DE2009342C3 - Verwendung von Glycerin-alkyläther-(l)-phosphorsäure-(3)-monocholinestern - Google Patents
Verwendung von Glycerin-alkyläther-(l)-phosphorsäure-(3)-monocholinesternInfo
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Description
der Formel I bei der Steigerung der natürlichen Resistenz des Organismus verwenden lassen. Diese
Resistenzsteigerung zeigt isch in einer erhöhten Widerstandsfähigkeit gegenüber Infektionen sowie
gegenüber Tumoren, ferner in der Potenzierung der Antigenität schwacher, ansonsten tolerierter Immunogene.
Darüber hinaus können die Verbindungen der Formel I auch als Hilfsstoffe zur Zellanlockung in vivo
und zur Gewinnung von hochaktiven immunkompetenten Zellen verwendet werden.
Die Darstellung der Verbindungen der Formel I ist literaturbekannt und kann z. B. nach dem von D. Arnold,
H. U. Weltzien und O. Westphal in Liebigs Ann. Chem, 709 (1967), 234, beschriebenen Verfahren erfolgen. Die
Synthese verläuft entsprechend dem nachfolgenden Reaktionsschema, ausgehend von 1,3-Benzylidenglycerin
über Glycerin-benzyIäther-(2), Alkylierung, Umsetzung des Glycerindiäthers mit Phosphorsäure-mono-2-bromäthylester-dichlorid
und Einführung des Trirnethylaminrestes ium Glycerinalkyläther-ilJ-benzyläther-(2)-phosphorsäure-eholinester,
aus dein dann durch Hydrogenolyse die Benzylschutzgruppe entfernt wird,
wie im folgenden näher erläutert wird.
CH2-O
CHOH CH-C6H5
CH2-O
CH2-O—Alkyl
CH-Ο—Bz
CH-Ο—Bz
-► I
CH2
-» CH-Ο—Bz CH-C6H
CH2 O
CH2 O
CH2-OH
CH-Ο—Bz
CH2-OH
CH-Ο—Bz
CH2-OH
CH2-Ο—Alkyl
CH-Ο—Bz
CH-Ο—Bz
CH2-OH
CH-O-PO2-CH2-CH2-N(CH3I3
Alkyl = Allcylrest mit mindestens 12 Kohlenstoffatomen
Bz = CH2—C6H5, Benzylgruppe.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, sie können daher in
zwei stereoisomeren Formen auftreten. Die Herstellung dti- stereoisomeren Verbindungen kann durch entsprechende
Abwandlung des obigen Reaktionsschemas, d. h. Verwendung optisch aktiver Verbindungen, oder durch
nachträgliche Spaltung des Reaktionsendproduktes in die optischen Antipoden erfolgen.
Die Herstellung der Verbindungen wird anhand des in der Literatur bisher noch nicht beschriebenen Octadecyl-lysolecithins
erläutert.
Herstellungsbeispiel
25 Glycerin-octadecyläther-ilJ-phosphorsäure-p)-moiiocholinester
a) GIycerin-octadecyläther-(l)-benzyläther-(2)
14 g (0,07 Mol) Glycerin-benzyIäther-(2) werden in 500 ml absolutem Xylol gelöst, 1,62 g (0,07 MoI) Natrium
zugegeben und das Gemisch allmählich auf 1000C erhitzt Nach 6 Stunden, nachdem eine dicke Natriumalkoholat-Suspension
entstanden ist, werden 34 g (0,09
j5 Mol) n-Octadecyljodid zugegeben und weitere 6
Stunden bei 900C gerührt Die Lösung wird zunächst klar, doch beginnt nach einiger Zeit allmählich
Natriumjodid auszufallen. Nach Abkühlen und Zugabe von 500 ml Wasser wird Hie organische Phase
•to abgetrennt Aus ihr werden alle Bestandteile abdestilliert,
die bei 0,1 Torr bis zu 180°C flüchtig sind. Es verbleiben 29,2 g Rohprodukt. Diese werden in drei
Portionen an je 120 g Kieselgel mit Äther/Petroläther (1 :1) als Lauf mittel Chromatographien. Ausbeute an
reinem Diäther: 8,2 g (entsprechend 19% der Theorie) als farblose wachsartige Substanz mit Fp. 45°C
(Rf = 0,37).
Analyse für C28H50O3(+34,7).
