DE69023934T2 - Substanz PF 1022, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Substanz enthaltende anthelmintische Zusammensetzung. - Google Patents

Substanz PF 1022, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Substanz enthaltende anthelmintische Zusammensetzung.

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DE69023934T2
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Masashi Niida
Tadaaki Okada
Toru Sasaki
Masaji Sezaki
Takao Shimizu
Takashi Shomura
Masayuki Takagi
Takashi Yaguchi
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Meiji Seika Kaisha Ltd
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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine neue Substanz mit anthelmintischer Aktivität, namentlich, die Substanz PF 1022, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, eine diese Substanz enthaltende anthelmintische Zusammensetzung und ein Behandlungs- und Vorbeugungsverfahren, welches diese Substanz verwendet.
  • Bis jetzt sind eine Anzahl physiologisch aktiver, von Mikroorganismen produzierter Substanzen bekannt. Jedoch hat keine von ihnen bekanntermaßen die physiko-chemischen Eigenschaften, die denen der erfindungsgemäßen Substanz PF 1022 entsprechen. Es ist außerdem bekannt, daß eine Reihe von Verbindungen anthelmintische Aktivität besitzt. Jedoch sind jene Substanzen, die durch Mikroorganismen produziert werden und anthelmintische Aktivität besitzen, wie z.B. die Substanz PF 1200, zusammen mit Destomycin A, Hygromycin B und Avermektin in einer sehr kleinen Minderheit.
  • Eine Substanz, die hinsichtlich der chemischen Struktur der vorliegenden erfindungsgemäßen Substanz ähnlich ist, ist als Bassianolid bekannt (Agric. Biol. Chem., 42 (3), 629-635 (1978)). Jedoch besitzt diese Substanz keine anthelmintische Aktivität.
  • Parasitäre Krankheiten, die im allgemeinen durch Parasitenbefall oder Infektion von Wirttieren verursacht werden, richten ernste gesundheitliche Schäden bei Menschen und Tieren an und schaden der Landwirtschaft. Darum wird ständig auf das Erscheinen eines neuen Anthelmintikums gewartet.
  • Eine Aufgabe der Erfindung ist, eine neue Verbindung mit anthelmintischer Aktivität zur Verfügung zu stellen.
  • Eine andere Aufgabe ist, ein etabliertes Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung zu stellen.
  • Eine weitere Aufgabe ist, eine Zusammensetzung, die diese Verbindung als Wirkstoff enthält, sowie ein Verfahren zur Behandlung und Vorbeugung parasitärer Infektion, welches die anthelmintische Zusammensetzung verwendet, zur Verfügung zu stellen.
  • Um die oben genannten Aufgaben zu lösen, wurde beharrlich nach Substanzen mit anthelmintischer Aktivität gesucht. Dabei wurde entdeckt, daß die Kultur einer Pilzart eine anthelmintische Substanz enthält. Die aktive Substanz wurde isoliert und ihre physiko-chemischen Eigenschaften nachgewiesen.
  • In einer Ausführungsform stellt die Erfindung die Substanz PF 1022 mit den folgenden Eigenschaften zur Verfügung:
  • (1) Aussehen: Farblose Kristalle;
  • (2) Schmelzpunkt: 104-106º C;
  • (3) Molekularformel: C&sub5;&sub2;H&sub7;&sub6;N&sub4;O&sub1;&sub2;;
  • (4) Elementaranalyse:
  • Berechnet (%) : C: 65,80; H: 8,07; N: 5,90;
  • Gefunden (%) : C: 65,46; H: 8,25; N: 6,10;
  • (5) Massenspektrum (EI-MS) : m/z 948 (M&spplus;);
  • (6) Spezifische Rotation [α]D²²: -102º (c = 0,1, Methanol);
  • (7) Ultraviolettabsorptionsspektrum gemäß Figur 1;
  • (8) Infrarot Absorptionsspektrum gemäß Figur 2;
  • (9) ¹H NMR-Spektrum: gemäß Figur 3;
  • (10) ¹³C NMR-Spektrum: gemäß Figur 4;
  • (11) Löslichkeit: löslich in Methanol, Ethylacetat, Aceton, Chloroform und Dimethylsulfoxyd; unlöslich in Wasser;
  • (12) Klassifikation bezüglich Basizität, Säuregrad oder Neutralität:
  • Neutrale Substanz.
  • Daten der Röntgenanalyse zeigen, daß die Substanz PF 1022 folgende chemische Struktur besitzt:
  • In einer zweiten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Substanz PF 1022 zur Verfügung, welches die Kultivierung eines Pilzstammes, der zur Produktion der Substanz PF 1022 fähig ist, und die Wiedergewinnung der Substanz PF 1022 aus der Kultur umfaßt.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung eine anthelmintische Zusammensetzung zur Verfügung, welche die Substanz PF 1022 enthält.
  • Figur 1 zeigt ein Ultraviolettabsorptionsspektrum der Substanz PF 1022 in Methanol (100 µg/ml)
  • Figur 2 zeigt ein Infrarotabsorptionsspektrum der Substanz PF 1022, aufgezeichnet mit Hilfe des Kaliumbromidscheibenverfahrens.
  • Figur 3 zeigt ein protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum der Substanz PF 1022, aufgezeichnet in einer Deuteriochloroformlösung bei 400 MHz.
  • Figur 4 zeigt ein Kohlenstoff-13-kernmagnetisches Resonanzspektrum der Substanz PF 1022, aufgezeichnet in einer Deuteriochloroformlösung bei 100 MHz.
  • Bei dem Mikroorganismenstamm, der die Substanz PF 1022 produzieren kann, namentlich der Stamm PF 1022, handelt es sich um eine Pilzart, die kürzlich aus einer 1988 in Ibaraki Prefecture, Japan, gesammelten Pflanzenprobe isoliert worden ist, und folgende mykologische Eigenschaften besitzt.
