WO1998055469A1 - Desoxycyclodepsipeptide und ihre verwendung zur bekämpfung von endoparasiten - Google Patents

Desoxycyclodepsipeptide und ihre verwendung zur bekämpfung von endoparasiten Download PDF

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WO1998055469A1
WO1998055469A1 PCT/EP1998/003059 EP9803059W WO9855469A1 WO 1998055469 A1 WO1998055469 A1 WO 1998055469A1 EP 9803059 W EP9803059 W EP 9803059W WO 9855469 A1 WO9855469 A1 WO 9855469A1
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WO
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alkyl
optionally
benzyl
represents hydrogen
particularly preferably
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PCT/EP1998/003059
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Hubert Dyker
Jürgen Scherkenbeck
Achim Harder
Norbert Mencke
Georg Von Samson-Himmelstjerna
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Bayer Aktiengesellschaft
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Priority to US09/424,803 priority patent/US6355615B1/en
Priority to BR9810412-8A priority patent/BR9810412A/pt
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to new deoxycyclodepsipeptides, processes for their preparation and their use for controlling parasites, in particular helminths in the
  • cyclodepsipeptides with antiparasitic activity have been described in the literature.
  • a cyclooctadepsipeptide with the designation PF 1022 is known from EP-A 382 173.
  • 24-membered cyclodepsipeptides are known from EP-A 626 376, EP-A 634 408 and EP-A 718 293. Their anthelmintic effect is not satisfactory in all cases.
  • the invention relates to new deoxycyclodepsipeptides which, through complete or partial chemoselective reduction of the carbonyl groups, increase the amide function
  • the cyclodepsipeptides serving as starting products are alternately composed of 4 ⁇ -
  • ⁇ -Aminocarboxylic acids are natural or synthetic amino acids that can be the same or different. They can be N-alkylated, ie substituted by a straight-chain or branched CC 4 alkyl group, preferably a methyl group, which in turn can be substituted.
  • ⁇ -Hydroxycarboxylic acids are natural and synthetic 2-hydroxycarboxylic acids that can be the same or different.
  • the reduction takes place either directly or in a multi-stage process depending on the reducing agent chosen.
  • Complete or partial reduction means that e.g. in the case of an octadepsipeptide with a number of 4 amidic carbonyl groups, all 4 carbonyl groups concerned or 1 to 3 of these carbonyl groups are reduced.
  • the reduction generally gives mixtures of the deoxydepsipeptides with different degrees of reduction.
  • the individual components are available in different proportions, depending on the stoichiometry and type of reduction process.
  • Uniform deoxydepsipeptides are obtained from the mixtures by using the usual physical or chemical separation processes.
  • the products obtained in the reduction reaction can be converted chemically to further derivatives.
  • deoxycyclodepsipeptides according to the invention can be characterized by formula (I):
  • R 1 and R 2 each independently represent hydrogen, alkyl, hydroxymethyl or alkoxymethyl
  • R 3 and R 4 independently of one another each represent alkyl or phenyl or benzyl which is optionally mono- or polysubstituted by radicals W, where
  • W for halogen, nitro, cyano, carbonyl, alkoxycarbonyl, alkyl,
  • R 13 represents hydrogen or carboxy
  • R 14 represents hydrogen, alkyl, optionally substituted by halogen alkylcarbonyl or benzoyl or
  • R 15 represents hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl or benzoyl optionally substituted by halogen or
  • R 16 represents hydrogen, optionally substituted by halogen, hydroxy or alkoxy alkyl, heterocyclylmethyl, formyl, alkylcarbonyl or optionally substituted arylmethyl or benzoyl or the radical -CO-CR 19 R 20 -NR 21 R 22 and
  • R 17 represents hydrogen, optionally alkyl substituted by halogen, hydroxy or alkoxy, heterocyclylmethyl, alkylcarbonyl or optionally substituted arylmethyl or benzoyl,
  • R 16 and R 17 together represent optionally substituted phthaloyl or together with the nitrogen atom to which they are attached represent an optionally substituted mono- or polycyclic, optionally bridged and / or spirocyclic, saturated or unsaturated heterocycle, which is one to 3 more Can contain heteroatoms from the series nitrogen, oxygen and sulfur,
  • Rl 8 represents alkyl or optionally substituted phenyl or benzyl
  • R 19 stands for one of the residues of a natural or synthetic ⁇ -amino acid, functional groups being optionally protected,
  • R 20 represents hydrogen, alkyl or phenyl
  • R 23 represents alkyl, phenyl or benzyl
  • R 21 represents hydrogen or alkyl
  • R 19 and R 21 together represent - (CH 2 ) 3 - and - (CH 2 ) - and R 22 represents hydrogen or a protective group known from peptide chemistry, such as acetyl, tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz) or benzyl (Bzl),
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently of one another for hydrogen, optionally substituted by amino or hydroxy-substituted alkyl, for mercaptomethyl, methylthioethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, carbamoylmethyl, carbamoylethyl, guanidinopropyl, for optionally by amino, nitro, halogen , Hydroxy or methoxy substituted phenyl or benzyl, stand for naphthylmethyl, indolylmethyl, imidazolylmethyl, triazolylmethyl or pyridylmethyl, where functional groups can optionally be protected and
  • R 9 , R 10 , R 11 and R 12 each independently represent hydrogen or optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl.
  • the configuration on the chiral carbons is arbitrary, i.e. the compounds of formula (I) according to the invention are composed of D- and / or L-configured amino acids and hydroxycarboxylic acids.
  • the invention relates to the pure stereoisomers and mixtures thereof.
  • the compounds are preferably built up alternately from D-hydroxycarboxylic acids and L-amino acids.
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds according to the invention, characterized in that cyclodepsipeptides with 24 ring members are produced by fermentation or synthetics
  • the compounds according to the invention are outstandingly suitable for controlling helminths in human and veterinary medicine.
  • R 1 and R 2 independently of one another each preferably represent hydrogen, -CC 6 - alkyl, hydroxymethyl or Ci-C ⁇ -alkoxymethyl.
  • R 3 and R 4 independently of one another each preferably represent CrC 6 alkyl or optionally phenyl or benzyl substituted once or twice by a radical W.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently of one another preferably represent hydrogen, methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, mercaptomethyl, 2-methylthioethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, carboxymethyl, 2-carboxyethyl, carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, 3-guanidino-propyl, phenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl, 3-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 2- Aminobenzyl, 3-aminobenzyl, 4-aminobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 4-iodobenzyl, ⁇ -naphthylmethyl, ⁇ -naphthylmethyl 3-indolylmethyl, 4-imidazolylmethyl, 1,2,
  • W preferably represents halogen, nitro, cyano, carbonyl, -CC 6 alkoxycarbonyl,
  • R 13 preferably represents hydrogen or carboxy.
  • R 14 preferably represents hydrogen, CC 6 alkyl, optionally by fluorine or
  • Chlorine substituted Ci-C ⁇ -alkylcarbonyl or benzoyl Chlorine substituted Ci-C ⁇ -alkylcarbonyl or benzoyl.
  • R 15 preferably represents hydrogen, -CC 6 alkyl, CC 6 - alkylcarbonyl or benzoyl.
  • R 16 preferably represents hydrogen, optionally substituted by halogen, hydroxy or C ö alkoxy-substituted Ci-C ⁇ -alkyl, represents heterocyclylmethyl with a 5- to 6-membered monocyclic or 8- to 10-membered bicycle containing 1 to four hetero atoms with 1 up to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen or 1 to 2 sulfur atoms, for formyl, -C-C 6 alkylcarbonyl or in each case optionally substituted one to three times independently of one another by halogen, nitro, cyano, Ci-C 4 -alkyl or dC -alkoxy Benzyl or benzoyl or for the rest -CO-R 19 R 20 -NR 21 R 22 .
  • R 17 preferably represents hydrogen, optionally by halogen, hydroxy or
  • Ci-C ö -alkoxy-substituted Ci-C ⁇ -alkyl for heterocyclylmethyl with a 5- to 6-membered monocycle or 8 to 10-membered bicyclus with 1 to four heteroatoms with 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen or 1 to 2 sulfur atoms, Ci-C ö alkylcarbonyl or in each case optionally mono- to trisubstituted independently of one another by halogen, nitro, cyano, C -Al- alkyl or C ⁇ -C -alkoxy-substituted benzyl or benzoyl.
  • R 16 and R 17 also preferably together represent phthaloyl substituted by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy or together with the nitrogen atom to which they are attached, optionally for a
  • R 18 preferably represents methyl, ethyl or optionally mono- or disubstituted independently of one another by fluorine, chlorine, nitro, methyl, trifluoromethyl or methoxy or phenyl or benzyl.
  • R 19 preferably represents hydrogen, optionally substituted by amino or hydroxy -CC 4 alkyl or mercaptomethyl, methylthioethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, carbamoylmethyl, carbamoylethyl, guanidinopropyl or phenyl optionally substituted by amino, nitro, halogen, hydroxy or methoxy or Benzyl or for naphthylmethyl, indolylmethyl, imidazolylmethyl, triazolylmethyl or pyridylmethyl, where functional groups can optionally be protected.
  • R 20 preferably represents hydrogen, CC 4 alkyl or phenyl.
  • R 21 preferably represents hydrogen or -CC alkyl.
  • R 19 and R 21 together also preferably represent - (CH 2 ) 3 - and - (CH 2 ) 4 -.
  • R 22 preferably represents hydrogen or a protective group known from peptide chemistry, such as acetyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or benzyl.
  • R 1 and R 2 independently of one another each particularly preferably represent hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, hydroxymethyl or C 1 -C 4 alkoxymethyl.
  • R 3 and R 4 independently of one another each particularly preferably represent phenyl or benzyl optionally substituted by a radical W.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently of one another are particularly preferably methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, hydroxymethyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, where hydroxyl groups can optionally be present in a protected manner.
  • R 9 , R 10 , R u and R 12 each independently of one another are particularly preferably
  • W particularly preferably represents fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, cyano, carbonyl, CC 4 -alkoxycarbonyl, CC 4 -alkyl, -CH (R 13 ) NR 14 R 15 , C 2 -C 6 -alkenyl, CC 4 -alkoxycarbonyl-C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-
  • C -C 4 -alkynyl hydroxy, CC 4 -alkoxy, -C-C 4 -alkoxy-C ⁇ -C -alkoxy, C ⁇ -C - alkoxy-C ⁇ -C 4 -alkoxy-C ⁇ -C 4 -alkoxy, di- ( CC 4 -alkyl) -amino-C 2 -C -alkoxy, in each case, if appropriate, once or twice independently of one another by fluorine, bromine, nitro, cyano, CC 4 -alkyl, methyl or ethyl substituted by fluorine and / or chlorine, -C -C 4 alkoxy, trifluoromethoxy, hydroxy or
  • R 13 particularly preferably represents hydrogen or carboxy.
  • R 14 particularly preferably represents hydrogen, -CC alkyl, optionally mono- to trisubstituted by fluorine or chlorine -CC 4 alkylcarbonyl or benzoyl.
  • R 15 particularly preferably represents hydrogen or methyl, ethyl, n-propyl,
  • R 16 particularly preferably represents hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, simply methyl, ethyl or substituted by chlorine, bromine, hydroxyl, methoxy or ethoxy n-propyl, for furylmethyl, benzofurylmethyl, thienylmethyl, pyrrolylmethyl, indolylmethyl, imidazolylmethyl, pyridylmethyl, for formyl, Cj-Cr alkylcarbonyl or in each case optionally once or twice independently of one another by fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, cyano, C ⁇ -C -Alkyl or -CC 4 -alkoxy substituted benzyl or benzoyl or for the rest -CO-CR19R20_R21R22
  • R 17 particularly preferably represents hydrogen or, depending on R 16 , the same radical from the series: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, simply by Chlorine, bromine, hydroxyl, methoxy or ethoxy substituted methyl, ethyl or n-propyl, for furylmethyl, benzofurylmethyl, thienylmethyl, pyrrolylmethyl, indolylmethyl, imidazolylmethyl, pyridylmethyl or in each case, if appropriate, once or twice independently of one another by fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro , Cyano, -CC 4 alkyl or CrC 4 alkoxy substituted benzyl.
  • R 16 and R 17 together also particularly preferably represent phthaloyl which is optionally monosubstituted to tetrasubstituted by fluorine, chlorine or methyl and / or monosubstituted or disubstituted by bromine, nitro, cyano, C 2 -C 4 -alkyl or methoxy or together with the nitrogen atom, to which they are bound, for an optionally substituted by fluorine, chlorine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy or ethoxy and optionally by C ⁇ - C4-alkylcarbonyl N-acylated, monocyclic with 3 to 8 ring members or bicyclic with 7 to 11 ring members, optionally bridged and / or spirocyclic, optionally condensed with one or two carbocyclic ring systems, saturated or unsaturated heterocycle, the 1 to 3 can contain further heteroatoms from the series 1 to 3 nitrogen atoms, 1 oxygen
  • R 19 particularly preferably represents hydrogen, methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, mercaptomethyl, 2-methylthioethyl, 3-
  • R 20 particularly preferably represents hydrogen, -CC alkyl or phenyl.
  • R 21 particularly preferably represents hydrogen or -CC alkyl.
  • R 19 and R 21 together also particularly preferably represent - (CH 2 ) 3 - and - (CH 2 ) 4 -.
  • R 22 particularly preferably represents hydrogen or a protective group known from peptide chemistry, such as acetyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or benzyl.
  • R 1 and R 2 independently of one another very particularly preferably represent methyl, hydroxymethyl or methoxymethyl.
  • R 3 and R 4 independently of one another each very particularly preferably represent benzyl optionally substituted by a radical W.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently of the other are very particularly preferably isopropyl, isobutyl or sec-butyl.
  • R 9 , R 10 , R 11 and R 12 each very particularly preferably represent methyl.
  • W very particularly preferably represents bromine, iodine, nitro, cyano, carbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, -CH (R 13 ) NR 14 R 15 , 2-oxopyrrolidin-5-yl, 2-oxopiperidine-6 -yl, 2-methoxycarbonyl-vinyl, 2-methoxycarbonyl-ethynyl, hydroxy, methoxy, 2-methoxy-ethoxy, 2-dimethylamino-ethoxy, in each case, if appropriate, once or twice independently of one another by fluorine, bromine, nitro, cyano, methyl, ethyl , Trifluoromethyl, difluoromethyl, chlorodifluoromethyl, trichloromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, hydroxy or amino substituted phenyl, benzyl, phenoxy or benzylmethoxy, for 2-furylme
  • R 13 very particularly preferably represents hydrogen or carboxy.
  • R 14 very particularly preferably represents hydrogen, acetyl, chloroacetyl or
  • R 15 very particularly preferably represents hydrogen.
  • R 14 and R 15 together with the nitrogen atom to which they are attached, very particularly preferably represent 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxo-azepan-1 -yl, succinimino, maleinimino, dimethylmaleinimino, Glutarimino, phthalimino, tetrafluorophthalimino, 4,5-dichlorophthalimino or tetrachlorophthalimino.
  • R 16 very particularly preferably represents hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloro-l-propyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-furylmethyl, 2-thienylmethyl , 2-pyrrolylmethyl, 2-imidazolylmethyl, formyl, acetyl, propionyl, benzyl, 2-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, benzoyl, 2-chlorobenzoyl, 4-chlorobenzoyl or 4-nitrobenzoyl or for the residues (a) to (1 ):
  • R 17 very particularly preferably represents hydrogen or a radical from the series which is the same depending on R 16 : methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloro-l-propyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-furylmethyl, 2-thienylmethyl, 2-pyrrolylmethyl, 2-imidazolylmethyl, benzyl, 2-chlorobenzyl or 4-chlorobenzyl.
  • R 16 and R 17 together also very particularly preferably represent phthaloyl, 3-
  • Heteroatoms from the series can contain 1 or 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and 1 sulfur atom, such as in particular morpholinyl, pyrrolyl or piperazinyl.
