RU2747149C9 - Анти-эндопаразитарные депсипептиды - Google Patents
Анти-эндопаразитарные депсипептиды Download PDFInfo
- Publication number
- RU2747149C9 RU2747149C9 RU2020116980A RU2020116980A RU2747149C9 RU 2747149 C9 RU2747149 C9 RU 2747149C9 RU 2020116980 A RU2020116980 A RU 2020116980A RU 2020116980 A RU2020116980 A RU 2020116980A RU 2747149 C9 RU2747149 C9 RU 2747149C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- benzyl
- bis
- pyrazol
- tetraoxa
- Prior art date
Links
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 title abstract description 16
- -1 chloro, methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 585
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 265
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 149
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 120
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 105
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims abstract description 27
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 15
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 413
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 124
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 95
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 87
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 58
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 43
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 claims description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 29
- CDSMPXVFCRSHMV-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC1=O Chemical compound CC(C)CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC1=O CDSMPXVFCRSHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- GHNGRAMTYFFSFV-UHFFFAOYSA-N CC1(CC1)C1=CC=NN1CC1=CC=C(CC2C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(N2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)C=C1 Chemical compound CC1(CC1)C1=CC=NN1CC1=CC=C(CC2C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(N2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)C=C1 GHNGRAMTYFFSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006420 1-fluorocyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- NDWWTIZRDYBICP-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)C1=CC=NN1CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1 Chemical compound C(C(C)C)C1=CC=NN1CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1 NDWWTIZRDYBICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UZYNFRSTLZXXDH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OC1=NN(C=C1)CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1 Chemical compound C(C)(C)OC1=NN(C=C1)CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1 UZYNFRSTLZXXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006426 1-chlorocyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1(Cl)* 0.000 claims description 2
- QOVNOKIGCZMONF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=NN1CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1 Chemical compound C(C)(C)C1=CC=NN1CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1 QOVNOKIGCZMONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UJIRVZRLKHXPGW-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2=CC=CC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2=CC=CC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O UJIRVZRLKHXPGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 24
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical class O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 60
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 43
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 43
- 241000002163 Mesapamea fractilinea Species 0.000 description 40
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 33
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 28
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000243988 Dirofilaria immitis Species 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 15
- CRERBYBRSZJCAD-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN(C=C2)N=C2C2=NC=CN=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN(C=C2)N=C2C2=NC=CN=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O CRERBYBRSZJCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 13
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 229940099686 dirofilaria immitis Drugs 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- XOIUEPJIEXCSPA-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NC=CN1CC1=CC=C(CC(C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)CC(OC(C)C(N(C)CC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)N(C)C2=O)C=C1 Chemical compound CC(C)C1=NC=CN1CC1=CC=C(CC(C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)CC(OC(C)C(N(C)CC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)N(C)C2=O)C=C1 XOIUEPJIEXCSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YJNUXGPXJFAUQJ-LYWANRAQSA-N PF1022A Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N(C)[C@H](C(O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O1)=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 YJNUXGPXJFAUQJ-LYWANRAQSA-N 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000001418 larval effect Effects 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 7
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- BQMPGKPTOHKYHS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN1 BQMPGKPTOHKYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JAHVDDANFBTGLT-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(N3CCCCC3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(N3CCCCC3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O JAHVDDANFBTGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010004210 PF 1022A Proteins 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000011678 thiamine pyrophosphate Substances 0.000 description 6
- 229960002363 thiamine pyrophosphate Drugs 0.000 description 6
- 235000008170 thiamine pyrophosphate Nutrition 0.000 description 6
- YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N thiamine(1+) diphosphate chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N YXVCLPJQTZXJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- JGAANGXHKUWQFI-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(C(OC(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2COC(C)C)C=C1)C(NCC(OCC(NCC(OC(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2COC(C)C)C=C1)C(NCC(OC1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC1=O Chemical compound CC(C)CC(C(OC(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2COC(C)C)C=C1)C(NCC(OCC(NCC(OC(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2COC(C)C)C=C1)C(NCC(OC1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC1=O JGAANGXHKUWQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZSBDPRIWBYHIAF-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-acetamide Natural products CC(=O)NC(C)=O ZSBDPRIWBYHIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MSGOMTPLTRSCDU-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2C(C(F)(F)F)=NC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2C(C(F)(F)F)=NC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O MSGOMTPLTRSCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKAIKPFGIOOGTG-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C3=CC=CC=C3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C3=CC=CC=C3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O IKAIKPFGIOOGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 5
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNTVBTYFIVEVET-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CC1=NNC(C)=C1C#N PNTVBTYFIVEVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GKUBFXQMYMDVKY-UHFFFAOYSA-N CC(C(N(C)CC(OCC(N(C)C(CC1=CC=C(CN2N=CC(OC)=C2)C=C1)C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)C1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)OC1=O Chemical compound CC(C(N(C)CC(OCC(N(C)C(CC1=CC=C(CN2N=CC(OC)=C2)C=C1)C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)C1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)OC1=O GKUBFXQMYMDVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBJGEOLUKDBGRG-UHFFFAOYSA-N CC1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)C=N1 Chemical compound CC1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)C=N1 VBJGEOLUKDBGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VQFYNGIYKUDDBV-UHFFFAOYSA-N COC(C)(C)C1=CC=NN1CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1 Chemical compound COC(C)(C)C1=CC=NN1CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1 VQFYNGIYKUDDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BONQQWQMGZPXAN-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN(C=C2)N=C2N2CCOCC2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN(C=C2)N=C2N2CCOCC2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O BONQQWQMGZPXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCABLYZTQQHGDG-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1)=O Chemical compound [O-][N+](C1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1)=O FCABLYZTQQHGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- ZYTLPUIDJRKAAM-QMMMGPOBSA-N benzyl (2s)-2-hydroxypropanoate Chemical compound C[C@H](O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZYTLPUIDJRKAAM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)\C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N 0.000 description 4
- 229960004816 moxidectin Drugs 0.000 description 4
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N selamectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/C[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](C)CC2)C2CCCCC2)C2)C[C@@H]2OC(=O)[C@@H]([C@]23O)C=C(C)C(=N\O)/[C@H]3OC\C2=C/C=C/[C@@H]1C AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N 0.000 description 4
- 229960002245 selamectin Drugs 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSUPKDUNLKQBCN-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole-2-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CN1 FSUPKDUNLKQBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=C1 XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2NCCOC2=C1 YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTHFZYIBZJVELC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=NNC2=C1CN(C(=O)O)C2 YTHFZYIBZJVELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 3
- INMHLCNXOYUORT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OC=1C(=NN(C1C)CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1)C Chemical compound C(C)(C)OC=1C(=NN(C1C)CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1)C INMHLCNXOYUORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXZQKADIZLICJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1)N1N=CC([N+]([O-])=O)=C1 Chemical compound CC(C)(C1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1)N1N=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZMXZQKADIZLICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSPFSFTZTQJDBC-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(C(OC(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2OCCC2)C=C1)C(NCC(OCC(NCC(OC(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2OCCC2)C=C1)C(NCC(OC1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC1=O Chemical compound CC(C)CC(C(OC(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2OCCC2)C=C1)C(NCC(OCC(NCC(OC(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2OCCC2)C=C1)C(NCC(OC1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC1=O YSPFSFTZTQJDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGYYBFRECIMIDR-UHFFFAOYSA-N CC(N=C1)=CC=C1C1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1 Chemical compound CC(N=C1)=CC=C1C1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1 QGYYBFRECIMIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSWUDJQMSWKVRT-UHFFFAOYSA-N CC1(CCOCC1)C1=CC=NN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1 Chemical compound CC1(CCOCC1)C1=CC=NN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1 HSWUDJQMSWKVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMRRBUKRFVHOHE-UHFFFAOYSA-N CC1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1 Chemical compound CC1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1 WMRRBUKRFVHOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBERACNKXJNJAS-UHFFFAOYSA-N CN(CC(N1CC2=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=CC=C2)=O)C1=O Chemical compound CN(CC(N1CC2=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=CC=C2)=O)C1=O XBERACNKXJNJAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGMFRWJAUIWRPI-UHFFFAOYSA-N CN1C2=CC=CC=C2N(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)CC1 Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2N(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)CC1 YGMFRWJAUIWRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001414835 Cimicidae Species 0.000 description 3
- 241000239250 Copepoda Species 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 241000243974 Haemonchus contortus Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KACBDMGROAJMDB-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1)N1CCCC1 Chemical compound O=C(C1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1)N1CCCC1 KACBDMGROAJMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMEXBWBUUQPWNQ-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C3=NC=NC=C3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C3=NC=NC=C3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O MMEXBWBUUQPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DACVPMYYQFFGLL-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(OC3=NC=CC=C3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(OC3=NC=CC=C3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O DACVPMYYQFFGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDFAEVQERIRCKY-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2=NC=CS2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2=NC=CS2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O RDFAEVQERIRCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AERZCPKLGSZLKP-UHFFFAOYSA-N O=C1OCCN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1 Chemical compound O=C1OCCN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1 AERZCPKLGSZLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000000685 Ruellia repens Species 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 3
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- BUYKQTWMLZLHDF-VIFPVBQESA-N (2S)-2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound C[C@@](O)(C(O)=O)c1ccc(cc1)[N+]([O-])=O BUYKQTWMLZLHDF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DEIBXAPEZDJDRC-UHFFFAOYSA-M (dimethylaminomethylideneamino)methylidene-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CN(C)C=NC=[N+](C)C DEIBXAPEZDJDRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical compound C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYYFSWAMQIPCS-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound C1CCC2=C1NN=C2C#N OEYYFSWAMQIPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEQIUXPGKQCIGC-UHFFFAOYSA-N 1,7,13,19-tetrazacyclotetracosane-2,5,8,11,14,17,20,23-octone Chemical compound C1C(CNC(CCC(CNC(CCC(CNC(CCC(CNC(C1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O QEQIUXPGKQCIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSCNCVURBCJHHX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-propan-2-yloxypyrazol-1-yl)ethanone Chemical compound CC(C)OC1=NN(C=C1)C(C)=O DSCNCVURBCJHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLEFKKUZMDEUIP-QFIPXVFZSA-N 1-[6-[(5s)-5-(3,5-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]spiro[1h-2-benzofuran-3,3'-azetidine]-1'-yl]-2-methylsulfonylethanone Chemical compound C1N(C(=O)CS(=O)(=O)C)CC21C1=CC=C(C=3C[C@](ON=3)(C=3C=C(Cl)C(F)=C(Cl)C=3)C(F)(F)F)C=C1CO2 FLEFKKUZMDEUIP-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVYGOGLQIFYMGG-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazole-4-carboximidamide Chemical compound NC(=N)c1cn[nH]c1 LVYGOGLQIFYMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBSASQXIHJDQCN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-3,5-dicarbonitrile Chemical compound N#CC=1C=C(C#N)NN=1 LBSASQXIHJDQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMJLEPMVGQBLHL-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NN1 YMJLEPMVGQBLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCYWMDGJYQAMCR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=CNC=1 PCYWMDGJYQAMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- IKOKHHBZFDFMJW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCCN1CCOCC1 IKOKHHBZFDFMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAYRLKNRVJVHDK-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-1h-pyrazol-5-one Chemical compound CC(=O)N1C=CC(O)=N1 QAYRLKNRVJVHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 3-iminobutanenitrile Chemical compound CC(=N)CC#N CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-M 3-phenyllactate Chemical group [O-]C(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PBQQRNWSCDRKFE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethynyl)-1h-pyrazole Chemical compound C1=NNC=C1C#CC1=CC=CC=C1 PBQQRNWSCDRKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CCCCN(CCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=NNC=1 WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXVFKQRZKKGVNJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound BrC=1C=NNC=1C#N ZXVFKQRZKKGVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVHJDJIICMGNQT-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yloxy-1h-pyrazole Chemical compound CC(C)OC=1C=CNN=1 MVHJDJIICMGNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 2
- 241001480735 Amblyomma cajennense Species 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 241000239223 Arachnida Species 0.000 description 2
- 206010003399 Arthropod bite Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010004194 Bed bug infestation Diseases 0.000 description 2
- MMEVALQAGITALG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OC=1C=NN(C1)CC1=CC=C(CC2C(OC(C(NCC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)=O)C)=O)C=C1 Chemical compound C(C)(C)OC=1C=NN(C1)CC1=CC=C(CC2C(OC(C(NCC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)=O)C)=O)C=C1 MMEVALQAGITALG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBRNKLKZGYXGDO-UHFFFAOYSA-N C1NC=C2C=NN=C12 Chemical compound C1NC=C2C=NN=C12 IBRNKLKZGYXGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- QDMXMQPTLBAIQH-UHFFFAOYSA-N CC#CC1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1 Chemical compound CC#CC1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1 QDMXMQPTLBAIQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTXFJLDLSFUFW-UHFFFAOYSA-N CC(C(N(C)CC(OCC(N(C)C(CC1=CC=C(CN2CCC(COC)CC2)C=C1)C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)C1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)OC1=O Chemical compound CC(C(N(C)CC(OCC(N(C)C(CC1=CC=C(CN2CCC(COC)CC2)C=C1)C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)C1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)OC1=O JLTXFJLDLSFUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYJWFFCMTGLMNL-UHFFFAOYSA-N CC(C(N(C)CC(OCC(N(C)C(CC1=CC=C(CN2N=CC(OCCOC)=C2)C=C1)C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)C1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)OC1=O Chemical compound CC(C(N(C)CC(OCC(N(C)C(CC1=CC=C(CN2N=CC(OCCOC)=C2)C=C1)C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)C1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)OC1=O XYJWFFCMTGLMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHIGMEXKYJNHGA-UHFFFAOYSA-N CC(C(N(C)CC(OCC(N(C)C(CC1=CC=C(CN2N=CC(OCOC)=C2)C=C1)C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)C1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)OC1=O Chemical compound CC(C(N(C)CC(OCC(N(C)C(CC1=CC=C(CN2N=CC(OCOC)=C2)C=C1)C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)C1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)OC1=O IHIGMEXKYJNHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFDFJLBTSPHRLE-UHFFFAOYSA-N CC(C(N(C)CC(OCC(N(C)C(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C(C=N2)=CC=C2OC)C=C1)C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)C1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)OC1=O Chemical compound CC(C(N(C)CC(OCC(N(C)C(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C(C=N2)=CC=C2OC)C=C1)C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)C1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)OC1=O LFDFJLBTSPHRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZPXJIIFFRYWMD-UHFFFAOYSA-N CC(C(N(C)CC(OCC(N(C)C(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2CC(C)(C)OC)C=C1)C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)C1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)OC1=O Chemical compound CC(C(N(C)CC(OCC(N(C)C(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2CC(C)(C)OC)C=C1)C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)C1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)OC1=O RZPXJIIFFRYWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEJQACNKTCRMOE-UHFFFAOYSA-N CC(C)C#CC1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1 Chemical compound CC(C)C#CC1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1 CEJQACNKTCRMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGRQQOJOBICTNE-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(C(OC(CC1=CC=C(CN2N=C(CNC3)C3=C2)C=C1)C(NCC(OCC(NCC(OC(CC1=CC=C(CN2N=C(CNC3)C3=C2)C=C1)C(NCC(OC1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC1=O Chemical compound CC(C)CC(C(OC(CC1=CC=C(CN2N=C(CNC3)C3=C2)C=C1)C(NCC(OCC(NCC(OC(CC1=CC=C(CN2N=C(CNC3)C3=C2)C=C1)C(NCC(OC1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC1=O LGRQQOJOBICTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCOJCUAZKLCXEX-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(C(OC(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2COC2=CC=CC=C2)C=C1)C(NCC(OCC(NCC(OC(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2COC2=CC=CC=C2)C=C1)C(NCC(OC1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC1=O Chemical compound CC(C)CC(C(OC(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2COC2=CC=CC=C2)C=C1)C(NCC(OCC(NCC(OC(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2COC2=CC=CC=C2)C=C1)C(NCC(OC1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC1=O OCOJCUAZKLCXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUOPPDKPHNMRRZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC1=NC=NN1CC1=CC=C(CC(C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)CC(OC(C)C(N(C)CC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)N(C)C2=O)C=C1 Chemical compound CC(C)CC1=NC=NN1CC1=CC=C(CC(C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)CC(OC(C)C(N(C)CC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)N(C)C2=O)C=C1 SUOPPDKPHNMRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFBRZRISEAOMHM-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)CC(OC(C)C(N(C)CC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)N(C)C3=O)C=C2)N=C1 Chemical compound CC(C)OC1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)CC(OC(C)C(N(C)CC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)N(C)C3=O)C=C2)N=C1 FFBRZRISEAOMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHAKLIGXVFRJTQ-UHFFFAOYSA-N CC(C=C1)=CC=C1S(C1=NN=NN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1)(=O)=O Chemical compound CC(C=C1)=CC=C1S(C1=NN=NN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1)(=O)=O RHAKLIGXVFRJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUKHBLDVVRPHEE-UHFFFAOYSA-N CC(C=CN1CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)=CC1=O Chemical compound CC(C=CN1CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)=CC1=O SUKHBLDVVRPHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSIHNABDLYHKMB-UHFFFAOYSA-N CC(N=C1)=NC=C1C1=CC=NN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1 Chemical compound CC(N=C1)=NC=C1C1=CC=NN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1 DSIHNABDLYHKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJGLUPZNJNZZQS-UHFFFAOYSA-N CC1(COC1)C1=CC=NN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1 Chemical compound CC1(COC1)C1=CC=NN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1 PJGLUPZNJNZZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYXKORWAVQUYLK-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=CN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1 Chemical compound CC1=NC=CN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1 JYXKORWAVQUYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZKYRPDAYGTUPI-UHFFFAOYSA-N CC1C(C1)C1=CC=NN1CC1=CC=C(CC2C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(N2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)C=C1 Chemical compound CC1C(C1)C1=CC=NN1CC1=CC=C(CC2C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(N2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)C=C1 AZKYRPDAYGTUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLSJEGZGSFJCOV-UHFFFAOYSA-N CCCC1=CC=NN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1 Chemical compound CCCC1=CC=NN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1 LLSJEGZGSFJCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYCDRSZFVYUJRA-UHFFFAOYSA-N CN1CC2=NN(CC3=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC4)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC4=O)C=C3)C=C2C1 Chemical compound CN1CC2=NN(CC3=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC4)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC4=O)C=C3)C=C2C1 IYCDRSZFVYUJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXTCIKGAOVOVKG-UHFFFAOYSA-N CN1N=NC(C2=CN(CC3=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC4)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC4=O)C=C3)N=C2)=C1 Chemical compound CN1N=NC(C2=CN(CC3=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC4)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC4=O)C=C3)N=C2)=C1 NXTCIKGAOVOVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYCPYXOWUYZFKU-UHFFFAOYSA-N COC1=NN(C(=C1)C)CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1 Chemical compound COC1=NN(C(=C1)C)CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1 ZYCPYXOWUYZFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCXAWUXMDSPCGH-UHFFFAOYSA-N COC1CCN(CC1)CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1 Chemical compound COC1CCN(CC1)CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1 LCXAWUXMDSPCGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241001502026 Dahlia tenuis Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 2
- 241000263692 Dirofilaria ursi Species 0.000 description 2
- 208000003917 Dirofilariasis Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000543830 Hypoderma bovis Species 0.000 description 2
- 241000257174 Hypoderma lineatum Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSHADGFQUBBFDB-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCC1)CC1=CC=C(CC2C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(N2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)C=C1 Chemical compound N1(CCCCC1)CC1=CC=C(CC2C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(N2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)C=C1 SSHADGFQUBBFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICEXTCCSQVQENU-UHFFFAOYSA-N N1(N=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)CC1C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(N1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O Chemical compound N1(N=CC=C1)CC1=CC=C(C=C1)CC1C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(N1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O ICEXTCCSQVQENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKSXYEODHUQLNI-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1)N1CCCCC1 Chemical compound O=C(C1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1)N1CCCCC1 MKSXYEODHUQLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GENXJQKAPDWIRR-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1)N1CCOCC1 Chemical compound O=C(C1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1)N1CCOCC1 GENXJQKAPDWIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGMXSGJHPBFJBN-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN(C=C2)N=C2C2=CSC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN(C=C2)N=C2C2=CSC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O LGMXSGJHPBFJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVQPLAPRIQBWAC-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2CCCC2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2CCCC2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O WVQPLAPRIQBWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSIJXVUFGDQXKU-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C#CC3=CC=CC=C3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C#CC3=CC=CC=C3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O DSIJXVUFGDQXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKFJCFWLYJENBL-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C3CCOCC3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C3CCOCC3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O FKFJCFWLYJENBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZCCKNIKRIUCK-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(OC3=NC=CS3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(OC3=NC=CS3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O VFZCCKNIKRIUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHCKRQXMDYPXDU-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(S(N3CCCC3)(=O)=O)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(S(N3CCCC3)(=O)=O)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O UHCKRQXMDYPXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEMJRKYYYFPVFL-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(S(N3CCCCC3)(=O)=O)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(S(N3CCCCC3)(=O)=O)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O OEMJRKYYYFPVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTJZOHWBVMXSDC-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2COCC2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2COCC2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O LTJZOHWBVMXSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZTSTKJKTKIWOS-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CN=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CN=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O IZTSTKJKTKIWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKYSSNMXGRKJGQ-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)C=C(C(F)(F)F)C=C1 Chemical compound O=C1N(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)C=C(C(F)(F)F)C=C1 RKYSSNMXGRKJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARCAAYWXSQILOW-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)C=CC=C1 Chemical compound O=C1N(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)C=CC=C1 ARCAAYWXSQILOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244007 Onchocercidae Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001481703 Rhipicephalus <genus> Species 0.000 description 2
