KR960015088B1 - 혈소판 활성인자에 길항작용을 하는 1,1-비스(히드록시메틸) 시클로알칸 화합물 - Google Patents

혈소판 활성인자에 길항작용을 하는 1,1-비스(히드록시메틸) 시클로알칸 화합물 Download PDF

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우순형
정성기
반수호
김병억
김시환
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박득표
포항종합제철주식회사
백덕현
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Description

혈소판 활성인자(PAF)에 길항작용을 하는 1,1-비스(히드록시메틸) 시클로알칸 화합물
본 발명은 혈소판 활성인자(이하 "PAF"라 칭함)에 길항작용을 하는 1,1-비스(히드록시메틸) 시클로알칸 화합물과 그것을 수득하는 제조방법 및 이의 약학적 이용에 관한 것이다.
최근에 이르러, PAF의 생리적인 활성은 집중적으로 연구되어 왔으며, 각종 질병에서의 역할이 밝혀지고 있다. 문헌[Drugs, 42, pp, 9-29 & 174-204(1991)]보고에 의하면 PAF는 염증, 알레르기, 질환, 천식, 아나필락시 쇼크, 패혈성 쇼크, 사람 산재성 혈관내 응혈증후근(DIC)와 같은 혈관성 질환, 심근종, 폐부종 및 기관 이식시의 부작용에도 관여하는 것으로 추정되고 있다.
따라서 항 PAF 활성을 가지는 화합물은 각종 PAF-유도 질환에 매우 유용할 것으로 생각되고 있다. 그러나 아직까지 만족할 만한 항-PAF 치료제는 개발되지 않았다. 이러한 상황에서 본 발명자들은 선택적이면서 강력한 PAF 길항작용을 가질 뿐만 아니라, 경구투여효과 및 장기활성을 가지는 PAF 유도체들에 관하여 집중적인 연구를 수행하였다. 그 결과로서, 4각고리 화합물들과 이들의 PAF 길항작용을 이미 제시하였으며(대한민국 특허출원 92-11554), 추가로 아래에 규정하는 1,1-비스(히드록시메틸) 시클로알칸 화합물(I) 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염에 의해 상기 목적이 달성될 수 있음을 발견하였다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규 1,1-비스(히드록시메틸) 시클로알칸 화합물 및 그의 약리적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
상기 일반식(I)에서, -(CH2)n-의 n은 0, 또는 2 내지 7까지의 정수를 나타낸다.
A는 탄소수 6 내지 24의 직쇄 및 측쇄 알킬기 또는 CONR1R2기를 나타내며, 여기서 R1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬기, R2는 탄소수 6 내지 24의 직쇄 및 측쇄 알킬기로부터 선택된다.
B는 T-U-V(X-)q이며; T는 단순한 공유결합 또는 -CO-, -PO- 3- 및 -C(O)NRb(여기서 Rb는 수소, 또는 탄소수 1 내지 4의 아실기 또는 알킬기)로 구성된 군으로부터 선택되고, U는 -(CH2)e-(여기서 e는 1 내지 10까지의 정수)를 나타내며, V는 다음 구조식들 a), b), c), d) 및 e)로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 구조식들에 , R3, R4및 R5는 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬기이거나, 또는 그중 둘이 그들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로고리를 형성하고; R6는 수소, 할로겐, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며; R7은 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다. 한편, 상기 T-U-V(X-)q에서, X-는 염화이온(Cl-), 브롬화이온(Br-), 요오드화이온(I-) 같은 할라이드 음이온 또는 메실레이트(CH3SO- 3) 같은 약학적으로 허용되는 음이온을 나타내고; q는 0 또는 1이되, T가 -PO- 3-일 경우 0이다.
본 발명의 상기 식(I)에서, A가 알킬기일때는 탄소수 14 내지 20이 바람직하고, CONR1R2기일 경우는 R1은 수소원자, 메틸, 에틸기, R2의 탄소수는 14 내지 20이 바람직하다.
B에서 1) T가 -CO-기일 경우; U의 e는 3 내지 8이 바람직하고, V)는 a), b), c), e)가 바람직하나, b), c), e)가 더욱 바람직하다. 2) T가 -PO- 3-기일 경우; U의 e는 2 내지 6이 V는 b), c), e)가 바람직하다. 3) T가 -CONRb-일 경우; Rb는 아세틸기가 가장 바람직하고 U는 e가 1 내지 3이 바람직하지만, 1일때 가장 바람직하며, V는 d)가 바람직하다. 아울러 R7은 메틸, 에틸 n-프로필이 바람직하며, 더욱 바람직한 것은 에틸기이다.
본 발명에서 사용된 약리적으로 허용가능한 염은 할로겐화물, 메실레이트, 토실레이트와 같이 통상적으로 사용되는 무해한 염이다.
