JPH0920738A - ２−（２，６−ジハロフェニルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸の誘導体から得られる硝酸エステルおよびその製造方法 - Google Patents

２−（２，６−ジハロフェニルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸の誘導体から得られる硝酸エステルおよびその製造方法

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JPH0920738A
JPH0920738A JP8098815A JP9881596A JPH0920738A JP H0920738 A JPH0920738 A JP H0920738A JP 8098815 A JP8098815 A JP 8098815A JP 9881596 A JP9881596 A JP 9881596A JP H0920738 A JPH0920738 A JP H0920738A
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Xavier Serra Masia
ハビエル、セーラ、マシア
Joan Pi Sallent
ホアン、ピ、サレント
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Prodes SA
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    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
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    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
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    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】２−（２，６−ジハロフェニルアミノ）フェニ
ルアセトキシ酢酸の誘導体から得られる硝酸エステルお
よびその製造方法を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ） （式中、Ａはフッ素、塩素または臭素であり、Ｘは酸
素、ＮＨまたはＮＲを意味し、Ｒは１〜６個の炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、Ｒ1およ
びＲ2 は、独立して、水素または１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、ｎは１〜１
０の数である）を有することを特徴とする、２−（２，
６−ジハロフェニルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸の
誘導体から得られる硝酸エステル。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、２−（２，６−ジハロフェニル
アミノ）フェニルアセトキシ酢酸の誘導体から得られる
硝酸エステルおよびその製造方法に関する。
【０００２】先行技術 非エステロイド抗炎症薬群におけるすでに古典的な物質
は、２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニル
酢酸のナトリウム塩である。しかし、その使用により、
胃腸および肝臓の重大な二次的影響を引き起こす。この
欠点を改良するために、硝酸から得られるエステルで官
能化した誘導体が最近特許請求されている（ＷＯ ９４
／０４４８４）。これらの誘導体は、上記の特許中で、
抗炎症作用を有し、胃腸の二次的影響が少ないとされて
いる。
【０００３】発明の目的 本出願人は、ＡＩＮＥ、２−（２，６−ジクロロフェニ
ルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸（アセクロフェナ
コ）に関する特許ＥＰ ０１１９９３２を所有してい
る。この物質は、強力な抗炎症および鎮痛作用に加え
て、臨床研究（Clin.Tri. J., 27(1), 12-19(1990), Cl
in. Tri. J., 25(2), 144-151(1988), Curr.Ther. Re
s., 44(2), 252-256(1988), Drugs Exp. Clin. Res., 1
5(1), 47-51(1989) により十分に立証された、非常に改
良された胃許容性を有する［Drugs andInflammation, V
ol. 32(1991)]。これらの品質により、アセクロフェナ
コは良く知られた信頼性の高いＡＩＮＥである。２−
（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニルアセトキ
シ酢酸の有利な医薬品質を維持しながら、胃に対する他
の有害性を完全に排除できる新規な物質を提供するため
に、アセクロフェナコに関連する物質に関する研究を行
