JPS58189191A - 燐脂質誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

燐脂質誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤

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JPS58189191A
JPS58189191A JP58067618A JP6761883A JPS58189191A JP S58189191 A JPS58189191 A JP S58189191A JP 58067618 A JP58067618 A JP 58067618A JP 6761883 A JP6761883 A JP 6761883A JP S58189191 A JPS58189191 A JP S58189191A
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alkoxy
compound
alkyl
formula
racemic
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JP58067618A
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Tsutomu Terachi
寺地　務
Eishiro Todo
藤堂　栄司郎
Norihiko Shimazaki
島崎　憲彦
Teruo Oku
照夫 奥
Takayuki Namiki
隆之 並木
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この光［す１は抗腫瘍活性を有する新規燐脂質誘導ｆ↑
、そのルシβ法およびそれを６有してなる抗腫瘍剤に関
けるものである。
この分野の先行技１ホエとしては、例えば英国時お第１
５８３６６１号明＃Ｉ書中に次の化合物が開示されてい
る。
１、Ｌ’ｌ’−１８−○ＣＨに の発明の発明者らは公知文献に記載されていないある種
のホスホリルコリン誘導体が、強い抗Ｈ巾４ｕｔ　１ｊ
ＩＩＩ生を有することを見出し、この発明を完成した。
この発明の目的とＪるＡ脂質誘導体は新規化合物であり
、次の一般式［１］で示される化合物および医１コとし
て１１容されるその塩類を含む。
（式中、Ｈ’はアルキル、アルコキシまタハアルカノイ
ルアミノ、Ｒ２は低級アルキル、低級アルカンスルホニ
ルまたはアレンスルボニル；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそ
れぞれ低級アルキル；ｎは〇捷たは１；Ａは−ＮＨＣＯ
−基が介在していてもよい低級アルキレン：Ｑはオキシ
ドまたけ低級アルコキシをそれぞれ意味−する。但し、
Ｒ１がアルコキシで且つ）Ｒが低級アルギルである場合
には、ｎは０であるがもしくはＡは−ＮＨＣＯ−基で介
在された低級アルキレンであるがもしくは。、は低級ア
ルコキシである） １．２−１１ｊパンジオ一ル部分の化学構造式は、この
明細書では簡略化のだめに次式ｒＢ］を記載する代りに
、式（Ａ）で示すものとする。
、この明細書の前記記載および以下の記載においてこの
発明の範囲内に包含される種々の定義の適切な例と説明
とを以下詳細に述べる。
１低級−」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６
個を意味するものとし、「高級」とは炭素原子７〜２５
個を意味するものとする。
好適な［アルキル」としては炭素原子１〜２５個を含む
直鎖または分校アルキルであり、その例として、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、へブチル、オクチル、ノニル
、デシル、ウンデシル、ドデシル、１−リゾシル、テト
ラデシル、ベンタコシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル
、オ久タデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘネイコシ
ル、トコシル、トリコンル、テトラデシル、ベンタコシ
ル等が挙げられるが、それらの中で好ましいアルキルは
１０個を超える数の炭素原子を有する高級アルキルであ
り、さらに好適なアルキルは１５〜１８個の炭素原子を
有する高級アルキルである。
好適な「アルコキシ」および好適な［アルカノイルアミ
ノ」は、それぞれ「−〇−アルキル」および）−ＮＥ（
Ｃｏ−アルキル」として表わされ、それぞれの「アルキ
ル」部分は上に例示したものと同じものが挙げられる。
さらに好適な１アルコキシ」は、１０個を超える数の炭
素原子を有する高級アルコキシであり、最も好適なアル
コキシは炭素原子１５〜１８個の高級アルコキシでアル
。
さらに好適な「アルカノイルアミノ」は、１０個を超え
る数の炭素原イを有する高級アルカノイルアミノであり
、最も好適なアルカノイルアミノは炭素原子１５〜１８
個を有する高級アルカノイルアミノである。　　　　　
　・ 好適な［低級アルキノ四は、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキ
シル等のような直鎖アルキルまたはガ枝アルキルであり
、これらの中でさらに好適な低級アルキルは炭素原子１
〜４個を有するものである。
ｋｆｄ４ｆｘ（低級アルカンスルホニルＪ　ｉｄ　ｒ−
３Ｏ２−（低級）アルキノ四で表わされ、この場合の１
低級アルキノ四部分は上記の例と同じものが挙げられる
。。
１アレンヌルホニル」における好ｊｌ＋アリールｊ部分
としては、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、ク
メニル、ブフグル等が挙げられる。
ｆｔ−ｆａｆｚ　Ｆアレンスルホニル」としてハ、ベン
ゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルボ
ニル、ノシチレンヌルホニル、クメンスルホニル、ナフ
タレンスルホニル等が挙ケラレル。
好適な［低級アルキレン」は炭素原子２〜６個を含む直
鎖状または分校状のものであり、その例トシてエチレン
、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン等が挙げられ、それらの中で
さらに好適な低級アルキレンは炭素原子２〜４個を含む
ものである。
これらの１低級アルキレン」は、その炭素鎖の任意の部
分が−ＮＥ（Ｃｏ−基で介在されていてもよいものとす
る。［−ＮＨＣＯ−基が介在した低級アルキレン」の好
適な例としては、２−アセチルアミノエチル、プロピオ
ニルアミノメチル、６−アセチルアミノプロピル、２−
１０ピオニルアミノエチル、インプロピオニルアミノメ
チル、ブチリルアミノメチル、インブチリルアミノメチ
ル、４−アセチルアミノブチル、３−アセチルアミノ−
２−メチルプロピル等が挙げられ、これらの中でさらに
好適な−ＮＨＣＯ基が介在した低級アルキレンは炭素原
子６〜６個を有するものである。
Ｑの［オキシド」はｒ−ＯＪを意味する。
好適な１低級アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のような直鎖状また
は分校状のものであり、これらの中でさらに好適な低級
アルコキシは炭素原子１〜４個を有するものである。
Ｑがオキシドである化合物［１１は、分子内塩として式
［１つの形で表わすこともできる。
（式中、記号はすべて前と同じ意味） さらに、Ｑ、が低級アルコキシである式［１］の化合物
は分子間塩として式（１”）の形で示すこともできる。
（式中、ＲＳＲ、’Ｅ＜　　、Ｒ、ＲＳｎおよびＡはそ
れぞれ前と同じ意味であり、Ｒ６は低級アルキル、Ｙ−
は酸のアニオン残基を意味する）￥−で表わされる好適
な「酸のアニオン残基」としては、例えばクロリドアニ
オン、プロミドアニオンまたはヨーダイトアニオン等の
ハライドアニオン、ヒドロキシトイオン、ヌルフェート
アニオン、例エバメタンスルホニルオキシーアニオン、
ベンゼンスルホニルオキシ−アニオン、トシルオキシ−
アニオンまたはショウノウヌルホニルオキ機または有機
アニオン残基が挙げられる。さらにまたＱがオキシドで
ある目的化合物Ｈの医薬として許容される塩には、次の
式〔１ａ〕または〔１ｂ〕で示すような分子間塩が含ま
れるものとする。
（Ｉａ）　　　　　　　　　　（Ｉｂ）（式中、Ｂ　ｉ
　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、　ＡおよびＹ−は前
と同じ意味であり、Ｚ＋は塩基のカチオン残基を意味す
る） 対で表わされる好適な［塩基のカチオン残基」としては
、例えばナトリウムイオン、カリウムイオン等のアルカ
リ金属イオン、例えばカルシウムイオン等のアルカリ土
金属イオン等が挙げられる。
目的化合物田の医薬として許容される好適な塩類は慣用
の無毒性塩類であり、前述の塩類および、例えばプトリ
ウム塩カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウ
ム塩等のアルカリ土金属塩等の塩基との塩が含まれる。
目的化合物田には、化合物ＩＩ］の分子中の不斉炭素原
ｆに基づくあらゆる光学異性体が含まれるものとＪる。
この発明の目的化合物０）およびその塩類の製造法を以
「詳細に説明せる。
応式に従って反応させることにより製造することできる
。
〔ｌｌ］　　　　　　　　　　　　　　　　Ｅｌ］また
はその塩　　　　　　　　　　またはその塩（式中、Ｆ
’　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ５、ｎ、ＡおよびＱはそ
れぞれ前と同じ意味であり、Ｘは酸残基を意味する） 好適なＸの］酸残基」としては、ハロゲン例えばフッ素
、塩素、臭素、ヨウ素、例えばベンゼンスルホニルオキ
シ、トシルオキシ等の置換さレタヌルホニルオギシ等が
挙げられる。
化合物ｒｌｌの好適な塩は、化合物〔１１について前に
例示したアルカリ金属塩が挙げられる。
化合物［釦の好適な塩は、慣用の無毒性塩であり、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付
加塩、例えばシュウ酸塩、７１／イン酸塩、乳酸塩、酒
石酸塩、フマール酸塩、メタンヌルホ／酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルフ１＝ン酸塩等の有機酸付