  • Er wächst üppig bei 25º C auf den folgenden 4 Medien: Kartoffeldextroseagar (PDA), Kartoffelkarottenagar (PCA), Malzextraktagar (MEA) und Hafermehlagar (OA); weiße lockere Hyphen bedecken die Petrischale (> 85 mm) innerhalb von 7 Tagen. Die Rückseite der Kolonie ist anfänglich weiß bis hellgelb. Nach über 3-wöchigem Wachstum sind dunkle braune Flecken mit einem Durchmesser von 2 - 3 mm auf der Rückseite erkennbar. Andere besondere morphologische Eigenschaften, wie z.B. Conidiumbildung, können nicht beobachtet werden.
  • Die Bildung von löslichen Pigmenten ist unbedeutend. Ein gutes Wachstum kann innerhalb des pH-Bereichs von 5 - 7 erzielt werden.
  • Der Stamm wächst bei 25º C spärlich auf den folgenden Medien: Czapek Dox Agar (CzA), Miura Agar (LcA) und Corn Meal Agar (CMA); nach 7-tägigem Wachstum hat die Kolonie, die weiß und locker ist, einen Durchmesser von ungefähr 10 - -20 mm. Conidiumbildung oder etwa ähnliches ist nicht zu beobachten. Der Stamm wächst nicht bei 37º C. Bei 15º C wächst er auf PCA, PDA, MEA und OA zu einer Größe von ungefähr 35 - -50 mm, wobei in anderer Hinsicht die Kultureigenschaften denen gleichen, die bei 25º C beobachtet werden.
  • Einmonatige Beobachtung bei 25º C gefolgt von Inokulation auf Flachagar, der mit Weizenstroh, Bananenblättern, Nelkenblättern oder ähnlichem bedeckt ist, ist nicht ausreichend, um besondere morphologische Eigenschaften, wie z.B. Conidiumbildung, hervorzurufen.
  • Im Hinblick auf die oben genannten Eigenschaften wurde dieser Stamm PF 1022 genannt und der Ordnung Agonomycetales (Mycelia sterilia) zugeordnet.
  • Dieser Stamm ist seit dem 24. Januar 1989 unter der Nummer FERM BP-2671 im Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Japan, in Übereinstimmung mit dem Budapester Vertrag gelagert.
  • Wie andere Pilzstämme ist auch der Stamm PF 1022 in seinen Eigenschaften unbeständig. Demgemäß kann z.B. irgendeine Mutante (entstanden aus einer spontanen oder künstlich induzierten Mutation), Phänozygote oder genetische Rekombinante, die aus diesem Stamm entsteht, in der Praxis gemäß dieser Erfindung benutzt werden, wenn sie die Substanz PF 1022 produzieren kann.
  • Bei Anwendung der erfindungsgemäßen Methode wird der oben erwähnte Pilzstamm, oder jeder andere die Substanz PF 1022 produzierende Pilzstamm, in einem Medium mit üblichen Nährstoffen, die allgemein bei Mikroorganismen verwendet werden können, kultiviert. Es können all jene Nährstoffquellen benutzt werden, von denen bekannt ist, daß sie für das Wachstum von Pilzen verwendet werden können.
  • Als Kohlenstoffquelle sind u.a. Glukose, Succrose, Stärkesirup, Dextrin, Stärke, Glycerol, Melasse und tierische und pflanzliche Öle gebräuchlich. Als Stickstoffquelle sind z.B. Sojabohnenmasse, Weizenkeim, Maisflüssigkeit> Baumwollsamenmasse, Malzextrakt, Pepton, Hefeextrakt, Ammoniumsulfat, Natriumnitrat und Harnstoff verwendbar. Anorganische Salze, die zur Abgabe von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Kobalt, Chlorid, Phosphat, Sulfat und anderen Ionen fähig sind, können, wenn nötig, dem Medium zugegeben werden. Außerdem können organische und anorganische Substanzen, die das Wachstum des Pilzstammes und die Produktion der Substanz PF 1022 fördern können, in geeigneter Weise zugegeben werden.
  • Die Kultivierung wird unter geeigneten aeroben Bedingungen durchgeführt, im besonderen als Submerskultur. Während eine Temperatur von 15 - 30º C für die Kultivierung geeignet ist, beträgt die optimale Wachstumstemperatur in den meisten Fällen über 26º C. In Schüttel- oder Tankkultur erreicht die Produktion der Substanz PF 1022 gewöhnlich in 2 - 10 Tagen eine maximale Akkumulation, obwohl die dafür benötigte Zeit in Abhängigkeit von dem verwendeten Medium und den Kulturbedingungen variieren kann. Wenn die Akkumulation der Substanz PF 1022 ihren Höchststand erreicht hat, wird der Kultivierungsprozeß unterbrochen und das gewünschte Produkt aus dem Kulturmedium isoliert und aufgereinigt.
  • Die Substanz PF 1022, die in der oben beschriebenen Weise produziert worden ist, kann aus der Kultur mit Hilfe üblicher Trennungsmethoden, die seine physio-chemischen Eigenschaften ausnutzen, z.B. durch Lösungsmittelextraktion, Behandlung mit Ionenaustauschharz, Adsorptions- oder Verteilungssäulenchromatographie, Gelfutration, Dialyse, Ausfällung usw., entweder allein oder in geeigneter Kombination, wiedergewonnen werden. So kann z.B. die Substanz PF 1022 aus den kultivierten Zellen mit Acetonwasser oder Methanolwasser extrahiert werden. Die im Kulturüberstand akkumulierte Substanz PF 1022 kann z.B. auf dem synthetischen Adsorbens Diaion HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation) absorbiert oder in ein nicht mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, wie Butanol oder Ethylacetat, extrahiert werden.
  • Zur weiteren Aufreinigung kann das PF 1022 einer Chromatografie unterzogen werden, die ein Adsorbens, wie Kieselgel (z.B. Wakogel C-200, Wako Pure Chemical Industries) oder Aluminiumoxyd, oder ein Gelfiltrationsmedium, wie Sephadex LH-20 (Pharmacia), benutzt. Umkehrphasen-Hochleistungs-Flüssigchromatographie stellt ein weiteres effizientes zweckmäßiges Mittel dar.