なった。２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェ
ニルアセトキシ酢酸の該誘導体の製造方法も本発明の目
的である。
【０００４】発明の説明 上記の目的は、本発明の生成物、すなわち一般式Ｉ
【化８】 （式中、Ａはフッ素、塩素または臭素であり、Ｘは酸
素、ＮＨまたはＮＲを意味し、Ｒは１〜６個の炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、Ｒ1およ
びＲ2 は、独立して、水素または１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、ｎは１〜１
０の数である）により表される、２−（２，６−ジハロ
フェニルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸の誘導体から
得られる硝酸エステルにより達成される。
【０００５】本発明の化合物中、一般式Ｉで、Ａが塩素
であり、Ｘが酸素であり、Ｒ1 およびＲ2 が両方とも水
素であり、ｎが２〜４である硝酸エステル化合物が特に
重要であり、これらの化合物は下記の式II
【化９】 で表される。同様に、一般式Ｉで、Ａが塩素であり、Ｘ
がＮＨであり、Ｒ1 およびＲ2 が両方とも水素であり、
ｎが２である、式III
【化１０】 で表されるニトロエステル化合物も特に重要である。
【０００６】一般式Ｉのニトロエステルを製造するに
は、下記の様な幾つかの方法を使用することができる。 ａ．第一の製法では、式IV
【化１１】 （式中、Ａはフッ素、塩素または臭素である）の対応す
る２−（２，６−ジハロフェニルアミノ）フェニルアセ
トキシ酢酸を、一般式Ｖ （式中、ＹはＯＨ、ＮＨ2 またはＮＨＲであり、Ｒは１
〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルで
あり、Ｒ1 、Ｒ2 およびｎは一般式Ｉと同じ意味を有す
る）の誘導体と縮合させる。この反応は、一般的に塩素
化された種類の非プロトン性溶剤（クロロホルム、ジク
ロロメタン）、エーテル（テトラヒドロフラン）、等の
中で、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミドまた
はＮ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾールなどの適当な縮
合剤を使用して行なう。
【０００７】ｂ．第二の製法は、下記の工程からなる。 i)式IVの２−（２，６−ジハロフェニルアミノ）フェニ
ルアセトキシ酢酸を、一般式VI （式中、Ｙ、ｎ、Ｒ1 およびＲ2 は一般式Ｖの化合物と
同じ意味を有し、ＺはＣｌまたはＢｒ原子である）の化
合物と縮合させ、式VII
【化１２】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎおよびＺは上記の意味
を有する）の化合物を得る。この反応は、i)項で説明し
た様に、同じ条件下で、縮合剤としてＮ，Ｎ´−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドまたはＮ，Ｎ´−カルボニル
ジイミダゾールを使用して行なう。
【０００８】ii) 所望により、式VII の化合物のＺハロ
ゲンを、ヨウ化ナトリウムとの反応により、ヨウ素原子
に置き換え、式VIII
【化１３】 （式中、Ａ、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 およびｎは一般式Ｉの化合
物と同じ意味を有する）の化合物を得る。 iii)式VII の化合物のＺハロゲンまたは式VIIIの化合物
のヨウ素原子Ｉを、溶剤としてのアセトニトリル中で、
ＡｇＮＯ3 で置換移動させ、式Ｉの対応するニトロエス
テルを得る。本発明の式Ｉの生成物は、上記の方法によ
り、良好な効率および純度で製造できる少ない工程の一
連の手順により容易に得ることができる。本発明を下記
の実施例で更に説明する。
【０００９】実施例１：２−（２，６−ジクロロフェニ
ルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸２−ニトロオキシエ
チルの製造 Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール６．２８ｇ（０．
０４０モル）を、乾燥窒素雰囲気中で無水ジクロロメタ
ン１５０mlに溶解させる。振とうし、２−（２，６−ジ
クロロフェニルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸１３．
８７ｇ（０．０３９モル）を４回に分けて５分間で加え
る。５分間振とうし、２−ニトロオキシエタノール４．
１９ｇ（０．０３９モル）をジクロロメタン５０mlに溶
解させた溶液を加える。光を遮断し、１８時間振とうす
る。減圧下で溶剤を除去し、再度酢酸エチル１５０ml中
に溶解させる。１００mlの０．５Ｎ−ＨＣｌで３回、１
００mlの１０％ＮａＨＣＯ3 で２回洗浄し、ＮａＣｌの
飽和溶液で２回洗浄して中和する。無水硫酸ナトリウム
で除湿する。濾過し、減圧下で溶剤を除去し、得られた
オイルをシリカゲルカラム中のクロマトグラフィーによ
