CN1076349C - 去氧环缩肽及其防治体内寄生虫的用途 - Google Patents

去氧环缩肽及其防治体内寄生虫的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的新的去氧环缩肽，其中C＝X1，C＝X2，C＝X3和C＝X4各自独立地代表基团CO、CS或CH2之一，其中这些基团中至少一个代表CH2。本发明还涉及其混合物和衍生物。所述化合物通过使用合适的还原方法将酰胺官能团的羰基完全或部分化学选择性还原成亚甲基而从由交替α-氨基羧酸和α-羟基羧酸构成的具有24个成环原子的环缩肽制备。根据本发明制备的去氧环缩肽具有驱虫作用。

Description

去氧环缩肽及其防治体内寄生虫的用途
本发明涉及新的去氧环缩肽(deoxycyclodepsipeptide)，其制备方法和其防治兽医和人体医学中的寄生虫、特别是蠕虫的用途。
文献中描述各种环缩肽具有抗寄生虫活性。EP-A382173公开了被称为PF1022的环八缩肽。EP-A626376，EP-A634408和EP-A718293进一步公开了24-元环缩肽。所有情况下其抗蠕虫活性都不令人满意。
本发明涉及新的去氧环缩肽，其通过使用合适的方法将酰胺官能团的羰基完全或部分化学选择性还原以得到亚甲基而从由交替α-氨基羧酸和α-羟基羧酸构成的具有24个成环原子的环缩肽制备。本发明还涉及其混合物和衍生物。
用作起始物的环缩肽由交替4α-氨基羧酸和4α-羟基羧酸单元构成。
α-氨基羧酸为可以是相同或不同的天然的或合成的氨基酸。它们可以被N-烷基化，即被其本身也可以被取代的直链或支链的C1-C4-烷基、优选甲基取代。
α-羟基羧酸为可以是相同或不同的天然的和合成的2-羟基羧酸。
完全或部分化学选择性还原是指一个或多个酰胺的羰基(与N-邻接的C＝O)被还原，而环缩肽骨架中的酯基羰基(与O-邻接的C＝O)不起化学反应。
还原可以直接或者经多步方法进行，取决于所选择的还原剂。
完全或部分还原是指，例如在具有4个酰胺的羰基的八缩肽中，所有正被谈论的4个羰基或者这些羰基中的一个至三个被还原。
还原通常得到不同还原程度的去氧缩肽的混合物。各个成分以不同的比例存在，取决于化学计量和还原方法的类型。通过使用常规的物理或化学分离方法从混合物获得单一的去氧环缩肽。
还原得到的产物可以化学转化为其它衍生物。
本发明的去氧环缩肽可以通过式(I)表征：
Figure C9880588100161
其中
C＝X1，C＝X2，C＝X3和C＝X4各自独立地代表基团CO，CS或CH2之一，其中这些基团中至少一个代表CH2，
R1和R2各自独立地代表氢，烷基，羟基甲基或烷氧基甲基，
R3和R4各自独立地代表烷基或者代表各自任选地被基团W一或多取代的苯基或苄基，
其中，
W代表卤素，硝基，氰基，羰基，烷氧羰基，烷基，-CH(R13)NR14R15，链烯基，烷氧羰基链烯基，炔烃基，烷氧羰基炔烃基，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷氧基，二烷基氨基烷氧基，各自任选被取代的芳基，芳基烷基，芳基氧基或芳基甲氧基，代表杂环基甲氧基，-NR16R17，-SO2-NR16R17，-SR18，-S(O)R18或-S(O)2R18，
R13代表氢或羧基，
R14代表氢，烷基，任选被卤素取代的烷基羰基或苯甲酰基或者
R13和R14一起代表基团-(CH2)n-CO-，其中n＝2，3或4，
R15代表氢，烷基，任选被卤素取代的烷基羰基或苯甲酰基或者
R14和R15一起代表基团-(CH2)o-CO-，其中o＝3，4或5，代表C4-C6-二羧酸的二酰基或者代表任选被卤素取代的邻苯二甲酰基，
R16代表氢，任选被卤素-，羟基-或烷氧基-取代的烷基，代表杂环基甲基，甲酰基，烷基羰基或者任选被取代的芳基甲基或苯甲酰基或者代表基团-CO-CR19R20-NR21R22和
R17代表氢，任选被卤素-，羟基-或烷氧基-取代的烷基，代表杂环基甲基，烷基羰基或者任选被取代的芳基甲基或苯甲酰基，
R16和R17一起代表任选被取代的邻苯二甲酰基，或者，与连接的氮原子一起代表任选被取代的单环或多环的，任选桥连和/或螺环的，饱和或不饱和的、可以含有另外1-3个选自氮，氧和硫的杂原子的杂环，
R18代表烷基或任选被取代的苯基或苄基，
R19代表其中官能团可以任选被保护的天然的或合成的α-氨基酸的残基之一，
R20代表氢，烷基或苯基，
R19和R20一起代表-(CH2)p-，其中p＝2，3，4或5，或者代表-(CH2)2-NR23-(CH2)2-，其中R23代表烷基，苯基或苄基，
R21代表氢或烷基，
R19和R21一起代表-(CH2)3-和-(CH2)4-和
R22代表氢或肽化学已知的保护基团，例如乙酰基，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)或苄基(Bzl)，
R5，R6，R7和R8各自独立地代表氢，任选被氨基-或羟基-取代的烷基，代表巯基甲基，甲基硫基乙基，羧基甲基，羧基乙基，氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基，胍丙基，代表任选被氨基-，硝基-，卤素-，羟基-或甲氧基-取代的苯基或苄基，代表萘基甲基，吲哚基甲基，咪唑基甲基，三唑基甲基或吡啶基甲基，其中官能团可以任选被保护，和
R9，R10，R11和R12各自独立地代表氢或任选被取代的C1-C4烷基。
肽化学已知的保护基团列在，例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第二版，John Wiley&Sons，纽约，1991。
手性碳的构型是不重要的，即本发明式(I)的化合物由D-和/或L-构型的氨基酸和羟基羧酸构成。本发明提供纯的立体异构体及其混合物。化合物优选由交替D-羟基羧酸和L-氨基酸构成。
本发明进一步提供了制备本发明化合物的方法，其特征在于，使通过发酵或合成制备的具有24个成环原子的环缩肽
a)在金属盐的存在下用硼烷(硼氢化物)或者复合氢化物还原，或者
b)与硫化剂反应并接着在金属盐的存在下用复合氢化物还原，和
通过方法a)或b)之一获得的本发明化合物任选地被进一步衍生物化。
此外，发现本发明化合物出色地适合于在人和兽医学领域中防治蠕虫。
本发明优选的化合物由上面给出的式(I)定义。
C＝X1，C＝X2，C＝X3和C＝X4各自独立地优选代表基团CO，CS或CH2之一，其中这些基团中至少一个代表CH2，
R1和R2各自独立地优选代表氢，C1-C6-烷基，羟基甲基或C1-C6-烷氧基甲基，
R1和R4各自独立地优选代表C1-C6-烷基或者代表各自任选地被基团W一或二取代的苯基或苄基，
R5，R6，R7和R8各自独立地优选代表氢，甲基，异丙基，异丁基，仲丁基，羟基甲基，1-羟基乙基，巯基甲基，2-甲硫基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，羧基甲基，2-羧基乙基，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，3-胍丙基，苯基，苄基，4-羟基苄基，4-甲氧基苄基，2-硝基苄基，3-硝基苄基，4-硝基苄基，2-氨基苄基，3-氨基苄基，4-氨基苄基，3，4-二氯苄基，4-碘代苄基，α-萘基甲基，β-萘基甲基，3-吲哚基甲基，4-咪唑基甲基，1，2，3-三唑-1-基-甲基，l，2，4-三唑-1-基-甲基，2-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基，其中官能团可以任选地被保护，
R9，R10，R11和R12各自独立地优选代表氢，甲基或乙基，
W优选代表卤素，硝基，氰基，羰基，C1-C6-烷氧羰基，C1-C6-烷基，-CH(R13)NR14R15，C2-C6-链烯基，C1-C6-烷氧羰基-C2-C4-链烯基，C2-C6-炔烃基，C1-C6-烷氧羰基-C2-C4-炔烃基，羟基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，二(C1-C6-烷基)-氨基-C2-C6-烷氧基，代表苯基、苄基、苯氧基或苄基甲氧基，其各自任选地被卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、羟基或氨基相互独立地一-至三取代，代表具有选自1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的1-4个杂原子的5-至6-元单环或8-至10元双环的杂环基甲氧基，代表-NR16R17，-SO2-NR16R17，-SR18，-S(O)R18或-S(O)2R18，
R13优选代表氢或羧基，
R14优选代表氢，C1-C6-烷基，任选被氟-或氯-取代的C1-C6-烷基羰基或苯甲酰基，
R13和R14一起还优选代表基团-(CH2)n-CO-，其中n＝2，3或4，
R15优选代表氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷基羰基或苯甲酰基，
R14和R15一起还优选代表基团-(CH2)o-CO-，其中o＝3，4或5，代表C4-C6-二羧酸的二酰基或者代表任选被卤素取代的邻苯二甲酰基，
R16优选代表氢，任选被卤素-，羟基-或C1-C6-烷氧基-取代的C1-C6-烷基，代表具有选自1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的1-4个杂原子的5-至6-元单环或8-至10-元双环的杂环基甲基，代表甲酰基，C1-C6-烷基羰基，或者代表各自任选地被卤素，硝基，氰基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基相互独立地一至三取代的苄基或苯甲酰基，或者代表基团-CO-CR19R20-NR21R22，
R17优选氢，任选被卤素-，羟基-或C1-C6-烷氧基-取代的C1-C6-烷基，代表具有选自1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的1-4个杂原子的5-至6-元单环或8-至10-元双环的杂环基甲基，代表C1-C6-烷基羰基，或者代表各自任选地被卤素，硝基，氰基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基相互独立地一-至三取代的苄基或苯甲酰基，
R16和R17一起还优选代表被卤素-，硝基-，氰基-，C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基-取代的邻苯二甲酰基，或者，与连接的氮原子一起代表任选被卤素-，C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基-取代的和任选N-酰化的、任选桥连和/或螺环的、任选与一个或两个碳环体系稠合的、饱和或不饱和的、可以含有另外1-3个选自1-3个氮原子，1个氧原子和1个硫原子的杂原子的具有3-8个成环原子的单环杂环或具有7-11个成环原子的双环杂环，
R18优选代表甲基，乙基，或者代表苯基或苄基，其各自任选地被氟，氯，硝基，甲基，三氟甲基或甲氧基相互独立地一-或二取代，