  • Während der Aufreinigungsschritte kann die Detektion der Substanz PF 1022 durch Kieselgeldünnschichtchromatografie oder Hochleistungs-Flüssigchromatografie durchgeführt werden. Im Fall der Dünnschichtchromatografie wird eine Probe auf eine Kieselgelpiatte (z.B. Merck, Art. 5715) getragen und mit Chloroformethylacetat (Volumenverhältnis 2 1) entwickelt. Die Substanz PF 1022 kann unter Verwendung eines Molybdänreagenz als farbgebendes Reagenz als ein blauer Punkt bei einem Rf-Wert von 0,57 detektiert werden. Im Fall der Hochleistungs-Flüssigchromatografie wird eine Probe auf eine Säule (z.B. ODS-H, Shimadzu Techno-Research, Inc., 4 mm (i.d.) x 150 mm) getragen und mit einer 80 %igen Acetonitrillösung bei eine Fließgeschwindigkeit von 0,75 ml/Min. entwickelt. Durch Messen der Absorption bei 220 nm kann die Substanz PF 1020 als Peak, der bei einer Retentionszeit von 7,1 Minuten erscheint, detektiert werden.
  • In seiner dritten Ausführungsform stellt die Erfindung eine anthelmintische Komposition zur Verfügung, die die Substanz PF 1022 als Wirkstoff enthält.
  • Zu den Tieren, denen die Substanz PF 1022 als Anthelmintikum verabreicht werden kann, gehören unter anderem Schweine, Rinder, Pferde, Kaninchen, Schafe, Ziegen, Hühner, Enten, Truthähne, Mäuse, Ratten, Guineaschweine, Affen, Hunde, Katzen, kleine Vögel und ähnliche Haustiere, Hausvögel, Versuchstiere und Stubentiere. Die Substanz PF 1022 kann ebenso Menschen verabreicht werden. Zu den Parasiten, die mit Hilfe der Substanz PF 1022 von den Wirttieren entfernt werden können, können u.a. Parasiten von Rindern und Schafen gehören, wie gewundene Magenwürmer (Haemonchus contortus), Magenwürmer (Ostertagia ostertagi), kleine Haarwürmer der Gattung Trichostrongylus (z.B. T. colubriformis) und der Gattung (Cooperia curticei), Knotenwürmer der Gattung Oesophagostomum (Oesophagostomum radiatum Oesophagostomum columbianum, Oesophagostomum venulosum) Amphistomes (z.B. Paramphistomum cervi), Darmbandwürmer (Moniezia benedeni. Lungenwürmer (Dictyocaulus filaria, Dictyocaulus vipitarus) und Leberegel (Fasciola hepatica), Schweineparasiten, wie große Darmrundwürmer (Ascaris suum), Peitschenwürmer (Trichuris suis) und Knotenwürmer (Oesophagostomum denta Illim), Pferdeparasiten, wie große Rundwürmer (Parascaris equorum), Madenwürmer (Oxyuris equi), Magenwürmer der Gattung Habronema (z.B. Habronema megastoma), große Zwergfadenwürmer der Gattung Strongylus (z.B. S. equinus), kleine Zwergfadenwürmer der Gattung Triodontophorus (z.B. T. serratus), Hundeparasiten, wie Rundwürmer (Toxocara canis), Hakenwürmer (Ancylostoma canium), Peitschenwürmer (Trichuris vulpis) und Herzwürmer (Dirofilaria immitis), Katzenparasiten, wie Rundwürmer (Toxocara cati) und Bandwürmer (Diphyllobothrium erinacei) und Hühnerparasiten, wie Rundwürmer (Ascaridia galli), Kapillar- oder Haarwürmer der Gattung Capillaria (z.B. C. annulate) und Cecalwürmer (Heterakis gallinae) sowie Verdauungstraktparasiten der Menschen, wie Rundwürmer (Ascaris lumbricoides), Nadelwürmer (Enterobius vermicularis), Hakenwürmer (Ancylostoma duodenale. Ancylostoma ceylanicum, Necator americanus), östliche Haarwürmer (Trichostrongylus orientalis), Zwergfadenwürmer (Strongyloides stercoralis) und Peitschenwürmer (Trichuris trichiura)
  • Die Substanz PF 1022 kann zur Behandlung und Vorbeugung von parasitären Infektionen verwendet werden. Zur therapeutischen Behandlung kann die Substanz PF 1022 oral oder parenteral verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung kann die Substanz in Form einer Lösung in Glycerol, Polyethylenglykol oder ähnlichem, einer Suspension oder Emulsion in Öl, wie Erdnußöl, Sojabohnenöl oder ähnlichem, zur Zwangsverabreichung durch den Magenkatheder oder ähnliches, in Form einer Mischung oder Lösung mit gewöhnlicher Nahrung oder Trinkwasser, oder in Form einer gewöhnlichen, für orale Verabreichung geeigneten Form, wie Tabletten, Kapseln, Kügelchen, Pillen, Pulver oder Weichkapseln, verabreicht werden. Bei der parenteralen Verabreichung kann sie z. B. subkutan, intramuskulär, intravenös, intraperitoneal oder ähnlich durch Injektion oder ähnlich in Form von wasserunlöslichen Präparaten in Erdnußöl, Sojabohnenöl oder ähnlichem oder in Form von wasserlöslichen Präparaten in Glycerol, Polyethylenglykol oder ähnlichem verabreicht werden. Zum prophylaktischen Zweck wird die Substanz im allgemeinen oral als Beimischung zur gewöhnlichen Nahrung verabreicht. Im Fall des prophylaktischen Gebrauchs ist die Dauer der Verabreichung nicht begrenzt, in den meisten Fällen ist jedoch eine Dauer von 2 Monaten bei Hühnern oder ähnlichem und eine Dauer von 5 Monaten bei Schweinen ausreichend.