り精製する。ジクロロメタンで溶離させ、２−（２，６
−ジクロロフェニルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸２
−ニトロオキシエチル１１．９２ｇ（６９％）がオイル
の形態で回収されるが、このオイルは結晶化し（融点６
１〜６４℃）、下記の分光特性を有する。
【化１４】
【００１０】ＩＲ（ＫＢｒ、cm-1）： ３３６０（Ｎ−
Ｈ）、１７４４（Ｃ＝Ｏ）、１６４０（ＯＮＯ2 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＣＣｌ3 、８）：３．９５（Ｓ、２
Ｈ、ＣＨ2 （８））、４．４１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2 （１
１））、４．５９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2 （１０））、４．
７２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2 （９））、６．５７（ｄ、１Ｈ
Ｊ4.5 ＝７．８Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（４））、６．６９（Ｓ、
１Ｈ、Ｎ−Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ、Ｊ6. 7 ＝Ｊ6.5
＝７．８Ｈｚ、Ｊ6.4 ＝０．９Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（６））、
６．９９（ｔ、１Ｈ、Ｊ1,2-3 ＝８．１Ｈｚ、ＣＨ
（１））、７．１５（ｍ、１Ｈ、Ｊ5.4 ＝Ｊ5.6 ＝７．
８Ｈｚ、Ｊ5.7 ＝１．８Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（５））、７．２
７（ｍ、１Ｈ、Ｊ7.6 ＝７．８Ｈｚ、Ｊ7.5 ＝１．８Ｈ
ｚ、Ｃ−Ｈ（７））、７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ2-3,1 ＝
８．１Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（２）（３））。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＣＣｌ3 、８）：３７．９４、６０．
９３、６１．０１、６９．８２、１１８．４２、１２
２．１８、１２３．７１、１２４．１３、１２８．２
１、１２８．８６、１２９．４９、１３０．９６、１３
７．７３、１４２．６７、１６７．１３、１７１．３
８。 ＥＭ（Ｅｌ、ｍ／ｅ）：４４２（Ｍ）+ 、４４４（Ｍ＋
２）+ 、４４６（Ｍ＋４）+
【００１１】実施例２：２−（２，６−ジクロロフェニ
ルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸３−ニトロオキシプ
ロピルの製造 Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール４．０２ｇ（０．
０２４モル）を、乾燥窒素雰囲気中で無水クロロホルム
３０mlに溶解させる。振とうし、２−（２，６−ジクロ
ロフェニルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸８．７８ｇ
（０．０２４モル）を３回に分けて５分間で加える。５
分間振とうし、３−ニトロオキシプロパノール３ｇ
（０．０２４モル）をクロロホルム１５mlに溶解させた
溶液を加える。光を遮断し、これらの条件下で１６時間
振とうする。回転蒸発装置を使用して溶剤を除去し、再
度酢酸エチル１００ml中に溶解させる。５０mlの１Ｎ−
ＨＣｌで３回、１０％ＮａＨＣＯ3 で２回洗浄し、Ｎａ
Ｃｌで飽和した水で２回洗浄して中和する。無水硫酸ナ
トリウムで除湿する。濾過し、減圧下で溶剤を除去する
ことにより、メタノール中で結晶化するオイルが得られ
る。下記の分光特性を有する２−（２，６−ジクロロフ
ェニルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸３−ニトロオキ
シプロピル５．９９ｇ（５４％）（融点５７〜５９℃）
が回収される。
【化１５】
【００１２】ＩＲ（ＫＢｒ、cm-1）： ３３６０（Ｎ−
Ｈ）、１７５５（Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯ−Ｏ）、１７４３
（ＡｒＣＨ2 −ＣＯ−Ｏ）、１６２９（ＯＮＯ2 ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＣＣｌ3 、８）：１．９７（ｍ、２
Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、ＣＨ2 （１１））、３．９３
（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2 （８））、４．２２（ｔ、２Ｈ、Ｊ
10,11 ＝６．１Ｈｚ、ＣＨ2 （１０））、４．４１
（ｔ、２Ｈ、Ｊ12,11 ＝６．１Ｈｚ、ＣＨ2 （１
２））、４．６９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2 （９））、６．５