R19优选代表氢，任选被氨基-或羟基-取代的C1-C4-烷基或者代表巯基甲基，甲硫基乙基，羧基甲基，羧基乙基，氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基，胍丙基，或者代表任选被氨基-，硝基-，卤素-，羟基-或甲氧基-取代的苯基或苄基或者代表萘基甲基，吲哚基甲基，咪唑基甲基，三唑基甲基或吡啶基甲基，其中官能团可以任选被保护，
R20优选代表氢，C1-C4-烷基或苯基，
R19和R20一起还优选代表-(CH2)p-，其中p＝2，3，4或5，或者代表-(CH2)2-NR23-(CH2)2-，其中R23代表C1-C4-烷基，苯基或苄基，
R21优选代表氢或C1-C4-烷基，
R19和R21一起还优选代表-(CH2)3-和-(CH2)4-，
R22优选代表氢或肽化学已知的保护基团，例如乙酰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基或苄基。
C＝X1，C＝X2，C＝X3和C＝X4各自独立地特别优选代表基团CO，CS或CH2之一，其中这些基团中至少一个代表CH2，
R1和R2各自独立地特别优选代表氢，C1-C4-烷基，羟基甲基或C1-C4-烷氧基甲基，
R3和R4各自独立地特别优选代表苯基或苄基，其各自任选地被基团W取代，
R5，R6，R7和R8各自独立地特别优选代表甲基，异丙基，异丁基，仲丁基，羟基甲基，苄基，4-羟基苄基，其中羟基可以被任选地保护，
R9，R10，R11和R12各自独立地特别优选代表氢，甲基，
W特别优选代表氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，羰基，C1-C4-烷氧羰基，C1-C4-烷基，-CH(R13)NR14R15，C2-C6-链烯基，C1-C4-烷氧羰基-C2-C4-链烯基，C2-C4-炔烃基，C1-C4-烷氧羰基-C2-C4-炔烃基，羟基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基，二(C1-C4-烷基)-氨基-C2-C4-烷氧基，代表苯基，苄基，苯氧基或苄基甲氧基，其各自任选地被氟，溴，硝基，氰基，C1-C4-烷基，氟-和/或氯-取代的甲基或乙基，C1-C4-烷氧基，三氟甲氧基，羟基或氨基相互独立地一-或二取代，代表呋喃基甲氧基，苯并呋喃基甲氧基，噻吩基甲氧基，吡咯基甲氧基，吲哚基甲氧基，咪唑基甲氧基，吡啶基甲氧基，-NR16R17或-SO2-NR16R17，
R13特别优选代表氢或羧基，
R14特别优选代表氢，C1-C4-烷基，任选被氟-或氯-一-至三取代的C1-C4-烷基羰基或苯甲酰基，
R13和R14一起还特别优选代表基团-(CH2)n-CO-，其中n＝2，3或4，
R16特别优选代表氢或甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，
R14和R15一起还特别优选代表基团-(CH2)o-CO-，其中o＝3，4或5，代表C4-C6-二羧酸的二酰基或者代表任选被氯或氟一-或多取代的邻苯二甲酰基，
R16特别优选代表氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，代表各自被氯，溴，羟基，甲氧基或乙氧基一取代的甲基，乙基或正丙基，代表呋喃基甲基，苯并呋喃基甲基，噻吩基甲基，吡咯基甲基，吲哚基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，代表甲酰基，C1-C4-烷基羰基，或者代表苄基或苯甲酰基，其各自任选地被氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基相互独立地一-或二取代，或者代表基团-CO-CR19R20-NR21R22，
R17特别优选代表氢，或者，根据R16，代表相同的选自下面的基团：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，被氯，溴，羟基，甲氧基或乙氧基一取代的甲基，乙基或正丙基，代表呋喃基甲基，苯并呋喃基甲基，噻吩基甲基，吡咯基甲基，吲哚基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，或者任选被氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基相互独立地一-或二取代的苄基，
R16和R17一起还特别优选代表任选被氟，氯或甲基一-至四取代的和/或被溴，硝基，氰基，C2-C4-烷基或甲氧基一-或二取代的邻苯二甲酰基，或者，与连接的氮原子一起代表任选被氟-，氯-，甲基-，乙基-，正丙基-，异丙基-，甲氧基-或乙氧基-取代的和任选被C1-C4-烷基羰基N-酰化的、任选桥连和/或螺环的、任选与一个或两个碳环体系稠合的、饱和或不饱和的、可以含有另外1-3个选自1-3个氮原子，1个氧原子和1个硫原子的杂原子的具有3-8个成环原子的单环杂环或具有7-11个成环原子的双环杂环，
R19特别优选代表氢，甲基，异丙基，异丁基，仲丁基，羟基甲基，1-羟基乙基，巯基甲基，2-甲硫基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，羧基甲基，2-羧基乙基，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，3-胍丙基，苯基，苄基，4-羟基苄基，4-甲氧基苄基，2-硝基苄基，3-硝基苄基，4-硝基苄基，2-氨基苄基，3-氨基苄基，4-氨基苄基，3，4-氯苄基，4-碘代苄基，α-萘基甲基，β-萘基甲基，3-吲哚基甲基，4-咪唑基甲基，1，2，3-三唑-1-基-甲基，1，2，4-三唑-1-基-甲基，2-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基，其中官能团可以任选被保护，
R20特别优选代表氢，C1-C4-烷基或苯基，
R19和R20一起还特别优选代表-(CH2)p-，其中p＝2，3，4或5，或者代表-(CH2)2-NR23-(CH2)2-，其中R23代表C1-C4-烷基，苯基或苄基，
R21特别优选代表氢或C1-C4-烷基，
R19和R21一起还特别优选代表-(CH2)3-和-(CH2)4-，
R22特别优选代表氢或肽化学已知的保护基团，例如乙酰基，叔丁氧羰基，苄基氧基羰基或苄基。
C＝X1，C＝X2，C＝X3和C＝X4各自独立地非常特别优选代表基团CO或CH2之一，其中这些基团中至少一个代表CH2，
R1和R2各自独立地非常特别优选代表甲基，羟基甲基或甲氧基甲基，
R3和R4各自独立地非常特别优选代表任选地被基团W取代的苄基，
R5，R6，R7和R8各自独立地非常特别优选代表异丙基，异丁基或仲丁基，
R9，R10，R11和R12各自非常特别优选代表甲基，
W非常特别优选代表溴，碘，硝基，氰基，羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，-CH(R13)NR14R15，2-氧代-吡咯烷-5-基，2-氧代-哌啶-6-基，2-甲氧羰基-乙烯基，2-甲氧羰基-乙炔基，羟基，甲氧基，2-甲氧基-乙氧基，2-二甲基氨基-乙氧基，代表各自任选地被氟，溴，硝基，氰基，甲基，乙基，三氟甲基，二氟甲基，氯代二氟甲基，三氯甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，羟基或氨基相互独立地一-或二取代的苯基，苄基，苯氧基或苄基甲氧基，代表2-呋喃基甲氧基，2-噻吩基甲氧基，2-吡咯基甲氧基，-NR16R17或-SO2-NR16R17，
R13非常特别优选代表氢或羧基，
R14非常特别优选代表氢，乙酰基，氯代乙酰基或苯甲酰基，
R15非常特别优选代表氢，
R14和R15与连接的氮原子一起还非常特别优选代表2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-azepan-1-基，琥珀酰亚胺基，马来酰亚胺基，二甲基马来酰亚胺基，戊二酰亚胺基，邻苯二酰亚胺基，四氟邻苯二酰亚胺基，4，5-二氯邻苯二酰亚胺基或四氯邻苯二酰亚胺基，
R16非常特别优选代表氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-氯-1-丙基，2-羟基乙基，2-甲氧基乙基，2-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，2-吡咯基甲基，2-咪唑基甲基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，苄基，2-氯代苄基，4-氯代苄基，苯甲酰基，2-氯代苯甲酰基，4-氯代苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基或者代表基团(a)至(1)：
Figure C9880588100231
R17非常特别优选代表氢，或者，根据R16，代表相同的选自下面的基团：甲基，乙基，正丙基，异丙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-氯-1-丙基，2-羟基乙基，2-甲氧基乙基，2-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，2-吡咯基甲基，2-咪唑基甲基，苄基，2-氯代苄基或4-氯代苄基，
R16和R17一起还非常特别优选代表邻苯二甲酰基，3-氟-邻苯二甲酰基，3，4-二氟邻苯二甲酰基，4，5-二氟邻苯二甲酰基，3，6-二氟邻苯二甲酰基，四氟邻苯二甲酰基，3-氯邻苯二甲酰基，4，5-二氯邻苯二甲酰基，四氯邻苯二甲酰基，4-硝基邻苯二甲酰基，3-甲基邻苯二甲酰基，4-甲基邻苯二甲酰基，四甲基邻苯二甲酰基，4-叔丁基邻苯二甲酰基，或者，与连接的氮原子一起代表任选被氟-，氯-，甲基-，乙基-，正丙基-，异丙基-，甲氧基-或乙氧基-取代的和任选N-酰化的、任选桥连的、任选与一个或两个碳环体系稠合的、饱和或不饱和的、可以含有另外1-2个选自1或2个氮原子，1个氧原子和1个硫原子的杂原子的具有5-8个成环原子的单环杂环或具有7-11个成环原子的双环杂环，特别是吗啉基，吡咯基或哌嗪基，
R19非常特别优选代表氢，甲基，异丙基，异丁基，仲丁基，羟基甲基，1-羟基乙基，巯基甲基，2-甲硫基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，羧基甲基，2-羧基乙基，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，3-胍丙基，苯基，苄基，4-羟基苄基，
R21非常特别优选代表氢或甲基，
R22非常特别优选代表氢或肽化学已知的保护基团，例如乙酰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基或苄基。
本发明优选的几组式(I)的化合物是式(I-a)至(I-d)的化合物
Figure C9880588100251
同样本发明优选的一组式(I)的化合物是式(I-1)的化合物
Figure C9880588100252
其中
C＝X1，C＝X2，C＝X3和C＝X4各自独立地如上定义，和
W1和W2各自独立地代表氢或者基团W之一。
本发明非常特别优选的几组式(I)的化合物是式(I-1-1)，(I-1-2)和(I-1-4)
