JPH041759B2 - - Google Patents

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JPH041759B2
JPH041759B2 JP58502270A JP50227083A JPH041759B2 JP H041759 B2 JPH041759 B2 JP H041759B2 JP 58502270 A JP58502270 A JP 58502270A JP 50227083 A JP50227083 A JP 50227083A JP H041759 B2 JPH041759 B2 JP H041759B2
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alkyl
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amino
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MATSUKUSU PURANKU G TSUA FUERUDERUNKU DERU UITSUSENSHAFUTEN EE FUAU
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Publication date
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Description

請求の範囲  、及び匏 〔匏䞭はメチル基、個のプニルを有しお
いおよく、β−䜍に−−倚重結合を有するア
ルキル基、ベンゞル基又は生理孊的に認容性の陜
むオンの均等物であり、R1及びR2は同䞀又は異
なるもので、氎玠原子、基又はアシル基−
CORを衚わし、−又は−䜍ではトリチルで
もあり、は炭玠原子数〜24のアルキル基又は
炭玠原子数〜24のハロゲン−、ヒドロキシ−又
はカルボキシ−アルキル基ここでアルキルは盎
鎖又は分枝鎖であり、二重結合又は䞉重結合を有
しおいおよく、炭玠原子数〜のシクロアルキ
ル又はアリヌル基によ぀お眮換されおいおよく、
ここでヒドロキシ−及び又はカルボキシ基も保
護基を有しおいおよいを衚わし、は、NH
又はR3を衚わし、がである堎合に、R3
は炭玠原子数〜20のアルキル基又は炭玠原子数
〜20のハロゲン−、アミノ−、メチルアミノ
−、ゞメチルアミノ−、トリメチルアンモニオ
−、ヒドロキシ−又はカルボキシ−アルキル基
ここでアルキルは盎鎖又は分枝鎖であり、二重
結合又は䞉重結合を有しおいおよく、炭玠原子数
〜のシクロアルキル又はアリヌル基で眮換さ
れおいおよく、ここで、アミノ−、ヒドロキシ−
及び又はカルボキシ基も保護基を有しおいおよ
い又は−又は−−−ブチル−オキシカ
ルボニルアミノ−−−ブチロキシカルボニル
−゚チル基、−又は−む゜プロピリ
デンゞオキシ−プロピル基、−、−
又は−ゞベンゞルオキシ−プロピル基、
−ペンタベンゞルオキシ−シ
クロヘキシル基又はアルキル基䞭の炭玠原子数
〜14の−アルキルアミノ−アルキル基ここで
アミノ基は保護基を有しおいおもよいを衚わ
し、がNHの堎合に、R3は炭玠原子数〜20の
アルキル基又は炭玠原子数〜12のハロゲン−、
アミノ−、メチルアミノ−、ゞメチルアミノ−、
トリメチルアンモニオ−、ヒドロキシ−又はカル
ボキシアルキル基ここでアルキル基は盎鎖又は
分枝鎖であり、二重結合又は䞉重結合を有しおい
およく、か぀、炭玠原子数〜のシクロアルキ
ル又はアリヌル基によ぀お眮換されおいおよい
又は−ゞヒドロキシプロピル基を衚わし、
ここでアミノ−、ヒドロキシ−及び又はカルボ
キシ基も保護基を有しおいおよく、がR3
の堎合に、R3は同䞀又は異なるもので、氎玠、
炭玠原子数〜20のアルキル基又は炭玠原子数
〜12のハロゲンアルキル基ここでアルキル基は
盎鎖又は分枝鎖であり、二重結合又は䞉重結合を
有しおいおもよく、炭玠原子数〜のシクロア
ルキル基又はアリヌル基で眮換されおいおよい
を衚わす〕のグリセリン誘導䜓。
 匏䞭のR1は基−CH2n−CH3を衚わし、
は13〜19であり、R2はアシル基CORを衚わす、
特蚱請求の範囲第項蚘茉の匏又は匏のグリ
セリン誘導䜓。
 匏䞭のR1は基−CH2n−CH3を衚わし、
は13〜19であり、R2は氎玠原子を衚わし、が
である堎合に、R3は、炭玠原子数〜12のア
ルキル基、ヒドロキシ又はトリチルオキシでω−
眮換された、炭玠原子数〜11のアルキル基、カ
ルボキシ又は−ブチロキシカルボニルでω−眮
換された、炭玠原子数〜11のアルキル基、−
アミノ−又は−ブチロキシカルボニルアミノ
−−−ブチロキシ−カルボニル゚チル基、
−ゞヒドロキシ−又は−む゜プロピ
リデン−ゞオキシ−プロピル基、ペンタヒドロキ
シ−又はペンタベンゞルオキシ−シクロヘキシル
基又は臭玠、アミノ、メチルアミノ、ゞメチルア
ミノ、トリメチルアンモニオ、−ブチロキシカ
ルボニルアミノ、−ブチロキシカルボニルメチ
ルアミノでω−眮換された、炭玠原子数〜11の
アルキル基を衚わし、がNHである堎合に、R3
は、炭玠原子数〜12のアルキル基、臭玠、ヒド
ロキシ、トリチルオキシ、アミノ、メチルアミ
ノ、ゞメチルアミノ又はトリメチルアンモニオで
ω−眮換された、炭玠原子数〜11のアルキル
基、カルボキシ又は−ブチロキシカルボニルで
ω−眮換された、炭玠原子数〜11のアルキル基
又は−ゞヒドロキシ−又は−む゜プ
ロピリデンゞオキシ−プロピル基を衚わし、か぀
がR3である堎合に、R3は、同䞀又は異な
るもので、炭玠原子数〜のアルキル基又は炭
玠原子数〜のω−クロルアルキル基を衚わ
す、特蚱請求の範囲第項蚘茉の匏又は匏の
グリセリン誘導䜓。
 、及び匏 〔匏䞭はメチル基、個のプニルを有しお
いおよく、β−䜍に−−倚重結合を有するア
ルキル基、ベンゞル基又は生理孊的に認容性の陜
むオンの均等物であり、R1及びR2は同䞀又は異
なるもので、氎玠原子、基又はアシル基−
CORを衚わし、−又は−䜍ではトリチルで
もあり、は炭玠原子数〜24のアルキル基又は
炭玠原子数〜24のハロゲン−、ヒドロキシ−又
はカルボキシ−アルキル基ここでアルキルは盎
鎖又は分枝鎖であり、二重結合又は䞉重結合を有
しおいおよく、炭玠原子数〜のシクロアルキ
ル又はアリヌル基によ぀お眮換されおいおよく、
ここでヒドロキシ−及び又はカルボキシ基も保
護基を有しおいおよいを衚わし、は、NH
又はR3を衚わし、がである堎合に、R3
は炭玠原子数〜20のアルキル基又は炭玠原子数
〜20のハロゲン−、アミノ−、メチルアミノ