加塩のような酸付加塩またＨ１水もしくはテトラヒドロ
フラン、エーテルのような有機溶媒との溶媒和化合物等
である。
この反応はアセトン、メタノール、テトラヒドロフラン
、クロロホルム、ベンゼンのよ’）な溶Ｈ中で行なうこ
とができるが、反応に悪影響を及ぼる。
反応温度は特に限定されず、好ましくは加温下または加
熱Ｆに反応が行なわれる。
この反応の場合には、目的化合物ＩＩ）は酸付加塩の形
で得られることが多いが、該化合物、（Ｉａ）および〔
１ｂ〕は、例えばアニオン交換樹脂による処理、銀イオ
ンによる処理等の常法によシ式〔ｒ〕で示される対応す
る分子内塩に変化させてもよい。
目的化合物［１］は、そのアルカリ金属塩に変化させる
こともでき、さらにまた目的化合物〔１］は常法によっ
てその他の酸付加塩の形に変化させることもできる。
目的化合物Ｅｌ）は、慣用の方法によって反応混合物か
ら単離、精製することができる。
原料化合物（Ｉおよびその塩類には新規化合物が含まれ
ており、これらの化合物は実施例中に示す方法もしくは
これらの方法と化学的に均等の方法により製造すること
ができる。
下記の薬理試験データは、この発明の目的化合物［１Ｆ
が高い抗腫瘍活性を発揮することを示している。
試験法 生後８〜９週令、体重１８．０〜２２５９のＢＡＬＢ／
Ｃ系雌マウスを１群８匹ずつ使用した。
繊維肉腫Ｍｅｔｈ　Ａ細胞（以下Ｍｅｔｈ　Ａと略１）
をＢＡＬＢ／Ｃ系マウスを用いて、腹水細胞の形で７日
毎に移植継代し、試験に際しては、移植後６日目または
７日目に採取した腹水細胞中のＭｅ’ｔｈ　Ａを腫瘍細
胞として使用した。
各ＢＡＬＢ系マウスにＭｅｔｈＡ細胞数５：ｌｌＯ”個
をへむ０１薦ｌハンクス溶液を胸腔内接種した。
試験化合物を燐酸塩緩衝食塩水溶液に溶解し、各マウス
に１００μ５’／　０．０５＊ｌ／マウスの投力量で５
回、甘なわち腫瘍移植１４日前、移植１時間後および移
植後６日目に胸腔内注射した。
コントロール群には同じ方法で溶媒のみを投すした。
試験化合物の抗腫瘍活性を２群の平均生存日数の比較に
よって評価した。
［：投楽群の平均生存日数 （シ：コントロール群の平均生存日数 試験結果 〕　：Ｔ／ＣＸ１００ Ｆ蓼　ニラセミ−１−０−オクタデシル−２−（つ−メ
チル−クリセロ−ルー６−ホヌホリルコリ／（美国特♂
１第１５８３６６１け記載の化合物）。
上記試験結果より明らかなように、この発明の目的化合
物［１１は抗腫瘍剤として有用である。
有効成分は錠剤、顆粒、粉末、カプセル、シロップ、注
射薬、生薬等のような製剤として通常０．１■／、ｋｑ
〜５００■／ｋｑの投与量で、１日に１〜４回投与され
る。しかしながら、上記投与量は患者の年令１１体重ま
たは容態もしくは投与方法によって適宜増減してもよい
。
上記医薬製剤は慣用の担体および添加剤を用いて常法に
より製造することができる。
この発明を実施例に従っ又、以下さらに詳細に説明する
。
実施例１ （１） 水素化プトリウム（２，４０１Ｆ、６０％油中分散物、
乾燥石油エーテルにより洗浄）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（４０ａｖｔ）中懸濁液を撹拌しながらこれに、ラセ
ミ−１−０−トリチル−１，２−オクタデカンジオール
（１２，２ｇｔ）を常温で少量スつ加える。この溶液を
同じ温度で６０分間攪拌後、ヨウ化メチｚ＋／（１５，
１９）の乾燥テトラヒドロフラノ（４０ｇｔ）溶液を４
５分間かけて滴Ｔ”する。
同じ温度で６．５時間攪拌した後、混合物の溶媒を減圧
下に留去する。残渣をジエチルエーテルと０．５Ｎ硫酸
水溶液との混合物に溶解する。有機層を分離、乾燥し、
減圧下−に溶媒を留去する。残渣を石油エーテル中で粉
末化し、沖過して不純物を除去する。−Ｐ液を蒸発乾固
すると、ラセミ−１−〇−トリプル−２−〇−メヅルー
１，２−オクタデカンジオールを得る。［ｉ９．８Ｌｉ
。
融点：６１〜６６℃ ＩＪＭＲ（（、’Ｃｌ−４）ｐｐ、ｎ：０．８８（３Ｈ
，ｍ）、１．２６（ｂｒＳ、２８Ｂ）。
ｔ４（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｍ）、３．１５（
ＩＨ，ｍ）。
５．３０（３Ｈ，ｓ）、７．１’６−７．３５（１５Ｈ
，ｒｒ＋）ｙ）の塩化メチレン（１０（１＋／）溶液に
、トリフルオロ酢酸（９，５ｇｔ）を−挙に加える。常
温で８分間撹拌後、氷水（１００ｇｔ）をこれに加える
。
有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、
乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。残渣をｎ−ヘキサン
（５０１１１）で処理して沖過する。ろ液を蒸発乾固す
ると、ラセミ−２−ｏ−メチル−１，２−オクタデカン
ジオールを得る。収量４．０９゜融点：４６〜４５°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩρｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｍ）　、
１．２５（２８Ｈ。