  • Die Dosis der Substanz PF 1022 kann in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Tier, dem oder den Parasiten und der Verabreichungsmethode variieren. Wenn z.B. Hühnerrundwürmer durch orale Verabreichung eines Flüssigpräparats unter Verwendung eines Magenkatheders vernichtet werden sollen, beträgt die Dosismenge mindestens 0,05 mg/kg, vorzugsweise 0,2 - 3 mg/kg, ein oder 2 - 5 mal pro Tag. Zum Zweck der Prävention wird die Substanz in einer Konzentration von mindestens 1 ppm/Mahlzeit, vorzugsweise 5 - 10 ppm/Mahlzeit ein oder 2 - 5 mal pro Tag der Nahrung zugegeben und kontinuierlich verabreicht.
  • Außerdem kann eine Lösung oder Suspension der Substanz PF 1022 in einem flüssigen Träger den Tieren z. B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion parenteral verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung können nichtwässrige Formulierungen, in denen pflanzliche Öle wie z.B. Erdnußöl und Sojabohnenöl benutzt werden, sowie wässrige parenterale Formulierungen, die wasserlösliche Inhaltsstoffe wie Glycerol und Polyethylenglykol enthalten, verwendet werden. Diese Formulierungen enthalten die Substanz PF 1022 im allgemeinen in einer Menge von 0,1 - 10 Gew.%. Die tägliche parenterale Dosis beträgt im allgemeinen nicht weniger als 0,01 mg/kg, vorzugsweise liegt sie im Bereich von 0,1 - 10 mg/kg.
  • Sogar wenn die Substanz PF 1022 in einer Dosis von 300 mg/kg oral Mäusen verabreicht wird, werden normale Körpergewichtszunahmen ohne irgendwelche Abnormalitäten beobachtet. Das zeigt, daß diese Substanz eine sehr niedrige Toxizität besitzt. Die Substanz PF 1022 verhält sich negativ im Amestest und im Säugerzellen-Chromosomenaberrationstest, was zeigt, daß es keine Probleme hinsichtlich der Mutagenität gibt.
  • Die folgenden Beispiele dienen ausschließlich dem Zweck der Veranschaulichung der Erfindung.
    • Beispiel 1
  • Als Aussäekulturmedium wurde ein Medium mit folgender Zusammensetzung benutzt: 1,0 % Stärke, 1,0 % Glukose&sub1; 0,5 % Baumwollsamenmasse, 0,5 % Weizenkeim, 0,5 % Sojabohnenmasse, 0,5 % Hefeextrakt, 0,1 % Magnesiumsulfat (Heptahydrat), 0,2 % Calciumcarbonat und 0,2 % Natriumchlorid.
  • Das Produktionsmedium hatte folgende Zusammensetzung: 3,0 % Stärkesirup, 1,0 % Sojabohnenöl, 0,8 % Weizenkeim, 1, % Sojabohnenmasse, 1,0 % Trockenhefe, 0,3 % Calciumcarbonat, 0,2 % Magnesiumsulfat (Heptahydrat) und 0,2 % Natriumchlorid.
  • Vor der Sterilisation wurde das Medium stets auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt.
  • Das oben erwähnte Aussäekulturmedium wurde in 20 ml- Portionen in 100 ml Erlenmeyerkolben aufgeteilt, bei 120º C 15 Minuten sterilisiert und mit 2 - 3 Ösen pro Kolben einer Schrägagarkultur des Pilzstammes PF 1022 (FERM BP-2671) angeimpft. Die Schüttelkultur wurde bei 26ºC 7 Tage lang durchgeführt, um eine primäre Aussäekultur zu ergeben. Dann wurde das Aussäekulturmedium in 80 ml-Portionen in 500 ml Erlenmeyerkolben aufgeteilt, bei 120º C 15 Minuten stenlisiert und mit 4 ml/Flasche der oben erwähnten primären Aussäekultur eingeimpft. Die Schüttelkultur wurde 2 Tage bei 26º C durchgeführt, um eine sekundäre Aussäekultur zu ergeben. Das Produktionsmedium wurde in 35 l Portionen in zwei 50 l-Schüttelfermenter aufgeteilt, bei 120ºC 30 Minuten sterilisiert und mit der oben erwähnten sekundären Aussäekultur angeimpft (der Summe aus fünf 500-ml-Kolben pro Fermenter). Die Kultivierung wurde 5 Tage bei 26º C unter Luftzufuhr (20 l/Min.) und Rühren (250 rpm für die ersten 65 Stunden; danach 400 rpm) durchgeführt.
  • Nach Ablauf der Kultivierung wurde Diatomenerde (Futriermittel) zu der Kultur gegeben und die Mischung filtriert. Zu der auf diese Weise erhaltenen zellenthaltenden festen Substanz wurden 60 % Acetonwasser (62 l) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und dann die Zellen abfiltriert. Das Aceton wurde von dem so erhaltenen Zellextrakt abdestilliert, um ein Konzentrat (11,7 l) zu ergeben. Die Substanz PF 1022 wurde aus diesem Konzentrat mit Ethylacetat (23 1) extrahiert. Die Konzentration der Ethylacetatschicht ergab eine ölige Substanz (19,8 g). Diese ölige Substanz wurde einer Säulenchromatographie unterzogen, die Kieselgel (Wakogel C-200, 250 g) mit Chloroform (2 l) und ein gemischtes Lösungsmittel aus Chloroform und Methanol (100 : 1, 1,5 l) als Entwicklungslösungsmittel verwendet. Die Detektion der Substanz PF 1022 wurde mit Hilfe von Kieselgeldünnschichtchromatografie durchgeführt, die eine Kieselgel-TLC-Platte (Merck, Art. 5715), ein gemischtes Lösungsmittel aus Chloroform und Ethylacetat (Volumenverhältnis 2 : 1) als Entwicklungslösungsmittel und ein Molybdänreagenz als farbproduzierendes Reagenz benutzt. Das PF 1022 wurde als blauer Fleck bei einem Rf-Wert von 0,57 detektiert. Die die Substanz PF 1022 enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingetrocknet, um ein braunes Öl (4,25 g) zu ergeben. Die so erhaltene rohe Substanz PF 1022 wurde in einer kleinen Menge Methanol gelöst und einer Säulenchromatografie unterzogen, bei der eine Sephadex LH-20 (1 l) Säule, die zuvor mit Methanol äquilibriert worden war, und Methanol als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurden. Die die Substanz PF 1022 enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingetrocknet, um ein hellgelbes Pulver (594 mg) zu ergeben. Eine 100 mg-Portion dieses Pulvers wurde durch Hochleistungs-Flüssigchromatografie (YMC, D-ODS-5), welche ein gemischtes Lösungsmittel aus Acetonitril und Wasser (85 : 15) als Entwicklungslösungsmittel verwendet, aufgereinigt. Die die Substanz PF 1022 enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel abdestilliert, um ein farbloses Pulver (65,5 mg) zu ergeben. Dieses Pulver wurde in 0,5 ml Aceton gelöst; der Lösung wurden 5 ml Hexan zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Substanz PF 1022 wurde als farblose Pillare erhalten (24,9 mg). Die so erhaltene Substanz PF 1022 wurde in den folgenden Beispielen eingesetzt.