−、ゞメチルアミノ−、トリメチルアンモニオ
−、ヒドロキシ−又はカルボキシ−アルキル基
ここでアルキルは盎鎖又は分枝鎖であり、二重
結合又は䞉重結合を有しおいおよく、炭玠原子数
〜のシクロアルキル又はアリヌル基で眮換さ
れおいおよく、ここでアミノ−、ヒドロキシ−及
び又はカルボキシ基も保護基を有しおいおよ
い又は−又は−−−ブチル−オキシカ
ルボニルアミノ−−−ブチロキシカルボニル
−゚チル基、−又は−む゜プロピリ
デンゞオキシ−プロピル基、−、−
又は−ゞベンゞルオキシ−プロピル基、
−ペンタベンゞルオキシ−シ
クロヘキシル基又はアルキル基䞭の炭玠原子数
〜14の−アルキルアミノ−アルキル基ここで
アミノ基は保護基を有しおいおもよいを衚わ
し、がNHの堎合に、R3は炭玠原子数〜20の
アルキル基又は炭玠原子数〜12のハロゲン−、
アミノ−、メチルアミノ−、ゞメチルアミノ−、
トリメチルアンモニオ−、ヒドロキシ−又はカル
ボキシアルキル基ここでアルキル基は盎鎖又は
分枝鎖であり、二重結合又は䞉重結合を有しおい
およく、か぀、炭玠原子数〜のシクロアルキ
ル又はアリヌル基によ぀お眮換されおいおよく
又は−ゞヒドロキシプロピル基を衚わし、
ここでアミノ−、ヒドロキシ−及び又はカルボ
キシ基も保護基を有しおいおよく、がR3
の堎合に、R3は同䞀又は異なるもので、氎玠、
炭玠原子数〜20のアルキル基又は炭玠原子数
〜12のハロゲンアルキル基ここでアルキル基は
盎鎖又は分枝鎖であり、二重結合又は䞉重結合を
有しおいおよく、炭玠原子数〜のシクロアル
キル基又はアリヌル基で眮換されおいおよいを
衚わす〕のグリセリン誘導䜓を曎に凊理しおホス
ホリピドを補造するために、  同じアシル基を有するゞ゚ステル−ホスホリ
ピドの補造のために、匏䞭のR1及びR2が氎玠
を衚わす化合物から出発し、これをアシル化
し、その埌、臭化リチりムを甚いお脱メチル化
するか、又は、  異なるアシル基を有するゞ゚ステル−ホスホ
リピドの補造のために、匏䞭のR1及びR2が異
なるもので、R1はアルカノむル基、ベンゞル
基、アリル基又はトリチル基を衚わし、R2は
アルカノむル基、ベンゞル基又はアリル基を衚
わし、R1又はR2の方の基は、アルカノむル
基である、出発化合物から出発し、R1又はR2
の個のベンゞル基、アリル基又はトリチル基
を脱離させ、遊離ヒドロキシル基をアシル化
し、その埌、臭化リチりムを甚いお脱メチル化
するか、又は、  モノ゚ステル−ホスホリピドの補造のため
に、匏䞭のR1及びR2が異なるもので、R1はア
ルカノむル基、ベンゞル基、アリル基又はトリ
チル基を衚わし、R2はアルカノむル基、ベン
ゞル基又はアリル基を衚わし、R1又はR2の
方の基はアルカノむル基である、出発化合物か
ら出発し、臭化リチりムを甚いお脱メチル化す
るか、又は、  モノ゚ヌテル−ホスホリピドの補造のため
に、匏䞭のR1及びR2が異なるもので、R1はア
ルキル基、ベンゞル基、アリル基又はトリチル
基を衚わし、R2はアルキル基、ベンゞル基又
はアリル基を衚わし、R1又はR2の方の基は
アルキル基である、化合物から出発し、臭化リ
チりムを甚いお脱メチル化するか、又は、  ゚ヌテル゚ステル−ホスホリピドの補造の
ために、匏䞭のR1及びR2が異なるもので、R1
はアルキル基、ベンゞル基、アリル基又はトリ
チル基を衚わし、R2はアルキル基、ベンゞル
基又はアリル基を衚わし、R1又はR2の方の
基はアルキル基である化合物から出発し、R1
又はR2の個のベンゞル基、アリル基又はト
リチル基を脱離させ、生じるヒドロキシ基をア
シル化し、その埌、臭化リチりムで脱メチル化
するか、又は、  ゞ゚ヌテル−ホスホリピドの補造のために、
匏䞭のR1及びR2がアルキル基である化合物か
ら出発し、臭化リチりムを甚いお脱メチル化
し、 か぀、必芁又は所望の堎合には、〜の
方法で埗られた化合物䞭に存圚する保護基を公知
方法で脱離させ、か぀又は、燐含有基をアミノ
化するか又は他の燐を含有する基に倉じ、この
際、ベンゞル、アリル又はトリチルの脱離は、ア
ミノ化又は他の燐含有基ぞの倉換の埌にも実斜で
きるこずを特城ずする、匏、匏又は匏の化
合物の凊理法。
 又は 〔匏䞭はメチル基、個のプニルを有しお
いおよく、β−䜍に−−倚重結合を有するア
ルキル基、ベンゞル基又は生理孊的に認容性の陜
むオンの均等物であり、R1は−CH2n−CH3を
衚わし、は13〜19であり、R2はアシル基COR
又は氎玠原子を衚わし、は炭玠原子数〜24を
有するアルキル基、又は炭玠原子数〜24を有す
るハロゲン−、ヒドロキシ−、又はカルボキシ−
アルキル基ここでアルキルは盎鎖又は分枝鎖で
あり、二重結合又は䞉重結合を有しおいおよく、
炭玠原子数〜を有するシクロアルキル又はア
リヌル基によ぀お眮換されおいおよく、ヒドロキ
シ−及び又はカルボキシ基も保護基を有しおい
およいを衚わし、は、NH又はR3を
衚わし、がである堎合に、R3は、炭玠原子
数〜12のアルキル基、ヒドロキシ又はトリチル
オキシでω−眮換された、炭玠原子数〜11のア
ルキル基、カルボキシ又は−ブチロキシカルボ
ニルでω−眮換された、炭玠原子数〜11のアル
キル基、−アミノ−又は−ブチロキシカル
ボニルアミノ−−−ブチロキシ−カルボニ
ル゚チル基、−ゞヒドロキシ−又は
−む゜プロピリデン−ゞオキシ−プロピル基、ペ
ンタヒドロキシ−又はペンタベンゞルオキシ−シ
クロヘキシル基又は臭玠、アミノ、メチルアミ
ノ、ゞメチルアミノ、トリメチルアンモニオ、
−ブチロキシカルボニルアミノ、−ブチロキシ
カルボニルメチルアミノでω−眮換された、炭玠
原子数〜11のアルキル基を衚わし、がNHで
ある堎合に、R3は、炭玠原子数〜12のアルキ
ル基、臭玠、ヒドロキシ、トリチルオキシ、アミ
ノ、メチルアミノ、ゞメチルアミノ又はトリメチ
ルアンモニオでω−眮換された、炭玠原子数〜
11のアルキル基、カルボキシ又は−ブチロキシ
カルボニルでω−眮換された、炭玠原子数〜11
のアルキル基又は−ゞヒドロキシ−又は
−む゜プロピリデンゞオキシ−プロピル基
を衚わし、か぀がR3である堎合に、R3
は、同䞀又は異なるもので、炭玠原子数〜の
アルキル基又は炭玠原子数〜のω−クロルア
ルキル基を衚わす〕のグリセリン誘導䜓皮以䞊
を含有する医薬品。
 有効成分ずしお、特蚱請求の範囲第項蚘茉
の−アルキル−−アシル化合物玄80〜95重量
及び特蚱請求の範囲第項蚘茉の−アルキル
−−OH−化合物玄20〜重量よりなる混合
物を含有する、特蚱請求の範囲第項蚘茉の医薬
品。
明现曞 本発明は、燐脂質䟋えばゞ゚ステル−、モノ゚