ｂｒｓ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）　、３．４０（３Ｈ，
Ｓ）。
３．５７（３Ｈ，ｍ） ２−ブロモエチルジクロロホスフェート（３，４６７）
の乾燥クロロホルム（１０露ｌ）溶液を攪拌しなからこ
れに、実施例１−　（２）によって得られる化合物（３
，９１およびトリエチルアミン＜５Ａ８２）の乾燥クロ
ロホルム（１０譚ｌ）溶液ヲ、１０′（゛未満の温度で
６０分間かけて滴下せる。同じ温度で２０分間、常温で
１時間攪拌後、混合物を水浴で冷却する。ラセミ−２−
ｏ−メチ＃−１，２−オクタデカンジオ−ｚＬ／−１−
（２−ブロモエチル）クロロホスフェートを含むこの粘
稠な溶液に、水（１０，５諺ｔ）およびピリンン（２１
ｍｌ　）の混合物を１５°Ｃ未満の温度で滴下する。こ
の溶液の温度を常温まで上昇させた後、６０分間撹拌す
る。次いで、溶媒を減圧下に留去する。残渣を炭酸水素
プトリウム水溶液とジエチルエーテルとの混合液に溶解
する　水層をジエチルエーテルで洗浄し、１０％塩酸で
ｐ　Ｈ１に調整し、酢酸エチルで２回抽出せる。抽出液
を水洗、乾燥し、減圧下に溶媒を留去すると、ラセミ−
２−０−メチル−１，２−Ａフタデカンジオール−１−
（２−ブロモエチル）ホスフェ−１−を得る、収量４１
ゾ。融点：６２°Ｃ」１〈（フィルム）：２９０Ｄ、２
８４０．ｊ２３５Ｇ＃　　１実施例Ｌ−（３）で得られ
る化合物（４，０１のメタノール（３２ｍｌ）溶液に、
６０％水性トリメチルアミン（１６，２！ｉｌりを一挙
に加える。５０’Ｃで１５時間攪拌後、この溶液を一夜
放置する、混合物を７濾過し、ろ液の溶媒を留去すると
、う七ミー２−ｏ−メチルー１．２−オクタデカンジオ
ール−１−ホヌホリルコリン　プロミドを得る。このよ
うにして得られる化合物を９０％水性メタノール（７６
鮮ｌ）に溶解し、これに酢酸銀（４，５４Ｆ）を加える
。この溶液を常温で１時間攪拌する。生成する沈殿を沖
過して除去し、メタノールで洗浄する。ｆＰ　ｒＭと洗
液とを合わせて蒸発乾固する。残渣をシリカゲル（２６
０グ）カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール−水（６５：２５：４）により溶出すると
、ラセミー２−○−メグルー１．２−オクタデカンジオ
ール−１−ホスホリルコリンを得ル。１６５ｙ−、つ：
２４０〜２４５°Ｃ（分解） ＩＲ（ヌショール）：１２４０訓 １、ＩＭＲ（ＣＤＣ１ρｐｐｌＴ１：０．９０（３Ｈ，
ｒｒｌ）、１．３０（３０Ｈ。
ｂｒｓ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．４３（９Ｈ，Ｓ
）、３Ｊ３２（４Ｈ，ｍ）、４２８（３Ｈ，ｍ） 元素分析：Ｃ２４Ｈ５２０５ＮＰ・２Ｈ２０として、計
算値：　Ｃ５７，４６、Ｈｌ　１．２５　、Ｎ２．７９
実測値：　Ｃ５７，８７、Ｈｌ　１．３４　、Ｎ２．８
６実施例２ （１） 天施例１−（３）の方法に準じて、６−ブロモブロビル
ホスホン酸ジクロリド（２，６４ｉをラセミセロ−）ｌ
；Ａ−３−（３−ブロモプロピル）ホスホネ−ト（３，
０１Ｐ）を得る。このようにして得られる化合物をシリ
カゲル（１２１１）カラムクロマトクラフィーに付シ、
クロロホルム−メタノール−水（６５：２５：４）によ
り溶出して精製する。
融点：６８°Ｃ 工Ｒ（ヌジ＊−／ｌｚ）：１０９０ａ　　’（２） 実施例１−（４）の方法に準じて、上記実施例２−（１
）で得られる化合物（２，９０５１を６０％水性トリメ
チルアミン（１０，５９）と反応させると、ラセミ−１
−０−オクタデシル−２−０−メグルークリセロ−ルー
３−（３−トリメチルアンモニオプロピル 融点：２２６〜２２５°Ｃ（分解） Ｉ’Ｒ（ヌジｇ−ル）：３３５Ｑ，１４６５，１　１９
５．１　１５０ａａ■１ＮＭＲ（ＣＤＯＤ）　　　：０
．８９−１．７８（３７Ｈ．ｍ）、１．９８３　　　　
ｐｐｒｒｌ （２Ｅ１．ＩＴ＋）、２．９６−３．６２（６Ｈ，ｍ）
、３．１２（９Ｂ，ｓ）。
３、４２（３Ｈ．Ｓ）、３．８８（ＩＨ，ｍ）丸木分析
．Ｃ２８Ｈ６ｏＮ０５Ｐ・５／２Ｈ２０として計算餉：
　Ｃ５９．３３，Ｈｌ　１．２０，Ｈ２．４７夾泄値：
　Ｃ５９．２０　、Ｈｌ　２．０９　、Ｎ２．５４実施
例６ （１） ラセミ　１−０−オクタデシル−２−０−ノチルークリ
セロール（７．２ｙ−）ト）リエチルアミン（１．８：
ｌ）と（７）ＷＬ燥りＯ　ロホル．ｌ−　（　Ｉ　Ｄ　
ｖｒｌ　）　Ｎ腋ヲ、２−７’ロモエＪルシクロロホス
フタートｚ，８７２）の乾燥クロロホルム（　６　ｇ／
　）　’Ｒｊ液に１０°（づ未満の温度で攪拌下に滴１
−する。滴下終了代、反応混合物の温度を常温まで一ト
外させ、２時間攪拌する。ラセミ−１　−　０−オクタ
デシル−２０　メチル−クリセロ−ルー３−（２−−ｙ
−ロモエチル）クロロホヌフェートを含むこの混合物を
再反５°Ｃに冷却し、エタノール（４．５ｓ＋ｔ）と乾
燥ピリジン（９ｇ／）との混合物をこれに２０分間かけ
て滴下する。５°Ｃで６０分間、常温で１時間攪拌後、
反応混合物を水性塩酸と食塩水とで洗浄し、乾燥後、溶
媒を減圧下に留去する。得られる残渣をシリカゲル（　
２００５’）カラムクロマトグラフィーに付シ、ベンゼ
ン、ベンゼン−クロロホルム（１　：１　）およびクロ