- MVKYVBFMGOMADX-UHFFFAOYSA-N S1CCN(CC1)CC1=CC=C(CC2C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(N2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)C=C1 Chemical compound S1CCN(CC1)CC1=CC=C(CC2C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(N2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)C=C1 MVKYVBFMGOMADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 2
- 241000255628 Tabanidae Species 0.000 description 2
- 241000244031 Toxocara Species 0.000 description 2
- 241000242541 Trematoda Species 0.000 description 2
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFULYMQQCZRWQB-OAHLLOKOSA-N benzyl (2r)-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@@H](O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XFULYMQQCZRWQB-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical class NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N doramectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C3CCCCC3)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N 0.000 description 2
- 229960003997 doramectin Drugs 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000013057 ectoparasiticide Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N eprinomectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C\C=C/[C@@H]2C)\C)O[C@H]1C WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N 0.000 description 2
- 229960002346 eprinomectin Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 description 2
- CKVMAPHTVCTEMM-ALPQRHTBSA-N milbemycin oxime Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)C(=N/O)/[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1.C1C[C@H](C)[C@@H](CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)C(=N/O)/[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 CKVMAPHTVCTEMM-ALPQRHTBSA-N 0.000 description 2
- 229940099245 milbemycin oxime Drugs 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- PTLBEXZFXKJPNC-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C1=NNC=C1C(=O)NC1CC1 PTLBEXZFXKJPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001069 nematicidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002297 parasiticide Substances 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEOOSQBEMFRAGR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-phenylethynyl)pyrazole-1-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C#CC=1C=NN(C=1)C(=O)OC(C)(C)C JEOOSQBEMFRAGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IOKIHFGBGDBSBB-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopropyl-1h-pyrazol-5-yl)methanol Chemical compound N1C(CO)=CC(C2CC2)=N1 IOKIHFGBGDBSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-MRVPVSSYSA-N (R)-3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- WDCXDDFQZVBSKY-VOTSOKGWSA-N (e)-1-(dimethylamino)hex-1-en-3-one Chemical compound CCCC(=O)\C=C\N(C)C WDCXDDFQZVBSKY-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- DSYKNHAWLDLWBM-AATRIKPKSA-N (e)-1-cyclopropyl-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)\C=C\C(=O)C1CC1 DSYKNHAWLDLWBM-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- DAOMEFKPZUERHS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazole Chemical compound C1=CC2CNNC2=C1 DAOMEFKPZUERHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2NCCNC2=C1 HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMOWGYZRNSCJFA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound N1C=C2CNCC2=C1 SMOWGYZRNSCJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-cycloheptadiene Chemical compound C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQPOOAJESJYDLS-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazinane Chemical compound C1CNCOC1 LQPOOAJESJYDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFZCFFOBKVJQX-UHFFFAOYSA-N 1,3a,4,5,7,7a-hexahydropyrano[3,4-c]pyrazole Chemical compound N1N=CC2C1COCC2 HLFZCFFOBKVJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUVBJSPUCMUOSD-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazole Chemical compound C1=NNC2=C1CCC2 TUVBJSPUCMUOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLGKHQCZJWOXGO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)pyrazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1N=CC=C1 CLGKHQCZJWOXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPJURTWXGGBFQH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)pyrazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1N=CC=C1 NPJURTWXGGBFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 1-methyl-2-[(e)-2-(3-methylthiophen-2-yl)ethenyl]-5,6-dihydro-4h-pyrimidine Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=C(C)C=CS1 NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NNC=1 ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=CNN=1 ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSJVQKDTVCDSPE-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=1C=CNN=1 LSJVQKDTVCDSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=N1 GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTFVVDDOGBXBV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2,5-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C(C#N)N1 AXTFVVDDOGBXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN1 RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFDPXFFCJAENES-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6-hexahydrocyclopenta[c]pyrazole Chemical compound C12=NNCC2CCC1 UFDPXFFCJAENES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTWFBZQFHPDLNU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrido[2,3-b][1,4]oxazine Chemical compound C1=CC=C2NCCOC2=N1 LTWFBZQFHPDLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQOOELMGDDSIBB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrido[2,3-b][1,4]thiazine Chemical compound C1=CC=C2NCCSC2=N1 DQOOELMGDDSIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHRAXHKPNYFICR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydropyrido[3,2-b][1,4]oxazine Chemical compound C1=CN=C2[N]CCOC2=C1 OHRAXHKPNYFICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALDYFKCYVAOMJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CCCN=C21 ALDYFKCYVAOMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLIOKCBHWHMYGE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=CC2=NCCN=C21 YLIOKCBHWHMYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKHYOYHHMPFGM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound N1C=C2CCCC2=C1 VXKHYOYHHMPFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYXUHPQHDHDDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCOCCOCCO OAYXUHPQHDHDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXHRGVJWDJDYPO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1h-imidazole Chemical compound BrC1=NC=CN1 AXHRGVJWDJDYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MBQKTXUCJWIHQQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1h-imidazole Chemical compound C1CC1C1=NC=CN1 MBQKTXUCJWIHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-imidazole Chemical compound CCC1=NC=CN1 PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMZUMAJTJUZEKQ-UHFFFAOYSA-N 2-n-[4-[bis(2-aminoethylsulfanyl)arsanyl]phenyl]-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC([As](SCCN)SCCN)=CC=C1NC1=NC(N)=NC(N)=N1 WMZUMAJTJUZEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- CTUNHIMNHSKDBN-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-1h-imidazole Chemical compound CC(C)(C)C1=NC=CN1 CTUNHIMNHSKDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHASOVNNKCSWPT-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-e]oxazine Chemical class C1=CN=C2C=CNOC2=C1 SHASOVNNKCSWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEBRZKYXXZALY-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-e]thiazine Chemical class C1=CN=C2C=CNSC2=C1 WQEBRZKYXXZALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTITYRPDHMISBW-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazine Chemical compound C1=CN=C2N=CCSC2=C1 PTITYRPDHMISBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKNZBNHVVQIRTO-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1N=NNN=1 IKNZBNHVVQIRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSYMMINAALNVSH-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=CC2=NNN=C21 ZSYMMINAALNVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBLSBDJIKMXNQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2NCCSC2=C1 YBBLSBDJIKMXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKSOYMJNDHHYEI-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine Chemical compound C1=NC=C2NCCOC2=C1 HKSOYMJNDHHYEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRIYHZNPLWXAW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dicyclopropyl-1h-pyrazole Chemical compound C1CC1C1=NNC(C2CC2)=C1 IMRIYHZNPLWXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HDKWFBCPLKNOCK-SFHVURJKSA-N 3-methyl-n-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl]-5-[(5s)-5-(3,4,5-trichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)=C(C)C=C1C1=NO[C@](C(F)(F)F)(C=2C=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C=2)C1 HDKWFBCPLKNOCK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VALUMXGSLBMNES-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-2h-triazole Chemical group CC=1N=NNC=1C VALUMXGSLBMNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFZIBCAWOSFLFR-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1,1-dimethoxybut-3-en-2-one Chemical compound COC(OC)C(=O)C=CN(C)C DFZIBCAWOSFLFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical compound OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDDDHGGRFRLEE-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]-n-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 OXDDDHGGRFRLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVTVIYTBRHADL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(1,2,2-trichloroethenyl)benzene-1,3-disulfonamide Chemical compound NC1=CC(C(Cl)=C(Cl)Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O QOVTVIYTBRHADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLRMARVPKWWMT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound ClC1=CNN=C1C#N DRLRMARVPKWWMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHNXHUNMFYXQCG-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1h-pyrazole Chemical compound CCC=1C=NNC=1 IHNXHUNMFYXQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZXIXHKDJNBJQ-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=NNC(C)=C1I MZZXIXHKDJNBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFPRLXZIHCHHKP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound CC=1C=NNC=1C#N WFPRLXZIHCHHKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPGKNEKFDGOXPO-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1h-pyrazole Chemical compound C1=NNC=C1C1=CC=CC=C1 GPGKNEKFDGOXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKUOCGFYSINYSA-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1h-pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound N1N=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C#N UKUOCGFYSINYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFRZJVGGJFNWHZ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-1h-pyrazole Chemical compound CC(C)(C)C=1C=NNC=1 SFRZJVGGJFNWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLDUDDVCYKMDFG-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazole Chemical compound N=1N=CC=2C=1CCC=2 RLDUDDVCYKMDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBHYNBAKHDSUKT-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CC=1NN=CC=1C#N SBHYNBAKHDSUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHTWORABVYVKEC-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)N1 LHTWORABVYVKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXCMFSAANJPCMG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydropyrano[4,3-c]pyrazole Chemical compound N=1N=CC2=COCCC2=1 PXCMFSAANJPCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256111 Aedes <genus> Species 0.000 description 1
- 241000282979 Alces alces Species 0.000 description 1
- 241000238679 Amblyomma Species 0.000 description 1
- 241001126665 Amblyomma aureolatum Species 0.000 description 1
- 241001480737 Amblyomma maculatum Species 0.000 description 1
- 241001334077 Amblyomma oblongoguttatum Species 0.000 description 1
- 241001245278 Amblyomma ovale Species 0.000 description 1
- 241001334202 Amblyomma triste Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000147076 Amomum parvum Species 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241001511271 Ancylostoma braziliense Species 0.000 description 1
- 241001147672 Ancylostoma caninum Species 0.000 description 1
- 241000520202 Ancylostoma tubaeforme Species 0.000 description 1
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000256186 Anopheles <genus> Species 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000157302 Bison bison athabascae Species 0.000 description 1
- 241000244036 Brugia Species 0.000 description 1
- 241000244038 Brugia malayi Species 0.000 description 1
- 241000243982 Brugia pahangi Species 0.000 description 1
- 241000143302 Brugia timori Species 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- 241001266304 Bunostomum phlebotomum Species 0.000 description 1
- 241000931177 Bunostomum trigonocephalum Species 0.000 description 1
- JIJUQILJCLSGLP-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=NN(C=C1)CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1 Chemical compound C(C)(C)C1=NN(C=C1)CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1 JIJUQILJCLSGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKGZZLWNCWLPX-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OC1=NN(C(=C1)C)CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1 Chemical compound C(C)(C)OC1=NN(C(=C1)C)CC1=CC=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=C1 BDKGZZLWNCWLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFYVPIDQKUXMBT-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=NN(C=C1)CC1=CC=C(CC2C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(N2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)C=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NN(C=C1)CC1=CC=C(CC2C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(N2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)C=C1 UFYVPIDQKUXMBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWOWPGODGAVIPV-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C2=CC=C(C=C2)CC3C(=O)OCC(=O)NCC(=O)OCC(=O)NCC(=O)OCC(=O)NCC(=O)OCC(=O)N3 Chemical compound C1COCCN1C2=CC=C(C=C2)CC3C(=O)OCC(=O)NCC(=O)OCC(=O)NCC(=O)OCC(=O)NCC(=O)OCC(=O)N3 RWOWPGODGAVIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRRSEJOUWLVGTH-UHFFFAOYSA-N CC(C(N(C)CC(OCC(N(C)C(CC1=CC=C(CN(C=C2)N=C2OC)C=C1)C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)C1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)OC1=O Chemical compound CC(C(N(C)CC(OCC(N(C)C(CC1=CC=C(CN(C=C2)N=C2OC)C=C1)C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)C1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)OC1=O DRRSEJOUWLVGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKQSHMNVFAVCDE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)CC1=NC=NN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1 Chemical compound CC(C)(C)CC1=NC=NN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1 OKQSHMNVFAVCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLIZGEVYESQRAX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1)N(C=C1)N=C1[N+]([O-])=O Chemical compound CC(C)(C1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1)N(C=C1)N=C1[N+]([O-])=O HLIZGEVYESQRAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZAYDESFWWOWPG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1)N1N=CC(C)=C1 Chemical compound CC(C)(C1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1)N1N=CC(C)=C1 FZAYDESFWWOWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPNNZOYDOIURKE-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)CC(OC(C)C(N(C)CC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)N(C)C3=O)C=C2)N=C1 Chemical compound CC(C)C1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)CC(OC(C)C(N(C)CC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)N(C)C3=O)C=C2)N=C1 SPNNZOYDOIURKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQPUJIGTDZQKGH-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(C(OC(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2CSC2)C=C1)C(NCC(OCC(NCC(OC(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2CSC2)C=C1)C(NCC(OC1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC1=O Chemical compound CC(C)CC(C(OC(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2CSC2)C=C1)C(NCC(OCC(NCC(OC(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2CSC2)C=C1)C(NCC(OC1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC1=O DQPUJIGTDZQKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTAPBSKRFMPOO-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC1=CN(C(C)(C)C2=CC=C(CC(C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)CC(OC(C)C(N(C)CC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)N(C)C3=O)C=C2)N=C1 Chemical compound CC(C)OC1=CN(C(C)(C)C2=CC=C(CC(C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)CC(OC(C)C(N(C)CC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)N(C)C3=O)C=C2)N=C1 WJTAPBSKRFMPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOAWMBWXJFPJQM-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)CC(OC(C)C(N(C)CC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)N(C)C3=O)C=C2)N=C1C Chemical compound CC(C)OC1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OC(C)C(N(C)CC(OCC(N(C)CC(OC(C)C(N(C)CC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)N(C)C3=O)C=C2)N=C1C NOAWMBWXJFPJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNCVYSRXFGJNJN-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C)N(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1C Chemical compound CC1=C(C)N(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1C BNCVYSRXFGJNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJCOFBFXOFYZLW-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C2=CC=NN2CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)O1 Chemical compound CC1=CC=C(C2=CC=NN2CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)O1 VJCOFBFXOFYZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDACFXIUUROQQQ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC(C2=CC=NN2CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)=N1 Chemical compound CC1=CC=CC(C2=CC=NN2CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)=N1 MDACFXIUUROQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLNWXIIGCXRJU-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=NN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1 Chemical compound CC1=CC=NN1CC1=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC2=O)C=C1 VLLNWXIIGCXRJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRAANYNEVOUKHW-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)C=C1 Chemical compound CC1=NN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)C=C1 DRAANYNEVOUKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRPXMLOINSOFRI-UHFFFAOYSA-N CCCC1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1 Chemical compound CCCC1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1 KRPXMLOINSOFRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEVLKWFSXJATQ-UHFFFAOYSA-N CCCC1=CN(CC2=CC=CC(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)=C2)N=C1 Chemical compound CCCC1=CN(CC2=CC=CC(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)=C2)N=C1 TVEVLKWFSXJATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLRKDZMHNBDQS-UCQUSYKYSA-N CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C(=C[C@H]3[C@@H]2CC(=O)O1)C)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C.CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C=C[C@H]3C2CC(=O)O1)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C Chemical compound CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C(=C[C@H]3[C@@H]2CC(=O)O1)C)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C.CC[C@H]1CCC[C@@H]([C@H](C(=O)C2=C[C@H]3[C@@H]4C[C@@H](C[C@H]4C=C[C@H]3C2CC(=O)O1)O[C@H]5[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O5)C)OC)OC)OC)C)O[C@H]6CC[C@@H]([C@H](O6)C)N(C)C JFLRKDZMHNBDQS-UCQUSYKYSA-N 0.000 description 1
- ZKPQSCDBYYOZEU-UHFFFAOYSA-N COC=1C=NN(C1)CC=1C=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=CC1 Chemical compound COC=1C=NN(C1)CC=1C=C(CC2C(OC(C(N(CC(OCC(N(CC(OC(C(N(CC(OCC(N2C)=O)=O)C)=O)C)=O)C)=O)=O)C)=O)C)=O)C=CC1 ZKPQSCDBYYOZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDPGDCUILWKBF-UHFFFAOYSA-N CSC1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1 Chemical compound CSC1=CN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)N=C1 JQDPGDCUILWKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001611011 Caligus Species 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000134426 Ceratopogonidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- 244000023524 Chionachne punctata Species 0.000 description 1
- 241000359266 Chorioptes Species 0.000 description 1
- 241001414836 Cimex Species 0.000 description 1
- 241000933851 Cochliomyia Species 0.000 description 1
- 241000202814 Cochliomyia hominivorax Species 0.000 description 1
- 241001126267 Cooperia oncophora Species 0.000 description 1
- 241001306565 Cooperia pectinata Species 0.000 description 1
- 241000876444 Cooperia surnabada Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 241000258922 Ctenocephalides Species 0.000 description 1
- 241000120478 Cyprideis spatula Species 0.000 description 1
- 244000115658 Dahlia pinnata Species 0.000 description 1
- 241000268912 Damalinia Species 0.000 description 1
- 241001128004 Demodex Species 0.000 description 1
- 241001218273 Demodex brevis Species 0.000 description 1
- 241001128002 Demodex canis Species 0.000 description 1
- 241000193880 Demodex folliculorum Species 0.000 description 1
- 241001480824 Dermacentor Species 0.000 description 1
- 241001480819 Dermacentor andersoni Species 0.000 description 1
- 241000227772 Dermacentor marginatus Species 0.000 description 1
- 241001481694 Dermanyssus Species 0.000 description 1
- 241000202828 Dermatobia hominis Species 0.000 description 1
- 241001147669 Dictyocaulus viviparus Species 0.000 description 1
- 241000189163 Dipetalonema Species 0.000 description 1
- 241001023203 Dracunculus lutrae Species 0.000 description 1
- 241001069183 Elaeophora Species 0.000 description 1
- 241001069182 Elaeophora elaphi Species 0.000 description 1
- 241000092921 Elaeophora schneideri Species 0.000 description 1
- 239000005894 Emamectin Substances 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- 241000530560 Etheostoma sagitta Species 0.000 description 1
- 241000322646 Felicola Species 0.000 description 1
- 241000244009 Filarioidea Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N HO-Phe-OH Natural products OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480796 Haemaphysalis Species 0.000 description 1
- 241000257224 Haematobia Species 0.000 description 1
- 241000790933 Haematopinus Species 0.000 description 1
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- 240000007860 Heteropogon contortus Species 0.000 description 1
- 244000058609 Hibiscus similis Species 0.000 description 1
- 241001480803 Hyalomma Species 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001547356 Hyostrongylus rubidus Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000238681 Ixodes Species 0.000 description 1
- 241001480840 Ixodes hexagonus Species 0.000 description 1
- 241001480843 Ixodes ricinus Species 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 241001247233 Lepeophtheirus Species 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001113970 Linognathus Species 0.000 description 1
- 241000255640 Loa loa Species 0.000 description 1
- 239000005912 Lufenuron Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000142892 Mansonella Species 0.000 description 1
- 241000530522 Mansonella ozzardi Species 0.000 description 1
- 241000142895 Mansonella perstans Species 0.000 description 1
- 239000005914 Metaflumizone Substances 0.000 description 1
- MIFOMMKAVSCNKQ-HWIUFGAZSA-N Metaflumizone Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)N\N=C(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)\CC1=CC=C(C#N)C=C1 MIFOMMKAVSCNKQ-HWIUFGAZSA-N 0.000 description 1
- 241000556230 Metastrongylus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257229 Musca <genus> Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N N-(6-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl)carbamic acid methyl ester Chemical compound CCCOC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMPFSEBWVLAJKM-UHFFFAOYSA-N N-{5-chloro-4-[(4-chlorophenyl)(cyano)methyl]-2-methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-diiodobenzamide Chemical compound ClC=1C=C(NC(=O)C=2C(=C(I)C=C(I)C=2)O)C(C)=CC=1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 JMPFSEBWVLAJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- JEHJQXMBSPTXPL-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CC1=CC=C(CC2C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(N2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)C=C1 Chemical compound O1CCN(CC1)CC1=CC=C(CC2C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(N2)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)C=C1 JEHJQXMBSPTXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTJOCCYDNXTPH-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC(CN2N=CC(C(F)(F)F)=C2)=CC=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC(CN2N=CC(C(F)(F)F)=C2)=CC=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O NMTJOCCYDNXTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCIFJOCBVFDQAU-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN(C=C2)N=C2C2=CC=CN=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN(C=C2)N=C2C2=CC=CN=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O OCIFJOCBVFDQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEULWTQHTXXOJC-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN(C=C2)N=C2C2=CC=CS2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN(C=C2)N=C2C2=CC=CS2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O XEULWTQHTXXOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHAZEWHZKRZUNQ-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN(C=C2)N=C2C2=CC=NC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN(C=C2)N=C2C2=CC=NC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O PHAZEWHZKRZUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDGCSMDYNKSFX-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN(C=C2)N=C2C2=NC=CC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN(C=C2)N=C2C2=NC=CC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O CYDGCSMDYNKSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKOCDBKAWRYIAQ-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2C(C3=CC=CC=C3)=NC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2C(C3=CC=CC=C3)=NC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O AKOCDBKAWRYIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPNZDQWWDNXLQB-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2C(C3=CN=CS3)=NC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2C(C3=CN=CS3)=NC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O FPNZDQWWDNXLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIPCYNIKAYZGOE-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=C(C(F)(F)F)C=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=C(C(F)(F)F)C=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O CIPCYNIKAYZGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAFQFPPBQIDFT-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C(F)(F)F)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C(F)(F)F)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O SXAFQFPPBQIDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFRAVPVYGIYEE-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C3=CC=CN=C3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C3=CC=CN=C3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O NNFRAVPVYGIYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNKWCFGMQIJNHT-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C3=CC=NC=C3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C3=CC=NC=C3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O ZNKWCFGMQIJNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBLQWIAYUXREML-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C3=NC=CC=C3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C3=NC=CC=C3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O BBLQWIAYUXREML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDBKDFJCRZCQPD-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C3=NC=CN=C3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C3=NC=CN=C3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O DDBKDFJCRZCQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KECKFNMESFUUNI-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C3=NC=CS3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(C3=NC=CS3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O KECKFNMESFUUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHQNLKYLBMKSEU-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(N3CCCC3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(N3CCCC3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O VHQNLKYLBMKSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKBYCLGHOHORL-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(N3CCOCC3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(N3CCOCC3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O XTKBYCLGHOHORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXOWNQOXRRNYLN-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(OC3COC3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(OC3COC3)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O MXOWNQOXRRNYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHIZJHRTJYQHHZ-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(OCC(F)(F)F)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC(OCC(F)(F)F)=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O OHIZJHRTJYQHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJRWMQVUYJAPNZ-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2=NC=CC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2=NC=CC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O QJRWMQVUYJAPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNXMJVPYQZPZKO-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2=NC=CN=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CC=C2C2=NC=CN=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O NNXMJVPYQZPZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLSLITUYRCNLSS-UHFFFAOYSA-N O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CN=C2C2=CC=CC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O Chemical compound O=C(COC(CNC(COC(C(CC1=CC=C(CN2N=CN=C2C2=CC=CC=C2)C=C1)NC(COC(CNC(CO1)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NCC1=O FLSLITUYRCNLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001673868 Oesophagostomum columbianum Species 0.000 description 1