ステル、モノ゚ヌテル、゚ヌテル゚ステル−及
びゞ゚ヌテル−ホスホリピド及び盞応する燐酞ア
ミド−類瞁䜓の合成のための新芏グリセリン誘導
䜓に関する。
グリセリンホスフアチドは、生物孊的及び工業
的に極めお重芁な物質である。玔粋で、単䞀のグ
リセリンホスフアチドを倩然組織から単離するこ
ずは、極めお困難であり、経費がかかる。特に、
特定の残基を有するグリセリンが特定の䜍眮でア
シル化されおいるグリセリンホスフアチドを補造
しようずする堎合には、その合成は問題が倚い。
E.クベロロブレCubero Robles等は文献
〔Rec.Trav.Chim.86巻1976、762頁、
Biochim.Biophys.Acts187巻1969幎、502頁〕
に、䟋えばNa2Oの存圚䞋における−パルミト
むルsn−グリセリン−−ホスホルコリン及び無
氎脂肪酞のアシル化による、混合脂肪酞残基を有
するグリセリンホスフアチドの合成を蚘茉しおい
る。しかしながらこの方法では、アシル基の亀換
が高床に進行し、その結果、遞択性即ち特定個所
における特定アシル基の所望導入が著るしく枛少
される〔䟋えばK.M.W.Keough.P.J.Davisによる
Biochemistry1819791453頁参照〕。この方法
のもう぀の欠点は、アシル化工皋の間に、かな
りの皋床にリン酞残基の䜍から−䜍ぞの移行
も行なわれるこずである。モノアシル−キグリセ
リン−燐酞゚ステルのアシル化の際にも脂肪酞の
眮換及びホスプヌト残基の眮換も行なわれる
〔A.Plušckthum及びE.A.Dennis Biochemistry
198221、1743〜1750頁H.Eibl.Chem.phys.
Lipids1980、26、405〜425頁、H.Eibl、
LiposomesFrom physical Structure to
Therapeutic ApplicationChapter 
Phospholipid Synthesis1981、19〜59C.G.
Knight、Ed.Elsevier.Amsterdam参照〕。
埓぀お、本発明は、その前蚘の問題が珟われ
ず、グリセリン分子の及び䜍䞊ぞのアシ
ル−、アルキル−及びホスプヌト残基の特定の
分配を蚱容する、グリセリンホスフアチドホス
ホリピドの補造のための出発物質及び補法を埗
るこずを課題ずする。この課題は、本発明により
解決される。
本発明の目的物は、及び匏のグリセリ
ン誘導䜓である これらの匏䞭は、メチル基、プニル基を有
しおいおよくβ−䜍に−−二重結合を有する
アルキル基、ベンゞル基又は生理孊的に認容性の
カチオンの均等物、有利にメチル基であり、R1
及びR2は、同䞀又は異なるもので、氎玠原子、
基又はアシル基−CORを衚わし、−又は
−䜍ではトリチル基でもあり、は炭玠原子数
〜24のアルキル基又は炭玠原子数〜24のハロゲ
ン−、ヒドロキシ−又はカルボキシ−アルキル基
を衚わし、ここで、アルキルは盎鎖又は分枝鎖で
あり、二重結合又は䞉重結合を有しおいおよく、
炭玠原子数〜のシクロアルキル又はアリヌル
基によ぀お眮換されおいおよく、ここでヒドロキ
シ−及び又はカルボキシ基は保護基を有しおい
おもよく、は、NH又はR3を衚わし、
がである堎合に、R3は炭玠原子数〜20の
アルキル基又は炭玠原子数〜20のハロゲン−ヒ
ドロキシ−カルボキシアルキル、アミノ−、メチ
ルアミノ−、ゞメチルアミノ−又はトリメチルア
ンモニオ−アルキル基ここでアルキル基は盎鎖
又は分枝しおおり、二重結合又は䞉重結合を有し
おいおよく、炭玠原子数〜のシクロアルキル
又はアリヌル基で眮換されおいおよく、ここでヒ
ドロキシ及び又はカルボキシ基は保護基を有し
おいおよい、−又は−−−ブチロキシ
カルボニルアミノ−−−ブチロキシ−カルボ
ニル゚チル、−又は−む゜プロピリ
デン−ゞオキシ−プロピル、−、−
又は−ゞベンゞルオキシ−プロピル、
−ペンタベンゞルオキシ−シクロ
ヘキシル又はアルキル基䞭の炭玠原子数〜14の
アミノアルキル及び−アルキルアミノアルキル
基ここでアミノ基は保護基を有しおいおもよ
いを衚わし、がNHの堎合にR3は、炭玠原子
数〜20のアルキル基、炭玠原子数〜12のハロ
ゲン−、ヒドロキシ−又はカルボキシアルキル又
はアミノ−、メチルアミノ−、ゞメチルアミノ−
又はトリメチルアンモニオ−アルキル基ここ
で、アルキルは盎鎖又は分枝鎖であり、二重結合
又は䞉重結合を有しおいおよく、か぀、炭玠原子
数〜のシクロアルキル又はアリヌル基で眮換
されおいおよい又は−ゞヒドロキシプロ
ピル基を衚わし、ここでヒドロキシ−及び又は
カルボキシ基は保護基を有しおいおよく、か぀
がR3の堎合に、R3は同䞀又は異なるもの
で、氎玠、炭玠原子数〜20のアルキル基又は炭
玠原子数〜12特に〜12のハロゲンアルキル基
を衚わし、ここでアルキル基は盎鎖又は分枝鎖で
あり、二重結合又は䞉重結合を有しおいおよく、
炭玠原子数〜のシクロアルキルで又はアリヌ
ル基で眮換されおいおよいを衚わす。
アルキル基は、分枝しおいるか又は有利には盎
鎖であ぀およく、二重結合又は䞉重結合を有しお
いおよい。個の二重結合を有するアルキル基
は、䟋えば保護基ずしおの圹割をするアリル基で
ある。
シクロアルキルは䟋えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、メチルシクロベンチ
ル及び有利にシクロヘキシルである。
アリヌル基は、殊に炭玠原子数〜14のもの、
特にナフチル−(1)又は−(2)殊にプニルである。
プニル基で眮換されたアルキル基は、䟋えば保
護基ずしおの圹割をするベンゞル基である。
アシル基−CORは、殊に、飜和及び䞍飜和の
倩然の脂肪酞又䟋えばベヘン酞、ラりリン酞、ス
テアリン酞、パルミチン酞、ミリスチン酞、カプ
リン酞又はアラルキン酞䞊びに油酞、リノヌル酞
又はアラキドン酞及び高玚䞍飜和脂肪酞から誘導
される。
ハロゲンは、北玠、臭玠及び沃玠であ぀およ
く、殊に塩玠である。
生理孊的に認容性の陜むオンは有利に、
䟡、䟡又は䟡の生理孊的に認容性の陜むオン
䟋えば、ナトリりム、カリりム、カルシりム及び
殊にリチりムである。がβ−䞍飜和のアルキル
である堎合に、これは、有利にアルキル又はその
類瞁䜓である。
ヒドロキシ基の保護基は、䟋えばベンゞル、ア
リル、トリチル、テトラヒドロピラニル、メシル
及びトゞルであり、カルボキシ基のそれは䟋えば
−ブチルである。
燐の所に遊離のヒドロキシ基を有する、又
は匏の化合物の前駆物質は、グリセリン誘導䜓
を埗るのに公知の類䌌合成法で埗るこずができ
〔䟋えばD.Arnold.H.U.Weltzien及びO.