ロホルムで展開、溶出して精製すると、ラセミ−１−０
−オクタデシル−２−〇ーメチルーグリセロー＃−３−
（２−ブロモエチル　エチル）ホヌフェートを得る。収
量１０、２．１。
融点：６０°Ｃ ＩＦ（フィルム）：２９００．２８５０．１２７０ａ−
’（２）　　　・・ 実施例１−、（４）の方法に準じて、上記実施例６−（
１）で得られる化合物（５，５Ｓｌを３０％水性トリメ
ナルアミン（１２，Ｏｎと反応させると、ラセミ−１−
Ｏ−オクタデシル−２−ｏ−メチル−グリセロール−５
−（エチル　２−トリメチルアンモニオエヅル）ホスフ
ェート　　プロミドヲ得る。
数紙１１１９゜ 融点：２１８°Ｃ（分解） １丁（（ヌンヨール）：１２６０ａ ｚ ＮＭＲ（ＣＬ）Ｃ１３）ｐｐｌＴ、：　０．８９（３Ｈ
，ｍ）　、　１．３０（ｐＨ，ｂｒｓ　）　。
１．３９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４７（３
Ｈ，ｓ）。
３．５０（８Ｈ，ｍ）　、３．５８（９Ｈ，Ｓ）、４．
１９−４．５２（５Ｈ，ｍ） 元素分析：Ｃ２，Ｈ６５０６ＮＢｒＰ−Ｈ２０として、
ｒｏ算（直：　Ｃ５３，５３、Ｈｌ　Ｏ，１１７、Ｎ２
．１５′夫側値：　Ｃ５３，１８、Ｈ９，８９、Ｎ１．
９５実施例４ ラセミ−１−０−オクタデシル−３−０−トリＪルーグ
リセロールｌＯ，５’２グ）、ピリジン（４１，［］８
ｉとジクロロメタン（２５０ｍｌ）との混合溶液を攪拌
しながらこれに、ベンゼンスルホニルクロリド（１８，
３６５’）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液を１０°Ｃ
未満の温度で１０分間かけて滴下する。常温で２日間攪
拌後、反応混合物を８時間還流する。この反応混合物に
ピリジン（１２，７５５’）およびベンゼンスルホニル
クロリド（５，７２）を順に滴下する。室温で２時間攪
拌後、反応混合物を２日間放置する。反応混合物を水、
０．５Ｎ硫酸、水、炭酸水素プトリウム水溶液および水
で順次に洗浄する。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
（４５０５’）カラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼンで溶出して精製すると、ラセミ−１−ｏ−オクタデ
シル−２−〇−ベンゼンヌルホニルー５−０−　　トリ
チル−グリセロールを曲状物として得る。収量５７．４
９゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）ｐｐ、：０．８５（３Ｈ，ｍ
）、１．０−１．５（３２Ｈ，ｍ）。
５．２７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．３０（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。
３．５９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ７）、４．７１　（ＩＨ
，ｍ）、７．１−７．７Ｎ７１］、ｒｎ）、７．８−８
．０（３Ｈ，ｍ’）（２） 実施例１−（２）の方法に準じて、Ｌ記実施例４−（１
）で得られる化合物（５７，１）をトリフルオロ酢酸（
３７ｇｔ）で処理すると、ラセミ−１−〇−オクタデシ
ルー２−０−ペンゼ／スルボニル−グリセロールを曲状
物・とじて得る。収量１９．２ｙ−ＮｌｖｌＲ（ＣＤＣ
ｌ２）：０．８８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１．０−
１．６（３２Ｈ，ｍ）、　２．３０（１丁（、ｍ）、３
．２−５．９（６Ｈ，ｍ）　。
４．７０（ＩＥ（、ｒｏ）、７．１−７．５（，５Ｈ，
ｍ）、７．７−８．０（２Ｈ，ｒｎ） （３） 実施例１−　（３）の方法に準じて、上記実施例４−（
２）で得られる化合物（７，７６５’）を２−ブロモエ
チルジクロロホスフェート（３，８７９）と反応させる
ト、ラセミ−１−〇−オクタデシルー２−。
−ベンゼンスルホニル−グリセロール−５−（２−ブロ
モエチル）ホスフェートを曲状物として得る。収量１１
．１ｆｉ’。
ＩＪｌｖ！Ｒ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｒｒ、：　０．８８（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　１．１−１．６（３２Ｈ，
ｍ）　、　３．３−５．０（１１Ｈ，ｍ）　、７．５−
７．７（３Ｈ，ｍ）、７．９−８．１（２Ｈ，ｍ）、９
．０２（ＩＨ，ｂｒｓ）（４） 実施例１−（４）の方法に準じて、上記実施例４−（６
）で得られる化合物＜　１１：ｏ　ｙ　）を６０％水性
トリメＪルアミン（３２，２ｆＩ）と反応させると、ラ
セミ−１−〇−オクタデシルー２−〇−ベンゼンスルホ
ニル−クリセロ−ルー６−ホスホリルコリンを得る。収
量６，２グ。
融点：２０５〜２１０°Ｃ ＩＲ（ヌジョール）：３３６０．１２４０．１１８０ｆ
ｆＮＭＲ（ＣＤ５０Ｄ）ｐｐｍ：０．９０（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝５Ｈｚ）　。
