DE69324342T2

DE69324342T2 - Neue cyclische lipidderivate als potente paf-antagonisten

Info

Publication number: DE69324342T2
Application number: DE69324342T
Authority: DE
Inventors: Soo Ban; Sung Chung; Byoung Kim; Kim; Soon Woo
Original assignee: Research Institute of Industrial Science and Technology RIST; Pohang Iron and Steel Co Ltd
Current assignee: Research Institute of Industrial Science and Technology RIST; Posco Holdings Inc
Priority date: 1992-06-30
Filing date: 1993-06-30
Publication date: 1999-11-04
Anticipated expiration: 2013-07-01
Also published as: ES2130274T3; JP3298883B2; EP0607374B1; DE69324342D1; US5610310A; JPH06510306A; WO1994000447A1; EP0607374A1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung dient der Bereitstellung einer Reihe neuer cyclischer Diolderivate mit einer potenten Antagonistenaktivität des Blutplättchen aktivierenden Faktors (PAF) zusammen mit einem Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft auch ihre Verwendung bei der Behandlung der Krankheiten, bei denen PAF eingeschlossen ist.

Kurze Beschreibung des Standes der Technik

Der Blutplättchen aktivierende Faktor (PAF, 1-O-Alkyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-phosphocholin) ist ein potentes endogenes Phospholipid, das man bei verschiedenen Zellen findet, die sich in einem Entzündungsprozeß befinden, einschließlich Blutplättchen, Neurophile, Basophile, Eosinophile, Macrophagen, Mastzellen und endothele Zellen, sowie in mehreren Geweben (Herz, Lunge, Niere) von Organismen (M. C. Venuti, in "Comprehensive Med. Chem.", Ed. C. Hansch, Pergamon Press, Oxford, 1990, Band 3, Seite 715).
PAF wurde erstmals als ein starkes Blutplättchen zusammenballendes Mittel erkannt (J. Benveniste et al., J. Exp. Med., 1972, Seite 136), und später wurde gefunden, daß er ein weites Spektrum von biologischen Aktivitäten besitzt, wie Zusammenziehen der glatten Muskulatur, Abnahme des Herzkranzblutflusses, Hemmung der Herzwirkung, Steigerung der Gefäßdurchlässigkeit oder Hypotension über eine Wechselwirkung mit spezifischen Rezeptoren (K. Cooper et al., Annu. Rep. Med. Chem. 1989, 24, Seite 81). Obwohl die genaue Rolle von PAF in vivo noch nicht voll verstanden wird, wurde PAF als ein potenter Vermittler in einer Reihe pathophysiologischer Symptome, wie Asthma, Entzündung, septischer Schock, Thrombose, Magengeschwürbildung, Transplantatabweisung, Hypotension und ischemische Herzerkrankung in Zusammenhang gebracht (Koltai et al., Drugs, 1991, 42 [2], Seiten 9 und 1741.
Diese Fakten legen nahe, daß sich ein spezifischer potenter PAF-Antagonist als brauchbar bei der Behandlung dieser Erkrankungen erweisen kann, die direkt oder indirekt mit PAF in Verbindung stehen. Über eine Anzahl starker, strukturell unterschiedlicher Klassen von PAF-Antagonisten wurde berichtet. Insbesondere finden sich unter ihnen natürliche PA-artige Lipidverbindungen, die in den Patentschriften JP 57/67 589, JP 60/104 066, EP 327 962, EP 353 474, US 4 851 450, US 4 891 363, US 4 940 706, US 4 945 098 und US 4 997 843 beschrieben sind.
Sehr wenige dieser Verbindungen sind jedoch zufriedenstellend infolge einiger mit Selektivität, Stärke und biologischer Verfügbarkeit verbundener Probleme, der drei Eigenschaften, die für die klinische Entwicklung eines PAF-Antagonisten wesentlich sind. Unter diesen Umständen machten die Erfinder lange intensive Untersuchungen zum Zwecke des Auffindens neuer Verbindungen, die besser als die bekannten PAF-Antagonisten in diesen Eigenschaften sind.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung liefert ein cyclisches Diolderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon:
worin Y eine zweibindige Gruppe aus der Klasse ist, die aus O, S, SO, SO&sub2;, (CH&sub2;)m, worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, und der NRa-Gruppe besteht, worin Ra Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, niedermolekulares Alkoxycarbonyl, das sich von niedermolekularen Alkoxygruppen herleitet, deren Kohlenstoffatomzahl im Bereich von 1 bis 4 liegt, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, Arylalkyl, das von einer substituierten oder unsubstituierten Phenyl- oder Naphthylgruppe herleitet, oder Acyl ist,
worin, wenn die Phenyl- oder Naphthylgruppe substituiert ist, die Substituenten unter Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen ausgewählt sind,
worin die Acylgruppe unter Aroylgruppen einschließlich Benzoyl- und Naphthylgruppen, die einen oder mehrere Substituenten enthalten können, die unter Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen ausgewählt sind, Heteroaroylgruppen einschließlich Furoyl-, Nicotinyl- und Isonicotinylgruppen, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl- und Pivaloylgruppen, Cycloalkylcarbonylgruppen, in welchen die Kohlenstoffatomzahl im Bereich von 4 bis 7 liegt, wie Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl und Cyclohexylcarbonyl, ausgewählt ist,
R¹ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 10 bis 24 Kohlenstoffatomen oder eine CONR³R&sup4;-Gruppe, worin R³ Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist und R&sup4; eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 10 bis 24 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet,
R² eine Gruppe der Formel T-(CH&sub2;)n-V(X&supmin;)q, worin T eine einfache kovalente Bindung oder eine CO-, PO&sub3;&supmin;-, C(O)O- oder CONRb-Gruppe, worin Rb Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder -Acyl ist, bedeutet,
worin die Acylgruppe unter Aroylgruppen einschließlich Benzoyl- und Naphthoylgruppen, die einen oder mehrere Substituenten enthalten können, die unter Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen ausgewählt sind, Heteroaroylgruppen einschließlich Furoyl-, Nicotinyl- und Isonicotinylgruppen, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl, Valeryl-, Isovaleryl- und Pivaloyl-Gruppen sowie Cycloalkylcarbonylgruppen, in welchen die Kohlenstoffatomzahl 4 bis 7 beträgt, wie Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl und Cyclohexylcarbonyl, ausgewählt ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet,
V entweder (i) die Gruppe der Formel -&spplus;NR&sup5;R&sup6;R&sup7;, worin R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; für identische oder verschiedene geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen stehen oder zwei oder drei der Gruppen R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; zusammengenommen mit dem benachbarten Stickstoff eine heterozyklische Ammoniogrppe bilden, worin 5- bis 6gliedrige mono-, bi-, trizyklische Ammoniogruppen direkt an eine Methylengruppe durch das Stickstoffatom des Ringes gebunden sind, welcher zusätzliche Heteroatome enthalten kann, die unter Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind, oder (ii) die Gruppe der Formel
worin R&sup8; eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, ist, q 1 oder 0 ist und X&supmin; ein pharmazeutisch verträgliches Anion, wie ein Halogenid (Chlorid, Bromid oder Jodid), geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonat, Arylsulfonat, Carboxylat, Sulfat, Nitrat oder Phosphat bedeutet.
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein cyclisches Diolderivat der Formel 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon:
worin Y eine zweibindige Gruppe aus der Klasse O, S, SO, SO&sub2;, (CH&sub2;)m, worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, sowie eine NRa-Gruppe, worin Ra Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, niedermolekulares Alkoxycarbonyl, das sich von niedermolekularen Alkoxygruppen herleitet, deren Kohlenstoffatomzahl im Bereich von 1 bis 4 liegt, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, Arylalkyl, das sich von einer substituierten oder unsubstituierten Phenyl- oder Naphthylgruppe herleitet, oder Acyl bedeutet, ist,
worin, wenn die Phenyl- oder Naphthylgruppe substituiert ist, die Substituenten unter Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen ausgewählt sind,
worin die Acylgruppe unter Aroylgruppen einschließlich Benzoyl- und Naphthoylgruppen, die einen oder mehrere Substituenten enthalten können, welche unter Halogen atomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen ausgewählt sind, Heteroaroylgruppen einschließlich Furoyl-, Nicotinyl- und Isonicotinylgruppen, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl- und Pivaloylgruppen, Cycloalkylcarbonylgruppen, worin die Kohlenstoffatomzahl im Bereich von 4 bis 7 liegt, wie Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl und Cyclohexylcarbonyl, ausgewählt ist und
R¹ und R² wie oben definiert sind.
Die folgenden Definitionen sind für verschiedene Begriffe angegeben, die in der gesamten Beschreibung verwendet werden.
Beispiele von Alkylgruppen in der Definition von R¹ und R&sup4; sind etwa die Decyl-, Undecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl-, Icosyl-, Henicosyl-, Docosyl-, Tricosyl- und Tetracosylgruppen.
Beispiele niedermolekularer Alkylgruppen in der Definition von Ra, R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; sind etwa die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Tertiärbutyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppen, von denen die Methyl-, Ethyl- und Propylgruppen bevorzugt sind.
Beispiele niedermolekularer Alkylgruppen in der Definition von Ra, R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; sind etwa die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Tertiärbutyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppen, von denen die Methyl-, Ethyl- und Propylgruppen bevorzugt sind.
Der Begriff "niedermolekulare Alkoxycarbonylgruppen" in der Definition von Ra (welches niedermolekulare Carbalkoxygruppen betrifft, die sich von den niedermolekularen Alkoxygruppen herleiten, deren Kohlenstoffatomzahl im Bereich von 1 bis 4 liegt) schließt Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen ein.
Der Alkylteil der "Arylalkylgruppe" in der Definition von Ra ist vorzugsweise eine C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppe. Beispiele solcher Arylalkylgruppen sind etwa die Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl- und 1- oder 2-Naphthylmethylgruppen, von denen die Benzylgruppe bevorzugt ist. Eine solche bevorzugte Gruppe kann gegebenenfalls substituiert sein, wie oben definiert ist.
Vorzugsweise wird die Acylgruppe in der Definition Ra und Rb unter Acetyl, Propionyl und Butyryl und der Benzylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unter Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;- Halogenalkylgruppen ausgewählt sind, ausgewählt.
Die heterocyclische Ammoniogruppe in der Definition -&spplus;NR&sup5;R&sup6;R&sup7; kann aromatisch oder teilweise oder ganz gesättigt und gegebenenfalls durch niedermolekulares Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, Halogen oder dergleichen substituiert sein. Beispiele solcher heterocyclischer Ammoniogruppen sind etwa N-Methyl-1-pyrrolino, N-Methyl-1-pyrrolidino, 3-Oxazolino, 2-Isoxazolino, 3-Thiazolio, 4-Methyl-3-thiazolio, 1-Pyridinio, N-Methyl-1-piperidinio, N-Methyl-4-mor pholio, 1-Pyriomidinio, 1-Pyrazinio, 3-Benzothiazolio, 3-Benzoxazolio, 1-Chinolinio, 5,6,7,8- Tetrahydro-1-chinolinio, 2-Isochinolinio usw. Unter ihnen sind die aromatischen heterocyclischen Ammoniogruppen, wie 3-Thiazolio, 4-Methyl-3-thiazolio, 1-Pyridinio, 1-Chinolinio und 2-Isochinolinio bevorzugt.
Gegebenenfalls kann das Anion X&supmin; gegen ein anderes Anion durch Ionenaustauschtechniken ausgetauscht werden, um andere Salze zu ergeben, die alle als Teil der vorliegenden Erfindung angesehen werden.
Der überwiegende Teil der Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthält wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß diese Verbindungen als verschiedene optische und diastereomere Stereoisomere vorliegen. Natürlich liegen alle einzelnen Isomere in reiner Form und im Gemisch einschließlich racemischer Gemische im Gedanken dieser Erfindung.
Die Verbindungen der Formeln I und II dieser Erfindung können in unsolvatisierten wie auch solvatisierten einschließlich hydratisierter Formen vorliegen. Im allgemeinen sind die Solvatformen mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol oder dergleichen, den unsolvatisierten Formen für den Zweck der Erfindung äquivalent.
Obwohl die vorliegende Erfindung alle obenerwähnten Verbindungen abdeckt, sind die folgenden Verbindungen stärker bevorzugt:
Unter Bezug auf die Verbindung der Formel I:
jene Verbindungen, in denen Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylen- oder NRa-Gruppe ist, worin Ra geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder -Aralkyl oder Acyl, wie auf Seite 4 definiert, ist,
jene Verbindungen, in denen R¹ eine Alkylgruppe mit C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub0;-Kohlenstoffatomen ist, und am meisten bevorzugt jene, in welchen R¹ eine Alkylgruppe mit C&sub1;&sub6;-C&sub1;&sub8;-Kohlenstoffatomen ist, d. h. Hexadecyl, Heptadecyl und Octadecyl,
jene Verbindungen, in welchen R¹ eine CONR³R&sup4;-Gruppe ist, worin einer der Reste R³ und R&sup4; vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl und die andere Gruppe eine Alkylgruppe von C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub0;-Kohlenstoffatomen, speziell C&sub1;&sub6;-C&sub1;&sub8;-Kohlenstoffatomen, d. h. Hexadecyl, Heptadecyl und Octadecyl, ist,
jene Verbindungen, in welchen R² T-(CH&sub2;)n-V ist, worin T eine einfache kovalente Bindung oder eine CO-Gruppe ist, n eine ganze Zahl von 4 bis 8 ist und V die durch die Formel (i) -&spplus;NR&sup5;R&sup6;R&sup7; bezeichnete Gruppe ist, welche eine heterocyclische Ammoniumgruppe wiedergibt, besonders eine aromatische heterocyclische Ammoniumgruppe, die aus der Klasse der 3-Thiazolio-, 1-Pyridinio-, 1-Chinolinio- und 1-Isochinoliniogruppe ausgewählt ist,
jene Verbindungen, in welchen R² T-(CH&sub2;)-V ist, worin T eine -CONRb-Gruppe ist, Rb eine Acetyl- oder Benzoylgruppe ist, die unsubstituiert oder durch eine Methoxygruppe substituiert ist, n 1 ist, V die durch die Formel (ii) angegebene Gruppe ist, worin R&sup8; Methyl, Ethyl und Propyl ist und am meisten erwünscht R³ Ethyl ist.
Unter Bezugnahme auf die Verbindung der Formel 11 enthalten bevorzugte Beispiele von Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine (CH&sub2;)m-Gruppe, worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder eine NRa-Gruppe ist, worin Ra niedermolekulares Alkyl, Arylalkyl oder Acyl ist. Bevorzugte Beispiele anderer Symbole sind die gleichen wie oben in den bevorzugten Verbindungen der Formel I beschrieben.
Der Zweck der vorliegenden Erfindung ist auch, Methoden zur Herstellung von Verbindungen der Formel I zu bekommen.
Die Verbindung I, worin T CONRb ist (worin Rb Wasserstoff oder Acyl ist), V die Gruppe der Formel (i) ist und die übrigen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben definiert haben, d. h. eine Verbindung der Formel (IX), kann aus der Ausgangsverbindung (III) hergestellt werden, wie im Schema 1 gezeigt ist.
In der Stufe 1 ist eine der beiden Hydroxylgruppen, die in dem Diol (III) vorliegen, so funktionalisiert, daß man die Verbindung (IV) bekommt, die eine durch R¹ wiedergegebene Alkyl- oder Alkylcarbamoylgruppe enthält. Wenn eine Alkylgruppe als R¹ erwünscht ist, wird das Diol (III) mit einem geringen Überschuß an anorganischer Base, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Kaliumhydroxid und anschließend mit einem Alkylierungsmittel, wie Alkylhalogenid oder einem Alkyl- oder Arylsulfonat, behandelt. Die Umsetzung kann in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt werden, das mit Reagentien, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Toluol, bei der Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100ºC verträglich ist.
Wenn eine Alkylcarbamoylgruppe als R¹ erwünscht ist, wird das Diol (III) mit einem Äquivalent des n-Alklyisocyanates umgesetzt. Die Umsetzung kann durch Zugabe von 0,1 Äquivalent Dibutylzinnoxid als Katalysator in einem aprotischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht stört, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, beschleunigt werden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60ºC durchgeführt werden. Alternativ kann diese Reaktion in Gegenwart von stickstoffhaltiger Base, wie Pyridin oder Triethylamin, durchgeführt werden, welche gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden können. Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßig zwischen Raumtemperatur und 100ºC ausgewählt. Schema 1 Schema 1'
In der Stufe 2 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit Phenylhalogenformiat in Gegenwart einer Base umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu bekommen. Als eine geeignete Base kann eine anorganische Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, und eine stickstoffhaltige organische Base, wie Pyridin oder Triethylamin, erwähnt werden. Die Umsetzung wird mit einem oder ohne ein Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht stört, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßig zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0 und 30ºC, ausgewählt.
In Stufe 3 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einem Äquivalent eines primären Amins mit der allgemeinen Formel (VI) behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zu ergeben. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört, durchgeführt. Unter diesen sind die Chlorkohlenstoffe Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, die Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan, sowie aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol. Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßig zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 50 und 90ºC, ausgewählt.
In Stufe 4 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) in einer herkömmlichen Methode acyliert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zu bekommen. Diese Acylierungsstufe schließt die Verwendung eines reaktiven Derivats einer Carbonsäure mit der Formel RbOH, worin Rb eine Acylgruppe ist, wie ein Anhydrid (Rb)&sub2;O oder ein Säurechlorid (RbCl), ein.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, wie von Pyridin oder Triethylamin, welche gegebenenfalls als Lösungsmittel verwendet werden können, durchgeführt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, welches unter den Chlorkohlenstofflösungsmitteln, wie Chloroform und Methylenchlorid, oder den aromatischen Lösungsmitteln, wie Benzol und Toluol, ausgewählt wird, bei der Temperatur, die im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegt, durchgeführt werden.
In Stufe 5 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit R&sup8;-X (R&sup8; und X sind wie oben definiert) umgesetzt, um ein beabsichtigtes Produkt (IX) der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Wenn X ein Halogenid ist, kann R&sup8;-Hal verwendet werden. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder mit einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört, wie Acetonitril oder Toluol, Dimethylformamid usw., durchgeführt werden. Die Umsetzungstemperatur wird zweckmäßig im Bereich von 50 bis 120ºC ausgewählt. Es ist erwünscht, daß die Umsetzung unter einer Argonatmosphäre gegen Licht geschützt durchgeführt wird.
Die erhaltenen beabsichtigten Produkte (IX) sind Salze, worin das Anion X&supmin; von dem Reagens R&sup8;-X kommt. Gegebenenfalls kann dieses Anion gegen ein anderes unter Verwendung von Ionenaustauschmethoden ausgetauscht werden.
Die Zwischenproduktverbindung der Formel (VII), worin R¹ eine Alkylcarbamoylgruppe enthält, kann mit den alternativen Reaktionsfolgen, wie in Schema 1' gezeigt, hergestellt werden.
Die Umsetzung (III) → (X) kann unter Bedingungen ähnlich dem Fall von (IV) → (V), doch unter Verwendung von zwei Äquivalenten Phenylchlorformiat und einer Base durchgeführt werden. Die Umwandlung von (X) zu (VII) kann dann leicht durch Umsetzung der Dicarbonatverbindung (X) mit einem Äquivalent Amin (R¹NH&sub2;), gefolgt von einem Äquivalent der Verbindung mit der Formel (V) in demselben Reaktionskolben durchgeführt werden. Diese Eintopfreaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, Chloroform oder Dimethylformam id, bei der Temperatur im Bereich von 50 bis 120ºC durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel I, in welcher T eine CO-Gruppe enthält und V die durch die Formel (ii) &spplus;NR&sup5;R&sup6;R&sup7; (worin R&sup5;R&sup6;R&sup7; und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben definiert haben) angegebene Gruppe ist, d. h. eine Verbindung der Formel (XII), kann durch die folgenden zwei Reaktionsstufenfolgen hergestellt werden, wobei man von der Verbindung (IV) ausgeht, wie in Schema 2 gezeigt ist.
In der ersten Stufe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel {[ClCO(CH&sub2;)nX]}, um (XI) zu erhalten, unter Bedingungen ähnlich denen von (IV) → (V) acyliert.
Die zweite Stufe schließt eine Quaternisierung ein, die erfolgen kann, indem man (XI) mit einer überschüssigen Menge des tertiären Amins der Formel NR&sup5;R&sup6;N&sup7; reagieren läßt. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 120ºC durchgeführt werden. Es ist erwünscht, daß die Umsetzung unter einer Argonatmosphäre gegen Licht abgeschirmt durchgeführt wird. Schema 2
Die beabsichtigte Verbindung der Formel I, worin T eine PO&sub3;&supmin;-Gruppe enthält und V die durch die Formel (ii) &spplus;NR&sup5;R&sup6;N&sup7; (worin R&sup5;, R&sup5;, R&sup7; und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben) angegebene Gruppe ist, d. h. eine Verbindung der Formel (XIV), kann durch die folgenden zwei Stufenfolgen ausgehend von der Verbindung (IV) hergestellt werden, wie in Schema 3 gezeigt ist. Schema 3
Die erste Stufe ist eine Phosphorylierungsreaktion. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird mit Bromalkylphosphorodichloridat [Cl&sub2;P(=O)O(CH&sub2;)nBr] umgesetzt, die durch Verwendung einer Methode der Literatur (R. Hirt et al., Pharm. Acta Helv., 1958, 33, Seite 349) erhalten wird. Diese Umsetzung kann in Gegenwart einer Base, wie von Triethylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden. Als das bevorzugte Lösungsmittel kann ein aprotisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, erwähnt werden. Die Verbindung (XIII) kann dann durch Hydrolyse unter Verwendung von Pyridin oder Natriumacetat als eine Base in Wasser bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 70ºC hergestellt werden. Ein mischbares Colösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Acetonitril, kann gegebenenfalls verwendet werden.
Die zweite Stufe (XIII) → (XIV) schließt eine Quaternisierungsreaktion ein, die erfolgen kann, indem man (XIII) mit der Verbindung der Formel NR&sup5;R&sup6;R&sup7; unter ähnlichen Bedingungen wie jene von (XI) → (XII) reagieren läßt. Das beabsichtigte quaternäre Ammoniumsalz (XIV) wird dann in einer Zwitterionenform erhalten, indem man mit Silbercarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methanol oder Tetrahydrofuran, behandelt. Die Reaktionstemperatur wird zweckmäßig im Bereich zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels ausgewählt.
Die beabsichtigte Verbindung der Formel I, worin T eine einfache kovalente Bindung ist und V die durch die Formel (ii) &spplus;NR&sup5;R&sup6;R&sup7; (worin R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben definiert haben) angegebene Gruppe ist, d. h. eine Verbindung der Formel (XVI), kann durch die folgenden beiden Stufenfolgen ausgehend von der Verbindung (IV) hergestellt werden, wie in Schema 4 gezeigt ist. Schema 4
Die erste Stufe enthält eine Deprotonierungsreaktion mit starker Base, wie Natriumhydrid, gefolgt von der Alkylierungsreaktion mit X(CH&sub2;)nX', worin X und n die obige Bedeutung haben und X' eine andere geeignete austretende Gruppe, wie Bromid, Jodid, Alkyl- oder Arylsulfonat, ist, wobei X' eine Gruppe ist, die besser als oder gleich wie X austritt.
Die zweite Stufe (XV) → (XVI) ist eine Quaternisierungsreaktion, die in ähnlicher Weise wie (XI) → (XII) durchgeführt werden kann.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (III), die als die Zwischenproduktverbindung in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann leicht nach dem in den Schemen 5, 6 und 7 gezeigten Verfahren hergestellt werden.
a: Y = O
b: Y = S
c: Y = NRb
d: Y = CH&sub2;
Die Verbindung (IIIa), in welcher Y der Formel (III) ein Sauerstoffatom ist, kann leicht ausgehend von der Verbindung (XVII) synthetisiert werden, welche nach den Methoden der Literatur (R. D. Walkup et al., Tet. Lett., 1987, 28, Seite 4019) erhalten wird. Schema 5
(R = Alkyl, -CH&sub2;Ph)
Wie in Schema 5 gezeigt, läßt man die Ausgangsverbindung (XVII) (worin R die oben als R¹ definierte Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet) mit einem Äquivalent Allylmagnesiumbromid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ethylether, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50ºC reagieren, um den sekundären Alkohol (XVIII) zu erhalten.
Die Epoxidierungsreaktion (XVIII) → (XIX) kann mit Perbenzoesäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Ringschlußreaktion (XIX) → (XX) kann dann durch Erhitzen von (XIX) in Gegenwart von Tributylzinnmethoxid gemäß den Methoden, die in der Literatur beschrieben sind (J. P. Bats et al., Tetrahedron, 1982, 38, Seite 2139) durchgeführt werden. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder mit einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört, wie Toluol oder Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 250ºC durchgeführt werden. Wenn die Oxetanverbindung (XX) für R eine Benzylgruppe enthält, kann die in (XX) vorhandene Benzylgruppe reduktiv unter den typischen Hydrogenolysebedingungen entfernt werden, um die beabsichtigte Diolverbindung (IIIa) zu erzeugen.
Der Palladiumkatalysator, wie Pd(OH)&sub2; der Pd/C, wird für die Umsetzung unter dem Druck im Bereich von 1 bis 50 at verwendet. Die Reaktion erfolgt bei der Temperatur im Bereich von 20 bis 80ºC in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Ethylacetat.
Wie im Schema 6 gezeigt, kann das Ausgangsmaterial (IIIb), in welchem Y der Formel (III) Schwefel ist, ausgehend von dem Dibromester (XXI) hergestellt werden, wie in der Literatur berichtet ist (J. Baldwin et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1985, Seite 194). Schema 6
Die Thietanringbildung (XXI) mit einem Äquivalent Natriumsulfid verläuft rasch in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Methanol oder Methylenchlorid allein oder einem Gemisch hiervon, um die Thietanverbindung (XXII) zu ergeben. Die Reaktion kann bei der Temperatur im Bereich von -78ºC bis Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen -30 und 20ºC, durchgeführt werden. Die Verbindung (XXII) liegt in einem Diastereomerengemisch der cis- und trans-Isomeren vor. Gegebenenfalls kann jedes Isomere in einer reinen Form durch Säulenschnellchromatographie abgetrennt werden. Die Reduktion der Estergruppen von (XXII) kann nach einer herkömmlichen Methode unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid als Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Ethylether, zu der Diolverbindung (IIIb) durchgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial (IIIc'), in welchem Y der Formel (III) eine NRa-Gruppe ist (worin Ra eine niedermolekulare Alkylgruppe, Arylgruppe oder Arylalkylgruppe ist) kann auch aus der Dibromesterverbindung (XXI) in zwei Stufen (Schema 7) hergestellt werden. Schema 7
Die erste Umsetzung (XXI) → (XXIII) kann durchgeführt werden, indem man den Dibromester (XXI) einem primären Amin (RaNH&sub2;) aussetzt. Die Umsetzung kann in Gegenwart von zwei Äquivalenten einer Base, wie einer anorganischen Base (z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat) oder einer stickstoffhaltigen organischen Base, wie Pyridin oder Triethylamin, durchgeführt werden. Diese Umsetzung kann auch bequem ohne eine Base unter Verwendung von drei Äquivalenten RaNH&sub2; durchgeführt werden, welches gegebenenfalls als Lösungsmittel dienen kann. Als das Reaktionslösungsmittel kann ein polares Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Toluol, erwähnt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Gegebenenfalls können die reinen cis- und trans-Isomeren der Verbindung (XXIII) in reinen Formen durch Schnellchromatographie abgetrennt werden.
Die zweite Stufe schließt die Reduktion der Diestergruppe von (XXIII) ein, um die Diolverbindung (IIIc') zu ergeben. Als das bevorzugte Reduktionsmittel können Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid erwähnt werden. Als das Lösungsmittel verwendet man Methanol, Tetrahydrofuran, Ethylether usw., und die Reaktion verläuft bei der Temperatur im Bereich von 0 bis 50ºC.
Die Ausgangsverbindung (IIIc"), worin Y der Formel (III) eine NRa-Gruppe ist (worin Ra Acyl ist), kann von der Verbindung (XXIII') hergeleitet werden, die eine Benzylgruppe für Ra enthält. Die reduktive Entfernung der N-Benzylgruppe von (XXIII') unter ähnlichen Bedingungen wie jene für (XX) → (IIIa) ergibt die Verbindung (XXIV). Die Umwandlung von (XXIV) → (IIIc") schließt eine N-Acylierung und anschließend eine Reduktion ein. Indem man (XXIV) mit einem Äquivalent eines reaktiven Derivates einer Carbonsäure RaOH (worin Ra Acyl ist), wie dem Säurechlorid (RaCl) oder einem Säureanhydrid (Ra&sub2;O, als Acylierungsmittel in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, reagieren läßt, kann die N-Acylierung der Azetidinverbindung (XXIV) erreicht werden. Als das Reaktionslösungsmittel kann ein aprotisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -20ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Die selektive Reduktion der funktionellen Estergruppe zu der Diolverbindung (IIIc") kann dann durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumborhydrid in Ethylether bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial (IIId), in welchem Y der Formel (III) eine Methylengruppe ist, kann leicht in einer reinen cis- oder trans-Form durch Reduktion seiner entsprechenden Diesterverbindung mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden, wie in der Literatur beschrieben ist (N. L. Allinger et al., J. Org. Chem., 1965, 30, Seite 1945).
Der Zweck dieser Erfindung ist auch, eine Verbindung der allgemeinen Formel II zu bekommen, worin Y, R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie oben definiert haben.
Sie können leicht mit den gleichen Synthesefolgen hergestellt werden, die für die Herstellung der Verbindung der Formel I verwendet werden, doch unter Verwendung der Verbindung (XXV) anstelle der Verbindung (III) als Ausgangsmaterial.
a: Y = O
b: Y = S
c: Y = NRb
d: Y =CH&sub2;
Die Ausgangsverbindungen (XXVa) und (XXVd), worin Y der Formel (XXV) ein Sauerstoffatom bzw. eine (CH&sub2;)n-Gruppe ist, können unter Verwendung von Verbindungen, die in der Literatur bekannt sind, oder durch modifizierte Methoden der folgenden Literatur synthetisiert werden (z. B. C. H. Issidorides et al., J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, Seite 6382; P. Picard et al., Synthesis, 1981, Seite 551; P. Mariella, Org. Synthesis, 1966, Sammelband 4, Seite 288; L. Mandolini et al., J. Org. Chem., 1981, 46, Seite 3127), wie in Schema 8 gezeigt ist. Schema 8
Die Ausgangsverbindung (XXVb), worin Y der Formel (XXV) Schwefel ist, kann aus 2,2-Bis-(brommethyl)-1,3-propandiol (XXVI) in drei Stufen hergestellt werden, wie in Schema 9 gezeigt ist. Schema 9
Nach dem Schutz der funktionellen Diolgruppe, die in der Verbindung (XXVI) vorliegt, als Acetonid unter Verwendung der herkömmlichen Methoden, kann die thietanringbildende Reaktion von (XXVII) zu (XXVIII) durch Behandlung mit Natriumsulfid in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Methanol bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50ºC durchgeführt werden. Die erwünschte Diolverbindung (XXVb) wird dann durch Schutzgruppenentfernung der Acetonidschutzgruppe unter sauren Bedingungen erhalten.
Die Ausgangsverbindung (XXVc'), worin Y der Formel (XXV) eine NRa-Gruppe ist (worin Ra eine niedermolekulare Alkylgruppe, Aryl oder Arylalkyl ist), kann aus (XXVII) in zwei Stufen hergestellt werden, wie in Schema 10 gezeigt ist. Schema 10
Die erste Azetidinringbildungsreaktion (XXVII) → (XXIX) kann in ähnlicher Weise wie (XXI) → (XXIII) durchgeführt werden.
Die zweite Stufe schließt eine Schutzgruppenentfernung der Acetonidschutzgruppe ein, die in der Verbindung (XXIX) vorliegt, um die erwünschte Verbindung (XXVc') zu erhalten.
Um die Ausgangsverbindung (XXVc") herzustellen, worin Y der Formel (XXV) eine NRa-Gruppe (worin Ra Acyl ist) ist, wird die Verbindung (XXIX') mit einer Benzylgruppe für Ra den katalytischen Hydrierungsbedingungen ähnlich jenen für (XXIII') → (XXIV) unterzogen. Die N-Acylierung von (XXX) unter ähnlichen Bedingungen wie im Falle von (XXIV) → (III"), gefolgt von der Schutzgruppenentfernungsreaktion der Acetonidschutzgruppe ergibt die Diolverbindung (XXVc").
Wie oben erwähnt, kann die Ausgangsverbindung mit der allgemeinen Formel (XXV), d. h. (XXVa), (XXVb), (XXVc'), (XXVc"), (XXVd), leicht in die erwünschte Verbindung mit der allgemeinen Formel II durch Verwendung der gleichen allgemeinen Synthesefolgen, die oben in Schema 1 bis 4 wiedergegeben sind, umgewandelt werden. Aus Gründen der Einfachheit der Darstellung wird hier die Herstellung der gewünschten Verbindung II ausgehend von der Verbindung der Formel (XXV) nicht wiedergegeben, sondern im einzelnen in den Ausführungsbeispielen beschrieben.
Die gattungsgemäßen Verbindungen I und II der vorliegenden Erfindung zeigen ausgezeichnete Antagonistenaktivitäten für Blutplättchen aktivierenden Faktor (PAF) und sind somit brauchbar als prophylaktische und therapeutische Mittel für Kreislaufstörungen infolge PAF, wie beispielsweise Thrombose, Apoplexie (z. B. cerebrale Hämorrhagie, zerebrale Thrombose), Myocardinfarkt, Angina pectoris, Venus thrombosis, Nephritis, diabetische Nephritiden, Schock (z. B. Endotoxinschock, beobachtet nach schweren Infektionserkrankungen oder chirurgischem Eingriff, intravasculärem Hämagglutinationssyndrom, verursacht durch Endotoxin, anaphylaktischer Schock, hämorrhagischer Schock). Die gattungsgemäßen Verbindungen I und II sind auch für die Behandlung von Erkrankungen, die mit Allergie und Entzündung (z. B. Bronchialasthma, Psoriasis), Gastroenteritiserkrankungen, die durch PAF verursacht sind (z. B. Magengeschwür), Pneumonomie, Abweisungssymptomen verbunden mit Steigerung der produzierten PAF-Menge im Falle innerer organischer Transplantation, Insuffizienz der inneren Organe (z. B. Herz, Niere, Leber) im Falle innerer Organoperation, ischemische cerebrale und cardiale Erkrankungen sowie Nierenstörungen brauchbar.
Die PAF-Antagonisteneigenschaften der gattungsgemäßen Verbindungen I und II können durch ihre Fähigkeit, [H³]PAF von den Bindungsstellen in Kaninchenblutplättchen zu verdrängen und mit PAF vermittelte Effekte, wie Zusammenballung von Kaninchenblutplättchen und Serotoninfreisetzung, zu hemmen, demonstriert werden. Die folgenden pharmakologischen Testbeispiele erklären die Wirkungen der vorliegenden Erfindung in kronkreterer Weise.