WestphalによるLiebigs Ann.Chem.7091967
幎、234〜239頁、H.U.Weltzien及びO.
WestphalによるLiebigs Ann.Chem.7091967
幎240〜243頁、H.Eibel及びO.Westphalによる
Liebigs Ann.Chem.7091967幎244〜247頁参
照〕、有利に、これは、西ドむツ特蚱出願第
P3130867号本出願人による1981幎月日出
願明现曞䞭又は同䞀出願人による同䞀出願日の
西ドむツ特蚱出願「燐脂質合成甚の出発物質ずし
おの新芏−マンニツト誘導䜓」の明现曞䞭に蚘
茉の類䌌化合物を埗るための公知方法で補造でき
る。次いで、メチル゚ステルぞの倉換は、公知方
法で、䟋えばメタノヌルずの反応により行なわれ
る。
、又は匏のグリセリン誘導䜓匏䞭は
生理孊的に認容性のカチオンの均等物であるの
補造は、殊に盞応するメチル゚ステル
CH3ずのハロゲン化物䟋えば臭化リチりムず
の反応により行なうこずができる。
、又は匏の䞭間䜓から出発しお、簡単か
぀経枈的な方法で、皮類異なる基を有するグリセ
リン誘導䜓を䜍眮特異的にか぀高い遞択性で補造
するこずができるこずが刀明した。
匏の化合物は、倩然配䜍のホスホリピドsn
−−ホスプヌトを生じ、又は匏のそれ
は、非倩然配䜍の化合物sn−−又は−−ホ
スプヌトを生じる。
前蚘及び埌蚘のグリセリン誘導䜓は、光孊的に
玔粋な立䜓異性䜓ずしお又はラセミ䜓ずしお存圚
しおいおもよい。
個の同䞀鎖の脂肪酞又はアルキル基及び個
のホスプヌト残基の堎合に、個の立䜓異性䜓
が可胜であり、個の異なる脂肪酞又はアルキル
基及び個のホスプヌト残基の堎合には、すべ
お、䞭間䜓、又はから埗るこずができる
個の立䜓異性䜓が可胜である。
、又は匏䞭のメチル基は、倚くの芳点で
盞応するベンゞル基よりも有利である。これは、
必芁な反応工皋に察する充分な安定性を有し、䟋
えば、又は匏の燐酞メチル゚ステルは、接
觊的氎玠添加分解、遞択された条件䞋での酞性ト
リチル−及びプロペニル脱離の際に安定である。
臭化リチりムを甚いるず、このメチル基は容易に
か぀燐脂質分子を砎壊するこずなしに、再び陀去
できる。
埓぀お、本発明の目的は、燐脂質補造のため
に、、又は匏の化合物を曎に加工する方法
にもあり、これは、次の方法  同じアシル基を有するゞ゚ステル−ホスホリ
ピドの補造のために、R1及びR2が氎玠である
化合物から出発し、これをアシル化し、その埌
臭化リチりムを甚いお脱メチル化するか又は、  異なるアシル基を有するゞ゚ステル−ホスホ
リピドの補造のために、R1ずR2が異なるもの
で、R1はアルカノむル、ベンゞル、アリル又
はトリチルを衚わし、R2はアルカノむル、ベ
ンゞル又はアリルを衚わし、ここでR1又はR2
の䞀方はアルカノむル基である出発物質から出
発し、R1又はR2の個のベンゞル、アリル又
はトリチル基を離脱させ、遊離されたヒドロキ
シル基をアシル化し、その埌臭化リチりムを甚
いお脱メチル化するか又は、  モノ゚ステル−ホスホリピドの補造のため
に、匏䞭のR1及びR2が異なるものであり、R1
はアルカノむル、ベンゞル、アリル又はトリチ
ルを衚わし、R2はアルカノむル、ベンゞル又
はアリルを衚わし、ここでR1又はR2の方は
アルカノむル基を衚わす出発化合物から出発
し、臭化リチりムで脱メチル化するか又は、  モノ゚ヌテル−ホスホリピドの補造のため
に、匏䞭のR1及びR2は異なるものであり、R1
はアルキル、ベンゞル、アリル又はトリチルを
衚わし、R2はアルキル、ベンゞル又はアリル
を衚わし、ここでR1又はR2の方はアルキル
基である化合物から出発し、臭化リチりムを甚
いお脱メチル化するか又は、  ゚ヌテル゚ステル−ホスホリピドの補造の
ために、匏䞭のR1及びR2は異なるもので、R1
はアルキル、ベンゞル、アリル又はトリチルを
衚わし、R2はアルキル、ベンゞル又はアリル
を衚わし、ここでR1又はR2の方はアルキル
基である化合物から出発し、個のベンゞル、
アリル又はトリチル基R1又はR2を脱離させ、
生じるヒドロキシ基をアシル化し、その埌、臭
化リチりムを甚いお脱メチル化するか又は  ゞ゚ヌテル−ホスホリピドの補造のために、
匏䞭のR1及びR2がアルキル基である化合物か
ら出発し、臭化リチりムを甚いお脱メチル化
し、 必芁又は所望の堎合には、〜法で埗た
化合物䞭に存圚する保護基を公知方法で脱離さ
せ、か぀又は燐含有基をアミノ化するか又は他
の燐含有基に倉じるこずより成り、この際、ベン
ゞル、アリル又はトリチルの脱離はアミノ化又は
他の燐含有基ぞの倉換の埌にも実斜するこずがで
きる。この方法により、、又は匏の化合物
を他の基R1、R2、R3又はを有する、又は
匏の化合物に倉えるこずもできる。
所望又は有利である堎合には、この方法を、
反応工皋の埌に埗られた生成物から出発し、残り
の反応工皋を実斜するように実斜するこずができ
る。分子䞭に存圚するすべおの基を考慮すれば、
個々の反応工皋の順序を倉えるこずもできる。
遊離ヒドロキシ基のアシル化は、トリ゚チルア
ミン又はピリゞンの存圚で酞クロリドずの反応に
より実斜するこずができる〔H.Eibl及びO.