Figure C9880588100261
其中
W1和W2各自独立地代表氢或者基团W之一。
优选地，W1和W2代表相同的基团。
上述一般或优选的基团定义或说明可以根据需要相互组合，也就是说各范围和优选范围之间的组合也是可能的。它们即适用于终产物也相应地适用于前体和中间体。
本发明优选其中包含上述作为优选(优选的)的定义的组合的式(I)的那些化合物。
本发明特别优选其中包含上述作为特别优选的定义的组合的式(I)的那些化合物。
本发明非常特别优选其中包含上述作为非常特别优选的定义的组合的式(I)的那些化合物。
饱和或不饱和的烃基例如烷基或链烯基，以及在与杂原子的组合中，例如在烷氧基中，可以在各种情况下，只要有可能，是直链或支链的。
任选被取代的基团可以是一或多取代的，多取代情况下的取代基可以是相同或不同的。
术语杂环基或杂芳基除了纯粹的杂环体系外还包括与碳环体系稠合的那些。
如果，例如，PF1022A[参见例如J.Antibiot.45，692(1992)]与氢化硼/四氢呋喃配合物反应制备本发明的化合物，则本发明方法(a)的反应过程可以通过下面的反应式表示：
Figure C9880588100281
如果，例如，PF1022A和[2，4-二(4-甲氧基苯基)]-1，3，2，4-dithiadiphosphetane-2，4-二硫酮(Lawesson’s试剂)用作起始物，并且在第二反应步骤中，在氯化镍存在下与硼氢化钠反应，则本发明方法(b)的反应过程可以通过下面的反应式表示：
对于本发明化合物的进一步衍生物化，例如被四次还原的PF1022A与发烟硝酸反应。反应过程可以通过下面的反应式表示：
进行本发明方法(a)和(b)所需要的环缩肽是已知的或者可以通过发酵和/或通过已知方法合成制备(参见例如EP382173A2，JP05229997A(德温特AN：93-317424/40中引述)，EP626376A1，EP634408A1，EP718293A1)。
进行方法(a)还需要的硼烷可以作为二硼烷或者作为硼烷配合物例如硼烷-四氢呋喃或硼烷-二甲基硫化物使用(参见J.Org.Chem.38，912(1973))。
如果适当，进行方法(b)所需要的硫化剂是亚硫酰试剂，例如五硫化磷或[2，4-双(4-甲氧基苯基)]-1，3，2，4-dithiadiphosphetane-2，4-二硫酮(Lawesson’s试剂)。
如果适当，进行方法(b)还需要的复合氢化物是例如硼氢化钠类(sodium boronates)例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠或铝氢化锂类例如氢化铝锂。
例如通过下面的反应进行本发明化合物的进一步衍生物化：在4个成环氮原子上进行一次或多次烷基化，在芳香基团上进行亲核或亲电芳香取代，芳香基团的取代基的衍生物化。芳香基团优选理解为苯基或苄基，其在式(I)中代表R3和R4。特别优选的是在式(I-1)的化合物中将至少一个不是氢的基团W1和W2引入，取代或衍生化。
用于烷基化的本发明式(I)的化合物是其中基团R9，R11，R10，R12中至少一个代表氢，其它残基和基团具有上述定义和优选定义的那些化合物。
用于烷基化的还优选使用式(I)的化合物，其中基团R3，R4，R5，R6，R7，R8中至少一个代表任选被取代的苯基或苄基。对于烷基化，这些苯基或苄基至少被一个OH-，NH2-，NHR16-或SH基团取代。
适合用作烷基化试剂的是有机合成中常规的烷基化试剂，例如硫酸二烷基酯，特别是硫酸二C1-4-二烷基酯，任选被取代的烷基卤化物，特别是C1-4-烷基卤化物，甲苯磺酸烷基酯，特别是甲苯磺酸C1-4-烷基酯，甲磺酸烷基酯，特别是甲磺酸C1-4-烷基酯。
在有机合成中常规的条件下进行烷基化作用(也参见EP-A634408中描述的方法)。
可以以常规方法进行OH-，NH2-，NHR16-或SH基团的酰化作用，使用：
1.如果适当，在碱和溶剂存在下，使用酰基氯或酸酐，
2.使用氨基酸，其任选被活化成氨基酸氟化物或者通过与肽化学已知的偶联剂偶联。在这些情况下，氨基被保护基团例如乙酰基，叔丁氧羰基或苄氧羰基以常规方式保护。氨基酸可以以其外消旋体或者其纯的对映体(D-或L-型)的形式使用。优选使用天然氨基酸的L-型。
这样的氨基酸是，例如下式的氨基酸：其中P代表H或常规保护基团残基(例如乙酰基，Boc，Cbz)，和R19代表下面的基团之一：
-CH3，
-CH2CH(CH3)2，
-(CH2)4CH3，
-CH(CH3)2，
-(CH2)2CH3，
-C(CH3)3，
-CH2Ph，
-Ph，
-(CH2)2-OH，
-CH(OH)CH3，
-(CH2)2SCH3，
-(CH2)2CONH2，
-CH2-CO2H，
Figure C9880588100312
在上面氨基酸的结构式中，P和R19一起可以代表下面二价基团之一：
-(CH2)3-
-(CH2)4-
亲核芳香取代优选指氟，氯，溴，碘，硝基被卤化物，烷氧化物或伯胺或仲胺或者其金属氨化物取代。此外，该术语还包括重氮基团的，取代根据反应条件和亲核性也可以是重氮基团的基团(radikalische)取代。例子包括重氮化和接下来在酸水溶液中水解得到苯酚衍生物，或者使用硫亲核试剂，得到苯硫酚衍生物或硫化物，它们实质上是在作为亲核试剂的氟化物或四氟硼酸盐存在下(Balz-Schiemann反应)和在Sandmeyer条件下例如使用铜(I)卤化物或氰化物进行。
优选使用其中基团R3，R4，R5，R6，R7，R8中至少一个代表被取代的苯基或苄基的本发明式(I)的化合物进行亲核性芳香取代。
对于亲核取代，这些苯基或苄基被氟，氯，溴，碘或硝基取代。它们优选与任选被取代的C1-4-烷氧化物或其中R16和R17各自如上定义的式HNR16R17的伯胺或仲胺或者与金属氨化物反应。
通过有机化学一般已知的方法进行反应。
为了进行得到相应的苯酚类，苯硫酚类或硫化物的重氮化作用和接下来的水解和Balz-Schiemann类型反应或Sandmeyer反应，使用其中基团R3至R8至少之一代表任选被取代的苯基或苄基而其中这些苯基或苄基中至少一个被氨基取代的式(I)的化合物。根据例如EP-A634408中描述的方法，通过未取代化合物的硝基化作用和接下来的将硝基变成氨基的还原作用，得到这样的化合物。
亲电芳香取代优选指硝基化作用，酰胺烷基化作用，硫化作用，磺氯化作用，磺酰化作用，溴化作用，碘化作用，弗瑞德-克来福特酰化作用和弗瑞德-克来福特烷基化作用。
使用其中基团R3至R8至少之一代表苯基或苄基的式(I)的化合物进行亲电芳香取代。这些取代作用的实施例如描述于EP-A634408和WO95/3926。具体参考其中详细给出的有关起始物，反应和反应条件。
芳香基团的取代基的进一步衍生化作用通过有机化学公知的反应和条件进行。例子包括：钯催化的烯烃化作用和炔烃化作用，硝基到氨基的还原作用，氨基的烷基化作用，特别是使用双官能烷基化试剂的单烷基化作用和接着是分子内烷基化作用以得到式NR16R17杂环基，羟基的烷基化作用，烷硫基到亚砜或砜的氧化作用。
本发明活性化合物适于防治人和畜牧业和家畜饲养，农业生产家禽，饲料，动物园动物，实验室动物，试验中使用的动物，和宠物所遇到的病原体体内寄生虫，并且对于温血动物有低毒性。它们对抗性和一般敏感性品种并对害虫发育的所有或一些阶段有活性。通过防治病原体体内寄生虫，以减少疾病，避免家畜死亡并且避免产品量的减少(例如肉，奶，羊毛，皮革，蛋，蜂蜜等的生产中)，因此通过使用本发明活性化合物可以实现更经济更简单的动物的喂养。病原体体内寄生虫包括绦虫属(Cestodes)，Trematodes，线虫属(Nematodes)，特别是：
假叶目(Pseudophyllidea)例如裂头绦虫属(Diphyllobothriumspp.)，裂头绦虫属(Spirometra spp.)，裂首绦虫属(Schistocephalus spp.)，舌状绦虫属(Ligula spp.)，沟槽绦虫属(Bothridium spp.)，Diphlogonoorus spp..
圆叶目(Cyclophyllidea)，例如中殖孔绦虫属(Mesocestoidesspp.)，拟裸头绦虫属(Anoplocephala spp.)，副裸头绦虫属(Paranoplocephala spp.)，蒙尼绦虫属(Moniezia spp.)，燧体绦虫属(Thysanosmsa sppThysaniezia spp.)，无卵黄线绦虫属(Avitellina spp.)，斯泰绦虫属(Stilesia spp.)，锡带绦虫属(Cittotaenia spp.)，Anhyra spp.，伯特绦虫属(Bertiella spp.)，带绦虫属(Taenia spp.)，棘球绦虫属(Echinococcus spp.)，Hydratigera spp.戴维绦虫属(Davainea spp.)，瑞利绦虫属(Raillietina spp.)，膜壳绦虫属(Hymenolepsis spp.)，Echinolepsis spp.，Echinocotyl spp.，双睾绦虫属(Diorehisspp.)，Dipylidium spp.，Joyeuxiella spp.，Diplopylidiumspp..
单殖亚纲(Monogenea)，例如Cyrodactylus spp.，指环虫属(Dactylogyrus spp.)，多盘吸虫属(Polystoma spp.).
复殖亚纲(Digenea)，例如双穴吸虫属(Diplostomum spp.)，茎双穴吸虫属(Posthodiplostomum spp.)，血吸虫属(Schistosomaspp.)，毛毕吸虫属(Trichobilharzia spp.)，鸟毕吸虫属(Ornithobilharzia spp.)，澳毕吸虫属(Austrobilharzia spp.)，巨毕吸虫属(Gigantobilharzia spp.)，彩蚴吸虫属(Leucochloridium spp.)，短咽吸虫属(Brachylaima spp.)，棘口吸虫属(Echinostoma spp.)，棘缘吸虫属(Echinoparyphium spp.)，棘隙吸虫属(Echinochasmus spp.)，寡肉吸虫属(Hypoderaeumspp.)，肝片吸虫属(Fasciola spp.)，Fasciolides spp.，姜片吸虫属(Fasciolopsis spp.)，环肠吸虫属(Cyclocoelum spp.)，盲腔属(Typhloccelum spp.)，同端盘吸虫属(Paramphistomum spp.)，杯殖吸虫属(Calicophoron spp.)，殖盘吸虫属(Cotyl phoronspp.)，巨盘吸虫属(Gigantocotyle spp.)，菲策吸虫属(Fischoederius spp.)，腹袋吸虫属(Gastrothylacus spp.)，背孔吸虫属(Notocotylus spp.)，下弯吸虫属(Catatropis spp.)，斜睾吸虫属(Plagiorchis spp.)，前殖吸虫属(Prosthogonismus spp.)，双腔吸虫属(Dicrocoelium spp.)，肛瘤吸虫属(Collyriclumspp.)，小叶吸虫属(Nanophyetus spp.)，后睾吸虫属(Opisthorchisspp.)，Clonorchis spp.，次睾吸虫属(Metorchis spp.)，Heterophyes spp.，Metagonimus spp..