-,ο Ber. C 77,36 H 11,59
Gef. C 77,03 H 11,27
Gef. C 77,03 H 11,27
CH2-O—Alkyl
CH- Ο— Bz
CH- Ο— Bz
CH2-O-PO2-CH2-CH2-Br
Cl
Cl
CH2-Ο—Alkyl
CH-Ο—Bz
CH-Ο—Bz
CH2--Ο—PO2 CH2- -CH2---Br
OH
OH
b) Glycerin-octadecyläther-(l)-benzyläther-(2)-phosphorsäure-(3)-monocholinester-
6,8 g (0,016 Mol) Glycerin-octadecyläther-OJ-benzyläther-(2)
werden in 60 ml absolutem Chloroform gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur mit 4,0 g (0,017
Mol) Phosphorsäure-mono-(2)-bromäthyIester-dichlorid und 3,8 g (0,065 Mol) Triäthylamin in 60 ml
Chloroform langsam zugetropft. Nach eintägigem Stehen bei Raumtemperatur wird die rotbraune Lösung
zur Hydrolyse mit 8 ml Wasser 2 Stunden lang kräftig gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der
Rückstand im Hochvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet und anschließend mit 300 ml absolutem
Petroläther (60-700C) extrahiert. Man saugt von den ungelöst gebliebenen Ammoniumsalzen ab, dampft das
Flitrat ein, löst den Rückstand in 100 ml Chloroform und
schüttelt 5 Minuten mit 2OmI gesättigter wäßriger
Bariumacetatlösung kräftig durch. Die Reinigung des Bariumsalzes erfolgt an 200 g Kieselgel mit Chloroform/Methanol
(9 :2) als Laufmittel, wobei das Hauptprodukt als farblose gummiartige Substanz anfüllt
(Rf=0,58). Nach Umfallen mit Aceton aus Äther (beide absolut) erhält man 6,2 g reines Bariumsalz. Dieses wird
nun in 150 ml absolutem Methanol (etwa 50-60" warm)
15 Minuten mit 10 ml luftgetrocknetem Kationenaustauscherharz
in der Η-Form geschüttelt, wobei allmählich Lösung eintritt Nach Absaugen und Abziehen des
Lösungsmittels erhält man 5,8 g freies Bromäthylphosphat als farbloses öl. Dieses kocht man anschließend mit
300 ml einer 12,5%igen methanolischen Trimethylaminlösung 6 Stunden am Rückfluß. Das nach dem
Eindampfen erhaltene feste Lecithinbromid (7,0 g) wird dann in 200 ml Methanol mit 2,8 g Silberacetat 30
Minuten bei Raumtemperatur heftig gerührt. Dabei entsteht ein wachsartiges rohes Lecithin, aus dem die
letzten Spuren von Süberacetat nur durch Chromatographie an 200 g Kieselgel mit Chlorcvorm/Methanol/
Wasser (65 :25 :4) als Laufmittel entfernt werden können (RF=03). Nach Umfallen mit Aceton aus wenig
Chloroform erhält man schließlich das reine Produkt als farbloses Pulver in einer Ausbeute von 40% der Theorie
(über beide Stufen).
Analyse für C33HmO7NP (617,9).
Ber. C 64,15 H 10,44 N 2,27 P 5,01 jo
Gef. C 63,40 H 10,26 N 232 P 5,07
c) Glycerin-octadecyläther-( 1 )-phosphorsäure-(3)-monochoiinester
35
1,0 g (1,62 mMol) Glycerin-ocatadecyläther-OJ-benzyläther-(2)-phosphorsäure-(3)-monochoIinester
werden mit 250mg Palladium-Mohr in 150ml absolutes Methanol 7 Stunden bei 40° C und unter Normaldruck
hydriert. Anschließende Chromatographie an 100 g Kieselgel mit Chlorofoi m/Methanol/Wasser im Volumenverhältnis
von 65 :25 :4 liefert das reine Ätherlysolecithin als farbloses Pulver mit einem Rf-Wert von 0,2.
Die Ausbeute beträgt 0,64 g entsprechend 75% der Theorie.
Analyse für C26H58O7N P (527,7).