  • R 19 very particularly preferably represents hydrogen, methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, mercaptomethyl, 2-methylthioethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, carboxymethyl, 2-carboxyethyl, Carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, 3-guanidinopropyl, phenyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl.
  • R 21 very particularly preferably represents hydrogen or methyl.
  • R 22 very particularly preferably represents hydrogen or a protective group known from peptide chemistry, such as acetyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or benzyl.
  • Preferred groups of the compounds of the formula (I) according to the invention are the compounds of the formulas (Ia) to (1-d)
  • W 1 and W 2 each independently represent hydrogen or one of the radicals W.
  • Groups of the compounds of the formula (I) which are very particularly preferred according to the invention are the compounds of the formulas (I-1-1), (I-1-2) and (1-4)
  • W 1 and W 2 each independently represent hydrogen or one of the radicals W.
  • W 1 and W 2 are preferably the same radical.
  • Areas and preferred areas can be combined as desired. They apply accordingly to the end products as well as to the preliminary and intermediate products.
  • Saturated or unsaturated hydrocarbon radicals such as alkyl or alkenyl
  • Optionally substituted radicals can be mono- or polysubstituted, whereby in the case of multiple substitutions the substituents can be the same or different.
  • heterocyclyl or hetaryl are used in addition to purely heterocyclic
  • Ring systems also understood those that are condensed with carbocyclic ring systems.
  • cyclodepsipeptides required to carry out processes (a) and (b) according to the invention are known or can be fermented by known methods and / or synthetically produced (cf. for example EP 382 173 A2, JP 05 229997 A (cited in Derwent AN: 93-317424 / 40), EP 626 376 AI, EP 634 408 AI, EP 718 293 AI).
  • the borane further required for carrying out process (a) can be used as a diborane or borane complex such as, for example, borane-tetrahydrofuran or borane-dimethyl sulfide (cf. J. Org. Chem. 38, 912 (1973)).
  • the sulfurization reagent that may be required to carry out process (b) is a thionylation reagent, such as, for example, phosphorus pentasulfide or
  • the complex hydrides which may also be required for carrying out process (b) are, for example, sodium boranates such as sodium borohydride or sodium cyanoboranate or lithium alanates such as lithium aluminum hydride.
  • the further derivatization of the compounds according to the invention is carried out, for example, by the following reactions: alkylation on one or more of the 4 ring nitrogen atoms, nucleophilic or electrophilic aromatic substitution on aromatic radicals, derivatization of substituents on the aromatic radicals.
  • Aromatic radicals are preferably understood in the formula (I) to represent R 3 and R 4 phenyl or benzyl.
  • the introduction, substitution or derivatization of at least one radical W 1 and W 2 other than hydrogen in compounds of the formula (II) is particularly preferably meant.
  • the alkylating agents used are the alkylating agents customary in organic synthesis, such as dialkyl sulfate, in particular C 4 -dialkyl sulfate, optionally substituted alkyl halide, in particular C 4 alkyl halide, alkyl tosylate, in particular C 4 alkyl tosylate, alkyl mesylate, in particular C 4 alkyl mesylate.
  • the alkylation is carried out under the conditions customary in organic synthesis (see also the processes described in EP-A 634 408).
  • amino acids that are optionally activated as amino acid fluorides or by coupling with coupling reagents that are known from peptide chemistry. In these cases, the amino group is protected by protective groups such as e.g. Acetyl, t-butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl protected.
  • the amino acids can be used in the form of their racemates or their pure enantiomers (D or L form). The L-form of the natural amino acids is preferred.
  • amino acids are e.g. Amino acids of the formula
  • P stands for H or the rest of common protective groups (eg acetyl, Boc, Cb z ), and
  • R ⁇ represents one of the following residues:
  • Nucleophilic aromatic substitution is preferably understood to mean the substitution of fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro by halides, alkanolates or primary or secondary amines or their metal amides.
  • the term encompasses, depending on the reaction conditions and nucleophile, also radical substitution of diazo groups. Examples include diazotization and subsequent hydrolysis in aqueous acid to the phenol derivative or with sulfur nucleophiles to the thiophenol derivative or sulfide, in bulk in the presence of fluoride or tetrafluoroborate as the nucleophile (Balz-Schiemann reaction), and under Sandmeyer conditions, for example with copper (I) halides or cyanide.
  • phenyl or benzyl residues are substituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine or nitro. They are preferably reacted with optionally substituted C4 alkanolates or primary or secondary amines of the formula HNRl ⁇ R-V " m which R ⁇ and R ⁇ , which have the meaning given above, or with metal amides.
  • the reaction takes place according to generally known methods of organic chemistry.
  • Electrophilic aromatic substitution is preferably to be understood as meaning nitration, amidoalkylation, sulfation, sulfochlorination, sulfonylation, bromination, iodination, Friedel-Crafts acylation and alkylation.
  • the further derivatization of substituents of the aromatic radicals is carried out by reactions and under reaction conditions which are known from organic chemistry. Examples include: palladium-catalyzed alkynation and alkynylation, reduction of a nitro to the amino group, alkylation of an amino group, in particular monoalkylation with a bifunctional alkylation reagent followed by intramolecular alkylation to a heterocyclic radical of the formula -NR 16 R 17 , alkylation of a Hydroxy group, oxidation of an alkylthio group to the sulfoxide or sulfone.
  • the active ingredients are suitable for combating pathogenic endoparasites, which occur in humans and in animal husbandry and animal breeding in useful, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals, with favorable warm-blooded toxicity. They are effective against all or individual stages of development of the pests and against resistant and normally sensitive species. By combating the pathogenic endo-parasites, illness, deaths and reduced performance (for example in the production of meat, milk, wool, hides, eggs, honey, etc.) are to be reduced, so that the use of the active compounds enables more economical and simple animal husbandry is.
  • Pathogenic endoparasites include cestodes, trematodes, nematodes, in particular:
  • Cyclophyllidea for example: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosmsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Anhyella spp.
  • Taenia spp. Echinococcus spp., Hydratigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepsis spp., Echinolepsis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp.,
  • Echinochasmus spp. Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fas- ciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhloccelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocoe - derius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonismus spp., Dicrocoelium spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchiseter spp., spp., Metagonimus spp ..
  • Stronylus spp. Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostromum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus sppum, spp., Oesophag.
  • Stephanurus spp. Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylrong spp., Neost.
  • Cystocaulus spp. Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Cooperemato- spp., Marshallemat dirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp ..
  • Oxyuris spp. Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp ..
  • Ascaridia for example: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp ..
  • the active compounds according to the invention have excellent activity against worms such as Haemonchus contortus.
  • Livestock and breeding animals include mammals such as Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalos, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as Mink, chinchilla, raccoon, birds such as Chickens, geese, turkeys, ducks, fresh and salt water fish such as Trout, carp, eels, reptiles, insects such as Honey bee and silkworm.
  • mammals such as Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalos, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as Mink, chinchilla, raccoon, birds such as Chickens, geese, turkeys, ducks, fresh and salt water fish such as Trout, carp, eels, reptiles, insects such as Honey bee and silkworm.
  • Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.
  • the pets include dogs and cats.
  • the application can be prophylactic as well as therapeutic.
  • the active ingredients are used directly or in the form of suitable preparations enterally, parenterally, dermally, nasally, by treating the environment or with the aid of shaped articles containing active ingredients, e.g. Strips, plates, ribbons, collars, ear tags, limb straps, marking devices.
  • the enteral application of the active ingredients takes place e.g. orally in the form of powder, suppositories, tablets, capsules, fasting, watering, granules, drenches, boluses, medicated feed or drinking water.
  • the dermal application happens e.g. in the form of diving (dipping), spraying (spraying), bathing, washing, pouring (pour-on and spot-on) and powdering.
  • Parenteral use happens e.g. in the form of injection (intramuscular, subcutaneous, intravenous, intraperitoneal) or by implants.
  • Suitable preparations are:
  • Solutions such as solutions for injection, oral solutions, concentrates for oral administration after dilution, solutions for use on the skin or in body cavities, pour-on formulations, gels;
  • Solid preparations such as powders, premixes or concentrates, granules, pellets, tablets, boluses, capsules; Aerosols and inhalants, molded articles with active ingredients. Solutions for injection are administered intravenously, intramuscularly and subcutaneously.
  • Injection solutions are prepared by dissolving the active ingredient in a suitable solvent and possibly adding additives such as solubilizers, acids, bases, buffer salts, antioxidants, preservatives.
  • additives such as solubilizers, acids, bases, buffer salts, antioxidants, preservatives.
  • the solutions are sterile filtered and filled.
  • solvents physiologically compatible solvents such as water, alcohols such as ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycerol, hydrocarbons, propylene glycol, polyethylene glycols, N-methylpyrrolidone, and mixtures thereof.
  • the active compounds can also be dissolved in physiologically tolerable vegetable or synthetic oils which are suitable for injection.
  • solubilizers solvents which promote the dissolution of the active ingredient in the main solvent or prevent its precipitation.
  • solvents which promote the dissolution of the active ingredient in the main solvent or prevent its precipitation.
  • examples are polyvinyl pyrrolidone, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan esters.
  • Preservatives are: benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoic acid ester, n-butanol.
  • Oral solutions are applied directly. Concentrates are used orally after previous dilution to the application concentration. Oral solutions and concentrates are prepared as described above for the injection solutions, whereby sterile work can be dispensed with.
  • Solutions for use on the skin are dripped on, spread on, rubbed in, sprayed on, sprayed on or applied by diving (dipping, bathing or washing). These solutions are prepared as described above for the injection solutions.
  • Thickeners are: inorganic thickeners such as bentonites, colloidal silica, aluminum monostearate, organic thickeners such as cellulose derivatives, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and methacrylates.
  • Gels are applied to or spread on the skin or placed in body cavities. Gels are produced by adding enough thickening agent to solutions which have been prepared as described for the injection solutions to form a clear mass with an ointment-like consistency.
  • the thickeners specified above are used as thickeners.
  • Pour-on formulations are poured or sprayed onto limited areas of the skin, the active ingredient either penetrating the skin and acting systemically or being distributed over the surface of the body.
  • pour-on formulations are prepared by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in suitable skin-compatible solvents or solvent mixtures. If necessary, other auxiliaries such as dyes, absorption-promoting substances, antioxidants, light stabilizers and adhesives are added.
  • solvents water, alkanols, glycols, polyethylene glycols,
  • Polypropylene glycols glycerin, aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, benzyl benzoate, ethers such as alkylene glycol alkyl ethers such as dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, ketones such as acetone, methyl ethyl or ketone, aromatic and / aromatic and / vegetable or synthetic oils, DMF, dimethyl acetamide, N-methylpyrrolidone, 2-dimethyl-4-oxy-methylene-l, 3-dioxolane.
  • aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenylethanol, phenoxyethanol
  • esters such as ethyl acetate, butyl acetate
  • benzyl benzoate ethers
  • alkylene glycol alkyl ethers such as dipropylene glycol mono
  • Dyes are all dyes approved for use on animals, which can be dissolved or suspended.
  • Resorption-promoting substances are, for example, DMSO, spreading oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • Antioxidants are sulfites or metabisulfites such as potassium metabisulfate, ascorbic acid, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, tocopherol.
  • Light stabilizers are e.g. Substances from the class of benzophenones or novantisolic acid.
  • Adhesives are e.g. Cellulose derivatives, starch derivatives, polyacrylates, natural polymers such as alginates, gelatin.
  • Emulsions can be used orally, dermally or as an injection.
  • Emulsions are either water in oil or oil in water.
  • hydrophobic phase paraffin oils, silicone oils, natural vegetable oils such as sesame oil, almond oil, castor oil, synthetic triglycerides such as caprylic / capric acid biglyceride, triglyceride mixture with vegetable fatty acid of chain length C 2 -C 2 or other specially selected natural fatty acids, partial glyceride Mix saturated or unsaturated fatty acids which may also contain hydroxyl groups, mono- and diglycerides of C 8 / C 0 fatty acids.
  • Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonate, esters of a branched fatty acid of medium chain length with saturated fatty alcohols of chain length C 6 -C 8 , isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric alcohol ester of the saturated chain length 2 -C ⁇ 8 , iso-propyl stearate, oleic acid oleyl ester, oleic acid decyl ester, ethyl oleate, lactic acid ethyl ester, waxy fatty acid esters such as artificial duck pancreas fat, dibutyl phthalate, adipic acid diisopropyl ester, the latter related ester mixtures, etc.
  • Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyl
  • Fatty acids such as Oleic acid and its mixtures.
  • hydrophilic phase The following can be mentioned as the hydrophilic phase:
  • Alcohols such as e.g. Propylene glycol, glycerin, sorbitol and their mixtures.
  • nonionic surfactants e.g. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ether
  • ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate or lecithin
  • anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt
  • cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.
  • viscosity-increasing substances and substances that stabilize the emulsion such as carboxymethyl cellulose, methyl cellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride , Polyethylene glycols, waxes, colloidal silica or mixtures of the listed substances.
  • Suspensions can be used orally, dermally or as an injection. They are produced by suspending the active ingredient in a carrier liquid, optionally with the addition of other auxiliaries such as wetting agents, dyes, substances which promote absorption, preservatives, antioxidants and light stabilizers.
  • solvents and solvent mixtures may be mentioned as carrier liquids.
  • surfactants specified above may be mentioned as wetting agents (dispersants).
  • Semi-solid preparations can be administered orally or dermally. They differ from the suspensions and emulsions described above only in their higher viscosity.
  • the active ingredient is mixed with suitable carriers, if appropriate with the addition of auxiliaries, and brought into the desired shape.
  • Inorganic substances are e.g. Common salt, carbonates such as calcium carbonate, hydrogen carbonates, aluminum oxides,
  • Organic substances are e.g. Sugar, cellulose, food and animal feed such as milk powder, animal meal, cereal flour and meal, starches.
  • Excipients are preservatives, antioxidants, dyes, which have already been listed above.
  • auxiliaries are lubricants and lubricants such as Magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonite, decay-promoting substances such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such as e.g. Starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone and dry binders such as microcrystalline cellulose.
  • lubricants and lubricants such as Magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonite, decay-promoting substances such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such as e.g. Starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone and dry binders such as microcrystalline cellulose.
  • the active substances can also be present in the preparations in a mixture with synergists or with other active substances which act against pathogenic endoparasites.
  • Such active ingredients are, for example, L-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-imidazolethiazole, benzimidazole carbamates, praziquantel, pyrantel, febantel.
  • Ready-to-use preparations contain the active ingredient in concentrations of 10 ppm to 20% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight.
  • Preparations which are diluted before use contain the active ingredient in concentrations of 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 50% by weight.
  • reaction solution was taken up in methyl tert-butyl ether and washed with saturated sodium chloride solution. After the solution had been dried over sodium sulfate and concentrated, the crude product was filtered through a little silica gel (cyclohexane: ethyl acetate 1: 1 to 1: 3). The reduction products were isolated using preparative HPLC.
  • the mixture was then poured onto ice, neutralized by adding solid sodium bicarbonate and then extracted with dichloromethane. The combined extracts were washed with a little water, dried and evaporated.
  • the 26 g of crude product obtained were separated by MPLC.
  • the first main fraction was 1.22 g of simply amidoalkylated compound 20-benzyl-8- [4- (2-oxoazepan-1-methyl) benzyl] -5, 11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10 , 14, 16,22-hexamethyl-1, 7, 13, 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetra-cosan-6,9, 12,18,21,24-hexaone (20-a ), receive.
  • the active ingredients were administered orally as a pure active ingredient in gelatin capsules.
  • the efficiency is determined by quantitatively counting the worm eggs excreted in the faeces before and after the treatment.
  • a complete suspension of egg excretion after treatment means that the worms have been aborted or are so damaged that they no longer produce eggs (effective dose).