- 241000862461 Oesophagostomum dentatum Species 0.000 description 1
- 241000862460 Oesophagostomum quadrispinulatum Species 0.000 description 1
- 241000510958 Oesophagostomum radiatum Species 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 241000243987 Onchocerca gibsoni Species 0.000 description 1
- 241000243983 Onchocerca gutturosa Species 0.000 description 1
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 description 1
- 241000238887 Ornithodoros Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001248435 Ostertagia lyrata Species 0.000 description 1
- 241000243794 Ostertagia ostertagi Species 0.000 description 1
- 241000790250 Otodectes Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000242594 Platyhelminthes Species 0.000 description 1
- 241000282335 Procyon Species 0.000 description 1
- 241001649229 Psoroptes Species 0.000 description 1
- 241000255131 Psychodidae Species 0.000 description 1
- 239000005927 Pyriproxyfen Substances 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 241000509416 Sarcoptes Species 0.000 description 1
- 241000509427 Sarcoptes scabiei Species 0.000 description 1
- 241000256103 Simuliidae Species 0.000 description 1
- 241001247231 Siphonostomatoida Species 0.000 description 1
- 239000005930 Spinosad Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001617577 Stephanurus dentatus Species 0.000 description 1
- 241001494139 Stomoxys Species 0.000 description 1
- 241000731783 Strongyloides papillosus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001477954 Thelazia Species 0.000 description 1
- 241000607216 Toxascaris Species 0.000 description 1
- 241000607143 Toxascaris leonina Species 0.000 description 1
- 241000244030 Toxocara canis Species 0.000 description 1
- 241000244020 Toxocara cati Species 0.000 description 1
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 241001259047 Trichodectes Species 0.000 description 1
- 241000122945 Trichostrongylus axei Species 0.000 description 1
- 241000243796 Trichostrongylus colubriformis Species 0.000 description 1
- 241001604667 Trichostrongylus longispicularis Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000571980 Uncinaria stenocephala Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 241000244002 Wuchereria Species 0.000 description 1
- 241000244005 Wuchereria bancrofti Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXSIXFKKSNGRRO-MXOVTSAMSA-N [(1s)-2-methyl-4-oxo-3-[(2z)-penta-2,4-dienyl]cyclopent-2-en-1-yl] (1r,3r)-2,2-dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)cyclopropane-1-carboxylate;[(1s)-2-methyl-4-oxo-3-[(2z)-penta-2,4-dienyl]cyclopent-2-en-1-yl] (1r,3r)-3-[(e)-3-methoxy-2-methyl-3-oxoprop-1-enyl Chemical class CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(C\C=C/C=C)C(=O)C1.CC1(C)[C@H](/C=C(\C)C(=O)OC)[C@H]1C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(C\C=C/C=C)C(=O)C1 VXSIXFKKSNGRRO-MXOVTSAMSA-N 0.000 description 1
- CGCOVQSKNBEYNN-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CGCOVQSKNBEYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQTNUOUBCBGBPV-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C1=CN(CC2=CC=CC(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)=C2)N=C1)=O Chemical compound [O-][N+](C1=CN(CC2=CC=CC(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)=C2)N=C1)=O JQTNUOUBCBGBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRMWGCKBCOLSE-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C1=NN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)C=C1)=O Chemical compound [O-][N+](C1=NN(CC2=CC=C(CC(C(OCC(NCC(OCC(NCC(OCC(NCC(OC3)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)NC3=O)C=C2)C=C1)=O CWRMWGCKBCOLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDKXJKWLFFZPPF-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(3-oxidotriazolo[4,5-b]pyridin-3-ium-1-yl)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(C(N(C)C)=[N+](C)C)N=[N+]([O-])C2=N1 PDKXJKWLFFZPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229960000982 afoxolaner Drugs 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008361 aminoacetonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229960002587 amitraz Drugs 0.000 description 1
- QXAITBQSYVNQDR-ZIOPAAQOSA-N amitraz Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C)C=1/N=C/N(C)\C=N\C1=CC=C(C)C=C1C QXAITBQSYVNQDR-ZIOPAAQOSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002777 anti-larval effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- XVASHPUOIOPFFW-OAHLLOKOSA-N benzyl (2r)-3-(4-aminophenyl)-2-hydroxypropanoate Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C[C@@H](O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XVASHPUOIOPFFW-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- MZJUGRUTVANEDW-UHFFFAOYSA-N bromine fluoride Chemical compound BrF MZJUGRUTVANEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960003475 cambendazole Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 229960000275 clorsulon Drugs 0.000 description 1
- 229950004178 closantel Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 1
- OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N cyclopropene Chemical compound C1C=C1 OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- CMZOLQQGUABKKN-STGYROPVSA-N dimadectin Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C2)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C\C=C/[C@H](C)[C@@H](C(=C/C1)\C)OCOCCOC)[C@]12CC[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O1 CMZOLQQGUABKKN-STGYROPVSA-N 0.000 description 1
- 229950004439 dimadectin Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- CXEGAUYXQAKHKJ-NSBHKLITSA-N emamectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](NC)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 CXEGAUYXQAKHKJ-NSBHKLITSA-N 0.000 description 1
- ZMQMTKVVAMWKNY-YSXLEBCMSA-N emodepside Chemical class C([C@@H]1C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@H](C(O[C@H](CC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O1)=O)CC(C)C)C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 ZMQMTKVVAMWKNY-YSXLEBCMSA-N 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 description 1
- IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- YOWNVPAUWYHLQX-UHFFFAOYSA-N fluazuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=CC(=CN=2)C(F)(F)F)Cl)=C1 YOWNVPAUWYHLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006719 fluazuron Drugs 0.000 description 1
- CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N flubendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004500 flubendazole Drugs 0.000 description 1
- MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N fluralaner Chemical compound C1=C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)C(C)=CC(C=2CC(ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004498 fluralaner Drugs 0.000 description 1
- RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N fomepizole Chemical compound CC=1C=NNC=1 RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- HICUREFSAIZXFQ-JOWPUVSESA-N i9z29i000j Chemical compound C1C[C@H](C)[C@@H](CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@H](OC(=O)C(=N/OC)\C=1C=CC=CC=1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 HICUREFSAIZXFQ-JOWPUVSESA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229950000961 latidectin Drugs 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229950002303 lotilaner Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000521 lufenuron Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960004330 melarsomine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000029052 metamorphosis Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005121 morantel Drugs 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- XHOFWFVNVHZGMB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=1C=NNC=1 XHOFWFVNVHZGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ICTGBOFCIDHVPA-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfonylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NS(C)(=O)=O ICTGBOFCIDHVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 description 1
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N novaluron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(OC(F)(F)F)F)=CC=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- APSFWUHAPFXKHS-UHFFFAOYSA-N octyl 3-chloropropanoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCCl APSFWUHAPFXKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000822 oral exposure Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VRYKTHBAWRESFI-VOTSOKGWSA-N oxantel Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CC(O)=C1 VRYKTHBAWRESFI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 229960000535 oxantel Drugs 0.000 description 1
- OZQGLZFAWYKKLQ-UHFFFAOYSA-N oxazinane Chemical compound C1CCONC1 OZQGLZFAWYKKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N oxfendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1S(=O)C1=CC=CC=C1 BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004454 oxfendazole Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N paraherquamide Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]11C(C)(C)[C@@H]2C[C@]3(N(C4)CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)[C@]42C1 UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N 0.000 description 1
- 229930188716 paraherquamide Natural products 0.000 description 1
- UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N paraherquamide A Natural products O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)C11C(C)(C)C2CC3(N(C4)CCC3(C)O)C(=O)N(C)C42C1 UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960000490 permethrin Drugs 0.000 description 1
- RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N permethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940052423 profender Drugs 0.000 description 1
- QZWHWHNCPFEXLL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[2-(1,3-thiazol-4-yl)-3h-benzimidazol-5-yl]carbamate Chemical compound N1C2=CC(NC(=O)OC(C)C)=CC=C2N=C1C1=CSC=N1 QZWHWHNCPFEXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229960005134 pyrantel Drugs 0.000 description 1
- YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N pyrantel Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1 YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYJYGLGUBUDSLJ-UHFFFAOYSA-N pyrethrin Natural products CCC(=O)OC1CC(=C)C2CC3OC3(C)C2C2OC(=O)C(=C)C12 HYJYGLGUBUDSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070846 pyrethrins Drugs 0.000 description 1
- 239000002728 pyrethroid Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NHDHVHZZCFYRSB-UHFFFAOYSA-N pyriproxyfen Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC(C)COC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NHDHVHZZCFYRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001846 repelling effect Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229960005393 sarolaner Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940014213 spinosad Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- IQEFCRDQVLIADR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromopyrazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=C(Br)C=N1 IQEFCRDQVLIADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N tert-butylurea Chemical compound CC(C)(C)NC(N)=O JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005944 tissue migration Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940072690 valium Drugs 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
- A01N37/46—N-acyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к циклическим депсипептидам Формулы (1А1-1), где каждый пиразол независимо и отдельно необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, галогена, циано, C1-С6 галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора, хлора, метила и метокси; C1-С6 алкокси, фенила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и метокси; -C1-циклопропила; С2-С6 алкинила, необязательно замещенного циклопропилом или фенилом; и пиррола, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано и метила. Также предложены композиции, включающие указанные депсипептиды. Циклические депсипептиды формулы (1А1-1) предназначены для лечения эндопаразитарной инфекции у животных, в частности, эндопаразитарной инфекции, вызванной филяриозным паразитом, таким как Dirofiliaria. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 12 табл.
Description
Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к новым анти-эндопаразитарным депсипептидным соединениям с улучшенной активностью против эндопаразитов. Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим указанные соединения, к способам и применению таких соединений для устранения, сдерживания, лечения и предупреждения заражения паразитами и/или паразитарной инфекции у животных. Соединения по данному изобретению можно вводить животным, в частности животным, не являющимся человеком, для предупреждения или лечения паразитарных инфекций.
Уровень техники
Животные, такие как млекопитающие, не являющиеся человеком, например, домашние питомцы и сельскохозяйственные животные, часто подвержены заражению паразитами. Эти паразиты могут быть эндопаразитами, включая, например, гельминтоз, который чаще всего обусловлен группой паразитических червей, описываемых как нематоды или круглые черви. Указанные паразиты приводят к тяжелым экономическим потерям при разведении свиней, овец, лошадей и крупного рогатого скота, а также поражают домашних питомцев (например, кошек и собак). Другие паразиты включают тех, которые встречаются в желудочно-кишечном тракте животных и людей, включая Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinel1a, Capil1aria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, и паразитов, которые встречаются в крови или других тканях и органах, таких как филяриозные черви, а также внекишечные стадии развития Strongyloides, Toxocara и Trichinel1a.
Один из типов эндопаразитов, которые наносят существенный вред животным, представляет собой Dirofi1aria immitis, также известный как сердечный гельминт. Другие филяриозные эндопаразиты включают Dirofi1aria repens и Dirofi1aria honkongensis, которые также могут инфицировать людей. Наиболее распространенными носителями являются собаки и кошки, но могут быть инфицированы и другие млекопитающие, такие как хорьки и еноты. Сердечные гельминты проходят через несколько жизненных стадий до взрослого состояния, в котором они инфицируют легочную артерию млекопитающего-хозяина. В качестве промежуточного хозяина червям нужны москиты для завершения их жизненного цикла. Период между первоначальным инфицированном, когда собаку кусает москит, и созреванием червей до взрослых особей, живущих в сердце и легочных артериях, составляет от шести до семи месяцев у собак и известен как «период паразитарной инкубации». Личинки L3 перемещаются, когда москит питается кровью, к кончику ротового аппарата москита (нижней губы), выходят из тела москита и остаются на коже собаки, откуда они потом мигрируют в организм хозяина через рану от укуса. Большинство личинок L3 линяют до личинки четвертой стадии (L4) в подкожных тканях собак в течение 1-3 дней после инфицирования. Затем они мигрируют в мышцы грудной клетки и живота, и через 45-60 дней после инфицирования линяют до пятой стадии (LS, незрелые взрослые особи).
Через 75-120 дней после инфицирования эти незрелые сердечные гельминты попадают в кровоток и переносятся через сердце, оседая в легочной артерии. Приблизительно через семь месяцев после инфицирования взрослые особи Dirofi1aria immitis достигают зрелости и размножаются половым путем в легочных артериях и правом желудочке. Взрослые самцы имеют длину приблизительно 15 см, а самки имеют длину приблизительно 25 см, а обычная продолжительность их жизни во взрослом состоянии, по расчетам, составляет приблизительно 5 лет.
Инфекция сердечных гельминтов представляет собой тяжелое и опасное для жизни заболевание. Можно предупредить инфекцию сердечных гельминтов у собак, и профилактическое лечение является приоритетным в эндемичных районах распространения сердечных гельминтов. Лечение инфекции зрелых сердечных гельминтов с применением инсектицидов, воздействующих на половозрелые особи (например, дигидрохлорида меларсомина), является дорогостоящим и может вызывать тяжелые побочные эффекты, поэтому широко используют профилактику посредством ежемесячного введения препаратов, препятствующих развитию личинок. Целью доступных в продаже терапевтических препаратов для предупреждения инфекции сердечных гельминтов у собак является предотвращение развития паразитов до взрослых сердечных гельминтов посредством нарушения жизненного цикла Dirofi1aria immitis после инфицирования.
Наиболее широко используемыми химиопрофилактическими агентами являются макроциклические лактоны (ML, например, ивермектин, эприномектин, милбемициноксим, моксидектин и селамектин), и их вводят ежемесячно или с интервалами в шесть месяцев. Указанные препараты эффективны против заразных личинок третьей стадии Dirofi1aria immitis, откладываемых москитами (L3), а также против созревающих личинок четвертой стадии (L4). При ежемесячном введении ML уничтожают личинки L3 и L4, приобретенные за предыдущие 30 дней, и, таким образом, препятствуют возникновению заболевания, вызванного взрослыми червями. ML также можно ежемесячно использовать у инфицированных собак для подавления размножения взрослых червей и удаления микрофилярий, тем самым снижая распространение и обеспечивая постепенное выбывание взрослых червей (Vet. Parasitol. 2005, 133(2-3), 197-206).
В последние годы отмечено растущее количество случаев отсутствия эффективности, и у таких собак развиваются инфекции зрелых сердечных гельминтов, несмотря на ежемесячное введение профилактических доз препаратов на основе макроциклических лактонов. Например, в публикации Atkins et al., (Vet. Parasitol. 206 (2014) 106-113) недавно описано увеличение количества случаев собак с положительным тестом на антиген к сердечным гельминтам, несмотря на введение превентивного препарата против сердечных гельминтов, что позволяет предположить, что у некоторых популяций Dirofi1aria immitis развилась селекционная резистентность к препаратам для профилактики инфекции сердечных гельминтов (American Heartworm Society, 2010. Heartworm Preventive Resistance. Is it Possible, том 37. Bulletin of the American Heartworm Society, cc. 5.). Таким образом, существует актуальная потребность в разработке новых антигельминтных агентов с улучшенной активностью против Dirofi1aria immitis и других эндопаразитов. В данной области техники существуют различные паразитициды для лечения эндопаразитарных инфекций у животных. Помимо макроциклических лактонов, известны циклические депсипептиды с антипаразитарной активностью. Установлено, что PF1022A, 24-членный циклооктадепсипептид, выделенный из грибков Mycelia sterilia учеными Sasaki et al (см. J Antibiotics 45: 692-697 (1992)), демонстрируют широкий спектр антигельминтной активности против различных эндопаразитов in vivo с низкой токсичностью. Указанные соединения описаны, например, в патентах США №5514773; 5747448; 5646244; 5874530; среди прочих, и они включены в данный документ посредством ссылки.
Эмодепсид представляет собой полу синтетический аналог PF1022A, содержащий морфолиновую группу в пара-положении арильного кольца в фенил-лактатных группах.
Эмодепсид является эффективным антигельминтным соединением, используемым в комбинации с празиквантелом в препарате Profender® для лечения паразитических червей у кошек и собак.
Однако антипаразитарная активность PF1022A и эмодепсида недостаточна для лечения некоторых паразитов, особенно для сдерживания роста Dirofi1aria immitis у млекопитающих для предотвращения развития заболевания сердечных гельминтов. Таким образом, в данной области техники существует потребность в более эффективных антипаразитических агентах для лечения и защиты животных, например, млекопитающих, рыб и птиц от паразитов, в частности, от внутренних паразитов, включая нематод и филяриозных червей, таких как сердечные гельминты.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предложены новые и соответствующие изобретению циклические депсипептидные соединения с селективной антигельминтной активностью против эндопаразитов на стадии L3 и L4. Кроме того, в настоящем изобретении предложены композиции, содержащие депсипептидные соединения, и способы, и применение для лечения и предупреждения паразитарной инфекции и возможного заражения животных с применением указанных соединений.
В одном аспекте настоящего изобретения предложены циклические депсипептидные соединения Формулы (1), представленной ниже:
где
L1 и L2, каждый независимо и отдельно, представляют собой С1-С4 алкилгетероарил и C1-С4 алкилгетероцикл, где гетероарильный фрагмент представляет собой 5-или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 8-11-членное конденсированное ароматическое кольцо, каждое из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; и указанный гетероциклический фрагмент представляет собой 4-6-членное моноциклическое насыщенное или частично насыщенное кольцо или 8-11-членное конденсированное насыщенное или частично насыщенное кольцо, и при этом гетероарильный и гетероциклический фрагмент N-связаны с алкилом;
и при этом L1 и L2 алкильный фрагмент алкилгетероарила и алкилгетероцикла необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-С3 алкила, C1-С3 галогеналкила, С1-С4 алкокси, С3-С6 циклоалкила и нитро; или по меньшей мере два алкильных заместителя в каждом L1 и L2 алкильном фрагменте могут быть связаны вместе с образованием С3-С6 циклоалкильного кольца;
или L1 отсутствует;
и при этом L1 и L2 гетероарильный и гетероциклический фрагмент, каждый независимо и отдельно, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, где алкильные, алкенильные и алкинильные группы независимо и отдельно необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, пиано, С3-С6 циклоалкила, -NRaRb, С1-С4 алкокси, морфолина и фенила;
или галогена, циано, нитро, -NRaRb, оксо, гидроксила, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкила, C1-С6 галогеналкокси, насыщенного или частично насыщенного С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C1-С3 алкила, амино, циано, галогена и C1-С3 алкокси;
или фенила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, циано, С1-С4 алкила и С1-С4 алкокси;
или насыщенного или частично насыщенного 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, и дополнительно необязательно замещенного C1-С4 алкилом;
или 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, и дополнительно необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, пиано, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила и С1-С4 алкокси;
или -C(O)R, -COR, -C(O)OR, -CS(O)pRa, -C(O)NRaRb, -SR, -C(O)X, -OX, -S(O)pR, -S(O)pX, -CNRaC(O)R, CNRaC(O)OR, -CNRaRb, -CNH2(N)OH, -NRaC(O)R, -NRaC(O)OR, -NRaS(O)pR, -NRaC(O)NRaRb, -OR6 -OReNRaC(O)ORe, -OReC(O)OH;
R представляет собой C1-С6 алкил, амино, C1-С6 галогеналкил, фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C1-С3 алкокси, циано, галогена, C1-С3 алкила и C1-С3 галогеналкила;
R1, R2, R3 и R4, каждый отдельно и независимо, представляют собой Н и C1-C6 алкил; Ra и Rb, каждый отдельно, представляют собой Н, C1-C6 алкил, C1-С3 галогеналкил, С3-С6 циклоалкил и фенил, необязательно замещенный галогеном, амино и C1-С3 галогеналкилом;
R6 представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный галогеном, амино, С3-С6 циклоалкилом и C1-С4 алкокси;
Х представляет собой N-связанное 4-6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; или Х представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; или Х представляет собой фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C1-С4 галогеналкила, галогена, амино, циано, C1-C4 алкила и С1-С4 алкокси; или Х представляет собой насыщенное или частично насыщенное С3-С6 циклоалкильное кольцо; и p представляет собой целое число 0, 1 или 2, их стереоизомеры и их соли, приемлемые для ветеринарии.
В одном аспекте настоящего изобретения L1 и L2, каждый по отдельности, представляют собой C1 алкилгетероарил (C1 гетероарил) и C1 алкилгетероцикл (C1 гетероцикл). В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 представляют собой C1 гетероарил. В одном аспекте настоящего изобретения каждый L1 и L2 представляет собой C1 гетероарил, и оба присоединены к пара-атому углерода фенильного кольца. В одном аспекте настоящего изобретения каждый L1 и L2 представляют собой C1 гетероарил, и L1 присоединен к мета-атому углерода фенильного кольца, a L2 присоединен к пара-атому углерода фенильного кольца. В одном аспекте настоящего изобретения каждый L1 и L2 представляют собой C1 гетероарил, и L1 присоединен к орто-атому углерода фенильного кольца, a L2 присоединен к пара-атому углерода фенильного кольца. В одном аспекте настоящего изобретения каждый L1 и L2 представляет собой C1 гетероарил, и оба L1 и L2 присоединены к мета-атому углерода фенильного кольца. В другом аспекте настоящего изобретения L1 отсутствует, a L2 представляет собой C1 гетероарил. В другом аспекте настоящего изобретения L1 отсутствует, a L2 представляет собой C1 гетероарил, присоединенный к пара-атому углерода фенильного кольца. В другом аспекте настоящего изобретения L1 отсутствует, a L2 представляет собой C1 гетероарил, присоединенный к мета-атому углерода фенильного кольца. Предпочтительно, в одном аспекте оба L1 и L2 представляют собой гетероарил и присоединены к пара-атому углерода фенильного кольца.
В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 представляют собой C1 гетероцикл. В одном аспекте настоящего изобретения каждый L1 и L2 представляет собой C1 гетероцикл, и оба L1 и L2 присоединены к пара-атому углерода фенильного кольца. В одном аспекте настоящего изобретения каждый L1 и L2 представляют собой C1 гетероцикл, и L1 присоединен к мета-атому углерода фенильного кольца, a L2 присоединен к пара-атому углерода фенильного кольца. В одном аспекте настоящего изобретения каждый L1 и L2 представляют собой C1 гетероцикл, и L1 присоединен к орто-атому углерода фенильного кольца, a L2 присоединен к пара-атому углерода фенильного кольца. В одном аспекте настоящего изобретения каждый L1 и L2 представляет собой C1 гетероцикл, и оба L1 и L2 присоединены к мета-атому углерода фенильного кольца. В другом аспекте настоящего изобретения L1 отсутствует, а L2 представляет собой C1 гетероцикл. В другом аспекте настоящего изобретения L1 отсутствует, a L2 представляет собой C1 гетероцикл, присоединенный к пара-атому углерода фенильного кольца. В другом аспекте настоящего изобретения L1 отсутствует, a L2 представляет собой C1 гетероцикл, присоединенный к мета-атому углерода фенильного кольца. Предпочтительно, в одном аспекте оба L1 и L2 представляют собой гетероцикл и присоединены к пара-атому углерода фенильного кольца.