嘴刺目(Enoplida)，例如鞭虫属(Trichuris spp.)，毛细线虫属(Capillaria spp.)，Trichlomosoides spp.，毛线虫(Trichinellaspp.)。
小杆亚纲(Rhabditia)，例如Micronema spp.，类圆线虫属(Strongyloides spp.)。
圆线目(Strongylida)，例如圆线虫(Stronylus spp.)，三齿线虫(Triodontophorus spp.)，食道齿线虫属(Oesophagodantusspp.)，毛线线虫属(Trichonema spp.)，Gyalocephalus spp.，Cylindropharynx spp.，杯口线虫属(Poteriostomum spp.)，Cyclococercus spp.，Cylicostephanus spp.，结节线虫属(Oesophagostomum spp.)，夏柏线虫属(Chabertia spp.)，肾线虫属(Stephanurus spp.)，Ancylostoma spp.，弯口线虫属(Uncinariaspp.)，Bunostomum spp.，球头线虫属(Globocephalus spp.)，比翼线虫属(Syngamus spp.)，杯口线虫属(Cyathostoma spp.)，后圆线虫属(Metastrongylus spp.)，网尾线虫属(Dictyocaulus spp.)，缪氏线虫属(Muellerius spp.)，原圆肺虫(Protostrongylusspp.)，Neostrongylus spp.，囊尾线虫属(Cystocaulus spp.)，肺圆线虫属(Pneumostrongylus spp.)，尖尾线虫属(Spicocaulusspp.)，Elaphostrongylus spp.，Parelaphostrongylus spp.，环棘属(Crenosoma spp.)，Paracrenosoma spp.，鼠肺线虫属(Angiostrongylus spp.)，.Aelurostrongylus spp.，Filaroidesspp.，Parafilaroides spp.，毛圆属(Trichostrongylus spp.)，血矛属(Haemonchus spp.)，奥斯特属(Ostertagia spp.)，马歇尔属(Marshallagia spp.)，古伯属(Cooperia spp.)，细颈属(Nematodirus spp.)，猪圆属(Hyostrongylus spp.)，若剑属(Obeliscoides spp.)，Amidostomum spp.，壶肛属(Ollulanusspp.)。
尖尾目(Oxyurida)，例如尖尾属(Oxyuris spp.)，住肠属(Enterobius spp.)，钉尾属(Passalurus spp.)，管线属(Syphaciaspp.)，无刺属(Aspiculuris spp.)，异刺属(Heterakis spp.)。
蛔虫目(Ascaridia)，例如蛔属(Ascaris spp.)，弓蛔属(Toxascaris spp.)，弓首属(Toxoscaris spp.)，副蛔属(Parascarisspp.)，无饰属(Anisakis spp.)，蛔型属(Ascaridia spp.)。
旋尾属(Spirurida)，例如颚口属(Gnathostoma spp.)，泡翼属(Physaloptera spp.)，雄突属(Thelazia spp.)，筒线属(Gongylonema spp.)，柔线属(Habronema spp.)，副柔线属(Parabronema spp.)，德拉西属(Draschia spp.)，龙线属(Dracunculus spp.)。
线虫目(Filariida)，例如Stephanofilaria spp.，副丝虫属(Parafilaria spp.)，丝状属(Setaria spp.)，罗阿属(Loa spp.)，恶丝虫属(Dirofilaria spp.)，Litomosoides spp.，Brugia spp.，吴策属(Wuchereria spp.)，盘尾属(Onchocerca spp.)。
巨吻棘头虫族(Gigantohynchida)，例如Filicollis spp.，捻珠棘虫属(Moniliformis spp.)，Macracanthorhynchus spp.，前巨睾棘头虫属(Prosthenorchis spp.)。
本发明活性化合物具有例如出色的抗蠕虫例如Haemonchuscontortus的活性。
家畜和家禽包括哺乳动物，例如牛，马，绵羊，猪，山羊，骆驼，水牛，驴，兔子，驯鹿，黄占鹿，毛皮动物，例如水貂，灰鼠或浣熊，鸟类，例如鸡，火鸡，鸭或鹅，淡水鱼和海水鱼，例如真鳟，鲤鱼和鳗鲡，爬行动物和昆虫，例如蜜蜂和蚕。
实验室和试验用动物包括小鼠，大鼠，豚鼠，金色仓鼠，狗和猫。
宠物，包括狗和猫。
给药可以起预防性作用以及治疗性作用。
活性物质可以直接给药或者以合适的制剂形式，通过肠内，肠胃外，皮肤，鼻给药，处理寄生处或者借助于含有活性化合物的有形物品，例如条子，盘子，带子，颈圈，耳饰，腿带或标记物。
本发明活性化合物经肠给药是通过，例如以可以口服的粉剂，栓剂，片剂，胶囊，糊剂，饮用剂，颗粒剂，溶液，混悬剂和乳剂，巨丸剂，含药饲料或饮用水来口服进行的。皮肤施用是例如以浸浴，喷洒，涂敷和点施进行的。肠胃外给药是例如以注射液形式(肌内，皮下，静脉内或腹膜内)或者通过埋入进行的。
合适的制剂包括：
溶液，例如注射液，口服液，用于稀释后口服给药的浓缩液，用于皮肤或在体腔中使用的溶液，涂敷制剂，凝胶；
用于口服或皮肤给药和用于注射的乳剂和混悬剂；半固体制剂；
其中活性化合物掺入到乳膏基质或者水包油或油包水乳化物基质中的制剂；
固体制剂，例如粉剂，预混剂或浓缩物，颗粒剂，丸剂，片剂，巨丸剂，胶囊；气雾剂和吸入剂，含有活性化合物的有形物品。
注射液是静脉内，肌内和皮下给药。
通过将活性化合物溶解于合适的溶剂中，并且如果需要，加入添加剂，例如增溶剂，酸，碱，缓冲盐，抗氧化剂，或防腐剂来制备注射液。将溶液灭菌过滤并倒入容器中。
合适的溶剂包括：生理可接受溶剂，例如水，醇，例如乙醇，丁醇，苯甲醇，甘油，烃类，丙二醇，聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮，及其混合物。
如果合适，活性化合物也可以溶解于生理可接受的适于注射的植物油或合成油中。
合适的增溶剂包括：有利于活性化合物溶解于主要溶剂或者防止活性化合物沉淀的溶剂。增溶剂的例子是聚乙烯吡咯烷酮，多乙氧化蓖麻油和多乙氧基化脱水山梨糖醇酯。
下面是防腐剂：苯甲醇，三氯丁醇，对羟基苯甲酸酯或正丁醇。
口服液直接给药。浓缩液首先稀释到给药浓度后再口服给药。根据上述注射液情况下的说明制备口服液和浓缩液。不需要灭菌过程。
对皮肤施用的溶液是逐滴施用，平敷，涂揉，泼涂或喷施。这些溶液根据上文有关注射液情况下的说明来制备。
在制备过程中加入增稠剂是有好处的。
下面是增稠剂：无机增稠剂，例如膨润土，胶体二氧化硅，一硬脂酸铝，或有机增稠剂，例如纤维素衍生物，聚乙烯醇及其共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
凝胶被施用到皮肤或平敷到皮肤上或者施用到体腔内。通过向根据对于注射液说明的形成澄清的组合物的溶液中加入一定量的增稠剂，使具有类软膏剂浓度，来制备凝胶。使用的增稠剂是上文指出的增稠剂。
涂敷和点施制剂是将制剂涂敷或泼涂到有限面积的皮肤上的制剂。活性化合物渗透皮肤而在全身起作用，或者将其分布于身体表面。
通过将活性化合物溶解，悬浮在合适的为皮肤所耐受的溶剂或溶剂混合物中或者在合适的为皮肤所耐受的溶剂或溶剂混合物中乳化，来制备涂敷和点施制剂。如果合适，加入其它助剂，例如着色剂，促吸收剂，抗氧化剂，光稳定剂或增粘剂。
合适的溶剂包括：水，醇类，二醇类，聚乙二醇类，聚丙二醇类，甘油，芳香醇，例如苯甲醇，苯基乙醇或苯氧基乙醇，酯类，例如乙酸乙酯，乙酸丁酯或苯甲酸苯甲酯，醚类，例如亚烷基二醇烷基醚，例如二亚丙基二醇一甲基醚或二甘醇一丁基醚，酮类，例如丙酮或甲基乙基酮，芳烃和/或脂肪烃，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，2，2-二甲基-4-氧基-亚甲基-1，3-二氧戊环。
着色剂是能溶解或悬浮的并且批准用于动物的所有着色剂。
生物吸收促进剂的例子是DMSO，涂敷油，例如十四烷酸异丙酯，壬酸二亚丙基二醇酯，硅油，脂肪酸酯，甘油三酯或脂肪醇。
下面是抗氧化剂：亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐，例如偏硫酸氢钾，抗坏血酸，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚或生育酚。
光稳定剂的例子是选自二苯酮或novantisolic acid类的物质。
增粘剂是例如纤维素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯或天然聚合物例如藻酸盐或明胶。
乳剂可以口服，皮肤给药或作为注射剂给药。
乳剂可以是油包水型或水包油型。
通过将活性化合物溶解于疏水或亲水相，并且通过借助于合适的乳化剂，用另一相的溶剂将该相匀化，并且如果合适，借助于其它助剂，例如着色剂，生物吸收促进剂，防腐剂，抗氧化剂，光稳定剂，和增粘物质，来制备乳剂。
合适的疏水相(油)包括：石蜡油，硅油，天然植物油，例如芝麻油，杏仁油或蓖麻油，合成的甘油三酯，例如正辛酸/正癸酸甘油二酯，与C8-12链长植物脂肪酸或其它特定选择的天然脂肪酸的甘油三酯混合物，也可以包含羟基的饱和的或不饱和的脂肪酸的部分甘油酯的混合物，和C8/C10-脂肪酸甘油一和二酯。
脂肪酸酯是例如硬脂酸乙酯，己二酸二正丁酰基酯，月桂酸己酯，壬酸二亚丙基二醇酯，具有中等链长支链脂肪酸与C16-C18-链长饱和脂肪醇的酯，十四烷酸异丙酯，十六烷酸异丙酯，C12-C18-链长饱和脂肪醇的正辛酸/正癸酸的酯，硬脂酸异丙酯，油酸油酯，油酸癸酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蜡脂肪酸酯，例如人造鸭尾腺脂肪，邻苯二甲酸二丁酯，己二酸二异丙酯，与后者相关的酯混合物等。
脂肪醇是例如异十三烷基醇，2-辛基十二烷醇，十六烷基十八烷基醇或油醇。
脂肪酸是例如油酸及其混合物。
合适的亲水相包括：水，醇，例如丙二醇，甘油，山梨糖醇及其混合物。
合适的乳化剂包括：非离子表面活性剂，例如多乙氧基化蓖麻油，多乙氧基化脱水山梨糖醇一油酸酯，脱水山梨糖醇一硬脂酸酯，甘油一硬脂酸酯，聚氧乙基硬脂酸酯或烷基苯酚聚乙二醇醚；
两性表面活性剂，例如N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠或卵磷脂；
阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠，脂肪醇醚硫酸盐，及单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的一乙醇胺盐。
阳离子表面活性剂是例如十六烷基三甲基氯化铵。
其它合适的助剂包括：提高乳剂粘度和稳定性的物质，例如羧甲基纤维素，甲基纤维素和其它纤维素和淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸盐，明胶，阿拉伯胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物，聚乙二醇，蜡，胶体二氧化硅，或者所列物质的混合物。
混悬剂可以口服给药，皮肤给药或作为注射剂给药。其通过将活性化合物悬浮于液体赋形剂来制备，如果需要，加入其它助剂，例如湿润剂，着色剂，生物吸收促进剂，防腐剂，抗氧化剂和光稳定剂。
合适的液体赋形剂包括所有均匀溶剂和溶剂混合物。
合适的湿润剂(分散剂)包括上文指出的表面活性剂。
合适的其它助剂包括上文指出的那些助剂。
半固体制剂可以口服给药或皮肤给药。其只是根据其较高的粘度区别于上述混悬剂和乳化剂。
为了制备固体制剂，将活性化合物与合适的赋形剂混合，如果合适，加入助剂，并且根据需要配制混合物。
合适的赋形剂包括所有的生理可接受固体惰性物质。适于该目的的是无机和有机物质。无机物质是例如食盐，碳酸盐例如碳酸钙，碳酸氢盐，氧化铝，二氧化硅，粘土，沉积的或胶体二氧化硅，和磷酸盐。
有机物质是例如糖，纤维素，食料和动物饲料，例如奶粉，动物粉，谷粉，粗谷粉和淀粉。
助剂是上文已经提到的防腐剂，抗氧化剂和着色剂。
其它合适的助剂是润滑剂和滑动剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸，滑石，膨润土，崩解剂，例如淀粉或交联的聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂，例如淀粉，明胶或线性聚乙烯吡咯烷酮，和干粘合剂，例如微晶纤维素。
在制剂中，活性化合物也可以与协同剂或对抗病原性内寄生物有活性的其它活性化合物以混合物存在。这样的活性化合物的例子是L-2，3，5，6-四氢-6-苯基-咪唑并噻唑，苯并咪唑氨基甲酸酯，吡喹酮，噻嘧啶或苯硫氨酯。