Testbeispiel I

Hemmwirkung auf PAF-induzierte [¹&sup4;C]-Serotoninfreisetzung

Blut wurde aus den Herzen von bei Bewußtsein befindlichen weißen männlichen Neuseeland-Kaninchen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg gesammelt. Das Blut wurde unmittelbar mit 1400 U/min 10 min zentrifugiert, um blutplättchenreiches Plama (PRP) zu erhalten. Das PRP wurde mit einer Spurenmenge von [¹&sup4;C]-Serotonin während 20 min bei 22ºC inkubiert. Vormarkierte Blutplättchem wurden durch Zentrifugieren bei 3500 U/min während 10 min hergestellt. Die Testverbindung wurde zu 80 ul von [¹&sup4;C]-serotoninmarkierten Blutplättchen in Kunststoffreagenzgläsern zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 min inkubiert. Sodann wurde zu dem Reaktionsgemisch PAF (1 · 10&supmin;&sup9; M) zugegeben, und es wurde weitere 2 min inkubiert, in welcher Zeit 10 ul kalter Formaldehyd zugesetzt wurden, um die Reaktionen zu stoppen. Die Reagenzgläser wurden unmittelbar auf 4ºC gekühlt und 2 min mit 1200 U/min zentrifugiert. Das Obenschwimmende (80 ul) wurde hinsichtlich des Prozentsatzes an [¹&sup4;C]-Serotoninfreisetzung nach herkömmlicher Methode zur Messung von ¹&sup4;C-Auszählungen geprüft. Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1

Testbeispiel II

Hemmwirkung auf durch PAF induzierte Blutplättchenzusammenballung

Blut wurde aus den Herzen von bei Bewußtsein befindlichen weißen männlichen Neuseeland-Kaninchen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg unter Verwendung von Zitronensäure als Antikoaguliermittel (ein Volumenteil 3%ige Zitronensäure in bezug auf neun Volumenteile des Gesamtblutes) gesammelt. Ein blutplättchenreiches Plasma (PRP) wurde durch Zentrifugieren während 10 min mit 1000 U/min hergestellt. Das restliche Blut wurde nach dem Sammeln des PRP 10 min bei 3000 U/min zentrifugiert, um ein an Blutplättchen armes Plasma (PPP) zu erhalten. PRP wurde mit PPP verdünnt, um die Anzahl der Blutplättchen auf etwa 3 · 10&sup5;/ul einzustellen. Eine Lösung der Testverbindung (30 ul) wurde zu dem PRP (270 ul) zugegeben, und nach 2minütiger Inkubation bei 37ºC wurde einem Anteil von 30 ul PAF (5 · 10&supmin;&sup9; M) zugegeben. Die Blutplättchenzusammenballung wurde dann mit Hilfe der Turbidimetrie [Born, Nature, 194, Seite 927 (1962)] mit einem Doppelkanalaggregometer (Chrono- Log. Corp., Havertown, PA) geprüft. Als Kontrolle wurde physiologische Kochsalzlösung ohne Testprobe verwendet. Die Blutplättchenzusammenballung hemmenden Aktivitäten der Testprobe sind als IC&sub5;&sub0; ausgedrückt, das ist die Konzentration der Verbindung, bei der 50% der Zusammenballung gehemmt werden. Die Testergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

Testbeispiel III

PAF-Rezeptorbindungsassay

Mit Zitronensäure behandeltes Kaninchengesamtblut wurde von Pel-Freez (Rogers, AR) erhalten. Kaninchen-Blutplättchen wurden durch Zentrifugieren und Waschen hergestellt. Die Blutplättchen wurden durch Gefrieren-Auftauen und Sonifikation lysiert. Blutplättchenmembranen wurden durch Zentrifugieren und Waschen bereitet. Das fertige Membranpräparat wurde gefroren in 10 mM Tris/5 mM MgCl&sub2;/2 mM EDTA (TME-Puffer, pH 7,0) mit 0,25 M zur Membranstabilisierung zugesetztem Rohrzucker gespeichert. Der Standard-PAF-Rezeptorbindungsassay enthielt 10 ug Blutplättchenmembranprotein, 0,6 nM [³H]C&sub1;&sub8;-PAF (von Amersham oder New England Nuclear, spezifische Aktivität 120 bis 180 Ci/mmol) ± Testverbindung in "Bindungspuffer", der aus TME mit 0,25% Rinderserumalbumin als Zusatz (Sigma, RIA-Qualität) bestand. Das Endvolumen des Assay war 100 ul. Der Assay wurde in Millititre- GV® (Millipore Corp.)-Filtrationsplatten durchgeführt. Die Inkubationszeit war 60 min bei Raumtemperatur (22 bis 23ºC).
"Spezifische Bindung" wurde funktionsmäßig als der arithmetische Unterschied zwischen "Gesamtbindung" von 0,6 nm [³H]C&sub1;&sub8;-PAF (in Abwesenheit von zugesetztem PAF) und "nichtspezifischer Bindung" (in Gegenwart von 1 um PAF) definiert. Nach der vorgeschriebenen Inkubation wurden die Blutplättchenmembranen unter Vakuum filtriert und mit 1 ml eiskaltem "Bindungspuffer" gewaschen. Die Filter wurden getrocknet und entfernt. Die gebundene Radioaktivität wurde mit einem Berthold TLC-Linear-Analyzer Modell LB 2842 quantifiziert. Dosis-Ansprechkurven der Hemmung von spezifischer [³H]C&sub1;&sub8;-PAF-Bindung durch Testverbindungen wurden doppelt ausgeführt mit wenigstens vier Dosierungen, die den aktiven Bereich abdeckten. Die Experimente wurden wenigstens einmal wiederholt. IC&sub5;&sub0;- Werte (Konzentration, die 50% Hemmung ergab) wurden durch lineare Regressionsbewertung bestimmt. Ki-Werte der Hemmungs-Bindungskonstanten wurden nach den Methoden der Literatur berechnet (Cheng et al., Biochem. Pharmacol., 1973, 22, Seite 3099), wobei Ki = IC&sub5;&sub0;/(1 + [³H] PAF/Kd[³H] PAF) = IC&sub5;&sub0;/(1 + 0,6 nm/0,6 nm) = iC&sub5;&sub0;/2. Tabelle 2 Tabelle 3

Ausführungsbeispiele

Die folgenden typischen Ausführungsbeispiele erläutern die vorliegende Erfindung weiter, beschränken diese aber nicht. Beispiel 1 cis-2-[[N-Acetyl-N-[[[2-[(hexadecyloxy)-methyl]-4-oxetanyl]- methoxylcarbonyl]-amino]-1-ethylpyridiniumjodid a) 1-(Hexadecyloxy)-4-penten-2-ol
Zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung von Allylmagnesiumbromid (10 ml, 1,0 M Lösung in Diethylether) in trockenem Ethylether (50 ml) wurde tropfenweise n- Hexadecyloxyaldehyd (1,82 g) in trockenem Ethylether (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dann 1 h auf Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 10) gereinigt, um 1,92 g des gewünschten Produktes als weißen Feststoff (92%ige Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR (300 mHz, CDCl&sub3;): δ 0,97 (t, 3H, J 0 6,5 Hz), 1,20-1,60 (m, 26H), 2,22-2,27 (m, 2H), 2,30 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 3,27 (dd, 1H, J = 9,7 Hz, J = 7,5 Hz), 3,38-3,51 (m, 5H), 3,80-3,85 (m, 1H), 5,05 -5,15 (m, 2H), 5,88 (m, 1H).