В другом аспекте настоящего изобретения L1 представляет собой C1 гетероарил, a L2 представляет собой C1 гетероцикл. В каждом случае L1 и L2 отдельно и независимо присоединены к соответствующему пара-атому углерода, мета-атому углерода или орто-атому углерода фенильного кольца через N-атом гетерокольца.
В одном аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероарилы, каждый независимо, выбраны из 5-6-членного моноциклического кольца или 8-11-членного конденсированного кольца, каждое из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S. В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероарилы включают пиррол, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, триазол, оксадиазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, индол, бензимидазол, индазол, бензотриазол, пирроло[2,3-b]пиридин, пирроло[2,3-с]пиридин, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин, 1Н-бензо[d]триазол, пиридин-2(1Н)-он, 2,3-дигидрохинолин, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин, 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин, 3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин, пиридин, пиримидин и т.п. В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероарилы включают пиррол, пиразол, имидазол, тиазол, триазол, тетразол, пиридин и пиримидин. В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероарилы включают пиразол, имидазол и тиазол. В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероарилы представляют собой пиразол и имидазол. В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероарилы представляют собой пиразол. В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероарилы представляют собой имидазол. L1 и L2 гетероарилы необязательно замещены так, как описано в настоящем документе.
В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероциклы, каждый независимо, выбраны из 4-, 5-или 6-членного моноциклического насыщенного или частично насыщенного кольца или 8-11-членного конденсированного насыщенного или частично насыщенного кольца, каждое из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S. В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероциклы включают азетидин, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, азатиан, имидазолидин, оксазолидин, тетрагидропиран, 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2,5,6-тетрагидропиридин, тиоморфолин, 2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиррол, 1,2,3,5-тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол, 2,3,3а,4,5,6-гексагидроциклопента[с]пиразол, 1,3а,4,5,7,7а-гексагидропирано[3,4-с] пиразол, 1,3-оксазинан и т.п. В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероциклы включают пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, азатиан и оксазолидин. В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероциклы включают пирролидин, пиперидин, морфолин и пиперазин. В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероциклы включают пирролидин, пиперидин и морфолин. В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероциклы представляют собой пирролидин. В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероциклы представляют собой пиперидин. В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероциклы представляют собой морфолин. L1 и L2 гетероциклы необязательно замещены так, как описано в настоящем документе.
В другом аспекте настоящего изобретения R1, R2, R3 и R4, каждый отдельно и независимо, представляют собой II, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил. В другом аспекте настоящего изобретения R1, R2, R3 и R4, каждый отдельно и независимо, представляют собой метил, этил, пропил и изопропил. В другом аспекте настоящего изобретения R1 R2, R3 и R4, каждый отдельно и независимо, представляют собой метил, этил и изопропил. В другом аспекте настоящего изобретения R1, R2, R3 и R4 представляют собой изопропил.
В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероарильные и гетероциклические фрагменты, каждый независимо и отдельно, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, С2-С6 алкенила, C2-C6 алкинила, где алкильные, алкенильные и алкинильные группы независимо и отдельно необязательно замещены гидроксилом, бромом, фтором, хлором, йодом, амино, циано, циклопропилом и фенилом; галогена, циано, нитро, амино, гидроксила, -CHF2, -CF3, -CH2F, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CF3; циклопропила, циклобутила и циклопентила, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним метилом, этилом, галогеном, метокси, этокси, амино и циано; циклопентена, циклогексена, оксетана, тетрагидро-2Н-пирана, морфолина; фурана, тиазола, триазолила, тиофенила, пиррола, пиридина, пиримидина и пиразина, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из метила, метокси и этокси; фенила, необязательно замещенного галогеном, метокси и метилом; метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, оксо, -С(O)N(СН3)2, -C(O)NH2, -С(O)NHCH3, -С(O)СН3, -С(O)СН2СН3, -С(O)С(СН3)3, -С(O)СН(СН3)2, -С(O)ОСН2СН3, -С(O)ОС(СН3)3, -С(O)ОС(СН3)2, -С(O)N-циклопропилом, -CH2NHC(O)ОС(СН3)3, -CH2NHC(O)СН3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(СН3)2, -N(СН2СН3)2, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)OCH2CF3, -NHC(O)NH-C(CH3)3 и -NHC(O)NH-фенила, необязательно замещенного -CF3; -С(O)-азетидина, -С(O)-пирролидина, -С(O)-пиперидина, -С(O)-морфолина, -S(O)2СН3, S(O)2NH2, -SC(СН3)2, -S(O)2-азетидина, -S(O)2-пирролидина, -S(O)2-пиперидина, -S(O)2-морфолина, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -OCH2CF3, -ОСН2-циклопропила, -O-циклопропила, -O-циклобутила, -O-циклопентила, -O-оксетана, -ОСН2ОСН3, -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2СН2С(О)OH, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NC(O)ОС(СН3)3; O-тиазола, O-пиридина, каждый из которых необязательно замещен метилом, галогеном и метокси.
В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероарильные и гетероциклические фрагменты, каждый независимо и отдельно необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C1-С6 алкила, необязательно замещенного гидроксилом, бромом, фтором, хлором, йодом, амино, циано, циклопропилом и фенилом; галогена, циано, нитро, амино, гидроксила, -CHF2, -CF3, -CH2F; циклопропила, циклобутила и циклопентила, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним метилом, этилом, галогеном, метокси, этокси, амино и циано; оксетана, морфолина; фенила, необязательно замещенного галогеном, метокси и метилом; метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, оксо, -С(O)N(СН3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -С(O)СН3, -С(O)СН2СН3, -С(O)С(СН3)3, -С(O)СН(СН3)2, -С(O)ОСН2СН3, -С(O)ОС(СН3)3, -С(O)ОС(СН3)2, -CH2NHC(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(СН3)2, -N(СН2СН3)2, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)CH3, -NHS(O)2CH3, -NHC(O)ОС(СН3)3, -NHC(O)NH-С(СН3)3, -S(O)2СН3, -S(O)2NH2, -SC(СН3)2, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2OCH3, OCH2CH2OCH3, -ОСН2-никлопропилом, -O-циклопропилом, -O-циклобутилом, -O-циклопентилом и -O-оксетаном.
В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероарильные и гетероциклические фрагменты, каждый независимо и отдельно необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, необязательно замещенного гидроксилом, бромом, фтором, хлором, йодом и циклопропилом; галогена, метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, г идроксила, -CHF2, -CF3, -CH2F; циклопропила, циклобутила и циклопентила, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним метилом, галогеном, метокси и этокси; оксетана; морфолина; -С(O)СН3, -С(O)СН2СН3, -С(O)С(СН3)3, -С(O)СН(СН3)2, -CH2NHC(O)СН3, -S(O)2СН3, -SC(СН3)2, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2OCH3, ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2-циклопропила, -O-циклопропила, -O-циклобутила, -O-циклопентила и -O-оксетана.
В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероарильные и гетероциклические фрагменты, каждый независимо и отдельно необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, втор-бутила, амино, -CH2F, -CHF2, -CF3; -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -CH2CN, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси, гидроксила, циано, амино и галогена; и при этом циклопропильный фрагмент необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из метила, фтора, хлора, брома, метокси и этокси.
В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероарильные и гетероциклические фрагменты, каждый независимо и отдельно необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, галогена, циано, C1-C6 галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора, хлора, метила и метокси; C1-C6 алкокси, фенила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и метокси; -С1-циклопропила и С2-С6 алкинила, необязательно замещенного циклопропилом или фенилом. В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероарильные и гетероциклические фрагменты, каждый независимо и отдельно необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, изобутила, втор-бутила, циано, брома, фтора, хлора, йода, -CH2F, -CHF2, -CF3; циклопропила, циклобутила, циклопентила, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора, хлора, метила и метокси; метокси, этокси, изопропокси, изобутокси; фенила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и метокси; C2-С6 алкинила, необязательно замещенного циклопропилом или фенилом; пиррола, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано и метила.
В другом аспекте настоящего изобретения L1 и L2 гетероарильные и гетероциклические фрагменты, каждый независимо и отдельно необязательно замещены по меньшей 10-членным конденсированным частично насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, и при этом указанное кольцо необязательно замещено оксо-группой.
В другом аспекте настоящего изобретения Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CHF2, -CH2CF3, циклопропил, циклобутил; и фенил, необязательно замещенный фтором, хлором, амино и -CF3.
В другом аспекте настоящего изобретения Re представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил, каждый из которых необязательно замещен фтором, хлором, амино, циклопропилом, циклобутилом, метокси, этокси и изопропокси.
В другом аспекте настоящего изобретения Х представляет собой N-связанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из азетидина, пирролидина, пиперидина и морфолина. В другом аспекте настоящего изобретения Х представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиазолила и пиридинила. В другом аспекте настоящего изобретения Х представляет собой фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -CF3, фтора, хлора, амино, циано, метила, этила, метокси и этокси. В другом аспекте настоящего изобретения Х представляет собой насыщенное или частично насыщенное С3-С6 циклоалкильное кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопентана и циклогексена.
В другом аспекте настоящего изобретения р представляет собой целое число, равное 0. В другом аспекте настоящего изобретения р представляет собой целое число, равное 1. В другом аспекте настоящего изобретения р представляет собой целое число, равное 2.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1). которое представляет собой соединение Формулы (1А)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1А). которое представляет собой соединение Формулы(1А1)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1А1), которое представляет собой соединение Формулы (1А1-1) или Формулы (1А1-2)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1А1-1), его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-1), выбранные из соединений, представленных в таблице 1а и таблице 1b. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-1), выбранные из соединений, представленных в таблице 1а. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-1), выбранные из соединений, представленных в таблице 1b. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-1) (№примера), выбранные из группы, состоящей из: ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис({4-[(3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона) (1b-14); ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(4-этоксипиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона) (1b-21); ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-(пиразол-1-илметил)фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона) (1b-23); ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона) (1b-108); ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона) (1b-211); ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(1-фторциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона) (1b-215); ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона) (1b-216); и ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(2-метилциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона) (1b-222); их стереоизомеров и их солей, приемлемых для ветеринарии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1А1-2), его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-2), выбранные из соединений, представленных в таблице 6. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-1), представленные в таблице 1 (1a и 1b), и соединения Формулы (1А1-2), представленные в таблице 6.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1А1-3), его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-3), выбранные из соединений, представленных в таблице 1с. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1А1-3) (№ примера), ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(1-(1H-пиразол-1-ил)циклобутил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон) (1с-1), его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1В)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1В), которое представляет собой соединение Формулы (1В1)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1В1), которое представляет собой соединение Формулы (1В1-1) или Формулы (1В1-2)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1В1-1), его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1В1-1), выбранные из соединений, представленных в таблице 2. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1В1-2), его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1В1-2), выбранные из соединений, представленных в таблице 8. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1В1-1), представленные в таблице 2, и соединения Формулы (1В1-2), представленные в таблице 8.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1C)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1C), которое представляет собой соединение Формулы (1С1)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1С1), которое представляет собой соединение Формулы (1C1-1) или Формулы (1С1-2)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1С1-1), его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1С1-1), выбранные из соединений, представленных в таблице 3. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1С1-2), его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1С1-2), выбранные из соединений, представленных в таблице 7.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1D)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1D), которое представляет собой соединение Формулы (1D1)
его стереоизомеры и его соли. приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1D1). которое представляет собой соединение Формулы (1D1-1)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1D1-1), выбранные из соединений, представленных в таблице 4.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1Е1)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1Е1), выбранные из соединений, представленных в таблице 5.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1F1) или Формулы (1F2)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1F1). В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1F1), выбранные из соединений, представленных в таблице 9. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1F2). В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1F2), выбранные из соединений, представленных в таблице 10.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые имеют минимальную эффективную дозу (MED) против микрофилярий D.immitis (DiMF) на уровне ≤1 нМ, и они включают: 1а-36, 1a-37, 1b-16, 1b-17, 1b-18, 1b-23, 1b-32, 1b-66, 1b-86, 1b-96, 1b-104, 1b-115, 1b-146, 1b-160, 1b-166, 1b-168, 1b-171, 1b-173, 1b-176, 1b-177, 1b-189, 1b-194, 1b-208, 1b-212, 1c-1, 1c-3, 1c-4, 1c-6, 1c-7, 1c-9, 1c-10, 2-1, 2-30, 6-3, 6-9, 6-15, 8-9, 9-12, 9-16, 9-32, 9-50, 9-54, 9-55, 10-13 и 10-31; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения со значением MED DiMF, более 1 нМ и меньше или равное 10 нМ, и они включают 1a-1, 1a-2, 1a-7, 1a-10, 1а-11, 1а-16, 1a-17, 1a-20, 1a-21, 1a-24, 1a-38, 1a-46, 1b-7, 1b-8, 1b-10, 1b-19, 1b-21, 1b-24, 1b-25, 1b-29, 1b-35, 1b-46, 1b-52, 1b-62, 1b-70, 1b-89, 1b-94, 1b-95, 1b-103, 1b-105, 1b-108, 1b-118, 1b-119, 1b-121, 1b-126, 1b-135, 1b-142, 1b-143, 1b-145, 1b-150, 1b-151, 1b-152, 1b-154, 1b-155, 1b-165, 1b-174, 1b-175, 1b-184, 1b-190, 1b-197, 1b-201, 1b-203, 1b-205, 1b-207, 1b-211, 1b-213, 1b-215, 1b-216, 1b-220, 1b-221, 1c-2, 1c-5, 1c-11, 1c-12, 2-2, 2-7, 2-10, 2-12, 2-18, 2-19, 2-22, 2-25, 2-28, 2-29, 2-39, 2-41,2-44, 2-45, 2-46, 2-47, 2-48, 2-51,2-55, 2-62, 2-65, 2-66, 2-69, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 2-87, 3-1, 3-2, 3-3, 3-8, 3-11,3-27, 3-36, 3-37, 3-39, 3-41, 4-1,4-2, 4-14, 5-1, 5-2, 6-1,6-12, 6-16, 6-19, 6-20, 7-3, 7-9, 8-3, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-15, 9-1,9-6, 9-11, 9-21, 9-22, 9-25, 9-28, 9-30, 9-34, 9-41, 9-48, 9-49, 9-51,9-52, 9-53, 9-56, 10-6, 10-17, 10-30, 10-37 и 10-38; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения со значением MED DiMF больше 10 и меньше или равное 100 нМ, и они включают: 1a-3, 1a-6, 1a-8, 1a-12, 1a-13, 1а-14, 1a-15, 1a-18, 1a-19, 1a-22, 1a-23, 1a-25, 1a-26, 1a-28, 1a-29, 1a-30, 1a-31, 1a-32, 1a-33, 1a-35, 1a-39, 1b-4, 1b-5, 1b-12, 1b-13, 1b-15, 1b-20, 1b-22, 1b-31, 1b-34, 1b-38, 1b-39, 1b-43, 1b-45, 1b-53, 1b-54, 1b-58, 1b-63, 1b-64, 1b-67, 1b-69, 1b-71, 1b-75, 1b-87, 1b-91, 1b-97, 1b-106, 1b-110, 1b-111, 1b-112, 1b-113, 1b-116, 1b-117, 1b-120, 1b-124, 1b-127, 1b-128, 1b-129, 1b-133, 1b-138, 1b-139, 1b-140, 1b-141, 1b-144, 1b-149, 1b-156, 1b-159, 1b-162, 1b-163, 1b-169, 1b-170, 1b-172, 1b-180, 1b-181, 1b-183, 1b-185, 1b-186, 1b-187, 1b-188, 1b-191, 1b-195, 1b-198, 1b-199, 1b-206, 1b-209, 1b-210, 1b-214, 1b-217, 1b-218, 1b-219, 1b-222, 2-3, 2-5, 2-8, 2-9, 2-11, 2-13, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-20, 2-21, 2-23, 2-24, 2-26, 2-27, 2-31, 2-32, 2-35, 2-36, 2-38, 2-40, 2-42, 2-43, 2-50, 2-52, 2-54, 2-56, 2-57, 2-58, 2-59, 2-60, 2-61, 2-64, 2-67, 2-68, 2-70, 2-71, 2-72, 2-78, 2-79, 2-81, 2-82, 2-83, 2-84, 2-85, 2-86, 2-88, 3-10, 3-12, 3-13, 3-18, 3-19, 3-20, 3-21, 3-23, 3-24, 3-25, 3-29, 3-38, 3-43, 4-9, 4-15, 4-16, 4-17, 5-3, 5-4, 5-6, 6-2, 6-4, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 6-10, 6-11,6-14, 6-18, 7-1, 7-2, 7-4, 7-7, 7-11, 8-2, 8-4, 8-5, 8-6, 8-10, 8-11, 8-14, 9-2, 9-4, 9-5, 9-18, 9-20, 9-27, 9-29, 9-33, 9-35, 9-42, 9-57, 9-58, 9-59, 9-61, 9-62, 9-64, 10-2, 10-3, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-14, 10-16, 10-18, 10-19, 10-21, 10-22, 10-23, 10-24, 10-25, 10-26, 10-27, 10-28, 10-32, 10-33, 10-35 и 10-41; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые имеют минимальную эффективную дозу (MED) против личинок L4 D.immitis (DiL4) на уровне ≤0,1 нМ, и они включают соединения 1a-7, 1b-15, 1b-66, 1b-89, 1b-96, 1b-115, 1b-119, 1b-154, 1b-166, 1b-171, 1b-176, 1b-177, 1b-211, 1b-216, 1c-1, 1c-2, 1c-3, 1c-6, 1c-7, 1c-8, 1c-10, 1c-11,6-3, 6-9, 6-12, 9-12, 9-16, 9-48 и 10-31; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые имеют значение MED против DiL4 от больше 0,1 до меньше или равное 1 нМ, и они включают 1a-1, 1a-11, 1a-12, 1a-13, 1a-16, 1a-20, 1a-21, 1a-26, 1a-31, 1a-36, 1a-37, 1b-16, 1b-17, 1b-21, 1b-23, 1b-25, 1b-32, 1b-35, 1b-46, 1b-51, 1b-86, 1b-104, 1b-108, 1b-112, 1b-113, 1b-118, 1b-126, 1b-129, 1b-150, 1b-151, 1b-160, 1b-165, 1b-173, 1b-186, 1b-189, 1b-190, 1b-194, 1b-205, 1b-206, 1b-209, 1b-210, 1b-212, 1b-215, 1b-217, 1b-219, 1b-222, 1c-4, 1c-5, 1c-12, 1c-13, 2-1, 2-10, 2-22, 2-25, 2-28, 2-41, 2-51, 2-55, 2-62, 2-64, 2-66, 2-69, 2-76, 2-77, 3-1, 3-3, 3-18, 3-19, 3-27, 3-36, 3-37, 4-2, 6-15, 7-3, 7-9, 8-3, 8-9, 8-12, 8-15, 9-25, 9-26, 9-32, 9-55, 10-13, 10-30 и 10-38; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые имеют значение MED против DiL4 от больше 1 до меньше или равное 10 нМ, и они включают 1a-34, 1a-38, 1a-39, 1b-14, 1b-19, 1b-68, 1b-69, 1b-127, 1b-128, 1b-143, 1b-146, 1b-147, 1b-149, 1b-152, 1b-153, 1b-155, 1b-168, 1b-172, 1b-174, 1b-175, 1b-178, 1b-181, 1b-184, 1b-187, 1b-197, 1b-201, 1b-203, 1b-207, 1b-208, 1b-220, 1b-221, 9-1, 9-22, 9-50, 9-51, 9-52, 9-53, 9-54, 9-56, 9-58, 9-61, 9-63 и 10-6; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4 с соотношением DiMF/DiL4 от ≥10 до <100, и они включают: 1a-1, 1a-12, 1a-13, 1a-20, 1a-26, 1a-31, 1a-34, 1b-14, 1b-35, 1b-46, 1b-69, 1b-89, 1b-96, 1b-108, 1b-113, 1b-126, 1b-127, 1b-128, 1b-129, 1b-149, 1b-151, 1b-171, 1b-172, 1b-186, 1b-206, 1b-209, 1b-215, 1b-216, 1b-217, 1b-219, 1c-5, 1c-8, 1c-10, 1c-11,2-41,2-55, 2-69, 3-3, 3-18, 3-19, 4-2, 6-12, 9-16, 9-61, 10-31 и 10-38; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4, и они включают 1a-1, 1a-12, 1a-13, 1a-20, 1a-26, 1a-31 и 1а-34; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4, и они включают 1b-14, 1b-35, 1b-46, 1b-69, 1b-89, 1b-96, 1b-108, 1b-113, 1b-126, 1b-127, 1b-128, 1b-129, 1b-149, 1b-151, 1b-171, 1b-172, 1b-186, 1b-206, 1b-209, 1b-215, 1b-216, 1b-217 и 1b-219; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4, и они включают 1c-5, 1c-8, 1c-10 и 1с-11; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4, и они включают 2-41, 2-55, 2-69, 3-3, 3-18, 3-19, 4-2, 6-12, 9-16, 9-61, 10-31 и 10-38; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4 с соотношением DiMF/DiL4≥100, и они включают: 1a-7, 1b-15, 1b-51, 1b-68, 1b-112, 1b-119, 1b-153, 1b-154, 1b-178, 1b-210, 1b-222, 1c-2, 1c-3, 1c-11, 1c-13, 2-64, 9-26, 9-48 и 9-63; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4, и они включают 1a-7; которое имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против D1L4, и они включают: 1b-15, 1b-51, 1b-68, 1b-112, 1b-119, 1b-153, 1b-154, 1b-178, 1b-210 и 1b-222; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4, и они включают: 1с-2, 1с-3, 1с-11 и 1с-13; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4, и они включают: 2-64, 9-26, 9-48 и 9-63; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые имеют MED против личинок L3 H.contortus меньше или равное 1 мкМ, и они включают: 1b-18, 1b-23, 1b-66, 1b-89, 1b-94, 1b-96, 1b-104, 1b-108, 1b-115, 1b-151, 1b-160, 1b-165, 1b-171, 1b-173, 1b-176, 1b-177, 1b-206, 1b-211, 1b-212, 1b-215, 1b-216, 1b-217, 1b-219, 1b-222, 1c-1, 1c-2, 1c-3, 1c-4, 1c-5, 1c-6, 1c-7, 1c-9, 1c-10, 1c-11, 9-12, 9-16, 9-32, 9-48 и 9-55; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые имеют MED против личинок L3 H.contortus меньше или равное 1 мкМ, и они включают 1b-18, 1b-23, 1b-66, 1b-89, 1b-94, 1b-96, 1b-104, 1b-108, 1b-115, 1b-151, 1b-160, 1b-165, 1b-171, 1b-173, 1b-176, 1b-177, 1b-206, 1b-211, 1b-212, 1b-215, 1b-216, 1b-217, 1b-219 и 1b-222; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые имеют MED против личинок L3 H.contortus от.более 1 до меньше или равное 10 мкМ, и они включают: 1a-10, 1a-14, 1a-16, 1a-17, 1a-20, 1a-21, 1a-26, 1a-31, 1a-35, 1a-36, 1a-37, 1b-16, 1b-17, 1b-19, 1b-21, 1b-24, 1b-29, 1b-46, 1b-52, 1b-95, 1b-110, 1b-118, 1b-126, 1b-127, 1b-129, 1b-143, 1b-145, 1b-166, 1b-179, 1b-186, 1b-187, 1b-190, 1b-197, 1b-201, 1b-207, 1b-210, 1b-213, 1b-214, 1b-221, 2-1, 2-2, 2-7, 2-19, 2-22, 2-28, 2-30, 2-45, 2-51,2-53, 2-66, 2-68, 2-69, 2-74, 2-79, 2-87, 3-1, 3-2, 3-3, 3-27, 6-3, 6-7, 6-9, 6-12, 6-20, 7-9, 8-3, 8-4, 8-6, 8-7, 8-8, 8-9, 8-13, 8-15, 9-1,9-6, 9-11, 9-22, 9-28, 9-34, 9-41, 9-50, 9-51, 9-52, 9-53, 9-54, 9-56, 9-57, 9-59, 10-3, 10-6, 10-11,10-13, 10-17, 10-18, 10-30 и 10-31; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-1), описанное в таблице 1b, его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-1), описанное в таблице 1b, его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-1), описанное в таблице 1b, его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-1), описанное в таблице 1b, его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-3), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-3), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-3), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-3), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1 В), (1C) или (1D), его стереоизомер и его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В), (1C) или (1D), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В), (1C) или (1D), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В), (1C) или (1D), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1), (1С1), (1D1) или (1Е1), его стереоизомер и его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1), (1С1), (1D1) или (1Е1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1), (1С1), (1D1) или (1Е1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1), (1С1), (1D1) или (1Е1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1-1), (1С1-1) или (1D1-1), его стереоизомер и его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1-1), (1С1-1) или (1D1-1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1-1), (1С1-1) или (1D1-1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1-1), (1С1-1) или (1D1-1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1-2) или (1С1-2), его стереоизомер и его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1-2) или (1С1-2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1-2) или (1С1-2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1-2) или (1С1-2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1Е1), (1F1) или (1F2), его стереоизомер и его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1Е1), (1F1) или (1F2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1Е1), (1F1) или (1F2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1Е1), (1F1) или (1F2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1А), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1А1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1А1-1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1А1-1), описанного в таблице 1а, его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1А1-1), описанного в таблице 1b, его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1А1-2), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1А1-3), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1В), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1В1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1В1-1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1В1-2), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1C), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1С1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1С1-1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1С1-2), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1D), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1D1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1D1-1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1Е1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1F1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1F2), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества соединения Формулы (1), Формулы (1А), Формулы (1А1), Формулы (1А1-1), Формулы (1А1-2), Формулы (1А1-3), Формулы (1В), Формулы (1В1), Формулы (1В1-1), Формулы (1В1-2), Формулы (1C), Формулы (1С1), Формулы (1С1-1), Формулы (1С1-2), Формулы (ID), Формулы (1D1), Формулы (1D1-1), Формулы (1Е1), Формулы (1F1) или Формулы (1F2). В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества соединения Формулы (1А1), Формулы (1А1-1) или Формулы (1А1-2). В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества соединения Формулы (1А1-1). В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества соединения Формулы (1А1-1), описанного в таблице 1a. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества соединения Формулы (1А1-1), описанного в таблице Ib. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества соединения Формулы (1А1-2). В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества соединения Формулы (1F1). Термин «введение», как описано выше, включает пероральное введение, местное введение и введение инъекций. Введение инъекций включает подкожные, внутримышечные и внутривенные инъекции. Термин «животное», как описано выше, включает домашних питомцев. Предпочтительно, домашнее животное относится к собаке. Термин «паразитарная инфекция», как описано выше, относится к эндопаразитарной инфекции, предпочтительно к эндопаразитарной инфекции, вызванной филяриозными паразитами. В некоторых аспектах филяриозный паразит представляет собой Dirofi1aria immitis (сердечный гельминт).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1), Формулы (1А), Формулы (1А1), Формулы (1А1-1), Формулы (1А1-1 из таблицы 1а), Формулы (1А1-1 из таблицы 1b), Формулы (1А1-2), Формулы (1А1-3), Формулы (1В), Формулы (1В1), Формулы (1В1-1), Формулы (1В1-2), Формулы (1C), Формулы (1С1), Формулы (1С1-1), Формулы (1С1-2), Формулы (ID), Формулы (1D1), Формулы (1D1-1), Формулы (1Е1), Формулы (1F1) или Формулы (1F2) для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А), Формулы (1А1), Формулы (1А1-1), Формулы (1А1-1 из таблицы 1а), Формулы (1А1-1 из таблицы 1b), Формулы (1А1-2) или Формулы (1F1) для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1) для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1-1) для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1-1), описанного в таблице 1а, для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1-1), описанного в таблице 1b, для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1-2) для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1), Формулы (1 А), Формулы (1А1), Формулы (1А1-1), Формулы (1А1-1 из таблицы 1а), Формулы (1А1-1 из таблицы 1b), Формулы (1А1-2), Формулы (1А1-3), Формулы (1В), Формулы (1В1), Формулы (1В1-1), Формулы (1В1-2), Формулы (1C), Формулы (1С1), Формулы (1С1-1), Формулы (1С1-2), Формулы (1D), Формулы (1D1), Формулы (1D1-1), Формулы (1Е1), Формулы (1F1) или Формулы (1F2) для получения лекарственного средства для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А), Формулы (1А1), Формулы (1А1-1), Формулы (1А1-1 из таблицы 1а), Формулы (1А1-1 из таблицы 1b), Формулы (1А1-2) или Формулы (1F1) для получения лекарственного средства для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1) для получения лекарственного средства для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1-1) для получения лекарственного средства для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1-1), описанного в таблице 1а, для получения лекарственного средства для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1-1), описанного в таблице 1b, для получения лекарственного средства для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1-2) для получения лекарственного средства для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1F1) для получения лекарственного средства для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом.