即用型制剂含有10ppm至20％重量，优选0.1-10％重量浓度的活性化合物。
使用前稀释的制剂含有0.5-90％重量，优选5-50％重量浓度的活性化合物。
一般情况下，发现每天每千克体重给药量大约是1-100mg活性化合物以获得有效结果是有利的。
下面的实施例可以说明本发明活性化合物的制备和应用。
制备实施例
实施例1
(方法a)
Figure C9880588100401
以滴加的方式将51ml1M硼烷-THF配合物的THF溶液快速加到150ml无水四氢呋喃(THF)中14.25g(15mmol)8，20-二苄基-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-3，6，9，12，15，18，21，24-八酮(PF1022)的溶液中。该溶液在回流下加热1小时。混合物接着在冰浴中冷却并通过加入13.35g(150mmol)2-氨基-2-甲基丙醇而水解。将混合物搅拌30分钟，然后加入半饱和氯化钠溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。混合物用硫酸钠干燥，浓缩，产物通过柱色谱纯化(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)并从正己烷/乙酸乙酯中结晶。得到4.97-6.08g(理论量的34-41％)二还原产物8，20-二苄基-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(1-b)，为无色固体，熔点149-150℃.MS(FAB)：m/z(标称质量)：921(M＋H+)。
HR-MS：C52H80N4O10Na的计算值943.5772
                           实测值943.5776
通过进一步柱色谱和结晶，从其它级分和结晶的母液分离了一-，三-和四还原产物。
一还原产物(1-a)：
M.p：130-132℃
MS(FAB)：m/z(标称质量)：935(M＋H+)，957(M＋Na+)
HR-MS：C52H78N4O11Na的计算值957.5565
                           实测值957.5565
三还原产物(1-c)：
MS(FAB)：m/z(标称质量)：907(M＋H+)，929(M＋Na+)
四还原产物(1-d)＝(实施例2)：
MS(FAB)：m/z(标称质量)：893(M＋H+)，915(M＋Na+)
实施例2
(方法a)
类似于实施例1，将10mlTHF中4.75g(5mmol)PF1022与100ml1M硼烷溶液反应并后处理。色谱后给出0.75g(理论量的17％)四还原产物8，20-二苄基-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，12，18，24-四酮，为浅黄色粘稠油状物。
MS(FAB)：m/z(标称质量)：893(M＋H+)，915(M＋Na+)。
实施例3
-10℃下，2.68g(2.91mmol)8，20-二苄基-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(例如根据实施例1)加入到发烟硝酸中。混合物在0℃下搅拌2小时，倒入冰中，并且用碳酸钠使之成碱性。用二氯甲烷萃取水相三次，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸除溶剂，得到2.97g(理论量的100％)区域异构的5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-8，20-双-(硝基苄基)-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮的混合物。各个异构体可以在下一个反应阶段(氢化作用，实施例4)通过色谱分离。
MS(MALDI)：m/z(标称质量)：1011(M＋H+)。
实施例4
Figure C9880588100431
将2.97g(2.91mmol)5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-8，20-双-(4-硝基苄基)-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(例如根据实施例3)溶解于40ml乙酸乙酯和8ml乙醇的混合物中，与297mg氢氧化钯/碳(20％Pd)混合，并在室温和大气压下氢化6小时。过滤出催化剂并用乙酸乙酯淋洗。浓缩滤液，并使用洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(2.5∶1)经硅胶进行色谱。得到1.52g(理论量的54％)异构的8，20-双-(氨基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮。
MS(MALDI)：m/z(标称质量)：951(M＋H+)。
异构体混合物的制备HPLC(流动相∶乙腈/水＝40∶60＋1三氟乙酸)，得到639mg(理论量的23％)的二-对位产物8，20-双-(4-氨基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(4-a)，307mg(11％)邻位-对位异构体(4-b)和27mg(1％)二-邻位异构体。
实施例5
Figure C9880588100441
首先在10ml二甲基甲酰胺(DMF)中加入607mg(0.638mmo1)8，20-双-(4-氨基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(例如根据实施例4，化合物4-a)，529mg(3.83mmol)碳酸钾和952mg(6.38mmol)碘化钠，室温下与621.8mg(2.68mmol)二-(2-溴乙基)醚混合，并在30℃搅拌20小时。反应混合物在减压下浓缩。残余物溶解于水并用二氯甲烷萃取三次。合并的萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。柱色谱纯化(硅胶；环己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到453mg(理论量的65％)5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-8，20-二-[4-(N-吗啉基)苄基]-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮。
MS(MALDI)：m/z(标称质量)：1091(M＋H+)。
实施例6
相似于实施例5，由227.8g 8-(4-氨基苄基)-20-(2-氨基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(例如根据实施例4，化合物4-b)给出196mg(理论量的75％)5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-8-[4-(N-吗啉基)苄基]-20-[2-(N-吗啉基)苄基]-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮。
MS(MALDI)：m/z(标称质量)：1091(M＋H+)。
实施例7
(方法a)
223mg(0.2mmol)5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-8，20-二-[4-(N-吗啉基)苄基]-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-3，6，9，12，15，18，21，24-八酮(参见EP634408A1)溶解于2ml无水THF中。室温下，加入2。16ml 1M硼烷-THF配合物的THF溶液。溶液在回流下加热1.5小时后冷却到0℃。加入2ml无水THF中249mg(2.8mmol)2-氨基-2-甲基-1-丙烷，并将溶液搅拌大约1小时。反应溶液溶解于甲基叔丁基醚并用饱和的氯化钠溶液洗涤。该溶液用硫酸钠干燥并浓缩，然后粗产物通过少量硅胶过滤(环己烷∶乙酸乙酯1∶1至1∶3)。通过制备HPLC分离还原产物。
二还原产物5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-8，20-二-[4-(N-吗啉基)苄基]-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(7-b)＝(实施例5)：37mg，
MS(MALDI)：m/z(标称质量)：1091(M＋H+)，1113(M＋Na+)。
三还原产物5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-8，20-二-[4-(N-吗啉基)苄基]-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，24-五酮(7-c)：10mg，
MS(MALDI)：m/z(标称质量)：1077(M＋H+)。
四还原产物5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-8，20-二-[4-(N-吗啉基)苄基]-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，12，18，24-四酮(7-d)：22mg，
MS(MALDI)：m/z(标称质量)：1063(M＋H+)，1085(M＋Na+)。
实施例8
(方法a)
相似于实施例1，0.579(0.5mmol)5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-8，20-二-[4-(2-呋喃基甲氧基)苄基]-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-3，6，9，12，15，18，21，24-八酮反应并经后处理，给出245mg(理论量的44％)二还原产物5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-8，20-二-[4-(2-呋喃基甲氧基)苄基]-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(8-b)，熔点116-119℃。
MS(ESI)：m/z(标称质量)：1113(M＋H+)，1135(M＋Na+)。
另外，得到76mg一还原产物和32mg四还原产物。
实施例9
(方法a)
以滴加的方式将37.5ml(37.5mmol)1M硼烷-THF配合物的THF溶液快速加到190ml THF中30.88g(31.5mmol)PF1022的溶液中。该溶液在回流下加热2小时。并接着冷却到0℃，并通过加入30ml2-氨基-2-甲基丙醇而水解。室温下继续搅拌45分钟，并加入半饱和氯化钠溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物3次。合并的萃取液用硫酸镁干燥，浓缩，粗产物通过装有硅胶的多孔玻璃滤器(φ＝10cm)过滤，使用环己烷∶乙酸乙酯(15∶1至7∶1)。得到9.11g(理论量的31％)8，20-二苄基-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，15，18，21，24-七酮(1-a)(参见实施例1)。
实施例10
(方法a)
类似于实施例1，20mlTHF中2.99g(3.25mmol)8，20-二苄基-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(1-b)(例如参见实施例1)与9.75ml(9.75mmol)1M硼烷溶液反应。柱色谱(硅胶，φ＝4.5cm，1＝25cm；环己烷∶乙酸乙酯50∶1至5∶1)给出0.72g四还原产物8，20-二苄基-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，12，18，24-四酮(2)(参见实施例2)，0.22g三还原产物(1-c)和0.91g未反应起始物。
实施例11
Figure C9880588100481
首先在15ml乙腈中加入1.34g(3.6mmol)O-苄基-N-叔丁氧羰基-L-酪氨酸，依次加入485.7mg(4.8mmol)三乙胺和520.9mg(4.8mmol)氯甲酸乙酯。混合物在室温下搅拌2分钟，加入3ml乙腈中1.43g(1.5mmol)8，20-二-(4-氨基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(例如来自实施例4)的溶液，混合物在室温下搅拌3-4小时。反应混合物溶解于乙酸乙酯，用半浓缩的氯化钠溶液洗涤，干燥并减压蒸发。柱色谱(φ＝4.5cm，1＝20cm；环己烷∶乙酸乙酯2∶1)给出1.81g(理论量的73％)8，20-二-[4-β-(4-苄基氧基苯基)-α-叔丁氧羰基氨基-丙酰基氨基苄基]-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮。