１．２−１．６（３２Ｂ、　、ｍ　）　、　３．２６（
９８，ｓ　）　、　３．５−５．０（１１Ｂ、ｒｎ）、
７．４−８．１（５Ｈ，ｍ）元素分析：Ｃ３２Ｈ６ｏＮ
Ｏ８ＰＳ、Ｎ２０として、計算値：　Ｃ５７，５５、Ｎ
９．５６　、Ｎ２．１０実測値：　Ｃ５７，７５，Ｎ９
．４４．Ｎ１．９９実施例５ 実施例４＝（１）の方法に準じて、ラセミ−１−０−オ
クタデシル−３−０−）リヅルーグリセロール（２０，
５４２）をトシルクロリド（１３，３５２）と反応させ
ると、ラセミ−１−ｏ−オクタデシル−２−０−）シル
−３−０−）リチルーグリセロールを得る。収量１０．
（Ｈ’０ 融点：４８〜５２℃ ＩＲ（ヌショ−ｚし）：１６５５，１１７０ｃＩ＋（２
） 実施例１−（２）の方法に準じて、上記実施例５−ｆｌ
）で得られる化合物（９，ＯＳ’）をトリフルオロ酢酸
（９ｇ／）で処理すると、ラセミ−１−ｏ−オクタデシ
ル−２−０−トシル−グリセロールを油状物として得る
。収量６．２２５’。
ＩＲ（ＣＩ４Ｃ土、）：３５００，２９２０．２８５０
．１５９５α（３） 実施例１−（３）の方法に準じて、上記実施例５−（２
）で得られる化合物（６，０７ｉを２−ブロモエチルジ
クロロホスフェート（２，９５ｉと反応サセルト、ラセ
ミ−１−０−オクタデシル−２−〇−トシルークリセロ
ールー３−（２−ブロモエチル）ホスフェートを油状物
として得る。収量６．７０ ＩＲ（フィルム）：２９１０．２８４０．１５９５．１
４６０．１２３５α実施例１−　（４）の方法に準じて
、上記実施例５−（６）で得られる化合物（６，６１ｉ
’）をトリメチルアミンの２６％テトラハイドロフラン
溶１Ｃ１１，８３ｆｊ）と反応させると、ラセミ−１−
〇−オクタデシルー２−０−トシル−グリセロール−３
−ホスホリルコリンを得る。収量４．０Ｌｉ０融点：１
９０°Ｃ ＩＰ（ＣＨＣＬ３）：３３５０．１５９５．１４６０．
１３５０備ＮＮ１Ｒ（ＣＤ５０Ｄ　）ｐｐｍ　：　０．
８９　（３Ｈ、ｔ　、Ｊ＝５Ｈｚ　）　。
１．０６−１．５２（３２Ｈ，ｍ）、２．４４（３Ｈ，
ｓ）、３．２４（９Ｈ，ｓ）、３．２７−４．７３（１
１Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ。
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８０（２Ｈ’、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）元素分析：Ｃ３５Ｈ６２ＮＯ８ＰＳ、３／２Ｈ２０と
して計算伯：　Ｃ５７，３０，Ｎ９．４６．Ｎ２．０２
実測値：　Ｃ５７，２０，Ｎ９．２５．Ｎ２．０１実施
例６ （１） 実施例４−（１）の方法に準じて、ラセミ−１−０−オ
クタデシル−３−ｏ−トリチル−グリセロール（３０，
５２Ｐ）をプロパンスルホニルクロリド（１４，８２Ｐ
）と反応させると、ラセミ−１−０−オクタデシル−２
−〇−プロパンヌルホニルー３−０−）リチルーグリセ
ロールを油状物として得る。収量４．６２゜ 工Ｒ（フィルム）：３５４０．３０５０．２９００．１
５９５ａ　　”（２） 実施例１−（２）の方法に準じて、ト記実施例６−（１
）で得られる化合物（４，５５’）をトリフルオロ酢酸
で処理すると、クセ−ミー１−〇−オクタデシル２−０
−プロパンスルホニル−グリセロールを油状物として得
る。収量２．１′ｙ。
狂ＣＣＨＣ工）−３４５０，１４６０，１＋６Ｃｍ　’
（６） （、＋１（ 実施例１−（３）の方法に準じて、上記実施例６−（２
）で得られる化合物（２，１ｉを２−プロモエヅルジク
ロロホスフェート（１，１３７）と反応させると、ラセ
ミ−１−〇−オクタデシルー２−〇−プロパンヌルホニ
ルーグリセロール−３−（２〜ブロモニゲル）ホスフェ
ートを油状物として得る。
収量２．９９゜ ＩＰ（フィルムＣ１２１０ｚ” 実施例１−（４）の方法に準じて、上記実施例６−（６
）で得られる化合物（２，８ｉ１を３０％水性トリメチ
ルアミン（８，６４５’）と反応させると、ラセミ−１
−０−オクタデシル−２−０−プロパンスルホニル−ク
リセロ−ルー６−ホスホリルコリンを得る。ＬＩ又量１
．９２ 融点−２０６〜２０６℃ ＩＰイ（ヌシ、−／し）：１６５０．１２４０ｃＭＩｊ
ＭＲ（ＣＤ　ｓ　ＯＤ　）　ｐ、ｐｍ　：　Ｏ−８９（
３Ｈ、ｊ　、　Ｊ−５Ｈｚ　）　−１，０８（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１９−１．７５（３２Ｈ，、
ｍ）。
１．８８（２Ｈ，ｍ）、３．０４−４Ｂ６（１５Ｈ，ｍ
）。
３．２３（９Ｈ，ｓ） 几素分析：Ｃ２，Ｈ６２ＮＯ８ＰＳ・３／２　Ｈ２０と
して計算値：　Ｃ５４，１８、Ｈｌ　０．１９　、Ｎ２
．１７実測値：　Ｃ５４，０８、Ｈｌ　０．４４　、Ｎ
２．１゜実ｗＡｌ　７ （１） 実施例４−（１）の方法に準じて、ラセミ−１−〇−オ
クタデシルー５−０−１−リチルーグリセロール（３０
，５２１ｉりをエタンスルホニルクロリド＜１６．５６
９）と反応させると、ラセミ−１−〇−オクタデシルー
２−０−エタンヌルホニル−６−ｏ−トｖチルークリセ
ロールを油状物トシて得る。収量３２．２Ｐ。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ：０．８８（５Ｈ，ｔ、Ｊ