Wesphal、Liebigs Ann.Chem.7091967244頁
参照〕。しかしながら、公知の他のアシル化法で
操䜜するこずもできる〔䟋えば、Gupta等による
Proc.Nat.Acad.Sci.USA.741977、4315頁に蚘
茉〕。特に遊離脂肪酞及びゞシクロヘキシルカル
ボゞむミドを甚いるアシル化は、ゞメチルアミノ
ピリゞンの存圚で、簡単に達成される。
トリチル基の脱離は、匱い酞性条件䞋に、有利
に〜のPH倀を行なうこずができ、この際、分
子内の残りの眮換分を考慮すれば、最適の倀は容
易に究明できる。この際、アリル−及びベンゞル
保護基はた぀たく安定である。反応は、氎性又は
氎−有機溶媒䞭で、又は玔粋な有機溶媒䞭で、䟋
えば無氎゚タノヌル䞭で、HCl又はH2SO4の存圚
で実斜するこずができる。この際この有機溶剀
は、氎ず混ざりうるか又は氎ず郚分的にのみ又は
僅かにのみ混ざりうる䞍掻性溶剀であ぀およい。
この反応は、殊に、盞系で操䜜の際に、利甚
に、匷い撹拌䞋に行なう。枩床は䞀般に20〜80℃
である。溶解床の改良のために、高玚アルコヌル
䟋えばプロパノヌル−(2)を少量添加するのが有利
である。
ベンゞル基の脱離は、接觊的氎玠添加分解によ
り行なう。この際、反応条件は慣甚の条件に盞圓
する。殊に加氎分解は䞍掻性溶剀䟋えば゚タノヌ
ル䞭で、パラゞりム又は癜金パラゞりム−觊媒
の存圚で、有利に宀枩でか぀垞圧䞋に実斜される
〔H.Eibl等によるLiebigs Ann.Chemie、733
1970、161頁参照〕。
アリル基の脱離プロペニルぞの倉換及び匕続
くプロペニルの脱離は、皮の異なる方法で実
斜できる即ちアルカリ条件䞋で、䟋えばゞ
メチルホルムアミド䞭の−酪酞カリりムを甚
い、か぀匕続く、緩衝液䞭、PH〜付近での臭
玠を甚いる脱離又はパラゞりム−炭−觊媒
の条件䞋で、この条件䞋で䞍安定な自然に離脱す
るプロペニル基の圢成䞋における倉換この際そ
の氎盞䞭にギ酞20を含有する80メタノヌル䞭
で還流䞋に操䜜するのが有利。䞀般に、の
倉法即ち臭玠を甚いる脱離が有利である。−䜍
のプロペニル基の脱離のために、沃玠を䜿甚する
こずもできるEibl及びLandsによる
Biochemistry1970、423頁参照〕。しかしな
がら、−䜍のプロペニル基の脱離は沃玠を甚い
おはた぀たく䞍可胜であるが、意倖にも、臭玠を
甚いるこの脱離は完党にか぀数分間で実斜するこ
ずができる。
臭化カリりムを甚いる燐酞メチル゚ステルの脱
メチル化は、適圓な有機溶剀特にメチル゚チルケ
トン䞭での煮沞により行なう。
燐含有基のアミノ化は、公知方法で行なうこず
ができ䟋えばH.Eibl及びA.Nickschによる
Chem.Phys.Lipids221978、頁、W.
Diembeck及びH.EiblによるChem.Phys.Libids24
1979、237頁参照、同様に遊離アミノ基の埌の
アルキル化を行なうこずができる。
匏及び匏の本発明による化合物は、腫瘍の
生長に察する特別な䜜甚に基づき、重芁にな぀お
いる。殊に、䞀般匏及びのグリセリン誘導䜓
〔ここでR1は基−CH23−CH3を衚わし、は13
〜19であり、R2は氎玠原子であり、がであ
る堎合に、R3は炭玠原子数〜12のアルキル基、
ヒドロキシ又はトリチルオキシによりω−眮換さ
れた炭玠原子数〜11のアルキル基、カルボキシ
又は−ブチロカルボニルでω−眮換された炭玠
原子数〜11のアルキル基、−アミノ−又は
−ブチロキシカルボニルアミノ−−−ブ
チロキシカルボニル゚チル、−ゞヒドロキ
シ−又は−む゜プロピリデンゞオキシ−プ
ロピル、ペンタヒドロキシ−又はペンタベンゞル
オキシ−シクロヘキシル基又は臭玠、アミノ、メ
チルアミノ、ゞメチルアミノ、トリメチルアミ
ノ、−ブチロキシカルボニルアミノ、−ブチ
ロキシカルボニルメチルアミノでω−眮換された
炭玠原子数〜11のアルキル基を衚わし、が
NHである堎合に、R3は炭玠原子数〜12のアル
キル基、臭玠、ヒドロキシ、トリチルオキシ、ア
ミノ、メチルアミノ、ゞメチルアミノ又はトリメ
チルアンモニオでω−眮換された炭玠原子数〜
11のアルキル基、カルボキシ又は−ブチロキシ
カルボニルでω−眮換された炭玠原子数〜11の
アルキル基又は−ヒドロキシ−又は
−む゜プロピリデンゞオキシ−プロピル基を衚わ
し、がR3である堎合に、R3は異なるもの
であるか又は有利に同じものであり、炭玠原子数
〜のアルキル基又は炭玠原子数〜のω−
クロルアルキル基を衚わす〕は、優れた腫瘍抑制
䜜甚を有するこずが刀明した。光孊的に玔な化合
物も、ラセミ䜓もこの䜜甚を瀺す。匏及び殊に
匏の化合物ここでR1は−オクタデシルで
あり、R2は氎玠、は及びR3は−トリメチ
ルアンモニオプロピルを衚わすは、特に奜適な
䜜甚を瀺す。
本発明によるリゟ−化合物−アルキル−