상기 일반식(I)에서 어떤 화합물들은 수화물을 형성할 수 있으며, 그것들 또한 본 발명의 범주내에 있다.
본 발명의 화합물들은 통상적인 방법에 의해 제조되며, 그중 전형적인 방법들을 그 반응식들과 함께 아래에 기재한다.
(제조방법 1)
상기 일반식(I)에서, A가 탄소수 6 내지 24의 직쇄 및 측쇄 알킬기 또는 CONHR2기이며, B에서 T가 -C(O)NRb, U가 -(CH2)e-기, V가 d) 기, -(CH2)n-의 n은 0, 또는 2 내지 7까지의 정수를 가지는 식(6)의 화합물을 제조하는 방법이다.
(1단계)
식(1')의 화합물과 페닐 할로포르메이트를 통상의 방법으로 축합반응시켜 (2)의 화합물을 얻는다. 반응은 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘 같은 아민, 수소화나트륨, 수소화칼륨 같은 수소화알칼리 금속 또는 수산화나타륨등과 같은 수산화알킬리 금속등으로부터 선택된 염기의 존재하에서 실시되어야 한다. 이 반응은 용매없이 또는 용매중에서 수행될 수 있다. 용매의 실례로는 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 염화메틸렌, 클로로포름등과 같은 할로겐 기저 화합물, 벤젠, 톨루엔과 같은 벤젠 화합물 및 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드등을 들 수 있다. 반응온도는 일반적으로 0℃지 용매의 비점까지 이나, 0℃에서 실온까지의 온도범위에서 반응을 수행하는 경우 좋은 결과가 얻어진다.
(2단계)
식(2)의 카르보네이트 화합물과 식(3)의 아민과의 반응으로 식(4)의 카르바메이트 화합물을 얻는다. 이 반응은 바람직하게는 60℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 실시되어야 한다. 반응은 용매없는 조건에서 또는 반응에 관여하지 않은 클로로포름, 톨루엔, 디옥산, 아세토니트릴 등으로부터 선택된 불활성 용매중에서 통상의 방식으로 수행된다.
(3단계)
식(4)의 화합물에 아실기를 통상의 방법으로 도입하여 식(5)의 화합물을 얻는다. 아실화 시약으로는 아실 안하이드라이드 또는 아실할라이드를 사용할 수 있다.
반응은 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘과 같은 아민, 수소화나트륨, 수소화칼륨같은 수소화알킬리 금속으로부터 선택된 염기 존재하에서 실시되어야 한다.
이 반응은 용매없는 조건에서, 또는 반응에 관여하지 않는 불활성 용매, 예컨대, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 클로로포름등으로부터 선택된 용매중에서 0℃ 내지 가열조건하에서 실시된다.
(4단계)
3단계에서 얻어진 식(5)의 피리딘 화합물을 통상의 방법으로 알킬할라이드와 반응시켜 식(6)의 피리디늄염을 얻는다.
이 반응은 용매없는 조건에서, 또는 반응에 관여하지 않는 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔등으로부터 선택된 용매중에서 통상의 방식으로 수행된다.
반응은 50℃에서 용매의 비점까지 범위내에서 선택된 온도에서 실시되어야 하며, 반응중에는 빛을 차단하는 것이 바람직하다.
(제조방법 2)
일반식(I)에서, -(CH2)n-의 n이 0, 또는 2 내지 7까지의 정수를 가지며, A가 탄소수 6 내지 24의 직쇄 및 측쇄 알킬기 또는 CONHR2기이며, B에서 T가 -CO-기, U가 -(CH2)e-기, V가 a), b), c), 또는 e)기를 가지는 식(9)의 화합물을 제조하는 일반적인 제조방법이다.
(1단계)
식(1')의 화합물과 식(7)의 아실클로라이드와의 반응으로 식(8)의 에스테르 화합물이 얻어진다. 반응은 트리에틸아민, 피리딘과 같은 아민, 또는 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 수소화 알킬리 금속을 포함하는 염기의 존재하에서 실시되어야 한다. 이 반응은 용매 없이 또는 용매중에서 수행될 수 있다.
용매의 실례로는 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르, 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐기저 화합물, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 벤젠 화합물등과 같은 화합물을 들 수 있다. 반응온도는 0℃에서 용매의 비점까지의 범위에서 선택되어 사용된다.
(2단계)
1단계에서 생성된 식(8)의 화합물을 3급 아민 유도체와 반응시켜 V가 상기에서 정의한 a), b), c), 또는 e)기를 가지는 식(9)의 4급 암모늄염을 통상의 방법으로 얻는다. 이 반응은 용매없는 조건에서, 또는 반응에 관여하지 않는 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴등으로부터 선택된 용매중에서 수행된다. 반응온도는 50℃ 내지 반응물이 환류되는 온도범위에서 선택되어 실시된다.