＝５Ｈｚ）　、１．０−１．８（３５Ｈ，ｍ）　、３．
１７（２Ｈ，ｑ　、、Ｔ＝６．５Ｈｚ）　。
３．２−５．０　（７Ｈ、ｍ　）　、　７゜１−７．５
（１５Ｈ，ｍ）（２） 実施例１−（２）の方法に準じて、上記実施例７−（１
）で得られる化合物（１２，０！ｉ’）をトリフルオロ
セロ−ルを油状物として得る。収量１４．８７９ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩρｐｐ、ｎ：０．８９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６
Ｈｚ）　。
１．０−１．７（３５Ｈ，ｍ）、２．４３（ＩＨ，ｔ、
Ｊ＝６Ｈｚ）。
３．１−　４．９（９Ｈ，Ｔｎ） （６） すＨ 実施例１−（３）の方法に準じて、上記実施例７−（２
）で得られる化合物（６，９９５’）を２−ブロモエチ
ルジクロロホスフェ−ト（６，８７ｓ’）と反応すせる
と、ラセミ−１−０−オクタデシル−２−。
−エフ／スルホニル−クリセロ−ルー３−＜２−ブロモ
ニゲル）ホスフェートを油状物として得る。
収量８．６７゜ Ｎ１．’ｌｌ＜（ＣＤＣ工ρｐｐ、１：０．８８（３Ｂ
、ｔ、Ｊ二５Ｈｚ）。
１．０　２．Ｑ（３５Ｈ，ｍ）　、　５２３−５．０（
１３，Ｈ，ｍ）　、１０．０２（１丁ｒ、ｂｒｓ） 実施例１−（４）の方法に準じて、上記実施例７−（６
）で得られる化合物（８，２３Ｓ’）を６５チ水性トリ
メヅルアミンＣ２２，５９）と反応させると、ラタン セミ−１−０−オクタデシ／Ｌ／−２−０−工＃スルホ
ニル−グリセロール−６−ホスホリルコｌ）　７を得る
　収量３．５１Ｆ。
融点：２２０°Ｃ ＩＰ（ヌショールＣ３３５０，１６５０，１２２５Ｃ１
ＭＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）ｐｐｍ：Ｑ、９０（５Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６Ｈｚ）　。
１．１−１．７（３５Ｈ，ｍ）　、３．２６（９Ｈ，ｓ
）　、３．３−４．９（１３Ｈ，ｍ） 元素分析：Ｃ２８Ｈ６ｏＮＯ８ＰＳ、Ｎ２０として計算
値：Ｃ５４，２６，Ｈｌｏ、０８．Ｎ２．２５実測値：
Ｃ５４，２３、Ｈｌ　０．０２．Ｎ２．１６実施例８ 実施例４−（１）の方法に準じて、ラセミ−１−０−オ
クタデシル−６−〇−トリグルーグリセローｚｂ（３０
，５２ｆｉ’　）ラメタンスルホニルクロリド（１１，
９１！ｉ’）と反応させると、ラセミ−１−〇−オクタ
テ゛シルー２−０−ノタンスルホニル−６０−１ブルー
クリセロールを油状物として得る１、収量５５．９９゜ ］Ｒ（フィルム）：３０６０．３０３０，２９３０．１
５９８ｍ（２） 実施例１−（２）の方法に準じて、上記実施例８−（１
）で得られる化合物（３５ｉをａ塩酸（２６，４ｄ）で
処理すると、ラセミ−１−０−オクタデシ／１２−０−
メタンスルホニル−グリセロールをワックス状固体とし
て得る。収斂１０．３５’。
Ｎ１ぺ（ＣＥ］Ｃ１い：３４００．２９７０．２８６［
１，１６００備実施例１−（３）の方法に準じて、上記
実施例８−（２）で得られる化合物（７，９１を２−ブ
ロモエチルジクロロホスフェ−）　（４，５２９）　ト
反応すセると、ラセミ−１−〇−オクタデシルー２−〇
−メタンヌルホニルーグリセロー／Ｉ／−３−（２−ブ
ロモエチル）ホスフェートを油状物として得る。
収量６．７’Ｆ。
工Ｒ（フィルム）：２９２０．２８５０．１２１５　ａ
ｍ（４） 実施例１−（４）の方法に準じて、上記実施例８−（６
）で得られる化合物（６，６１を３５％水性トリメチル
アミン（１９，３Ｓ’）と反応させると、ラセミ−１−
０−オクタデシル−２−０−メタンヌルホニルークリセ
ロール−３−ホスホリルコリンをｔ）る。　ＩＩｙ、ｉ
　４．１　９゜ 融点：１８８°Ｃ８ ＩＲ（ヌノヨ−ｚｌｚ）：３４００．１６５０．１３４
０ｃＩＮ実施例９ （１） ラセミ−１−ｏ−オククデンルー２−０−ノヅルーグリ
セロールー６−（２−アミノニゲル）ホスノエー１−（
５，３５’ｉの乾燥クロロホルム（８８ａｒｔ　）中懸
濁液を攪拌しながらこれに、ビス（トリメザルシリル）
アセトアミド（４，４７９）ヲ常温で　挙に加え、続い
てさらに１時間攪拌する。この浴液を水浴中で冷却し、
これにクロロアセヅルクロリｌ’（１，３７！ｉ’）の
乾燥クロロホルム（２２、／）／ｎ液を攪拌十に５分間
かけて滴下する。５°Ｃで６時間撹拌後、反応混合物を
塩酸および食塩水で洗浄し、乾燥して溶媒を減圧下に留
去する。残漬を１”＋　−ヘキシンから結晶化させると
、ラセミ−１−Ｃ吋りタデシル−２−０−メゾルーグリ
セロニブル〕ホスフェートを得る。収量５．１’。
融点：６７〜７０°Ｃ６ 工Ｒ（、＋ジョ　／し）　二３３Ｄ０．１６４０．１２
２０　ｔｙｍ　　’（２） 実施例１−（４）の方法に準じて、上記実施例９−（１
）で得られる化合物（２，０９）をトリメグルアミンの
２６％テトラヒドロフラン溶液（ａ。１２））ト反応さ
せると、ラセミ−１−〇−オクタデシルー２−○−メチ
ル−３−（２−（２−）リメヅルアンモニオアセチルア