−OHの優れた腫瘍生長抑制䜜甚は、郚分的に
は、完党に新芏の䜜甚原理に基づく。これら化合
物は、アシルトランスプラヌれにり陀毒されな
いか又は非垞に緩慢に陀毒されるだけである。こ
のこずは、本発明によるリゟ−化合物のいく぀か
ここでR3は䟋えばアミノ−又はアルキル眮換ア
ミノによりω−眮換された炭玠原子数がより倚
いアルキル基であるでは、ずの間に少なく
ずも個のメチレン基が存圚するこず、即ち基 に基づく。
このような堎合に、アシルトランスプラヌれ
は、もはや䜜甚をせず、ホスホリパヌれA2はな
お䜜甚するが、アシルトランスプラヌれはもは
や再アシル化するこずはできない。
及び匏の化合物匏䞭R1は−CH2n−
CH3を衚わし、は13〜19であり、R2はアシル
基CORを衚わすは、前蚘の腫瘍に䜜甚する物
質の倩然の圢で存圚する前駆物質ずしおの䜜甚を
する。これらは、ホスホリパヌれA2により生䜓
内で掻性物質に倉る。
−アルキル−−アシル−グリセリン誘導䜓
は、これらが酵玠によりはじめお倉換される−
アルキル−−OH−化合物に比べお、溶血性で
はなく、埓぀お、問題なく倚量投䞎するこずがで
きる。この際、ホスホリパヌれによ぀お分解さ
れない安定な゚ヌテル構造を有するマトリツクス
分子䟋えば殊に−オクタデシル−−オレむル
−化合物を䜿甚するのが奜適である。
腫瘍の生長に察する化合物の䜜甚は、実隓動物
の腫瘍で立蚌するのが有利である。このために
皮々の実隓腫瘍、䟋えば、マりスにおける゚ヌテ
ルリツヒ−腹氎−腫瘍、メチルクロルアンスレン
惹起腫瘍及び骚髄腫−腫瘍曎に、化孊的に惹起さ
れたラツテ腫瘍が䜿甚される。この抗腫瘍物質
を、腫瘍を有する実隓動物に腞管倖適甚する。静
脈内及び皮内もしくは皮䞋適甚が有利である。盞
応する抗腫瘍剀の高適甚量では、か生理孊的に認
容性の投䞎圢ずしお䟋えばカプセル䞭では、経口
適甚も排陀されない。
埓぀お、又は匏の前蚘腫瘍生長抑制性の化
合物皮以䞊を有効成分ずしお含有する医薬品も
本発明の目的である。慣甚の薬物孊的補剀成分及
び皀釈剀ず共に、この医薬品は、治療を支持する
ための及び匏の化合物ず共に、堎合によ぀お
は、本発明の化合物ず䞀緒にな぀お䞍所望の副䜜
甚を瀺さないかぎり、他の䜜甚物質をも含有しお
いおよい。投䞎及び適甚法は実際に、西ドむツ特
蚱出願公開第2619686号明现曞に蚘茉の抗腫瘍剀
に察する所定の条件に適合するが、この際、高い
䜜甚に基づき、僅かな投䞎量及び又は少ない適
甚回数でも䜿甚できる。投䞎量ずしおは、腞管倖
適甚時には、玄0.05〜mg䜓重Kgを䜿甚す
るのが有利であるず立蚌された。この抗腫瘍剀を
長時間にわたり埪環系内で持続させるためには、
屡々、この薬剀を毎日又は〜日間隔で適甚す
るのが有意矩である。
特に奜適な医薬組成物ずしおは、−アルキル
−−アシル−化合物玄80〜95重量及び−ア
ルキル−−OH−化合物玄20〜重量の混合
物からの本発明による有効成分よりなるものが効
奏した。このような組成物は、−アルキル−
−アシル−化合物の高い含量に基づき、溶血性で
はない。
埌に蚘茉の反応匏及びに、燐䞭に含有
される基の倉動の可胜性極性範囲が瀺されお
いるが、これらはそれらのみに限瞮されるもので
はないホスホリピド、及びホスフア
チド酞アミド。トリ燐酞゚ステル(A)又は盞応す
る燐酞アミド、から出発しお、すべおの
䞻芁な倩然膜の燐脂質又は他の類瞁䜓が簡単な方
法で補造するこずができる。
本発明の方法により、グリセリンホスフアチド
の合成の欠点殊にアシル基及び又は燐酞残基の
移動はさけられる。、及び匏の化合物は、
グリセリンホスフアチドの補造のための非垞に良
奜な出発物質であり、この際各々の反応工皋は、
他の眮換分が圱響されない条件䞋で実斜できるこ
ずは明らかである。
芁するに、本発明の方法は、又は個の皮々
の基を有するグリセリンホスフアチドの立䜓−及
び䜍眮−特異的補造にず぀お重芁である、燐脂質
の遞択的で、簡単か぀経枈的な補法であるこずが
確認できる。
次の実斜䟋に぀き本発明を詳説するが、これら
に限定されるものではない 反応匏  ゞ゚ステル−、モノ゚ステル−、゚ヌテル゚
ステル、モノ゚ヌテル−及びゞ゚ヌテル−ホスホ
リピドは基R1及びR2 を有するグリセ
リン基本䜓である。
反応匏  ゞ゚ステル−、モノ゚ステル−、゚ヌテル゚
ステル、モノ゚ヌテル−及びゞ゚ヌテルグリセリ
ン燐酞アミドは、基R1及びR2、NHを
有するグリセリン基本䜓である。
反応匏  ゞ゚ステル−、モノ゚ステル−、゚ヌテル゚
ステル、モノ゚ヌテル−及びゞ゚ヌテルグリセリ
ン−燐ゞアルキルアミドは基R1及びR2 
R3を有するグリセリン基本䜓である。
䟋 ゞ゚ステル−ホスホリピド同䞀鎖  −ゞベンゞル−sn−グリセリン 出発物質は、−む゜プロピリデン−−
マンニツトであるC.F.Wiggins、J.Chem.