(제조방법 3)
일반식(I)에서, -(CH2)n-의 n이 0, 또는 2 내지 7까지의 정수를 가지며, B에서 T가 -PO- 3-기, U가 -(CH2)e-기, V가 a), b), c) 또는 e)기를 가지는 식(12)의 화합물을 제조하는 일반적인 제조방법이다.
(1단계)
식(1')의 화합물과 식(10)의 브로모알킬 포스포로디클로라이드를 반응시킨 후, 물로 처리하여 식(11)의 브로모알킬 포스페이트 화합물을 얻는다. 반응은 트리에틸아민, 피리딘과 같은 아민, 또는 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 수소화 알킬리 금속을 포함하는 염기의 존재하에서 실시되어야 하며, 반응은 용매 없이 또는 용매중에서 수행될 수 있다. 용매의 실례로는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 할로겐기저화합물, 벤젠, 톨루엔과 같은 벤젠화합물등을 들 수 있다. 반응온도는 0℃에서 용매 비점의 범위에서 선택되어 사용된다. 물에 의한 가수분해 반응은 피리딘 또는 아세트산나트륨 같은 염기 존재하에서 실시하며, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴 같은 물과 잘 섞이는 보조용매를 사용할 수도 있다.
(2단계)
1단계에서 생성된 식(11)의 화합물을 3급 아민 유도체와 반응시킨다. 이 반응은 용매없는 조건에서, 또는 반응에 관여하지 않는 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴등으로부터 선택된 불활성 용매중에서 수행된다. 반응온도는 50℃에서 반응물이 환류되는 온도범위에서 선택되어 사용된다. 여기서 얻은 생성물을 탄산은으로 처리하여 V가 상기에서 정의한 a), b), c) 또는 e)기를 가지는 식(12)의 4급 암모늄염(Inner salt)을 통상의 방법으로 얻는다.
이하 실시예들을 통하여 본 발명을 설명하나, 그것들이 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
[실시예 1]
2-[[N-아세틸-N-[[[1-[[(옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]-1-시클로펜틸]메톡시]카르보닐]아미노]메틸]-1-에틸-피리디늄 요오다이드
(1) 1,1-비스(히드록시메틸)-시클로펜탄의 합성
테트라히드로푸란(30ml)에 디에틸 1,1-시클로페탄 디카르복실레이트 화합물(1.15g)을 녹인 용액에 수소화 리튬 알루미늄(0.20g)을 0℃에서 천천히 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 염산(5ml)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출용매, 에틸아세테이트 : 헥산=1 : 5)로 분리정제하여 목적화합물(0.58g)을 얻었다.
1H-NMR(80MHz, CDCl3) : δ1.25-1.75(m,8H), 3.34(s,2H), 3.56(s,4H).
(2) 1-[[N-(옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]시클로펜탄-1-메탄올의 합성
테트라히드로푸란(15ml)에 1,1-비스(히드록시메틸)-시클로펜탄(191mg)을 녹인 용액에 옥타데실 이소시아네이트(434mg)와 촉매로 디부틸틴옥사이드(40mg)을 차례로 0℃에서 가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여 얻은 여액을 감압농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출용매, 에틸아세테이트 : 헥산=1 : 5)로 분리정제하여 목적화합물(539mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(80MHz,CDCl3: δ0.77(t,3H,J=7.0Hz), 1.01-1.24(m,32H), 1.39-1.71(m,9H), 2.96-3.17(m,2H), 3.26(s,2H), 3.98(s,2H), 4.50-4.80(m,1H).
Mass(FAB,m/z) : 426(M++1).
(3) 2-[[N-[[[1-[[(옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]-1-시클로펜틸]메톡시]카르보닐]아미노]메틸]피리딘의 합성
1-[[N-(옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]시클로펜탄-1-메탄올(346mg)과 피리딘(0.15ml)을 디클로로메탄(15ml)에 녹인 용액에 페닐클로로포르메이트(0.12ml)를 0℃에서 천천히 적가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후에 포화 염화암모늄 수용액(5ml)으로 반응을 종료시키고 유기층을 10% 탄산수소나트륨 용액으로 세척, 건조, 감압농축하여 페닐카르보네이트 화합물을 얻었다. 이를 정제하지 않고 벤젠(5ml)에 녹이고 2-파코릴아민(88mg)과 함께 12시간 동안 환류하였다. 반응물을 냉각시킨 후 에틸아세테이트로 희석시키고, 1N-수산화나트륨 수용액과 물로 차례로 세척하였다. 유기층을 건조, 감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출용매, 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)로 정제하여 목적화합물(385mg)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : δ0.88(t,3H,J=6.9Hz), 1.10-1.35(m,30H),1.47(brs,6H), 1.62(brs,4H), 3.13(m,2H), 3.95(s,2H), 3.99(s,2H), 4.48(d,2H,J=5.2Hz), 4.73(brs,1H), 5.81(brs,1H), 7.18(dd,1H,J=7.2Hz,J=5.2Hz), 7.27(d,1H,J=5.4Hz), 7.65(dt,1H,J=7.5Hz), 8.54(d,1H,J=4.7Hz).