MS(ESI)：m/z(标称质量)：1657(M＋H+)。
实施例12
Figure C9880588100491
首先在5ml乙酸乙酯中加入829.0mg(0.50mmol)来自实施例12的双保护的酪氨酸衍生物和83mg钯/碳(10％)催化剂。混合物在室温下和在大气压下在氢气中搅拌。通过TLC监测反应，而且为了完全氢化，加入另外的催化剂和冰醋酸。再次检查转化作用，通过过滤器垫板(Celite)滤出催化剂并浓缩滤液并且通过柱色谱纯化(φ＝4.5cm，l＝10cm；环己烷∶乙酸乙酯2∶1)，给出0.52g(理论量的70％)8，20-二-[4-α-叔丁氧羰基氨基-β-(4-羟基苯基)-丙酰基氨基苄基]-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮。
MS(ESI)：m/z(标称质量)：1477(M＋H+)，739(M＋2H2+)。
实施例13
首先在1.5ml冰醋酸中加入475.6mg(0.50mmol)8，20-二-(4-氨基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(例如来自实施例4)，在回流下与162.9mg(1.1mmol)邻苯二甲酸酐一起加热5小时。混合物浓缩，残余物溶解于叔丁基甲基醚(MTBE)，用碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥溶液，浓缩，并接着经短的硅胶柱过滤(φ＝3cm，l＝5cm；使用环己烷∶乙酸乙酯2∶1)，蒸发滤液给出0.55g杂质很少的8，20-二-(4-邻苯二甲酰亚氨基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮，为黄色泡沫。
MS(ESI)：m/z(标称质量)：1211(M＋H+)，1233(M＋Na+)。
实施例14
Figure C9880588100511
首先在7.5ml无水甲苯中加入1.427g(1.50mmol)8，20-二-(4-氨基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(例如来自实施例4)，并且加入594.6mg(582μl；4.5mmol)2，5-二甲氧基四氢呋喃。0℃下，加入851.7mg(3.0mmol)五氧化磷，最初在该温度下然后在室温下将该混合物搅拌。因为转化不完全(TCL检查)，混合物再次冷却到0℃，并且加入相同量的2，5-二甲氧基四氢呋喃和五氧化磷进行反应。为了后处理，将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取，并且合并的萃取液被干燥并浓缩。为了萃取完全，水相接着用二氯甲烷振荡。合并的有机萃取液残留物接着通过柱色谱纯化(φ＝4cm，l＝28cm；环己烷∶乙酸乙酯3∶1)，给出353.9mg(理论量的22％)8，20-二-[4-(1-吡咯基)-苄基]-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮。MS(ESI)：m/z(标称质量)：1051(M＋H+)，1073(M＋Na+)。
实施例15
Figure C9880588100521
将100mg(0.1048mmol)8，20-二-(4-氨基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(例如来自实施例4)溶解于1ml三氟乙酸并且与16.6mg(0.24mmol)亚硝酸钠混合，混合物加热到60℃并搅拌1小时。混合物然后减压浓缩以去除残留的酸，减压下蒸发3次，每次都在加入无水甲苯以后进行。残余物溶解于5ml二噁烷，加入1ml水和175mg碳酸钠，并将混合物搅拌过夜。加入更多的水，用乙酸乙酯萃取混合物。合并的萃取液干燥，浓缩，并通过装满硅胶的Pasteur吸移管过滤，使用环己烷∶乙酸乙酯3∶1的混合物进行。粗产物经半制备HPLC柱纯化(RP相；乙腈/水)。给出27.2mg 8，20-二-(4-羟基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮，其通过质谱和NMR谱(1H，500MHz)鉴定。
MS(MALDI)：m/z(标称质量)：953(M＋H+)，975(M＋Na+)。
实施例16
Figure C9880588100531
实施例序号    X2    n    m
    16-a    H2    1    1
    16-b    H2    2    1
 16-c，17-b    H2    2    2
    17-a    O     m＋n＝3
首先在20ml DMF中加入871.9mg(6.309mmol)碳酸钾和1.568g(10.52mmol)碘化钠，加入613mg(415μl；4.4lmmol)1-溴-2-甲氧基乙烷和5ml DMF中1.00g(1.052mmol)8，20-二-(4-氨基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(例如来自实施例4)的溶液，混合物加热到80℃并搅拌20小时。又加入306mg(2.20mmol)1-溴-2-甲氧基乙烷并且在100℃反应3小时。冷却混合物，溶解于水并且用二氯甲烷萃取。干燥合并的滤液，浓缩，然后通过快速层析分离(柱子：φ＝4.5cm，l＝25cm；硅胶；环己烷∶乙酸乙酯2∶1)，来自中间主要级分497mg蒸发残留物的残留物(462.5mg)在质谱和NMR分析之后，进一步经半制备HPLC柱(RP-相；乙腈/水)分离，洗脱几次。依次洗脱出204.9mg二烷基化的化合物8，20-二-(4-β-甲氧基乙基氨基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(16-a)，151.2mg三烷基化的化合物8-(4-二-(β-甲氧基乙基)氨基苄基)-20-(4-β-甲氧基乙基氨基苄基)-5，11，17，23-四并丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(16-b)和24.8mg四烷基化的化合物8，20-二-(4-二-(β-甲氧基乙基)氨基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(16-c)。从制备色谱出来的最后级分(118mg)含有杂质三烷基化的化合物(16-b)。
MS(MALDI)：m/z(标称质量)：
二烷基化产物(16-a)：1067(M＋H+)，1089(M＋Na+)
三烷基化产物(16-a)：1125(M＋H+)，1147(M＋Na+)
四烷基化产物(16-a)：1183(M＋H+)
实施例17
类似于实施例16，在100℃下，在10mlDMF中435.9mg(3.15mmol)碳酸钾和784.5mg(5.26mmol)碘化钠存在下，使3mlDMF中1.00g(1.052mmol)8，20-二-(4-氨基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮的溶液与613mg(415μl；4.41mmol)1-溴-2-甲氧基乙烷反应22小时。接着加入相同量的新鲜1-溴-2-甲氧基乙烷，使混合物在100℃再反应6小时。类似后处理和快速层析后，大约30mg前流出物后，得到104mg8(或20)-(4-二-(β-甲氧基乙基)氨基苄基)-20(或8)-(4-β-甲氧基乙基氨基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，15，18，21，24-七酮(17-a)，59.5mg中间级分和213.8mg(理论量的34％)8，20-二-(4-二-(β-甲氧基乙基)氨基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(17-b)≡(16-c)。(与PF1022相比较)可以被分离的单独还原的二氨基苄基衍生物对起始物的污染导致生成了四酮(17-a)。其在先前的合成过程中生成，因为在重复实施例1时没有进行分离。
MS(MALDI)：m/z(标称质量)：
化产物(17-a)：1139(M＋H+)，1161(M＋Na+)，1177(M＋K+)
实施例18
Figure C9880588100551
类似于实施例16，在100℃下，在5ml DMF中73.05mg(0.529mmol)碳酸钾和131.5mg(0.811mmol)碘化钠存在下，使2ml DMF中84mg(0.0881mmol)8，20-二-(4-羟基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(例如来自实施例15)的溶液与146.9mg(99.4μl；1.057mmol)1-溴-2-甲氧基乙烷反应18小时。混合物冷却，减压浓缩，溶解于水并且用二氯甲烷萃取。干燥并浓缩合并的萃取液，得到77.6mg粗产物，来自两批的粗产物106.6mg被去除不溶解于乙腈的成分，得到的84.4mg然后通过半制备HPLC(RP-相；乙腈/水)进一步纯化。最后级分中的一个级分给出13.5mg 5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-8，20-二-[4-(2-甲氧基乙氧基)-苄基]-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮。
MS(MALDI)：m/z(标称质量)：
1069(M＋H+)，1091(M＋Na+)
实施例19
Figure C9880588100561
0℃下，将500mg(0.526mmol)8，20-二-(4-氨基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(例如来自实施例4)和59.3mg(0.957mmol)氰基硼氢化钠溶解于5ml甲醇中，加入141.4mg(1.471mmol)糠醛，混合物接着在室温下搅拌3小时。然后加入相同量的试剂，将混合物又搅拌17小时。反应混合物浓缩后通过快速层析分离(柱子，φ＝4.5cm，l＝15cm；硅胶；环己烷∶乙酸乙酯5∶1)，给出407.3mg(理论量的70％)8，20-二-N-[4-(2-呋喃基甲基氨基)苄基]-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮。
MS(MALDI)：m/z(标称质量)：1110(M＋H+)。
实施例20
Figure C9880588100571
0℃下，首先加入200ml三氟甲磺酸，并依次加入20g(0.0217mol)8，20-二苄基-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(1-b)(例如来自实施例1)和6.2g(0.0434mmol)N-羟基甲基-g-己内酰胺，混合物在室温下搅拌20小时。然后将混合物倒在冰上，通过加入固体碳酸氢钠中和并接着用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用少量水洗涤，干燥并浓缩，得到的26g粗产物通过MPLC分离，第一主要级分给出1.22g单一酰胺烷基化的化合物20-苄基-8-[4-(2-氧代azepan-1-基甲基)苄基]-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(20-a)。共4.21g中间级分后，得到5.59g双酰胺烷基化的化合物8，20-二-[4-(2-氧代azepan-1-基甲基)苄基]-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(20-b)。
MS(ESI)：m/z(标称质量)：
单烷基化产物(16-a)：1045(M＋H+)
二烷基化产物(16-b)：1170(M＋H+)。
实施例21
0℃下，首先在15ml二氯甲烷中加入1.00g(1.085mmol)8，20-二苄基-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(1-b)(例如来自实施例1)，冷却下滴加8.85g(5.06ml；75.98mol)氯磺酸，混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物倒在冰上，并用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。合并的萃取液干燥并浓缩，残余物溶解于20ml二氯甲烷，室温下滴加10ml二氯甲烷中0.370mg(0.494ml；2.87mmol)乙基二异丙基胺，69.1mg(0.564mmol)4-二甲基氨基吡啶和612.2mg(4.77mmol)N-乙酰基哌嗪的溶液，接着混合物搅拌过夜。反应混合物用另外的二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥和浓缩。残余物通过快速层析分离(柱子：φ＝4.5cm；l＝20cm；硅胶；乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)。给出379.3mg(理论量的25％)8，20-二-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-磺酰基苄基]-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(21-a)和接着226.4mg 8-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-磺酰基-苄基]-20-(4-磺基苄基)-5，11，17，23-四异丁基-2，4，10，14，16，22-六甲基-1，7，13，19-四氧杂-4，10，16，22-四氮杂-环二十四-6，9，12，18，21，24-六酮(21-b)。