６（ｄ、１Ｈ、Ｊ4.5 ＝８．１Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（４））、
６．７２（ｓ、１Ｈ、Ｎ−Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ、
Ｊ6.5 ＝Ｊ6.7 ＝７．８Ｈｚ、Ｊ6.4 ＝０．９Ｈｚ、Ｃ
−Ｈ（６））、６．９９（ｔ、１Ｈ、Ｊ1.2-3 ＝８．１
Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（１））、７．１４（ｍ、１Ｈ、Ｊ5.6 ＝
Ｊ5.4 ＝７．８Ｈｚ、Ｊ5.7 ＝１．８Ｈｚ、Ｃ−Ｈ
（５））、７．２７（ｍ、１Ｈ、Ｊ7.6 ＝７．８Ｈｚ、
Ｊ7.5 ＝１．８Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（７））、７．３４（ｄ、
２Ｈ、Ｊ2-3,1 ＝８．４Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（２）（３））。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＣＣｌ3 、８）：２６．１２、３７．
９９、６１．１５、６１．３２、６９．３７、１１８．
３５、１２２．１３、１２３．６６、１２４．１６、１
２８．１９、１２８．８６、１２９．４８、１３０．９
３、１３７．６７、１４２．６７、１６７．２３、１７
１．４２。 ＥＭ（Ｅｌ、ｍ／ｅ）：４５６（Ｍ）+ 、４５８（Ｍ＋
２）+ 、４６０（Ｍ＋４）+
【００１３】実施例３：２−（２，６−ジクロロフェニ
ルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸４−クロロブチルの
製造 Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール６．４８ｇ（０．
０４０モル）を、乾燥窒素雰囲気中で無水ジクロロメタ
ン１００mlに溶解させる。振とうし、２−（２，６−ジ
クロロフェニルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸１３．
８６ｇ（０．０３９モル）を３回に分けて５分間で加え
る。５分間振とうし、４−クロロ−１−ブタノール４．
２５ｇ（０．０３９モル）をジクロロメタン５０mlに溶
解させた溶液を加える。光を遮断し、２０時間振とうす
る。減圧下で溶剤を除去し、残留物を再度酢酸エチル３
００ml中に溶解させる。１００mlの１Ｎ−ＨＣｌで３
回、１０％ＮａＨＣＯ3 で２回洗浄し、ＮａＣｌ飽和溶
液で２回洗浄して中和する。無水硫酸ナトリウムで除湿
する。濾過し、減圧下で溶剤を除去し、得られたオイル
をシリカゲルカラム中でクロマトグラフィーにより精製
する。ジクロロメタンで溶離させ、２−（２，６−ジク
ロロフェニルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸４−クロ
ロブチル１１．９５ｇ（６９％）が、下記の分光特性を
有するオイルの形態で回収される。
【化１６】
【００１４】ＩＲ（ＫＢｒ、cm-1）： ３３６０（Ｎ−
Ｈ）、１７４２（Ｃ＝Ｏ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＣＣｌ3 、８）：１．７５（ｍ、４
Ｈ、ＣＨ2 （１１））、ＣＨ2 （１２））、３．５０
（ｔ、２Ｈ、Ｊ10,11 ＝６Ｈｚ、ＣＨ2 （１０））、
３．９４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2 （８））、４．１７（ｔ、
２Ｈ、Ｊ13,12 ＝６Ｈｚ、ＣＨ2 （１３））、４．６８
（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2 （９））、６．５６（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ4.5 ＝７．８Ｈｚ、Ｊ4.6 ＝０．９Ｈｚ、Ｃ−Ｈ
（４））、６．７４（ｓ、１Ｈ、Ｎ−Ｈ）、６．９８
（ｍ、１Ｈ、Ｊ6.5 ＝Ｊ6.7 ＝７．５Ｈｚ、Ｊ6. 4 ＝
１．２Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（６））、６．９９（ｔ、１Ｈ、Ｊ
1.2-3 ＝７．９Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（１））、７．１４（ｍ、
１Ｈ、Ｊ5.6 ＝Ｊ5.4 ＝７．４Ｈｚ、Ｊ5.7＝１．５Ｈ
ｚ、Ｃ−Ｈ（５））、７．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ7.6 ＝
７．５Ｈｚ、Ｊ7.5 ＝１．２Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（７））、
７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ2-3,1 ＝８．１Ｈｚ、Ｃ−Ｈ
（２）、Ｃ−Ｈ（３））。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＣＣｌ3 、８）：２５．６４、２８．