Mass(FAB,m/z) : 560(M++1).
(4) 2-[[N-아세틸-N-[[[1-[[(옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]-1-시클로펜틸]메톡실]카르보닐]아미노]메틸]피리딘의 합성
상기 (3)의 화합물(166mg)과 무수초산(0.25ml)을 피리딘(0.35mg) 존재하에서 16시간 동안 110℃에서 가열한 다음, 디클로로메탄(20ml)으로 희석하고 1N- 염산용액과 10% 탄산수소나트륨용액으로 세척하였다. 유기층을 건조, 감압 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출용매, 에틸아세테이트 : 헥산=1 : 3)로 분리, 정제하여 목적화합물(140mg)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : δ0.88(t,3H,J=7.0Hz), 1.15-1.45(m,32H), 1.45-1.53(m,8H), 2.65(s,3H), 3.10-3.20(m,2H), 3.72(s,2H), 3.99(s,2H), 5.10(s,2H), 5.23(brs, 1H), 7.05-7.15(m,2H), 7.61(t,1H,J=7.8Hz), 8.48(d,1H,J=4.6Hz).
(5) 2-[[N-아세틸-N-[[[1-[[(옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]-1-시클로펜틸]메톡시]카르보닐]아미노]메틸]-1-에틸-피리디늄 요오다이드의 합성
상기 (4)의 화합물(49mg)과 요오드에탄(0.3ml)를 아세토니트릴(0.3ml) 용매중에서 24시간 동안 환류시켰다. 반응물을 감압, 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출용매, 메탄올 : 디클로로메탄= 1 : 10)로 정제하여 목적화합물(46mg)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : δ0.88(t,3H,J=6.9Hz), 1.20-1.35(m,30H), 1.35-1.50(m,6H), 1.50-1.68(m,4H), 1.75(t,3H,J=7.3Hz), 2.66(s,3H), 3.05-3.20(m,2H), 3.60(s,2H), 4.17(s,2H), 4.90-5.01(m,1H), 5.05(q,2H,J=7.1Hz), 5.44(s,2H), 7.92(d,1H,J=7.8Hz), 8.09(t,1H,J=6.5Hz), 8.54(t,1H,J=7.6Hz), 9.65(d,1H,J=5.5Hz).
IR(KBr) : 3401, 2920, 2851, 1720, 1701, 1629, 1526, 1462, 1344, 1226, 1159, 774cm-1.
실시예 1에서 기술한 바의 합성방법으로, 아래의 목적 화합물들(실시예 2-6)을 합성하였다.
[실시예 2]
2-[[N-아세틸-N-[[[1-[[(옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]-1-시클로프로필]메톡시]카르보닐]아미노]메틸]-1-에틸-피리디늄 요오다이드
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : δ0.67(s,4H), 0.88(t,3H,J=6.9), 1.20-1.35(m,30H), 1.35-1.55(m,2H), 1.75(t,3H,J=7.3Hz), 2.67(s,3H), 3.11(q,2H,J=6.7Hz), 3.84(s,2H), 4.20(s,2H), 4.95-5.10(m,1H), 5.10(q,2H,J=7.3Hz), 5.46(s,2H), 7.80(d,1H,J=7.8Hz), 8.07(t,1H,J=7.1Hz), 8.54(t,1H,J=7.9Hz), 9.65(d,1H,J=6.0Hz).
IR(KBr) : 3334, 2922, 2852, 1744, 1695, 1530, 1362, 1227, 1152, 1013, 768cm-1
[실시예 3]
2-[[N-아세틸-N-[[[1-[[(헥사데실 카르바모일)옥시]메틸]-1-시클로펜틸]메톡시]카르보닐]아미노]메틸]-1-에틸-피리디늄 요오다이드
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : δ0.88(t,3H,J=6.3Hz), 1.26-1.64(m,37H), 1.77(t,3H,J=7.2Hz), 2.66(s,3H), 3.06-3.13(m,2H), 3.81(s,2H), 4.17(s,1H), 4.93(brs,1H), 5.08(q,2H,J=7.5Hz), 8.53(t,1H,J=7.9Hz), 9.71(t,1H,J=6.0Hz).
[실시예 4]
2-[[N-아세틸-N-[[[1-[[(옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]-1-시클로펜틸]메톡시]카르보닐]아미노]메틸]-1-에틸-피리디늄 요오다이드
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : δ0.88(t,3H,J=6.9Hz), 1.20-1.65(m,38H), 1.65-1.76(m,4H), 1.75(t,3H,J=7.3Hz), 2.65(s,3H), 3.12-3.18(m,2H), 3.87(s,2H), 4.19(s,2H), 4.91-4.99(m,1H), 5.06(q,2H,J=7.2Hz), 5.41(s,2H), 7.65(d,1H,J=7.4Hz), 8.06(t,1H,J=6.7Hz), 8.45(t,1H,J=7.7Hz), 9.71(d,1H,J=6.1Hz).