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Desoxycyclodepsipeptide der Formel (I), in welcher C=X?1, C=X2, C=X3¿ und C=X4 unabhängig voneinander jeweils für eine der Gruppen CO, CS oder CH¿2? stehen, wobei mindestens eine dieser Gruppen für CH2 steht, die durch vollständige oder teilweise chemoselektive Reduktion der Carbonylgruppen der Amidfunktion zu Methylengruppen mit geeigneten Reduktionsverfahren aus Cyclodepsipeptiden mit 24 Ringgliedern, die alternierend aus α-Aminocarbonsäuren und α-Hydroxycarbonsäuren aufgebaut sind, hergestellt werden, sowie Gemische und Derivate derselben. Die erfindungsgemäßen Desoxycyclodepsipeptide sind anthelmintisch wirksam.

Description

DESOXYCYCLODEPSIPEPTIDE UND IHRE VERWENDUNG ZUR BEKÄMPFUNG VON ENDOPARASITEN
Die Erfindung betrifft neue Desoxycyclodepsipeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Parasiten, insbesondere Helminthen in der
Tier- und Humanmedizin.
In der Literatur sind verschiedene Cyclodepsipeptide mit antiparasitärer Wirkung beschrieben. Aus der EP-A 382 173 ist ein Cyclooctadepsipeptid mit der Bezeichnung PF 1022 bekannt. Aus den EP-A 626 376, EP-A 634 408 und EP-A 718 293 sind weitere 24-gliedrige Cyclodepsipeptide bekannt. Deren anthelmintische Wirkung ist nicht in allen Fällen befriedigend.
Die Erfindung betrifft neue Desoxycyclodepsipeptide, die durch vollständige oder teilweise chemoselektive Reduktion der Carbonylgruppen der Amidfiinktion zu
Methylengruppen mit geeigneten Reduktionsverfahren aus Cyclodepsipeptiden mit 24 Ringgliedern, die alternierend aus α-Aminocarbonsäuren und α-Hydroxycarbonsäuren aufgebaut sind, hergestellt werden, sowie Gemische und Derivate derselben.
Die als Ausgangsprodukte dienenden Cyclodepsipeptide sind alternierend aus 4 α-
Aminocarbonsäuren und 4 α-Hydroxycarbonsäureeinheiten aufgebaut.
α-Aminocarbonsäuren sind natürliche oder synthetische Aminosäuren die gleich oder verschieden sein können. Sie können N-alkyliert sein, d.h. durch eine geradkettige oder verzweigte C C4-Alkylgruppe, bevorzugt eine Methylgruppe, substituiert sein, die ihrerseits substituiert sein kann.
α-Hydroxycarbonsäuren sind natürliche und synthetische 2-Hydroxycarbonsäuren die gleich oder verschieden sein können.
Vollständige oder teilweise chemoselektive Reduktion bedeutet, daß eine oder mehrere amidische Carbonylgruppen (C=O neben Ν) reduziert werden, ohne daß die Estercarbonylgruppen (C=O neben O) in Cyclodepsipeptidgrundgerüst angegriffen werden.
Die Reduktion erfolgt entweder direkt oder in einem mehrstufigen Verfahren in Abhängigkeit vom gewählten Reduktionsmittel.
Vollständige oder teilweise Reduktion bedeutet, daß z.B. bei einem Octadepsipeptid mit einer Anzahl von 4 amidischen Carbonylgruppen alle 4 betreffenden Carbonylgruppen oder 1 bis 3 dieser Carbonylgruppen reduziert werden.
Bei der Reduktion werden im allgemeinen Gemische der Desoxydepsipeptide mit unterschiedlichem Grad der Reduktion erhalten. Die Einzelkomponenten liegen in unterschiedlichen Anteilen vor, abhängig von Stöchiometrie und Art des Reduktions- verfahrens. Einheitliche Desoxydepsipeptide erhält man aus den Gemischen durch Anwendung der üblichen physikalischen oder chemischen Trennverfahren.
Die in der Reduktionsreaktion erhaltenen Produkte können chemisch zu weiteren Derivaten umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Desoxycyclodepsipeptide können durch Formel (I) charakterisiert werden:
Figure imgf000004_0001
in welcher C=X*, C=X2, C=X3 und C=X4 unabhängig voneinander jeweils für eine der Gruppen CO, CS oder CH2 stehen, wobei mindestens eine dieser Gruppen für CH2 steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxymethyl oder Alkoxymethyl stehen,
R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils für Alkyl oder für gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Reste W substituiertes Phenyl oder Benzyl stehen, wobei
W für Halogen, Nitro, Cyano, Carbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl,
-CH(R13)NR14R15, Alkenyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkinyl, Alkoxy- carbonylalkinyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkoxy- alkoxy, Dialkylaminoalkoxy, jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Arylalkyl, Aiyloxy oder Arylmethoxy, für Heterocyclylmethoxy,
-NR16R17, -SO2-NR16R17, -SR18, -S(O)R18 oder -S(O)2R18 steht,
R13 für Wasserstoff oder Carboxy steht,
R14 für Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Al- kylcarbonyl oder Benzoyl steht oder
R13 und R14 gemeinsam für einen Rest -(CH2)n-CO-, worin n = 2, 3 oder 4 ist, stehen,
R15 für Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Al- kylcarbonyl oder Benzoyl steht oder
R14 und R15 gemeinsam für einen Rest -(CH2)0-CO-, worin o = 3, 4 oder 5 ist, für einen Diacylrest einer C4-C5-Dicarbonsäure oder für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phthaloyl stehen, R16 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy substituiertes Alkyl, für Heterocyclylmethyl, Formyl, Alkylcarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Arylmethyl oder Benzoyl oder für den Rest -CO-CR19R20-NR21R22 steht und
R17 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy substituiertes Alkyl, für Heterocyclylmethyl, Alkylcarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Arylmethyl oder Benzoyl steht,
R16 und R17 gemeinsam für gegebenenfalls substituiertes Phthaloyl stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen gegebenenfalls substituierten mono- oder polycyclischen, gegebenenfalls überbrückten und/oder spirocyclischen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus stehen, der ein bis 3 weitere Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann,
Rl8 für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl steht,
R19 für einen der Reste einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure steht, wobei funktioneile Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können,
R20 für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl steht,
R19 und R20 gemeinsam für -(CH )P-, worin p = 2, 3, 4 oder 5 ist, oder für
-(CH2)2-NR23-(CH2)2-, worin R23 für Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, stehen,
R21 für Wasserstoff oder Alkyl steht,
R19 und R21 gemeinsam für -(CH2)3- und -(CH2) - stehen und R22 für Wasserstoff oder eine aus der Peptidchemie bekannte Schutzgruppe wie Acetyl, tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz) oder Benzyl (Bzl) steht,
R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Alkyl, für Mercaptomethyl, Methylthioethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, Carb- amoylethyl, Guanidinopropyl, für gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Halogen, Hydroxy oder Methoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl, für Naphthyl- methyl, Indolylmethyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl oder Pyridylmethyl stehen, wobei funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können und
R9, R10, R11 und R12 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder ge- gebenenfalls substituiertes Cι-C4- Alkyl stehen.
Die aus der Peptidchemie bekannten Schutzgruppen sind z.B. aufgeführt in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York 1991.
Die Konfiguration an den chiralen Kohlenstoffen ist beliebig, d.h. die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind aus D- und/oder L-konfigurierten Aminosäuren und Hydroxycarbonsäuren aufgebaut. Die Erfindung betrifft die reinen Stereoisomere und Gemische derselben. Bevorzugt sind die Verbindungen alternierend aus D-Hydroxycarbonsäuren und L- Aminosäuren aufgebaut.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfmdungsgemäßen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man fermentativ oder synthetisch hergestellte Cyclodepsipeptide mit 24 Ringgliedern
a) mit Boran (Borwasserstoff) oder komplexen Hydriden in Gegenwart von Metallsalzen reduziert, oder b) mit einem Schwefelungsreagenz umsetzt und anschließend mit komplexen Hydriden in Gegenwart von Metallsalzen reduziert und
die nach einem der Verfahren a) oder b) erhaltenen erfindungsgemäßen Ver- bindungen gegebenenfalls weiter derivatisiert.
Weiter wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragend geeignet sind zur Bekämpf ng von Helminthen in Human- und Tiermedizin.
Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind durch die o.a. Formel (I) definiert.
C=X1, C-X2, C=X3 und C=X4 stehen unabhängig voneinander jeweils bevorzugt für eine der Gruppen CO, CS oder CH2, wobei mindestens eine dieser Gruppen für CH2 steht.
R1 und R2 stehen unabhängig voneinander jeweils bevorzugt für Wasserstoff, Cι-C6- Alkyl, Hydroxymethyl oder Ci-Cβ-Alkoxymethyl.
R3 und R4 stehen unabhängig voneinander jeweils bevorzugt für CrC6-Alkyl oder gegebenenfalls einfach oder zweifach durch einen Rest W substituiertes Phenyl oder Benzyl.
R5, R6, R7 und R8 stehen unabhängig voneinander jeweils bevorzugt für Wasserstoff, MethyL, iso-Propyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthioethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Carboxy- methyl, 2-Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 3-Guanidino- propyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl, 3- Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Aminobenzyl, 3-Aminobenzyl, 4-Aminobenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 4-Iodbenzyl, α-Naphthylmethyl, ß-Naphthylmethyl 3-Indo- lylmethyl, 4-Imidazolylmethyl, 1,2,3-Triazol-l-yl-methyl, 1,2,4-Triazol-l-yl- methyl, 2-Pyridylmethyl oder 4-Pyridylmethyl, wobei fünktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können. R9, R10, Rn und R12 stehen unabhängig voneinander jeweils bevorzugt für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
W steht bevorzugt für Halogen, Nitro, Cyano, Carbonyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl,
Ci-Cβ-Alkyl, -CH(R13)NR14R15, C2-C6-Alkenyl, C,-C6-Alkoxycarbonyl-C2-C4- alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C C6-Alkoxycarbonyl-C2-C4-alkinyl, Hydroxy, Cι-C6- Alkoxy, Cι-C6-Alkoxy-C C6-alkoxy, Cι-C6-Alkoxy-Cι-C6-alkoxy-Cι-C6-alk- oxy, Di-(Cι-C6-Alkyl)-amino-C2-C6-alkoxy, jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C - Alkyl,
Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Hydroxy oder Amino substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzylmethoxy, für Heterocyclylmethoxy mit einem 5- bis 6-gliedrigen Monocyclus oder 8- bis 10-gliedrigen Bicyclus mit 1 bis vier Heteroatomen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, 1 bis 2 Sauerstoff- oder 1 bis 2 Schwefelatomen, für -NR16R17, -SO2-NR16R17, -SR18, -S(O)R18 oder
-S(O)2R18.
R13 steht bevorzugt für Wasserstoff oder Carboxy.
R14 steht bevorzugt für Wasserstoff, C C6-Alkyl, gegebenenfalls durch Fluor oder
Chlor substituiertes Ci-Cβ-Alkylcarbonyl oder Benzoyl.
R13 und R14 stehen auch gemeinsam bevorzugt für einen Rest -(CH2)n-CO-, worin n = 2, 3 oder 4 ist.
R15 steht bevorzugt für Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, C C6- Alkylcarbonyl oder Benzoyl.
R14 und R15 stehen auch gemeinsam bevorzugt für einen Rest -(CH2)0-CO-, worin o = 3, 4 oder 5 ist, für einen Diacylrest einer C^Cß-Dicarbonsäure oder für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phthaloyl. R16 steht bevorzugt für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder d-Cö-Alkoxy substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, für Heterocyclylmethyl mit einem 5- bis 6-gliedrigen Monocyclus oder 8- bis 10-gliedrigen Bicyclus mit 1 bis vier Heteroatomen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, 1 bis 2 Sauerstoff- oder 1 bis 2 Schwefelatomen, für Formyl, Cι-C6-Alkylcarbonyl oder jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Halogen, Nitro, Cyano, Ci- C4-Alkyl oder d-C -Alkoxy substituiertes Benzyl oder Benzoyl oder für den Rest -CO-R19R20-NR21R22.
R17 steht bevorzugt für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder
Ci-Cö-Alkoxy substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, für Heterocyclylmethyl mit einem 5- bis 6-gliedrigen Monocyclus oder 8- bis 10-gliedrigen Bicyclus mit 1 bis vier Heteroatomen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, 1 bis 2 Sauerstoff- oder 1 bis 2 Schwefelatomen, für Ci-Cö-Alkylcarbonyl oder jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C -Al- kyl oder Cι-C -Alkoxy substituiertes Benzyl oder Benzoyl.
R16 und R17 stehen auch gemeinsam bevorzugt für durch Halogen, Nitro, Cyano, Cj- C4-Alkyl oder Cι-C4-Alkoxy substituiertes Phthaloyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen gegebenenfalls durch
Halogen, Cι-C4- Alkyl oder Cj-C - Alkoxy substituierten und gegebenenfalls N- acylierten monocyclischen mit 3 bis 8 Ringgliedern oder bicyclischen mit 7 bis 11 Ringgliedern, gegebenenfalls überbrückten und/oder spirocyclischen, gegebenenfalls mit einem oder zwei carbocyclischen Ringsystem kondensierten, ge- sättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 weitere Heteroatome aus der Reihe 1 bis 3 Stickstoffatome, 1 Sauerstoffatom und 1 Schwefelatom enthalten kann.
R18 steht bevorzugt für Methyl, Ethyl oder gegebenenfalls einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Nitro, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl. R19 steht bevorzugt für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Cι-C4-Alkyl oder für Mercaptomethyl, Methylthioethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Guanidinopropyl oder für gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Halogen, Hydroxy oder Methoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl oder für Naphthylmethyl, Indolylmethyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl oder Pyridylmethyl, wobei funktioneile Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können.
R20 steht bevorzugt für Wasserstoff, C C4-Alkyl oder Phenyl.
R19 und R20 stehen auch gemeinsam bevorzugt für -(CH2)P-, worin p = 2, 3, 4 oder 5 ist, oder für -(CH2)2-NR23-(CH2)2-, worin R23 für C C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht.
R21 steht bevorzugt für Wasserstoff oder Cι-C -Alkyl.
R19 und R21 stehen auch gemeinsam bevorzugt für -(CH2)3- und -(CH2)4-.
R22 steht bevorzugt für Wasserstoff oder eine aus der Peptidchemie bekannte Schutzgruppe wie Acetyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Benzyl.
C=X', C=X2, C=X3 und C=X4 stehen unabhängig voneinander jeweils besonders bevorzugt für eine der Gruppen CO, CS oder CH2, wobei mindestens eine dieser Gruppen für CH2 steht.
R1 und R2 stehen unabhängig voneinander jeweils besonders bevorzugt für Wasserstoff, Cι-C - Alkyl, Hydroxymethyl oder Cι-C4-Alkoxymethyl.
R3 und R4 stehen unabhängig voneinander jeweils besonders bevorzugt für gegebenenfalls durch einen Rest W substituiertes Phenyl oder Benzyl. R5, R6, R7 und R8 stehen unabhängig voneinander jeweils besonders bevorzugt für Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, Hydroxymethyl, Benzyl, 4-Hydroxy- benzyl, wobei Hydroxygruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können.
R9, R10, Ru und R12 stehen unabhängig voneinander jeweils besonders bevorzugt für
Wasserstoff, Methyl.
W steht besonders bevorzugt für Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro, Cyano, Carbo- nyl, C C4-Alkoxycarbonyl, C C4-Alkyl, -CH(R13)NR14R15, C2-C6-Alkenyl, C C4-Alkoxycarbonyl-C2-C4-alkenyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-
C -C4-alkinyl, Hydroxy, C C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkoxy-Cι-C -alkoxy, Cι-C - Alkoxy-Cι-C4-alkoxy-Cι-C4-alkoxy, Di-(C C4-Alkyl)-amino-C2-C -alkoxy, jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch Fluor, Brom, Nitro, Cyano, C C4-Alkyl, durch Fluor und/oder Chlor substitu- iertes Methyl oder Ethyl, Cι-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy oder
Amino substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzylmethoxy, für Furylmethoxy, Benzofurylmethoxy, Thienylmethoxy, Pyrrolylmethoxy, Indolylmethoxy, Imidazolylmethoxy, Pyridylmethoxy, -NR16R17 oder
-SO2-NR16R17.