Ber. C 59,17 H 11,08 N 2,65 P 5,87
Gef. C 57,69 H 11,26 N 2,48 P 5,60
Ber. C 59,17 H 11,08 N 2,65 P 5,87
Gef. C 57,69 H 11,26 N 2,48 P 5,60
Vergleichsbeispiele zur natürlichen
Resistenzsteigerung
Resistenzsteigerung
1. Die Erhöhung der Widerstandsfähigkeit
gegenüber Infektionen
gegenüber Infektionen
wurde durch Bestimmung der Oberlebenszeit von Mäusen nach Infektion mit pathogenen Keimen in
Anlehnung an die von H. G. Howard, D. R. Rowley and A. C. Wardlaw in Nature, 179 (1957), 317, beschriebene
Versuchsanordnung geprüft. Tiere, denen vor der inträperitonealen Infektion mit E. eesli 145 Ätherlysölecithine
der Formel I i. p. gegeben worden waren, zeigten eine iwei- bis dreifach längere Überlebenszeit als die
unbehandelten Kontrolltiere. Der Grund für die Resistenzsteigerung kann in einer erhöhten Phagozytose
gesehen werden. Tiere, die mit Ätherlysolecilhinen vorbehandelt waren, zeigten eine erhöhte Aufnahme
von Keimen in das Zytoplasma der Phagozyten (Makro-
50
55 und Mikrophagen), Sowohl die Zahl der phagozytwrenden
Zellen als auch die pro Zelle aufgenommene Anzahl an Bakterien waren auf das Mehrfache gesteigert. Diese
Befunde konnten sowohl in vivo als auch in vitro erhoben werden.
Die Erhöhung der Widerstandsfähigkeit gegenüber Tumoren konnte am Beispiel von Impftumoren
nachgewiesen werden, Der sog. Mäuse-Ehrlich-Ascitestumor
ist ein bei allen Mäusestämmen anwachsender intraperitonealer Impftumor, der nach etwa 10 bis 14
Tagen zum Tode aller geimpften Tiere führt. Werden die Tiere aber mit Ätherlysolecithinen der Formel I
vorbehandelt, so konnte das Anwachsen des Tumors bei 50% der Versuchstiere vollständig verhindert werden,
d. h. der übertragene Tumor wurde vernichtet Bei den restlichen 50% der Tiere wurde eine Verlängerung der
Überlebensrate auf das Zwei- bis Dreifache beobachtet
2. Die Potenzierung der Antigenität schwacher Immunogene.
die gleichfalls als eine Steigsruig der natürlichen
Resistenz betrachtet werden kann, wurde wie folgt geprüft:
a) Die Prüfung erfolgte in Anlehnung an die Methode von Dresser (Immunology, 9 [1965], 261). Die Grundlage
der Versuchsanordnung besteht in der Induktion von Toleranz durch ein lösliches Protein. In dieser
Versuchsanordnung wird die Fähigkeit von Substanzen untersucht, im Organismus die Immunantwort gegenüber
dem äußerst schwachen immunogenen bovinem Gammaglobulin (BGG) so zu verstärken, daß Antikörper
gegen dieses Protein einwandfrei nachgewiesen werden können. Mäuse erhalten hierbei eine intraperitoneale
Injektion von abzentrifugiertem aggregatfreien BGG in einer Dosis von 5 mg. Normalerweise sind bei
dieser Dosis nach 8 bis 10 Tagen keine Antikörper nachweisbar. Die Tiere sind also nicht immunisiert. Sie
sind unter diesen Bedingungen unfähig, gegsn das BGG eine Immunantwort zu geben. Gibt man dagegen das
BGG in Kombination mit einem Adjuvans, so wird die vorübergehende Toleranzausbildung verhindert und die
Tiere bilden nun Antikörper gegen das sonst tolerogene BGG. 10 bis 12 Tage nach Gabe des tolerogenen
Proteins wird den Tieren erneut BGG eingespritzt, das mit Jod-125 markiert ist. Sind die Tiere tolerant, so wird
das markierte Antigen wie eigenes Gammaglobulin langsam abgebaut.
Sind die Tiere dagegen immun, so kommt es zu einer sog. Immunelimination, d. h., das markierte Antigen wird
wesentlich schneller aus dem Kreislauf entfernt. Als Maß für die gebildeten Antikörper dient daher die
Eliminationsgeschwindigkeit von mit Jod-125 markiertem
BGG.
Bei der Prüfung des Octadecyläther-Iysolecithins konnte festgestellt werden, daß gegenüber einer
lediglich mit Kochsalz vorinjizierten Kontrollgruppe
die mit BGG und Ätherlysolecithin behandelten Tiere das Tracer-Protein zehn- bis einhundertmal schneller
aus dem Kreislauf eliminieren.
b) Eine weitere immunologische Bestimmungsmethöde für Antikörper, mit deren Hilfe die Potenzierung
der Antigenität schwacher Immuncgene bestimmt
werden kann, beruht darauf, daß das Antigen (BGG) an Erythrozyten gekoppelt wird und die so behandelten
Zellen mit dem Serum in einer geometrischen
Verdünnungsreihe während 20 Stunden bei 4° C inkubiert werden. Ist das Serum antikörperhaltig, so
werden die Erythrozyten agglutiniert. Die höchste
Serumverdünnung, bei der dieses Phänomen noch zu beobachten ist. wird als Antikörper bezeichnet.