Соединения согласно настоящему изобретению включают рацемические смеси, отдельные стереоизомеры, региоизомеры и таутомерные формы соединений.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Определения
Для целей настоящего изобретения, описанного и заявленного в данном документе, использованы следующие определения терминов и выражений:
«Дополнительный ветеринарный агент(ы)» в данном контексте относится к другим ветеринарным препаратам или к ветеринарным соединениям или продуктам, которые обеспечивают терапевтически эффективное количество указанных агентов, которые пригодны для лечения паразитарной инфекции у животного, как описано в данном документе.
«Алкокси» в данном контексте относится к алкил-O-, где термин «алкил» определен ниже. Неограничивающие примеры алкокси включают: метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, н -пентокси, 1-метилбутокси, 1-этилпропокси и т.п.
«Алкил» в данном контексте, если не указано иное, относится к насыщенным одновалентным углеводородным алкановым радикалам общей формулы CnH2n+1. Алкановый радикал может быть неразветвленным или разветвленным и может быть незамещенным или замещенным. Например, термин «(С1-С6)алкил» относится к одновалентной неразветвленной или разветвленной алифатической группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры (С1-С6)алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, н-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропил, 2-метилпентил, гексил и т.п. Алкильный фрагмент может быть присоединен к химическому фрагменту через любой из атомов углерода алифатической цепи. Алкилы являются необязательно замещенными, как описано в настоящем документе.
«Алкенил» в данном контексте, если не указано иное, относится к неразветвленной или разветвленной алифатической углеводородной цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь (например, -С=С-). Неограничивающие примеры алкенила включают: этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил и т.п. Алкенилы являются необязательно замещенными, как описано в настоящем документе.
«Алкинил» в данном контексте, если не указано иное, относится к неразветвленной или разветвленной алифатической углеводородной цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь (например, или ). Неограничивающие примеры алкинила включают: этинил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-метил-3-бутинил и т.п. Алкинилы являются необязательно замещенными, как описано в настоящем документе.
«Животное(ые)» в данном контексте, если не указано иное, относится к отдельному животному, которое является млекопитающим или птицей. В частности, млекопитающее относится к позвоночному животному, которое является человеком или другим животным, являющимся членом таксономического класса Mammalia. Неограничивающие примеры млекопитающих, отличных от человека, включают домашних питомцев и сельскохозяйственных животных. Неограничивающие примеры домашних питомцев включают: собак, кошек, лам и лошадей. Предпочтительные домашние животные включают собак, кошек и лошадей. Более предпочтительными являются собаки. Неограничивающие примеры сельскохозяйственных животных включают: свиней, верблюдов, кроликов, коз, овец, оленей, лосей, коров (крупный рогатый скот) и бизонов. Предпочтительные сельскохозяйственные животные представляют собой крупный рогатый скот и свиней. В частности, птицы относятся к позвоночным животным таксономического класса Aves. Птицы имеют оперение, крылья, две ноги являются теплокровными и яйцекладущими. Неограничивающие примеры птиц включают домашних птиц (например, кур, индюков, уток и гусей), которые в данном контексте также упомянуты как пернатые.
«Арил» в данном контексте относится к одновалентной ароматической карбоциклической группе из 6-10 атомов углерода, имеющей одно кольцо или несколько конденсированных колец. Арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, бифенил и нафтил. Арилы являются необязательно замещенными, как описано в настоящем документе.
«Хиральный» в данном контексте, если не указано иное, относится к структурной характеристике молекулы, которая обусловливает невозможность ее совмещения со своим зеркальным отражением (например, «R» и «S» энантиомеры).
«Содержит(ат)» в данном контексте относится к включительному значению, т.е. его следует понимать как включение не только перечисленных компонентов, к которым он непосредственно относится, но и других неуказанных компонентов или элементов. Такой же принцип следует использовать при использовании термина «содержал» или «содержащий» в отношении одной или более стадий способа или процесса. «Имеет в составе» в данном контексте следует понимать как синоним термина «содержит». Термин «состоящий из» и/или «состоящий по существу из» имеет невключительное значение.
«Соединения согласно настоящему изобретению» в данном контексте, если не указано иное, относятся к соединениям Формулы (1), их стереоизомерам и их солям, приемлемым для ветеринарии. Данный термин и/или выражение также относится к подмножеству формул Формулы (1), включая: Формулу (1А1), Формулу (1А1-1), Формулу (1А1-2), Формулу (1В1), Формулу (1В1-1), Формулу (1В1-2), Формулу (1С1), Формулу (1С1-1), Формулу (1С1-2), Формулу (1D1), Формулу (1D1-1), Формулу (1Е1) и Формулу (1Е2), их стереоизомеры и их соли, приемлемые для ветеринарии. Синонимично, соединения согласно настоящему изобретению описаны как депсипептид(ы) и октадепсипептид(ы).
«Циклоалкил» в данном контексте, если не указано иное, включает полностью насыщенные или частично насыщенные карбоциклические алкильные фрагменты. Неограничивающие примеры частично насыщенных циклоалкилов включают: циклопропен, циклобутен, циклогептен, циклооктен, циклогепта-1,3-диен и т.п. Предпочтительные циклоалкилы представляют собой 3-6-членные насыщенные моноциклические кольца, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильная группа может быть присоединена к химическому фрагменту через любой из атомов углерода карбоциклического кольца. Циклоалкильные группы являются необязательно замещенными, как описано в настоящем документе.
«Галоген» или «гало» в данном контексте, если не указано иное, относится к фтору, хлору, брому и йоду. Кроме того, при использовании в составных словах, таких как «галогеналкил», «галогеналкокси», «галогеналкенил» или «галогеналкинил», указанный алкил, алкокси, алкенил и алкинил может быть частично или полностью замещен атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, и указанный алкильный, алкокси, алкенильный и алкинильный фрагмент имеет такое же значение, как указано выше, и может быть присоединен к химическому фрагменту через любой из атомов углерода алифатической цепи. Примеры галогеналкила включают F3C-, F2CH-, CICH2-, CF3CH2- и CF2CCI2- и т.п. Термин «галогеналкокси» имеет определение, аналогичное термину «галогеналкил». Примеры галогеналкокси включают CF3O-, CCI3CH2O-, HCF2CH2CH2O- и CF3CH2O- и т.п.
«Het» в данном контексте, если не указано иное, относится к гетероарилу или гетероциклу; каждый является таким, как описано в данном документе.
«Гетероарил» в данном контексте, если не указано иное, относится к 5-6-членному ароматическому моноциклическому кольцу или к 8-11-членному конденсированному ароматическому кольцу, причем указанный моноциклический и конденсированный кольцевой фрагмент содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов. Неограничивающие примеры моноциклических гетероарилов включают пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и т.п. Предпочтительные монцоиклические гетероарилы включают пиразол, имидазол и триазол. Более предпочтительные моноциклические гетероарилы представляют собой пиразолы и имидазолы. Более предпочтительный моноциклический гетероарил представляет собой пиразол. Более предпочтительный моноциклический гетероарил представляет собой имидазол. Неограничивающие примеры конденсированных гетероарилов включают: бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил (например, 1Н-бензо[d]имидазол), индазолил, пирролопиразолил (например, 5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол, 6,7-дигидропирано[4,3-с]пиразол, 5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол), бензоксазины (например, 2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]оксазин), бензотиазины (например, 2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]тиазин), пиридооксазины (например, 2,3-дигидропиридо[2,3-b][1,4]оксазин, 2,3-дигидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин, 2,3-дигидропиридо[3,2-b][1,4]оксазин), пиридотиазины (например, 2,3-дигидропиридо[2,3-b][1,4]тиазин, пиридо[3,2-b][1,4]тиазин), хиноксалины (например, 2,3-дигидрохиноксалин, 3,4-дигидро-2Н-хиноксалин), хинолинил, бензотриазолил (например, 1H-бензо[d][1,2,3]триазол), тиено[2,3-с]пиридин, тиено[3,2-b]пиридин, бензо[1,2,5]тиадиазол, пирролопиридин (например, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин), тетрагидроциклопентапиразол (например, 1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с] пиразол, 2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол), 5,6-дигидроциклопента[с] пиразол, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин и т.п. Гетероарильное кольцо присоединено к химическому фрагменту через любой из гетероатомов азота в моноциклическом или конденсированном кольце. Гетероарилы являются необязательно замещенными, как описано в настоящем документе.
«Гетероцикл» в данном контексте, если не указано иное, относится к частично насыщенному или насыщенному 4-6-членному моноциклическому кольцу или к 8-11-членному конденсированному кольцу, каждое из которых содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов. Неограничивающие примеры гетероцикла включают оксиран, тиаран, азиридин, оксетан, азетидин, тиатан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиридин, 2Н-азирин, 2,3-дигидроазет, 3,4-дигидро-2Н-пиррол, азатиан, оксазинан, имидазолидин, оксазолидин, изоксазолидин, 1,2-дигидропиридин и т.п. Гетероциклическое кольцо присоединено к химическому фрагменту через любой из гетероатомов азота в моноциклическом или конденсированном кольце. Гетероциклы являются необязательно замещенными, как описано в настоящем документе.
«Необязательно замещенный» в данном контексте использован взаимозаменяемо с выражением «замещенный или незамещенный». Если не указано иное, то необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении этой группы, и каждое замещение является независимым от других. Необязательно замещенная группа также может не иметь заместителей. Таким образом, выражение «необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем» означает, что количество заместителей может варьироваться от нуля до количества положений, доступных для замещения.
«Паразит(ы)» в данном контексте, если не указано иное, относится к эндопаразитам и эктопаразитам. Эндопаразиты представляют собой паразитов, которые живут в организме своего хозяина, и включают гельминтов (например, трематод, кестод и нематод) и простейших. Эктопаразиты представляют собой организмы таксономической группы Arthropoda (например, паукообразные, насекомые и ракообразные (например, веслоногие морские вши), которые питаются через кожу или на коже своего хозяина. Предпочтительные паукообразные относятся к отряду Acarina, например, клещи и микроскопические клещи. Предпочтительные насекомые включают звонцов, блох, москитов, жалящих мух (жигалки обыкновенные, жигалки коровьи малые, мясные мухи, слепни и т.п.), постельных клопов и вшей. Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения паразитов, т.е. для лечения паразитарной инфекции или заражения.
«Процент» (%) в данном контексте относится к отдельным процентным значениям. При упоминании % в жидкостях (% объем/объем или % об./об.), таких как водный органический растворитель, % представляет собой объемный % растворителя в общем объеме раствора. При упоминании % для твердых веществ в жидкостях (% масса/объем или % мас./об.), % значение следует понимать как массу твердого вещества в общем объеме раствора, и он относится к количеству грамм растворенного вещества в 100 мл раствора. В отношении твердых веществ (% мас. или % мас./мас.) процент относится к весу (массе) одного компонента относительно общего веса (массы) твердой композиции.
«Защитная группа» или «Pg» в данном контексте, если не указано иное, относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты амина в данном соединении, обеспечивая защиту его функциональной группы с одновременной возможностью протекания реакции других функциональных групп соединения. Неограничивающие примеры защитных групп для амина включают: ацильные группы (например, формил, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, о-нитрофенилацетил, о-нитрофеноксиацетил, трифторацетил, ацетоацетил, 4-хлорбутирил, изобутирил, о-нитроциннамоил, пиколиноил, ацилизотиоцианат, аминокапроил, бензоил и т.п.), ацилокси-группы (например, 1-трет-бутилоксикарбонил (Boc), метоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, 2,2,2-трифторэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1,1-диметилпропинилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил и т.п.), дифенилметан и бензилкарбаматы.
«Замещенный» в данном контексте относится к заместителю, который связан химической связью вместо атома водорода. Обычные заместители согласно настоящему изобретению для алкильных, циклоалкильных, арильных, гетероциклических, гетероарильных фрагментов и т.п. являются такими, как описано в данном контексте, и включают, например, -NO2, -CN, алкил, галоген, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкил, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино и т.п. Заместители могут быть связаны с любым атомом углерода в алифатической цепи или в карбоциклической, арильной, гетероциклической или гетероарильной кольцевой системе. Заместитель также может быть связан с любым акцептирующим атомом азота и/или атомом серы.
«Терапевтически эффективное количество» в данном контексте относится к такому количеству активного агента (т.е. соединения Формулы (1)), которое (i) обеспечивает лечение конкретной паразитической инфекции или заражения, (ii) обеспечивает ослабление, облегчение или исключение одного или более симптомов конкретной паразитической инфекции или заражения, или (iii) обеспечивает предотвращение или задержку возникновения одного или более симптомов конкретной паразитической инфекции или заражения, описанного в данном документе. Активный агент может быть представлен в композиции, достаточной для обеспечения требуемого биологического ответа в отношении целевого паразита(ов) после введения композиции животному, по результатам измерения способами, известными в данной области техники и/или описанными в приведенных в данном документе примерах. В некоторых случаях «эффективное количество» активного агента в композиции обеспечивает эффективность по меньшей мере 70% против целевого паразита, по сравнению с контрольным образцом без лечения. В других случаях «эффективное количество» активного агента обеспечивает эффективность по меньшей мере 80% или по меньшей мере 85% по сравнению с контрольным образцом без лечения. Более типично, «эффективное количество» активного агента обеспечивает эффективность по меньшей мере 90%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 97% против целевого паразита. В некоторых случаях, включая предупреждение инфекции Dirofilaria immitis, термин «эффективное количество» может обеспечивать эффективность, составляющую вплоть до 100%. Как известно в данной области техники, терапевтически эффективное количество может быть представлено в одной или более дозах, например, может потребоваться одна доза или несколько доз для достижения требуемого конца лечения, например, (i) лечения конкретной паразитической инфекции или заражения, (ii) ослабления, облегчения или исключения одного или более симптомов конкретной паразитической инфекции или заражения, или (iii) предотвращения или задержки возникновения одного или более симптомов конкретной паразитической инфекции или заражения, описанного в настоящем документе. «Терапевтически эффективное количество» варьируется в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также от возраста, массы и т.д. млекопитающего, подлежащего лечению.
«Лечение», «лечить» и т.п. в данном контексте, если не указано иное, относится к реверсированию, облегчению или подавлению паразитической инфекции, заражения или патологического состояния. В данном контексте указанные термины также включают, в зависимости от состояния животного, предотвращение возникновения расстройства или патологического состояния, или симптомов, связанных с расстройством или патологическим состоянием, включая снижение тяжести расстройства или патологического состояния, или симптомов, связанных с ним, до инфицирования или заражения, или после указанного инфицирования или заражения. Таким образом, лечение может относиться к введению соединений согласно настоящему изобретению животному, которое на момент введения не инфицировано или не заражено. Лечение также включает предупреждение рецидива инфицирования или заражения, или симптомов, связанных с ним, как и упоминание «сдерживания развития» (например, уничтожение, отпугивание, изгнание, нейтрализация, сдерживание, исключение, облегчение, минимизация и устранение).
«Приемлемый для ветеринарии» в данном контексте, если не указано иное, означает, что данное вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, входящими в состав лекарственной формы, композиции, и/или с организмом животного, подлежащего лечению с их помощью.
Соединения Формулы (1) согласно настоящему изобретению представляют собой 24-членные циклические депсипептидные соединения, обладающие высокой активностью против эндопаразитов, таких как нематоды и филяриозные черви (на стадии микрофилярий и личинок), а также в некоторых случаях против эктопаразитов, таких как блохи и клещи. В одном аспекте настоящего изобретения предложен циклический депсипептид Формулы (1) или его соль, приемлемая для ветеринарии. Неожиданно было обнаружено, что добавление метиленового линкера между арильным кольцом в одной или в обеих фениллактатных группах молекулы, по сравнению с исходным циклическим депсипептид ом PF1022 и эмодепсидом, улучшает селективность и активность соединений против паразитов, в частности, эндопаразитов. Такое улучшение обеспечивает селективность против личинок L3 и L4 и настоящих микрофилярий посредством уничтожения личинок L3 и L4 до их метаморфозы в следующее состояние жизненного цикла, животное является более здоровым и может не погибнуть от микрофилярий или взрослых червей, которые могут вызывать эмболию и, в конечном итоге, гибель животного-хозяина. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что замещение соединений Формулы (1) некоторыми группами L1 и L2 также существенно улучшает in vitro метаболическую стабильность соединений согласно настоящему изобретению, по сравнению с PF1022 и эмодепсидом. Таким образом, обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению обладают существенно улучшенной метаболической стабильностью и равной или существенно улучшенной эффективностью против эндопаразитов, включая микрофилярий и/или личинки L3 и L4 Dirofilaria immitis, и/или личинки Haemonchus contortus.