ミノ）エチル〕ホスフェートを得る。収量１，８２゜ 融点：２２６〜２３０”Ｃ 工Ｒ（ヌシーａ−ル）　：　３３５０　＋　１６８０　
ａｘ　　’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ：０．８９（３
Ｈ，ｍ）　、１．０７−１．４２（３２Ｈ，ｍ）、３．
２１−３．５９（１８Ｈ，ｍ）、３．６６−４．０７（
５Ｈ，ｍ）、４．２４−４５１（２Ｈ，ｍ）、１０．０
６（ＩＨ，ｍ）元素分析：　Ｃ２，Ｈ６，ｒｉ２ｏ、ｐ
−ｒ１２ｏとして、計算値：Ｃ５７，９４，Ｈｌｏ、６
０．Ｈ４，４６実ＭＩＪ＠　：　　Ｃ５８，１６、Ｈｌ
　　０．６０　　、Ｈ４，４８実施例１０ （１） ０日 実施例１−　（３）の方法に準じて、ラセミ−２−〇−
ノ４Ａｙ−３−オクタデカノイルアミノ−１，２−フロ
バンンオー／Ｌ／（６，５’ｉ　）　ｉ２−プロモエチ
ルノクロロホスフェ−１−（４，３５１と反応すせると
、ラセミ−２−〇−ツメチル−６−オクタゾカノイルア
ミノー１，２−プロパンジオール−１−（２〕１］モエ
チル）ホヌフェートを得る。’［ｔ５．８１Ｆ融点：８
９〜９４°Ｃ １）（（ヌショール）：３３０Ｄ、１６３５．１２２０
Ｇ実施例１−（４）の方法に準じて、上記実施例１〇−
（１）で得られる化合物（５，５８ｉを３５％水性トリ
ノグルアミン（１６，８５Ｆ）と反応させると、ラセミ
−２−ｏ−メグルー６−オクタゾカノイルアミノー１，
２−プロパンジオール−１−ホスホリルコリンを得る　
収量３．２１ｇ。
融点−１００℃ 工Ｒ（ヌジョーソレ）　−５５００，１６４０，１２２
０ｃｍＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）ｐｐｒｎ：０．９０（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。
１．０６−１．７８（３０Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝−７Ｈｚ）。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）　　一般式： （式中、Ｒはアルキル、アルコキシまたはアルカノイル
    アミノ暮Ｒは低級アルキル、低級アルカンスルホニルま
    たはアレンスルホニル；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞ
    れ低級アルギルｉ　ｒ＋はＯまたは１ｉＡは−ＮＨＣＯ
    −基が介在していてもよい低級アルキレン；Ｑはオキシ
    ドまたは低級アルコキシをそれぞれ意味する。但し、ｔ
    （”カフルコキシで且つＲ２が低級アルキルである場合
    には、ｎはＯであるかもしくはＡは−ＮＨｅＯ−基で介
    在された低級アルキレンであるかもしくはＱは低級アル
    コキシである）で示される燐脂質誘導体および医薬とし
    てお容塾れるその塩類。
  2. （２）式： （式中　Ｒ１にアルキル、アルコキシまたはアルカノイ
    ルアミノ；Ｒは低級アルキル、低級アルカンスルホニル
    またはアレンスルホニルｉｎは０または１；Ａは−ＮＨ
    ＣＯ−基が介在し１い又もよい低級アルキレン；Ｑはオ
    キシドまたは低級アルコキシｉＸは酸残基をそれぞれ意
    味する。但し、Ｒ１がアルコキシで且つＲ２が低級アル
    キルである場合には、ｎは０であるかもしくはＡは−Ｎ
    ＨＣＯ−基で介在された低級アルキし７であるかもしく
    は、之は低級アルコキシである） でホされる化合物捷たばその塩を、式；（式中、Ｒ３、
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ低級アルギルを意味げる） で示される化合物またはその塩と反応させることを特徴
    とする、一般式： （式中、丁＜　　、Ｒ、Ｒ，Ｆｔ　　、Ｒ，ｎｌ、・お
    よびＱ、はそれぞれ前と同じ意味）で示される燐脂質誘
    導体または医薬として許容されるその塩の製造法３゜
  3. （３）−・般式： （式中、Ｒはアルキル、アルコキシまたはアそれぞれ低
    級アルキル；ｎはＯまたは１ｉＡは−ＮＨＣＯ−基が介
    在していてもよい低級アルキレン；Ｑはオキシドまたは
    低級アルコキシをそれぞれ意味する。但し、Ｒがアルコ
    キシで且つＲ２が低級アルキルである場合には、ｎは０
    であるかもしくはＡは−ＮＨＣＯ−基で介在された低級
    アルキレンであるかもしくはＱは低級アルコキシである
    ） で示される燐脂質誘導体または医薬として許容されるそ
    の塩類を有効成分として含有することを特徴とする抗腫
    瘍剤。
JP58067618A 1982-04-19 1983-04-15 燐脂質誘導体、その製造法およびそれを含有する抗腫瘍剤 Pending JPS58189191A (ja)

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GB8211284 1982-04-19
GB8211284 1982-04-19

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