圧下一晩乾燥させ、無
色結晶として、実質的に純粋な(2R,4S)-1,2,4,5-テトラ
ヒドロ-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベ
ンゾチエピン-2-カルボン酸・(1S,2S)-2-アミノ-1-フェ
ニル-1,3-プロパンジオール塩 0.37 gを得た〔HPLC面積
百分率； (2R,4R)：(2S,4S)：(2S,4R)：(2R,4S)＝0.6
％：0.6％：8.3％：85.6％〕。

【００２６】実施例３(2S,4R)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレン
ジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸・
(1S,2R)-ノルエフェドリン塩の製造 ラセミ体の1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレ
ンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸
20.00g（含量 100％；トランス体 87.1％、シス体 12.9
％）をメタノール 340mLに懸濁し、(1S,2R)-ノルエフェ
ドリン 11.01g（1当量）を室温（25℃）で添加した後、
１時間撹拌した。生成した結晶をろ取し、冷メタノール
80mLで洗浄後、室温で減圧下一晩乾燥させ、無色結晶
として、実質的に純粋な(2S,4R)-1,2,4,5-テトラヒドロ
-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチ
エピン-2-カルボン酸・(1S,2R)-ノルエフェドリン塩 1
0.39gを得た〔HPLC面積百分率； (2R,4R)：(2S,4S)：(2
S,4R)：(2R,4S)＝0％：0.7％：94.2％：4.0％〕。該ノ
ルエフェドリン塩を、メタノールから再結晶を繰り返す
ことにより無色結晶（3.85g）としてさらに精製した〔H
PLC面積百分率； (2S,4S)：(2S,4R)＝1.5％：97.9
％〕。

【００２７】実施例４(2S,4R)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレン
ジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸の
製造 実質的に純粋な(2S,4R)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチ
ル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-
2-カルボン酸・(1S,2R)-ノルエフェドリン塩 3.85g〔HP
LC面積百分率； (2S,4S)：(2S,4R)＝1.5％：97.9％〕を
水 20mLに溶解し、１Ｎ塩酸 30mLを加え、THF 50mL、酢
酸エチル 50mLを加えて抽出した。有機層を合わせ、水
30mLで２回洗浄し、無水MgSO₄で乾燥後、減圧濃縮し
て、実質的に純粋な(2S,4R)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-
メチル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエ
ピン-2-カルボン酸の無色結晶 2.42gを得た〔HPLC面積
百分率；(2S,4S)：(2S,4R)＝0.9％：98.9％〕。

【００２８】実施例５(2S,4R)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレン
ジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸・
(1R,2S)-ノルエフェドリン塩の製造 実質的に純粋な(2S,4R)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチ
ル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-
2-カルボン酸 2.42g（含量 99.8％；トランス体98.9
％、シス体 0.9％）をメタノール 12mLに懸濁し、(1R,2
S)-ノルエフェドリン 1.33g（１当量）を添加した。つ
いで実施例１と同様の操作により、無色結晶として、実
質的に純粋な(2S,4R)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-
7,8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-
カルボン酸・(1R,2S)-ノルエフェドリン塩 1.47gを得た
〔HPLC面積百分率； (2S,4S)：(2S,4R)＝0.4％：99.3
％〕。 融点 193.0〜194.0℃ ［α］_D ²³ ＋157.0°(c 0.1，MeOH) IR(cm^-1, KBr) : 3610, 1670, 1625, 1510, 1490, 125
0, 1042¹ H-NMR(CD₃OD, 300MHz) δ1.08(3H, d, J=6.8Hz, Me),
1.42(3H, d, J=6.8Hz, Me), 3.23(1H, dd, J=1.9,12.7H
z), 3.35(1H,s), 3.37(1H, dd, J=2.0, 13.0Hz),3.42(1
H, d, J=12.6Hz), 3.48〜3.51(1H, m), 4.21(1H, q, J
=7.0Hz), 4.94(1H, d, J=3.5Hz), 6.02(2H, s), 6.80(1
H,s),7.30〜7.33(1H, m), 7.39(4H,m),7.44(1H,s) 元素分析値：C₂₂H₂₅NO₆S・0.5MeOH・0.5H₂O として、 計算値： C, 59.19； H, 6.18； N, 3.07 実測値： C, 58.95； H, 6.19； N, 2.94