R13 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Carboxy.
R14 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Cι-C -Alkyl, gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes Cι-C4-Alkylcarbonyl oder Benzoyl.
R13 und R14 stehen auch gemeinsam besonders bevorzugt für einen Rest -(CH2)n-CO-, worin n = 2, 3 oder 4 ist.
R15 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl. R14 und R15 stehen auch gemeinsam besonders bevorzugt für einen Rest -(CH2)0-CO-, worin o = 3, 4 oder 5 ist, für einen Diacylrest einer C4-C6-Di- carbonsäure oder für gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor einfach oder mehrfach substituiertes Phthaloyl.
R16 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, einfach durch Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiertes Methyl, Ethyl oder n-Propyl, für Furylmethyl, Benzofurylmethyl, Thienylmethyl, Pyrrolylmethyl, Indolyl- methyl, Imidazolylmethyl, Pyridylmethyl, für Formyl, Cj-C-r Alkylcarbonyl oder jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro, Cyano, Cι-C -Alkyl oder Cι-C4-Alkoxy substituiertes Benzyl oder Benzoyl oder für den Rest -CO-CR19R20_R21R22
R17 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder einen in Abhängigkeit von R16 zu diesem gleichen Rest aus der Reihe: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, einfach durch Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiertes Methyl, Ethyl oder n-Propyl, für Furylmethyl, Benzofurylmethyl, Thienylmethyl, Pyrrolylmethyl, Indolylmethyl, Imidazolylmethyl, Pyridylmethyl oder jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy substituiertes Benzyl.
R16 und R17 stehen auch gemeinsam besonders bevorzugt für gegebenenfalls einfach bis vierfach durch Fluor, Chlor oder Methyl und/oder einfach oder zweifach durch Brom, Nitro, Cyano, C2-C4-Alkyl oder Methoxy substituiertes Phthaloyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Methoxy oder Ethoxy substituierten und gegebenenfalls durch C\- C4 -Alkylcarbonyl N-acylierten, monocyclischen mit 3 bis 8 Ringgliedern oder bicyclischen mit 7 bis 11 Ringgliedern, gegebenenfalls überbrückten und/oder spirocyclischen, gegebenenfalls mit einem oder zwei carbocyclischen Ringsystem kondensierten, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 weitere Heteroatome aus der Reihe 1 bis 3 Stickstoffatome, 1 Sauerstoffatom und 1 Schwefelatom enthalten kann.
R19 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec- Butyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthioethyl, 3-
Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 3-Guanidinopropyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4- Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl, 3-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Aminobenzyl, 3- Aminobenzyl, 4-Aminobenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 4-Iodbenzyl, α-Naphthylmethyl, ß-Naphthylmethyl 3-Indolylmethyl, 4-Imidazolylmethyl, 1,2,3-Triazol-l-yl-methyl,
1,2,4-Triazol-l-yl-methyl, 2-Pyridylmethyl oder 4-Pyridylmethyl, wobei funktio- nelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können.
R20 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Cι-C -Alkyl oder Phenyl.
R19 und R20 stehen auch gemeinsam besonders bevorzugt für -(CH2)P-, worin p = 2, 3, 4 oder 5 ist, oder für -(CH2)2-NR23-(CH2)2-, worin R23 für C C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht.
R21 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Cι-C -Alkyl.
R19 und R21 stehen auch gemeinsam besonders bevorzugt für -(CH2)3- und -(CH2)4-.
R22 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder eine aus der Peptidchemie bekannte Schutzgruppe wie Acetyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Benzyl.
C=X', C=X2, C=X3 und C=X4 stehen unabhängig voneinander jeweils ganz besonders bevorzugt für eine der Gruppen CO oder CH2, wobei mindestens eine dieser Gruppen für CH2 steht. R1 und R2 stehen unabhängig voneinander jeweils ganz besonders bevorzugt für Methyl, Hydroxymethyl oder Methoxymethyl.
R3 und R4 stehen unabhängig voneinander jeweils ganz besonders bevorzugt für gege- benenfalls durch einen Rest W substituiertes Benzyl.
R5, R6, R7 und R8 stehen unabhängig voneinander jeweils ganz besonders bevorzugt für iso-Propyl, iso-Butyl oder sec.-Butyl.
R9, R10, R11 und R12 stehen jeweils ganz besonders bevorzugt für Methyl.
W steht ganz besonders bevorzugt für Brom, Iod, Nitro, Cyano, Carbonyl, Meth- oxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, -CH(R13)NR14R15, 2-Oxo-pyrrolidin-5-yl, 2- Oxo-piperidin-6-yl, 2-Methoxycarbonyl-vinyl, 2-Methoxycarbonyl-ethinyl, Hydroxy, Methoxy, 2-Methoxy-ethoxy, 2-Dimethylamino-ethoxy, jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch Fluor, Brom, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Chlordi- fluormethyl, Trichlormethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy oder Amino substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzylmethoxy, für 2-Furylmethoxy, 2-Thienylmethoxy, 2-Pyrrolylmethoxy, -NR16R17 oder
-SO2-NR16R17.
R13 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Carboxy.
R14 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Acetyl, Chloracetyl oder
Benzoyl.
R15 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
R14 und R15 stehen auch, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ganz besonders bevorzugt für 2-Oxo-pyrrolidin-l-yl, 2-Oxo-piperidin-l- yl, 2-Oxo-azepan-l-yl, Succinimino, Maleinimino, Dimethylmaleinimino, Glutarimino, Phthalimino, Tetrafluorphthalimino, 4,5-Dichlorphthalimino oder Tetrachlorphthalimino .
R 16 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Chlor-l-propyl, 2-Hydroxyethyl, 2- Methoxyethyl, 2-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 2-Pyrrolylmethyl, 2-Imida- zolylmethyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzyl, 2-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, Benzoyl, 2-Chlorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Nitrobenzoyl oder für die Reste (a) bis (1):
Figure imgf000016_0001
(c)
Figure imgf000016_0002
(d)
(e) (f)
Figure imgf000016_0003
(g) (h) (i)
Figure imgf000016_0004
R17 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder einen in Abhängigkeit von R16 zu diesem gleichen Rest aus der Reihe: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Chlor-l-propyl, 2-Hydroxyethyl, 2- Methoxyethyl, 2-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 2-Pyrrolylmethyl, 2-Imida- zolylmethyl, Benzyl, 2-Chlorbenzyl oder 4-Chlorbenzyl.
R16 und R17 stehen auch gemeinsam ganz besonders bevorzugt für Phthaloyl, 3-
Fluorphthaloyl, 3,4-Difluorphthaloyl, 4,5-Difluorphthaloyl, 3,6-Difluor- phthaloyl, Tetrafluorphthaloyl, 3-Chlorphthaloyl, 4,5-Dichlorphthaloyl, Tetra- chlorphthaloyl, 4-Nitrophthaloyl, 3-Methylphthaloyl, 4-Methylphthaloyl, Tetramethylphthaloyl, 4-tert.-Butylphthaloyl oder gemeinsam mit dem Stick- stoffatom, an das sie gebunden sind, für einen gegebenenfalls durch Fluor,
Chlor, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Methoxy oder Ethoxy substituierten und gegebenenfalls N-acetylierten monocyclischen mit 5 bis 8 Ringgliedern oder bicyclischen mit 7 bis 11 Ringgliedern, gegebenenfalls überbrückten, gegebenenfalls mit einem oder zwei carbocyclischen Ringsystem konden- sierten, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der 1 bis 2 weitere
Heteroatome aus der Reihe 1 oder 2 Stickstoffatome, 1 Sauerstoffatom und 1 Schwefelatom enthalten kann, wie insbesondere Morpholinyl, Pyrrolyl oder Piperazinyl.
R19 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthioethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, Carbamoylme- thyl, 2-Carbamoylethyl, 3-Guanidinopropyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl.
R21 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl.
R22 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder eine aus der Peptidchemie bekannte Schutzgruppe wie Acetyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Benzyl.
Erfindungsgemäß bevorzugte Gruppen der Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen der Formel (I-a) bis (1-d)
Figure imgf000018_0001
(I-a) (I-b)
Figure imgf000018_0002
(I-c) (I-d)
Erfindungsgemäß auch bevorzugte Gruppen der Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen der Formel (I-l)
Figure imgf000018_0003
in welcher
C=X1, C=X2, C=X3 und C=X4 unabhängig voneinander jeweils die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben und
W1 und W2 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder einen der Reste W stehen.
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugte Gruppen der Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen der Formel (I- 1 - 1 ), (I- 1 -2) und (I- 1 -4)
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
in welchen
W1 und W2 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder einen der Reste W stehen.
Bevorzugt stehen hierbei W1 und W2 für den gleichen Rest.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restedefi- nitionen bzw. Erläuterungen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen
Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor- und Zwischenprodukte entsprechend.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt (vorzugsweise) aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Be- deutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt. Gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Alkyl oder Alkenyl können, auch in Verbindung mit Heteroatomen, wie z.B. in Alkoxy, soweit möglich, jeweils geradkettig oder verzweigt sein.
Gegebenenfalls substituierte Reste können einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Unter den Begriffen Heterocyclyl oder Hetaryl werden neben rein heterocyclischen
Ringsystemen auch solche verstanden, die mit carbocyclischen Ringsystemen kondensiert sind.
Setzt man zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise PF 1022A [vgl. z.B. J. Antibiot. 45, 692 (1992)] mit Borhydrid/Tetrahydrofüran-
Komplex um, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens (a) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Figure imgf000021_0001
Verwendet man beispielsweise PF 1022A und [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)]-l, 3,2,4- dithiadiphosphetan-2,4-dithion (Lawesson-Reagenz) als Ausgangsstoffe und setzt in einem zweiten Reaktionsschritt mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Nickelchlorid um, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens (b) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Für eine weitere Derivatisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen setzt man beispielsweise vierfach reduziertes PF 1022A mit rauchender Salpetersäure um. Der Reaktionsablauf kann durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Figure imgf000022_0003
Die zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren (a) und (b) benötigten Cyclodepsipeptide sind bekannt oder können nach bekannten Methoden fermentativ und/oder synthetisch hergestellt werden (vgl. z.B. EP 382 173 A2, JP 05 229997 A (zitiert in Derwent AN: 93-317424/40), EP 626 376 AI, EP 634 408 AI, EP 718 293 AI).
Das weiterhin zur Durchführung des Verfahrens (a) benötigte Boran kann als Diboran oder Boran-Komplex wie beispielsweise Boran-Tetrahydrofuran oder Boran-Di- methylsulfid eingesetzt werden (vgl. J. Org. Chem. 38, 912 (1973)).
Das gegebenenfalls zur Durchführung des Verfahrens (b) benötigte Schwefelungs- reagenz ist ein Thionylierungsreagenz, wie beispielsweise Phosphorpentasulfid oder
[2,4-Bis(4-methoxyphenyl)]-l,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-dithion (Lawesson-Re- agenz).
Die weiterhin gegebenenfalls zur Durchführung des Verfahrens (b) benötigten kom- plexen Hydride sind beispielsweise Natriumboranate wie Natriumborhydrid oder Na- triumcyanoboranat oder Lithiumalanate wie Lithiumaluminiumhydrid.
Die weitere Derivatisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt beispielsweise durch folgende Umsetzungen: Alkylierung an einem oder mehreren der 4 Ring- Stickstoffatome, nucleophile oder elektrophile aromatische Substitution an aromatischen Resten, Derivatisierungen von Substituenten der aromatischen Reste. Unter aromatischen Resten werden bevorzugt in der Formel (I) für R3 und R4 stehendes Phenyl oder Benzyl verstanden. Besonders bevorzugt ist die Einführung, Substitution oder Derivatisierung mindestens eines von Wasserstoff verschiedenen Restes W1 und W2 in Verbindungen der Formel (I-l) gemeint.
Zur Alkylierung werden erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) eingesetzt in welcher mindestens einer der Reste R9, R11, R10, R12 für Wasserstoff steht und die übrigen Reste und Gruppen die oben angegebenen Bedeutungen und bevorzugten Be- deutungen besitzen.
Zur Alkylierung werden bevorzugt auch Verbindungen der Formel (I) eingesetzt in welcher mindestens einer der Reste R^, R4, R5; R6 R7 R8 f^r gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl steht. Diese Phenyl- oder Benzylreste sind für die Alkylierung durch mindestens eine OH-, NH2-, NHRl6_ oder SH-Gruppe substituiert.
Als Alkylierungsmittel werden die in der organischen Synthese üblichen Alkylierungs- mittel wie Dialkylsulfat insbesondere C _4-Dialkylsulfat, gegebenenfalls substituiertes Alkylhalogenid, insbesondere Cι_4-Alkylhalogenid, Alkyltosylat, insbesondere C -4- Alkyltosylat, Alkylmesylat insbesondere C -4-Alkylmesylat eingesetzt.
Die Alkylierung wird unter den der organischen Synthese üblichen Bedingungen durchgeführt (siehe auch die in EP-A 634 408 beschriebenen Verfahren).
Acylierungen der OH-, NH2-, NHRI" oder SH-Gruppe können in üblicher Weise erfolgen mit
1. Säurechloriden oder Säureanhydriden gegebenenfalls in Gegenwart von Basen und Lösungsmittel
2. Aminosäuren, die gegebenenfalls als Aminosäurefluoride aktiviert sind oder durch Kopplung mit Kopplungsreagenzien, die aus der Peptidchemie bekannt sind. In diesen Fällen ist die Aminogruppe in üblicher Weise durch Schutzgruppen wie z.B. Acetyl, t-Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl geschützt. Die Aminosäuren können in Form ihrer Racemate oder ihrer reinen Enantiomere (D- bzw. L-Form) eingesetzt werden. Bevorzugt ist die L-Form der natürlichen Aminosäuren.
Solche Aminosäuren sind z.B. Aminosäuren der Formel
Figure imgf000024_0001
in welcher P für H oder den Rest gängiger Schutzgruppen (z.B. Acetyl, Boc, Cbz) steht, und
R^ für einen der folgenden Reste steht:
-CH3,
-CH2 CH(CH3)2,
-(CH2)4CH3, -CH (CH3)2,
-(CH2)2CH3,
-C(CH3)3,
-CH2Ph,
-Ph, -(CH2)2-OH,
-CH(OH)CH3,
-(CH2)2SCH3,
-(CH2)2CONH2,
-CH2-CO2H,
Figure imgf000025_0001
In der obigen Formel für Aminosäuren können P und R19 gemeinsam für einen der folgenden divalenten Reste
-(CH2)3- -(CH2)4- stehen.
Unter nucleophiler aromatischer Substitution werden vorzugsweise die Substitution von Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro durch Halogenide, Alkanolate oder primäre oder sekundäre Amine bzw. ihre Metallamide verstanden. Weiterhin umfaßt der Begriff die, je nach Reaktionsbedingungen und Nucleophil auch radikalische, Substitution von Diazogruppen. Genannt seien beispielhaft die Diazotierung und anschließende Hydrolyse in wäßriger Säure zum Phenolderivat oder mit Schwefelnucleophilen zum Thio- phenolderivat oder Sulfid, in Substanz in Gegenwart von Fluorid bzw. Tetrafluoro- borat als Nucleophil (Balz-Schiemann-Reaktion), und unter Sandmeyer-Bedingungen beispielsweise mit Kupfer(I)-halogeniden oder -cyanid.
Zur nucleophilen aromatischen Substitution werden vorzugsweise erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) eingesetzt, in welcher mindestens einer der Reste R^, R4, R5, R6, R7, R8 für substituiertes Phenyl oder Benzyl steht.