IR(KBr) : 3332, 2922, 2851, 1741, 1698, 1631, 1523, 1456, 1234, 1165, 1083, 772cm-1.
[실시예 5]
2-[[N-아세틸-N-[[[1-[[(옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]-1-시클로헵틸]메톡시]카르보닐]아니모]메틸]-1-에틸-피리디늄 요오다이드
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : δ0.88(t,3H,J=6.9Hz), 1.19-1.65(m,44H), 1.75(t,3H,J=7.3Hz), 2.65(s,3H), 3.07-3.09(m,2H), 3.73(s,2H), 4.09(s,2H), 5.00-5.10(m,3H), 5.42(s,2H), 7.89(d,1H,J=7.8Hz), 8.08(t,1H,J=6.6Hz), 8.50(t,1H,J=7.8Hz), 9.67(d,1H,J=6.1Hz).
1R(KBr) : 3311, 2922, 2853, 1747, 1705, 1630, 1524, 1457, 1364, 1230, 1167, 1088, 977, 773cm-1.
Mass(FAB,m/z) : 658(M+-1).
[실시예 6]
N-[4-[[[1-[[(N-옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]-1-시클로펜틸]메톡시]카르노빌]부틸]퀴놀리늄 브로마이드
(1) [1-[[(N-옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]-1-시클로펜틸]메틸 5-브로펜타노에이트의 합성
1-[[N-(옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]시클로펜탄-1-메탄올(425mg)과 피리딘(0.1mg)을 디클로로메탄(10mg)에 녹인후, 6-브로모 펜타노일브로마이드(0.16mg)를 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 증류수로 세척한 후, 유기층을 건조(황산마그네슘), 농축시켜 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출용매, 에틸아세테이트 : 헥산=1 : 5)로 분리, 정제하여 목적화합물(525mg)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : δ0.88(t,3H,J=6.9Hz), 1.10-1.70(m,40H), 1.70-2.00(m,4H), 2.20-2.45(m,2H), 3.02-3.20(m,2H), 3.20-3.49(m,2H), 3.95(s,4H), 4.40-4.60(m,1H).
(2) N-[4-[[[1-[[(N-옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]-1-시클로펜틸]메톡시]카르보닐]부틸]퀴놀리늄 브로마이드의 합성
상기 (1)의 화합물(100mg)을 퀴놀린용액(0.5mg) 존재하에서 50℃에서 8시간 가열하였다. 과량으로 사용한 퀴놀린을 감압농축하여 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출용매, 클로로포름 : 메탄올 : 물=100 : 15 : 2)로 분리, 정제하여 목적화합물(72mg)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : δ0.84(t,3H,J=6.6Hz), 1.22-1.57(m,40H), 1.82-1.88(m,2H), 2.15-2.22(m,2H), 2.41(t,2H,J=6.9Hz), 3.05-3.16(m,2H), 3.85(s,2H), 3.87(s,2H), 4.82(brs,1H), 5.44(t,2H,J=0.5Hz), 7.93(t,1H,J=7.8Hz), 8.15-8.23(m,2H), 8.37(t,1H,J=7.5Hz), 8.48(t,1H,J=8.7Hz), 9.14(t,1H,J=8.4Hz), 10.45(brs,1H).
[실시예 7]
N-[4-[[[1-[[(N-옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]-1-시클로펜틸]메톡시]카르노닐]부틸]피리디늄 브로마이드
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : δ0.86(t,3H,J=6.3Hz), 1.23-1.08(m,44H), 2.07-2.14(m,2H), 2.40(t,2H,J=6.9Hz), 3.07-3.14(m,2H), 3.88(s,2H), 3.91(s,2H), 4.77(brs,1H), 5.06(t,2H,J=7.2Hz), 8.07(t,2H,J=6.6Hz), 8.45(t,1H,J=7.5Hz), 9.55(t,2H,J=5.1Hz).
[실시예 8]
3-[4-[[[1-[[(N-옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]1-시클로펜틸]메톡시]카르보닐]부틸]티아졸리움 브로마이드
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : δ0.88(t,3H,J=6.7Hz), 1.25-1.78(m,42H), 2.09-2.14(m,2H), 2.42(t,2H,J=6.9Hz), 3.10-1.36(m,2H), 3.92(s,2H), 3.94(s,2H), 4.82(brs,1H), 4.85-4,95(m,2H), 8.23(brs,1H), 8.58(brs,1H), 11.36(brs,1H).