В некоторых аспектах соединения Формулы (1) с определенными заместителями также демонстрируют улучшенную активность против эктопаразитов.
Соединения согласно настоящему изобретению можно синтезировать способами синтеза, которые включают процессы, аналогичные известным в области химии, в частности, в свете описания, изложенного в данном документе. Исходные материалы обычно доступны у торговых компаний, таких как Aldrich Chemicals (Милуоки, штат Висконсин), или могут быть без труда получены способами, известными специалистам в данной области техники (например, могут быть получены способами, описанными, в целом, в публикациях Louis F. Fieser and Mary Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", 1; 19, Wiley, Нью-Йорк (1967, ред. 1999), или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ред. Springer-Verlag, Берлин, включая дополнения (также доступные в онлайн базе данных Beilstein)). В иллюстративных целях, реакционные схемы, изображенные ниже, демонстрируют возможные способы синтеза соединений согласно настоящему изобретению и основных промежуточных соединений. Более подробное описание отдельных стадий реакций представлено ниже в разделе «Примеры». Специалистам в данной области техники понятно, что можно использовать другие подходящие исходные материалы, реагенты и синтетические приемы для синтеза соединений согласно настоящему изобретению и различных их производных. Кроме того, многие соединения, полученные способами, описанными ниже, можно дополнительно модифицировать с учетом настоящего описания, используя обычные химические приемы, хорошо известные специалистам в данной области техники.
Депсипептиды согласно настоящему изобретению, описанные в данном документе, содержат один или более хиральных центров, что обусловливает теоретическое количество оптически активных изомеров. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат n хиральных центров, то такие соединения могут включать до 2n оптических изомеров. Настоящее изобретение включает отдельные энантиомеры или диастереомеры, а также их смеси для каждого соединения. Оптически активные формы могут быть получены, например, разделением рацемических форм посредством технологий селективной кристаллизации, синтезом из оптически активных предшественников, хиральным синтезом, хроматографическим разделением с применением хиральной неподвижной фазы или ферментативным разделением. Депсипептиды согласно настоящему изобретению включают их соответствующие стереоизомеры.
В иллюстративных целях, реакционные схемы, изображенные ниже, демонстрируют возможные способы синтеза основных промежуточных соединений и соединений согласно настоящему изобретению. Более подробное описание отдельных реакционных стадий представлено ниже в разделе «Примеры». Специалистам в данной области техники понятно, что можно использовать другие подходящие исходные материалы, реагенты и синтетические приемы для синтеза промежуточных соединений и соединений согласно настоящему изобретению и различных их производных. Кроме того, многие соединения, полученные способами, описанными ниже, можно дополнительно модифицировать с учетом настоящего описания, используя обычные химические приемы. На схемах 1-3 представлены общие способы, пригодные для получения и выделения соединений согласно настоящему изобретению. Однако следует понимать, что настоящее изобретение, подробно описанное в настоящем документе и изложенное в формуле изобретения, не ограничено деталями следующих схем или способов получения. При получении соединений согласно настоящему изобретению можно осуществлять защиту труднодоступной функциональной группы промежуточных соединений от нежелательных реакций с помощью защитной группы.
При получении соединений согласно настоящему изобретению можно осуществлять защиту труднодоступной функциональной группы промежуточных соединений от нежелательных реакций с помощью защитной группы. Термин «защитная группа» или «Pg» относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты определенной функциональной группы во время осуществления реакции других функциональных групп соединения. Например, амин-защитная группа представляет собой заместитель, присоединенный к амину, который блокирует или защищает аминную функциональную группу в соединении или промежуточном соединении. Подходящие амин-защитные группы включают: 1-трет-бутилоксикарбонил (Boc), ацильные группы, включая: формил, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, о-нитрофенилацетил, о-нитрофеноксиацетил, трифторацетил, ацетоацетил, 4-хлорбутирил, изобутирил, о-нитроциннамоил, пиколиноил, ацилизотиоцианат, аминокапроил, бензоил и т.п.; и ацилокси-группы, включая: метоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, 2,2,2-трифторэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1,1-диметилпропинилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил и т.п. Таким же образом, в качестве амин-защитных групп можно использовать дифенилметан и бензилкарбаматы. Подходящие защитные группы и их соответствующее применение может без труда определить специалист в данной области техники. Общее описание защитных групп и их применение представлено в публикации Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1991.
Соединения согласно настоящему изобретению включают рацемические смеси, отдельные стереоизомеры и таутомерные формы соединений. Другой аспект настоящего изобретения представляет собой солевая форма соединения по данному изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут присутствовать в различных твердых формах, таких как различные кристаллические формы, или в форме аморфного твердого вещества. Настоящее изобретение включает различные кристаллические формы, а также аморфные формы соединений по данному изобретению.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать как гидраты или сольваты, в которых определенное стехиометрическое количество воды или растворителя ассоциировано с молекулой в кристаллической форме. Гидраты и сольваты соединений формулы (1) также являются объектом настоящего изобретения.
Помимо нейтральных соединений Формулы (1), солевые формы указанных соединений также активны против эндопаразитов. Термин «приемлемая для ветеринарии соль» использован в данном контексте для описания любых солей соединений, которые приемлемы для ветеринарного введения, и которые обеспечивают активное соединение при введении.
Если соединения являются достаточно основными или кислотными для образования стабильных нетоксичных солей кислот или оснований, то такие соединения могут быть в форме соли, приемлемой для ветеринарии или сельского хозяйства. Приемлемые для ветеринарии соли включают соли, полученные из приемлемых для ветеринарии или сельского хозяйства неорганических или органических оснований и кислот. Подходящие соли включают соли, содержащие щелочные металлы, такие как литий, натрий или калий, щелочноземельные металлы, такие как кальций, магний и барий. Также пригодны соли, содержащие переходные металлы, включая, но не ограничиваясь ими, марганец, медь, цинк и железо. Кроме того, в настоящее изобретение входят соли, содержащие катионы аммония (NH4 +), а также замещенные катионы аммония, в которых один или более атомов водорода замещены алкильными или арильными группами.
Особенно подходящими являются соли, полученные из неорганических кислот, включая, но не ограничиваясь ими, галогеноводородные кислоты (HCl, HBr, HF, HI), серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Подходящие неорганические соли также включают, но не ограничиваются ими, бикарбонатные и карбонатные соли. В некоторых вариантах воплощения примерами солей, приемлемых для ветеринарии и сельского хозяйства, являются соли присоединения органических кислот, образованные с органическими кислотами, включая, но не ограничиваясь ими, малеат, дималеат, фумарат, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, а-кетоглутарат и а-глицеро фосфат. Конечно, можно использовать и другие приемлемые органические кислоты.
Соли предложенных соединений с щелочными металлами (например, натрием, калием или литием) или щелочноземельными металлами (например, кальцием) также могут быть получены посредством взаимодействия достаточно кислотного остатка предложенных соединений с гидроксидом щелочного металла или щелочноземельного металла.
Приемлемые для ветеринарии соли могут быть получены стандартными способами, хорошо известными в данной области техники, например, посредством взаимодействия достаточно основного соединения, такого как амин, с соответствующей кислотной функциональной группой, присутствующей в соединении, или посредством взаимодействия подходящей кислоты с соответствующей основной функциональной группой соединения по данному изобретению.
Соединения Формулы (1) могут быть получены способами, адаптированными из способов, описанных в патентах США №5514773; 5747448; 5874530; 5856436; 6033879; 5763221; 6329338 5116815; 6468966; 6369028; 5777075; и 5646244. Кроме того, в химической литературе описаны различные синтетические способы получения циклических депсипептидов (см. Luttenberg et al., Tetrahedron 68 (2012), 2068-2073; Byung H. Lee, Tetrahedron Letters, 1997, 38 (5), 757-760; Scherkenbeck et al., Eur J Org. Chem., 2012, 1546-1553; Biosci. Biotech. Biochem., 1994, 58(6), 1193-1194; и Scherkenbeck et al., Tetrahedron, 1995, 51(31), 8459-8470). Специалистам в данной области техники понятно, что некоторые функциональные группы в предложенных соединениях и промежуточных соединениях могут быть подвержены снятию защиты или введению защиты с применением соответствующих защитных групп, как описано в публикации Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 4e издание, 2006. Кроме того, специалистам в данной области техники понятно, что предложенные соединения и промежуточные соединения могут быть выделены в стандартных условиях выделения продуктов в водной среде и необязательно очищены. Например, предложенные соединения или промежуточные соединения могут быть очищены хроматографическими способами или кристаллизацией с получением требуемого продукта с подходящей степенью чистоты.
Специалистам в данной области техники понятно, что в некоторых случаях после введения данного реагента, как показано на схемах, может потребоваться осуществление дополнительных стандартных стадий синтеза, подробное описание которых здесь не представлено, для завершения синтеза соединений Формулы (1).
Настоящее изобретение включает все приемлемые для ветеринарии соединения Формулы (1) с изотопной меткой, в которых один или более атомов замещены атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, пригодных для внедрения в соединения по данному изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как 13С, 13С и 14С, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F, йода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15O, 17O и 18O, и серы, такие как 35S.
Специалистам в данной области техники понятно, что соединения по данному изобретению могут быть получены способами, отличными от описанных в настоящем документе, которые включены в него посредством ссылки, посредством адаптации способов, описанных в настоящем документе, и/или адаптации способов, известных в данной области техники, например, области техники, описанной в настоящем документе, или с использованием стандартных пособий, таких как "Comprehensive Organic Transformations - А Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 или более поздние издания).
Соединения Формулы (1) пригодны в качестве антипаразитических агентов, следовательно, другой аспект настоящего изобретения представляет собой ветеринарную композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения Формулы (1), его стереоизомеров и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии. Соединения согласно настоящему изобретению (включая используемые в нем композиции и способы) также можно использовать для производства лекарственного средства для терапевтических применений, описанных в данном документе.
Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в лекарственной форме, подходящей для конкретного предполагаемого применения, конкретного вида животного-хозяина, подлежащего лечению, и рассматриваемого паразита. Как правило, его вводят в виде лекарственной формы вместе с по меньшей мере одним вспомогательным веществом, приемлемым для ветеринарии. Термин «вспомогательное вещество» в данном контексте использован для описания любого ингредиента (например, носителя, разбавителей и т.п.), отличного от соединения согласно настоящему изобретению или любого дополнительного ветеринарного (например, антипаразитического) агента. Выбор вспомогательного вещества в значительной степени зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние вспомогательного вещества на растворимость и стабильность, а также тип лекарственной формы. Кроме вспомогательного вещества (веществ), вводимое количество соединения согласно настоящему изобретению и схема введения доз для лечения патологического состояния или расстройства с применением данного соединения зависят от различных факторов, включая возраст, массу, пол и медицинское состояние животного, тяжесть заболевания, способ и частоту введения, и, следовательно, они могут широко варьироваться.
В другом аспекте предложенная ветеринарная композиция содержит соединение Формулы (1) с по меньшей мере одним вспомогательным веществом, приемлемым для ветеринарии. Диапазон концентраций варьируется в зависимости от композиции (например, пероральной, местной или для инъекций). Для пероральной дозы диапазон содержания активного вещества (т.е. соединения по данному изобретению) составляет от приблизительно 0,1 до 50 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,2 до 25 мг/кг, и еще более предпочтительно от приблизительно 0,25 до 10 мг/кг, и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,5 до 7 мг/кг или 1-5 мг/кг. Для местного раствора диапазон содержания активного вещества составляет от приблизительно 0,1 до 1000 мг/мл, и предпочтительно от приблизительно 0,5 до 500 мг/мл, и более предпочтительно от приблизительно 1 до 250 мг/мл, и еще более предпочтительно от приблизительно 2 до 200 мг/мл. В зависимости от конечного объема раствора(ов) для местного применения, концентрация активного вещества может отличаться от описанной выше. Как правило, дозы для инъекций обычно, но не всегда, имеют более низкую концентрацию.
Лекарственные формы можно получать обычными приемами растворения и смешивания. Такие композиции и способы их получения представлены, например, в публикации 'Remington's Veterinary Sciences', 19е издание (Mack Publishing Company, 1995; и "Veterinary Dosage Forms: Tablets, том 1'', H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, Нью-Йорк, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Типичную лекарственную форму получают смешиванием соединения Формулы (1) с по меньшей мере одним вспомогательным веществом, приемлемым для ветеринарии. Подходящие вспомогательные вещества известны специалистам в данной области техники и включают такие материалы как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухающие в воде полимеры, крахмалы, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и т.п. Конкретное вспомогательное вещество (вещества) зависит от способа и цели, с которой применяют соединение согласно настоящему изобретению. Растворители обычно выбирают из растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными для введения животному. Лекарственные формы также могут содержать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, скользящих добавок, технологических добавок, красящих веществ, подсластителей, ароматизаторов и других известных добавок для получения внешне приятной формы лекарственного соединения (т.е. соединения согласно настоящему изобретению или его ветеринарной композиции) или для облегчения изготовления ветеринарного продукта (т.е. лекарственного средства). Соединение согласно настоящему изобретению обычно составляют в ветеринарные лекарственные формы с получением лекарственной формы с простым контролированием введения.
Способы, которыми можно вводить соединение согласно настоящему изобретению, включают пероральное, местное и инъекционное (например, парентеральное и подкожное) введение. Конкретный способ, выбранный практикующим специалистом, зависит от таких факторов, как физико-химические свойства терапевтического агента, состояние реципиента и экономические факторы. В некоторых случаях удобно и эффективно вводить ветеринарные препараты перорально, посредством введения терапевтического агента в твердую или жидкую матрицу, подходящую для пероральной доставки. Такие способы включают жевательные лекарственные формы для доставки лекарственного соединения. Проблема, связанная с введением животным пероральных лекарственных форм, заключается в том, что терапевтический агент зачастую обусловливает неприятный вкус, запах или текстуру, в результате чего животное отказывается принимать препарат. Это дополнительно усугубляется в случае твердых композиций, которые трудно проглатывать.
Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить перорально в виде капсулы, болюса, таблетки, порошков, пастилок, жевательных препаратов, мульти- и наночастиц, гелей, твердого раствора, пленок, спреев или в жидкой форме. Такой способ является предпочтительным способом введения и, следовательно, желательно разработать соединение для перорального введения. Такие лекарственные формы можно использовать как наполнители в мягких или твердых капсулах, мягких или твердых приятных на вкус жевательных препаратах, которые обычно содержат по меньшей мере одно приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, N-метилпирролидон, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгирующих агентов, ароматизаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие формы включают суспензии, растворы, сиропы, болтушки и эликсиры. Жидкие лекарственные формы также могут быть получены растворением твердых форм, например, из саше. Пероральные жидкие формы обычно получают растворением или суспендированием соединения согласно настоящему изобретению в подходящей среде (например, в триэтиленгликоле, бензиловом спирте и т.п.). Соединение согласно настоящему изобретению также может быть составлено в композицию с пищевым продуктом, например, в форме кормовой смеси (кормовых гранул или порошка для птиц).
Соединение согласно настоящему изобретению можно наносить местно на кожу или слизистую оболочку, то есть вводить дермально или трансдермально. Такой способ является другим предпочтительным способом введения и, следовательно, желательно разработать соединение по данному изобретению, подходящее для таких лекарственных форм, например, для жидких форм. Типичные лекарственные формы для этой цели включают препараты для полива, точечного нанесения, многоточечного нанесения, нанесения в форме полоски, нанесения на шерсть, накатывания, нанесения погружением, спреи, муссы, шампуни, порошкообразные препараты, гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, опудривающие средства, перевязочные материалы, пены, пленки, кожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные вспомогательные вещества включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, N-метилформамид, монометиловые эфиры гликолей, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и т.п. Можно вводить усилители проникновения - см., например, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, Firmin and Morgan (октябрь, 1999). Лекарственные формы для полива и точечного нанесения могут быть получены растворением активных ингредиентов в приемлемом жидком вспомогательном веществе, таком как бутилдиголь, жидкий парафин или нелетучий сложный эфир, необязательно с добавлением летучего компонента, такого как пропан-2-ол или простой эфир гликоля. Альтернативно, лекарственные формы для полива, точечного нанесения или распыления могут быть получены инкапсулированием, при этом остаток активного агента остается на поверхности тела животного, и указанный эффект может обеспечивать более продолжительное и более стойкое действие соединения по данному изобретению, например, оно может быть более стойким к действию воды. Лекарственные формы для местного применения, предусмотренные в данном документе, могут содержать от приблизительно 0,1 мг/кг до 50 мг/кг соединения по данному изобретению, и более предпочтительно от приблизительно 1 мг/кг до 10 мг/кг соединения по данному изобретению, и еще более предпочтительно от 1 мг/кг до 5 мг/кг.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить местно с помощью поддерживающей матрицы, например, синтетической или природной смолы, пластика, ткани, кожи или другой аналогичной полимерной системы в форме ошейника или ушной бирки. Указанный ошейник или ушная бирка могут быть покрыты, пропитаны, прослоены любыми способами для обеспечения приемлемого для ветеринарии количества соединения согласно настоящему изобретению в чистом виде или с по меньшей мере одним приемлемым для ветеринарии вспомогательным веществом, и необязательно с дополнительным антипаразитарным агентом или их фармацевтически приемлемыми солями. Такие лекарственные формы получают обычным образом, в соответствии со стандартной медицинской или ветеринарной практикой. Кроме того, такие лекарственные формы варьируются по массе активного соединения, содержащегося в них, в зависимости от вида животного-реципиента, подлежащего лечению, тяжести и типа инфекции или заражения, а также от массы тела животного. Объем наносимой композиции может составлять от приблизительно 0,2 мл/кг до 5 мл/кг и предпочтительно от приблизительно 1 мл/кг до 3 мл/кг.
В лекарственные формы согласно настоящему изобретению можно добавлять агенты для улучшения сохранения таких препаратов на поверхности тела животного, на которую их наносят, например, для улучшения их сохранения на шерсти животного. Особенно предпочтительно включать такие агенты в лекарственную форму, подлежащую нанесению в форме препарата для полива или точечного нанесения. Примеры таких агентов включают акриловые сополимеры и, в частности, фторированные акриловые сополимеры. Особенно подходящий реагент представляет собой реагент торговой марки «Foraperle» (Redline Products Inc, штат Техас, США). Некоторые лекарственные формы для местного применения могут содержать неприятные на вкус добавки для минимизации перорального воздействия.
Соединения по данному изобретению также можно вводить инъекцией. Лекарственные формы для инъекций (например, подкожных и парентеральных) могут быть получены в форме стерильного раствора, который может содержать другие вещества, например, достаточное количество солей или глюкозы для обеспечения изотоничности раствора с кровью.
Приемлемые жидкие вспомогательные вещества включают растительные масла, такие как кунжутное масло, глицериды, такие как триацетин, сложные эфиры, такие как бензилбензоат, изопропилмиристат, и жирнокислотные производные пропиленгликоля, а также органические растворители, такие как пирролидин-2-он и глицеринформаль. Лекарственные формы получают растворением или суспендированием соединений по данному изобретению в чистом виде или с по меньшей мере одним дополнительным антипаразитарным агентом в жидком вспомогательном веществе, так что готовая лекарственная форма содержит от приблизительно 0,01 до 30% по массе активных ингредиентов.
Подходящие устройства для инъекционного введения включают игловые (включая микроигловые) шприцы, безигловые шприцы и устройства для инфузии. Инъекционные лекарственные формы обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать вспомогательные вещества, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно до рН от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть более подходящим образом составлены в композицию в виде стерильного неводного раствора или в высушенной порошкообразной форме для использования вместе с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода. Получение инъекционных лекарственных форм в стерильных условиях, например, посредством лиофилизации, может быть без труда выполнено с помощью стандартных ветеринарных приемов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Растворимость соединения согласно настоящему изобретению, используемого для получения инъекционного раствора, может быть увеличена с применением соответствующих технологий составления лекарственных форм, таких как введение агентов для повышения растворимости.
Предусмотрено введение соединения по данному изобретению один раз в месяц. Однако лекарственная форма с увеличенным периодом действия может обеспечивать возможность введения доз один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев.
Такие лекарственные формы получают обычным образом, в соответствии со стандартной медицинской или ветеринарной практикой. Кроме того, такие лекарственные формы варьируются по массе активного соединения, содержащегося в них, в зависимости от вида животного-реципиента, подлежащего лечению, тяжести и типа инфекции или заражения, а также от массы тела животного.
Композицию согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно, как описано выше, или в комбинации с по меньшей мере одним другим дополнительным антипаразитарным агентом с получением многокомпонентного паразитицида, обеспечивающего еще более широкий спектр ветеринарного применения. Таким образом, настоящее изобретение также предусматривает комбинированную ветеринарную композицию, содержащую эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с по меньшей мере одним другим дополнительным антипаразитическим агентом, и она может дополнительно содержать по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии.
Предусмотрен следующий перечень дополнительных антипаразитических агентов, с которыми можно использовать соединение по данному изобретению, для иллюстрации возможных комбинаций, но не для какого-либо ограничения. Неограничивающие примеры дополнительных антипаразитических агентов включают: амитраз, аминоацетонитрилы, альбендазол, камбендазол, фенбендазол, флубендазол, тиабендазол, мебендазол, циклические октадепсипептиды, оксфендазол, оксибендазол, парагерквамид, парбендазол, пиперазины, празиквантел, тиабендазол, тетрамизол, триклабендазол, левамизол, пирантел (включая солевые формы - памоат, цитрат и тартрат), оксантел, морантел, абамектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, моксидектин, селамектин, димадектин, латидектин, лепимектин, милбемицин, милбемициноксим, демидитраз, эмодепсид, фипронил, метопрен, диэтилкарбамазин, гидропрен, кинопрен, луфенурон, метафлумизон, никлозамид, перметрин, пиретрины, пирипроксифен, клозантел, клорсулон, новалурон, флуазурон, спиносад, сароланер ((S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)-этан-1-он), флураланер (4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метил-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)бензамид), афоксоланер (4-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-1-нафтамид), лотиланер (3-метил-N-{2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил}-5-[(5S)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]тиофен-2-карбоксамид); и их смеси. Предпочтительные дополнительные антипаразитические агенты включают моксидектин, дорамектин, селамектин, абамектин, милбемицин, милбемициноксим, пирантел, празиквател и левамизол.