【００２９】実施例６(2R,4S)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレン
ジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸の
製造 実質的に純粋な(2R,4S)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチ
ル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-
2-カルボン酸・(1R,2S)-ノルエフェドリン塩 2g〔HPLC
面積百分率； (2R,4R)：(2R,4S)＝0.5％：99.5％〕を１
Ｎ塩酸 20mLに溶解し、酢酸エチル20mLで２回抽出し
た。酢酸エチル層を水 20mLで２回洗浄し、無水MgSO₄で
乾燥後、減圧濃縮して、実質的に純粋な(2R,4S)-1,2,4,
5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5-オ
キソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸の無色結晶 1.22g
を得た〔収率94％、HPLC面積百分率；(2R,4R)：(2R,4S)
＝0.6％：99.4％〕。 融点 194.0〜195.0℃ ［α］_Ｄ ^２３ −２１０．８°(c 0.50，MeOH) IR(cm^-1, KBr) : 1730, 1700, 1660, 1620, 1500, 148
0, 1375, 1280, 1250, 1040¹ H-NMR(CDCl₃) δ1.54(3H, d, J=7Hz, Me), 3.22(1H, d
d, J=5, 15Hz), 3.41(1H, dd, J=12, 14Hz), 3.60(1
H, dd, J=5, 12Hz), 4.05(1H, q, J=7Hz), 6.05(2H,
q, J=1Hz), 6.69(1H,s), 7.52(1H,s) 元素分析値： C₁₃H₁₂O₅S として、 計算値： C, 55.71； H, 4.32 実測値： C, 55.54； H, 4.38

【００３０】実施例７(2R,4S)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレン
ジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸・
(1R,2S)-ノルエフェドリン塩の製造 ラセミ体の1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレ
ンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸
50.6g（含量 98.8％；トランス体 90.2％、シス体 9.6
％）をメタノール水（容積比１：１）500mLに懸濁し、
トリエチルアミン 25mLを加え、加熱（50℃）溶解させ
た後、(1R,2S)-ノルエフェドリン 13.6g（0.5当量）を
添加した。一旦溶解後、約10分で晶出し、次に30℃まで
約60分かけて冷却し、さらに５℃まで冷却した。同温度
で６０分間晶出熟成させた。生成した結晶をろ取し、冷
メタノール水（容積比１：１）200mLで洗浄後、35℃で
減圧下乾燥させ、無色結晶として、実質的に純粋な(2R,
4S)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレンジオ
キシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸・(1R,2
S)-ノルエフェドリン塩 29.9gを得た〔HPLC面積百分
率； (2R,4R)：(2S,4S)：(2S,4R)：(2R,4S)＝0.86％：
0.46％：0.50％：97.9％〕。

【００３１】実施例８(2R,4S)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレン
ジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸・
(1R,2S)-ノルエフェドリン塩の製造 ラセミ体の1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレ
ンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸
300g（含量 99.9％；トランス体 82.4％、シス体 17.5
％）をメタノール 1.33Lに加えて５分間かき混ぜた後、
水 1.33Lを加えて懸濁した。懸濁液にトリエチルアミン
109.4gを加えて加熱（50℃）溶解させた後、予めメタ
ノール水（容積比１：１）460mLで溶かした(1R,2S)-ノ
ルエフェドリン 81.6g（0.5当量）の溶液をいっきに加
えた。得られる混合物に、45℃で(2R,4S)-1,2,4,5-テト
ラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-
ベンゾチエピン-2-カルボン酸・(1R,2S)-ノルエフェド
リン塩の種晶を添加し、１２分間かき混ぜて晶出させ
た。32℃まで約60分かけて冷却し、さらに５℃まで60分
かけて冷却し、３〜５℃で６０分間晶出熟成させた。生
成した結晶をろ取し、冷メタノール水（容積比１：１）
1000mLで洗浄後、35℃で減圧下乾燥させ、無色結晶とし
て、実質的に純粋な(2R,4S)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-
メチル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエ
ピン-2-カルボン酸・(1R,2S)-ノルエフェドリン塩 174.
8gを得た〔HPLC面積百分率； (2R,4R)：(2S,4S)：(2S,4
R)：(2R,4S)＝0.94％：0.31％：0.46％：98.0％〕。