b) 1-(Hexadecyloxy)-4,5-epoxpenten-2-ol

Zu einer gerührten Lösung der in Beispiel 1a hergestellten Verbindung (1,60 g) in Methylenchlorid (50 ml) wurden 50 bis 60% m-Chlorperbenzoesäure (1,69 g) bei 0ºC zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann nacheinander mit Kochsalzlösung, 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 5) gereinigt, um 1,41 g des erwünschten Produktes (84% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR (300 mHz, CDCl&sub3;): δ 0,88 (t, 3H, J = 6,4 Hz), 1,20-1,90 (m, 29H), 2,59-2,63 (m, 2H), 2,76-2,83 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 5H), 3,95 -4,05 (m, 1H). c) cis,trans-[(Hexadecyloxy)-methyl]-oxetan-2-methanol
Ein Gemisch der in Beispiel 1b hergestellten Verbindung (316 mg) und von Tri- n-butylzinnmethoxid (0,28 ml) wurde unter vermindertem Druck (20 mm Hg) 1 h auf 120ºC erhitzt. Das Gemisch wurde dann 2 h auf 220ºC unter einer Argonatmosphäre erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in die gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 3) gereinigt, um 101 mg des erwünschten Produktes als ein etwa 1 : 1-Gemisch der cis- und trans-Isomeren als einen farblosen Feststoff (32% Ausbeute) zu ergeben. F. = 34,6 bis 35,2ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88 (m, 3H), 1.20-1.65(m, 27H), 2.16-2.95(m, 2H), 3.42-3.81 (m, 8H), 4.74-4.85(m, 2H)
IR(KBr): 3386, 2925, 2851, 1487, 1376, 1109, 899, 849, 721 cm&supmin;¹
Masse (EI, m/z): 343 (M&spplus; + 1) d) cis,trans-2-[[N-[[[4-[(Hexadecyloxy)-methyl]-2-oxetanyl]- methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung der in Beispiel 1c hergestellten Verbindung (277 mg) in Methylenchlorid (15 ml) wurden Pyridin (0,13 ml) und dann Phenylchlorformiat (0,12 ml) zugesetzt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 1 h wurde das Reaktionsgemisch in das gesättigte Ammoniumchlorid (10 ml) gegossen. Die organische Phase wurde mit 10%igem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in Benzol (5 ml) gelöst, welches 2-Picolylamin (104 mg) enthielt, und das Gemisch wurde über Nacht auf Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit 1N-HCl-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1) gereinigt, um 377 mg des erwünschten Produktes als etwa ein 1 : 1-Gemisch der cis- und trans- Isomeren als einen farblosen Feststoff (85%ige Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.85-0.94(m, 3H), 1.20-1.60(m, 26H), 2.30-2.60(m, 2H), 3.44-3.66(m, 4H), 4.25(d, 1H, J = 4.7 Hz), 4.29(d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.50(d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.60-4.90(m, 2H), 5.85-6.05(m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.66(t, IH, J = 7.7 Hz), 8.53(d, IH, J = 4.7 Hz)
IR(KBr): 3311, 2921, 2851, 1691, 1550, 1466, 1283, 1122, 1033, 992, 858, 753 cm&supmin;¹ e) cis-2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[(hexadecyloxy)-methyl]-2-oxetanyl]-methoxy]- carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin und sein trans-Isomeres
Ein Gemisch der in Beispiel 1d hergestellten Verbindung (84 mg) und von Essigsäureanhydrid (0,25 ml) wurde in Gegenwart von Pyridin (0,35 ml) 4 h auf 110ºC erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit Methylenchlorid (20 ml) verdünnt, mit 1N-HCl-Lösung und dann mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 3) gereinigt, um 36 mg des reinen cis-Isomers und 38 mg des reinen trans-Isomers (79% Gesamtausbeute) zu ergeben:
cis-Isomer: ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.15-1.62(m, 28H), 2.18-2.27(m, 1H), 2.40-2.55(m, 1H), 2.62(s, 3H), 3.39-3.49(m, 4H), 4.24- 4.37(m, 2H), 4.76-4.82(m, 2H), 5.11(s, 2H), 7.13(d, 2H, J = 7.3Hz), 7.6 1H, J = 7.9 Hz), 8.49(d, 1H, J = 5.4 Hz)
IR(KBr): 2922, 2850, 1736, 1705, 1466, 1370, 1216, 1123, 970 cm&supmin;¹
trans-Isomer: ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.15-1.62(m, 28H), 2.23-2.30(m, 1H), 2.40-2.50(m, 1H), 2.64(s, 3H), 3.41-3.51(m, 4H), 4.24- 4.37(m, 2H), 4.49-4.54(m, 1H), 4.75-4.77(m, 1H), 5.14(s, 2H), 7.12(d, 2H, J = 7.8Hz), 7.60(t, 1H, J = 7.6 Hz), 8.49(d, 1H, J = 3.2Hz)
IR(KBr): 2924, 2852, 1744, 1703, 1444, 1362, 1213, 1101, 981, 763 cm&supmin;¹

f) Herstellung der Verbindung in der Überschrift dieses Beispiels

Ein Gemisch der in Beispiel 1e isolierten cis-Verbindung (20 mg) und von Ethyljodid (0,25 ml) wurde unter Rückfluß in Acetonitril (0,5 ml) 12 h unter einer Argonatmosphäre erhitzt, während gegen Licht abgeschirmt wurde. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kiesigel (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10) gereinigt, um 22 mg der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung als einen gelben Feststoff (85%ige Ausbeute) zu ergeben. F.: 35,1 bis 37,5ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88 (t, 3H, J = 6.5 Hz), 1.20-1.62(m, 28H), 1.73(t, 3H, J = 6.5 Hz), 2.29-2.36(m, 1H), 2.60-2.73(m, 4H), 3.39- 3.53(m, 4H), 4.30-4.35(m, 1H), 4.54-4.61(m, 1H), 4.82- 4.90(m, 2H), 5.03(q, 2H, J = 7.3Hz), 5.29-5.49(m, 2H), 7.75(d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.07(t, 1H, J = 7.3 Hz), 8.46(t, 1H, J = 8.0 Hz), 9.67(d, 1H, J = 6.1 Hz)
IR (KBr): 3450, 2921, 2851, 1748, 1683, 1507, 1218, 770 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 547 (M&spplus; - I). Beispiel 2 trans-2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[(hexadecyloxy)-methyl]-2-oxetanyl]- ethoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumjodid
Nach dem in Beispiel 1f beschriebenen Verfahren wurde die in Beispiel 1e erhaltene trans-Verbindung (32 mg) mit Ethyljodid (0,8 ml) in Acetonitril (0,5 ml) umgesetzt, um 35 mg der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung als gelben Feststoff (80%ige Ausbeute) zu ergeben. F.: 39,7 bis 42,5ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88 (t, 3H, J = 6.5 Hz), 1.20-1.62 (m, 28H), 1,73(t, 3H, J = 7.4 Hz), 2.42-2.47(m, 1H), 2.50-2.60(m, 1H), 2.67(s, 3H), 3.43-3.60(m, 4H), 4.43-4.57(m, 2H), 4.68-4.78(m, 1H), 4.85-4.95(m, 1H), 5.10(q, 2H, J = 7.4 Hz), 5.44(s, 2H), 7.82(d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.05(t, 1H, J = 7.1 Hz), 8.46 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 9.57(d, 1H, J = 6.3 Hz)
IR (KBr): 3446, 2920, 2851, 1743, 1684, 1508, 1218, 774 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 547 (M&spplus; - I) Beispiel 3 cis-2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-2- oxetanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumjodid a) 1-(Benzyloxy)-4-penten-2-ol
Nach dem in Beispiel 1a beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz von n- Hexadecyloxyaldehyd durch Benzyloxyaldehyd wurde das erwünschte Produkt als ein farbloses Öl (83% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;) δ 2.26(t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.44(d, 1H, J = 3.4 Hz), 3.37(dd, IH, J = 9.4 Hz, J = 3.5 Hz), 3.51(dd, 1H, J = 9.4 Hz, J = 7.3 Hz), 3.86-3.90(m, 1H), 4.55(s, 2H), 5.07-5.14(m, 2H), 5.78- 5.87(m, 1H), 7.26-7.38(m, 5H) b) 1-(Benzyloxy)-4,5-epoxypentan-2-ol
Nach dem in Beispiel 1b beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1a hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 3a hergestellte Verbindung wurde das erwünscht Produkt als ein farbloses Öl (94%ige Ausbeute) erzeugt.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1.48-1.87(m, 2H), 2.50-2.55(m, 2H), 2.75-2.83(m, 1H), 3.09-3.13(m, 1H), 3.36-3.59(m, 2H), 4.02-4.08(m, 1H), 4.56(s, 2H). 7.25-7.39(m, 5H) c) cis,trans-4-[(Benzyloxy)-methyl]-oxetan-2-methanol
Nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1b hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 3b hergestellte Verbindung wurde das erwünschte Produkt als ein Gemisch von cis- und trans-Isomer (32%ige Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1.73-2.88(m, 2H), 3.49-3.58(m, 4H), 4.51-4.67(m, 3H), 4.81-4.88(m, 2H), 7.25-7.37(m, 5H),
Masse (I, m/z): 208 (M&spplus;) d) cis,trans-4-[[(N-Octadecylcarbamoyl)oxy]-methyl]-2-[(benzyloxy)-methyl]-oxetan
Zu einer gerührten Lösung der in Beispiel 3c hergestellten Verbindung (120 mg) in Benzol (5 ml) wurde Pyridin (0,5 ml) und anschließend Octadecylisocyanat (208 mg) zugegeben, und das Gemisch wurde 5 h auf 65ºC erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid (20 ml) verdünnt und mit 1N-HCl-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacet : Hexan = 1 : 3) gereinigt, um 220 mg des erwünschten Produktes als einen weißen Feststoff (75% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR(300 300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.86(t, 3H, J = 6.4 Hz), 1.20-1.60(m, 32H), 2.32-2.50(m, 1H), 2.55-2.60(m, 1H), 3.06-3.16(m, 2H), 3.57(dd, 2H, J = 4.2 Hz, J = 4.1 Hz), 4.17-4.24 (m, 2H), 4.53-4.63(m, 2H), 7.24-7.36(m, 5H)
Masse (FAB, m/z): 504 (M&spplus; + 1) e) cis,trans-4-[[(N-Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-oxetan-2-methanol
Ein Gemisch der in Beispiel 3d hergestellten Verbindung (200 mg) und von Palladiumhydroxid auf Kohle (80 mg) wurde in Methanol (20 ml) 2 h bei Raumtemperatur unter einer Wassestoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, um 154 mg der erwünschten Verbindung als einen weißen Feststoff (95%ige Ausbeute) zu ergeben. F.: 79,6 bis 80,3ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 6.4 Hz), 1.20-1.60(m, 32H), 1.60-2.05 (m, 1H), 2.40-2.68(m, 2H), 3.14-3.22(m, 2H), 3.53-3.82 (m, 2H), 4.08-4.40(m, 2H), 4.76-4.87(m, 3H)
IR (KBr): 3346, 2920, 2848, 1687, 1532, 1470, 1252, 1140, 1024, 720 cm&supmin;¹
Masse: (EI, m/z): 413 (M&spplus;) f) cis-[4-[[(N-Octadecylcarbamoyl)-oxyl-methyl]-2-oxetanyl]- methylphenylcarbonat und sein trans-Isomer
Zu einer gerührten Lösung der in Beispiel 3e hergestellten Verbindung (277 mg) in Chloroform (15 ml) wurde Pyridin (0,13 ml) zugegeben, gefolgt von Phenylchlorformiat (0,12 ml) bei 0ºC. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 1 h wurde das Reaktionsgemisch in die gesättigte Ammoniumchloridlösung (10 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, um 120 mg des cis-Isomers und 125 ml des trans-Isomers (Gesamtausbeute 82%) zu bekommen.
cis-Isomer; F.: 69,8 bis 70,2ºC
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.4 Hz), 1.12-1.55(m, 32H), 2.50-2.70 (m, 2H), 3.11-3.18(m, 2H), 4.22(d, 2H, 3.7 Hz), 4.32(dd, 1H, J = 12.2 Hz, J = 2.9 Hz), 4.41(dd, 1H, J = 12.2 Hz, J = 4.5 Hz), 4.92-5.02(m, 3H), 7.12-7.42(m, 5H)
IR (KBr): 3338, 2922, 2851, 1767, 1686, 1534, 1471, 1267, 1026, 958, 862, 774 cm&supmin;¹
Masse: (FAB, m/z): 534 (M&spplus; + 1)
trans-Isomer; F.: 76,2 bis 76,8ºC
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;) CDCl&sub3;: δ 0.87(t, 3H, J = 6.4 Hz), 1.20-1.60(m, 32H), 2.52-2.69(m, 2H), 3.15-3.22(m, 2H), 4.27(d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.43- 4.49(m, 2H), 4.75(br s, 1H) 4.88-4.94(m, 2H), 7.17-7.41 (m, 5H)
Masse: (FAB, m/z): 534 (M&spplus; + 1) g) cis-2-[[N-[[[4-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]- 2-oxetanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Ein Gemisch der in Beispiel 3f hergestellten cis-Verbindung (309 mg) und 2- Picolylamin (0,11 ml) wurde bei Rückfluß in Toluol (2 ml) erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit Methylenchlorid (20 ml) verdünnt, mit 1N-HCl-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 4 : 1) gereinigt, um 250 mg des erwünschten Produktes als weißen Feststoff (80% Ausbeute) zu ergeben. F.: 104,6 bis 106,0ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88 (t, 3H, J = 6.5 Hz), 1.20-1.60(m, 32H), 2.25-2.38(m, 1H), 2.55-2.70(m, 1H), 3.12-3.19(m, 2H), 4.19(s, 2H), 4.24(d, 2H, J = 3.5 Hz), 4.50(d, 2H, J = 5.4 Hz), 4.88-4.92 (m, 2H), 5.05(br s, 1H), 5.95(br s, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 7.27(d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.65(t, IH, J = 7.6 Hz), 8.53(d, 1H, J = 4.4 Hz)
IR (KBr): 3317, 2920, 2847, 1692, 1544, 1470, 1435, 1268, 1152, 1033, 919, 864 cm&supmin;¹
Masse: (EI, m/z): 547 (M&spplus;) h) cis-2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]- 2-oxetanyl]-methoxy]-cabonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 1e beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 3g hergestellte Verbindung wurde das erwünschte Produkt (90% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.89(t, 3H, J = 6.5 Hz), 1.15-1.56(m, 32H), 2.15-2.25(m, 2H), 2.45-2.55(m, 1H), 2.62(s, 3H), 3.13-3.20(m, 2H), 4.03-4.14(m, 2H), 4.28(d, 2H, J = 4.7 Hz), 4.80-4.84(m, 2H), 5.12(d, 2H, J = 3.3 Hz), 7.13(d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.62(t, 1H, J = 5.9 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 3.8 Hz)

i) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Nach dem in Beispiel 1f beschriebenen Verfahren, doch durch Ersatz der in Beispiel 1e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 3h hergestellte Verbindung wurde die in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Verbindung als ein gelber Feststoff (88% Ausbeute) erhalten. F.: 53,7 bis 56,5ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.17-1.59(m, 32H), 1.73(t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.20-2.72(m, 5H), 3.12-3.20(m, 2H), 4.07(d, 2H, J = 4.4 Hz), 4.15-4.30(m, 2H), 4.85-4.95(m, 2H), 4.95-5.10(q, 2H, J = 5.9 Hz), 5.31 (br s, 1 W), 5.47(s, 2H), 7.80(d, 1H), 8.02(t, 1H, J = 6.3 Hz), 8.44(t, 1H, J = 7.5 Hz), 9.45(d, 1H, J = 6.0 Hz)
IR (KBr): 3375, 2919, 2850, 1746, 1686, 1630, 1528, 1358, 1227, 1160, 985, 774 cm&supmin;¹
Masse: (FAB, m/z): 618 (M&spplus; - I). Beispiel 4 cis-2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-2- oxetanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumchlorid
Die in Beispiel 3i erhaltene Verbindung (128 mg), gelöst in 70%igem Methanol (0,5 ml) wurde durch die mit IRA-410-Harz (5 g, Cl&supmin;-Form) gepackte Säule unter Verwendung des Eluiermittels (Methanol : Wasser = 7 : 3) eluiert, um 105 mg der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung (94% Ausbeute) zu ergeben. Masse (FAB, m/z): 618 (M&spplus; - Cl). Beispiel 5 trans-2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-2- oxetanyl]-methoxy)-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumjodid a) trans-2-[[N-[[[4-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]- 2-oxetanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 3g beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 3f abgetrennten cis-Verbindung durch die in Beispiel 3f abgetrennte trans- Verbindung wurde die erwünschte Verbindung erhalten (93% Ausbeute). F.: 97,0 bis 98,6ºC.
¹H-NMR(300 MHz., CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.5 Hz), 1.20-1.56(m, 32H), 2.52(br t, 2H), 3.13-3.21(m, 2H), 4.24(d, 2H, J = 4.1 Hz), 4.29(d, 2H, J = 4.5 Hz), 4.50(d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.80-4.88(m, 3H), 5.99 (br s, 1H), 7.18(d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.27(d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.65(t, 1H, J = 7.7 Hz), 8.53(d, 1H, J = 4.4 Hz)
IR(KBr): 3342, 2917, 2849, 1690, 1544, 1470, 1438, 1276, 1151, 1029, 993, 867, 749 cm&supmin;¹
Masse (EI, m/z): 547 (M&spplus;). b) trans-2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[[(o ctadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]- 2-oxetanyl]-methoxy]-carbonyl)-amino]-methyl-pyridin
Nach dem in Beispiel 1e beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 5a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (93% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.5 Hz), 1.15-1.56(m, 32H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.64(s, 3H), 3.13-3.20(m, 2H), 4.16(d, 2H, J =

c) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung

Nach dem in Beispiel 1f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 5b hergestellte Verbindung wurde die in der Überschrift dieses Beispiels genannte Verbindung als gelber Feststoff (90% Ausbeute) erhalten. F.: 56,9 bis 60,3ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.20-1.65(m, 32H), 1.73(t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.36-2.54(m, 1H), 2.54-2.65(m, 1H), 2.68(s, 3H), 3.14-3.21 (m, 2H), 4.18(d, 2H, J = 4.8 Hz), 4.35-4.55 (m, 2H), 4.75(br s, 1H), 4.80-4.92(m, 2H), 5.02(q, 2H, J = 7.4 Hz), 5.46(s, 2H), 7.78(d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.01 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.45(t, 1H, J = 7.7 Hz), 9.44(d, 1H, J = 6.7 Hz)
IR(Kbr): 3343, 2919, 2850, 1743, 1701, 1630, 1528, 1358, 1227, 1159, 985, 773 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 618 (M&spplus; - I). Beispiel 6 2-[[N-Acetyl-N-[[[3-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-3- oxetanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumjodid a) 3,3-Bis-(benzyloxymethyl)-oxetan
Zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung von Pentaerythritdibenzylether (420 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde langsam n-Butyllithium (0,86 ml, 2,73 mol in Hexan) über eine Spritze zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 10 min unter einer Argonatmosphäre gerührt. Eine Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (261 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde dann während 20 min zugesetzt. Nach Rühren während 1 h bei 0ºC wurde ein Äquivalent n-Butyllithium (0,86 ml) während 10 min zugegeben, und das Reaktionsgemisch ließ man sich auf 60ºC erwärmen. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch in eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 4) gereinigt, um 293 ml des erwünschten Produktes als ein farbloses Öl (74% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 3.70(s, 4H), 4.47(s, 4H), 4.54 (s, 4H), 7.30 (br s, 10H) b) 3,3-Bis-(hydroxymethyl)-oxetan
Ein Gemisch der obenbeschriebenen Verbindung (283 mg) und von Palladiumhydroxid auf Kohle (130 mg) wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat konzentriert, um 112 mg des erwünschten Produktes als ein farbloses Öl (quantitative Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 2.60(br s, 2H), 4.12(s, 4H), 4.46(s, 4H) c) 3-[[N-(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-oxetan-3-methanol
Zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung von 3,3-Bis-(hydroxymethyl)-oxetan (222 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Octadecylisocyanat 584 mg) und dann Dibutylzinnoxid (35 mg) als Katalysator zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 2 h wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, um 554 mg des erwünschten Produktes als einen weißen Feststoff (71% Ausbeute) zu ergeben. F.: 66,8 bis 67,9ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88 (c, 3H, J = 6.8 Hz), 1.25(br s, 30 H), 1.46(m, 2H), 3.03(br s, 1H), 3.17(q, 2H, J = 6.6 Hz), 3.79(s, 2H), 4.40(s, 2H), 4.45(br s, 4H), 4.82(br s, 1H)
IR(KBr): 3400, 2921, 2849, 1692, 1523, 1240, 1048, 966 cm&supmin;¹
Masse (EI, m/z): 414 (M&spplus; + 1). d) 2-[[N-[[[3-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-3- oxetanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 1d beschriebenen Verfahren, doch unter Ersatz der in Beispiel 1c hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 6c hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein hellgelber Feststoff (87% Ausbeute) erhalten. F.: 62,7 bis 63,3ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.25(br s, 30 H), 1.48(m, 2H), 3.15 (q, 2H, J = 6.3 Hz); 4.29(s, 2H), 4.33(s, 2H), 4.50(br s, 6H), 4.90(br s, 1H), 6.03(br s, 1H), 7.17-7.28(m, 2H), 7.63- 7.69(m, iM), 8.53(d, 1H, 1H, J = 4.2 Hz)
IR(KBr): 3363, 2920, 2850, 170, 1703, 1530, 1470, 125, 1148, 148, 1043, 770 cm&supmin;¹ e) 2-[[N-Acetyl-N-[[[3-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]- 3-oxetanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 1e beschriebenen Verfahren, doch unter Ersatz der in Beispiel 1d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 6d hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (84% Ausbeute) erhalten. F.: 57,5 bis 58,3ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.25(br s, 30 H), 1.49(m, 2H), 2.64(s, 3H), 3.15(q, 2H, J = 6.3 Hz), 4.12(s, 2H), 4.17(d, 2H, J = 6.4 Hz), 4.28(d, 2H, J = 6.4 Hz), 4.37(s, 2H), 5.08(s, 2H), 5.10(br s, 1H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.62(m, 1H), 8.47(d, 1H, J = 4.5 Hz)
IR(KBr): 3311, 2919, 2849, 1740, 1695, 1535, 1352, 1214, 1078, 980 cm&supmin;¹

f) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Nach dem in Beispiel 1f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 6e hergestellte Verbindung wurde die in der Überschrift dieses Beispiels genannte Verbindung als ein gelber Feststoff erhalten (75 5 Ausbeute). F.: 48,2 bis 51,1ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.25-1.48(m, 32H), 1.73(t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.66(s, 3H), 3.12(q, 2H, J = 6.3 Hz), 4.24(s, 2H 4.43(d, 2H, J = 6.7 Hz), 4.49(d, 2H, J = 6.7 Hz), 4.57(s, 2H), 5.02(q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.03(br s, 1H) 5.51(s, 2H), 7.89(d, 1H, 3 = 6.8 Hz), 8.00(t, 1H, J = 6.3 Hz), 8.45(t, 1H, J = 7.8 Hz), 9.39(d, 1H, J = 5.7 Hz)
IR(KBr): 3361, 2919, 2849, 1717, 1527, 1467, 1353, 1226, 1155, 1085, 981, 772, 595 cm&supmin;¹ Beispiel 7 2-[[N-Acetyl-N-[[[3-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-3-oxetanyl]- methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumchlorid
Die in der Überschrift angegebene, im Beispiel 6f erhaltene Verbindung (128 mg), gelöst in 70%igem Methanol (0,5 ml) wurde durch die mit IRA-410-Harz (5 g, Cl&supmin;-Form) gepackte Säule unter Verwendung des Eluiermittels (Methanol : Wasser = 7 : 3) geführt, um 105 mg der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung (94% Ausbeute) zu ergeben.
IR(KBr): 3358, 2921, 2850, 1717, 1630, 1527, 1462, 1354, 1226, 1156, 1086, 982, 773, 598 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 618 (M&spplus; - Cl). Beispiel 8 2-[[N-Acetyl-N-[[[3-[[(hexadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-3-oxetanyl]- methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumjodid a) 3,3-Bis-[[(phenoxycarbonyl)-oxy]-methyl]-oxetan
Zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung der in Beispiel 6b hergestellten Verbindung (200 mg) in Methylenchlorid (15 ml) wurde Pyridin (0,33 ml) und dann Phenylchorformiat (0,47 ml) zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 3) gereinigt, um 420 mg des erwünschten Produktes (78% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 4.50(br s, 8H), 7.00-7.30 (m, 10H) b) 2-[[N-[[[3-[[(Hexadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]- 3-oxetanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Ein Gemisch der in Beispiel 8a hergestellten Verbindung (300 mg) und von n- Hexadecylamin (240 mg) wurde in Toluol (2 ml) 6 h auf 80ºC erhitzt. 2-Picolylamin (0,2 ml) wurde dann zugeben, und das Gemisch wurde über Nacht auf 80ºC erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (30 ml) verünnt und nacheinander mit 0,1N HCl-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1) gereinigt, um 160 ml des erwünschten Produktes (37% Ausbeute) zu ergeben. F.: 53,1 bis 53,9ºC. c) 2-[[N-Acetyl-N-[[[3-[[(hexadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]- 3-oxetanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 1e beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 8b hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten (79% Ausbeute).
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 6.4 Hz), 1.25(br s, 26H), 1.47(br s, 2H), 2.64(s, 3H), 3.14(q, 2H, J = 6.4 Hz), 4.11(s, 2H), 4.17(d, 2H, J = 6.4 Hz), 4.28(d, 2H, J = 6.4 Hz), 4.36(s, 2H), 5.07(s, 2H), 5.13(br s, 1H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.59-7.65(m, 1H), 8.46(d, 1H, J = 4.6 Hz)
IR(KBr): 3310, 2920, 2850, 1741, 1694, 1536, 1353, 1220, 1078, 979, 774, 589 cm&supmin;¹

d) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung

Nach dem in Beispiel 1f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 5c hergestellte Verbindung wurde die in der Überschrift dieses Beispiels genannte Verbindung als ein gelber Feststoff (37% Ausbeute) erhalten. F.: 41,0 bis 45,5ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 6.4 Hz), 1.25(br s, 26H), 1.48(br s, 2H), 1.73(c, 3H, J = 7.4 Hz), 2.66(s, 3H), 3.11(q, 2H, J = 6.4 Hz), 4.24(s, 2H), 4.43(d, 2H, J = 6.7 Hz), 4.51(d, 2H, J = 6.7 Hz), 4.57(s, 2H) 5.02(q, 2H, J = 7.4 Hz), 5.51(s, 2H), 7.91-8.03(m, 2H), 8.46(t, J = 7.9 Hz), 9.48(d, 1H, J = 5.6 Hz)
IR(KBr): 3358, 2921, 2850, 1717, 1630, 1527, 1462, 1354, 1226, 1156, 1086, 982, 773 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 718 (M&spplus; + 1), 590 (M&spplus; - 1). Beispiel 9 2-[[N-Acetyl-N-[[[3-[(hexadecyloxy)-methyl]-3-oxetanyl]- methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumiodid a) 3-[(Hexadecyloxy)-methyl]-oxetan-3-methanol
Zu einer kalten (0ºC) 60%igen Natriumhydridsuspension (640 mg, vorher mit Hexan gewaschen) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde 3,3-Bis-(hydroxymethyl)-oxetan (1,18 g) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) zugesetzt. Nachdem die Wasserstoffgasentwicklung nachließ, wurde n-Hexadecylbromid (0,65 ml) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde dann 7 h auf 60ºC erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch in ein eiskaltes Wasser gegossen, mit 1N HCl-Lösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat Hexan = 1 : 2) gereinigt, um 313 mg des erwünschten Produktes als einen weißen Feststoff (50% Ausbeute) zu ergeben. F.: 46,7 bis 48,3ºC. b) 2-[[N-[[3-[(Hexadecyloxy)-methyl]-3-oxetanyl]- methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 1d beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1c hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 9a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (72% Ausbeute) erhalten. F.: 42,2 bis 43,0ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.26(br s, 26H), 1.55(m, 2H), 3.43(t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.61(s, 2H), 4.31(s, 2H), 4.44- 4.51(m, 6H), 5.94(br s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.53(d, 1H, J = 4.9 Hz)
IR(KBr): 3265, 2924, 2851, 1721, 1550, 1469, 1259, 981, 769 cm&supmin;¹ c) 2-[[N-Acetyl-N-[[[3-[(hexadecyloxy)-methyl]-3- oxetanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 1e beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 9b hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein hellgelbes Öl (94% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25(br s, 26H), 1.49(m, 2H), 2.65(s, 3H), 3.31 (c, 2H, J = 6.7 Hz), 3.39(s, 2H), 4.21(d, 2H, J = 6.2 Hz), 4.27 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 4.35(s, 2H), 5.08(s, 2H), 7.08-7.15(m, 2H), 7.58-7.64(m, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 4.4 Hz)

d) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung

Nach dem in Beispiel 1f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 9c hergestellte Verbindung wurde die in der Überschrift dieses Beispiels genannte Verbindung als ein gelber Feststoff (38% Ausbeute) erhalten. F.: 37,1 bis 41,4ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(c, 3H, J = 6.8 Hz), 1.26(br s, 26H), 1.50(br s, 2H), 1.71-1.77(m, 3H), 2.67(s, 3H), 3.35-3.45(m, 2H), 3.63(s, 2H), 4.40(d, 2H, J = 4.0 Hz), 4.42(d, 2H, J = 6.5 Hz), 4.55(s, 2H), 4.99-5.08(m, 2H), 5.50(s, 2H), 7.85(d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.02-8.08(m, 1H), 8.46-8.49(m, 1H), 9.53(d, 1H, J = 4.9 Hz)
IR(ICBr): 2919, 2850, 1749, 1685, 1629, 1462, 1371, 1217, 1166, 981, 772 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 675 (M&spplus;) Beispiel 10 N-[5-[[[3-[(Hexadecyloxy)-methyl]-3-oxetanyl]-methoxy]-carbonyl]-pentyl]-pyridiniumbromid a) [3-[(Hexadecyloxy)-methyl]-3-oxetanyl]-methyl-6-bromhexanoat
Zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung der in Beispiel 9a hergestellten Verbindung (600 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurde Pyridin (0,2 ml) und dann 6- Bromhexanoylchlorid (0,32 ml) zugegeben, und man ließ sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 3 h wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 3) gereinigt, um 720 mg des erwünschten Produktes als einen hellgelben Feststoff (79% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, J = 6.8 Hz), 1.25(br s, 26H), 1.50-1.55(m, 4H), 1.65(m, 2H), 1.88(m, 2H), 2.37(t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.38-3.46(m, 4H), 3.61(s, 2H), 4.29(s, 2H), 4.45-4.50(m, 4H)
IR (KBr): 2925, 2856, 1739, 1461, 1249, 1116, 986, 839, 727 cm&supmin;¹

b) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung

Die obenbeschriebene Verbindung (200 mg) wurde in trockenem Pyridin (2 ml) gelöst und 3 h auf 100ºC erhitzt. Nach Entfernung von überschüssigem Pyridin unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, um 204 mg der in der Überschrift genannten Verbindung (89% Ausbeute) zu ergeben. F.: 46,8 bis 47,4ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.26(br s, 26H), 1.34-1.58(m, 4H), 1.68-1.75(m, 2H), 2.05-2.10(m, 2H), 2.37(t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.46(c, 2H, J = 6.5 Hz), 3.61(s, 2H), 4.27(s, 2H), 4.49 (s, 48), 4.74(m, 2H), 8.13(c, 2H, J = 6.8 Hz), 8,54(t, 1H, J = 7.8 Hz), 9.12(t, 2H, J = 4.8 Hz)
IR(KBr): 3412, 2918, 2849, 1732, 1634, 1487, 1369, 1176, 1115, 974, 777, 719 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 598 (M&spplus; - Br). Beispiel 11 N-[5-[[[3-[(Hexadecyloxy)-methyl]-3-oxetanyl]-methoxy]-carbonyl]-pentyl]-thiazoliumbromid
Die in Beispiel 10a hergestellte Verbindung (300 mg) wurde in Thiazol (1 ml) gelöst und 3 h auf 100ºC erhitzt. Nach Entfernung von überschüssigem Thiazol unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, um 116 mg der in der Überschrift genannten Verbindung (33% Ausbeute) zu ergeben. F.: 48,2 bis 52,9ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.25(br s, 26H), 1.43-1.55(m, 4H), 1.66-1.74(m, 2H), 2.03-2.13(m, 2H), 2.38(t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.44(t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.60(s, 2H), 4.26(s, 2H), 4.46(s, 4H), 4.90(t, 2H, J = 7.4 Hz), 8.27(m, 1H), 8.46(d, 1H, J = 3.7 Hz), 11.30(s, 1H)
IR(KBr): 3400, 2919, 2850, 1731, 1550, 1466, 1143, 976, 839, 720 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 604 (M&spplus;), 524 (M&spplus; - Br). Beispiel 12 N-[5-[[[3-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-3- oxetanyl]-methoxy]-carbonyl]-pentyl]-pyridiniumbromid a) [-3[[(N-Octadecylcarbamoyl]-oxy]-methyl]-3-oxetanyl]-methyl-6-bromhexanoat
Nach dem in Beispiel 10a beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 9a hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 6c hergestellte Verbindung wurde die in Beispiel 6c hergestellte Verbindung mit 6-Bromhexanoylchlorid umgesetzt, um die erwünschte Verbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (76% Ausbeute). F.: 44,7 bis 46,5ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.85(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.23(br s, 30 H), 1.41-1.53(m, 4H), 1.65(m, 2H), 1.85(m 2H), 2.34(t, 2H, J = 4.5 Hz), 3.15(q, 2H, J = 6.4 Hz), 3.37(m, 2H), 4.25(d, 4H, J = 5.4 Hz), 4.43(d, 2H, J = 6.4 Hz), 4.48(d, 2H, J = 6.4 Hz), 4.70(br s, 1H)
IR(KBr): 3267, 2919, 2850, 1732, 1690, 1557, 1407, 1265, 1170, 995, 721 cm&supmin;¹

b) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Die in Beispiel 12a hergestellte Verbindung (600 mg) wurde in Pyridin (2 ml) gelöst und 12 h auf 100ºC erhitzt. Nach Entfernung von überschüssigem Pyridin unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, um 600 mg der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung (88% Ausbeute) zu ergeben. F.: 52,1 bis 59,3ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.89(t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.27(br s, 30H), 1.43-1.50(m, 4H), 1.68-1.75(m, 2H), 2.05-2.10(m, 2H), 2.43(t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.12(t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.25-4.57(m, 8H), 4.70(4 2H, J = 7.8 Hz), 8.14(t, 28, J = 6.8 Hz), 8.59(z, 1H, J = 7.5 Hz), 9.06(t, 2H, J = 6.0 Hz)
IR(KBr): 3379, 2918, 2849, 1718, 1634, 1538, 1467, 1254, 1164, 982, 775, 684 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 589 (M&spplus; - Br). Beispiel 13 3-[5-[[[3-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-3- oxetanyl]-methoxy]-carbonyl]-pentyl]-thiazoliumbromid
Die in Beispiel 12a hergestellte Verbindung (300 mg) wurde in Thiazol (0,8 ml) gelöst und 8 h auf 100ºC erhitzt. Nach Entfernung von überschüssigem Pyridin unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Chloroform : Methanol : Wasser = 100 : 15 : 2) gereinigt, um 154 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung (45% Ausbeute) zu ergeben. F.: 42,3 bis 46,0ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.25(br s, 30 H), 1.35-1.50(m, 4H), 1.65-1.72(m, 2H), 2.04-2.09(m, 2H), 2.38(t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.15(m, 2H), 3.47(s, 2H), 3.55(s, 2H), 4.11(s, 4H), 4.86(t, 2H, J = 6.8 Hz), 5.25(br s, 1H), 8.33(d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.57(d, 1H, J = 2.5 Hz), 10.95(br s, 1H)
IR(KBr): 3347, 2918, 2849, 1713, 1541, 1466, 1256, 1049 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 675 (M&spplus; - Br).

g) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 10a hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 12a hergestellte Verbindung wurde die in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Verbindung als hellgelber Feststoff (50% Ausbeute) erhalten. F.: 48,3 bis 52,1ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;) δ 0.87(t, 3H, J = 6.3 Hz), 1.25(s, 26H), 1.48(br s, 2H), 1.71 (t, 2H, J = 3.8 Hz), 1.63(s, 3H), 2.64(s, 3H), 3.11 (br s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.99-4.21(m, 4H), 4.47(s, 2H), 5.12(br s, 2H), 5.35(br s, 1H), 5.59(s, 2H), 7.79(d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.97(br s, 1H), 8.39(t, 1H, J = 7.7 Hz), 9.43(br s, 1H)
IR(KBr): 3410, 2924, 2853, 1706, 1635, 1526, 1460, 1363, 1226, 1160, 1087, 984, 772, 596 cm&supmin;¹ Beispiel 14 2-[[N-Acetyl-N-[[[-1-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1- cyclobutyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridinium iodid a) 1-[[(N-Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-cyclobutan-1-methanol
Zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung von 1,1-Bis-(hydroxymethyl)-cyclobutan (167 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Octadecylisocyanat (425 mg) und dann Dibutylzinnoxid (35 mg) als der Katalysator zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 4 h wurden das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 5) gereinigt, um 580 mg des erwünschten Produktes als einen farblosen Feststoff (98% Ausbeute) zu erhalten. F.: 46,2 bis 46,5ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.4 Hz), 1.15-1.75(m, 33H), 1.76-1.89(m, 4H), 1.89-1.96(m, 2H), 3.10-3.20(m, 2H), 3.51(s, 2H), 4.16(s, 2H), 4.72(br s, 1H)
IR(KBr): 3327, 2919, 2859, 1692, 1541, 1468, 1269 cm&supmin;¹
Masse (EI, m/z): 411 (M&spplus;). b) 2-[[N-[[[1-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1- cyclobutyl]-methoxy]-carbonyl]-aminol-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 1d beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1c hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 14a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als weißer Feststoff (90% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.3 Hz), 1.10-1.55(m, 32H), 1.73-2.00(m, 6H), 3.12-3.19(m, 2H) 4.09(s, 2H), 4.12(s, 2H), 4.50(4. 2H, J = 5.3 Hz), 4.72(br s, 1H), 5.80(br s, 1H), 7.19(d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.26(d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.67(t, 1H, J = 7.9 Hz), 8.54(d, 1H, J = 43 Hz)
IR(KBr): 3346, 2919, 2849, 1693, 1543, 1467, 1263 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 546 (M&spplus; + 1). c) 2-[[N-Acetyl-N-[[[1-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]- 1-cyclobutyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl-pyridin
Nach dem in Beispiel 1e beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 14b hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung erhalten (85% Ausbeute).
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88 (t, 3H, J = 6.5H), 1.20-1.60(m, 32H), 1.60-1.70 (m, 4H), 1.70-1.90(m, 2H), 2.65(s, 3H), 3.12-3.17(m, 2H), 3.90(s, 2H), 4.12(s, 2H), 5.10(s, 2H), 5.19(br t, 1H), 7.10(d, IH, J = 8.4 Hz), 7.13(d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.62(t, 1H, J = 7.7 Hz), 8.48(d. 1H, J = 4.5 Hz)
Masse (FAB, m/z): 588 (M&spplus; + 1).

d) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Nach dem in Beispiel 1e beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 14c hergestellte Verbindung wurde die in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Verbindung als gelber Feststoff erhalten (80% Ausbeute). F.: 41,8 bis 43,6ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.5 Hz), 1.25-1.55(m, 32H), 1.73(t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.85(d, 4H, J = 5.6 Hz), 1.96-2.15(m, 2H), 2.65(s, 3H), 3.07-3.14(m, 2H), 3.97(s, 2H), 4.33(s, 2H), 4,94(br 4 1H), 5.06(q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.45(s, 2H), 7.89(d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.07(t, 1H, J = 6.2 Hz), 8.52(t, J = 7.9 Hz), 9.84 (d, 1H, J = 6.1 Hz)
IR (KBr): 3349, 2920, 2850, 1745, 1689, 1630, 1525, 1342, 1222, 773 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 616 (M&spplus; - 1).