Für die nucleophile Substitution sind diese Phenyl- oder Benzylreste durch Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Nitro substituiert. Sie werden bevorzugt mit gegebenenfalls substituierten Cι_4-Alkanolaten oder primären oder sekundären Aminen der Formel HNRlÖR-V" m welcher R^ und R^, die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder mit Metallamiden umgesetzt.
Die Umsetzung erfolgt nach allgemein bekannten Methoden der organischen Chemie.
Für die Diazotierung und anschließende Hydrolyse zu den entsprechenden Phenolen,
Thiophenolen oder Sulfiden sowie für Reaktionen vom Typ der Balz-Schiemann- oder der Sandmeyer-Reaktion werden Verbindungen der Formel (I) eingesetzt in welcher mindestens einer der Reste R^ bis R8 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl steht, wobei mindestens einer dieser Phenyl- oder Benzylreste durch Amino substituiert ist. Solche Verbindungen werden nach den z.B. in EP-A 634 408 beschriebenen Verfahren durch Nitrierung der unsubstituierten Verbindungen und anschließende Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe erhalten. Unter elektrophiler aromatischer Substitution sind vorzugsweise Nitrierung, Amido- alkylierung, Sulfierung, Sulfochlorierung, Sulfonylierung, Bromierung, Iodierung, Friedel-Crafts-Acylierung und -Alkylierung zu verstehen.
Für die elektrophile aromatische Substitution werden Verbindungen der Formel (I) eingesetzt in welcher mindestens einer der Reste R^ bis R8 für Phenyl oder Benzyl steht. Die Durchführung dieser Substituierungen ist z.B. in EP-A 634 408 und WO 95/3926 beschrieben. Auf die dort gemachten Angaben zu Ausgangsprodukten, Reaktionen und Reaktionsbedingungen wird ausdrücklich verwiesen.
Die weitere Derivatisierung von Substituenten der aromatischen Reste wird durch Reaktionen und unter Reaktionsbedingungen, die aus der organischen Chemie bekannt sind, durchgeführt. Beispielsweise seien genannt: Palladium-katalysierte Alke- nylierung und Alkinylierung, Reduktion einer Nitro- zur Aminogruppe, Alkylierung einer Aminogruppe, insbesondere Monoalkylierung mit einem bifunktionellen Alky- lierungsreagenz gefolgt von intramolekularer Alkylierung zu einem heterocyclischen Rest der Formel -NR16R17, Alkylierung einer Hydroxygruppe, Oxidation einer Alkyl- thiogruppe zum Sulfoxid oder Sulfon.
Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von pathogenen Endoparasiten, die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der pathogenen Endo- parasiten sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z.B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist. Zu den pathogenen Endoparasiten zählen Cestoden, Trematoden, Nematoden, insbesondere:
Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z.B.: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoorus spp.. Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z.B.: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosmsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Anhyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echino- coccus spp., Hydratigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepsis spp., Echinolepsis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp.,
Diplopylidium spp..
Aus der Unterklasse der Monogenea z.B.: Cyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp..
Aus der Unterklasse der Digenea z.B.: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fas- ciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhloccelum spp., Param- phistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoe- derius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonismus spp., Dicrocoelium spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp..
Aus der Ordnung der Enoplida z.B.: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichlomosoides spp., Trichinella spp..
Aus der Ordnung des Rhabditia z.B.: Micronema spp., Strongyloides spp..
Aus der Ordnung der Strongylida z.B.: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostromum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Buno- stomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nemato- dirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp..
Aus der Ordnung der Oxyurida z.B.: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp..
Aus der Ordnung der Ascaridia z.B.: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp..
Aus der Ordnung der Spirurida z.B.: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracun- culus spp..
Aus der Ordnung der Filariida z.B.: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Oncho- cerca spp..
Aus der Gruppe der Gigantohynchida z.B.: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macra- canthorhynchus spp., Prosthenorchis spp..
Beispielsweise zeigen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe hervorragende Wirkung gegen Würmer wie Haemonchus contortus.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Süß- und Salzwasserfische wie z.B. Forellen, Karpfen, Aale, Reptilien, Insek- ten wie z.B. Honigbiene und Seidenraupe.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen. Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zubereitungen enteral, parenteral, dermal, nasal, durch Behandlung der Umgebung oder mit Hilfe wirkstoffhaltiger Formkörper wie z.B. Streifen, Platten, Bänder, Halsbänder, Ohrmarken, Gliedmaßenbänder, Markierungsvorrichtungen.
Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z.B. oral in Form von Pulver, Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Fasten, Tränken, Granulaten, Drenchen, Boli, medi- kiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z.B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen), Badens, Waschens, Aufgießens (pour-on and spot-on) und des Einpuderns. Die parenterale Anwendung geschieht z.B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intraperitoneal) oder durch Implantate.
Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verabreichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körperhöhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspensionen zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zu
Injektion; Halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
Feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstofftialtige Formkörper. Injektionslösungen werden intravenös, intramusculär und subcutan verabreicht.
Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Kohlenwasser- Stoffe, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methylpyrrolidon, sowie Gemische derselben.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zu Injektion geeignet sind, lösen.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinyl- pyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.
Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäure- ester, n-Butanol.
Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Verdünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt, wobei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.
Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, eingerieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen, Baden oder Wa- sehen) aufgebracht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt.
Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen. Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickugsmittel wie Cellulosederi- vate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate.
Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen eingebracht. Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt.
Aufgieß Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körperoberfläche verteilt.
Aufgieß Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten hautverträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorp- tionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.
Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglykole,
Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenyl- ethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylenglykol- mono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder ali- phatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dimethyl- acetamid, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-oxy-methylen-l,3-dioxolan.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
ResorptionsfÖrdernde Stoffe sind z.B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole. Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfat, Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.
Lichtschutzmittel sind z.B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisol- säure.
Haftmittel sind z.B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Polymere wie Alginate, Gelatine.
Emulsionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase gelöst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/- Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäure der Kettenlänge C - Cι2 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridge- mische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fett- säuren, Mono- und Diglyceride der C8/Cι0-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropy- lenglykol-pelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge Cι6-Cι8, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge Cι2-Cι8, Iso- propylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a.. Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleyl- alkohol.
Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan- monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylstearat, Alkyl- phenolpolyglykolether; ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin; anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpoly- glykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz; kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabi- lisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinyl- pyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhy- drid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördemde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert.
Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische genannt. Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside genannt.
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unterscheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.
Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Trägerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.
Als Träger Stoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Alle solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z.B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminiumoxide,
Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.
Organische Stoffe sind z.B. Zucker-, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken.
Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z.B. Magnesium- stearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z.B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellulose.
Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffen, die gegen pathogene Endoparasiten wirken, vorliegen.
Solche Wirkstoffe sind z.B. L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazolthiazol, Benz- imidazolcarbamate, Praziquantel, Pyrantel, Febantel. Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 10 ppm bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew.-%.
Zubereitungen die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den Wirkstoff in Kon- zentrationen von 0,5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 50 Gew.-%.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis 100 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Die Herstellung und die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe gehen aus den nachfolgenden Beispielen hervor.
Herstellbeispiele
Beispiel 1
(Verfahren a)
Figure imgf000037_0001
(1-b)
Zu einer Lösung von 14,25 g (15 mmol) 8,20-Dibenzyl-5, 11,17,23 -tetraisobutyl-
2,4, 10, 14, 16,22-hexamethyl-l,7, 13, 19-tetraoxa-4, 10,16,22-tetraaza-cyclotetracosan- 3,6,9,12,15,18,21,24-octaon (PF 1022) in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurden 51 ml einer 1 -molaren Lösung von Boran-THF-Komplex in THF schnell getropft. Die Lösung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde im Eisbad gekühlt und durch Zugabe von 13,35 g (150 mmol) 2-Amino-2-methylpropanol hy- drolysiert. Es wurde für 30 Min. gerührt, dann halbgesättigte Kochsalzlösung zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen wurde das Produkt durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Cyclohexan: Ethylacetat = 10:1) und Kristallisation aus n-Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 4,97 bis 6,08 g (34 bis 41 % d.Th.) Direduktionsprodukt 8,20-Dibenzyl-5,l 1,17,23- tetraisobutyl-2,4, 10, 14, 16,22-hexamethyl- 1,7,13,19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cy- clotetracosan-6,9,12,18,21,24-hexaon (1-b) als farblosen Feststoff vom Schmelzpunkt 149 bis l50°C. MS(FAB): m/z (Nominalmasse): 921 (M+H+) HR-MS: ber. für C52H8θN4OιoNa 943,5772 gef. 943,5776
Aus den Nebenfraktionen und der Mutterlauge der Kristallisation wurden mittels weiterer Säulenchromatographie und Kristallisation das Mono-, das Tri- und das Tetrareduktionsprodukt isoliert.
Monoreduktionsprodukt (1-a): Schmp.: 130 bis l32°C MS (FAB): m/z (Nominalmasse): 935 (M+H+), 957 (M+Na+)
HR-MS: ber. fur C52H78N4O1 ιNa 957,5565 gef. 957,5565
Trireduktionsprodukt (1-c):
MS (FAB): m/z (Nominalmasse): 907 (M+H+), 929 (M+Na+) Tetrareduktionsprodukt (1-d) = (Bsp. 2):
MS (FAB): m/z (Nominalmasse): 893 (M+H+); 915 (M+Na+)
Beispiel 2
(Verfahren a)
Figure imgf000039_0001
4,75 g (5 mmol) PF 1022 wurden in 10 ml THF mit 100 ml einer 1 -molaren Lösung von Boran analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie wurden 0,75 g (17 % d.Th.) Tetrareduktionsprodukt 8,20-Dibenzyl-5,l l, 17,23-tetra- isobutyl-2,4, 10, 14, 16,22-hexamethyl- 1 ,7, 13, 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclote- tracosan-6,12,18,24-tetraon als hellgelbes viskoses Öl erhalten. MS (FAB): m/z (Nominalmasse): 893 (M+H+); 915 (M+Na+)
Beispiel 3
Figure imgf000040_0001
2,68 g (2,91 mmol) 8,20-Dibenzyl-5,l l,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexa- methyl- 1,7,13,19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12, 18,21 ,24- hexaon (z.B. gemäß Beispiel 1) wurden bei -10°C in rauchende Salpetersäure eingetragen. Es wurde 2 h bei 0°C nachgerührt, auf Eis gegossen und mit Natriumcarbonat basisch gestellt. Nach dreimaliger Extraktion der wäßrigen Phase mit Dichlormethan,
Trocknung über Natriumsulfat und Evaporieren des Lösungsmittels wurden 2,97 g (100 % d.Th.) eines Gemisches der regioisomeren 5,11,17,23-Tetraisobutyl- 2,4, 10, 14, 16,22-hexamethyl-8,20-bis-(nitrobenzyl)-l,7,13, 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-te- traaza-cyclotetracosan-6,9,12,18,21,24-hexaone erhalten. Die einzelnen Isomere las- sen sich auf der nächsten Reaktionsstufe (Hydrierung, Bsp. 4) chromatographisch trennen. MS (MALDI): m/z (Nominalmasse): 1011 (M+H+)
Beispiel 4
Figure imgf000041_0001
(4-a)
2,97 g (2,91 mmol) 5,l l,17,23-Tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-8,20-di-(4- nitrobenzyl)- 1,7,13,19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12,18,21 ,24- hexaon (z.B. gemäß Beispiel 3) wurden in einer Mischung von 40 ml Ethylacetat und 8 ml Ethanol gelöst, mit 297 mg Palladiumhydroxid auf Kohle (20 % Pd) versetzt und
6 h bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und an Kieselgel mit dem Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat (2,5:1) chromatographiert. Dabei fielen 1,52 g (54 %o d.Th.) der isomeren 8,20-Bis-(aminobenzyl)-5,l l,17,23-tetraisobutyl- 2,4, 10, 14, 16,22-hexamethyl-l,7, 13, 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraazatetracosan-6,9,-
12,18,21,24-hexaone an. MS (MALDI): m/z (Nominalmasse): 951 (M+H+)
Präparative HPLC des Isomerengemisches (Mobile Phase: Acetonitril/Wasser = 40:60 + 1 Trifluoressigsäure) lieferte 639 mg (23 % d.Th.) des bis-para Produktes 8,20-Bis-
(4-aminobenzyl)-5, 11, 17,23-tetraisobutyl-2,4, 10, 14, 16,22-hexamethyl-l,7, 13, 19-te- traoxa-4,10,16,22-tetraazatetracosan-6,9,12,18,21,24-hexaon (4-a), 307 mg (11 %) des ortho-para Isomeren (4-b) sowie 27 mg (1 %) des bis-ortho Isomeren. Beispiel 5
Figure imgf000042_0001
607 mg (0,638 mmol) 8,20-Bis-(4-aminobenzyl)-5,l l,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,- 16,22-hexamethyl- 1,7,13,19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12,18,- 21,24-hexaon (z.B. gemäß Beispiel 4, Verbindung 4-a), 529 mg (3,83 mmol) Kalium- carbonat und 952 mg (6,38 mmol) Natriumiodid werden in 10 ml Dimethylformamid (DMF) vorgelegt, bei Raumtemperatur mit 621,8 mg (2,68 mmol) Bis-(2-bromethyl)- ether versetzt und 20 h bei 30°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und dreimal mit Dichlor- methan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung (Kieselgel; Cyclohexan: Ethylacetat = 2:1) ergab 453 mg (65 % d.Th.) 5,11,17,23-Tetraisobutyl-2,4,10,14,-
16,22-hexamethyl-8,20-bis-[4-(N-morpholinyl)benzyl]- 1 ,7, 13 , 19-tetraoxa-4, 10, 16,22- tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12, 18,21 ,24-hexaon. MS (MALDI): m/z (Νominalmasse): 1091 (M+H+) Beispiel 6
Figure imgf000043_0001
Analog zu Beispiel 5 wurde aus 227,8 mg 8-(4-Aminobenzyl)-20-(2-aminobenzyl)- 5,1 l,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-l,7,13,19-tetraoxa-4, 10, 16,22- tetraazatetracosan-6,9, 12,18,21,24-hexaon (z.B. gemäß Beispiel 4, Nerbindung 4-b) 196 mg (75 % d.Th.) 5,l l,17,23-Tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-8-[4-(N- morρholinyl)benzyl]-20-[2-(N-morρholinyl)benzyl]- 1 ,7, 13 , 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-te- traaza-cyclotetracosan-6,9, 12,18,21 ,24-hexaon erhalten. MS (MALDI): m/z (Νominalmasse): 1091 (M+H+)
Beispiel 7
(Verfahren a)
223 mg (0,2 mmol) 5,l l,17,23-Tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-8,20-bis-
[4-(N-morpholinyl)benzyl]-l,7, 13, 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan- 3,6,9, 12,15, 18,21,24-octaon (vgl. EP 634 408 AI) wurden in 2 ml trockenem THF gelöst. Bei Raumtemperatur wurden 2,16 ml einer IM Lösung von Boran-THF- Komplex in THF zugegeben. Die Lösung wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Man kühlte auf 0°C, gab 249 mg (2,8 mmol) 2-Amino-2-methyl-l-propanol in 2 ml trockenem THF zu und rührte ca. 1 h. Die Reaktionslösung wurde in Methyl-tert.-butyl- ether aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über Natriumsulfat und dem Einengen wurde das Rohprodukt über wenig Kieselgel filtriert (Cyclohexan:Ethylacetat 1 : 1 bis 1 :3). Die Reduktionspro- dukte wurden mittels präparativer HPLC isoliert.