６４、３７．９２、４４．１７、６１．１１、６４．４
９、１１８．３０、１２２．０２、１２３．９７、１２
８．０３、１２８．７３、１２９．３８、１３０．８
２、１３７．６４、１４２．５９、１６７．３０、１７
１．３１。 ＥＭ（Ｅｌ、ｍ／ｅ）：４４３（Ｍ）+ 、４４５（Ｍ＋
２）+ 、４４７（Ｍ＋４）+
【００１５】実施例４：２−（２，６−ジクロロフェニ
ルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸４−ヨードブチルの
製造 ２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニルアセ
トキシ酢酸４−クロロブチル８．８４ｇ（０．０１９モ
ル）を無水アセトン１００mlに溶解させ、ヨウ化ナトリ
ウム５．８５ｇ（０．０３８モル）を加え、還流下で４
０時間加熱する。冷却し、形成された塩化ナトリウムを
濾過し、溶剤を減圧下で除去する。残留物を再度、ジク
ロロメタン１５０mlおよび水５０mlの混合物に溶解させ
る。有機相をデカンテーションし、無水硫酸ナトリウム
で除湿する。濾過し、減圧濃縮することにより、オイル
１０．７６ｇが得られる。これをシリカゲルカラム中で
クロマトグラフィー処理し、ジクロロメタンで溶離させ
ることにより、２−（２，６−ジクロロフェニルアミ
ノ）フェニルアセトキシ酢酸４−ヨードブチル８．７６
ｇ（８２％）が、下記の分光特性を有するオイルの形態
で回収される。
【化１７】
【００１６】ＩＲ（ＫＢｒ、cm-1）： ３３６０（Ｎ−
Ｈ）、１７４６（Ｃ＝Ｏ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＣＣｌ3 、８）：１．７０（ｍ、２
Ｈ、ＣＨ2 （１１））、１．８０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ
2 （１２））、３．１３（ｔ、Ｊ10,11 ＝６．６Ｈｚ、
２Ｈ、ＣＨ2 （１０））、３．９３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2
（８））、４．１５（ｔ、Ｊ13,12 ＝６．６Ｈｚ、２
Ｈ、ＣＨ2 （１３））、４．６７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ
2 （９））、６．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4.5 ＝８．１Ｈ
ｚ、Ｊ4.6 ＝１．２Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（４））、６．７３
（ｓ、１Ｈ、Ｎ−Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ、Ｊ6. 5 ＝
Ｊ6.7 ＝７．３Ｈｚ、Ｊ6.4 ＝１．２Ｈｚ、Ｃ−Ｈ
（６））、６．９９（ｔ、１Ｈ、Ｊ1.2-3 ＝８．１Ｈ
ｚ、Ｃ−Ｈ（１））、７．１４（ｍ、１Ｈ、Ｊ5.6＝Ｊ
5.4 ＝７．８Ｈｚ、Ｊ5.7 ＝１．５Ｈｚ、Ｃ−Ｈ
（５））、７．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ7.6 ＝７．６Ｈ
ｚ、Ｊ7.5 ＝１．５Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（７））、７．３４
（ｄ、２Ｈ、Ｊ2-3,1 ＝７．８Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（２）
（３））。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＣＣｌ3 、８）：５．７４、２９．２
６、２９．６２、３８．０６、６１．２５、６４．２
５、１８８．４４、１２２．１７、１２３．８３、１２
４．１１、１２８．１８、１２８．８７、１２９．５
１、１３０．９６、１３７．７９、１４２．７２、１６
７．４２、１７１．４３。 ＥＭ（Ｅｌ、ｍ／ｅ）：５３５（Ｍ）+ 、５３７（Ｍ＋
２）+ 、５３９（Ｍ＋４）+
【００１７】実施例５：２−（２，６−ジクロロフェニ
ルアミン）フェニルアセトキシ酢酸４−ニトロオキシブ
チルの製造 Ａ．２−（２，６−ジクロロフェニルアミン）フェニル
アセトキシ酢酸４−ヨードブチル８．３５ｇ（０．０１
５モル）をアセトニトリル３０mlに溶解させた溶液を、
硝酸銀３．２６ｇ（０．０１９モル）を無水アセトニト
リル５０mlに溶解させた溶液に２０分間で加え、１８時
間振とうする。最後に、還流下でさらに３時間加熱す
る。沈殿物を濾過し、アセトニトリル３０mlで洗浄し、
濾液を減圧下で濃縮する。残留物をエチルエーテル８０
mlと共に振とうし、濾過する。エーテルを除去し、得ら
れたオイルをシリカゲルクロマトグラフィーで精製す
る。ジクロロメタンで溶離させることにより、２−
（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニルアセトキ
シ酢酸４−ニトロオキシブチル６．４８ｇ（８８％）
が、下記の分光特性を有するオイルの形態で回収され
る。
【化１８】
【００１８】ＩＲ（ＫＢｒ、cm-1）： ３３６０（Ｎ−