Beispiele 15 bis 18

Nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 13 beschrieben, jedoch unter Ersatz von 1,1-Bis-(hydroxymethyl)-cyclobutan als die Ausgangsverbindung durch 1,1-Bis-(hydroxy methyl)-cyclopropan (Beispiel 15), 1,1-Bis-(hydroxymethyl)-cyclopentan (Beispiel 16), 1,1-Bis- (hydroxymethyl)-cyclohexan (Beispiel 17) und 1,1-Bis-(hydroxymethyl)-cycloheptan (Beispiel 18) wurden die entsprechenden in der Überschrift angegebenen Verbindungen in ähnlichen Gesamtausbeuten erhalten: Beispiel 15 2-[[N-Acetyl-N-[[[1-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1-cyclopropyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumiodid
F.: 38,5 bis 45,5ºC
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.67(s, 4H), 0.88(t, 3H, J = 6.9), 1.20-1.35(m, 30H), 1.35 -1.55(m, 2H), 1.75(t, 3H, J = 7.32 Hz), 2.67(s, 3H), 3.11(q, 2H, J = 6.7 Hz), 3.84(s, 2H), 4.20(s, 2H), 4.95-5.10(m, 1H), 5.10(q, 2H, J = 7.3 Hz), 5.46(s, 2H), 7.80(d, 1H, J = 7.8 hz), 8.07(t, 1H, J = 7.1 Hz), 8.54(t, 1H, J = 7.9 Hz), 9.65(d, 1H, J = 6.0 Hz)
ER(KBr): 3334, 2922, 2852, 1744, 1695, 1530, 1326, 1227, 1152, 1013, 768, cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 602 (M&spplus; - 1). Beispiel 16 2-[[N-Acetyl-N-[[[1-[[(octadecylcarbamoyl-oxy]-methyl]-1-cyclopentyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumiodid
F.: 45,1 bis 55,8ºC.
¹H-NMR(300 MHz CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.20-1.35(m, 30H), 1.35-1.50(m, 6H), 1.50-1.68(m, 4H), 1.75(t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.66(s, 3H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.60 (S, 2H); 4.17(s, 2H), 4.90 5.01 (m, 1H), 5.05(q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.44(s, 2H), 7.92(d, 1H J = 7.8 Hz), 8.09(t, 1H, J = 6.5 Hz), 8.54(t, 1H, J = 7.6 Hz), 9.65(d, 1H, J = 5.5 Hz)
IR (KBr): 3401, 2920, 2851, 1720, 1701, 1629, 1526, 1462, 1344, 1226, 1159, 774, cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 630 (M&spplus; - 1). Beispiel 17 2-[[N-Acetyl-N-[[[1-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1-cyclohexyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumiodid
F.: 74,5 bis 78,5ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.20-1.35(m, 30H), 1.35-1.50(m, 8H), 1.50-1.68(m, 4H), 1.75(t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.66(s, 3H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.17(s, 2H), 4.90- 5.01(m, 1H), 5.05(q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.44(s, 2H), 7.92(d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.09(t, 1H, J = 6.5 Hz), 8.54(t, 1H, J = 7.6 Hz), 9.65(d, 1H, J = 5.5 Hz)
IR (KBr): 3401, 2920, 2851, 1720, 1701, 1629, 1526, 1462, 1344, 1226, 1159, 774, cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 644 (M&spplus; - 1). Beispiel 18 2-[[N-Acetyl-N-[[[1-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1-cycloheptyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumiodid
F.: 93,7 bis 99,8ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.19-1.65(m, 44H), 1.75(t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.65(s, 3H), 3.07-3.09(m, 2H), 4.09(s, 2H), 5.00 -5.10(m, 3H), 5.42(s, 2H), 7.89(d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.08(t, 1H, J = 6.6 Hz), 8.50(t, 1H, J = 7.8 Hz), 9.67(d, 1H, J = 6.1 Hz)
IR (KBr): 3311, 2922, 2853, 2853, 1747, 1705, 1630, 1524, 1364, 1230, 1167, 1088, 977 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 658 (M&spplus; - 1). Beispiel 19 trans-2-[[N-Acetyl-N-[[[3-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1-cyclobutyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumiodid
Nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 13 beschrieben, jedoch unter Austausch von 1,1-Bis-(hydroxymethyl)-cyclobutan als Ausgangsmaterial gegen trans-1,3-Bis-(hydroxymethyl)-cyclobutan wurde die in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Verbindung als ein hellgelber Feststoff in einer ähnlichen Gesamtausbeute erhalten. F: 50,4 bis 58,8ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.18-1.60(m, 32H), 1.74(t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.81-1.98(m, 4H), 2.50-2.74(m, 5H), 3.14(q, 2H, J = 6.0 Hz), 4.05(d, 2H, J = 6.5 Hz), 4.35(d, 2H, J = 7.5 Hz), 4.88(br s, 1H), 5.07(q, 2H, J = 7.4 Hz), 5.42(s.2H), 7.70(d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.03-8.08(m, 1H), 8.46(t, 1H, J = 8.0 Hz), 9.66(d, 1H J = 5.8 Hz)
IR (KBr): 3365, 2919, 2850, 1739, 1696, 1523, 1358, 1220, 775 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 616 (M&spplus; - 1). Beispiel 20 2-[[N-Acetyl-N-[[[1-[[(hexadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl-1-cyclopentyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumiodid a) 1,1-Bis-[[(phenoxycarbonyl)-oxy]-methyl]-cyclobutan
Nach dem in Beispiel 8a beschriebenen Verfahren, doch unter Ersatz der in Beispiel 6b hergestellten Verbindung durch 1,1-Bis-(hydroxymethyl)-cyclopentan wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (95% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 1.32-1.67(m, 8H), 3.9(s, 4H), 7.25-7.43(m, 10H) b) 2-[[N-[[[1-[[(Hexadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1-cyclopentanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 8b beschriebenen Verfahren, doch unter Ersatz der in Beispiel 8a hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 20a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (35% Ausbeute) erhalten. F.: 54,7 bis 56,2ºC.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.10-1.80(m, 36H), 3.00-3.25(m, 2H), 3.93(s, 2H), 3.98(s, 2H), 4.47(d, 28, J = 5.5 Hz), 4.75 -5.00(m, 1H), 5.90-6.10(m, 1H), 7.05-7.30(m, 2H), 7.50- 7.68(m, 1H), 8.52(d, 1H, J = 4.8 Hz)
IR(KBr): 3338, 2919, 2851, 1691, 1547, 1468, 1434, 1258, 1155, 1033, 996 cm&supmin;¹ c) 2-[[N-Acetyl-N-[[[1-[[(hexadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1- cyclo-pentanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 8c beschriebenen Verfahren, doch unter Ersatz der in Beispiel 8b hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 20b hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein hellgelbes Öl (80% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.10-1.70(m, 36H), 2.65(s, 3H), 3.00-3.20(m, 2H), 3.73(s, 2H), 4.00(s, 2H), 5.11(s, 2H), 5.10-5.20(m, 1H), 7.05-7.25(m, 2H), 7.52-7.70(m, 1H), 8.51(d, 1H, J = 4.5 Hz)
IR(rein): 3343, 2927, 2853, 1740, 1710, 1629, 1521, 1457, 1374, 1294, 1224, 1162, 981 cm&supmin;¹

d) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung

Nach dem in Beispiel 1f beschriebenen Verfahren, doch unter Ersatz der in Beispiel 1e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 20c hergestellte Verbindung wurde die in der Überschrift dieses Beispiels genannte Verbindung als ein gelber Feststoff (70% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.3 Hz), 1.26-1.64 (m, 36H), 1.77(t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.66(s, 3H), 3.06-3.13(m, 2H), 3.81(s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.93(br s, 1H), 5.08(q, 2H, J = 7.5 Hz), 5.44(s, 2H), 7.88-7.95(m, 1H), 8.10(t, 1H, J = 7.7 Hz), 8.53(t, 1H, J = 7.9 Hz), 9.71(d, 1H, J = 6.1 Hz)
IR(KBr): 3346, 2926, 2853, 1743, 1712, 1593, 1529, 1465, 1354, 1289, 1213, 1153, 1078 cm&supmin;¹ Beispiel 21 N-[4-[[[1-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1- cyclopentyl]-methoxy]-carbonyl]-butyl]-pyridiniumbromid a) 1-[[(N-Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-cyclopentan-1-methanol
Nach dem in Beispiel 14a beschriebenen Verfahren, jedoch unter Ersatz von 1,1-Bis-(hydroxymethyl)-cyclobutan durch 1,1-Bis-(hydroxymethyl)-cyclopentan wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (89% Ausbeute) erhalten.
F.: 60,4 bis 61,7ºC.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.77(t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.01-1.24(m, 32H), 1.39-1.71(m, 8H), 2.96-3.17(m, 2H), 3.26(s, 2H), 3.98(s, 2H), 4.50- 4.80(m, 1H)
IR(KBr): 3318(br), 2920, 2850, 1684, 1552, 1468, 1272, 1151, 1045, 718 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 426 (M&spplus; + 1). b) 1-[[(N-Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1-cyclopentyl]-methyl-5-brompentanoat
Zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung der in Beispiel 21a hergestellten Verbindung (425 mg) in Methylenchlorid wurde Pyridin (0,097 ml) und dann 5-Brompentanoylchlorid (0,166 ml) zugesetzt, und das Gemisch ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 3stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 5) gereinigt, um 525 mg des erwünschten Produktes als einen weißen Feststoff zu (89% Ausbeute) zu ergeben. F.: 44,8 bis 45,7ºC.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.10-1.70(m, 40H), 1.71-2.00(m, 4H), 2.05-2.45(m, 2H), 3.02-3.20(m, 2H), 3.20-3.49(m, 2H), 3.95(s, 4H), 4.40-4.60 (m, 1H)
IR(KBr): 3384, 2919,2849, 1731, 1699, 1521, 1468, 1392, 1276, 1176, 1028, 779 cm&supmin;¹

c) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung

Die obenbeschriebene Verbindung (100 mg) wurde in trockenem Pyridin (0,5 ml) aufgelöst und 16 h auf 100ºC erhitzt. Nach Entfernung von überschüssigem Pyridin unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Chloroform : Methanol = 10 : 1), um 80 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als einen gelben Feststoff (71% Ausbeute) zu ergeben. F.: 54,5 bis 56,2ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.86(t, 3H, J = 6.3 Hz), 1.23-1.78(m, 42H), 2.07-2.14(m, 2H), 2.40(t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.07-3.14(m, 2H), 3.88(s, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.77(br s, 1H), 5.06(t, 2H, J = 7.2 Hz), 8.07 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 8.45(t, 1H, J = 7.5 Hz), 9.55(d, 2H, J = 5.1 Hz)
IR (KBr): 3326, 2919, 2851, 1726, 1700, 1547, 1473, 1260, 1171, 1048, 780, 681 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 587 (M&spplus; - Br). Beispiel 22 3-[4-[[[1-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1- cyclopentyl]-methoxy]-carbonyl]-butyl]-thiazoliumbromid
Die in Beispiel 21b hergestellte Verbindung (200 mg) wurde in Thiazol (0,5 ml) aufgelöst und 18 h auf 100ºC erhitzt. Nach Entfernung von überschüssigem Thiazol unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, um 189 ml der in der Überschrift angegebenen Verbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (83% Ausbeute). F.: 54,2 bis 56,5ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.25-1.78(m, 42H), 2.07-2.14(m, 2H), 2.42(t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.10-3.16(m, 2H), 3.92(s, 2H), 3.94(s, 2H), 4.82(brs, 1H), 4.85-4.95(m, 2H), 8.23 (br s, 1H), 8.58(br s, 1H), 11.36(br s, 1H)
IR(KBr): 3325, 2919, 2850, 1724, 1692, 141, 1465, 1385, 1260, 1163, 1036, 834, 722, 635 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 593 (M&spplus; - Br). Beispiel 23 N-[4-[[[1-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1- cyclopentyl]-methoxy]-carbonyl]-butyl]-chinoliniumbromid
Die im Beispiel 10a hergestellte Verbindung (100 mg) wurde in Chinolin (1 ml) aufgelöst und 8 h auf 50ºC erhitzt. Nach Entfernung von überschüssigem Chinolin unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, um 72 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als purpurfarbenen Feststoff (60% Ausbeute) zu ergeben. F.: 56,2 bis 59,2ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.84(t, 3H, J = 6.7 Hz), 1.25-1.88(m. 42H), 2.15-2.22 (m, 2H), 2.41 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.05-3.16(m, 2H), 3.85(s, 2H), 3.87(s, 2H), 4.82(br s, 1H), 5.44(m, 2H), 7.93(t, 1H, J = 7.6 Hz), 8.15-8.23(m, 2H), 8.37(d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 9.14(d, 1H, J = 8.4 Hz), 10.45(br s, 1H),
IR(KBr): 3326, 2918, 2850, 1724, 1693, 1533, 1465, 1379, 1256, 1168, 1038, 819, 777, 722 cm&supmin;¹
Masse (I = AB, m/z): 637 (M&spplus; - Br). Beispiel 24 1-[[(N-Octadecylcarbamoyloxy)-methyl]-cyclopentan-1-yl]- methyl-2-pyridinioethylphosphat (inneres Salz) a) 1-[[(N-Octadecylcarbamoyloxy)-methyl]-cyclo- pentan-1-yl]-methyl-2-bromoethylphosphat
Zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung der im Beispiel 21a hergestellten Verbindung (150 mg) in trockenem Methylenchlorid (2 ml) wurden trockenes Triethylamin (0,1 ml) und dann ein frischbereitetes 2-Bromethylphosphodichloridat (127 mg) langsam zugesetzt, und man ließ sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen.
Nach 12stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Chloroform : Methanol = 8 : 1) gereinigt, um 214 mg des erwünschten Produktes als einen weißen Feststoff (85% Ausbeute) zu ergeben. F.: 108,0 bis 110,9ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.10-1.71(m, 40H), 2.95-3.15(m, 2H), 3.53(t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.60-4.25(m, 6H), 5.20-5.40 (m, 1H), 6.70-6.80(m, 1H)
IR (KBr): 3329, 2925, 2583, 2696, 1526, 1461, 1237, 1068, 909, 803 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 612 (M&spplus;).

b) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung

Ein Gemisch der obenbeschriebenen Verbindung (154 mg) und von trockenem Pyridin (0,2 ml) wurde über Nacht auf 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methanollösung (5 ml) von Silbercarbonat (250 mg) behandelt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Konzentrierung des Filtrats unter vermindertem Oruck wurde der erhaltene Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Chloroform Methanol Wasser = 65 : 25 : 4) gereinigt, um 82 mg des erwünschten Produktes (54% Ausbeute) zu ergeben. F.: 105,5 bis 115,8ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CD&sub3;OD): δ 0.89(t, J = 6.9 Hz), 1.20-1.65(m, 40H), 3.09(t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.67(d, 2H, J = 4.3 Hz), 3.89(s, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.80(m, 2H), 8.07(t, 2H, J = 6.9 Hz), 8.54(t, 1H, J = 7.9 Hz), 8.96(d, 2H, J = 6.0 Hz)
IR (KBr): 3375, 2918, 2851, 1694, 1526, 1473, 1239, 1035, 1052, 925, 850, 750, 681, cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 611 (M&spplus; + 1). Beispiel 25 1-[[(N-Octadecylcarbamoyloxy)-methyl]-cyclopentan-1-yl]- methyl-2-thiazolioethylphosphat (inneres Salz)
Nach dem in Beispiel 24b beschriebenen Verfahren wurde die in Beispiel 24a erhaltene Verbindung mit Thiazol umgesetzt, um die in der Überschrift dieses Beispiels genannte Verbindung (54% Ausbeute) zu ergeben. F.: 69,3 bis 75,5ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3; + trace DMSO-d&sub6;): δ 0.88(c, 3H, J = 6.9 Hz), 1.20-1.70(m, 40H), 3.01-3.09(m, 2H), 3.67(d, 2H, J = 4.2 Hz), 3.91(s, 2H), 4.20-4.30(m, 2H), 4.93(s, 2H), 6.20-6.30(m, 1H), 8.23(s, 1H), 8.64(s, 1H), 10.71(s, 1H)
IR (KBr): 3329, 2920, 2851, 1701, 1540, 1468, 1244, 1063, 945, 846, 533 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z) : 618 (M&spplus; + 2). Beispiel 26 1-[[(N-Octadecylcarbamoyloxy)-methyl]-cyclopentan-1-yl]- methyl-2-chinolinioethylphosphat (inneres Satz)
Nach dem in Beispiel 24b beschriebenen Verfahren wurde die in Beispiel 24a erhaltene Verbindung mit Chinolin umgesetzt, um die in der Überschrift dieses Beispiels genannte Verbindung (50% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.89(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.20-1.70(m, 40H), 3.01-3.09(m, 2H), 3.57(d, 2H, J = 4.3 Hz), 3.80(s, 2H), 4.38-4.45(m, 2H), 5.35(t, 2H, J = 4.8 Hz), 8.03(t, 2H, J = 7.5 Hz), 8.15(dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 5.9 Hz), 8.27(t, 1H, 3 = 7.0 Hz), 8.38(d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.57(d, 1H, J = 9.0 Hz), 9.15(d, 1H, J = 8.3 Hz), 9.45(d, J = 5.6 Hz) Beispiel 27 trans-2-[[N-Acetyl-N-[[(4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-2- thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl)-1-ethylpyridiniumchlorid a) trans-2,4-Bis-[carbomethoxy)-methyl]-thietan und sein cis-Isomer
Zu einer gerührten Lösung von 2,4-Dibromglutarat (15,30 g) in Methylenchlorid (120 ml) wurde Natriumsulfid (11,50 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (80 ml) bei -30ºC langsam zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert, mit Ethylacetat verdünnt und mit eiskaltem Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 9) gereinigt, um 2,50 g trans-Isomer und 2,40 g cis-Isomer als ein farbloses Öl (51% Ausbeute) zu ergeben.
trans-Isomer ¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 3.31(t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.77(s, 6H), 4.13(t, 2H, J = 7.4 Hz)
Masse (El, m/z): 190 (M&spplus;).
cis-Isomer ¹H NMg(300 MHz, CDC): δ 3.05 (dt, 1H, J = 12.9 Hz, J = 8.7 Hz), 3.61(dt, 1H, J = 12.9 Hz, J = 7.5 Hz), 3.75(s, 6H), 4.13(t, 2H, J = 7.9 Hz)
Masse (EI, m/z): 190 (M&spplus;). b) trans-2,4-Bis-(hydroxymethyl)-thietan
Zu einer gerührten Lösung der obenbeschriebenen Verbindung (1,50 g) in trockenem Ethylether (50 ml) wurde Lithiumborhydrid (0,35 g) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von eiskaltem Wasser (5 ml) abgeschreckt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 2 : 1) gereinigt, um 0,93 g des erwünschten Produktes als einen weißen Feststoff (88% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 2.13(br s, 2H), 2.77(t, 2H), 3.71(m, 6H)
IR(KBr): 3220, 2940, 2830, 1462, 1309, 1242, 1040, 981, 701 cm&supmin;¹ c) trans-2,4-Bis-[[(phenoxycarbonyl)-oxy]-methyl]-thietan
Nach dem in Beispiel 8a beschriebenen Verfahren wurde die in Beispiel 27b hergestellte Diolverbindung (0,81 g) in Methylenchlorid (20 ml) mit zwei Äquivalenten Phenylchlorformiat (1,70 ml) in Gegenwart von Pyridin (1,3 ml) umgesetzt, um 2,0 g der erwünschten Verbindung als einen weißen Feststoff (88% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 2.88 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.86(q, 2H, J = 6.8 Hz), 4.42 (dd, 2H, J = 11.0 Hz, J = 6.1 Hz), 4.53(dd, 2H, J = 11.3 Hz, J = 6.9 Hz), 7.17-7.41 (m, 10H)
IR(KBr): 2952, 1761, 1492, 1386, 1232, 1061, 964, 772 cm&supmin;¹ d) trans-2-[[N-[[[4-[[(Octadecylcarbamoyl]-oxy]-methyl]-2- thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 8b beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 8a hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 27c hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (46% Ausbeute) erhalten. F.: 121,3 bis 122,1ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.20-1.40(m, 30H), 1.40-1.60(m, 2H), 2.71 (app t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.15 (q, 2H, J = 6.4 Hz), 3.67-3.76(m, 2H), 4.16-4.26(m, 2H), 4.28-4.43(m, 2H), -4.49(d, 2H, J = 5.2 Hz), 4.69(br s, 1H), 5.85(br s, 1H), 7.17-7.28(m, 2H), 7.66(t, 1H, J = 7.7 Hz), 8.53(d, 1H, J = 5.0 Hz)
IR(KBr): 3324, 2921, 2851, 1686, 1539, 1463, 1258, 1144, 1050, 647 cm&supmin;¹ e) trans-2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-2- thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 1e beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 27d hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten (88% Ausbeute).
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.4 Hz), 1.20-1.40(m, 30H), 1.40-1.60(m, 2H), 2.47-2.55(m, 2H), 2.62(s, 3H), 3.13(q, 2H, J = 6.4 Hz), 3.54-3.61(m, 2H), 4.12-4.43(m, 4H), 4.80(br s, 1H), 5.08(s, 2H), 7.09-7.15(m, 2H), 7.60(app t, 1H, J = 7.7 Hz), 8.49(d, 1H, J = 4.9 Hz)

f) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung

Ein Gemisch der in Beispiel 27e hergestellten Verbindung (109 mg) und von Ethyliodid (0,5 ml) wurde in Acetonitril (0,5 ml) 10 h auf 80ºC erhitzt, während Licht abgeschirmt wurde. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Rohstoff wurde durch die mit IRA-410-Harz (5 g, Cl&supmin;-Form) gepackte Säule untet Verwendung des Eluiermittels (Methanol : Wasser = 7 : 3) eluiert. Der nach der Verdampfung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde dann durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10) gereinigt, um 94 mg der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung als einen hellgelben Feststoff (78% Ausbeute) zu ergeben. F.: 51,9 bis 54,7ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.5 Hz), 1.20-1.60(m, 32H), 1.73(t, 3H, J 7.2 Hz), 2.66-2.72(m, 5H), 3.10-3.22(m, 2H), 3.50-3.80 (m, 2H), 4.12-4.56(m, 4H), 5,10-5.40(m, 3H), 5.48(s, 2H), 7.65(d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.00-8.15(m, 1H), 8.39(t, 1H, J = 8.3 Hz), 9.99(d, 1H, J = 4.8 Hz)
IR(KBr): 3385, 2920, 2851, 1744, 1694, 1631, 1530, 1357, 1226, 988, 775 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 634 (M&spplus; - Cl). Beispiel 28 cis-2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]]-methyl]-2- thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumchlorid a) cis-2,4-Bis-(hydroxymethyl)-thietan
Nach dem in Beispiel 27b beschriebenen Verfahren, aber unter Austausch der in Beispiel trans-27a hergestellten Verbindung gegen die in Beispiel cis-27a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (70% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 2.45-3.08(m, 4H), 3.44-3.94(m, 6H)
IR(KBr): 3346(br), 2925, 2858, 1648, 1461, 1357, 1060, 1016, 838 cm&supmin;¹ b) cis-2,4-Bis-[[(phenoxycarbonyl)-oxy]-methyl]-thietan
Nach dem in Beispiel 27c beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 27b hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 28a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (82% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 2.33-3.33(m, 2H), 3.72-4.65(m, 6H), 7.09-7.51 (m, 10H) c) cis-2-[[N-[[[4-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-2- thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 27d beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 27c hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 28b hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein hellgelber Feststoff (37% Ausbeute) erhalten. F.: 103,4 bis 106,3ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.15-1.55(m, 32H), 2.40-2.44(m, 1H), 2.97-3.01(m, 1H), 3.10-3.20(m, 2H), 3.75-3.79(m, 2H), 4.10-4.39(m, 4H), 4.49(d, 2H, J = 4.9 Hz), 4.87(br s, 1H), 5.90(br s, 1H), 7.16-7.28(m, 28), 7.66(t, 1H, J = 7.6 Hz), 8.53(d, 1H, J = 4.5 Hz)
IR(KBr): 3334, 2920, 2850, 1689, 1537, 1464, 1258, 1142, 1048, 990, 770, 639 cm&supmin;¹ d) cis-2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]- 2-thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 27e beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 27d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 28c hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (89% Ausbeute) erhalten. F.: 64,4 bis 67,2ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.21-1.55(m, 32H), 2.20-2.29(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.73-2.80(m, 1H), 3.12-3.18(m, 2H), 3.63 -3.75(m, 2H), 3.96-4.40(m, 4H), 4.87(br s, 1H), 5.10(s, 2H), 7.09-7.16(m, 2H), 7.62(t, 1H, J = 7.6 Hz), 8.50(d, 1H, J = 4.8 Hz)
IR(KBr): 3347, 2920, 2850, 1734, 1695, 1529, 1469, 1304, 1216, 1153, 1084, 1040, 981 cm&supmin;¹

e) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung

Nach dem in Beispiel 27f beschriebenen Verfahren, doch unter Ersatz der in Beispiel 27e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 28d hergestellte Verbindung wurde die in der Überschrift dieses Beispiels genannte Verbindung als ein weißer Feststoff (73% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.21-1.57(m, 32H), 1.72(t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.23-2.45(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.93-3.20(m, 3H), 3.59-4.05(m, 3H), 4.14-4.57(m, 3H), 5.10-5.19(m, 2H), 5.47(s, 2H), 7.66-7.69(m, 1H), 8.01-8.06(m, 1H), 8.42(t, 1H, J = 7.8 Hz), 9.78(d, 1H, J = 6.2 Hz)
IR(KBr): 3367, 2919, 2850, 1736, 1715, 1708, 1631, 1530, 137, 1226, 988, 774 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 634 (M&spplus; - Cl). Beispiel 29 trans-2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[[(hexadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-2- thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumchlorid a) trans-2-[[N-[[[4-[[(Hexadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-2- thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 27d beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz von Octadecylamin durch Hexadecylamin wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (49% Ausbeute) erhalten. F.: 118,2 bis 119,7ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.4 Hz), 1.20-1.40(m, 26H), 1.40-1.55(m. 28), 2.71 (app t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.15(q, 2H, J = 6.4 Hz), 3.66-3.76(m, 2H), 4.16-4.28(m, 2H), 4.32-4.43(m, 2H), 4.49(d, 2H, J = 5.2 Hz), 4.71(br s, 1H), 5.86(br s, 1H), 7.17 7.27 (m, 2H), 7.66(app t, 1H, J = 7.7 Hz), 8.53(d, 1H, J = 5.0 Hz)
IR(KBr): 3324, 2922, 2852, 1686, 1539, 1463, 1258, 1144, 1050, 771, 648, cm&supmin;¹ b) trans-2-[[N-Acetyl-N-[[[4-(hexadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]- 2-thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 1e beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der im Beispiel 1d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 29a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (80% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 0.65 Hz), 1.18-1.40(m, 26H), 1.40-1.55(m, 2H), 2.46-2.55(m, 2H), 2.62(s, 3H), 3.11-3.15 (m, 2H), 3.54-3.61(m, 2H), 4.13-4.43(m, 4H), 4.77(br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.60(app t, 1H, J = 7.8 Hz), 8.49(d, 1H, J = 4.5 Hz)
IR(KBr): 3358, 2921, 2851, 1740, 696, 1527, 1459, 1384, 1341, 1221, 1149, 1074, 985 cm&supmin;¹

c) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Nach dem in Beispiel 27f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der im Beispiel 27e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 29b hergestellte Verbindung wurde die in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Verbindung als ein weißer Feststoff (75% Ausbeute) erhalten. F.: 45,6 bis 50,4ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.20-1.55(m, 28H), 1.72(t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.64-2.75(m, 5H), 3.10-3.25(m, 2H), 3.50-3.90 (m, 2H), 4.10-4.60(m, 4H), 5.10-5.30(m, 3H), 5.48(s, 2H), 7.66(d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.02-8.06(m, 1H), 8.38-8.44 (m, 1H), 9.97(d, 1H, J = 4.5 Hz)
IR(KBr): 3379, 2919, 2850, 1729, 1696, 1530, 1223, 774 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 606 (M&spplus; - Cl). Beispiel 30 trans-2-[(N-(2-Methoxy)-benzoyl-N-[[[4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]- methyl]-2-thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-1-ethylpyridiniumchlorid a) trans-2-[[N-(2-Methoxy)-benzoyl-N-[[[4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]- methyl]-2-thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung der in Beispiel 27d hergestellten Verbindung (220 mg) in Methylenchlorid (3 ml) wurde Triethylamin (56 ul) und dann o-Methoxybenzoylchlorid (65 ul zugegeben, und das Gemisch ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, nacheinander mit 1N HCl-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1) gereinigt, um 266 mg des erwünschten Produktes als weißen Feststoff (95% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.20-1.40(m, 30H), 1.40-1.55(m, 2H), 2.28-2.33(m, 1H), 2.37-2.42(m, 1H), 3.11-3.18(m, 2H), 3.25-3.30(m, 1H), 3.84(s, 3H), 4.08-4.16(m, 2H), 4.20-4.27(d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.00(t, 1H J = 7.5 Hz), 7.13- 7.18(m, 1H), 7.33-7.47(m, 3H), 7.64(app t, 1H, J = 7.6 Hz), 8.54(d, 1H, J = 4.9 Hz)

b) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Nach dem in Beispiel 27f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der im Beispiel 27e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 30a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (71% Ausbeute) erhalten. F.: 55,8 bis 58,9ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.5 Hz), 1.19-1.55(m, 82H), 1.79(c, 3H, J = 7.1 Hz), 2.25-2.55(m, 2H), 3.10-3.25(m, 2H), 3.30-3.55 (m, 2H), 3.92(s, 3H), 3.93-4.34(m, 4H), 5.01(br s, 1H), 5.25(q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.55(s, 2H), 6.95(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.04-7.09(m, 1H), 7.44-7.53(m, 2H), 8.03-8.11 (m, 2H), 8.41-8.47(m, 1H), 10.24(d, 1H, J = 5.8 Hz)
IR(KBr): 3357, 2923, 2852, 1731, 1695, 1630, 1525, 1458, 1344, 1233, 1151,977, 768, cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 726 (M&spplus; - Cl). Beispiel 31 trans-2-[[N-(2-Methoxy)-benzoyl-N-[[[4-[[(hexadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]- 2-thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumchlorid a) trans-2-[[N-(2-Methoxy)-benzoyl-N-[[[4-[[(hexadecylcarbamoyl)-oxy]- methyl]-2-thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 30a beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der im Beispiel 27d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 29a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (91% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.9 hz), 1.20-1.40(m, 26H), 1.40-1.55(m, 2H), 2.27-2.33(m, 1H), 2.39-2.43(m, 1H), 3.11-3.15(m, 2H), 3.25-3.30(m, 1H), 3.40-3.60(m, 1H), 3.83(s, 3H), 4.07-4.26(m, 4H), 4.71(br s, 1H), 5.22(s, 2H), 6.90(d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.00(app t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.13-7.17(m, 1H), 7.33-7.47(m, 3H), 7.65(app t, 1H, J = 7.6 Hz), 8.54(d, 1H, J = 4.3 Hz)

b) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung

Nach dem in Beispiel 27f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der im Beispiel 27e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 31a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (76% Ausbeute) erhalten. F.: 92,5 bis 93,8ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.19-1.65(m, 28H), 1.79(t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.29-2.54(m, 2H), 3.05-3.20(m, 2H), 3.30-3.55 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.02-4.34(m, 4H), 5.01(br s, 1H), 5.24(q, 2H, J = 7.3 Hz), 5.55(s, 2H), 6.95(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.04-7.10(m, 1H), 7.44-7.53(m, 2H), 8.03-8.11(m, 2H), 8.41-8.47(m, 1H), 10.19(d, 1H, J = 6.3 Hz)
IR(KBr): 3370, 2920, 2851, 1729, 1696, 1601, 1527, 1461, 1343, 1234, 1151, 1017, 977 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 698 (M&spplus; - Cl). Beispiel 32 trans-2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[(hexadecyloxy)-methyl]-2-thietanyl]- methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumchlorid a) trans-4-[(Hexadecyloxy)-methyl]-thietan-2-methanol
Zu einer gerührten Suspension von 60% Natriumhydrid (230 mg), vorher mit Pentan gewaschen, in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde langsam trans-2,4- Bis-(hydroxymethyl)-thietan, gelöst in trockenem Dimethylformamid (1 ml) bei 0ºC zugegeben. Nach 10 min wurde 1-Bromhexadecan (1,4 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch ließ man sich auf 50ºC erwärmen und rührte über Nacht.
Die Umsetzung wurde durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung gestoppt, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, um 617 mg des erwünschten Produktes als einen weißen Feststoff (51% Ausbeute) zu ergeben. F.: 48,7 bis 50,0ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.21-1.39(m, 26H), 1.52-1.59(m, 2H), 2.21 (br s, 1H), 2.64-2.80(m, 2H), 3.46(t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.59-3.72(m, 6H)
IR(KBr): 3307(br), 2920, 2848, 1469, 1368, 1302, 1125, 1027, 965, 718 cm&supmin;¹ b) trans-2-[[N-[[[4-[(Hexadecyloxy)-methyl]-2-thietanyl]- methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 1d beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der im Beispiel 1c hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 32a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (90% Ausbeute) erhalten. F.: 76,1 bis 77,8ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.16-1.41(m, 26H), 1.51-1.58(m, 2H), 2.69(t, 2H, J = 6.3H), 3.45(t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.58-3.72 (m, 4H), 4.23-4.44(m, 2H), 4.49(d, 2H, J = 5.1 Hz), 5.79(br s, 1H), 7.17-7.28(m, 2H), 7.66(t, 1H, J = 7.8 Hz), 8.53(d, 1H, J = 4.8 Hz)
IR(KBr): 3346, 2918, 2850, 1681, 1558, 1542, 1508, 1457, 1261, 1121, 1054, 766, 719 cm&supmin;¹ c) trans-2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[(hexadecyloxy)-methyl]-2-thietanyl]- methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 1e beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der im Beispiel 1d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 32b hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (81% Ausbeute) erhalten. F.: 52,6 bis 55,3ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.18-1.39(m, 26H), 1.52-1.56(m, 2H), 2.49-2.54(m, 2H), 2.62(s, 3H), 3.42(t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.52-3.63(m, 4H), 4.26-4.44(m, 2H), 5.08(s, 2H), 7.09- 7.14(m, 2H), 7.60(t, 1H, J = 7.8 Hz), 8.49(d, 1H, J = 4.6 Hz)
IR(KBr): 2923, 2851, 1740, 1698, 1592, 1471, 1436, 1379, 1340, 1283, 1119, 1074, 981 cm&supmin;¹

d) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung

Nach dem in Beispiel 27f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der im Beispiel 27e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 32c hergestellte Verbindung wurde die in der Überschrift dieses Beispiels genannte Verbindung als ein weißer Feststoff (75% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.19-1.32(m, 26H), 1.53-1.62(m, 2H), 1.73(t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.50-2.75(m, 5H), 3.40-3.67 (m, 6H), 4.44-4.57(m, 2H), 5.19(q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.45(s, 2H), 7.68-7.71(m, 1H), 8.02-8.07(m, 1H), 8.36-8.47(m, 1H), 10.05(d, 1H, J = 6.3 Hz)
IR(KBr): 2921, 2852, 1743, 1686, 1630, 1582, 1455, 1368, 1166, 1098, 982, 898 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 563 (M&spplus; - Cl). Beispiel 33 trans-2-[[N-(2-Methoxy)-benzoyl-N-[[[4-[(hexadecyloxy)-methyl]-2- thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumchlorid a) trans-2-[[N-(2-Methoxy)-benzoyl-N-[[[4-[(hexadecyloxy)-methyl]- 2-thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 30a beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der im Beispiel 27d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 32b hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein hellgelbes Öl (79% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.20-1.32(m, 26H), 1.51-1.56(m, 2H), 2.27-2.46(m, 2H), 3.24-3.58(m, 7H), 3.84(s, 3H), 4.11-4.27(m, 2H), 5.22(s, 2H), 6.89(d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.13-7.47(m, 3H), 7.64(t, 1H, J = 7.8 Hz). 8.55(d, 1H, J = 4.5 Hz)
IR(rein): 2928, 2854, 1714, 1671, 1598, 1463, 1437, 1390, 1346, 1249, 1112, 981, 908 cm&supmin;¹

b) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung

Nach dem in Beispiel 27f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der im Beispiel 27e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 33a hergestellte Verbindung wurde die in der Überschrift dieses Beispiels genannte Verbindung als ein weißer Feststoff (77% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.21-1.35(m, 26H), 1.52-1.58(m, 2H), 1.78(t, 3H, J = 6.9 Hz), 2.21-2.55(m, 2H), 3.29-3.59 (m, 6H), 3.92(s, 3H), 4.21-4.30(m, 2H), 5.25(q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.54(s, 2H), 6.94(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.06(t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.44-7.51 (m, 2H), 8.03-8.15(m, 2H), 8.46(t, 1H, J = 7.5 Hz), 10.23(d, 1H, J = 5.9 Hz)
IR(rein): 2923, 2853, 1742, 1671, 1630, 1601, 1489, 1335, 1249, 1136, 1018, 977, 889 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 655 (M&spplus; - Cl). Beispiel 34 trans-N-[4-[[[4-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-2- thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-butyl]-chinolinbromid a) trans-[4-[[Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-2-thietanyl]-methyl-5-brompentanoat
Nach dem in Beispiel 21b beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der im Beispiel 21a hergestellten Verbindung durch trans-4-[[-N-Octadecylcarbamoyl)-oxy]- methyl]-thietan-2-methanol wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (97% Ausbeute) erhalten. F.: 80,7 bis 81,8ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.20-1.40(m, 30H), 1.45-1.55(m, 2H), 1.75-1.96(m, 4H), 2.37(t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.68-2.74(m, 2H), 3.15(q, 2H, J = 6.6 Hz), 3.4(t, 2H, J = 6.4H), 3.66-3.76 (m, 2H), 4.17-4.25(m, 2H), 4.33-4.42(m, 2H), 4.65(br s, 1H)
IR(KBr): 3334, 2920, 2849, 1737, 1689, 1535, 1464, 1252, 1160, 1031, 777, 723, 641 cm&supmin;¹

b) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Nach dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der im Beispiel 21b hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 34a hergestellte Verbindung wurde die in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Verbindung als ein hellpurpurfarbener Feststoff (75% Ausbeute) erhalten. F.: 55,3 bis 57,8ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.19-1.51(m, 32H), 1.89-1.97(m, 2H), 2.17-1.25(m, 2H), 2.48(t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.66-2.72 (m, 2H), 3.11-3.18(m, 2H), 3.63-3.71(m, 2H), 4.14-4.36 (m, 4H), 4.85(br s, 1H), 5.51(t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.97(t, 1H, J = 7.6 Hz), 8.15-8.36(m, 2H), 8.30(d, 1H J = 7.4 Hz), 8.46(d, 1H, J = 9.0 Hz), 9.01(d, 1H, J = 8.4 Hz), 10.72(d, 1H, J = 5.7 Hz)
IR(KBr): 3370, 2920, 2850, 1729, 1690, 1530, 1466, 1375, 1250, 1161, 761 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 641 (M&spplus; - Br). Beispiel 35 trans-N-[4-[[4-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-2- thietanyl]-methoxy]-butyl]-chinoliniumbromid a) trans-N-[4-[4-[[(Octadectadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-2-thietanyl]-methoxy]-butylbromid
Zu einer kalten (5ºC) gerührten Lösung von trans-4-[[N-Octadecylcarbamoyl)- oxy]-methyl]-thietan-2-methanol (100 mg) in Dimethylsulfoxid (2 ml) wurden Kaliumhydroxid (20 mg) und dann 1,4-Dibrombutan (0,036 ml) wurden bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 12stündigem Rühren wure das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit 1N HCl-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 5) gereinigt, um 60 mg des erwünschten Produktes als ein farbloses Öl (46% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, J = 6.2 Hz), 1.25(s, 30H), 1.55(m, 4H), 1.77(m, 4H), 2.67(m, 2H), 3.10(q, 2H, J = 6.4 Hz), 3.43(q, 4H, J = 6.4 Hz), 3.64(br s, 4H), 4.28(t, 2H, J = 5.6 Hz), 4.65(br s, 1H).

b) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung

Nach dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der im Beispiel 21b hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 35a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein gelber Feststoff (76% Ausbeute) erhalten. F.: 46,3 bis 48,1ºC.
H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 6.2 Hz), 1.25(br s, 30H), 1.48(br s, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.27(m, 2H), 2.67(t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.13(q, 2H, J = 6.3 Hz), 3.61-3.75(m, 6H), 4.20-4.36(m, 4H), 4.85(br s, 1H), 5.48(t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.96(t, 1H, J = 7.6 Hz), 8.15-8.29 (m, 3H), 8.41(d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.95(d, 1H, J = 8.4 Hz), 10.71 (d, 1H, J = 5.4 Hz).
IR(KBr): 3401, 2919, 2850, 1707, 1530, 1463, 1377, 1266, 1121, 775 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 613 (M&spplus; - Br). Beispiel 36 2-[[N-Acetyl-N-[[[3-[[(octadectadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-3-thietanyl]- methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumiodid a) Isopropylidenketal von 3,3-Bis-(hydroxymethyl)-thietan
Zu einer gerührten Lösung von 5,5-Bis-(brommethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan (5,00 g) in Dimethylsulfoxid (30 ml) wurde Natriumsulfid (Na&sub2;S · 9 H&sub2;O, 0,32 g) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 3stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit Salzlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 5) gereinigt, um 2,50 g des erwünschten Produktes als einen viskosen Feststoff (87% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 1.37(s, 6H), 2.95(s, 4H), 3.86(s, 4H)
IR(KBr): 2997, 2937, 2860, 1445, 1379, 1185, 1114, 1050, 929, 824, 730, 660, 516 cm&supmin;¹ b) 3,3-Bis-(hydroxymethyl)-thietan
Die obenbeschriebene Acetonidverbindung (0,50 g), gelöst in Ethylacetat (20 ml) mit einem Gehalt von Wasser (0,1 ml) und Spuren von 1N HCl, wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen.
Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 5) gereinigt, um 0,30 g des erwünschten Produktes als einen weißen Feststoff (98% Ausbeute) zu ergeben. F.: 69,1 bis 69,8ºC.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3; + trace DMSO-d6): δ 2.89(s, 4H), 3.63(d, 4H, J = 5.6 Hz), 4.32(t, 2H, J = 5.6 Hz)
IR(KBr): 3247, 2931, 1452, 1356, 1100, 1123, 1023, 690, 586 cm&supmin;¹ c) 3-[[(N-Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-thietan-3-methanol
Nach dem in Beispiel 14a beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz von 1,1- Bis-(hydroxymethyl)-cyclobutan durch die in Beispiel 36b hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (84% Ausbeute) erhalten. F.: 55,9 bis 57,3ºC.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 5.6 Hz), 1.25(s, 32H), 2.91(s, 4H), 3.12(q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.61(d, 2H, J = 5.4 Hz), 4.30(s, 2H), 4.78(m, 1H)
IR(KBr): 3400, 2922, 2851, 1710, 1538, 1464, 1255, 1044, 721 cm&supmin;¹ d) 2-[[N-[[[3-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-3- thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 1d beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1c hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 36c hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (89% Ausbeute) erhalten. F.: 54,1 bis 56,5ºC.
H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 5.6 Hz), 1.25(s, 32H), 2.99(s, 4H), 3.11 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.20(s, 2H), 4.24(s, 2H), 4.45(d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.75(m, 1H), 5.89(m, 1H), 7.10-7.34(m, 2H), 7.56-7.67(m, 1H), 8.52(d, 1H, J = 3.2 Hz)
IR(KBr): 3389, 3290, 2918, 2850, 1724, 1687, 1545, 1050, 1263, 1205, 1145, 1029, 761 cm&supmin;¹ e) 2-[[N-Acetyl-N-[[[3-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]- 3-thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 1e beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 36d hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (88% Ausbeute) erhalten.
F.: 57,3 bis 58,5ºC.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.86(t, 3H, J = 4.8 Hz), 1.24(s, 32H), 2.63(s, 3H), 2.69(s, 2H), 2.74(s, 2H), 3.16(q, 28, J = 5.6 Hz), 4.00(s, 2H), 4,25(s, 2H) 5.08(s, 2H), 5.20(m, 1H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.52-7.67(m, 1H), 8.46(d, 1H, J = 3.2 Hz)
Masse (FAB, m/z): 606 (M&spplus; + 1).

f) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Nach dem in Beispiel 1f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 36e hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein gelber Feststoff (12% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25(s, 30H), 1.48(m, 2H), 1.73(t, 3H, J = 5.1 Hz), 2.64(s, 3H), 2.66(q, 4H, J = 5.1 Hz), 3.13(q, 2H, J = 5.6 Hz), 4.06(s, 2H), 4.29(d, 2H, J = 4.5 Hz), 5.04(q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.08(br s, 1H), 5.47(s, 2H), 7.88-8.03(m, 2H), 8.44 (m, 1H), 9.51(d, 1H, J = 6.0 Hz)
Masse (FAB), m/z): 762 (M&spplus; + 1,634 (M&spplus; - 1). Beispiel 37 2-[[N-Acetyl-N-[[[3-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-thietan-1- oxid-3-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumiodid a) 2-[[N-Acetyl-N-[[[3-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-thietan- 1-oxid-3-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Zu einer gerührten Lösung der in Beispiel 36d hergestellten Verbindung (100 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurde m-Chlorperbenzoesäure (50 bis 60%ig), 48 mg) bei -78ºC zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei -78ºC wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, nacheinander mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 15) gereinigt, um 102 mg des erwünschten Produktes als einen hellgelben Feststoff (99% Ausbeute) zu ergeben. F. 37,4 bis 39,0ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.26(s, 30H), 1.50(m, 2H), 2.62(s, 3H), 3.01-3.17(m, 4H), 3.15(q, 2H, J = 6.0 Hz), 3.92(d, 2H, J = 4.2 Hz), 4.10 and 4.17(s, 2H), 5.02(br s, 1H), 5.09(s, 2H), 7.16-7.19(m, 2H), 7.65(m, 1H), 8.49(br s, 1H)
Masse (FAB, m/z): 622 (M&spplus; + 1).

b) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Nach dem in Beispiel 1f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 37a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein hellgelber Feststoff (76% Ausbeute) erhalten. F. 67,8 bis 73,3ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25(br s, 30 H), 1.49(t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.74(t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.67 and 2.69(s, 3H), 3.09- 3.20(m, 4H), 3.66 and 3.88(d, 2H, J = 13.7 Hz), 4.03(d, 2H, J = 15 Hz), 4.38(d, 2H, J = 12.3 Hz), 4.98-5.05(m, 2H), 5.25 and 5.35(br s, 1H), 5.58(d, 2H, 12.3 Hz), 7.98-8.05(m, 2H), 8.05-8.56(m, 1H), 9.18 and 9.26 (d, 1H, J = 6.0 Hz)
IR(KBr): 3366, 2920, 2850, 1718, 1630, 1525, 1456, 1359, 1225, 1156, 1069, 771 cm&supmin;¹ Beispiel 38 2-[[N-Acetyl-N-[[[3-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-thietan-1,1- oxid-3-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumiodid a) [3-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-3-thietanyl]-methylphenylcarbonat
Nach dem in Beispiel 3f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 3e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 36c hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (72% Ausbeute) erhalten. F. 56,3 bis 58,7ºC.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 6.2 Hz), 1.25(br s, 30H), 1.55(m, 2H), 3.05(s, 4H), 3.12(q, 2H, J = 6.3 Hz), 4.28(s, 2H), 4.41(s, 2H), 4.75 (br s, 1H), 7.14-7.31 (m, 5H) b) [3-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-thietan-1-dioxid-3-yl]-methylphenylcarbonat
Zu einer gerührten Lösung der in Beispiel 38a hergestellten Verbindung (240 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurden zwei Äquivalente m-Chlorperbenzoesäure (50 bis 60%ig, 276 mg) bei -78ºC zugegeben, und man ließ sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylenchlorid verdünnt, nacheinander mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 5) gereinigt, um 190 mg des erwünschten Produktes als einen weißen Feststoff (75% Ausbeute) zu ergeben. F.: 65,9 bis 67,4ºC.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 6.2 Hz), 1.25(br s, 32H), 3.13(q, 2H, J = 6.2 Hz), 3.98(s, 4H), 4.35(s, 2H), 4.46(s, 2H), 4.88(br s, 1H), 7.10-7.52 (m, 5H)
IR(KBr): 3350, 2919, 2851, 1763, 1704, 1537, 1322, 1252, 1064, 773 cm&supmin;¹ c) 2-[[N-[[[3-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-thietan-1,1- dioxid-3-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 3g beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 3f hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 38b hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (87% Ausbeutel erhalten. F. 79,1 bis 80,3ºC.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 6.2 Hz), 1.25(br s, 32H), 3.12(q, 2H, J = 6.2 Hz), 4.02(s, 4H), 4.27(s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.46(d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.85(br s, 1H), 6.01(br s, 1H), 7.20-7.28(m, 2H), 7.57-7.78 (m, 1H), 8.51(d, 1H, J = 4.8 Hz)
IR(KBr): 3340, 2919, 2850, 1715, 1536, 1321, 1249, 1191, 1042, 770 cm&supmin;¹ d) 2-[[N-Acetyl-N-[[[3-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-thietan- 1,1-dioxid-3-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 1e beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 38c hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein gelber Feststoff (90% Ausbeute) erhalten. F. 79,6 bis 81,6ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25(br s, 30 H), 1.48(m, 2H), 2.63(s, 3H), 3.15(q, 2H, J = 6.6 Hz), 3.73(q, 4H, J = 13.8 Hz), 4.10(s, 2H), 4.32(s, 2H), 5.08(s, 2H), 5.27(br s, 1H), 7.15-7.19(m, 2H), 7.62-7.68(m, 1H), 8.46(d, 1H, J = 4.5 Hz)
IR(KBr): 3352, 2920, 2851, 1720, 1536, 1328, 1210, 1103, 985, 771 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 638 (M&spplus; + 1).

e) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Nach dem in Beispiel 1f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 38d hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein hellgelber Feststoff (75% Ausbeute) erhalten. F. 53,2 bis 56,4ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25(br s, 30H), 1.48(br s, 2H), 1.75 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.69(s, 3H), 3.13(q, 2H, J = 6.6 Hz), 4.05(d, 2H, J = 14.4 Hz), 4.23(s, 2H), 4.26(d, 2H, J = 15.3 Hz), 4.55(s, 2H), 4.91 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.10(br s, 2H), 5.36(t, 1H, J = 5.7 Hz), 5.57(s, 2H), 7.99(t, 1H, J = 6.6 Hz), 8.10(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.53(t, 1H, J = 7.8 Hz), 9.14(d, 1H, J = 6.0 Hz)
IR(KBr): 3355, 2919, 2850, 1724, 1630, 1526, 1459, 1330, 1224, 1175, 1085, 981, 772 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 666 (M&spplus; - 1). Beispiel 39 N-[5-[[[3-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-3- thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-pentyl]-pyridiniumbromid a) [3-[[(N-Octadecylcarbamoyl)-oxy]-3-thietanyl]-methyl-6-bromhexanoat
Zu einer gerührten Lösung der in Beispiel 36c hergestellten Verbindung (800 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurde trockenes Pyridin (0,18 ml) und dann 6-Bromhexanoylchlorid (523 mg) bei 0ºC zugesetzt, und das Gemisch ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen.
Nach 3stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, nacheinander mit 1N HCl-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 3) gereinigt, um 980 mg des erwünschten Produktes als einen weißen Feststoff (87% Ausbeute) zu ergeben. F.: 56,7 bis 57,8ºC.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.4 Hz), 1.26(br s, 30H), 1.50-1.95(m, 8H), 2.37(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.99(s, 2H), 3.01(s, 2H), 3.13(q, 2H, J = 5.6 Hz), 3.40(t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.20(s, 2H), 4.22(s, 2H), 4 (m, 1H)
IR(KBr): 3282, 2919, 2850, 1731, 1690, 1551, 1264, 1153, 1023, 721 cm&supmin;¹

b) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Die in Beispiel 39a hergestellte Verbindung (100 mg) wurde in trockenem Pyridin (1,0 ml) aufgelöst und über Nacht auf 80ºC erhitzt. Nach Entfernung des überschüssigen Pyridins unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 20) gereinigt, um 100 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung als einen weißen Feststoff (88% Ausbeute) zu ergeben. F.: 66,4 bis 67,8ºC.
¹H-NMR(300 CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25(br s, 30H), 1.49(m, 4H), 1.70 (m, 2H), 2.09(m, 2H), 2.37(t, 2H, J = 72 Hz), 2.92(d, 2H, J = 9.9 Hz), 3.03(d, 2H, J = 9.9 Hz), 3.14(q, 2H, J = 6.3 Hz), 4.16 (s, 2H), 4.21(s, 2H), 4.96(br s, 1H), 5.03(t, 2H, J = 7.2 Hz), 8.14(t, 2H, J = 7.5 Hz), 8.51(t, 1H, J = 7.8 Hz), 9.53(d, 2H, J = 6.0 Hz)
IR(KBr): 3385, 2918, 2849, 1727, 1691, 1548, 1467, 1260, 1170, 1027, 776 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 605 (M&spplus; - Br). Beispiel 40 3-[5-[[[3-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-3-thietanyl]- methoxy]-carbonyl]-pentyl]-thiazoliumbromid
Die in Beispiel 39a hergestellte Verbindung (200 mg) wurde in Thiazol (0,5 ml) gelöst und 15 h auf 100ºC erhitzt. Nach Entfernung von überschüssigem Thiazol unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10) gereinigt, um 152 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung als einen weißen Feststoff (67% Ausbeute) zu ergeben. F.: 60,9 bis 61,4ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.25(br s, 30H), 1.46(m, 4H), 1.70(m, 2H), 2.07(m, 2H), 2.37(t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.92(d, 2H, J = 9.9 Hz), 3.04(d, 2H, J = 9.9 Hz), 3.14(q, 2H, J = 6.3 Hz), 4.16(s, 2H), 4.22(s, 2H), 4.89(t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.92(br s, 1H), 8.31 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 8.56(d, 1H, J = 3.3 Hz), 11.23(s, 1H)
IR(KBr): 3384, 2918, 2849, 1727, 1693, 1544, 1465, 1260, 1161, 1027, 721 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 611 (M&spplus; - Br). Beispiel 41 N-[5-[[[3-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-3-thietanyl]- methoxy]-carbonyl]-pentyl]-chinoliniumbromid
Die in Beispiel 39a hergestellte Verbindung (130 mg) wurde in Chinolin (0,5 ml) gelöst und 24 h auf 70ºC erhitzt. Nach Entfernung von überschüssigem Chinolin unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 10) gereinigt, um 120 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung als einen hellgelben Feststoff (76% Ausbeute) zu ergeben. F.: 50,7 bis 52,6ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25(br s, 30H), 1.50(br s, 2H), 1.61-1.76(m, 4H), 2.16(t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.37(t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.91 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 3.01 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 3.11 (q, 2H, J = 6.6 Hz), 4.17(s, 2H), 4.20(s, 2H), 4.89(br s, 1H), 5.48(t, 2H, J = 6.9 Hz), 7.96(t, 1H, J = 7.5 Hz), 8.17(m, 2H), 8.24(d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.43(d, 1H, J = 8.9 Hz), 9.02(d, 1H, = 8.1 Hz), 10.68(d, J = 3.9 Hz)
IR(KBr): 3388, 2918, 2849, 1715, 1530, 1463, 1376, 1250, 775, 721 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 655 (M&spplus; - Br). Beispiel 42 N-[4-[[[3-[(Hexadecyloxy)-methyl]-3-thietanyl]-methoxy]-carbonyl]-butyl]-chinoliniumbromid a) 3-[(Hexadecyloxy)-methyl]-thietan-3-methanol
Zu einer gerührten Lösung von 3,3-Bis-(hydroxymethyl)-thietan (100 mg) in Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde Kaliumhydroxid (50 mg) und dann t-Bromhexadecan (0,23 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 12stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 1N HCl-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 5) gereinigt, um 130 mg des erwünschten Produktes als hellgelben Feststoff 150% Ausbeute) zu ergeben. F.: 31,1 bis 33,2ºC.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 5.6 Hz), 1.25(br s, 28H), 2.27(br s, 1H), 2.93(s, 2H), 2.95(s, 2H), 3.46(t, 2H, 3 = 6.0 Hz), 3.66(s, 2H), 3.80(s, 2H)
IR(KBr): 3387, 2924, 2852, 1462, 1109, 1042 cm&supmin;¹ b) 3-[[(Hexadecyloxy)-methyl]-3-oxetanyl]-methyl-5-brompentanoat
Nach dem in Beispiel 21b beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 21a hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 42a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein farbloses Öl (89% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.26(br s, 26H), 1.54(br s, 2H), 1.80- 1.92(m, 4H), 2.39(t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.97(d, 4H, J = 2.4 Hz), 3.39-3.46(m, 4H), 3.52(s, 2H), 4.20(s, 2H)

c) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Nach dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 21b hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 42b hergestellte Verbindung wurde die in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Verbindung als ein hellgelber Feststoff (73% Ausbeute) erhalten. F. 33,7 bis 35,3ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 3.4 Hz), 1.26(s, 26H), 1.53(br s, 2H), 1.95(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.90(m, 4H), 3.42(m, 2H) 3.48(d, 2H, J = 4.0 Hz), 4.14(d, 2H, J = 5.4 Hz), 5.54(m, 2H), 7.95(m, 1H), 8.22(m, 2H), 8.33(t, 1H, J = 6.8 Hz), 8.50 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 9.07(dd, 1H, J = 8.4 Hz, 8.2 Hz), 10.73(d, 1H, J = 5.7 Hz)
IR(KBr): 3414, 2919, 2850, 1731, 1624, 1593, 1528, 1464, 1376, 1250, 1170, 1112, 776 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 570 (M&spplus; - Br). Beispiel 43 2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1-acetylazetidin- 2-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumchlorid a) trans-N-Benzyl-2,4-bis-(carbomethoxy)-azetidin und sein cis-Isomer
Zu einer gerührten Lösung von Dimethyl-2,4-dibromglutarat (41,0 g) in Acetonitril (100 ml) wurden 3 Äquivalente Benzylamin (14,9 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur und 12 h bei 80ºC gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 1 : 4) gereinigt, um 3,2 g (30%) des trans-Isomers und 5,12 g (45%) des cis-Isomers zu ergeben.
trans-Isomer: ¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 2.50(t, 2H, J = 6.8 hz), 3.65(s, 6H), 3.87(s, 2H), 4.21(t, 2H, J = 6.7 Hz), 7.26(s, 5H)
cis-Isomer: ¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 2.25-2.65(m, 2H), 3.34-3.75(m, 2H), 3.63(s, 6H), 3.88(s, 2H), 7.29(s, 5H) b) trans-2,4-Bis-(carbomethoxy)-azetidin
Ein Gemisch von trans-N-Benzyl-2,4-bis-(carbomethoxyl-azetidin (250 mg) und Palladiumhydroxid auf Kohle (130 mg) in Methanol (20 ml) wurde in einem Parr- Hydriergerät bei 50 psi während 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 2 : 1) gereinigt, um 110 mg der erwünschten Verbindung (67% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 2.72 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.79(s, 1H), 3.78(s, 6H), 4.32(t, 2H, J = 7.5 Hz) c) trans-N-Acetyl-2,4-bis-(carbomethoxy)-azetidin
Zu einer gerührten Lösung der in Beispiel 43b erhaltenen Verbindung (1,95 g) in Methylenchlorid (3,3 ml) wurden bei 0ºC trockenes Triethylamin (3,3 ml) und dann Acetylchlorid (0,96 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung der flüchtigen Bestanteile wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 20) gereinigt, um 2,25 g der erwünschten Verbindung (67% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 1.98(s, 3H), 2.75(t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.80(s, 6H), 4.75(t, 27 J = 7.6 Hz)
IR(KBr): 2968, 1752, 1655, 1424, 1358, 1202, 1031, 981, 903, 760, 704 cm&supmin;¹ d) trans-N-Acetyl-2,4-bis-(hydroxymethyl)-azetidin
Zu einer gerührten Lösung der in Beispiel 43c erhaltenen Verbindung (2.20 g) in trockenem Ethylether (50 ml) wurde Lithiumborhydrid (0,65 g) bei 0ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe einer Spurenmenge von kaltem Wasser abgeschreckt. Nach dem Trocknen und Konzentrieren unter vermindertem Druck wurde der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 2 : 1) gereinigt, um 0.83 g der erwünschten Verbindung als hellgelben Feststoff (57% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1.91-2.04(m, 4H), 2.12-2.25(m, 1H), 3.35(br s, 1H), 3.64-3.99 (m, 4H), 4.31-4.60(m, 2H), 5.15(br s, 1H)
IR(KBr): 3303, 2918, 2850, 1615, 1458, 1363, 1087, 1060, 949, 623 cm&supmin;¹ e) trans-N-Acetyl-2,4-bis-[[(phenoxycarbonyl)-oxy]-methyl]-azetidin
Nach dem in Beispiel 8a beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 6b hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 43d hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (79% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 1.96(s, 3H), 2.20-2.55(m, 2H), 4.21-4.96(m, 6H), 6.85- 7.55(m, 10H) f) 2-[[N-[[(Octadectadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1-acetylazetidin-2-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 8b beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 8a hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 43e hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (41% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.20-1.55(m, 32H), 1.92(s, 3H), 2.10-2.35(m, 2H), 3.10-3.25(m, 2H), 4.21-4.58(m, 8H), 4.80-4.95(m, 1H), 5.88-6.12(m, 1h), 7.17-7.29(m, 2H), 7.67(t, 1H, J = 7.7 Hz), 8.54(d, 1H, J = 4.6 Hz) g) 2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1-acetylazetidin-2-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 1e beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 43f hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (59% Ausbeute) erhalten. F.: 66,6 bis 67,8ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 38, J = 7.1 hz), 1.20-1.55(m, 32H), 1.75(s, 3H), 1.95-2.05(m, 2H), 2.65(s, 3H), 3.15-3.25(m, 2H), 4.05- 4.50(m, 68), 4.70-4.80(m, 2H), 5.00-5.20(m, 3H), 7.10- 7.25(m, 2H), 7.15-7.20(m, 1H), 8.50(d, 1H, J = 5.1 Hz)
IR(KBr): 3372, 3237, 2920, 2850, 1710, 1623, 1535, 1448, 126, 1146, 755, 723 cm&supmin;¹

h) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Nach dem in Beispiel 27f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 27e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 43g hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein hellgelber Feststoff (75% Ausbeute) erhalten. F.: 88,9 bis 97,0ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.86(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.20-1.55(M, 32H), 1.67(t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.84(s, 3H), 2.05-2.30(m, 2H), 2.63(s, 3H), 3.05- 3.20(m, 2H), 4.10-4.75(m, 6H), 5.15(q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.51(d, 2H, J = 2.4 Hz), 5.80-5.90(m, 1H), 7.80-8.10(m, 2H), 8.42(app t, 1H, J = 7.8 Hz), 9.75(d, 1H, J = 6.1 Hz)
IR(KBr): 3404, 2920, 2851, 1741, 1695, 1633, 1532, 1438, 1227, 1160, 989, 774 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 659 (M&spplus; - Cl). Beispiel 44 2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1-benzoylazetidin- 2-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumchlorid a) trans-N-Benzoyl-2,4-bis-(carbomethoxy)-azetidin
Nach dem in Beispiel 43c beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz von Acetylchlorid durch Benzoylchlorid wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (70% Ausbeute) erhalten. F.: 81,6 bis 83,6ºC.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 2.52(q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.37(s, 3H), 3.67(s, 3H), 4.95(m, 2H), 7.18-7.56(m, 5H)
IR(KBr): 2957, 1747, 1631, 1578, 1420, 1285, 1207, 1033, 887, 717 cm&supmin;¹ b) trans-N-Benzoyl-2,4-bis-(hydroxymethyl)-azetidin
Nach dem in Beispiel 43d beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 43c hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 44a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (97% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 1.97-2.16(m, 2H), 3.19(br s, 2H), 3.72(q, 3H, J = 4.8 Hz), 4.37-4.88(m, 3H), 7.25-7.48(m, 5H) c) trans-N-Benzoyl-2,4-bis-[[(phenoxycarbonyl)-oxy]-methyl]-azetidin
Nach dem in Beispiel 8a beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 6b hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 44b hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (95 % Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 2.12-2.53(m, 2H), 3.81-3.95(m, 3H), 4.55-4.87(m, 3M), 7.19-7.61 (m, 15H) d) 2-[[N-[[[4-[[(Octadectadecylcarbamoyl)-oxy)-methyl]-1-benzoylazetidin-2-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 8b beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 8a hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 44c hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein hellgelber Feststoff (40% Ausbeute) erhalten. F.: 36,2 bis 38,5ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.15-1.56(m, 32H), 2.12-2.45(m, 2H), 3.05-3.19(m, 2H), 3.62-3.75(m, 1H), 3.90-3.98(m, 1H), 4.38-5.10(m, 7H), 6.00(br s, 1H), 7.16-7.67(m, 8H), 8.54(d, 1H, J = 4.5 Hz)
IR(KBr): 3315, 2919, 2850, 1714, 1624, 1573, 1530, 1467, 1254, 1146, 1038, 765 cm&supmin;¹ e) 2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl)-1-benzoylazetidin-2-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 8c beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 8b hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 44d hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein hellgelbes Öl (72% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.20-1.56(m, 32H), 2.02-2.10(m, 2H), 2.66(s, 3H), 3.04-3.06(m, 2H), 3.55-3.95(m, 2H), 4.32-4.52(m, 2H), 4.66-4.68(m, 2H), 5.12-5.36(m, 2H), 7.13-7.62(m, 8H), 8.51 (d, 1H, J = 3.9 Hz)
IR(rein): 3335, 2924, 2853, 1738, 1710, 1633, 1593, 1530, 1389, 1344, 1212, 1153, 840 cm&supmin;¹

f) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Nach dem in Beispiel 27f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 27e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 44e hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein hellgelber Feststoff (64% Ausbeute) erhalten. F.: 103,2 bis 105,7ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.20-1.46(m, 32H), 1.64(t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.16-2.29(m, 2H), 2.66(s, 3H), 3.06-3.06(m, 2H), 3.58-3.62(m, 1H), 3.90-3.93(m, 1H), 4.39-4.42(m, 1H, 4.59-4.92(m, 3H), 5.17-5.19(m, 3H), 5.41-5.55(m, 2H), 7.38-8.07(m, 8H), 9.80(d, 1H, J = 5.7 Hz)
IR(KBr): 3426, 2922, 2851, 1737, 1714, 1695, 1682, 1529, 1410, 1225, 987, 717 cm&supmin;¹
Masse: (FAB, m/z): 721 (M&spplus; - Cl). Beispiel 45 2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl-1-benzylazetidin-2-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-etylpyridiniumchlorid a) trans-N-Benzyl-2,4-bis-(hydroxymethyl)-azetidin
Nach dem in Beispiel 43d beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 43c hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 43a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (89% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 2.03-2.89(m, 4H), 3.26-3.59(m, 2H), 3.96-4.46(m, 6H), 7.26-7.57(m, 5H) b) trans-N-Benzyl-2,4-bis-[[(phenoxycarbonyl)-oxy]-methyl]-azetidin
Nach dem in Beispiel 43e beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 43d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 45a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein farbloses Öl (98% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 2.12-2.47(m, 2H), 4.17-4.82(m, 8H), 7.09-7.40(m, 15H)
IR(rein): 3027, 2939, 1763, 1716, 1593, 1547, 1492, 1295, 1211, 1069, 1023, 779 cm&supmin;¹ c) 2-[[N-[[[4-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1-benzyl- azetidin-2-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 8b beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 8a hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 45a hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein weißer Feststoff (41% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.17-1.51(m, 32H), 2.01-2.43(m, 2H), 3.05-3.10(m, 2H), 3.95-5.20(m, 11H), 6.09(br s, 1H), 7.10-7.61(m, 8H), 8.50(d, 1H, J = 4.5 Hz) d) 2-[[N-Acetyl-N-[[[4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1-benzylazetidin-2-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 8c beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 8b hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 45b hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein hellgelbes Öl (82% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.5 Hz), 1.15-1.57(m, 32H), 1.88-2.15(m, 2H), 2.56(s, 3H), 3.05-3.70(m, 4H), 4.22-5.05(m, 9H), 7.05-7.60(m, 8H), 8.48(d, 1H, J = 4.2 Hz)
IR(rein): 3343, 2924, 2853, 1740, 1717, 1593, 1494, 1358, 1191, 1081, 980, 823, 773 cm&supmin;¹

e) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Nach dem in Beispiel 27f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 27e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 45c hergestellte Verbindung wurde die in der Überschrift dieses Beispiels beschriebene Verbindung als ein hellgelber Feststoff (90% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.15-1.58(m, 32H), 1.64(t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.15-2.30(m, 4H), 2.55(s, 3H), 3.03-3.70(m, 4H), 4.33-5.35(m, 9H), 7.03-7.97(m, 8H), 9.73(d, 1H, J = 5.4 Hz)
IR(KBr): 3438, 2924, 2853, 1738, 1715, 1708, 1455, 1371, 1213, 981, 756 cm&supmin;¹ Beispiel 46 2-[[N-(2-Methoxy)-benzoyl-N-[[[4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1-benzylazetidin-2-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumchlorid a) 2-[[N-(2-Methoxy)-benzoyl-N-[[[4-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]- 1-benzyl-azetidin-2-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 30a beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 27d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 45b hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein hellgelbes Öl (74% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.15-1.53(m, 32H), 1.87-2.09(m, 2H), 3.09-3.16(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.81-4.47(m, 8H), 5.10-5.23(m, 3H), 6.86-7.63(m, 12H), 8.53(d, 1H, J = 4.5 Hz)
IR(rein): 3366, 3018, 2920, 2853, 1713, 1681, 1596, 1526, 1491, 1352, 1173, 1024, 984 cm&supmin;¹

b) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Nach dem in Beispiel 27f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 27e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 46a hergestellte Verbindung wurde die in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Verbindung als ein gelber Feststoff (87% Ausbeute) erhalten. F.: 81,3 bis 82,7ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.88(t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.20-1.55(m, 32H), 1.72(t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.83-2.09(m, 2H), 3.10-3.17(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.87-4.55(m, 8H), 5.14-5.45(m, 5H), 6.89-8.30(m, 12H), 10.08(d, 1H, J = 4.6 Hz)
IR(KBr): 3441, 2924, 2853, 1735, 1715, 1705, 1521, 1459, 1219, 978, 756 cm&supmin;¹ Beispiel 47 2-[[N-Acetyl-N-[[[3-[[(octadectadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1-acetylazetidin-3-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-1-ethylpyridiniumchlorid a) Isopropylidenketal von N-Benzyl-3,3-bis-(hydroxymethyl)-azetidin
Zu einer gerührten Lösung von 5,5-Bis-(brommethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan (10,0 g) in Dimethylsulfoxid (50 ml) wurde Benzylamin (12 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und man ließ sich das Gemisch auf 80ºC erwärmen. Nach 12stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Hexan = 2 : 3) gereinigt, um 6,5 g des erwünschten Produktes als ein farbloses Öl (80% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 1.37(s, 6H), 3.05(s, 4H), 3.61(s, 2H), 3.89(s, 4H), 7.26(s, 5H)
&sub1;&sub5;IR(KBr): 3277, 2886, 1653, 1535, 1454, 1386, 1154, 826, 698 cm&supmin;¹
Masse (EI, m/z): 247(M&spplus;). b) Isopropylidenketal von 3,3-Bis-(hydroxymethyl)-azetidin
Ein Gemisch der obenbeschriebenen Verbindung (2,0 g) und von 10%igem Palladium auf Kohle (0,5 g) wurde in Methanol (30 ml) bei Raumtemperatur während 36 h in einer Parr-Hydrierapparatur (60 psi) gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 30 ml eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan (1 : 1) behandelt. Der resultierende unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert, um 1,0 g des erwünschten Produktes als ein farbloses Öl zu ergeben (80% Ausbeute).
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 1.39(s, 6H), 2.82(br s, 1H), 3.44(s, 4H), 3.93(s, 4H)
IR(KBr): 3440, 2958, 1332, 1200, 1078, 937, 824, 519 cm&supmin;¹ c) Isopropylidenketal von N-Acetyl-3,3-bis-(hydroxymethyl)-azetidin
Zu einer gerührten Lösung der in dem Beispiel hergestellten Verbindung (1,0 g) in Methylenchlorid (15 ml) wurde bei 0ºC Triethylamin (1,77 ml) und dann Essigsäureanhydrid (0,72 ml) zugesetzt, und man ließ sich das Gemisch auf Raumtempera tur erwärmen. Nach 2stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, nacheinander mit Wasser, 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 50) gereinigt, um 0,98 g des erwünschten Produktes als einen hellgelben Feststoff (77% Ausbeute) zu ergeben.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 1.38(s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.85(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.89(s, 4H), 3.91(s, 2H)
IR(KBr): 2996, 2946, 2871, 1649, 1451, 1388, 1371, 1204, 1154, 1086, 824 cm&supmin;¹ d) N-Acetyl-3,3-bis-[[(phenoxycarbonyl)-oxy-methyl]-azetidin
Ein Gemisch der in Beispiel 47c hergestellten Verbindung (0,36 g) und von Trifluoressigsäure (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur in Methylenchlorid (10 ml) mit einem Gehalt von Wasser (0,5 ml) während 8 h gerührt. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand in Methylenchlorid (10 ml) aufgelöst und mit Pyridin (0,48 ml) und Phenylchlorformiat (0,55 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Schnellchromatographie auf Kieselgel (Methanol : Methylenchlorid = 1 : 20) gereinigt, um 0,17 g des erwünschten Produktes als ein farbloses Öl zu ergeben (24% Gesamtausbeute).
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 1.87(s, 3H), 3.89(s, 2H), 4.02(s, 2H), 4.46(s, 4H), 7.19- 7.30(m, 10H) e) 2-[[N-[[[3-[[(Octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1-acetyl- azetidin-3-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 8b beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 8a hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 47d hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein hellgelbes Öl (49% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(80 CDCl&sub3;): δ 0.87 (t, 38, J = 6.2 Hz), 1.25(br s, 28H), 1.84(s, 3H), 3.11(q, 2H, J = 6.0 Hz), 3.79(s, 2H), 3.92(s, 2H), 4.21(s, 2H), 4.25(s, 2H), 4,45(d, 2H, J = 5.6 Hz), 4.80(br s, 1H), 6.01(br s, 1H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.58(m, 1H), 8.52(d, 1H, J = 3.2 Hz)
IR (rein): 3299, 2922, 2852, 1716, 1642, 1537, 14464, 1254, 1041, 744 cm&supmin;¹ f) 2-[[N-Acetyl-N-[[[3-[[(octadecylcarbamoyl)-oxy]-methyl]-1-acetylazetidin-3-yl]-methoxy]-carbonyl]-amino]-methyl]-pyridin
Nach dem in Beispiel 1e beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 1d hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 47e hergestellte Verbindung wurde die erwünschte Verbindung als ein hellgelbes Öl (74% Ausbeute) erhalten.
¹H-NMR(80 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 5.6 Hz), 1.25(s, 28H), 1.76(s, 3H), 2.63(s, 3H), 3.10(q, 2H, J = 6.0 Hz), 3.58(s, 2H), 3.70(s, 28), 4.04(s, 2H), 4.27(s, 2H), 5.07(s, 2H), 5.08(br s, 1H), 7.08-7.23(m, 2H), 7.54-7.66(m, 1H), 8.45(d, 1H, J = 4.0 Hz)
IR (rein): 3315, 2925, 2853, 1724, 1650, 1449, 1352, 1221, 979, 768 cm&supmin;¹

g) Herstellung der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung

Nach dem in Beispiel 27f beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der in Beispiel 27e hergestellten Verbindung durch die in Beispiel 47f hergestellte Verbindung wurde die in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Verbindung als ein hellgelber Feststoff 150% Ausbeute) erhalten. F.: 48,3 bis 52,1ºC.
¹H-NMR(300 MHz, CDCl&sub3;): δ 0.87(t, 3H, J = 6.3 Hz), 1.25(br s, 26H), 1.48(br s, 2H), 1.71(t, 3H, J = 3.8 Hz), 1.63(s, 3H), 2.64(s, 3H), 3.11(br s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.99-4.21(m, 4H), 4.47(s, 2H), 5.12(br s, 2H), 5.35(br s, 1H), 5.59(s, 2H), 7.79(d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.97(br s, 1H), 8.39(t, 1H, J = 7.7 Hz), 9.43(br s, 1H)
IR(KBr): 3410, 2924, 2853, 1706, 1635, 1526, 1460, 1363, 1226, 1160, 1087, 984, 772, 596 cm&supmin;¹
Masse (FAB, m/z): 631 (M&spplus; - Cl)

Claims

1. Zyklisches Diolderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon:

worin Y eine zweibindige Gruppe aus der Klasse ist, die aus O, S, SO, SO&sub2;, (CH&sub2;)m, worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, und der NRa-Gruppe besteht, worin Ra Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, niedermolekulares Alkoxycarbonyl, das sich von niedermolekularen Alkoxygruppen herleitet, deren Kohlenstoffatomzahl im Bereich von 1 bis 4 liegt, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, Arylalkyl, das sich von einer substituierten oder unsubstituierten Phenyl- oder Naphthylgruppe herleitet, oder Acyl ist,

worin, wenn die Phenyl- oder Naphthylgruppe substituiert ist, die Substituenten unter Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen ausgewählt sind,

worin die Acylgruppe unter Aroylgruppen einschließlich Benzoyl- und Naphthoylgruppen, die einen oder mehrere Substituenten enthalten können, die unter Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen ausgewählt sind, Heteroaroylgruppen einschließlich Furoyl-, Nicotinyl- und Isonicotinylgruppen, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl- und Pivaloylgruppen, Cycloalkylcarbonylgruppen, in welchen die Kohlenstoffatomzahl im Bereich von 4 bis 7 liegt, wie Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl und Cyclohexylcarbonyl, ausgewählt ist,

R¹ eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 10 bis 24 Kohlenstoffatomen oder eine CONR³R&sup4;-Gruppe, worin R³ Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist und R&sup4; eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 10 bis 24 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet,

R² eine Gruppe der Formei T-(CH&sub2;)n-V (X&supmin;)q, worin T eine einfache kovalente Bindung oder eine CO-, PO&sub3;&supmin;-, C(O)O- oder CONRb-Gruppe, worin Rb Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder -Acyl ist, bedeutet,

worin die Acylgruppe unter Aroylgruppen einschließlich Benzoyl- und Naphthoylgruppen, die einen oder mehrere Substituenten enthalten können, die unter Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen ausgewählt sind, Heteroaroylgruppen einschließlich Furoyl-, Nicotinyl- und Isonicotinyl gruppen, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl, Valeryl-, Isovaleryl- und Pivaloyl-Gruppen sowie Cycloalkylcarbonylgruppen, in welchen die Kohlenstoffatomzahl 4 bis 7 beträgt, wie Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl und Cyclohexylcarbonyl, ausgewählt ist,

n eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet,

V entweder

(i) die Gruppe der Formel - &spplus;NR&sup5;R&sup6;R&sup7;, worin R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; für identische oder verschiedene geradkettige oder verzweigtkettige C¹-C&sup6;-Alkylgruppen stehen oder zwei oder drei der Gruppen R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; zusammengenommen mit dem benachbarten Stickstoff eine heterozyklische Ammoniogrppe bilden, worin 5- bis 6gliedrige mono-, bi-, trizyklische Ammoniogruppen direkt an eine Methylengruppe durch das Stickstoffatom des Ringes gebunden sind, welcher zusätzliche Heteroatome enthalten kann, die unter Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt sind, oder

(ii) die Gruppe der Formel

worin R&sup8; eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, ist, q 1 oder 0 ist und X&supmin; ein pharmazeutisch verträgliches Anion, wie ein Halogenid (Chlorid, Bromid oder Jodid), geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonat, Arylsulfonat, Carboxylat, Sulfat, Nitrat oder Phosphat bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Methylengruppe oder eine NRa-Gruppe, worin Ra Acyl ist, bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Ra C&sub1;-C&sub3;-Alkanoyl oder Benzoyl ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine Alkylgruppe mit 14 bis 20 Kohlenstoffatomen ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine CONR³R&sup4;-Gruppe ist, worin eine der Gruppen R³ und R&sup4; Wasserstoff und die andere Gruppe eine Alkylkette mit 14 bis 20 Kohlenstoffatomen ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² eine Gruppe der Formel

bedeutet, worin Rb eine C&sub1;-C&sub3;-Alkanoyl- oder Benzoylgruppe ist, die unsubstituiert oder durch eine o-, m- oder p-Methoxygruppe substituiert ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, R&sup8; eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe ist und X&supmin; ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet.

7. Verbindung nach Anspruch 6, worin Rb eine Acetyl- oder o-Methoxybenzoylgruppe ist, n eine ganze Zahl 1 ist, R&sup8; Ethyl ist und X&supmin; Chlorid, Bromid oder Jodid bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² eine Gruppe der Formel T-(CH&sub2;)n-&spplus;NR&sup5;R&sup6;R&sup7; (X&supmin;)q bedeutet, worin T eine einfache kovalente Bindung, eine CO- oder PO&sub3;&supmin;-Gruppe bedeutet, n eine ganze Zahl von 4 bis 8 ist, &spplus;NR&sup5;R&sup6;R&sup7; eine aromatische oder nichtaromatische heterozyklische Ammoniogruppe mit 5 bis 10 Ringatomen bedeutet, wobei diese aromatische Gruppe unsubstituiert ist oder wenigstens einen Substituenten aufweist, der aus der Gruppe der C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy-Gruppen und Halogenatome ausgewählt ist, q 1 oder 0 ist, in welchem Falle T eine PO&sub3;&supmin;-Gruppe bedeutet, und X ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 8, worin &spplus;NR&sup5;R&sup6;R&sup7; eine aromatische heterozyklische Ammoniogruppe bedeutet, die unter 1-Pyridinio, 3-Thiazolio, 1-Chinolinio und 1- Isochinolinio ausgewählt ist, und X&supmin; Chlorid, Bromid oder Jodid bedeutet.

10. Zyklisches Diolderivat der Formel 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon:

worin Y eine zweibindige Gruppe aus der Klasse O, S, SO, SO&sub2;, (CH&sub2;)m, worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, sowie eine NRa-Gruppe, worin Ra Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, niedermolekulares Alkoxycarbonyl, das sich von niedermolekularen Alkoxygruppen herleitet, deren Kohlenstoffatomzahl im Bereich von 1 bis 4 liegt, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, Arylalkyl, das sich von einer substituierten oder unsubstituierten Phenyl- oder Naphthylgruppe herleitet, oder Acyl bedeutet, ist,

worin die Acylgruppe unter Aroylgruppen einschließlich Benzoyl- und Naphthoylgruppen, die einen oder mehrere Substituenten enthalten können, welche unter Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen ausgewählt sind, Heteroaroylgruppen einschließlich Furoyl-, Nicotinyl- und Isonicotinylgrup pen, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl- und Pivaloylgruppen, Cycloalkylcarbonylgruppen, worin die Kohlenstoffatomzahl im Bereich von 4 bis 7 liegt, wie Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl und Cyclohexylcarbonyl, ausgewählt ist und

R¹ und R² gleich wie in Anspruch 1 sind.

11. Verbindung nach Anspruch 10, worin Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom eine (CH&sub2;)m-Gruppe, worin m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, oder eine NRa-Gruppe, worin Ra Acyl ist, bedeutet.

12. Verbindung nach Anspruch 10, worin Ra C&sub1;-C&sub3;-Alkanoyl oder Benzoyl ist.

13. Verbindung nach Anspruch 10, worin R¹ eine Alkylgruppe mit 14 bis 20 Kohlenstoffatomen ist.

14. Verbindung nach Anspruch 10, worin R¹ eine CONR³R&sup4;-Gruppe ist, worin eine der Gruppen R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeutet und die andere Gruppe eine Alkylgruppe mit 14 bis 20 Kohlenstoffatomen ist.

15. Verbindung nach Anspruch 10, worin R² eine Gruppe der Formel

bedeutet, worin Rb eine C&sub1;-C&sub3;-Alkanoyl- oder Benzoylgruppe ist, die unsubstituiert oder durch eine o-, m- oder p-Methoxygruppe substituiert ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, R&sup8; eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe ist und X&supmin; ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet.

16. Verbindung nach Anspruch 15, worin Rb eine Acetylgruppe oder o-Methoxybenzoylgruppe ist, n die ganze Zahl 1 ist, R&sup8; Ethyl ist und X&supmin; Chlorid, Bromid oder Jodid bedeutet.

17. Verbindung nach Anspruch 10, worin R² eine Gruppe der Formel T-(CH&sub2;)n-&spplus;NR&sup5;R&sup6;R&sup7; (X&supmin;)q bedeutet, worin T eine einfache kovalente Bindung, eine CO- oder PO&sub3;&supmin;-Gruppe bedeutet, n eine ganze Zahl von 4 bis 8 ist, &spplus;NR&sup5;R&sup6;R&sup7; eine aromatische oder nichtaromatische heterozyklische Ammoniogruppe mit 5 bis 10 Ringatomen bedeutet, wobei diese aromatische Gruppe unsubstituiert ist oder wenigsten einen Substituenten aus der Gruppe hat, die aus C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy und Halogenatomen besteht, q 1 oder 0 ist, in welchem Fall T eine PO&sub3;&supmin;-Gruppe ist, und X&supmin; ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet.

18. Verbindung nach Anspruch 17, worin &spplus;NR&sup5;R&sup6;R&sup7; eine aromatische heterozyklische Ammoniogruppe bedeutet, die unter 1-Pyridinio, 3-Thiazolio, 1-Chinolinio und 1- Isochinolinio ausgewählt ist, und X&supmin; Chlorid, Bromid oder Jodid bedeutet.

19. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.

20. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, das bei der Behandlung von Krankheiten wirksam ist, die durch Blutplättchen aktivierenden Faktor verursacht werden.

21. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 10 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.

22. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Arzneimittels, das bei der Behandlung von Krankheiten wirksam ist, die durch Blutplättchen aktivierenden Faktor verursacht werden.