Direduktionsprodukt 5, 1 l,17,23-Tetraisobutyl-2,4, 10, 14, 16,22-hexamethyl-8,20-bis-
[4-(N-morpholinyl)benzyl]-l,7, 13, 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetra- cosan-6,9, 12,18,21,24-hexaon (7-b) = (Bsp. 5): 37 mg MS (MALDI): m/z (Νominalmasse): 1091 (M+H+), 1113 (M+Νa+)
Trireduktionsprodukt 5,l l,17,23-Tetraisobutyl-2,4,10,14, 16,22-hexamethyl-8,20-bis-
[4-(N-morpholinyl)benzyl]- 1 , 7, 13 , 19-tetraoxa-4, 10,16,22-tetraaza-cyclotetra- cosan-6,9,12,18,24-pentaon (7-c): 10 mg
MS (MALDI): m/z (Νominalmasse): 1077 (M+H+) Tetrareduktionsprodukt 5, 11, 17,23-Tetraisobutyl-2,4,10, 14, 16,22-hexamethyl-8,20- bis-[4-(N-morpholinyl)benzyl]- 1,7,13,19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclo- tetracosan-6,12,18,24-tetraon (7-d): 22 mg
MS (MALDI): m/z (Νominalmasse): 1063 (M+H+); 1085 (M+Νa+) Beispiel 8
(Verfahren a)
Figure imgf000045_0001
(8-b)
0,57 g (0,5 mmol) 5,l l,17,23-Tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-8,20-bis-[4- (2-fürylmethoxy)benzyl]-l,7, 13, 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan-3,6,- 9,12,15, 18,21, 24-octaon wurden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurden 245 mg (44 % d.Th.) Direduktionsprodukt 5,11,17,23-Tetraisobutyl-2,4,10,- 14, 16,22-hexamethyl-8,20-bis-[4-(2-furylmethoxy)ber-zyl]- 1,7,13, 19-tetraoxa-4, 10,- 16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12,18,21,24-hexaon (8-b) vom Schmelzpunkt 1 16 bis 119°C erhalten. MS (ESI): m/z (Nominalmasse): 1113 (M+H+), 1135 (M+Na+)
Weiterhin wurden 76 mg Monoreduktionsprodukt und 32 mg Tetrareduktionsprodukt erhalten. Beispiel 9
(Verfahren a)
Figure imgf000046_0001
Zu einer Lösung von 30,88 g (31,5 mmol) PF 1022 in 190 ml THF wurden 37,5 ml (37,5 mmol) einer 1 -molaren Lösung von Boran-THF-Komplex in THF schnell zugetropft. Die Lösung wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von 30 ml 2-Amino-2-methylpropanol hydrolysiert. Es wurden 45 Min. bei Raumtemperatur nachgerührt, dann halbgesättigte Kochsalzlösung zugesetzt und 3x mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen wurde das Rohprodukt über eine mit Kieselgel gefüllte Glas- fritte (0=10 cm) mit Cyclohexan/Ethylacetat (15: 1 bis 7: 1) filtriert. Es wurden 9,11 g (31 % d.Th.) 8,20-Dibenzyl-5,l l,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl- 1 ,7, 13, 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12, 15, 18,21 ,24-heptaon
(1-a) (vgl. Bsp. 1) erhalten.
Beispiel 10
(Verfahren a)
2,99 g (3,25 mmol) 8,20-Dibenzyl-5, 11,17,23-tetraisobutyl-2,4,l 0,14,16,22-hexa- methyl- 1 ,7, 13 , 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12, 18,21 ,24-hexa- on (1-b) (z.B. aus Bsp. 1) wurden in 20 ml THF mit 9,75 ml (9,75 mmol) 1-molarer Boranlösung analog Beispiel 1 umgesetzt. Nach Säulenchromatographie (Kieselgel, 0=4,5 cm, 1=25 cm; Cyclohexan : Ethylacetat 50: 1 bis 5: 1) wurden 0,72 g Tetra- reduktionsprodukt 8,20-Dibenzyl-5, 1 l,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexame- thyl- 1,7,13,19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6, 12, 18,24-tetraon (2) (vgl. Bsp. 2), 0,22 g Trireduktionsprodukt (1-c) sowie 0,91 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial erhalten.
Beispiel 11
Figure imgf000048_0001
1,34 g (3,6 mmol) O-Benzyl-N-t-butoxycarbonyl-L-tyrosin wurden in 15 ml Aceto- nitril vorgelegt und nacheinander 485,7 mg (4,8 mmol) Triethylamin und 520,9 mg (4,8 mmol) Chlorameisenethylester zugegeben. Nach 2 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 1,43 g (1,5 mmol) 8,20-Bis-(4-aminobenzyl)- 5, l l,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-l,7,13, 19-tetraoxa-4,10,16,22- tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12, 18,21, 24-hexaon (z.B. aus Beispiel 4) in 3 ml Aceto- nitril zugegeben und 3-4 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit halbkonzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Säulenchromatographie (0=4,5 cm, 1=20 cm; Cyclohexan : Ethylacetat 2: 1) wurden 1,81 g (73 % d.Th.) 8,20- Bis-[4-ß-(4-benzyloxyphenyl)-α-tert.-butoxycarbonylamino-propionylaminobenzyl]-
5,1 l,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-l,7,13,19-tetraoxa-4, 10, 16,22- tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12, 18,21 ,24-hexaon erhalten. MS (ESI): m/z (Nominalmasse): 1657 (M+ET) Beispiel 12
Figure imgf000049_0001
829,0 mg (0,50 mmol) doppeltgeschütztes Tyrosinderivat aus Beispiel 12 und 83 mg
10%-iger Palladium/Kohle-Katalysator wurden in 5 ml Ethylacetat vorgelegt. Es wurde mit Wasserstoff unter Normaldruck bei Raumtemperatur gerührt. Nach DC- Kontrolle wurde zur Vervollständigung der Hydrogenolyse weiterer Katalysator und Eisessig hinzugefügt. Nach erneuter Umsatzkontrolle wurde der Katalysator über ein Filterhilfsmittel (Cellite®) abfiltriert, das Filtrat eingedampft und durch Säulenchromatographie (0=4,5 cm, 1=10 cm; Cyclohexan : Ethylacetat 2: 1) gereinigt. Es wurden 0,52 g (70 % d.Th.) 8,20-Bis-[4-α-tert.-butoxycarbonylamino-ß-(4-hydroxy- phenyl)-propionylaminobenzyl]-5, 11,17,23-tetraisobutyl-2,4, 10,14, 16,22-hexamethyl- 1 ,7, 13, 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12,18,21 ,24-hexaon erhalten.
MS (ESI): m/z (Nominalmasse): 1477 (M+tf), 739 (M+2H2+) Beispiel 13
Figure imgf000050_0001
475,6 mg (0,50 mmol) 8,20-Bis-(4-aminobenzyl)-5, 11,17,23-tetraisobutyl-2,4, 10,-
14, 16,22-hexamethyl- 1 ,7, 13 , 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12,- 18,21,24-hexaon (z.B. aus Beispiel 4) wurden in 1,5 ml Eisessig vorgelegt und mit 162,9 mg (1, 1 mmol) Phthalsäureanhydrid 5 h unter Rückfluß gekocht. Es wurde eingedampft, der Rückstand in tert.-Butylmethylether (MTBE) aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonat sowie gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung mit Natriumsulfat wurde erneut eingedampft und anschließend über eine kurze Kieselgelsäule (0=3 cm, 1=5 cm) mit Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1 filtriert. Eindampfen des Filtrats ergab 0,55 g leicht verunreinigtes 8,20-Bis-(4-Phthalimidobenzyl)- 5, 11,17,23-tetraisobutyl-2,4, 10, 14, 16,22-hexamethyl- 1 ,7, 13 , 19-tetraoxa-4, 10, 16,22- tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12, 18,21 ,24-hexaon als gelber Schaum.
MS (ESI): m/z (Nominalmasse): 1211 (M+H+), 1233 (M+Na+) Beispiel 14
Figure imgf000051_0001
1,427 g (1,50 mmol) 8,20-Bis-(4-aminobenzyl)-5,l l,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,-
14, 16,22-hexamethyl- 1 ,7, 13 , 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12,- 18,21,24-hexaon (z.B. aus Beispiel 4) wurden in 7,5 ml trockenem Toluol vorgelegt und 594,6 mg (582 μl; 4,5 mmol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran zugegeben. Bei 0°C wurden 851,7 mg (3,0 mmol) Phosphorpentoxid zugegeben und zunächst bei dieser Temperatur, dann bei Raumtemperatur nachgerührt. Weil der Umsatz unvollständig war (DC-Kontrolle) wurde erneut auf 0°C gekühlt und nochmal die gleichen Mengen 2,5-Dimethoxytetrahydrofüran und Phosphorpentoxid zugegeben und reagieren gelassen. Zur Aufarbeitung wurde mit Wasser versetzt, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet und eingedampft. Zur Vervollständigung der Extrak- tion wurde die wäßrige Phase anschließend nochmal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Anschließend wurden die vereinigten Rückstande der organischen Extrakte durch Säulenchromatographie (0=4 cm, 1=28 cm; Cyclohexan : Ethylacetat 3: 1) gereinigt. Es wurden 353,9 mg (22 % d.Th.) 8,20-Bis-[4-(l-pyrrolyl)-benzyl]- 5,l l,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-l,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22- tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12, 18,21 ,24-hexaon erhalten.
MS (ESI): m/z (Nominalmasse): 1051 (M+tf), 1073 (M+Na+) Beispiel 15
Figure imgf000052_0001
100 mg (0,1048 mmol) 8,20-Bis-(4-aminobenzyl)-5,l l,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,-
14, 16,22-hexamethyl- 1 ,7, 13, 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12,- 18,21,24-hexaon (z.B. aus Beispiel 4) wurden in 1 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit 16,6 mg (0,24 mmol) Natriumnitrit versetzt. Es wurde auf 60°C erwärmt und 1 h gerührt. Danach wurde im Vakuum eingeengt und zur Entfernung der Säurereste 3x jeweils nach Zugabe von trockenem Toluol im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in 5 ml Dioxan aufgenommen, 1 ml Wasser und 175 mg Natriumcarbonat zugegeben und über Nacht verrührt. Nach Zugabe von mehr Wasser wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, eingeeengt und mit Cycloexan/Ethylacetat-Gemisch (3:1) über eine mit Kieselgel gefüllte Pasteur-Pipette filtriert. Das Rohprodukt wurde über eine semipräparative HPLC-Säule (RP -Phase;
Acetonitril/Wasser) gereinigt. Es wurden 27,2 mg 8,20-Bis-(4-hydroxybenzyl)- 5, 11 , 17,23 -tetraisobutyl-2,4, 10, 14, 16,22-hexamethyl- 1,7,13,19-tetraoxa-4, 10, 16,22- tetraaza-cyclotetracosan-6,9,12,18,21,24-hexaon erhalten, welches massen- und NMR-spektroskopisch (1H, 500 MHz) identifiziert wurde. MS(MALDI): m/z (Nominalmasse): 953 (M+H+), 975 (M+Na+) Beispiel 16
Figure imgf000053_0001
Beispiel Nr. X2 n m
16-a H2 1 1
16-b H2 2 1
16-c, 17-b H2 2 2
17-a O m+n = 3
871,9 mg (6,309 mmol) Kaliumcarbonat, 1,568 g (10,52 mmol) Natriumiodid wurden in 20 ml DMF vorgelegt. Hierzu wurden 613 mg (415 μl; 4,41 mmol) l-Brom-2- methoxyethan und eine Lösung von 1,00 g (1,052 mmol) 8,20-Bis-(4-aminobenzyl)- 5, 11,17,23-tetraisobutyl-2,4, 10, 14, 16,22-hexamethyl- 1 ,7, 13, 19-tetraoxa-4, 10, 16,22- tetraaza-cyclotetracosan-6,9,12,18,21,24-hexaon (z.B. aus Beispiel 4) in 5 ml DMF gegeben, auf 80°C erwärmt und 20 h nachgerührt. Hiernach wurden weitere 306 mg (2,20 mmol) l-Brom-2-methoxyethan zugesetzt und 3 h bei 100°C reagieren gelassen. Nach dem Abkühlen wurde in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Filtrate wurden getrocknet eingeengt und dann durch „Flash- Chromatographie" (Säule: 0=4,5 cm, 1=25 cm; Kieselgel; Cyclohexan:Ethylacetat =
2: 1) aufgetrennt. Der 462,5 mg umfassende Rest von 497 mg Eindampfrückstand der mittleren Hauptfraktion wurde nach massen- und NMR-spektroskopischer Analyse in mehreren Läufen über eine semipräparative HPLC-Säule (RP -Phase; Acetonitril/ Wasser) weiter aufgetrennt. In der Reihenfolge der Elution wurden 204,9 mg zwei- fach alkylierte Verbindung 8,20-Bis-(4-ß-methoxyethylaminobenzyl)-5, 11,17,23- tetraisobutyl-2,4, 10, 14, 16,22-hexamethyl- 1,7,13,19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza- cyclotetracosan-6,9, 12,18,21,24-hexaon (16-a), 151,2 mg dreifach alkylierte Verbindung 8-[4-Bis-(ß-methoxyethyl)aminobenzyl]-20-(4-ß-methoxyethylaminobenzyl)- 5,1 l,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-l,7,13,19-tetraoxa-4,10, 16,22- tetraaza-cyclotetracosan-6,9,12,18,21,24-hexaon (16-b) und 24,8 mg vierfach alkylierte Verbindung 8,20-Bis-[4-bis-(ß-methoxyethyl)aminobenzyl)-5,l 1, 17,23 -tetraiso- butyl-2,4, 10, 14, 16,22-hexamethyl- 1,7,13,19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetra- cosan-6,9, 12,18,21,24-hexaon (16-c) erhalten. Die letzte Fraktion aus der präpara- tiven Chromatographie (118 mg) enthielt überwiegend dreifach alkylierte Verbindung
(16-b).