Auch mit dieser, wesentlich ungenaueren Methode ließ sich die erfindungsgemäße Verwendung bestätigen.
Die Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise appliziert werden. Besonders geeignet ist die
intraperitoneale Injektion. Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen schwanken und kann etwa 0,5 bis etwa
10 mg/kg betragen.
3. Vergleichende Untersuchungen über die Wirksamkeit von 1 -DL-Octadecyl^hydroxy-Phosphory!-
cholin bei einem Myelom
cholin bei einem Myelom
Es wurde die Antitumorwirksamkeit von
1. Bakterien Calmette Guerin (BCG)
vergleichend mit
vergleichend mit
2. l-DL-Octadecyl^-hydroxy-phosphorylcholin
und unbehandelten Tieren bei dem Myelom X5563 in C3H Mäusen geprüft.
Je 10 Tiere erhielten 7 Tage vor der Tumorinplanta-
tion intraperitoneal entweder 1 χ 107 lebende Bakterien
Calmette Guerin injiziert oder das Äther-Lysolecithin am I. bzw. 5. Tag nach der Tumorinplantation in einer
Dosierung von 50 μg pro Tier oral. Dieses Verfahren ist
bei Tumorversuchen mit Mykobakterien einerseits und Lysolecithinen andererseits üblich.
34 Tage nach der Inokulation des Myeloms wurde folgender Endstand festgehalten:
Es überlebten in den Gruppen
iinbehandelte Kontrolle | !Tier |
Tiere mit BCG | 4 Tiere |
Tiere mit Äther-Lysolecithin | |
am Tag 1 | 8 Tiere |
Tiere mit Äther-Lysolecithin | |
am Tag 5 | 7 Tiere |
In den mit BCG vorbehandelten Tieren traten im Vergleich zu den Lysolecithm-Gruppen die lumoren 10
Tage früher auf und wuchsen doppelt so schnell.
Das Versuchsergebnis ist eindeutig und reproduzierbar.
Claims (3)
1. Verwendung von Glycerin-alky!äther-(l)-phosphorsäure-(3)-monocho!inester
der allgemeinen Formel
CH2-O-R
CHOH in
CH2- O— PO,—CH,- CH2-N(CH3J3 (I)
O1-,
15
in der R einen Alkylrest mit mindestens 12 Kohlenstoffatomen bezeichnet, bei der Steigerung
der natürlichen Resistenz des Organismus.
2. Verwendung eines Glycerin-alkyläther-(l)-phosphorsäure-(3)-monochoIinesters
der allgemeinen Forme! Ϊ, worin R einen Alkylrest mit 18
Kohlenstoffatomen bezeichnet, gemäß Anspruch 1.
3. Glycerin-octadecylätherf 1 )-phosphorsäure(3)-monocholinester.
25
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Glycerinalkyläther-OJ-phosphorsäure-ßJ-monocholin- jo
estern (Äther-Lysolecithinen) der allgemeinen Formel
CH2-O-R
CHOH
CH2-O-PO2-CH2-CH2-N(Ch3)., (I)
O1-,
40
in der R einen Alkylrest mit mindestens 12, vorzugsweise 18, Kohlenstoffatomen bezeichnet, bei der Steigerung
der natürlichen Resistenz des Organismus.