Ｈ）、１７４３（Ｃ＝Ｏ）、１６３０（ＯＮＯ2 ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＤＣｌ3 、８）：１．６９（ｍ、４
Ｈ、ＣＨ2 （１１）（１２））、３．９３（ｓ、２Ｈ、
ＣＨ2 （８））、４．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ10,11 ＝６Ｈ
ｚ、ＣＨ2 （１０））、４．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ13,12
＝６Ｈｚ、ＣＨ2 （１３））、４．６７（ｓ、２Ｈ、Ｃ
Ｈ2 （９））、５．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4. 5 ＝７．８
Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（４））、６．７３（ｓ、１Ｈ、Ｎ−
Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ、Ｊ6.7 ＝Ｊ6.5 ＝７．５Ｈ
ｚ、Ｊ6.4 ＝０．９Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（６））、６．９９
（ｔ、１Ｈ、Ｊ1.2-3 ＝７．９Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（１））、
７．１４（ｍ、１Ｈ、Ｊ5.6 ＝Ｊ5.4 ＝７．５Ｈｚ、Ｊ
5.7 ＝１．５Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（５））、７．２６（ｍ、１
Ｈ、Ｊ7.6 ＝６．９Ｈｚ、Ｊ7.5 ＝１．５Ｈｚ、Ｃ−Ｈ
（７））、７．３４（Ｄ、２Ｈ、Ｊ2-3,1 ＝８．１Ｈ
ｚ、Ｃ−Ｈ（２）（３））。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＣＣｌ3 、８）：２３．３５、２４．
７６、３８．０１、６１．２１、６４．４２、７２．３
７、１１８．３９、１２２．１２、１２３．７６、１２
４．１３、１２８．１６、１２８．８６、１２９．４
９、１３０．９４、１３７．７３、１４２．７１、１６
７．３６、１７１．４３。 ＥＭ（Ｅｌ、ｍ／ｅ）：４７０（Ｍ）+ 、４７２（Ｍ＋
２）+ 、４７４（Ｍ＋４）+
【００１９】Ｂ．２−（２，６−ジクロロフェニルアミ
ン）フェニルアセトキシ酢酸４−クロロブチル２．４５
ｇ（０．００５モル）をアセトニトリル１５mlに溶解さ
せた溶液を、硝酸銀１．５ｇ（０．００８モル）を無水
アセトニトリル２０mlに溶解させた溶液に２０分間で加
え、還流下で１２時間加熱する。硝酸銀１．５ｇ（０．
００８モル）を加え、さらに７時間加熱する。沈殿物を
濾過し、アセトニトリル２０mlで洗浄し、減圧下で濃縮
する。残留物をエーテル５０mlで処理し、濾過する。回
転蒸発装置でエーテルを除去し、得られたオイルをシリ
カゲルカラムのクロマトグラフィーで精製する。ジクロ
ロメタンで溶離させることにより、２−（２，６−ジク
ロロフェニルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸４−ニト
ロブチル１．６１ｇ（６２％）が、方法Ａで得た生成物
と同様の分光特性を有するオイルの形態で回収される。
【００２０】実施例６：Ｎ−（２−ニトロオキシエチ
ル）−２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニ
ルアセトキシアセトアミドの製造 Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール６．８６ｇ（０．
０４２モル）を、乾燥窒素雰囲気中で無水ジクロロメタ
ン１５０mlに溶解させる。振とうし、２−（２，６−ジ
クロロフェニルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸１５ｇ
（０．０４２モル）を４回に分けて５分間で加える。５
分間振とうし、硝酸２−ニトロオキシエチルアミン７．
１６ｇ（０．０４２モル）を加える。光を遮断し、１８
時間振とうする。回転蒸発装置を使用して溶剤を除去
し、残留物を再度酢酸エチル２００ml中に溶解させる。
８０mlの１Ｎ−ＨＣｌで３回、１０％ＮａＨＣＯ3 で２
回洗浄し、８０mlのＮａＣｌ飽和溶液で２回洗浄して中
和する。無水硫酸ナトリウムで除湿する。濾過し、減圧
下で溶剤を除去し、回収されたオイルをトルエンで結晶
化させる。Ｎ−（２−ニトロオキシエチル）−２−
（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニルアセトキ
シアセトアミド６．６０ｇ（３５％）が、下記の分光特
性を有する結晶（融点８７〜８８℃）の形態で回収され
る。
【化１９】
【００２１】ＩＲ（ＫＢｒ、cm-1）： ３３７８（Ｎ−
Ｈ）、３２９８（ＣＯＮ−Ｈ）、１７５１（ＣＯＯ）、
１６７７（ＣＯＮＨ）、１６２１（ＯＮＯ2 ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＣＣｌ3 、８）：３．４８（ｄｔ、２
Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、ＣＨ2 （１０））、３．９２
（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2 （８））、４．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ
＝５．１Ｈｚ、ＣＨ2 （１１））、４．６５（ｓ、２
Ｈ、ＣＨ2 （９））、６．０８（ｓ、広いＮ−Ｈ）、
６．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ4.5 ＝７．８Ｈｚ、Ｊ4. 6 ＝
０．９Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（４））、７．００（ｍ、１Ｈ、Ｊ
6.5 ＝Ｊ6.7 ＝７．５Ｈｚ、Ｊ6.4 ＝０．９Ｈｚ、Ｃ−
Ｈ（６））、７．０２（ｔ、１Ｈ、Ｊ1.2-3＝７．８Ｈ
ｚ、Ｃ−Ｈ（１））、７．１７（ｍ、１Ｈ、Ｊ5.6 ＝Ｊ
5.4 ＝７．５Ｈｚ、Ｊ5.7 ＝１．８Ｈｚ、Ｃ−Ｈ
（５））、７．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ7.6 ＝７．４Ｈ
ｚ、Ｊ7.5 ＝１．８Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（７））、７．３５
（ｄ、２Ｈ、Ｊ2- 3,1 ＝８．１Ｈｚ、Ｃ−Ｈ（２）
（３））。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＤＣＣｌ3 、８）：３６．５４、３８．
１９、６３．０５、７１．１４、１１８．２２、１２
２．２７、１２３．１２、１２４．６６、１２８．５
７、１２８．９３、１２９．７７、１３０．８１、１３
７．２４、１４２．５０、１６７．３４、１７０．２
７。 ＥＭ（Ｅｌ、ｍ／ｅ）：４４１（Ｍ）+ 、４４３（Ｍ＋
２）+

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａはフッ素、塩素または臭素であり、Ｘは酸
    素、ＮＨまたはＮＲを意味し、Ｒは１〜６個の炭素原子
    を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、Ｒ1およ
    びＲ2 は、独立して、水素または１〜６個の炭素原子を
    有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、ｎは１〜１
    ０の数である）を有することを特徴とする、２−（２，
    ６−ジハロフェニルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸の
    誘導体から得られる硝酸エステル。
  2. 【請求項２】Ａが塩素であり、Ｘが酸素であり、Ｒ1 お
    よびＲ2 が両方とも水素であり、ｎが２である、請求項
    １に記載の２−（２，６−ジハロフェニルアミノ）フェ
    ニルアセトキシ酢酸の誘導体から得られる硝酸エステ
    ル。
  3. 【請求項３】Ａが塩素であり、Ｘが酸素であり、Ｒ1 お
    よびＲ2 が両方とも水素であり、ｎが３である、請求項
    １に記載の２−（２，６−ジハロフェニルアミノ）フェ
    ニルアセトキシ酢酸の誘導体から得られる硝酸エステ
    ル。
  4. 【請求項４】Ａが塩素であり、Ｘが酸素であり、Ｒ1 お
    よびＲ2 が両方とも水素であり、ｎが４である、請求項
    １に記載の２−（２，６−ジハロフェニルアミノ）フェ
    ニルアセトキシ酢酸の誘導体から得られる硝酸エステ
    ル。
  5. 【請求項５】Ａが塩素であり、ＸがＮＨであり、Ｒ1 お
    よびＲ2 が両方とも水素であり、ｎが２である、請求項
    １に記載の２−（２，６−ジハロフェニルアミノ）フェ
    ニルアセトキシ酢酸の誘導体から得られる硝酸エステ
    ル。
  6. 【請求項６】一般式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ａはフッ素、塩素または臭素であり、ＸはＯ、
    ＮＨまたはＮＲを意味し、Ｒは１〜６個の炭素原子を有
    する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、Ｒ1 およびＲ
    2 は、独立して、水素または１〜６個の炭素原子を有す
    る直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、ｎは１〜１０の
    数である）を有する、２−（２，６−ジハロフェニルア
    ミノ）フェニルアセトキシ酢酸の誘導体から得られる硝
    酸エステルの製造方法であって、非プロトン性溶剤中、
    適当な縮合剤の存在下で、式（IV） 【化３】 （式中、Ａはフッ素、塩素または臭素である）の２−
    （２，６−ジハロフェニルアミノ）フェニルアセトキシ
    酢酸を、一般式（Ｖ） （式中、ＹはＯＨ、ＮＨ2 またはＮＨＲでよく、Ｒは１
    〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルで
    あり、Ｒ1 およびＲ2 は、独立して、水素または１〜６
    個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味
    し、ｎは１〜１０の数である）の誘導体と縮合させるこ
    とを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】縮合剤がＮ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾ
    ールである、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】一般式（Ｉ） 【化４】 （式中、Ａはフッ素、塩素または臭素であり、ＸはＯ、
    ＮＨまたはＮＲを意味し、Ｒは１〜６個の炭素原子を有
    する直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、Ｒ1 およびＲ
    2 は、独立して、水素または１〜６個の炭素原子を有す
    る直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、ｎは１〜１０の
    数である）により表される、２−（２，６−ジハロフェ
    ニルアミノ）フェニルアセトキシ酢酸の誘導体から得ら
    れる硝酸エステルの製造方法であって、 i)式（IV） 【化５】 （式中、Ａはフッ素、塩素または臭素である）の２−
    （２，６−ジハロフェニルアミノ）フェニルアセトキシ
    酢酸を、一般式VI （式中、ＹはＯＨ、ＮＨ2 またはＮＨＲを意味し、Ｒ、
    Ｒ1 、Ｒ2 およびｎは上記の意味を有し、Ｚは塩素また
    は臭素である）の化合物と、適当な縮合剤の存在下で縮
    合させ、式VII 【化６】 （式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＺは上記の意味を有し、
    ＸはＯ、ＮＨまたはＮＲを意味し、Ｒは１〜６個の炭素
    原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである）の化合
    物を形成する工程、 ii) 所望により、式VII の化合物のＺハロゲンを、ヨウ
    化ナトリウムとの反応により、ヨウ素原子に置き換え、
    式VIII 【化７】 の化合物を形成する工程、および iii)式VII の化合物のＺハロゲンまたは式VIIIの化合物
    のヨウ素原子Ｉを、溶剤としてのアセトニトリル中で、
    ＡｇＮＯ3 で置換し、式Ｉの対応するニトロエステルを
    得る工程を有することを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】工程(i) における縮合剤がＮ，Ｎ´−カル
    ボニルジイミダゾールである、請求項８に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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ITMI20011308A1 (it) * 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
US7220749B2 (en) 2002-06-11 2007-05-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7163958B2 (en) * 2002-07-03 2007-01-16 Nitromed Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
JP2007275193A (ja) * 2006-04-04 2007-10-25 Fujifilm Corp 光プローブおよび光断層画像化装置
ES2362894B1 (es) * 2009-11-16 2012-05-21 Ferrer Internacional S.A. Procedimiento de preparación del �?cido 4-nitro-oxi-metil-benzoico.

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES520813A0 (es) * 1983-03-21 1984-05-16 Prodes Sa Procedimiento para la obtencion del ester del acido 2-(2,6-diclorofenil)amino bencenoacetico con acido glicolico.
IT1243367B (it) * 1990-07-26 1994-06-10 Italfarmaco Spa Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare
IT1256345B (it) * 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione

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