    • Beispiel 2
  • Hühner, deren künstliche Infektion mit großen Darmrundwürmern (Ascaridia galli) durch Skatoskopie verifiziert worden war, wurden in Gruppen von jeweils 3 Tieren verwendet. Die Substanz PF 1022 wurde in 5 verschiedenen Dosismengen von 0,2 mg/kg - 3 mg/kg eingesetzt. Insgesamt wurden 18 Hühner in 6 Gruppen, inklusive einer unbehandelten Kontrollgruppe, eingesetzt.
  • Zur Verabreichung wurde eine Menge der Substanz PF 1022, die exakt der auf der Grundlage des Körpergewichts jedes Huhns berechneten Dosis entsprach, abgewogen und in Carboxymethylcellulose (CMC) enthaltendem Wasser suspendiert und die Suspension oral als Einzeldosis unter Verwendung einer Magenröhre verabreicht. Nach der Verabreichung wurden täglich die vernichteten Würmer bei jedem Huhn gezählt und nach 7 Tagen jedes Huhn getötet und einer Autopsie unterzogen und die im Darmtrakt verbliebenen Würmer gezählt. Die prozentuale Eliminierung wurde wie folgt berechnet:
  • Eliminierung = Anzahl der innerhalb von 7 Tagen vernichteten Würmer/Anzahl der innerhalb von 7 Tagen vernichteten Würmer + Anzahl der verbliebenen Würmer x 100
  • Außerdem wurde bei jedem Huhn das Körpergewicht kurz vor und sieben Tage nach der Verabreichung bestimmt und die prozentuale Körpergewichtszunahme wie folgt berechnet:
  • % Körpergewichtszunahme = Körpergewicht 7 Tage nach der Verabreichung - Körpergewicht vor der Verabreichung/Körpergewicht vor der Verabreichung x 100
  • Die Ergebnisse des obigen Tests sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Tabelle 1 Eliminierungstest des großen Hühnerdarmrundwurms mit der Substanz PF 1022 Hühner Dosis Eliminierung Mittlere Körpergewichtszunahme Mittlere % Körpergewichtszunahme
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt, weist die Substanz PF 1022 bei einer Dosis von 0,2 mg/kg anthelmintische Aktivität auf, wobei sich die anthelmintischen Effekte mit gesteigerter Dosis erhöhen und bei 3 mg/kg 100 % nähern. Bei der Dosis, die eine 100 %ige Eliminierung ergab, war die prozentuale Körpergewichtszunahme der der Kontrollgruppe vergleichbar, was zeigt, daß es sich bei dieser Substanz um eine sehr sichere Substanz handelt.
    • Beispiel 3
  • Die anthelmintische Wirkung der Substanz PF 1022 bei Schweinen wurde durch orale Verabreichung der Substanz an Schweine bewertet, die sich mit Hilfe der Skatoskopie als mit großen Darmrundwürmern (Ascaris suum) infiziert herausstellt hatten.
  • Die Substanz PF 1022 wurde entweder einmal mit 5 mg/kg oder 10 mg/kg oder mit einer Tagesdosis von 1,25 mg/kg, 2,5 mg/kg oder 5 mg/kg an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, indem eine Menge der Substanz entsprechend jeder Dosis einer kleinen Portion des gewöhnlichen Futters beigemischt wurde. Nach der Verabreichung wurden die vernichteten Würmer gezählt und täglich der Kot nach der Anzahl der Rundwurmeier pro Gramm (EPG) untersucht. Eine Woche nach Beginn der Verabreichung wurden die Tiere getötet und einer Autopsie unterzogen, wobei die im Darmtrakt verbliebenen Würmer gezählt wurden.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Tabelle 2 Anthelmintische Aktivität der Substanz PF 1022 gegen den großen Schweinedarmrundwurm Anzahl der Verabreichungen Dosis (mg/kg/Verabreichung) EPG vor Verabreichung EPG bei Autopsie Anzahl der eliminierten Würmer Anzahl der verbliebenen Würmer % Eliminierung
  • Wie in Tabelle 2 gezeigt, zeigt die Substanz bereits bei 1,25 mg/kg anthelmintische Aktivität, wenn sie zwei Tage lang verabreicht wird. Die prozentuale Wurmeliminierung lag bei zweitägiger Verabreichung von 2,5 mg/kg und bei einer Einzelverabreichung von 5 mg/kg oder 10 mg/kg nicht unter 50 %. Eine zweitägige Verabreichung von 5 mg/kg ergaben eine 100 %ige Wurmeliminierung.
  • Die Substanz PF 1022 erzielt demnach eine starke anthelmintische Wirkung gegen große Schweinedarmrundwürmer.
    • Beispiel 4
  • Die anthelmintische Wirkung der Substanz PF 1022 auf Schweinepeitschenwürmer wurde bewertet, indem sie oral Schweinen verabreicht wurde, die sich mit Hilfe der Skatoskopie als mit Peitschenwürmern (Trichuris suis) infiziert herausgestellt hatten.