Ветеринарная композиция для введения животному может быть упакована различными способами, в зависимости от способа, используемого для введения соединения согласно настоящему изобретению или его комбинации. Как правило, торговое изделие содержит контейнер, имеющий содержащуюся в нем ветеринарную композицию в соответствующей форме. Подходящие контейнеры общеизвестны специалистам в данной области техники и включают такие материалы, как бутылки (пластиковые и стеклянные), пакетики, ампулы, пластиковые пакеты, металлические баллоны и т.п. Контейнер также может содержать систему с контролем первого вскрытия для предотвращения случайного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, контейнер имеет расположенную на нем этикетку, на которой описано содержимое контейнера. Этикетка также может содержать соответствующие предостережения.
Соединения согласно настоящему изобретению (включая используемые в нем композиции и способы) также можно использовать для производства лекарственного средства для терапевтических применений, описанных в данном документе.
Соединения согласно настоящему изобретению, их стереоизомеры и композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения Формулы (1) и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии, пригодны в качестве эктопаразитицидов для сдерживания развития и лечения инфекции или заражения, вызванных указанным эктопаразитом у животного. Соединения согласно настоящему изобретению применимы в качестве эктопаразитицидов, в частности, в качестве акарицидов и инсектицидов. В частности, их можно использовать в области ветеринарной медицины, животноводства и для сохранения общественного здоровья: против клещей, насекомых и веслоногих ракообразных, которые паразитируют на позвоночных животных, в частности, на теплокровных позвоночных животных, включая домашних питомцев, сельскохозяйственных животных и домашних птиц, а также на хладнокровных позвоночных животных, таких как рыбы.
Композиции согласно настоящему изобретению пригодны для лечения паразитических червей, классифицируемых как кестоды (ленточные черви), нематоды (круглые черви) и трематоды (плоские черви или сосальщики). Желудочно-кишечные круглые черви включают, например, Ostertagia ostertagi (включая покоящиеся личинки), О. lyrata, Haemonchus placet, Н. similis, Н. contortus, Toxocara canis, T.leonina, T. cati, Trichostrongylus axei, T. colubriformis, T. longispicularis, Cooperia oncophora, C. pectinata, C. punctata, C. surnabada (син. mcmasteri), C. spatula, Ascaris suum, Hyostrongylus rubidus, Bunostomum phlebotomum, Capillaria bovis, B. trigonocephalum, Strongyloides papillosus, S. ransomi, Oesophagostomum radiatum, O. dentatum, O. columbianum, O. quadrispinulatum, Trichuris spp. и т.п. Другие паразиты включают: анкилостомы (например, Ancylostoma caninum, A.tubaeforme, A.braziliense, Uncinaria stenocephala); легочные нематоды (например, Dictyocaulus viviparus and Metastrongylus spp); глазные нематоды (например, Thelazia spp.); червовидные личинки на паразитической стадии (например, Hypoderma bovis, Н. lineatum, Dermatobia hominis); почечные нематоды (например, Stephanurus dentatus); червей (например, Cochliomyia hominivorax (личинки)], филяриозные нематоды суперсемейства Filarioidea и семейства Onchocercidae. Неограничивающие примеры филяриозных нематод семейства Onchocercidae включают Brugia spp.(т.е. B.malayi, В. pahangi, В. timori и т.п.), Wuchereria spp. (т.е. W. bancrofti и т.п.), Dirofilaria spp. (D. immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis, D.spectans, D. lutrae и т.п.), Dipetalonema spp. (т.е., D reconditum, D. repens и т.п.), Onchocerca spp. (т.е. O. gibsoni, O. gutturosa, O. volvulus и т.п.), Elaeophora spp. (E.bohmi, E. elaphi, E. poeli, E. sagitta, E. schneideri и т.п.), Mansonella spp. (т.е. M. ozzardi, M. perstans и т.п.) и Loa spp. (т.е. L. loa). В другом аспекте настоящего изобретения соединение по данному изобретению пригодно для лечения эндопаразитарной инфекции, обусловленной филяриозными нематодами рода Dirofilaria (т.е. D.immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis и т.п.).
Соединения согласно настоящему изобретению также можно использовать против эктопаразитов, отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным антипаразитарным агентом. Некоторые неограничивающие примеры эктопаразитов включают: клещей (например, Ixodes spp. (например, I. ricinus, I. hexagonus), Rhipicephalus spp.(например, R. sanguineus), Boophilus spp., Amblyomma spp. (например, A. maculatum, A. triste, A. parvum, A. cajennense, A. ovale, A. oblongoguttatum, A. aureolatum, A. cajennense), Hyalomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp. (например, D. variabilis, D. andersoni, D. marginatus), Ornithodorus spp. и т.п.); микроскопических клещей (например, Dermanyssus spp., Sarcoptes spp., (например, S. scabiei), Psoroptes spp. (например, P/bovis), Otodectes spp., Chorioptes spp., Demodex spp. (например, D. folliculorum, D. canis и D. brevis) и т.п.); власоедов и сосущих вшей (например, Damalinia spp., Linognathus spp., Cheyletiella spp., Haematopinus spp., Solenoptes spp., Trichodectes spp., Felicola spp. и т.п.); блох (например, Siphonaptera spp., Ctenocephalides spp.и т.п.); жалящих мух, звонцов и москитов (например, Tabanidae spp., Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Cochliomyia spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp., Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. и т.п.); постельных клопов (например, насекомых рода Cimex и семейства Cimicidae); и личинок (например, Hypoderma bovis, H.lineatum); и веслоногих ракообразных (например, морских вшей отряда Siphonostomatoida, включая роды Lepeophtheirus и Caligus).
Соединения согласно настоящему изобретению и композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению вместе с по меньшей мере одним другим антипаразитическим агентом, имеют особое значение для сдерживания эктопаразитов и эндопаразитов, которые являются опасными, или распространяются, или действуют как переносчики заболеваний у домашних питомцев, сельскохозяйственных животных, птиц и рыб. Эктопаразитарные и эндопаразитарные заболевания, которые можно лечить комбинацией соединения Формулы (1) и дополнительного антипаразитического агента, включают те, которые описаны ранее в настоящем документе.
Любые соединения по данному изобретению или подходящую комбинацию соединения по данному изобретению и необязательно по меньшей мере одного дополнительного антипаразитического агента можно вводить непосредственно в организм животного и/или косвенно, нанося их на элементы окружающей среды, в которой живет животное (такие как подстилка, загоны и т.п.). Непосредственное введение включает приведение в контакт кожи, шерсти или перьев рассматриваемого животного с предложенным соединением(ями), или посредством введения через рот или инъекции соединений в организм животного.
Соединение Формулы (1), его стереоизомеры, его приемлемые для ветеринарии соли и комбинации с по меньшей мере одним дополнительным антипаразитическим агентом, описанные в настоящем документе, важны для лечения и сдерживания развития различных стадий жизненного цикла паразитов, включая яйца, нимфы, личинки, незрелые и взрослые стадии.
Настоящее изобретение также относится к способу введения соединения согласно настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным антипаразитическим агентом, и необязательно с по меньшей мере одним приемлемым для ветеринарии вспомогательным веществом, здоровым животным, который включает введение указанному животному для снижения или исключения возможности паразитического инфицирования или заражения людей паразитами, переносчиками которых является данное животное, и для улучшения среды, в которой живут животные.
Настоящее изобретение также относится к способу введения соединения согласно настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным антипаразитическим агентом, и необязательно с по меньшей мере одним приемлемым для ветеринарии вспомогательным веществом, здоровому или нездоровому человеку, который включает введение указанному человеку для снижения или исключения возможности паразитического инфицирования или заражения человека паразитами, переносчиком которых является данный человек, и для улучшения среды, в которой живет человек.
Настоящее изобретение также относится к способу введения соединения по данному изобретению, отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным антипаразитическим агентом, и необязательно с по меньшей мере одним приемлемым для ветеринарии вспомогательным веществом, в растение или почву для предупреждения паразитического инфицирования растения.
Реакции, приведенные ниже, выполняли, в основном, при положительном давлении аргона или азота, или с использованием сушильной трубки, при комнатной температуре (если не указано иное), в безводных растворителях, а реакционные колбы обычно снабжали резиновой пробкой для введения веществ и реагентов через шприц. Стеклянную посуду высушивали в печи и/или при нагревании. Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили с использованием пластин, предварительно покрытых силикагелем 60 F 254, с подложкой из стеклоткани, и элюировали соответствующими соотношениями растворителей (об./об.). Реакционные смеси анализировали с помощью ТСХ или ЖХМС и прекращали, как только был израсходован исходный материал. Визуализацию ТСХ пластин осуществляли с помощью УФ света (длина волны 254 нм) или с помощью подходящего растворителя для ТСХ визуализации, и активировали нагреванием. Колоночную флэш-хроматографию (Still et al., J. Org. Chem. 43, 2923, (1978)) проводили на силикагеле (RediSep Rf) или на различных системах ЖХСД, таких как очистительные системы Biotage или ISCO.
Для выделения соединений по данному изобретению, а также различных промежуточных соединений, связанных с ними, можно использовать обычные способы и/или технологии выделения и очистки, известные специалистам в данной области техники. Такие технологии хорошо известны специалистам в данной области техники, и они могут включать, например, все типы хроматографии (например, жидкостную хроматографию высокого давления (ВЭЖХ), колоночную хроматографию с использованием стандартных адсорбентов, таких как силикагель, и тонкослойную хроматографию (ТСХ), перекристаллизацию и технологии дифференциальной (т.е. жидкость-жидкостной) экстракции.
Структуры соединений в приведенных ниже примерах подтверждали одним или более из следующих способов: спектроскопия протонного магнитного резонанса и масс-спектроскопия. Спектры протонного магнитного резонанса (1Н ЯМР) записывали на спектрометре Braker, работающим при напряженности поля 400 мегагерц (МГц). Химические сдвиги записаны в миллионных долях (м.д.) в сторону слабого поля относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана. Данные масс-спектров (МС) записывали на масс-спектрометре Agilent с использованием химической ионизации при атмосферном давлении. Способ: СВЭЖХ Acquity с хроматографией, проводимой на колонке Waters ВЕН С18 (2,1 × 50 мм, 1,7 мкм) при 50°С. В качестве подвижной фазы использовали бинарный градиент ацетонитрила (содержащего 0,1% трифторуксусной кислоты) и воды (5-100%).
Некоторые аспекты настоящего изобретения иллюстрированы следующими примерами. Однако следует понимать, что аспекты настоящего изобретения не ограничены конкретными деталями данных примеров, поскольку другие их варианты известны или очевидны, в свете настоящего описания, специалистам в данной области техники.
Соединения по данному изобретению могут существовать в форме одного или более стереоизомеров. Специалистам в данной области техники понятно, что один стереоизомер может быть более активным и/или может оказывать преимущественный эффект, если он содержится в избытке относительно другого стереоизомера(ов), или если он отделен от другого стереоизомера(ов). Кроме того, специалистам в данной области техники известно, как разделять, обогащать и/или селективно получать такие стереоизомеры.
Соединения согласно настоящему изобретению могут присутствовать в виде смеси стереоизомеров.
На схемах и в примерах, описанных ниже, использованы следующие сокращения названий катализаторов/реагентов и прочих обозначений: комнатная температура (комн. т-ра или к. т-ра); дихлорметан (ДХМ); метанол (МеОН), этанол (ЕЮН); тетрагидрофуран (ТГФ); 4-диметиламинопиридин (DMAP); трет-бутилоксикарбонил (ВОС, boc); палладий (Pd); палладий на углероде (Pd/C); N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA); 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI); метоксиметилхлорид (MOM-CI); метоксиметилбромид (МОМ-Br); защитная группа (Pg); насыщенный водный (нас.водн.), диметилформамид, серная кислота (H2SO4); железо (Fe); этилацетат (EtOAc); вода (H2O); хлорид аммония (NH4Cl); триэтиламин (ТЭА; NEt3); диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); хлористоводородная кислота (HCl); гидроксид натрия (NaOH); ацетонитрил (CH3CN); пероксид водорода (H2O2); трифторуксусная кислота (ТФК); бензилбромид (BnBr); карбонат цезия (Cs2CO3); метилйодид (Mel); гидрид натрия (NaH); нитрит натрия (NaNO2); карбонат натрия (Na2CO3); сульфат магния (MgSO4); денатурированный спирт (IMS); 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC); N-метилморфолин (NMM); водород (газ Н2); трифенилфосфин (PPh3); Tri-Cl (тритилхлорид); ди-трет-бутил-азодикарбоксилат (DBAD); пропилфосфоновый ангидрид (Т3Р); бромоводород (HBr); уксусная кислота (АсОН); йодид меди (Cul); боргидрид натрия (NaBH4); тионилхлорид (SOCl2); карбонат калия (К2СО3); ауксусный ангидрид (Ac2O); алюмогидрид лития (LiAlH); этоксид натрия (NaOEt); азотная кислота (HNO3); сульфат натрия (Na2SO4); диметоксиэтан (DME); тетрагидропиран (ТНР); дицианид цинка (Zn(CN)2); хлорид алюминия (AlCl3); пара-толуолсульфоновая кислота (PTSA); 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид, гексафторфосфат (HATU); [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (Pd(dppf)Cl2); хлорид цинка (ZnCl2); бикарбонат калия (KHCO3); бикарбонат натрия (NaHCO3); изопропилмагнийхлорид. хлорид лития (iPrMgCl-LiCl); диэтилазодикарбоксилат (DEAD); тиаминпирофосфат (ТРР); пиридин (Ру); трет-бутоксид лития (t-BuOli); ди-трет-бутилдикарбонат ((Вос)2O); 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан (18-краун-6); гидроксид палладия на углероде (H2Pd(OH)2); октил-3хлорпропаноат (НIS(октил)3); тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (Pd(PPh3)4; Pd(TPP)4); и бис(трифенилфсофин)палладия (II) дихлорид (PdCl2(PPh3)2).
ПРИМЕРЫ
PF1022A: (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-дибензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон
Эмодепсид: (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-морфолинобензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон
Следующие примеры получали в соответствии со схемами и способами получения, представленными в настоящем документе.
(Промежуточные схемы 1а-1r) - Получение мономеров
Схема 1а: Схема синтеза для получения мономеров M1, М2, М3 и М4.
На схеме 1a синтез мономеров M1, М2, М3 и М4 осуществляли способами, известными в литературных источниках. (Journal of Organic Chemistry, 79(17), 8491-8497; 2014; Organic Letters, 15(24), 6132-6135; 2013; ChemBioChem, 9(8), 1235-1242; 2008). Указанные мономеры использовали в последовательном синтезе центральной структуры PF 1022а, как показано на следующих схемах. Кроме того, получали также аллил-защищенные мономеры, аллил-(S)-2-гидроксипропаноат и аллил-(R)-2-гидрокси-3-(4-нитрофенил)пропаноат и аллил-(R)-2-гидрокси-3-фенилпропаноат, в соответствии со следующими способами, описанными в литературе: Faming Zhuanli Shenqing, 101962323, 02 февраля, 2011, и Journal of Organic Chemistry, 67(4), 1061-1070; 2002). Указанные аллил-защищенные мономеры использовали в альтернативном способе, в котором также получают бис-йод-PF1022a, с использованием таких же условий сочетания, как описаны ниже, и необходимых химических приемов для удаления аллил-защитной группы, как описано в публикации Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1991.
Синтез Вос-метил-L-лейцина (M1):
Гидрид натрия (65,16 г, 1,63 моль) в течение 1,25 часа по частям добавляли к смеси Boc-L-лейцина (125 г, 0,50 моль) и йодметана (160 мл, 2,50 моль) в ТГФ (2 л), охлажденной до 0°С. Во время добавления температуру поддерживали ниже 5°С, а затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 дней. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили водой (2 л); во время добавления температуру поддерживали ниже 5°С, а затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Водный слой экстрагировали ETOAc (2 × 750 мл), затем водный слой подкисляли до рН 5 с помощью 10% водного раствора лимонной кислоты, экстрагировали EtOAc (3×1 л), сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель in vacuo (50°С), и перегоняли азеотропной перегонкой с ДХМ. Объединяли две партии с получением 236,09 г, выход 94%. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 4,85 (т, 0,5Н), 4,61 (дд, 0,5Н), 2,81 (с, 1,5Н), 2,78 (с, 1,5Н), 1,77-1,65 (м, 2Н), 1,57-1,51 (м, 1H), 1,45 (с, 9Н), 0,95-0,92 (м, 6Н). Хиральный анализ: э.и. 99,5%), по данным ГХ.
Синтез бензил-L-лактата (М2):
L-Молочную кислоту (467 г, 5,2 моль, безводная) растворяли в ДМФА (1 л). Добавляли карбонат цезия (847 г, 2,6 моль, 0,5 экв.) при перемешивании, затем бензилбромид (886 г, 5,18 моль, 0,99 экв.) в течение приблизительно 45 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, после чего анализ показал завершение реакции. Гетерогенную смесь фильтровали через Celite®; осадок на фильтре промывали этилацетатом (2 × 500 мл). Фильтрат экстрагировали водой (2 × 500 мл), насыщенным водным раствором Na2CO3 (4 × 500 мл) и насыщенным солевым раствором (2 × 500 мл), затем концентрировали in vacuo с получением густого оранжевого маслянистого вещества, 775 г, 80%. Продукт очищали сухой флэш-хроматографией, используя EtOAc/гептан (от 0% до 10%) в качестве элюента. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали in vacuo с получением бензил-L-лактата, 385 г, 41%. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,40-7,35 (м, 5Н), 5,21 (с, 2 Н), 4,37-4,27 (м, 1H), 2,79 (д, 1H), 1,43 (д, 3Н).
Синтез бензил-(R)-2-гидрокси-3-(4-((метоксикарбонил)амино)фенил)пропаноата (М3):
Стадия 1:
NaNO2 (147,6 г, 2,13 моль) в воде (600 мл) по каплям добавляли к смеси 4-нитро-D-фенилаланина (150 г, 0,71 моль) в 1 М H2SO4 (водный, 900 мл), воды (750 мл) и ацетона (2,25 л), поддерживая температуру от минус 5°С до минус 3°С. Смесь перемешивали при минус 5°С в течение 1,5 часа, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. Смесь концентрировали in vacuo для удаления ацетона и экстрагировали смесь EtOAc (5х~375 мл), объединенные органические фракции сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель in vacuo с получением желтого твердого вещества, которое перекристаллизовали из изопропилацетата (~2,5 объема) с получением п-нитрофенил-D-молочной кислоты (68,38 г, 45%) в виде желтого твердого вещества; из остатка получали вторую партию, 6,25 г (совокупный выход 50%), посредством суспендирования в ДХМ. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 8,18 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 4,59-4,54 (м, 1Н), 3,31 (дд, 1Н), 3,10 (дд, 1Н). Хиральный анализ не проводили.
Стадия 2:
Cs2CO3 (123,3 г, 378 ммоль) добавляли к смеси п-нитрофенил-d-молочной кислоты (156,75 г, 742 ммоль) в ДМФА (700 мл) и перемешивали в течение 15 минут, наблюдали выделение газа и осветление гетерогенного раствора с образованием однородного коричневого раствора (наблюдали небольшую экзотерму). Добавляли бензилбромид (124,39 г, 727 ммоль) в ДМФА (140 мл) при комнатной температуре в течение приблизительно 5 минут; выпадал осадок, и смесь перемешивали приблизительно 20 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали через Celite® и промывали осадок на фильтре EtOAc (2×500 мл), фильтрат промывали водой (2×500 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (3×500 мл), а затем насыщенным солевым раствором (500 мл). К органическому слою добавляли гептан (около 1 л) и отфильтровывали полученный грязновато-белый осадок, дополнительные партии получали из маточного раствора после концентрирования и растирания с гептанами. Все партии сушили при 40°С в течение приблизительно 18 часов и объединяли с получением грязновато-белого твердого вещества (197,6 г, выход 88%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 8,04 (м, 2Н), 7,45-7,25 (м, 7Н), 5,20 (дд, 2Н), 4,55-4,48 (м, 1H), 3,25-3,00 (дд, 2Н), 2,86 (д, 1Н). СВЭЖХ (колонка CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 0,73 минуты; массу иона не наблюдали.
Стадия 3:
Порошок железа (256 г, 4,59 моль) добавляли к перемешанной смеси (R)-бензил-2-гидрокси-3-(4-нитрофенил)пропаноата (197,5 г, 0,66 моль), хлорида аммония (455 г, 8,52 моль), EtOAc (1 л), воды (900 мл), IMS (100 мл), нагретой при 60°С. Реакционная смесь становилась темнее, и ее перемешивали 18 часов при 50°С. Смесь охлаждали, фильтровали через Celite® и промывали осадок на фильтре EtOAc (около 600 мл). Слои разделяли и промывали органический слой водой (3×500 мл). Органический слой экстрагировали 1 М водным раствором HCl (4×250 мл); затем кислотные экстракты подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3 до приблизительно рН 8-9. Полученную смесь экстрагировали в EtOAc (1 л, затем 2×500 мл); объединенные органические слои концентрировали in vacuo с получением твердого вещества, которое подвергали азеотропной перегонке с толуолом, EtOAc, затем с ДХМ. Остаток сушили при 50°С с получением грязновато-белого твердого вещества (146,5 г, 82%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,42-7,30 (м, 5Н), 6,91 (д, 2Н), 6,56 (д, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,42 (т, 1Н), 3,54 (шс, 1Н), 3,08-2,80 (м, 2Н). СВЭЖХ (колонка CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 0,32 мин, 271,43 Да [М+Н]+.