[실시예 9]
N-[[[1-[[(N-옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]-1-시클로펜틸]메틸]포스폰옥시]에틸]피리디늄 히드록시드
(1) 브로모 포스페이트의 합성
1-[[N-(옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]시클로펜탄-1-메탄올(150mg)과 트리에틸아민(0.1ml)을 디클로로메탄(2ml)에 녹이고 2-브로모에틸 포스포로디클로라이드(127mg)를 0℃에서 천천히 적가하고 상온에서 12시간 동안교반시킨 후에 피리딘(0.1ml)과 물(0.1ml)을 차례로 가하였다. 상온에서 다시 12시간 동안 교반시킨 후에 반응물을 디클로로메탄(20ml)로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조,감압농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용출용매, 클로로포름 : 메탄올=8 : 1)로 정제하여 목적화합물(214mg)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : δ0.87(t,3H,J=6.9Hz), 1.10-1.30(m,30H), 1.30-1.51(m,6H), 1.51-1.71(m,4H), 2.95-3.15(m,2H), 3.53(t,2H,J=6.0Hz), 3.60-4.25(m,4H), 5.20-5.40(m,1H), 6.70-6.80(m,1H).
IR(KBr) : 3329, 2925, 2853, 1696, 1526, 1461, 1237, 1068, 909, 863, 771cm-1.
Mass(FAB,m/z) : 612(M+)
(2) N-[[[1-[[(옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]-1-시클로펜틸]메틸]포스폰옥시]에틸]피리디늄 히드록시드의 합성
상기 화합물(154mg)을 피리딘(0.2mg)에 녹이고 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물의 온도를 실온으로 낮춘 다음, 탄산은(250mg)과 메탄올(5ml)을 가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하고 물과 디클로로메탄으로 충분시킨 후, 유기층을 건조, 감압농축하여 얻은 잔류물을 실라카겔 칼럼 크로마토그라피(용출용매, 클로로포름 : 메탄올 : 물=65 : 25 : 4)로 분리, 정제하여 목적화합물(82mg)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : δ0.89(t,3H,J=6.9Hz), 1.20-1.40(m,30H), 1.40-1.51(m,6H), 1.51-1.64(m,4H), 3.09(t,2H,J=7.2Hz), 3.67(d,2H,J=4.3Hz), 3.89(s,2H), 4.20-4.30(m,2H), 4.80(m,2H), 8.07(t,2H,J=6.9Hz), 8.54(t,1H,J=7.9Hz), 8.96(d,2H,J=6.0Hz).
IR(KBr) : 3375, 2918, 2851, 1694, 1526, 1473, 1239, 1085, 1052, 925, 850, 750, 681cm-1.
Mass(FAB,m/z) : 611(M+-1).
[실시예 10]
3-[[[[1-[[(N-옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]-1-시클로펜틸]메틸]포스폰옥시]에틸]티아졸리움 히드록시드
1H-NMR(300MHz,CDCl3+DMSO-d8) : δ0.88(t,3H,J=6.9Hz), 1.20-1.35(m,30H), 1.35-1.65(m,10H), 3.01-3.09(m,2H), 3.67(d,2H,J=4.2Hz), 3.91(s,2H), 4.20-4.30(m,2H), 4.93(s,2H), 6.20-6.30(m,1H), 8.23(s,1H), 8.64(s,1H),10.7(s,1H).
IR(KBr) : 3329, 2920, 2851, 1701, 1540, 1468, 1244, 1063, 945, 846, 533cm-1.
Mass(FAB,m/z) : 618(M++2).
[실시예 11]
N-[[[[1-[[(N-옥타데실 카르바모일)옥시]메틸]-1-시클로펜틸]메틸]포스폰옥시]에틸]퀴놀리늄 히드록시드
1H-NMR(300MHz,CDCl3) : δ0.89(t,3H,J=6.9Hz), 1.20-1.70(m,40H), 1.51-1.65(m,4H), 3.02-3.10(m,2H), 3.57(d,2H,J=4.3Hz), 3.80(s,2H), 4.38-4.45(m,2H), 5.35(t,2H,J=4.8Hz), 8.03(t,2H,J=7.5Hz), 8.15(dd,1H,J=8.4Hz,J=5.9Hz), 8.27(t,1H,J=7.0Hz), 8.38(d,1H,J=8.0Hz), 8.57(d,1H,J=9.0Hz), 9.15(d,1H,J=8.3Hz), 9.45(d,1H,J=5.6Hz).
이제 본 발명의 화합물들의 작용효과를 하기 실험예를 통하여 상세히 설명한다.