MS (MALDI): m/z (Nominalmassen):
Bisalkylierungsprodukt (16-a): 1067 (M+H+), 1089 (M+Na+) Trisalkylierungsprodukt ( 16-a) : 1125 (M+H+), 1147 (M+Na+)
Tetrakisalkylierungsprodukt (16-a): 1183 (M+H+)
Beispiel 17
Analog Beispiel 16 wurde eine Lösung von 1,00 g (1,052 mmol) 8,20-Bis-(4-amino- benzyl)-5, 11 , 17,23 -tetraisobutyl-2,4, 10, 14, 16,22-hexamethyl- 1,7,13, 19-tetraoxa-4,- 10,16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12,18,21,24-hexaon in 3 ml DMF mit 613 mg
(415 μl; 4,41 mmol) l-Brom-2-methoxyethan in Gegenwart von 435,9 mg (3,15 mmol) Kaliumcarbonat, 784,5 mg (5,26 mmol) Natriumiodid in 10 ml DMF 22 h bei 100°C reagieren gelassen. Anschließend wurde nochmals die gleiche Menge frisches l-Brom-2-methoxyethan zugesetzt und weitere 6 h bei 100°C reagieren ge- lassen. Nach analoger Aufarbeitung und „Flash-Chromatographie" wurden nach einem
Vorlauf von ca. 30 mg 104 mg 8(od.20)-[4-bis-(ß-methoxyethyl)aminobenzyl]- 20(od.8)-(4-ß-methoxyethylaminobenzyl)-5, 11, 17,23-tetraisobutyl-2,4, 10, 14, 16,22- hexamethyl- 1 ,7, 13, 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12,- 15, 18,21,24-heptaon (17-a), 59,5 mg Zwischenfraktion und 213,8 mg (34 % d.Th.) 8,20-Bis-[4-bis-(ß-methoxyethyl)aminobenzyl)-5, 11, 17,23-tetraisobutyl-2,4, 10,14,-
16,22-hexamethyl- 1,7,13,19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12, 18,- 21,24-hexaon (17-b) ≡≡ (16-c) erhalten. Die Bildung des Tetraons (17-a) beruht auf der Verunreinigung des Ausgangsmaterials durch (gegenüber PF 1022) einfach reduziertes Diaminobenzylderivates, welches isoliert werden könnte. Es entstand in der vorlaufenden Synthesesequenz aufgrund Nichtabtrennung bei einer Nachstellung des
Beispieles 1). MS (MALDI): m/z (Nominalmasse):
Verbindung (17-a): 1139 (M+H+), 1161 (M+Na+), 1177 (M+K+)
Beispiel 18
Figure imgf000056_0001
Analog Beispiel 16 wurde eine Lösung von 84 mg (0,0881 mmol) 8,20-Bis-(4-hydro- xybenzyl)-5, 11, 17,23-tetraisobutyl-2,4, 10, 14, 16,22-hexamethyl-l,7, 13, 19-tetraoxa- 4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9,12,18,21,24-hexaon (z.B aus Beispiel 15) in 2 ml DMF mit 146,9 mg (99,4 μl; 1,057 mmol) l-Brom-2-methoxyethan in Gegenwart von 73,05 mg (0,529 mmol) Kaliumcarbonat, 131,5 mg (0,811 mmol) Natriumiodid in 5 ml DMF 18 h bei 100°C reagieren gelassen. Nach dem Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt, in Wasser aufgenommen, mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet und eingeengt. Es wurden 77,6 mg Rohprodukt erhalten. 106,6 mg Rohprodukt aus zwei Ansätzen wurden von in Acetonitril unlöslichen Anteilen befreit. Die erhaltenen 84,4 mg wurden darauf durch semipräparative HPLC (RP-Phase; Acetonitril/Wasser) weiter aufgereinigt. Als eine der letzten Fraktionen wurden 13,5 mg 5,l l,17,23-Tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-8,20- bis-[4-(2-methoxyethoxy)-benzyl]- 1 ,7, 13 , 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclo- tetracosan-6,9, 12, 18,21,24-hexaon erhalten. MS(MALDI): m/z (Nominalmasse): 1069 (M+lT), 1091 (M+Na+) Beispiel 19
Figure imgf000057_0001
500 mg (0,526 mmol) 8,20-Bis-(4-aminobenzyl)-5,l l,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,-
14, 16,22-hexamethyl- 1,7,13,19-tetraoxa-4, 10,16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12,- 18,21,24-hexaon (z.B. aus Beispiel 4) und 59,3 mg (0,957 mmol) Natriumcyano- boranat wurden bei 0°C in 5 ml Methanol gelöst, 141,4 mg (1,471 mmol) Furfüral zugesetzt und anschließend 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden nochmals die gleichen Mengen Reagenzien zugesetzt und 17 h nachgerührt. Die
Reaktionsmischung wurde eingeengt und dann durch „Flash-Chromatographie" (Säule: 0=4,5 cm, 1=15 cm; Kieselgel; Cyclohexan:Ethylacetat = 5: 1) aufgetrennt. Es wurden 407,3 mg (70 % d.Th.) 8,20-Bis-N-[4-(2-furylmethylamino)benzyl]-5,l l,- 17,23-tetraisobutyl-2,4, 10,14,16,22-hexamethyl- 1 ,7, 13 , 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetra- aza-cyclotetracosan-6,9, 12, 18,21 ,24-hexaon erhalten.
MS(MALDI): m/z (Νominalmasse): 1110 (M+lf)
Beispiel 20
Figure imgf000058_0001
Bei 0°C wurden 200 ml Trifluormethansulfonsäure vorgelegt und nacheinander 20 g (0,0217 mol) 8,20-Dibenzyl-5,l l,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl- 1,7,13,19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12, 18,21 ,24-hexaon ( 1 -b) (z.B. aus Bsp. 1) sowie 6,2 g (0,0434 mmol) N-Hydroxymethyl-ε-caprolactam zuge- geben und 20 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Hiernach wurde auf Eis gegossen, durch Zugabe von festem Νatriumbicarbonat neutralisiert und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit wenig Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die erhaltenen 26 g Rohprodukt wurden durch MPLC aufgetrennt. Es wurden als erste Hauptfraktion 1,22 g einfach amidoalkylierte Verbindung 20-Benzyl-8-[4-(2-oxoazepan- 1 -ylmethyl)benzyl]-5, 11,17,23 -tetraiso- butyl-2,4, 10, 14, 16,22-hexamethyl- 1 ,7, 13 , 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetra- cosan-6,9, 12,18,21,24-hexaon (20-a), erhalten. Nach Zwischenfraktionen von insgesamt 4,21 g wurden 5,59 g zweifach amidoalkylierte Verbindung 8,20-Bis-[4-(2-oxo- azepan- 1 -ylmethyl)benzyl]-5, 11,17,23-tetraisobutyl-2,4, 10,14,16,22-hexamethyl- 1,7, 13, 19-tetraoxa-4, 10,16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12, 18,21,24-hexaon (20- b) erhalten. MS (ESI): m/z (Nominalmassen):
Monoalkylierungsprodukt (16-a): 1045 (M+FT) Bisalkylierungsprodukt (16-b): 1170 (M+H+)
Beispiel 21
Figure imgf000059_0001
Bei 0°C wurden 1,00 g (1,085 mmol) 8,20-Dibenzyl-5,l l,17,23-tetraisobutyl-
2,4, 10, 14, 16,22-hexamethyl-l,7, 13, 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan- 6,9, 12,18,21,24-hexaon (1-b) (z.B. aus Bsp. 1) in 15 ml Dichlormethan vorgelegt, hierzu unter Kühlen 8,85 g (5,06 ml; 75,98 mol) Chlorsulfonsäure hinzugetropft und 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Hiernach wurde auf Eis gegeossen und mit Ethylacetat und Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst und hierzu bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,370 mg (0,494 ml; 2,87 mmol) Ethyl- diisopropylamin, 69,1 mg (0,564 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 612,2 mg (4,77 mmol) N-Acetylpiperazin in 10 ml Dichlormethan zugetropft und anschließend über Nacht nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiterem Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch „Flash-Chromatographie" (Säule: 0=4,5 cm, 1=20 cm; Kieselgel; Ethylacetat: Methanol = 9:1) aufgetrennt. Es wurden 379,3 mg (25 % d.Th.) 8,20-Bis-[4-(4- acetylpiperazin- 1 -yl)-sulfonylbenzyl]-5, 11,17,23-tetraisobutyl-2,4, 10,14,16,22-hexa- methyl- 1 ,7, 13 , 19-tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12, 18,21 ,24-hexa- on (21-a) und anschließend 226,4 mg 8-[4-(4-Acetylpiperazin-l-yl)-sulfonyl-benzyl]- 20-(4-sulfobenzyl)-5, 11 , 17,23-tetraisobutyl-2,4, 10, 14, 16,22-hexamethyl- 1,7,13,19- tetraoxa-4, 10, 16,22-tetraaza-cyclotetracosan-6,9, 12, 18,21,24-hexaon (21-b) erhalten. MS (ESI): m/z (Nominalmassen):
Nerbindung (21-a): 1300 (M+HT)
Nerbindung (21-b): 1190 (M+H+)
Beispiele 22 bis 39
Analog zu den Beispielen 1 bis 21 bzw. gemäß den allgemeinen Angaben zur Herstellung wurden die in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel (I-l-a) erhalten.
Tabelle 1
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Abkürzungen: boc = tert. -Butoxycarbonyl bzl = Benzyl
Anwendungsbeispiel
Beispiel A
Haemonchus contortus / Schaf
Experimentell mit Haemonchus contortus infizierte Schafe wurden nach Ablauf der
Präpatenzzeit des Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffe wurden als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.
Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produzieren (Dosis effectiva).
Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001

Claims

Patentansprüche
1. Desoxycyclodepsipeptide der Formel (I)
Figure imgf000066_0001
in welcher
C=X1, C=X2, C=X3 und C=X4 unabhängig voneinander jeweils für eine der Gruppen CO, CS oder CH2 stehen, wobei mindestens eine dieser Gruppen für CH2 steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxymethyl oder Alkoxymethyl stehen,
R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils für Alkyl oder für gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Reste W substituiertes Phenyl oder Benzyl stehen, wobei
W für Halogen, Nitro, Cyano, Carbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, -CH(R13)NR14R15, Alkenyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkinyl,
Alkoxycarbonylalkinyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alk- oxyalkoxyalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Arylalkyl, Aryloxy oder Arylmethoxy, für Heterocyclylmethoxy, -NR16R17, -SO2-NR16R17, -SR18, -S(O)R! 8 oder -S(O)2 18 steht, R13 für Wasserstoff oder Carboxy steht,
R14 für Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substi- tuiertes Alkylcarbonyl oder Benzoyl steht oder
R13 und R14 gemeinsam für einen Rest -(CH2)n-CO-, worin n = 2, 3 oder 4 ist, stehen,
R15 für Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkylcarbonyl oder Benzoyl steht oder
R14 und R15 gemeinsam für einen Rest -(CH2)0-CO-, worin o = 3, 4 oder 5 ist, für einen Diacylrest einer C4-Cg-Dicarbonsäure oder für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phthaloyl stehen,
R16 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder
Alkoxy substituiertes Alkyl, für Heterocyclylmethyl, Formyl, Alkylcarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Arylmethyl oder Benzoyl oder für den Rest -CO-CR19R 0-NR21R22 steht und
R17 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy substituiertes Alkyl, für Heterocyclylmethyl, Alkylcarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Arylmethyl oder Benzoyl steht,
R16 und R17 gemeinsam für gegebenenfalls substituiertes Phthaloyl stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen gegebenenfalls substituierten mono- oder polycyclischen, gegebenenfalls überbrückten und/oder spiro- cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus stehen, der ein bis 3 weitere Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann,
R^8 für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl steht,
R19 für einen der Reste einer natürlichen oder synthetischen α- Aminosäure steht, wobei funktioneile Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können,
R20 für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl steht,
R19 und R20 gemeinsam für -(CH2)P-, worin p = 2, 3, 4 oder 5 ist, oder für -(CH2)2-NR23-(CH2)2-, worin R23 für Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, stehen,
R21 für Wasserstoff oder Alkyl steht,
R19 und R21 gemeinsam für -(CH2)3- und -(CH2) - stehen und
R22 für Wasserstoff oder eine aus der Peptidchemie bekannte
Schutzgruppe wie Acetyl, tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyl- oxycarbonyl (Cbz) oder Benzyl (Bzl) steht,
R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Alkyl, für Mercapto- methyl, Methylthioethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carbamoyl- methyl, Carbamoylethyl, Guanidinopropyl, für gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Halogen, Hydroxy oder Methoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl, für Naphthylmethyl, Indolylmethyl, Imidazolylmethyl, Tri- azolylmethyl oder Pyridylmethyl stehen, wobei funktioneile Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können und R9, R10, Ru und R12 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Cι-C -Alkyl stehen.
Verfahren zur Herstellung der Desoxycyclodepsipeptide der Formel (I) gemäß Anspruch 1
Figure imgf000069_0001
in welcher
C=X!, C=X2, C=X3 und C=X4 unabhängig voneinander jeweils für eine der Gruppen CO, CS oder CH2 stehen, wobei mindestens eine dieser Gruppen für CH2 steht,
R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxymethyl oder Alkoxymethyl stehen,
R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils für Alkyl oder für gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Reste W substituiertes Phenyl oder Ben- zyl stehen, wobei
W für Halogen, Nitro, Cyano, Carbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl,
-CH(R13)NR14R15, Alkenyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkinyl,
Alkoxycarbonylalkinyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alk- oxyalkoxyalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Arylalkyl, Aryloxy oder Arylmethoxy, für Heterocyclylmethoxy, -NR16R17, -SO2-NR16R17, -SR18, -S(O)R18 oder -S(O)2R18 steht,
R13 für Wasserstoff oder Carboxy steht,
R14 für Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkylcarbonyl oder Benzoyl steht oder
R13 und R14 gemeinsam für einen Rest -(CH2)n-CO-, worin n = 2, 3 oder 4 ist, stehen,
R15 für Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkylcarbonyl oder Benzoyl steht oder
R14 und R15 gemeinsam für einen Rest -(CH2)0-CO-, worin o = 3, 4 oder 5 ist, für einen Diacylrest einer C4-Cg-Dicarbonsäure oder für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phthaloyl stehen,
R16 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder
Alkoxy substituiertes Alkyl, für Heterocyclylmethyl, Formyl, Alkylcarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Arylmethyl oder Benzoyl oder für den Rest -CO-CR19R20-NR21R22 steht und
R17 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy substituiertes Alkyl, für Heterocyclylmethyl, Alkylcarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Arylmethyl oder Benzoyl steht,
R16 und R17 gemeinsam für gegebenenfalls substituiertes Phthaloyl stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen gegebenenfalls substituierten mono- oder polycyclischen, gegebenenfalls überbrückten und/oder spirocyclischen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus stehen, der ein bis 3 weitere Heteroatome aus der Reihe Stick- Stoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann,
R^8 für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl steht,
R19 für einen der Reste einer natürlichen oder synthetischen α-
Aminosäure steht, wobei fünktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können,
R20 für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl steht,
R19 und R20 gemeinsam für -(CH2)P-, worin p = 2, 3, 4 oder 5 ist, oder für -(CH2)2-NR23-(CH2)2-, worin R23 für Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, stehen,
R21 für Wasserstoff oder Alkyl steht,
R19 und R21 gemeinsam für -(CH2)3- und -(CH2) - stehen und
R22 für Wasserstoff oder eine aus der Peptidchemie bekannte Schutzgruppe wie Acetyl, tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyl- oxycarbonyl (Cbz) oder Benzyl (Bzl) steht,
R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Alkyl, für Mercapto- methyl, Methylthioethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carbamoyl- methyl, Carbamoylethyl, Guanidinopropyl, für gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Halogen, Hydroxy oder Methoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl, für Naphthylmethyl, Indolylmethyl, Imidazolylmethyl, Tri- azolylmethyl oder Pyridylmethyl stehen, wobei fünktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können und
R9, R10, R11 und R12 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Cι-C -Alkyl stehen.
dadurch gekennzeichnet, daß man fermentativ oder synthetisch hergestellte Cyclodepsipeptide mit 24 Ringgliedern
a) mit Boran (Borwasserstoö) oder komplexen Hydriden in Gegenwart von Metallsalzen reduziert, oder
b) mit einem Schwefelungsreagenz umsetzt und anschließend mit komplexen Hydriden in Gegenwart von Metallsalzen reduziert und
die nach einem der Verfahren a) oder b) erhaltenen erfmdungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls weiter derivatisiert.
Desoxycyclodepsipeptide der Formel (I) gemäß Anspruch 1
in welcher
C=X*, C=X2, C=X3 und C=X4 stehen unabhängig voneinander jeweils bevorzugt für eine der Gruppen CO, CS oder CH2, wobei mindestens eine dieser Gruppen für CH2 steht.
R1 und R2 stehen unabhängig voneinander jeweils bevorzugt für Wasserstoff, Ci-Cδ-Alkyl, Hydroxymethyl oder Cι-C6-Alkoxymethyl.
R3 und R4 stehen unabhängig voneinander jeweils bevorzugt für Cι-C6-Alkyl oder gegebenenfalls einfach oder zweifach durch einen Rest W substituiertes Phenyl oder Benzyl. R5, R6, R7 und R8 stehen unabhängig voneinander jeweils bevorzugt für
Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, Hydroxymethyl,
1 -Hydroxy ethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthioethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, 2-
Carbamoylethyl, 3-Guanidinopropyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl, 3-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2- Aminobenzyl, 3-Aminobenzyl, 4-Aminobenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 4- Iodbenzyl, -Naphthylmethyl, ß-Naphthylmethyl 3-Indolylmethyl, 4- Imidazolylmethyl, 1,2,3-Triazol-l-yl-methyl, 1,2,4-Triazol-l-yl-methyl,
2-Pyridylmethyl oder 4-Pyridylmethyl, wobei fünktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können.