  • Die Substanz PF 1022 wurde entweder einmal mit 1 mg/kg, 5 mg/kg oder 10 mg/kg oder mit einer Tagesdosis von 2,5 mg/kg oder 5 mg/kg an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, indem eine Menge der Substanz, entsprechend jeder Dosis, einem kleinen Teil des gewöhnlichen Futters zugemischt wurde. Nach der Verabreichung wurde täglich die Anzahl der Peitschenwurmeier im Kot jedes Tieres als EPG bestimmt. In 3 Tieren wurden außerdem die eliminierten Würmer gezählt. Eine Woche nach Beginn der Verabreichung wurden alle Tiere getötet, einer Autopsie unterzogen und die im Darmtrakt verbliebenen Würmer gezählt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 wiedergegeben. Tabelle 3 Anthelmintische Aktivität der Substanz PF 1022 gegen Schweinegeißelwürmer Anzahl der Verabreichungen Dosis (mg/kg/Verabreichung) EPG vor Verabreichung EPG bei Autopsie Anzahl der eliminierten Würmer Anzahl der verbliebenen Würmer % Eliminierung * keine Daten verfügbar
  • Wie in Tabelle 3 gezeigt, zeigt die Substanz leichte anthelmintische Aktivität, wenn sie einmal mit 1 mg/kg verabreicht wird. Wenn sie einmal mit 5 mg/kg verabreicht wird, ergibt sich eine Wurmeliminierung von ungefähr 80 % - 100 %. Wenn sie einmal mit 10 mg/kg oder 2 Tage lang mit 5 mg/kg verabreicht wurde, verblieben keine Wurmer in den Tieren, was einer Eliminierung von 100 % entspricht. Wenn 2 Tage lang 2,5 mg/kg verabreicht wurden, wurde in einem Tier ein und in dem anderen Tier kein verbliebener Wurm gefunden.
  • Es stellte sich somit heraus, daß die Substanz PF eine starke anthelmintische Wirkung auf Schweinepeitschenwürmer besitzt.
    • Beispiel 5
  • Die Substanz PF 1022 wurde nach ihrer anthelmintischen Wirkung auf Katzenrundwürmer (Toxocara cati) beurteilt, indem sie einmal 12 Katzen verabreicht wurde, die sich mit Hilfe der Skatoskopie als mit den Rundwürmern infiziert herausgestellt hatten.
  • Die infizierten Katzen wurden in drei Gruppen von je 4 Tieren verwendet; ihnen wurden 0,2 mg/kg, 1 mg/kg bzw. 5 mg/kg der Substanz, beigemischt zu einer kleinen Portion des gewöhnlichen Futters, gegeben. Die Bewertungskriterien waren die Anzahl der eliminierten Rundwürmer während einer auf die Verabreichung folgenden siebentägigen Beobachtung und die Anzahl der verbliebenen Rundwürmer, wie sie bei einer sieben Tage nach der Verabreichung durchgeführten Autopsie festgestellt wurden.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 wiedergegeben. Tabelle 4 Anthelmintische Aktivität der Substanz PF 1022 gegen große Katzendarmrundwürmer Dosis Anzahl der eliminierten Würmer Anzahl der verbliebenen Würmer % Eliminierung
  • Wie in Tabelle 4 gezeigt, betrug die Eliminierung bei 0,2 mg/kg bei 3 von 4 Tieren 100 % Bei 5 mg/kg betrug die Eliminierung in allen Tieren 100 %.
  • Die Substanz PF 1022 besitzt demnach eine starke anthelmintische Wirkung auf Katzenrundwürmer.
    • Beispiel 6
  • Die Substanz PF 1022 wurde nach ihrer anthelmintischen Wirkung auf Katzenhakenwürmer (Ancylostoma tubaeforme) beurteilt, indem sie einmal 12 Katzen verabreicht wurde, die sich mit Hilfe der Skatoskopie als mit den besagten Würmern infiziert herausgestellt hatten.
  • Die infizierten Katzen wurden in 3 Gruppen mit je 4 Tieren aufgeteilt und ihnen 0,2 mg/kg, 1 mg/kg und 5 mg/kg der Substanz als Beimischung zu einer kleinen Menge des gewöhnlichen Futters gegeben. Die Bewertungskriterien waren die Anzahl der innerhalb von 7 Tagen nach der Verabreichung eliminierten Würmer und die Anzahl der verbliebenen Würmer, die bei der Autopsie 7 Tage nach der Verabreichung festgestellt wurden.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 wiedergegeben. Tabelle 5 Anthelmintische Aktivität der Substanz PF 1022 gegen KatzenhakenwürmerDosis Anzahl der eliminierten Würmer Anzahl der verbliebenen Würmer % Eliminierung
  • Wie in Tabelle 5 gezeigt, betrug bei 0,2 mg/kg die Eliminierung in einem Tier 100 %. Die prozentuale Eliminierung erhöhte sich mit zunehmender Dosis und betrug bei 5 mg/kg in allen Tieren 100 %.
  • Damit konnte gezeigt werden, daß die Substanz PF 1022 eine starke anthelmintische Wirkung auf Katzenhakenwürmer besitzt.
    • Beispiel 7
  • Die Substanz PF 1022 wurde nach ihrer anthelmintischen Wirkung in Schafen beurteilt, indem sie oral 24 Schafen verabreicht wurde, die künstlich mit einer Mischung aus Vierter-Magen-Würmern (Ostertagia circumcincta) und kleinen Darmhaarwürmern (Trichostrongylus colubriformis) infiziert worden waren.
  • Die infizierten Schafe wurden in 4 Gruppen zu je 6 Tieren aufgeteilt, denen 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg bzw. mg/kg (Kontrolle) der in 0,5 %igem CMC suspendierten Substanz durch ein Magenkatheder verabreicht wurde. Die Bewertungskriterien waren die Anzahl der Parasiteneier pro Gramm Kot (EPG) vor der Verabreichung, die EPG 7 Tage nach der Verabreichung und die Anzahl der im vierten Magen und Darmtrakt verbliebenen Würmer, wie sie bei der Autopsie 7 Tage nach Verabreichung festgestellt wurde.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 wiedergegeben. Jeder Zahlenwert entspricht dem Mittelwert von 6 Tieren. Tabelle 6 Anthelmintische Wirkung der Substanz PF 1022 auf Schafverdauungstraktnämat oden Dosis EPG vor Verabreichung EPG bei Autopsie Anzahl der verbliebenen Würmer vor Verabreichung Anzahl der verbliebenen Würmer bei Autopsie
  • Wie in Tabelle 6 gezeigt, betrug die Anzahl der im vierten Magen und im Darmtrakt verbliebenen Würmer in der 10 mg/kg-Gruppe ungefähr die Hälfte der jeweiligen Anzahl in der infizierten Kontrollgruppe.