[실시예]
1) PAF로 유도된 토끼혈소판의 응집억제효과(PAF-Induced Platelet Aggregation Assay)
체중 3-3.5kg의 뉴질랜드 토끼의 귀동맥에서 채혈한 후, 3% 구연산나트륨용액과 혈액을 1 : 9(v : v)비율로 혼합하였다. 혼합물을 상온에서 10분간 1000rpm으로 원심분리하여 상층을 혈소판-농후 플라즈마(platelet rich plasma : PRP)로서 취하고, 다시 10분간 3000rpm으로 원심분리하여 얻은 상층을 혈소판-희박 플라즈마(platelet poor plasma; PPP)로서 취하였다. PRP는 쿨터 혈소판 계수기(Coulter Thrombocounter)를 이용하여 혈소판 숫자를 센후, PPP로 희석하여 혈소판 숫자를 3×105/μl로 조정하여 실험에 사용하였다.
광응집계(aggregometer, Chronolog 회사제품)를 이용하여 PPP의 광투과도를 100%, PRP의 광투과도를 0%로 맞춘후, 혼합물(270μl의 PRP+30μl의 시험 화합물)을 450μl의 쿠베트에서 2분간 37℃에서 반응시킨 다음, 30μl의 PAF(5×10-9M)을 가하여 투과도(transmission)를 측정하였다. 이때 시험 화합물 용액 대신 매체(saline)를 넣은 것을 대조표준으로 하여, 대조표준의 응집(aggregation)을 100%로 잡고 시험 화합물의 농도별 억제율을 산출한 후, 각 시험 화합물의 50% 억제율(IC50)을 구하였다. 이들 결과를 표 1에서 제시한다.
2) 토끼혈소판에서의 PAF 수용체 결합측정
토끼의 혈소판막(platelet membrane)을 상법에 따라 조제한 후, 안정화를 위해 첨가한 0.25M의 수크로스(sucrose)을 함유한 TME 완충액(10mM Tris/5mM MgCl/2mM EDTA, pH 7.0)에서 냉동보존하여 실험에 사용하였다.
PAF 수용체 결합측정은 TME 완충액과 0.25%의 소의 혈청단백질(bovine serume albumin)로 구성된 결합완충액에서 10㎍의 혈소판막 단백질(platelet membrane protein)과 0.6nM의 [ H]C-PAF 및 시험 화합물의 존재하(또는 부재하)에서 실시 하였으며 최종부피는 100μl였다. 결합반응은 필터 플레이트(filtration plates)(Millititre-GV , Millipor 회사제품)에서 행하였으며, 상온(22-23℃)에서 60분간 인큐베이션하였다. 혈소판막을 진공여과하고 1ml의 저온 결합완충액으로 세척하였다. 필터를 건조, 제거후 결합된 방사능을 신틸레이터에서 측정하였다. 특이적 결합(spectific binding)은 총결합(total binding, 0.6nM[ H]C-(PAF 부재시)과 비특이적 결합(nonspecific binding 1㎛의 PAF 존재시)과의 차이로 정의된다.
시험화합물들에 의한 특이한 [ H]C-PAF의 결합저해율은 시험화합물들이 활성을 나타내는 적어도 4가지의 다른 농도에서 2번 반복실험하여 얻었으며, 억제율(IC)은 계산으로 내삽에 의해 결정하였다. 억제 결합상수(K) 값은 문헌[Biochem Pharmacol. 22, 3099(1973)]의 방법, 즉, K=IC/(1+([ H]-PAF]/Kd[ H]-PAF)=IC/(1+0.6nM/0.6nM)=IC/2에 의해 구하였다. 이들 결과를 표 2에 제시한다.
표 1과 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 이들 발명화합물들이 우수한 항 PAF 활성을 가지는 것이 명백하다. 따라서 이들 화합물들은 PAF에 의해 중재되는 모든 질병의 치료 및 예방에 효과적일 것이다. 화합물이 치료제 및 예방제로 유용성을 가지는 전형적인 질병으로서는 알레르기성 질병, 천식, 아나필라시 쇼크, 패혈성, 쇼크, 사람 산재성 혈관내 응결 증후군(DIC)와 같은 혈관질환 심근증, 뇌졸증(뇌출혈, 뇌혈전증) 또는 혈전정맥염등이 있다.

Claims (11)

  1. 다음 일반식(I)의 1,1-비스(히드록시메틸) 시클로알칸 화합물 및 그의 약리적으로 허용가능한 염
    상기 일반식(I)에서, -(CH2)n의 n은 0, 또는 2 내지 7까지의 정수를 나타낸다. A는 탄소수 6 내지 24의 직쇄 및 측쇄 알킬기 또는 CONR1R2기를 나타내며, 여기서 R|1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기, R2은 탄소수 6 내지 24의 직쇄 및 측쇄 알킬리로부터 선택된다. B는 T-U-V(X-)q이며; T는 단순한 공유결합 또는 -CO-, -PO- 3- 및 -C(O)NRb(여기서 Rb는 수소, 또는 탄소수 1 내지 4의 아실기 또는 알킬기)로 구성된 군으로부터 선택되고, U는 -(CH2)e-(여기서 e는 1 내지 10까지의 정수)를 나타내며, V는 다음 구조식들 a), b), c), d) 및 e)로 구성된 군으로부터 선택된다.