MS(ESI)：m/z(标称质量)：
化合物(21-a)：1300(M＋H+)
化合物(21-b)：1190(M＋H+)。
实施例22-39
类似于实施例1-21和/或根据一般制备方案，获得下面表1中列出的式(I-1-a)的化合物。
表1
Figure C9880588100591
Figure C9880588100592
Figure C9880588100611
                   编号：boc＝叔丁氧羰基
                       bzl＝苄基
应用实施例
实施例A
Heamonchus contortus/绵羊
在寄生虫的显露前期(prpatenzzeit)后处理用Heamonchuscontortus试验性感染的绵羊。
作为纯的活性成分以明胶胶囊口服施用活性化合物。
通过定量计数处理前和处理后排泄物排泄的线虫虫卵来测定药效。
处理后排卵完全停止意味着线虫被排出或伤害到这样的程度以致于它们不再产生卵(dosis-effectva)。
得到下面的结果：
    活性化合物制备实施例序号     有效剂量mg/kg
             1-b     ＜1
            5，7-b     ＜1
             7-c     ＜1
             7-d     ＜1
              6     ＜1
            1-c，2     ＜1
             14     ＜1
            16-a     ＜1
            16-c     ＜1
            17-a     ＜1
             19     ＜1
            21-b     1
             22     ＜1
             24     ＜1
             37     ＜1

Claims (9)

1.式(I)的去氧环缩肽：
其中
C＝X1，C＝X2，C＝X3和C＝X4各自独立地代表基团CO，CS或CH2之一，其中这些基团中至少一个代表CH2，
R1和R2各自独立地代表氢，烷基，羟基甲基或烷氧基甲基，
R3和R4各自独立地代表烷基或者代表各自任选地被基团W一或多取代的苯基或苄基，
其中，
W代表卤素，硝基，氰基，羰基，烷氧羰基，烷基，-CH(R13)NR14R15，链烯基，烷氧羰基链烯基，炔烃基，烷氧羰基炔烃基，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷氧基，二烷基氨基烷氧基，各自任选被取代的芳基、芳基烷基、芳基氧基或芳基甲氧基，其中取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、羟基和氨基，代表杂环基甲氧基，-NR16R17，-SO2-NR16R17，-SR18，-S(O)R18或-S(O)2R18，
R13代表氢或羧基，
R13代表氢，烷基，任选被卤素取代的烷基羰基或苯甲酰基或者
R13和R14一起代表基团-(CH2)n-CO-，其中n＝2，3或4，
R15代表氢，烷基，任选被卤素取代的烷基羰基或苯甲酰基或者
R14和R15一起代表基团-(CH2)o-CO-，其中o＝3，4或5，代表C4-C6-二羧酸的二酰基或者代表任选被卤素取代的邻苯二甲酰基，
R16代表氢，任选被卤素-，羟基-或烷氧基-取代的烷基，代表杂环基甲基，甲酰基，烷基羰基或者任选被取代的芳基甲基或苯甲酰基，其中取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，或者代表基团-CO-CR19R20-NR21R22和
R17代表氢，任选被卤素-，羟基-或烷氧基-取代的烷基，代表杂环基甲基，烷基羰基或者任选被取代的芳基甲基或苯甲酰基，其中取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，
R16和R17一起代表任选被取代的邻苯二甲酰基，其中取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，或者，与连接的氮原子一起代表任选被取代的单环或多环的、任选桥连和/或螺环的、饱和或不饱和的、可以含有另外1-3个选自氮，氧和硫的杂原子的杂环，其中取代基选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，
R18代表烷基或任选被取代的苯基或苄基，其中取代基选自氟、氯、硝基、甲基、三氟甲基和甲氧基，
R19代表其中官能团可以任选被保护的天然的或合成的α-氨基酸的残基之一，
R20代表氢，烷基或苯基，
R19和R20一起代表-(CH2)p-，其中p＝2，3，4或5，或者代表-(CH2)2-NR23-(CH2)2-，其中R23代表烷基，苯基或苄基，
R21代表氢或烷基，
R19和R21一起代表-(CH2)3-和-(CH2)4-和
R22代表氢或肽化学已知的保护基团，
R5，R6，R7和R8各自独立地代表氢，任选被氨基-或羟基-取代的烷基，代表巯基甲基，甲基硫基乙基，羧基甲基，羧基乙基，氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基，胍丙基，代表任选被氨基-，硝基-，卤素-，羟基-或甲氧基-取代的苯基或苄基，代表萘基甲基，吲哚基甲基，咪唑基甲基，三唑基甲基或吡啶基甲基，其中官能团可以任选被保护，和
R9，R10，R11和R12各自独立地代表氢或C1-C4烷基。
2.权利要求1的式(I)的去氧环缩肽，其中
C＝X1，C＝X2，C＝X3和C＝X4各自独立地代表基团CO，CS或CH2之一，其中这些基团中至少一个代表CH2，
R1和R2各自独立地代表氢，C1-C6-烷基，羟基甲基或C1-C6-烷氧基甲基，
R3和R4各自独立地代表C1-C6-烷基或者代表各自任选地被基团W一或二取代的苯基或苄基，
R5，R6，R7和R8各自独立地代表氢，甲基，异丙基，异丁基，仲丁基，羟基甲基，1-羟基乙基，巯基甲基，2-甲硫基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，羧基甲基，2-羧基乙基，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，3-胍丙基，苯基，苄基，4-羟基苄基，4-甲氧基苄基，2-硝基苄基，3-硝基苄基，4-硝基苄基，2-氨基苄基，3-氨基苄基，4-氨基苄基，3，4-二氯苄基，4-碘代苄基，α-萘基甲基，β-萘基甲基，3-吲哚基甲基，4-咪唑基甲基，1，2，3-三唑-1-基-甲基，1，2，4-三唑-1-基-甲基，2-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基，其中官能团可以任选地被保护，
R9，R10，R11和R12各自独立地代表氢，甲基或乙基，
W代表卤素，硝基，氰基，羰基，C1-C6-烷氧羰基，C1-C6-烷基，-CH(R13)NR14R15，C2-C6-链烯基，C1-C6-烷氧羰基-C2-C4-链烯基，C2-C6-炔烃基，C1-C6-烷氧羰基-C2-C4-炔烃基，羟基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，二(C1-C6-烷基)-氨基-C2-C6-烷氧基，代表苯基、苄基、苯氧基或苄基甲氧基，其各自任选地被卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、羟基或氨基相互独立地一-至三取代，代表具有选自1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的1-4个杂原子的5-至6-元单环或8-至10元双环的杂环基甲氧基，代表-NR16R17，-SO2-NR16R17，-SR18，-S(O)R18或-S(O)2R18，
R13代表氢或羧基，
R14代表氢，C1-C6-烷基，任选被氟-或氯-取代的C1-C6-烷基羰基或苯甲酰基，
R13和R14一起还代表基团-(CH2)n-CO-，其中n＝2，3或4，
R15代表氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷基羰基或苯甲酰基，
R14和R15一起还代表基团-(CH2)o-CO-，其中o＝3，4或5，代表C4-C6-二羧酸的二酰基或者代表任选被卤素取代的邻苯二甲酰基，
R16代表氢，任选被卤素-，羟基-或C1-C6-烷氧基-取代的C1-C6-烷基，代表具有选自1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的1-4个杂原子的5-至6-元单环或8-至10-元双环的杂环基甲基，代表甲酰基，C1-C6-烷基羰基，或者代表各自任选地被卤素，硝基，氰基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基相互独立地一至三取代的苄基或苯甲酰基，或者代表基团-CO-CR19R20-NR21R22，
R17代表氢，任选被卤素-，羟基-或C1-C6-烷氧基-取代的C1-C6-烷基，代表具有选自1-4个氮原子，1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的1-4个杂原子的5-至6-元单环或8-至10-元双环的杂环基甲基，代表C1-C6-烷基羰基，或者代表各自任选地被卤素，硝基，氰基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基相互独立地一至三取代的苄基或苯甲酰基，
R16和R17一起还代表被卤素-，硝基-，氰基-，C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基-取代的邻苯二甲酰基，或者，与连接的氮原子一起代表任选被卤素-，C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基-取代的和任选N-酰化的、任选桥连和/或螺环的、任选与一个或两个碳环体系稠合的、饱和或不饱和的、可以含有另外1-3个选自1-3个氮原子，1个氧原子和1个硫原子的杂原子的具有3-8个成环原子的单环杂环或具有7-11个成环原子的双环杂环，
R18代表甲基，乙基，或者代表各自任选地被氟，氯，硝基，甲基，三氟甲基或甲氧基相互独立地一或二取代的苯基或苄基，
R19代表氢，任选被氨基-或羟基-取代的C1-C4-烷基或者代表巯基甲基，甲硫基乙基，羧基甲基，羧基乙基，氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基，胍丙基，或者代表任选被氨基-，硝基-，卤素-，羟基-或甲氧基-取代的苯基或苄基或者代表萘基甲基，吲哚基甲基，咪唑基甲基，三唑基甲基或吡啶基甲基，其中官能团可以任选被保护，
R20代表氢，C1-C4-烷基或苯基，
R19和R20一起还代表-(CH2)p-，其中p＝2，3，4或5，或者代表-(CH2)2-NR23-(CH2)2-，其中R23代表C1-C4-烷基，苯基或苄基，
R21代表氢或C1-C4-烷基，
R19和R21一起还代表-(CH2)3-和-(CH2)4-，
R22代表氢或肽化学已知的保护基团。
3.权利要求1的式(I)的去氧环缩肽，其中
C＝X1，C＝X2，C＝X3和C＝X4各自独立地代表基团CO，CS或CH2之一，其中这些基团中至少一个代表CH2，
R1和R2各自独立地代表氢，C1-C4-烷基，羟基甲基或C1-C4-烷氧基甲基，
R3和R4各自独立地代表苯基或苄基，其各自任选地被基团W取代，
R5，R6，R7和R8各自独立地代表甲基，异丙基，异丁基，仲丁基，羟基甲基，苄基，4-羟基苄基，其中羟基可以被任选地保护，
R9，R10，R11和R12各自独立地代表氢，甲基，