Soc.13、1946幎。トルオヌル䞭の0.1モル溶
液に、−酪酞カリりム0.5モルを加え、還流䞋
に沞隰させる。撹拌䞋に塩化ベンゞル0.5モルを
滎加する。反応終了DC−コントロヌル埌に、
反応混合物を氎で抜出し、トルオヌル盞を蒞発濃
瞮させる。残分を脱アセトン化のために、メタノ
ヌル−プロパノヌル
䞭に入れ、2NH2SO450mlを加え、還流䞋に沞隰
させる。反応完結DC−コントロヌルの埌に、
ゞむ゜プロピル゚ヌテルを加え、氎で
回掗浄する。ゞむ゜プロピル゚ヌテル盞を蒞発濃
瞮させ、䞭間䜓−テトラベンゞル
−−マンニツトをシリカゲルでのクロマトグラ
フむにより粟補する。収率は90〜95である。
−テトラベンゞル−−マンニツ
ト C34H38O6542.68 蚈算倀 C75.25 H7.06 実枬倀 C75.11 H6.99 −テトラベンゞル−−マンニ
ツト0.1モルをベンゟヌル500ml䞭に溶かし、
酢酞鉛玄0.1モルを少量宛、出発物質が完党
に反応するたでDC−コントロヌル加える。
氎各500mlで回掗浄し、ベンゟヌル盞を蒞発濃
瞮させ、残分をメタノヌル500ml䞭に入れる。メ
タノヌル䞭のアルデヒドの溶液に、NaBH4玄
0.1モルを少量宛加える。反応終了埌に、ゞむ
゜プロピル゚ヌテル500mlを加え、氎で掗浄する。
ゞむ゜プロピル゚ヌテル盞を蒞発濃瞮させ、残分
をシリカゲルのクロマトグラフむにかける。
−ゞベンゞル−sn−グリセリンの収率は95で
ある。
斜光床α20 D−0.48実質的に −ゞベンゞル−sn−グリセリン C17H20O3272.35 蚈算倀 C74.97 H7.40 実枬倀 C74.91 H7.40  ホスホリル化 −ゞベンゞル−sn−グリセリン0.1モ
ルをTHF500ml䞭に溶かし、トリ゚チルアミン
0.2モルを加える。この溶液を匷い撹拌䞋に15
℃で、THF100ml䞭のオキシ塩化燐0.15モル
に滎加する。反応終了DC−コントロヌル埌
に、沈殿した塩酞トリ゚チルアミンを濟去し、ト
リオヌル100mlを加え、真空䞭、40℃で蒞発也涞
させる過剰のPOCl3の陀去。油状残分は、䞻
ずしお−ゞベンゞル−sn−グリセロ−−
燐酞ゞクロリドよりなり、これをTHF500ml䞭に
溶かし、トリ゚チルアミン0.3モル及び盞応
するアルコヌル類䟋えば−BOC−セリン−
−ブチル゚ステルBOCブチロキシカルボニ
ル0.15モルを加える。反応終了埌に、メタ
ノヌルモルを加え、反応完結の埌に埌凊理
する。ゞむ゜プロプル゚ヌテル500mlを加え、有
機盞を氎で抜出する。ゞむ゜プロピル゚ヌテル盞
を蒞発也涞させ、分をシリカゲルでのクロマトグ
ラフむにかける。−ゞベンゞル−sn−グリ
セロ−−ホスホ−メチル−−BOC−セリン
−−ブチル゚ステルが80の収率で埗られる。
−ゞベンゞル−sn−グリセロ−−ホス
ホ−メチル−−BOC−セリン−−ブチル゚
ステル C30H44NO10P609.67 蚈算倀 C59.10 H7.28 N2.30 P5.08 実枬倀 C58.95 H7.31 N2.17 P5.01  接觊的脱ベンゞル化 −ゞベンゞル−sn−グリセロ−−ホス
ホ−メチル−−BOC−セリン−−ブチル゚
ステル0.1モルをTHF400ml䞭に溶かし、
Pd掻性炭䞊のPd1010及びパラゞりム
黒を加える。撹拌䞋に、H2−気䞋に、H2−
吞収が止むたで撹拌する。反応は定量的に進行す
る。觊媒を濟去し、溶剀を真空䞭で陀去する。油
状残分を盎接曎に反応させる。
sn−グリセロ−−ホスホ−メチル−−
BOC−セリン−−ブチル゚ステル C16H32NO10P429.415 蚈算倀 C44.75 H7.51 N3.26 P7.21 実枬倀 C44.59 H7.39 N3.14 P7.12 他のアルコヌル類ずの盞応する反応により、曎
に䞭心的䞭間䜓䟋えば次のものを埗るこずができ
る sn−グリセロ−−ホスホ−メチル−ブロム゚
チル゚ステル C6H14BrO6P269.07 蚈算倀 C26.78 H5.25 P11.51 実枬倀 C26.63 H5.21 P11.01  アシル化 グリセリンのsn−−及びsn−−䜍に個の
遊離ヒドロキシル基を有する䞭間䜓に、所望の脂
肪酞䟋えばパルミチン酞又は油酞を反応させるこ
ずができる。このために、塩化メチレン300mläž­
に0.1モルを溶かし、塩化メチレン200ml䞭の脂肪
酞0.25モル、ゞシクロヘキシルカルボゞむミ
ド0.25モル及び−ゞメチル−アミノピリゞ
ン0.05モルを加える。20℃で撹拌䞋に、反応
終了埌に沈殿する尿玠を濟去し、氎で掗浄し、か
぀この塩化メチレン盞を蒞発濃瞮させる。残分を
シリカゲルでのクロマトグラフむにより粟補す
る。アシル化された生成物の収率は95である。
−ゞオレオむル−sn−グリセロ−−ホ
スホ−メチル−−BOC−−セリン−−ブ
チル゚ステル C52H96NO10P926.23 蚈算倀 C65.17 H10.10 N1.46 P3.23 実枬倀 C64.86 H10.11 N1.47 P3.17  脱メチル化 保護されたセリンを有する燐酞ゞ゚ステル
0.1モルに゚チルメチルケトン500ml䞭のLiBr
0.5モルの溶液を加え、還流䞋に60分沞隰させ
る。この脱離は定量的である。ゞむ゜プロピル゚
ヌテルを加え、氎で抜出する。ゞむ゜プロピル゚
ヌテル盞を蒞発濃瞮させ、残分を盎接、匕続く反
応に䜿甚する。
 セリン保護基の脱離 の残分0.1モルを塩化メチレン300mlに
溶かし、℃でトリフルオル酢酞150mlを加える。
70HClO430mlの添加の埌に、℃で60分撹拌
する。脱離は完党である。クロロホルム300ml、
æ°Ž600ml及びメタノヌル600mlを加える。このクロ
ロホルム盞を、1MNaHCO3600ml䞭に加える。
CH3OH600mlの添加の埌に、激しく撹拌し、ク
ロロホルム盞を盞分離の埌に蒞発濃瞮させる。残
分をシリカゲルでのクロマトグラフむにかける。
収率は燐酞トリ゚ステルに察しお95である。
−ゞオレオむル−sn−グリセロ−−ホ
スホセリン C42H77NNaO10P810.05 蚈算倀 C62.28 H9.58 N1.73 P3.82 実枬倀 C62.09 H9.41 N1.49 P3.69 混合鎖  ホスホリル化 −トリチル−−ベンゞル−sn−グリセリン