    상기 구조식들에서 R3, R4및 R5는 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬기이거나, 또는 그중 둘이 그들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로고리를 형성하고; R6는 수소, 할로겐, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며; R7은 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다. 한편, 상기 T-U-V(X-)q에서, X-는 염화이온(Cl-), 브롬화이온(Br-), 요오드화이온(I|-) 같은 할라이드 음이온 또는 메실레이트(CH3SO- 3)같은 약학적으로 허용되는 음이온을 나타내고; q는 0 또는 1이되, T가 -PO- 3일 경우 0이다.
  2. 제1항에 있어서, -(CH2)n의 n이 0, 또는 2 내지 5까지의 정수인 것을 특징으로 하는 시클로알칸 화합물 및 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, B에서 T가 -C(O)NRb-기(여기서 Rb는 수소, 탄소수 1 내지 4의 아실기 또는 알킬기)이고, U가 메틸렌기, V가 d)임을 특징으로 하는 시클로알칸 화합물 및 염.
  4. 제1항에 있어서, B에서 T가 -CO-기, U가 -(CH2)e-기 (e는 2에서 8까지의 정수), V가 b), c) 또는 e)임을 특징으로 하는 시클로알칸 화합물 및 염.
  5. 제1항에 있어서, B에서 T가 -PO3-기, U가 -(CH2)e-기(e는 2에서 6까지의 정수), V가 b), c) 또는 e)임을 특징으로 하는 시클로알칸 화합물 및 염.
  6. 제3항에 있어서, Rb가 아세틸기이고, R6는수소이며, R7이 에틸기, X가 Br, Cl 또는 I임을 특징으로 하는 화합물 및 염.
  7. 제1항 내지 6항중 어느 한항에 있어서, A가 탄소수 14 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬기임을 특징으로 하는 시클로알칸 화합물 및 염.
  8. 제1항 내지 6항중 어느 한항에 있어서, A가 CONR1R2기(R1이 수소원자, 또는 메틸기, 에틸기, R2가 탄소수 14 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬기)임을 특징으로 하는 시클로알칸 화합물 및 염.
  9. 하기 식(1')의 화합물을 0℃ 내지 실온의 온도범위에서 페닐클로로포르메이트와 함께 반응시켜 식(2)의 카르보네이트 화합물을 생성하고, 식(2)의 화합물을 용매중에서 60℃ 내지 100℃의 온도범위에서 식(3)의 아민과 반응시켜 식(4)의 카르바메이트 화합물을 생성하고; 식(4)의 화합물을 아민의 존재하에서 Rb기를 갖는 아실화제와 함께 가열 반응시켜 식(5)의 화합물을 생성하고; 식(5)의 화합물을 용매중에서 일반식R7X의 알킬할라이드와 함께 용매 비점 이하의 온도에서 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(6)의 1,1-비스(히드록시메틸) 시클로알칸 화합물의 제조방법.
    상기 식들에서, -(CH2)n-의 n은 0 또는 2-7의 정수이고; A는 탄소수 6 내지 24의 직쇄 및 측쇄 알킬기, 또는 CONR1R2(여기서, R1은 수소 또는 탄소수 1-6의 저급 알킬기이고, R2는 탄소수 6-24의 직쇄 및 측쇄 알킬기임)이고; Rb는 탄소수 1-4의 아실기이고; R6는 H, 할로겐, 또는 탄소수 1-6의 알킬기이고; e는 1-10의 정수이며; R7은 탄소수 1-6의 알킬이고; X는 할로겐임.
  10. 하기 식(1')의 화합물을 일반식의 아실클로라이드 화합물과 함께 반응시켜 식(8)의 에스테르 화합물을 생성하고; 식(8)의 화합물을 3급 아민 유도체와 함께 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(9)의 1,1-비스(히드록시메틸) 시클로알칸 화합물의 제조방법.
    상기 식들에서, -(CH2)n, A, e, V 및 X-는 상기 청구 범위 1항에서 정의된 바와 동일함.
  11. 하기 식(1')의 화합물을 일반식 Cl2PO2(CH2)eBr의 브로모알킬포스포로디클로라이드와 함께 반응시키고 물로 처리하여 식(11)의 브로모알킬포스페이트 화합물을 생성하고; 식(11)의 화합물을 3급 아민 유도체와 함께 반응시킴으로 특징으로 하는, 일반식(12)의 1,1-비스(히드록시메틸) 시클로알칸 화합물의 제조방법.
    상기 식들에서, -(CH2)n-의 n, A, e 및 V는 상기 청구범위 1항에서 정의된 바와 동일함.
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