W代表氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，羰基，C1-C4-烷氧羰基，C1-C4-烷基，-CH(R13)NR14R15，C2-C6-链烯基，C1-C4-烷氧羰基-C2-C4-链烯基，C2-C4-炔烃基，C1-C4-烷氧羰基-C2-C4-炔烃基，羟基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基，二(C1-C4-烷基)-氨基-C2-C4-烷氧基，代表苯基，苄基，苯氧基或苄基甲氧基，其各自任选地被氟，溴，硝基，氰基，C1-C4-烷基，氟-和/或氯-取代的甲基或乙基，C1-C4-烷氧基，三氟甲氧基，羟基或氨基相互独立地一-或二取代，代表呋喃基甲氧基，苯并呋喃基甲氧基，噻吩基甲氧基，吡咯基甲氧基，吲哚基甲氧基，咪唑基甲氧基，吡啶基甲氧基，-NR16R17或-SO2-NR16R17，
R13代表氢或羧基，
R14代表氢，C1-C4-烷基，任选被氟-或氯-一-至三取代的C1-C4-烷基羰基或苯甲酰基，
R13和R14一起还代表基团-(CH2)n-CO-，其中n＝2，3或4，
R16代表氢或甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，
R14和R15一起还代表基团-(CH2)o-CO-，其中o＝3，4或5，代表C4-C6-二羧酸的二酰基或者代表任选被氯或氟一-或多取代的邻苯二甲酰基，
R16代表氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，代表各自被氯，溴，羟基，甲氧基或乙氧基一取代的甲基，乙基或正丙基，代表呋喃基甲基，苯并呋喃基甲基，噻吩基甲基，吡咯基甲基，吲哚基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，代表甲酰基，C1-C4-烷基羰基，或者代表苄基或苯甲酰基，其各自任选地被氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基相互独立地一-或二取代，或者代表基团-CO-CR-CR19-NR21R22，
R17代表氢，或者，根据R16，代表相同的选自下面的基团：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，被氯，溴，羟基，甲氧基或乙氧基一取代的甲基，乙基或正丙基，代表呋喃基甲基，苯并呋喃基甲基，噻吩基甲基，吡咯基甲基，吲哚基甲基，咪唑基甲基，吡啶基甲基，或者任选被氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基相互独立地一-或二取代的苄基，
R16和R17一起还代表任选被氟，氯或甲基一-至四取代的和/或被溴，硝基，氰基，C2-C4-烷基或甲氧基一-或二取代的邻苯二甲酰基，或者，与连接的氮原子一起代表任选被氟-，氯-，甲基-，乙基-，正丙基-，异丙基-，甲氧基-或乙氧基-取代的和任选被C1-C4-烷基羰基N-酰化的、任选桥连和/或螺环的、任选与一个或两个碳环体系稠合的、饱和或不饱和的、可以含有另外1-3个选自1-3个氮原子，1个氧原子和1个硫原子的杂原子的具有3-8个成环原子的单环杂环或具有7-11个成环原子的双环杂环，
R19代表氢，甲基，异丙基，异丁基，仲丁基，羟基甲基，1-羟基乙基，巯基甲基，2-甲硫基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，羧基甲基，2-羧基乙基，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，3-胍丙基，苯基，苄基，4-羟基苄基，4-甲氧基苄基，2-硝基苄基，3-硝基苄基，4-硝基苄基，2-氨基苄基，3-氨基苄基，4-氨基苄基，3，4-二氯苄基，4-碘代苄基，α-萘基甲基，β-萘基甲基，3-吲哚基甲基，4-咪唑基甲基，1，2，3-三唑-1-基-甲基，1，2，4-三唑-1-基-甲基，2-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基，其中官能团可以任选被保护，
R20代表氢，C1-C4-烷基或苯基，
R19和R20一起还代表-(CH2)p-，其中p＝2，3，4或5，或者代表-(CH2)2-NR23-(CH2)2-，其中R23代表C1-C4-烷基，苯基或苄基，
R21代表氢或C1-C4-烷基，
R19和R21一起还代表-(CH2)3-和-(CH2)4-，
R22代表氢或肽化学已知的保护基团。
4.权利要求1的式(I)的去氧环缩肽，其中
C＝X1，C＝X2，C＝X3和C＝X4各自独立地代表基团CO或CH2之一，其中这些基团中至少一个代表CH2，
R1和R2各自独立地代表甲基，羟基甲基或甲氧基甲基，
R3和R4各自独立地代表任选地被基团W取代的苄基，
R5，R6，R7和R8各自独立地代表异丙基，异丁基或仲丁基，
R9，R10，R11和R12各自代表甲基，
W代表溴，碘，硝基，氰基，羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，-CH(R13)NR14R15，2-氧代-吡咯烷-5-基，2-氧代-哌啶-6-基，2-甲氧羰基-乙烯基，2-甲氧羰基-乙炔基，羟基，甲氧基，2-甲氧基-乙氧基，2-二甲基氨基-乙氧基，代表各自任选地被氟，溴，硝基，氰基，甲基，乙基，三氟甲基，二氟甲基，氯代二氟甲基，三氯甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，羟基或氨基相互独立地一-或二取代的苯基，苄基，苯氧基或苄基甲氧基，代表2-呋喃基甲氧基，2-噻吩基甲氧基，2-吡咯基甲氧基，-NR16R17或-SO2-NR16R17，
R13代表氢或羧基，
R13代表氢，乙酰基，氯代乙酰基或苯甲酰基，
R15代表氢，
R14和R15与连接的氮原子一起还代表2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-azepan-1-基，琥珀酰亚胺基，马来酰亚胺基，二甲基马来酰亚胺基，戊二酰亚胺基，邻苯二酰亚胺基，四氟邻苯二酰亚胺基，4，5-二氯邻苯二酰亚胺基或四氯邻苯二酰亚胺基，
R16代表氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-氯-1-丙基，2-羟基乙基，2-甲氧基乙基，2-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，2-吡咯基甲基，2-咪唑基甲基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，苄基，2-氯代苄基，4-氯代苄基，苯甲酰基，2-氯代苯甲酰基，4-氯代苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基或者代表基团(a)至(1)：
Figure C9880588100091
R17代表氢，或者，根据R16，代表相同的选自下面的基团：甲基，乙基，正丙基，异丙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-氯-1-丙基，2-羟基乙基，2-甲氧基乙基，2-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，2-吡咯基甲基，2-咪唑基甲基，苄基，2-氯代苄基或4-氯代苄基，
R16和R17一起还代表邻苯二甲酰基，3-氟-邻苯二甲酰基，3，4-二氟邻苯二甲酰基，4，5-二氟邻苯二甲酰基，3，6-二氟邻苯二甲酰基，四氟邻苯二甲酰基，3-氯邻苯二甲酰基，4，5-二氯邻苯二甲酰基，四氯邻苯二甲酰基，4-硝基邻苯二甲酰基，3-甲基邻苯二甲酰基，4-甲基邻苯二甲酰基，四甲基邻苯二甲酰基，4-叔丁基邻苯二甲酰基，或者，与连接的氮原子一起代表任选被氟-，氯-，甲基-，乙基-，正丙基-，异丙基-，甲氧基-或乙氧基-取代的和任选N-酰化的、任选桥连的、任选与一个或两个碳环体系稠合的、饱和或不饱和的、可以含有另外1-2个选自1或2个氮原子，1个氧原子和1个硫原子的杂原子的具有5-8个成环原子的单环杂环或具有7-11个成环原子的双环杂环，例如，特别是吗啉基，吡咯基或哌嗪基，
R19代表氢，甲基，异丙基，异丁基，仲丁基，羟基甲基，1-羟基乙基，巯基甲基，2-甲硫基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，羧基甲基，2-羧基乙基，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，3-胍丙基，苯基，苄基，4-羟基苄基，
R21代表氢或甲基，
R22代表氢或肽化学已知的保护基团。
5.权利要求1的去氧环缩肽，具有式(I-a)至(I-d)
Figure C9880588100111
其中基团R1-R12如权利要求1定义。
6.权利要求1的去氧环缩肽，具有式(I-1)
Figure C9880588100121
其中C＝X1，C＝X2，C＝X3和C＝X4各自独立地如权利要求1定义，和W1和W2各自独立地代表氢或者权利要求1列出的基团W之一。
7.制备权利要求1的式(I)的去氧环缩肽的方法：
Figure C9880588100122
其中
C＝X1，C＝X2，C＝X3和C＝X4各自独立地代表基团CO，CS或CH2之一，其中这些基团中至少一个代表CH2，
R1和R2各自独立地代表氢，烷基，羟基甲基或烷氧基甲基，
R3和R4各自独立地代表烷基或者代表各自任选地被基团W一或多取代的苯基或苄基，
其中，
W代表卤素，硝基，氰基，羰基，烷氧羰基，烷基，-CH(R13)NR14R15，链烯基，烷氧羰基链烯基，炔烃基，烷氧羰基炔烃基，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷氧基，二烷基氨基烷氧基，各自任选被取代的芳基、芳基烷基、芳基氧基或芳基甲氧基，其中取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、羟基和氨基，代表杂环基甲氧基，-NR16R17，-SO2-NR16R17，-SR18，-S(O)R18或-S(O)2R18，
R13代表氢或羧基，
R14代表氢，烷基，任选被卤素取代的烷基羰基或苯甲酰基或者
R13和R14一起代表基团-(CH2)n-CO-，其中n＝2，3或4，
R15代表氢，烷基，任选被卤素取代的烷基羰基或苯甲酰基或者
R14和R15一起代表基团-(CH2)o-CO-，其中o＝3，4或5，代表C4-C6-二羧酸的二酰基或者代表任选被卤素取代的邻苯二甲酰基，
R16代表氢，任选被卤素-，羟基-或烷氧基-取代的烷基，代表杂环基甲基，甲酰基，烷基羰基或者任选被取代的芳基甲基或苯甲酰基，其中取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，或者代表基团-CO-CR19R20-NR21R22和
R17代表氢，任选被卤素-，羟基-或烷氧基-取代的烷基，代表杂环基甲基，烷基羰基或者任选被取代的芳基甲基或苯甲酰基，其中取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，
R16和R17一起代表任选被取代的邻苯二甲酰基，其中取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，或者，与连接的氮原子一起代表任选被取代的单环或多环的、任选桥连和/或螺环的、饱和或不饱和的、可以含有另外1-3个选自氮，氧和硫的杂原子的杂环，其中取代基选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，
R18代表烷基或任选被取代的苯基或苄基，其中取代基选自氟、氯、硝基、甲基、三氟甲基和甲氧基，
R19代表其中官能团可以任选被保护的天然的或合成的α-氨基酸的残基之一，
R20代表氢，烷基或苯基，
R19和R20一起代表-(CH2)p-，其中p＝2，3，4或5，或者代表-(CH2)2-NR23-(CH2)2-，其中R23代表烷基，苯基或苄基，
R21代表氢或烷基，
R19和R21一起代表-(CH2)3-和-(CH2)4-和
R22代表氢或肽化学已知的保护基团，
R5，R6，R7和R8各自独立地代表氢，任选被氨基-或羟基-取代的烷基，代表巯基甲基，甲基硫基乙基，羧基甲基，羧基乙基，氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基，胍丙基，代表任选被氨基-，硝基-，卤素-，羟基-或甲氧基-取代的苯基或苄基，代表萘基甲基，吲哚基甲基，咪唑基甲基，三唑基甲基或吡啶基甲基，其中官能团可以任选被保护，和
R9，R10，R11和R12各自独立地代表氢或C1-C4烷基，
所述方法的特征在于，将通过发酵或合成制备的具有24个成环原子的环缩肽
a)在金属盐的存在下用硼烷或者复合氢化物还原，或者
b)与硫化剂反应并接着在金属盐的存在下用复合氢化物还原，和
将由方法a)或b)之一获得的通式(I)化合物任选地进一步衍生化。
8.权利要求1的式(I)的去氧环缩肽制备杀体内寄生虫组合物的用途。
9.杀体内寄生虫组合物，其特征在于，任选地作为和常规稀释剂和添加剂的混合物含有权利要求1的式(I)的去氧环缩肽。
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