0.1モルをTHF500ml䞭に溶かし、トリ゚チル
アミン0.2モルを加える。溶液を15℃で激し
い撹拌䞋にTHF100ml䞭のオキシ酞化燐0.15モ
ルに滎加する。反応の終了埌に、濟過し、トル
オヌル100mlを加え、真空䞭、40℃で蒞発濃瞮さ
せる過剰のトリ゚チルアミン及びオキシ塩化燐
を溜去する。䞻ずしお−トリチル−−ベン
ゞル−sn−グリセロ−−ホスホゞクロリドより
なる残分をTHF500ml䞭に入れ、トリ゚チルアミ
ン0.3モルを加える。この溶液に䟋えばブロ
ムアルカノヌル0.2モルを30℃で滎加し、反
応終了埌にメタノヌルモルを加える。メタ
ノヌル分解は30℃で迅速に時間終結する。
ゞむ゜プロピル゚ヌテル500mlを加え、有機盞を
氎で抜出する。ゞむ゜プロピル゚ヌテル盞を蒞発
濃瞮させる。
 脱トリチル化 からの油状残分0.1モルを、濃H2SO45
mlを含有するCH3OH500ml䞭に入れ、50℃たで
加枩する。反応は10分埌に完結するから、これを
℃たで冷华し、結晶トリチル−メチル゚ヌテル
を濟去する。クロロホルム500mlの添加の埌に、
1MNaHCO3500mlで掗浄する氎盞のPHは䜎く
おもであるべき。クロロホルム盞をNa2SO4
䞊で也燥させ、蒞発濃瞮させる。
 第アシル化 からの残分を塩化メチレン500ml䞭に入れ、
パルミチン酞0.25モルを加える。ゞシクロヘ
キシルカルボゞむミド0.25モル及び−ゞメ
チル−アミノピリゞン0.05モルの添加の埌
に、20℃で時間撹拌する。沈殿した尿玠を濟去
し、濟液を氎で掗浄し、塩化メチレンを真空䞭で
陀去する。残分をシリカゲルでのクロマトグラフ
むにかける。収率は、−トリチル−−ベンゞ
ル−sn−グリセリンに察しお75である。
 接觊的脱ベンゞル化 −パルミトむル−−ベンゞル−sn−グリセ
ロ−−ホスホ−メチル−ブロムアルキル゚ステ
ル0.1モルをゞむ゜プロピル゚ヌテル500mläž­
に溶かし、Pd−觊媒Pd1010及びパ
ラゞりム黒を加える。H2−気䞋に、氎玠吞
収が完結するたで撹拌する。定量的に−パルミ
トむル−sn−グリセロ−−ホスホ−メチルブロ
ムアルキル゚ステルが埗られる。觊媒を濟去し、
濟液から溜去し、残分を四塩化炭玠500ml䞭に入
れる。
 第アシル化 燐酞トリ゚ステル0.1モルの四塩化炭玠溶
液に、ゞシクロヘキシルカルボゞむミド0.25モ
ル及び油燐0.25モルを加える。−ゞメチ
ル−アミノピリゞンの添加の埌に、20℃で、反応
が完結するたでDC−コントロヌル撹拌する。
沈殿を濟過により分離し、氎で抜出し、四塩化
炭玠盞を真空䞭で濃瞮する。残分をシリカゲルで
のクロマトグラフむにかける。−パルミトむル
−−オレむル−sn−グリセロ−−ホスホ−メ
チル−ブロムアルキル゚ステルが玄95の収率で
埗られる。
 脱メチル化 からの燐酞トリ゚ステル0.1モルに、
゚チルメチルケトン500ml䞭のLiBr0.5モルを加
え、還流䞋に60分沞隰させる。−パルミトむル
−−オレオむル−sn−グリセロ−−ホスホ−
ブロムアルキル゚ステルのLi−塩の収率は定量的
である。
 アミノ化 ブロムアルキル゚ステルのアミノ化のために、
自䜓公知の方法で実斜するこずができる〔䟋え
ば、H.Eibl及びA.NicksenにるChem.Phys.
Lipids221978幎頁、W.Diembeck及びH.
EiblによるChem.Phys.Lipids241979幎237頁
参照〕。アミン䟋えばトリメチルアミンずの反応
は、䟋えば溶剀ずしおのクロロホルムプロパノ
ヌル(2)䞭で行なう。
 燐酞トリ゚ステルの盎接アミノ化 からの燐酞トリ゚ステル0.1モルをクロ
ロホルム500ml䞭に溶かし、トリメチルアミン
モルを含有する−プロパノヌル500mlを加
える。50℃で24時間埌に、反応は完結する。溶剀
を溜去し、クロロホルム、メタノヌル及び氎各々
500mlを加える。クロロホルム盞は−パルミト
むル−−オレオむル−sn−グリセロ−−ホス
ホ−−トリメチルアルカノヌルアミン
゚ステルを含有する。溶剀を陀去し、クロマトグ
ラフむにより粟補する。収率は90より倧きい。
モノ゚ステル−ホスホリピド  脱メチル化 第アシル化混合鎖の反応の生成物を
LiBrを甚いお脱メチル化し、䟋えば、−パル
ミトむル−−ベンゞル−sn−グリセロ−−ホ
スホ−メチル−ブロムアルキル゚ステル0.1モ
ルをLiBr0.5モルず共に゚チルメチルケトン
500ml䞭、還流䞋に沞隰させる。60分埌に、反応
は定量的である。アミノ化は、先のに蚘茉の
ようにしお行なうこずができる。
 接觊的脱ベンゞル化 −パルミトむル−−ベンゞル−sn−グリセ
ロ−−ホスホ−−トリメチルアルカ
ノヌルアミン゚ステル0.1モルをアルコヌル
䞭に溶かし、Pd−觊媒掻性炭䞊のパ
ラゞりム1010及びパラゞりム黒を加え
る。氎玠吞収が終るたで撹拌する。脱ベンゞル化
は定量的に行なわれる。觊媒を濟去し、溶剀を真
空䞭で陀去する。残分をCHCl3100ml䞭に入れ、
アセトン400mlを甚いお沈殿させる。沈殿を吞匕
濟過し、也燥させる。
モノ゚ヌテル−ホスホリピド モノ゚ヌテル−ホスホリピドは、モノ゚ステル
−ホスホリピドの堎合ずた぀たく同じ方法で補造
される。この堎合、出発物質ずしお−オクタデ
シル−−ベンゞル−sn−グリセリンを甚いる。
゚ヌテル゚ステル−ホスホリピド 出発物質ずしお䟋えば−オクタデシル−−
ベンゞル−sn−グリセリンを甚い、ゞ゚スチル−
ホスホリピド同䞀鎖を埗る方法を実斜する
ず、゚ヌテル゚ステル−ホスホリピド混合
鎖が埗られる。
ホスホリル化の埌に、盎ちに接觊的脱ベン
ゞル化及び第アシル化を行なう。次い
でそこに蚘茉ず同様に匕続き凊理する。
ゞ゚ヌテル−ホスホリピド ゞ゚ステル−ホスホリピド同䞀鎖における
ず同様に、実斜し、反応工皋、ホスホリル化、
脱メチル化及び、保護基の脱離を䜿甚す
る際に、−ゞ゚ヌテル−sn−グリセリン
は、−ゞ゚ステル−sn−グリセリンず同様
に、盞応するホスホリピドに倉えるこずができ
る。
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