  • Die Substanz PF 1022 besitzt demnach eine anthelmintische Wirkung auf die Magen- und Haarwürmer.
    • Beispiel 8
  • Die Substanz PF 1022 wurde nach ihrer anthelmintischen Wirkung auf sogenannte Verdauungstraktnämatoden, welche Rinder parasitieren, beurteilt, indem sie oral 3 Rindern verabreicht wurde, die sich mit Hilfe der Skatoskopie als mit derartigen Nämatoden (Haemonchus controtus, Ostertagia ostertagi, Haarwürmern, Cooperiden, usw.) herausgestellt hatten.
  • Die Substanz PF 1022 wurde entweder einmal mit 5 mg/kg oder 2 Tage lang mit 12,5 mg/kg täglich in Form einer Suspension in Wasser unter Verwendung eines Magenkatheders verabreicht. Die Parasiteneier im Kot (EPG) wurden täglich 3 Tage lang vor und 7 Tage lang nach der Verabreichung gezählt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 wiedergegeben. Tabelle 7 Anthelmintische Wirkung der Substanz PF 1022 auf Rinderverdauungstraktnämatoden Dosis Änderung der EPG von Tag -3 bis Tag 7 * Tag 0 = Tag der ersten Verabreichung
  • Wie in Tabelle 7 gezeigt, zeigte die EPG bei 5 mg/kg eine Tendenz zur allmählichen Abnahme, obwohl die Daten ziemlich weit schwankten. Nach zweitägiger Verabreichung von 12,5 mg/kg betrug die EPG am Tag nach dem zweiten Tag der Verabreichung ungefähr die Hälfte des Wertes, der vor der Verabreichung bestimmt worden war.
  • Die Substanz PF 1022 besitzt demnach eine anthelmintische Wirkung auf Verdauungstraktnämatoden.
    • Beispiel 9
  • Die Substanz PF 1022 wurde nach ihrer anthelmintischen Wirkung in Pferden beurteilt, indem sie oral einem Pferd verabreicht wurde, welches sich mit Hilfe der Skatoskopie als mit Rundwürmern (Parascaris equorum) und Strongyles (Strongylus spp.) infiziert herausgestellt hatte.
  • Die Substanz PF 1022 wurde in Wasser suspendiert und 5 mg/kg am ersten Tag und 2,5 mg/kg am zweiten Tag mit einem Magenkatheder verabreicht. Sowohl für die Rundwürmer als auch für Strongyles wurden die Parasiteneier in jedem Gramm Kot (EPG) sowie die eliminierten Parasiten täglich eine Woche lang nach der ersten Verabreichung gezählt.
  • Für Strongyles wurde die Anzahl der Würmer in 100 g Kot bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 wiedergegeben. Tabelle 8 Anthelmintische Wirkung der Substanz PF 1022 auf Pferderundwürmer und StrongylesTag Dosis Pferderundwürmer Anzahl der eliminierten Würmer Stroncgyles Bemerkung: *: Anzahl pro 100 g Kot -: Keine Verabreichung
  • Wie in Tabelle 8 gezeigt, begann der EPG-Wert am zweiten Tag nach Verabreichung abzunehmen und zeigte am nächsten Tag eine drastische Abnahme. Rundwurmeliminierung wurde am zweiten Tag der Verabreichung und am darauffolgenden Tag beobachtet. An den folgenden Tagen wurde keine Rundwurmeliminierung festgestellt. Strongyleseliminierung wurde lediglich am zweiten Tag der Verabreichung festgestellt (82 Würmer pro 100 g Kot). An den folgenden Tagen wurde keine Strongyleseliminierung festgestellt.
  • Auf diese Weise wurde gezeigt, daß die Substanz PF 1022 eine starke anthelmintische Wirkung auf Pferderundwurmer und Strongyles besitzt.
    • Beispiel 10
  • Die Substanz PF 1022 wurde nach ihrer anthelmintischen Wirkung auf Hühner beurteilt, indem sie 9 Hühnern, die sich durch Skatoskopie als mit großen Darmrundwürmern (Ascaridia galli) infiziert herausgestellt hatten, in einer Beimischung zu dem Futter verabreicht wurden.
  • Die Hühner wurden in drei Gruppen zu je 3 Tieren aufgeteilt, die als die 1 ppm-, 5 ppm- und 10 ppm-Gruppen dienten. Das in der Substanz PF 1022 in jeder oben erwähnten Konzentration enthaltene Futter wurde den Hühnern 3 Wochen lang verabreicht. Die Parasiteneier im Kot (EPG) wurden in einwöchigen Abständen und die eliminierten Würmer täglich gezählt. Am Ende des Verabreichungszeitraums wurden die Hühner getötet und einer Autopsie unterzogen und die darin verbliebenen Würmer gezählt.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 9 wiedergegeben. Tabelle 9 Anthelmintische Aktivität der Substanz PF 1022 auf große Hühnerdarmrundwürmer Konzentration im Futter Anzahl der Eier vor Beginn der Verabreichung EPG nach 2 Wochen Anzahl der eliminierten Würmer Anzahl der verbliebenen Würmer % Eliminierung
  • Wie in Tabelle 9 gezeigt, wurde in der 1 ppm-Gruppe Parasiteneliminierung nur bei 2 Tieren beobachtet. In der 5 ppm-Gruppe war die Anzahl der Eier im Kot 2 Wochen nach der ersten Verabreichung in allen Tieren 0, wobei einige Parasiten in den Tieren verblieben waren. In der 10 ppm-Gruppe betrug die Parasiteneliminierung bei 2 Tieren 100 %.