R9, R10, R11 und R12 stehen unabhängig voneinander jeweils bevorzugt für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
W steht bevorzugt für Halogen, Nitro, Cyano, Carbonyl, Cι-C6-Alkoxy- carbonyl, d-C6-Alkyl, -CH(R13)NR14R15, C2-C6-Alkenyl, C,-C6-Alk- oxycarbonyl-C2-C -alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Cι-C6-Alkoxycarbonyl-C2- C4-alkinyl, Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkoxy-CrC6-alkoxy, d-
C6-Alkoxy-Cι-C6-alkoxy-Cι-C6-alkoxy, Di-(Cι-C6-Alkyl)-amino-C2- Cβ-alkoxy, jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4- Alkyl, C C4- Alkoxy, Cι-C -Halogenalkoxy, Hydroxy oder Amino substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzylmethoxy, für Heterocyclylmethoxy mit einem 5- bis 6-gliedrigen Monocyclus oder 8- bis 10-gliedrigen Bicyclus mit 1 bis vier Heteroatomen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, 1 bis 2 Sauerstoff- oder 1 bis 2 Schwefelatomen, für -NR16R17, -SO2-NR16R17, -SR18, -S(O)R18 oder -S^R , 118
R steht bevorzugt für Wasserstoff oder Carboxy. R14 steht bevorzugt für Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Ci-Ce- Alkylcarbonyl oder Benzoyl.
R13 und R14 stehen auch gemeinsam bevorzugt für einen Rest -(CH2)n-CO-, worin n = 2, 3 oder 4 ist.
R15 steht bevorzugt für Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, C]-C6-Alkylcarbonyl oder Benzoyl.
R14 und R15 stehen auch gemeinsam bevorzugt für einen Rest -(CH2)0-CO-, worin o = 3, 4 oder 5 ist, für einen Diacylrest einer C4-Cg-Di- carbonsäure oder für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phthaloyl.
R16 steht bevorzugt für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen,
Hydroxy oder d-Cβ-Alkoxy substituiertes Cι-C6-Alkyl, für Heterocyclylmethyl mit einem 5- bis 6-gliedrigen Monocyclus oder 8- bis 10- gliedrigen Bicyclus mit 1 bis vier Heteroatomen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, 1 bis 2 Sauerstoff- oder 1 bis 2 Schwefelatomen, für Formyl, CrCβ-Alkylcarbonyl oder jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C - Alkyl oder Cι-C - Alkoxy substituiertes Benzyl oder Benzoyl oder für den Rest -CO-R19R20-NR21R22.
R17 steht bevorzugt für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen,
Hydroxy oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes Cι-C6-Alkyl, für Heterocyclylmethyl mit einem 5- bis 6-gliedrigen Monocyclus oder 8- bis 10- gliedrigen Bicyclus mit 1 bis vier Heteroatomen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, 1 bis 2 Sauerstoff- oder 1 bis 2 Schwefelatomen, für Ci- Cö-Alkylcarbonyl oder jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch Halogen, Nitro, Cyano, C C4- Alkyl oder Cι-C4-Alkoxy substituiertes Benzyl oder Benzoyl. R16 und R17 stehen auch gemeinsam bevorzugt für durch Halogen, Nitro,
Cyano, C -C4 -Alkyl oder Cι-C4-Alkoxy substituiertes Phthaloyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen gegebenenfalls durch Halogen, Cι-C -Alkyl oder Cι-C -Alkoxy substi- tuierten und gegebenenfalls N-acylierten monocyclischen mit 3 bis 8
Ringgliedern oder bicyclischen mit 7 bis 11 Ringgliedern, gegebenenfalls überbrückten und/oder spirocyclischen, gegebenenfalls mit einem oder zwei carbocyclischen Ringsystem kondensierten, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 weitere Heteroatome aus der Reihe 1 bis 3 Stickstoffatome, 1 Sauerstoffatom und 1 Schwefelatom enthalten kann.
R18 steht bevorzugt für Methyl, Ethyl oder gegebenenfalls einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Nitro, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl.
R19 steht bevorzugt für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes CrC -Alkyl oder für Mercaptomethyl, Methylthio- ethyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Guanidinopropyl oder für gegebenenfalls durch Amino, Nitro, Halogen,
Hydroxy oder Methoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl oder für Naphthylmethyl, Indolylmethyl, Imidazolylmethyl, Triazolylmethyl oder Pyridylmethyl, wobei fünktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können.
R20 steht bevorzugt für Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl oder Phenyl.
R19 und R20 stehen auch gemeinsam bevorzugt für -(CH2)P-, worin p = 2, 3, 4 oder 5 ist, oder für -(CH2)2-NR23-(CH2)2-, worin R23 für C,-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht.
R21 steht bevorzugt für Wasserstoff oder Cj-C - Alkyl. R19 und R21 stehen auch gemeinsam bevorzugt für -(CH2)3- und -(CH2) -.
R22 steht bevorzugt für Wasserstoff oder eine aus der Peptidchemie bekannte Schutzgruppe wie Acetyl, tert. -Butoxycarbonyl, Benzyloxy- carbonyl oder Benzyl.
Desoxycyclodepsipeptide der Formel (I) gemäß Anspruch 1
in welcher
C=X1, C=X2, C=X3 und C=X4 stehen unabhängig voneinander jeweils besonders bevorzugt für eine der Gruppen CO, CS oder CH2, wobei mindestens eine dieser Gruppen für CH2 steht.
R1 und R2 stehen unabhängig voneinander jeweils besonders bevorzugt für
Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Hydroxymethyl oder C C4-Alkoxymethyl.
R3 und R4 stehen unabhängig voneinander jeweils besonders bevorzugt für gegebenenfalls durch einen Rest W substituiertes Phenyl oder Benzyl.
R5, R6, R7 und R8 stehen unabhängig voneinander jeweils besonders bevorzugt für Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, Hydroxymethyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, wobei Hydroxygruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können.
R9, R10, Rn und R12 stehen unabhängig voneinander jeweils besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl.
W steht besonders bevorzugt für Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro, Cyano, Carbonyl, C C4-Alkoxycarbonyl, C C4-Alkyl, -CH(R13)NR14R15, C2-
C6-Alkenyl, Cι-C -Alkoxycarbonyl-C2-C4-alkenyl, C2-C4-Alkenyl, Ci- C4-Alkoxycarbonyl-C2-C -alkinyl, Hydroxy, Cι-C - Alkoxy, Cι-C -Alk- oxy-Cι-C4-alkoxy, Cι-C -Alkoxy-Cι-C4-alkoxy-Cι-C -alkoxy, Di-(C C4-Alkyl)-amino-C2-C4-alkoxy, jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch Fluor, Brom, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Methyl oder Ethyl, Cι-C4- Alkoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy oder Amino substitu- iertes Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzylmethoxy, für Furyl- methoxy, Benzofürylmethoxy, Thienylmethoxy, Pyrrolylmethoxy, Indolylmethoxy, Imidazolylmethoxy, Pyridylmethoxy, -NRI6R17 oder -SO2-NR16R17.
R13 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Carboxy.
R14 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, C C4- Alkyl, gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes Cι-C4-Alkyl- carbonyl oder Benzoyl.
R13 und R14 stehen auch gemeinsam besonders bevorzugt für einen Rest -(CH2)n-CO-, worin n = 2, 3 oder 4 ist.
R15 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl.
R14 und R15 stehen auch gemeinsam besonders bevorzugt für einen Rest -(CH2)0-CO-, worin o = 3, 4 oder 5 ist, für einen Diacylrest einer C4- Cö-Dicarbonsäure oder für gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor einfach oder mehrfach substituiertes Phthaloyl.
R16 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, einfach durch Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiertes Methyl, Ethyl oder n-Propyl, für Furylmethyl, Benzofurylmethyl, Thienylmethyl, Pyrrolylmethyl, Indolylmethyl, Imidazolylmethyl, Pyridylmethyl, für Formyl, Cι-C -Alkylcarbonyl oder jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro, Cyano, Cι-C -Alkyl oder Cj-Ct-Alkoxy substituiertes Benzyl oder Benzoyl oder für den Rest -CO-CR19R20-R21R22.
R17 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder einen in Abhängigkeit von R16 zu diesem gleichen Rest aus der Reihe: Methyl, Ethyl, n-
Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl, einfach durch Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiertes Methyl, Ethyl oder n-Propyl, für Furylmethyl, Benzofurylmethyl, Thienylmethyl, Pyrrolylmethyl, Indolylmethyl, Imidazolylmethyl, Pyridylmethyl oder jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro, Cyano, C C -Alkyl oder Cι-C -Alkoxy substituiertes Benzyl.
R16 und R17 stehen auch gemeinsam besonders bevorzugt für gegebenenfalls einfach bis vierfach durch Fluor, Chlor oder Methyl und/oder einfach oder zweifach durch Brom, Nitro, Cyano, C2-C4-Alkyl oder Methoxy substituiertes Phthaloyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Methoxy oder Ethoxy substituier- ten und gegebenenfalls durch C1-C4 -Alkylcarbonyl N-acylierten, monocyclischen mit 3 bis 8 Ringgliedern oder bicyclischen mit 7 bis 1 1 Ringgliedern, gegebenenfalls überbrückten und/oder spirocyclischen, gegebenenfalls mit einem oder zwei carbocyclischen Ringsystem kondensierten, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 weitere Heteroatome aus der Reihe 1 bis 3 Stickstoffatome, 1 Sauerstoffatom und 1 Schwefelatom enthalten kann.
R19 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-Methyl- thioethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl,
Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 3-GuanidinopropyL, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl, 3-Nitrobenzyl, 4- Nitrobenzyl, 2-Aminobenzyl, 3-Aminobenzyl, 4-Aminobenzyl, 3,4-Di- chlorbenzyl, 4-Iodbenzyl, α-Naphthylmethyl, ß-Naphthylmethyl 3-Indolyl- methyl, 4-Imidazolylmethyl, 1,2,3-Triazol-l-yl-methyl, 1,2,4-Triazol-l-yl- methyl, 2-Pyridylmethyl oder 4-Pyridylmethyl, wobei fünktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen können.
R20 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Cι-C - Alkyl oder Phenyl.
R19 und R20 stehen auch gemeinsam besonders bevorzugt für -(CH2)P-, worin p = 2, 3, 4 oder 5 ist, oder für -(CH2)2-NR23-(CH2)2-, worin R23 für Ci- C4- Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht.
R21 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder C1-C4- Alkyl.
R19 und R21 stehen auch gemeinsam besonders bevorzugt für -(CH2)3- und -(CH2)4-.
R22 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff oder eine aus der Peptidchemie bekannte Schutzgruppe wie Acetyl, tert. -Butoxycarbonyl, Ben- zyloxycarbonyl oder Benzyl.
5. Desoxycyclodepsipeptide der Formel (I) gemäß Anspruch 1
in welcher
C=X!, C=X2, C=X3 und C=X4 stehen unabhängig voneinander jeweils ganz besonders bevorzugt für eine der Gruppen CO oder CH2, wobei mindestens eine dieser Gruppen für CH2 steht.
R1 und R2 stehen unabhängig voneinander jeweils ganz besonders bevorzugt für Methyl, Hydroxymethyl oder Methoxymethyl. R3 und R4 stehen unabhängig voneinander jeweils ganz besonders bevorzugt für gegebenenfalls durch einen Rest W substituiertes Benzyl.
R5, R6, R7 und R8 stehen unabhängig voneinander jeweils ganz besonders be- vorzugt für iso-Propyl, iso-Butyl oder sec.-Butyl.
R9, R10, R11 und R12 stehen jeweils ganz besonders bevorzugt für Methyl.
W steht ganz besonders bevorzugt für Brom, Iod, Nitro, Cyano, Carbo- nyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, -CH(R13)NR14R15, 2-Oxo- pyrrolidin-5-yl, 2-Oxo-piperidin-6-yl, 2-Methoxycarbonyl-vinyl, 2- Methoxycarbonyl-ethinyl, Hydroxy, Methoxy, 2-Methoxy-ethoxy, 2- Dimethylamino-ethoxy, jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch Fluor, Brom, Nitro, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Chlordifluormethyl, Trichlor- methyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Hydroxy oder Amino substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzylmethoxy, für 2-Furyl- methoxy, 2-Thienylmethoxy, 2-Pyrrolylmethoxy, -NR16R17 oder
-SO2-NR16R17.
R13 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Carboxy.
R14 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Acetyl, Chloracetyl oder Benzoyl.
R15 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
R14 und R15 stehen auch, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ganz besonders bevorzugt für 2-Oxo-pyrrolidin-l-yl, 2- Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-azepan-l-yl, Succinimino, Maleinimino,
Dimethylmaleinimino, Glutarimino, Phthalimino, Tetrafluorphthalimino, 4,5-Dichlorphthalimino oder Tetrachlorphthalimino. R 16 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Chlor-l-propyl, 2- Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 2- Pyrrolylmethyl, 2-Imidazolylmethyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzyl, 2-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, Benzoyl, 2-Chlorbenzoyl, 4-Chlor- benzoyl oder 4-Nitrobenzoyl oder für die Reste (a) bis (1):
Figure imgf000081_0001
(d)
(e) (f)
Figure imgf000081_0002
R 17 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder einen in Abhängigkeit von R16 zu diesem gleichen Rest aus der Reihe: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Chlor-l-propyl, 2-Hydroxyethyl, 2- Methoxyethyl, 2-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 2-Pyrrolylmethyl, 2-Imida- zolylmethyl, Benzyl, 2-Chlorbenzyl oder 4-Chlorbenzyl. R16 und R17 stehen auch gemeinsam ganz besonders bevorzugt für Phthaloyl, 3- Fluorphthaloyl, 3,4-Difluorphthaloyl, 4,5-Difluorphthaloyl, 3,6-Difluor- phthaloyl, Tetrafluorphthaloyl, 3-Chlorphthaloyl, 4,5-Dichlorphthaloyl, Tetra- chlorphthaloyl, 4-Nitrophthaloyl, 3-Methylphthaloyl, 4-Methylphthaloyl,
Tetramethylphthaloyl, 4-tert.-Butylphthaloyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Methoxy oder Ethoxy substituierten und gegebenenfalls N-acetylierten monocyclischen mit 5 bis 8 Ringgliedern oder bicyclischen mit 7 bis 11 Ringgliedern, gegebenenfalls überbrückten, gegebenenfalls mit einem oder zwei carbocyclischen Ringsystem kondensierten, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der 1 bis 2 weitere Heteroatome aus der Reihe 1 oder 2 Stickstoffatome, 1 Sauerstoffatom und 1 Schwefelatom enthalten kann, wie insbesondere Morpholinyl, Pyrrolyl oder Piperazinyl.
R19 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthioethyl, 3-Aminopropyl, 4-AminobutyL, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, Carbamoylme- thyl, 2-Carbamoylethyl, 3-Guanidinopropyl, Phenyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl.
R21 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl.
R22 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder eine aus der Peptidchemie bekannte Schutzgruppe wie Acetyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Benzyl. Desoxycyclodesipeptide gemäß Anspruch 1 der Formeln (I-a) bis (1-d)
Figure imgf000083_0001
(I-a) (I-b)
Figure imgf000083_0002
(I-c) (I-d)
wobei die Reste Rl - R^2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
Desoxycyclodesipeptide gemäß Anspruch 1 der Formel (I-l)
Figure imgf000084_0001
in welcher
C=X!, C=X2, C=X3 und C=X4 unabhängig voneinander jeweils die in Anspruch 1 oben angegebenen Bedeutungen haben und
W1 und W2 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff oder einen der Reste W gemäß Anspruch 1 stehen.
8. Verwendung von Desoxycyclodepsipeptiden der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Endoparasiten.
9. Verwendung von Desoxycyclodepsipeptiden der Formel gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von endoparasitiziden Mitteln.
10. Endoparasitizide Mittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an Desoxycyclodepsipeptiden der Formel (I) gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls in Mischung mit üblichen Verdünnungs- und Zusatzstoffen.
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