Über die lebende Zelle, die kleinste Einheit des Organismus, sind bisher eine Vielzahl von Untersuchungen
durchgeführt worden. Man kennt sehr genau den morphologischen Aufbau der Zelle und weiß im
wesentlichen über die Bedeutung und Funktionsweise der einzelnen subzellulären Strukturen Bescheid. Auch
die Zellmembran ist schon Gegenstand eingehender v> Untersuchungen gewesen. Man hat bestimmte Vorstellungen
über deren Feinbau und zahlreiche Membranfunktionen, wie aktiver oder passiver Transport,
behinderte oder erleichterte Diffusion, Gegenstromeffekte, Pumpeffekte, Erregungsvorgänge, Signalverar- y,
beitung u. dgl. sind schon gründlich studiert worden. Um so verwunderlicher ist es, daß bisher den Grenzflächeneigenschaften
der Membranen so wenig Beachtung geschenkt worden ist, obwohl leicht einzusehen ist, daß
viele, wenn nicht sogar der überwiegende Teil der ho
Membranfunktionen entscheidend von der Grenzflächenaktivität der Membranen beeinflußt werden. Der
Gedanke, daß in der Änderung der Grenzflächenaktivität der zentrale Steuerungs- und Regelmechanismus zu
sehen ist. ist gar nicht so abwegig, wenn man sich vor <,-, Augen hält, daß durch Grenzflächenaktivitätsänderungen
nicht nur die Permeabilität der Membranen, sondern auch die dort auftretenden elektrischen
Potentialschwellen beeinflußt werden. Beiücksichtigt man ferner, daß die Permeabilität der Membran für die
Richtung, Menge und Art der hindurchzutransportierenden Stoffe verantwortlich ist und daß das Membranpotential
eine wichtige Rolle in der Signalübermittlung im Organismus spielt — wobei nicht zu vergessen ist,
daß Potentialdifferenzänderungen an Membranen letztlich auf deren Permeabilitätsänderungen beruhen — so
könnte man den Schluß ziehen, daß es möglich sein müßte, durch Beeinflussung der Aktivitäten der
Membrangrenzflächen gezielte biologische Wirkungen hervorzurufen.
Es würde jedoch in der Fachwelt als abwegig angesehen, die Beeinflussung der Grenzfiächenaktivitäten
mit Hilfe von oberflächenaktiven Stoffen bewirken zu wollen, denn es ist bekannt, daß oberflächenaktive
oder grenzflächenaktive Stoffe im allgemeir.en hochgiftige Substanzen darstellen. Stoffe dieser Art erniedrigen
bereits in Konzentrationen, die weit unter dem Dosisbereich liegen, der zur Erzielung einer biologischen
oder pharrnakodynamischen Wirkung ausreicht,
die Grenzflächenaktivität der Membran so weit, daß deren Desintegration eintritt Das heißt grenzflächenaktive
Stoffe wirken im allgeminen zytolytisch, sie zerstören die Membran und vernichten dadurch die
Zelle. Die zytolytische Wirkung wird dabei um so größer sein, je stärker die grenzflächenaktiven Stoffe
resorbiert, d. h. an die Membran angelagert, und je weniger und je langsamer sie metabolisiert werden.
Lysolecithine, das sind Acylglycerinphosphorsäurecholinester, besitzen gleichfalls grenzflächenaktive
Eigenschaften und man weiß, daß sie in höheren Konzentrationen zytolytisch, z. B. hämolytisch, wirken.
Trotzdem liegt die letale Dosis der Lysolecithine relativ hoch, was darauf zurückzuführen ist, daß Lysolecithine
im Organismus außerordentlich rasch u. a. durch Reacylierung zu Lecithinen oder durch Desacylierung
zu Glycerylphosphorylcholin metabolisiert werden. Um so erstaunlicher ist es, daß Äther-Lysolecithine der
Formel I, die auch oberflächenaktiv sind und die sich von den Lysolecithinen durch den Ersatz der Acylgruppe
durch eine Alkylgruppe unterscheiden und daher nicht oder doch wesentlich schwieriger metabolisierbar
sein sollten, gleichfalls relativ ungiftig sind. Sie zeigen dosisabhängige pharmakodynamische Wirkungen bereits
in einem Dosisbereich, der erheblich unter dem Wert der Dosis letalis liegt. Als oberflächenaktive Stoffe
verändern die Verbindungen der Formel I gleichfalls die Membrangrenzflächenaktivität und sie eignen sich
daher in ausgezeichneter Weise zur Beeinflussung und Steuerung der Grenzflächeneigenschaften von Membranen.
Aus der Veröffentlichung »Moderne Arzneimittel« von I. B. Hellwig, Stuttgart, 1967, ist bereits eine Anzahl
von Verbindungen bekannt, denen eine zytologische oder hämolytische Wirkung nachgesagt wird und die
daher als unspezifische Reizkörper angesehen werden könnten. Von diesen Verbindungen ist aber nicht
bekanntgeworden, daß sie beispielsweise in der Tumorbehandlung eingesetzt werden können, im
Gegenteil, bei einigen dieser Verbindungen gellen Tumoreals Kontraindikationen.
Es sind bereits in Liebigs Ann. Chem., 709 (1967), 234 — 239, Verbindungen beschrieben worden, die im
Bereich der hier wiedergegebenen Formel liegen. Über ihre Wirksamkeit zur Steigung der natürlichen Resistenz
ist aber nichts ausgesagt.
Es wurde nun gefunden, daß sich Äther Lysolecithine
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