  • Es wurde also festgestellt, daß die Substanz PF 1022 eine starke anthelmintische Wirkung auf große Hühnerdarmrundwürmer besitzt.
    • Beispiel 11
  • Die Substanz PF 1022 wurde nach ihrer anthelmintischen Aktivität beurteilt, indem sie in Teströhrchen gegeben wurde, in denen Rinderspiralmagenwürmer (Haemonchus contortus) schwammen, die aus dem vierten Rindermagen isoliert worden waren.
  • Eine physiologische Salzlösung wurde in 4 Teströhrchen verteilt und auf 39 - 40 º C erwärmt. 3 - 5 Spiralmagenwürmer aus dem vierten Rindermagen wurden in das Medium in jedem Teströhrchen gegeben und darin schwimmen gelassen. Eine angemessene Menge der Substanz PF 1022 wurde in einer kleinen Menge Dimethylsulfoxyd gelöst und die Lösung tropfenweise zu dem Medium gegeben und, nach Rühren der Mischung, das Verhalten jedes Wurms beobachtet. Die Menge der Substanz PF 1022 wurde derart eingestellt, daß die Endkonzentration im Kulturmedium in den drei Röhrchen 2 ppm, 8 ppm bzw. 40 ppm betrug. Zu dem restlichen Teströhrchen, welches als Kontrolle diente, wurde reines tropfenweise Dimethylsulfoxyd gegeben.
  • Bei einer Konzentration der Substanz PF 1022 von 40 ppm hörten die Würmer innerhalb von 10 Minuten auf, sich zu bewegen, bei 8 ppm innerhalb von 15 Minuten und bei 2 ppm innerhalb von 25 Minuten. Im Kontrollröhrchen (in das allein Dimethylsulfoxyd tropfenweise gegeben wurde) wurden die Bewegungen der Würmer schwächer, aber sogar nach Ablauf von 1 Stunde wurde noch Beweglichkeit beobachtet.
  • Auf diese Weise wurde gezeigt, daß die Substanz PF 1022 eine starke paralysierende Aktivität auf Spiralmagenwürmer ausübt.
    • Beispiel 12
  • Die Substanz PF 1022 wurde nach ihrer anthelmintischen Wirkung in Hunden beurteilt, indem sie oral Hunden verabreicht wurde, die sich mit Hilfe der Skatoskopie als mit Rundwürmern (Toxocara canis), Hakenwürmern, (Ancylostoma caninum) bzw. Peitschenwürmern (Trichuris vulpis) infiziert herausgestellt hatten.
  • Die Substanz wurde einmalig mit der Dosis von 5 mg/kg oral einem mit den Rund- oder Hakenwürmern infizierten Hund verabreicht, indem sie einer kleinen Portion des gewöhnlichen Futters beigemischt wurde, und die eliminierten und im Hund verbliebenen Würmer während der 7 auf die Verabreichung folgenden Tage gezählt.
  • Im Ergebnis wurden 6 Rundwürmer eliminiert, während kein im Hund verbliebener Rundwurm festgestellt wurde. 12 Hakenwürmer wurden eliminiert, während keine verbliebenen Hakenwürmer gefunden wurden. Die Eliminierung betrug also in beiden Fällen 100 %. Auf der anderen Seite wurde einem der zwei mit den oben erwähnten Peitschenwürmern infizierten Hunden oral eine Einzeldosis von 5 mg/kg und dem anderen 10 mg/kg verabreicht und die eliminierten Würmer sowie die nichteliminierten, verbliebenen Würmer während der folgenden 7 Tage nach der Verabreichung gezählt. Bei 5 mg/kg wurden 327 Peitschenwürmer eliminiert, während 504 verbliebene Peitschenwürmer gefunden wurden; die prozentuale Eliminierung betrug also 39,4 %. Bei 10 mg/kg wurden 22 Peitschenwürmer eliminiert, während kein nichteliminierter, verbliebener gefunden wurde. Die Eliminierung betrug also 100 %.
  • Die oben erwähnten Daten zeigen, daß die Substanz PF 1022 eine starke anthelmintische Wirkung auf Hunderundwürmer, Hakenwürmer und Peitschenwürmer besitzt.

Claims (6)

1. Eine Substanz gemäß der Formel:
2. Eine Substanz mit folgenden Eigenschaften:
(1) Aussehen: Farblose Kristalle;
(2) Schmelzpunkt: 104 - 106º C;
(3) Molekularformel: C&sub5;&sub2;H&sub7;&sub6;N&sub4;O&sub1;&sub2;;
(4) Elementaranalyse:
Berechnet (%) : C: 65.80; H: 8.07; N: 5.90
Gefunden (%) : C: 65.46; H: 8.25; N: 6.10;
(5) Massenspektrum (EI-MS) : m/z 948 (M&spplus;)
(6) Spezifische Rotation [α]D²² : -102º (c = 0.1, Methanol)
(7) Ultraviolettabsorptionsspektrum gemäß Figur 1;
(8) Infrarotabsorptionsspektrum gemäß Figur 2;
(9) ¹H NMR Spektrum: gemäß Figur 3;
(10) ¹³C NMR Spektrum: gemäß Figur 4;
(11) Löslichkeit: löslich in Methanol, Ethylacetat&sub1; Aceton, Chloroform und Dimethylsulfoxyd;
unlöslich in Wasser;
(12) Klassifikation bezüglich Basizität, Säuregrad oder Neutralität:
Neutrale Substanz.
3. Verfahren zur Herstellung der Substanz nach Anspruch 1 oder 2, wobei ein Pilzstamm, der zur Herstellung der Substanz in der Lage ist, in einem Medium kultiviert wird, wobei die Substanz in der Kultur hergestellt und akkumuliert und aus der Kultur gewonnen wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Pilzstamm die Eigenschaften des Stammes PF 1022 (FERM BP-2671) aufweist.
5. Anthelmintische Zusammensetzung mit Gehalt an der Substanz nach Anspruch 1 oder 2 als ein aktiver Wirkstoff und einem für diesen geeigneten Träger.
6. Verwendung der Substanz nach Anspruch 1 oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von und Vorsorge vor parasitären Infektionen.
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