【００３２】実施例９(2R,4S)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレン
ジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸の
製造 実質的に純粋な(2R,4S)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4-メチ
ル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエピン-
2-カルボン酸・(1R,2S)-ノルエフェドリン塩 138.4g〔H
PLC面積百分率； (2R,4R)：(2S,4S)：(2S,4R)：(2R,4S)
＝0.94％：0.31％：0.46％：98.0％〕をアセトン 554mL
に懸濁し、１Ｎ塩酸 353mLを加えたところ、溶解しなが
ら晶出した。室温（28℃）で30分間晶出熟成させた後、
水 478mLを加え、さらに30分間晶出熟成させた。生成し
た結晶をろ取し、水 830mLで洗浄後、40℃で減圧下乾燥
させ、実質的に純粋な(2R,4S)-1,2,4,5-テトラヒドロ-4
-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキソ-3-ベンゾチエ
ピン-2-カルボン酸の無色結晶 81.4gを得た〔収率90.4
％、HPLC面積百分率； (2R,4R)：(2S,4S)：(2S,4R)：(2
R,4S)＝0.09％：0％：0％：99.9％〕。

【００３３】

【発明の効果】本発明の方法によれば、骨疾患予防治療
剤として有用な光学活性化合物の原料化合物である光学
活性ベンゾチエピン誘導体、すなわち(2R,4S)-1,2,4,5-
テトラヒドロ-4-メチル-7,8-メチレンジオキシ-5-オキ
ソ-3-ベンゾチエピン-2-カルボン酸を、簡便な操作で高
純度かつ好収率に効率よく製造することのできる工業的
に極めて有利な方法を提供することができる。また、本
発明の方法により得られる光学活性ベンゾチエピン誘導
体は、例えば、EP-A-719782に記載の骨疾患予防治療剤
として有用な光学活性化合物の合成原料として使用する
ことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−364179（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−101951（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−2727（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−234766（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−231569（ＪＰ，Ａ) 特開 平９−263545（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−294960（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 495/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒは低級アルキル基を示す。］で表わされるベ
   ンゾチエピン誘導体を、式（II） 【化２】 ［式中、Ｒ¹は置換されていてもよいフェニル基を示
   す。Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なっていてもよ
   く、水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ⁵は水素
   原子、水酸基、低級アルキル基または低級アルコキシ基
   を示す。］で表わされる化合物またはその塩の光学活性
   体と反応させることを特徴とする光学活性ベンゾチエピ
   ン誘導体のアミン塩の製造法。
2. 【請求項２】式（II）で表わされる化合物が、ノルエフ
   ェドリンである請求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】式（III） 【化３】 ［式中、Ｒは低級アルキル基を示す。Ｒ¹は置換されて
   いてもよいフェニル基を示す。Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同
   一または異なっていてもよく、水素原子または低級アル
   キル基を示す。Ｒ⁵は水素原子、水酸基、低級アルキル
   基または低級アルコキシ基を示す。］で表わされる化合
   物の光学活性体。
4. 【請求項４】（２Ｒ，４Ｓ）−１，２，４，５−テトラ
   ヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−
   オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸・（１
   Ｒ，２Ｓ）−ノルエフェドリン塩である請求項３記載の
   光学活性体。
5. 【請求項５】（２Ｒ，４Ｓ）−１，２，４，５−テトラ
   ヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−
   オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸・（１
   Ｒ，２Ｓ）−ノルエフェドリン塩を脱アミン処理に付し
   て得られる（２Ｒ，４Ｓ）−１，２，４，５−テトラヒ
   ドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オ
   キソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボン酸またはその
   反応性誘導体もしくは塩と、４−アミノベンジルホスホ
   ン酸ジエチルもしくはそのアミノ基における反応性誘導
   体またはこれらの塩とを反応させることを特徴とする、
   （２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［４−（ジエトキシホスホリルメ
   チル）フェニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−４
   −メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３
   −ベンゾチエピン−３−カルボキサミドの製造法。