Стадия 4:
Метилхлорформиат (24,5 мл, 316 ммоль, 1,5 экв.) по каплям добавляли к перемешанному раствору (R)-бензил-3-(4-аминофенил)-2-гидроксипропаноата (57,30 г, 211 ммоль), EtOAc (375 мл) и насыщенного водного раствора NaHCO3 (300 мл, 5,2 об.) при комнатной температуре в течение приблизительно 20 минут (наблюдали небольшую экзотерму до приблизительно 25°С вместе с выделением газа). Смесь перемешивали еще 10 минут, органический слой удаляли и промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением М3 в виде белого твердого вещества (73,48 г, выход 99%) 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,42-7,31 (м, 5Н), 7,26-7,13 (м, 2Н), 7,12-7,01 (м, 2Н), 6,70 (с, 1H), 5,13-5,22 (м, 2Н), 4,49-4,43 (м, 1H), 3,74 (с, 3Н), 3,06 (дд, 1H), 2,93 (дд, 1H), 2,82 (д, 1H). СВЭЖХ (CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 0,64 мин, 330,4 Да [М+Н]+.
Синтез бензил-(R)-2-гидрокси-3-фенилпропаноата (М4)
Cs2CO3 (97,5, 300 ммоль) добавляли к смеси (R)-2-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты (100 г, 602 ммоль) в ДМФА (700 мл) и перемешивали в течение 15 минут, наблюдали выделение газа и осветление гетерогенного раствора с образованием однородного коричневого раствора (наблюдали небольшую экзотерму). Добавляли бензилбромид (102,0 г, 602 ммоль) в ДМФА (100 мл) при комнатной температуре в течение приблизительно 5 минут; выпадал осадок, и смесь перемешивали приблизительно 20 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали через Celite® и промывали осадок на фильтре EtOAc (2×400 мл), фильтрат промывали водой (2×400 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (3×400 мл), и затем насыщенным солевым раствором (300 мл). К органическому слою добавляли гептан (около 1 л) и отфильтровывали полученный грязновато-белый осадок, дополнительные партии получали из маточного раствора после концентрирования и растирания с гептанами. Партии сушили при 40°С в течение приблизительно 18 часов и объединяли с получением грязновато-белого твердого вещества (М4, 151 г, выход 89%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 8,04 (м, 2Н), 7,45-7,25 (м, 7Н), 5,20 (дд, 2Н), 4,55-4,48 (м, 1H), 3,25-3,00 (дд, 2Н), 2,86 (д, 1H).
Схема 1b. Схема поэтапного синтеза бис-йод-PF1022a
Как показано на Схеме 1b, димеры D1 и D2 получали, используя стандартные способы образования амидной связи и способы образования сложноэфирной связи, с последующими стандартными стадиями снятия защитных групп. Тетрамер Т1 получали взаимодействием D1 с D2, используя стандартные способы образования амидной связи. Затем осуществляли селективное снятие защиты с Т1 с получением каждого из двух тетрамеров, Т1-1 и Т1-2, которые при связывании друг с другом образовывали соответствующий линейный октадепсипептид, O1. Последовательное снятие защиты и циклизация обеспечивали получение соответствующего арил-функционализированного циклического октадепсипептида, С1. Превращение в более сложное промежуточное соединение бис-йод-PF1022a осуществляли посредством выполнения двухстадийной последовательности, включающей удаление защитной группы с последующей стандартной последовательностью для превращения аминогруппы в группу йода. Специалистам в данной области техники понятно, что моно-йод-PF1022a может быть без труда получен способом, представленным на Схеме 1b, с использованием соответствующих соединений М3 и М4.
Синтез (R)-1-(бензилокси)-3-(4-((метоксикарбонил)амино)фенил)-1-оксопропан-2-ил-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-лейцината (D1):
Стадия 1:
EDC.HCl (134,8 г, 703 ммоль) добавляли одной порцией к смеси (R)-бензил-2-гидрокси-3-(4-((метоксикарбонил)амино)фенил)пропаноата (178,2 г, 541 ммоль), Вос-метил-L-лейцина (146,0 г, 595 ммоль), DMAP (6,60 г, 54 ммоль), 4-метилморфолина (154,6 мл, 406 ммоль) и ДХМ (3,4 л). EDC.HCl медленно растворялся с образованием оранжевого раствора; небольшую экзотерму сдерживали посредством последующего охлаждения в течение приблизительно 15 минут. Через 5 часов реакционную смесь промывали водой (2×2 л), 10% водным раствором лимонной кислоты (2×1 л), 5% водным раствором лимонной кислоты (1×1 л), насыщенным водным раствором NaHCO3, водой (1 л), сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель in vacuo с получением маслянистого вещества, 296,1 г, 98%. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,44-6,95 (м, 9Н), 6,67-6,45 (м, 1Н), 5,36-4,64 (м, 4Н), 4,14-3,63 (м, 3Н), 3,22-2,92 (м, 2Н), 2,74-2,50 (м, 3Н), 1,69-1,32 (м, 12Н), 1,01-0,79 (м, 6Н). СВЭЖХ (CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 1,06 мин, 457,6 Да, [М-Вос+Н]+.
Стадия 2:
Pd-C, 10% мас./мас. (20,7 г, 19 ммоль) смывали в раствор (R)-1-(бензилокси)-3-(4-((метоксикарбонил)амино)фенил)-1-оксопропан-2-ил-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-лейцината (296 г, 532 ммоль) в промышленном денатурированном спирте (IMS, 3 л) с толуолом (около 80 мл). Смесь оставляли перемешиваться приблизительно 18 часов в атмосфере водорода (1 атм.) в течение 2 дней. Смесь фильтровали через Celite®, осадок на фильтре промывали IMS (около 500 мл) и концентрировали смесь in vacuo. Остаток очищали фильтрованием через слой диоксида кремния, элюируя 40% смесью EtOAc в гептанах, и концентрировали in vacuo с получением D1 (232,72 г, 91%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,35-7,25 (м, 2Н), 7,17-7,11 (м, 2Н), 6,94 (шс, 1H), 5,27-5,18 (м, 1H), 4,73-4,67 (м, 1H), 3,76 (с, 3Н), 3,20-3,05 (м, 2Н), 2,80-2,70 (м, 3Н), 1,76-1,40 (м, 11Н), 0,95-0,85 (м, 6Н), чистота 96,72%, по данным НЯМР с 0,34% ДХМ и 1,60% EtOAc, что эквивалентно 225,08 г, 90,6%. СВЭЖХ (CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 0,86 мин, 367,6 Да [М-Вос+Н]+.
Синтез (R)-1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-лейцината (D2):
Стадия 1:
Трифенилфосфин (192 г, 732 ммоль), Вос-метил-L-лейцин (165 г, 672,6 ммоль) и бензил-L-лактат (120 г, 666 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (700 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С, затем по частям добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (192 г, 834 ммоль, 1,25 экв.), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С. После завершения добавления смесь оставляли перемешиваться и нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, и за это время образовался грязновато-белый осадок. Добавляли гептан (500 мл) и фильтровали полученную смесь через Celite®. Осадок на фильтре промывали гептаном (2×100 мл). Фильтрат концентрировали in vacuo с получением густого оранжевого маслянистого вещества (602 г). Добавляли гептан (500 мл) и энергично перемешивали смесь в течение приблизительно 1 часа с получением дополнительного количества белого осадка. Его удаляли фильтрованием; осадок на фильтре промывали гептаном (2×300 мл). Полученный фильтрат напрямую загружали на диоксид кремния (2 кг) и элюировали смесью EtOAc/гептан (от 1% до 10%). Первая фракция (72,6 г) все еще содержала трифенилфосфиноксид; его снова загружали на колонку (около 700 г диоксида кремния, загрузка приблизительно 10%), используя смесь EtOAc/гептан (от 0% до 6%), с получением 68,2 г (25,1%) Boc- MeLeu-DLac-OBn. Вторую фракцию из первой колонки концентрировали in vacuo с получением 100,1 г (суммарно = 168,3 г, 62%) (R)-1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-лейцината в виде маслянистого вещества соломенного цвета. 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,46-7,30 (м, 5Н), 5,21-5,08 (м, 3Н), 4,99-4,70 (ddd, 1H), 2,73 (д, 3Н), 1,73-1,40 (м, 18Н), 0,92 (т, 6Н). СВЭЖХ (CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 1,08 мин, 308,5 Да [М-Вос+Н]+.
Стадия 2:
(R)-1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-лейцинат (100,1 г, 243 ммоль) растворяли в дихлорметане (575 мл, 5,75 об.) и затем охлаждали до 0°С. Затем вводили трифторуксусную кислоту (150 мл, 1,96 моль, 8 экв., 1,5 об.). По данным СВЭЖХ через 4 часа, реакция была завершена на приблизительно 50%. Добавляли еще одну порцию трифторуксусной кислоты (75 мл, 980 ммоль, 4 экв., 0,75 об.). По данным СВЭЖХ, реакция не была завершена через 7 часов, поэтому смесь перемешивали в течение ночи приблизительно 16 часов. Добавляли толуол (300 мл) и концентрировали смесь in vacuo с получением густого оранжевого маслянистого вещества, (D2). По данным 1Н ЯМР, наблюдали остаточный толуол и трифторуксусную кислоту. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 9,67-9,15 (шс, 1H), 8,65-8,10 (шс, 1H), 7,47-7,26 (м, 5Н), 5,29-5,09 (м, 3Н), 3,97-3,85 (м, 1H), 1,92-1,78 (м, 1H), 1,77-1,66 (м, 2Н), 1,59-1,54 (с, 3Н), 0,98-0,90 (м, 6Н). СВЭЖХ (CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 0,43 мин, 308,5 Да [М+Н]+.
Синтез (R)-1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил N-((R)-2-((N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-лейцил)окси)-3-(4-((метоксикарбонил)амино)фенил)пропаноил)-N-метил-L-лейцината (Т1):
D1 (193 г, 458 ммоль) и D2 (225 г, 482 ммоль) перемешивали в дихлорметане (2 л). Через капельную воронку добавляли HATU (250 г, 658 ммоль, 1,36 экв.), затем диизопропилэтиламин (375 мл, 2150 ммоль). Температуру реакции поддерживали с помощью внешней ледяной бани. Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой (3×2 л), водным раствором лимонной кислоты (10%, 2×1 л), насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×1 л) и водой (1 л). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением оранжевого маслянистого вещества. Его очищали сухой флэш-хроматографией, используя смесь EtOAc/гептан в качестве элюента (от 0% до 30%), с получением Т1 (313 г, 83%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,41-7,26 (м, 7Н), 7,20-7,10 (м, 2Н), 6,59 (с, 1H), 5,42-4,60 (м, 6Н), 3,82-3,71 (м, 3Н), 3,10-2,96 (м, 2Н), 2,93-2,71 (м, 6Н), 1,77-1,36 (м, 18Н), 1,01-0,83 (м, 12Н). СВЭЖХ (CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 1,14 мин, 656,9 Да [М-Вос+Н]+.
Синтез (R)-1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил N-((R)-3-(4-((метоксикарбонил)амино)фенил)-2-((метил-L-лейцил)окси)пропаноил)-N-метил-L-лейцината (Т1-1):
Т1 (48,7 г, 64,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (300 мл, 6 об.). Полученный раствор охлаждали до 0°С с помощью внешней ледяной бани. К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (75 мл, 980 ммоль, 1,5 об.) и перемешивали смесь до завершения реакции. Добавляли толуол (300 мл) и концентрировали смесь in vacuo с получением густого оранжевого маслянистого вещества, 65,3 г, приблизительно 125% (содержащего ~ 16 г трифторуксусной кислоты). Использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,40-7,23 (м, 9Н), 6,73 (с, 1H), 5,50-5,42 (м, 1H), 5,29-5,08 (м, 4Н), 3,87-3,83 (м, 1H), 3,79-3,77 (м, 3Н), 3,06 (д, 2Н), 3,01-2,90 (м, 3Н), 2,70-2,64 (м, 3Н), 2,36 (м, 3Н), 1,76-1,42 (м, 6Н), 1,39-1,25 (м, 2Н), 1,04-0,96 (м, 1H), 0,94-0,87 (м, 6Н), 0,79-0,76 (м, 6Н). СВЭЖХ (CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 0,65 мин, 656,91 Да [М+Н]+.
Синтез (6S,9R,12S,15R)-6,12-диизобутил-9-(4-((метоксикарбонил)амино)-бензил)-2,2,5,11,15-пентаметил-4,7,10,13-тетраоксо-3,8,14-триокса-5,11-диазагексадекан-16-овой кислоты (Т1-2):
Pd-C (10% мас./мас., 2,5 г, 2,3 ммоль) смывали в раствор Т1 (48,3 г, 63,9 ммоль) в IMS (500 мл) толуолом (около 20 мл) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) в течение 4 часов, фильтровали и удаляли растворитель in vacuo, а затем перегоняли азеотропной перегонкой с ДХМ с получением Вос-MeLeu-DCbmPheLac-MeLeu-DLac-OH в виде грязновато-белого пенистого вещества, 48,87 г, выход 115% (использовали неочищенным для следующей реакции). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,05-7,29 (м, 4Н), 5,70 (т, 1Н), 4,65-5,45 (м, 5Н), 3,75 (д, 3Н), 2,68-3,19 (м, 8Н), 2,30-2,34 (м, 1H), 1,38-1,74 (м, 17Н), 1,10-1,29 (м, 1Н), 0,83-0,99 (м, 13Н). СВЭЖХ (CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 0,97 мин, 610,8 Да [М-tBu+Н]+, 664,8 Да [М-Н]-.
Синтез диметил-((((2S,5R,8S,11R,14S,17R,20S,23R)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))дикарбамата (С1):
Стадия 1:
Т1-1 (49,3 г, фактическая масса 65,3 г, содержит ~ 16 г трифторуксусной кислоты, 64,4 ммоль) и Т1-2 (42,5 г, фактическая масса 48,5 г, содержит остаточный растворитель после гидрирования) растворяли в дихлорметане (500 мл). Смесь охлаждали с помощью внешней ледяной бани. Добавляли HATU (36,4 г, 95,7 ммоль, 1,5 экв.), затем диизопропилэтиламин (70 мл, 400 ммоль, 6,3 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли воду (1 л) и энергично перемешивали 0,83 часа. Слои разделяли и промывали органическую фазу водным раствором лимонной кислоты (10%, 3×700 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (1×700 мл) и насыщенным солевым раствором (1×500 мл), затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo непосредственно на Celite® (150 г) и силикагеле (20 г). Материал в сухом виде загружали на колонку диоксида кремния (1 кг) и очищали сухой флэш-хроматографией, используя смесь EtOAc/гептан (0-50%) в качестве элюента. В результате, после концентрирования in vacuo, получали O1, 85 г, 101% (наблюдали следовое содержание гептана на спектре 1Н ЯМР). 1Н ЯМР (CDCL, 300 МГц): δ 7,06-7,34 (м, 13Н), 6,61 (с, 1H), 4,58-5,46 (м, 10Н), 3,73-3,76 (м, 6Н), 2,66-3,16 (м, 15Н), 1,16-1,69 (м, 28Н), 0,83-0,98 (м, 24Н). СВЭЖХ (CSH_C18, длинное элюирование кислотой, 2-95%): RT 3,53 мин, 1204,5 Да, [М-Вос+Н]+.
Стадия 2:
O1 (199,5 г, 153 ммоль) растворяли в IMS (400 мл, 2 об.) и загружали в автоклав объемом 2 л. Добавляли 5% Pd/C (2 г) в виде пасты в толуоле. Автоклав закрывали и нагнетали водород до давления 150 фунт/кв.дюйм. После перемешивания в течение 5 часов при комнатной температуре оставалось 16% исходного материала, поэтому автоклав снова наполняли до давления 150 фунт/кв.дюйм и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакция была завершена, по данным СВЭЖХ, поэтому давление в автоклаве сбрасывали и удаляли катализатор фильтрованием через набивку Whatman GF/A, промывая IMS (50 мл) и этилацетатом (200 мл). Растворитель удаляли на ротационном испарителе с получением белого пенистого вещества, O1-1 (175 г, выход 94%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,06-7,34 (м, 8Н), 4,58-5,46 (м, 10Н), 3,73-3,76 (м, 6Н), 2,66-3,16 (м, 15Н), 1,16-1,69 (м, 28Н), 0,83-0,98 (м, 24Н). СВЭЖХ (длинное элюирование кислотой, 2-95%): RT 3,36 мин, 1113,5 Да, [М-Вос+Н]+.
Стадия 3:
O1-1 (245 г, 202 ммоль) растворяли в ДХМ (1,5 л, 6 об.) и охлаждали до ниже 10°С (баня изо льда/воды). Добавляли трифторуксусную кислоту (370 мл, 551 г, 1,5 об.) и оставляли раствор нагреваться до комнатной температуры, и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли на ротационном испарителе и перегоняли азеотропной перегонкой с толуолом (2 × 500 мл). Продукт получали в виде густого оранжевого маслянистого вещества, O1-2 (359,5 г, избыточная масса - оценочная чистота, по данным ЯМР, составляла 65%, расчетная масса 234 г, выход 94%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 11,91 (с, TFA), 7,1-7,35 (м, 8Н), 4,6-5,65 (м, 8Н), 3,79 (с, 6Н), 2,6-3,2 (м, 18Н), 1,1-1,9 (м, 16Н), 0,65-1,07 (м, 28Н).
Стадия 4:
Раствор O1-2 (359,5 г, чистота 65%, 0,190 моль) в ДХМ (2,5 л) медленно, в течение 1,5 часа добавляли к раствору пропилфосфонового ангидрида (50% раствор в EtOAc, 670 мл, 1,126 моль) и диизопропилэтиламина (392 мл, 2,25 моль) в ДХМ (2,5 л), поддерживая температуру от 20 до 22°С. После завершения добавления раствор оставляли перемешиваться еще на 20 минут, и проверяли реакцию на завершение с помощью СВЭЖХ. Растворитель удаляли на ротационном испарителе и заменяли на EtOAc (5 л). Раствор промывали раствором гидросульфата калия (1 М, 2×1 л), 3% раствором карбоната натрия (2×1,5 л) и насыщенным солевым раствором (1 л). Органический слой сушили над MgSO4 и дважды фильтровали через бумагу Fisherbrand QF100. Растворитель удаляли с получением желтого пенистого вещества (233 г). Его перекристаллизовали из этанола (660 мл) и воды (130 мл), и промывали продукт смесью этанол/вода (600 мл, 3:1). Продукт сушили на слое фильтра и дополнительно сушили на ротационном испарителе при 60°С. Продукт, С1, получали в виде белого твердого вещества (159,2 г, выход 77%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 7,3 (м, 4Н), 7,15 (м, 4Н), 4,4-5,67 (м, 8Н), 3,76 (с, 6Н), 2,7-3,1 (м, 16Н), 1,16-1,8 (м, 16Н), 0,73-1,1 (м, 28Н). СВЭЖХ (короткое элюирование кислотой 2-95%): 1,08 мин, 1095,5 Да [М+Н]+.
Синтез бис-йод-PF 1022а:
Стадия 1:
С1 (151,5 г, 0,138 моль) по частям добавляли к 33% раствору HBr в уксусной кислоте (750 мл) и перемешивали при 35°С в течение 6,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до 15°С (баня изо льда/вод) и добавляли лед/воду (1,75 л). Осторожно добавляли 10% раствор карбоната натрия (около 2,5 л) для подщелачивания смеси до рН 4-5. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 л). Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×1,5 л) и насыщенным солевым раствором (1 л). Органический слой сушили над Na2SO4 и выпаривали до хрупкой пены (143 г). Пену перекристаллизовали из 2-пропанола (600 мл) и сушили с получением продукта, С1-1, в виде сыпучего белого порошка (117,0 г, выход 87%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 6,99 (м, 4Н), 6,58 (м, 4Н), 4,4-5,6 (м, 8Н), 3,62 (шс, 4Н), 2,7-3,1 (м, 16Н), 1,16-1,9 (м, 14Н), 0,73-1,1 (м, 28Н). СВЭЖХ (длинное элюирование кислотой 2-95%): 2,79 мин, 980,3 Да [М+Н]+.
Стадия 2:
К раствору С1-1 (10 г, 10,2 ммоль) в CH3CN (125 мл) добавляли pTSA (7,1 г, 40,8 ммоль, 4,0 экв.) при комнатной температуре и затем охлаждали до минус 2°С на бане из льда и соли. Медленно, в течение 7 минут добавляли 1,5 М раствор NaNO2 (1,70 г, 24,5 ммоль, 2,4 экв.) в воде (15 мл), поддерживая температуру приблизительно минус 1°С. Через 15 минут добавляли Cul (8,7 г, 46,0 ммоль, 4,5 экв.) за 5 минут и промывали водой (20 мл). Полученную коричневую смесь перемешивали при приблизительно минус 1°С в течение 30 минут и затем перемешивали при приблизительно от минус 2 до 5°С в течение 30 минут без охлаждения. Реакционную смесь охлаждали до 2°С, добавляя в реакционную смесь лед, и гасили 25% раствором тиосульфата натрия (100 мл). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали этилацетатом (2×75 мл). Объединенный органический раствор промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (75 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Mg2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества, 16 г. Полученное твердое вещество растворяли в ДХМ (30 мл), адсорбировали на силикагель (60 г) и фильтровали через слой силикагеля (100 г), используя 50% смесь EtOAc/гексан. Органический раствор концентрировали под вакуумом до твердого вещества и сушили под вакуумом при 40°С в течение ночи с получением бис-йод-PF 1022а (7,5 г, 62%). 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ: 0,68-0,98 (м, 29Н), 1,24-1,7 (м, 13 Н), 2,67-3,07 (м, 16 Н), 4,36-4,43 (м, 1Н), 4,96-5,63 (м, 7 Н), 6,98-7,05 (м, 4Н), 7,60-7,69 (м, 4Н). ЖХ-МС (m/z): [М+]=1200.
Как показано на Схеме 1с, превращение бис-йод-PF1022a в Bis-CH2Cl PF 1022а осуществляли по последовательности в три стадии. После карбонилирования на палладиевом катализаторе в атмосфере монооксида углерода для внедрения альдегида осуществляли восстановление гидридным реагентом с получением бис-СН2ОН PF1022a, который без труда превращали с использованием стандартного хлорирующего реагента в промежуточное соединение бис-CH2Cl PF1022a. При получении бис-альдегида PF1022a получали также небольшое, но заметное количество (2%-20%) 4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензальдегида (моно-альдегид PF 1022а). Моно-альдегид PF 1022а можно отделить от бис-альдегида PF1022a стандартными способами обращенно-фазовой ВЭЖХ. Бис-CH2Cl PF 1022а использовали в качестве исходного материала, с соответствующим Het, для получения некоторых примеров Формулы 1, представленных в таблицах 1-2, 6, 9 и 10, используя условия, описанные на стадии 2 Схемы 2.
Способы синтеза для получения бис-CH2Cl PF 1022а (Схема 1с):
Стадия 1:
В реактор высокого давления объемом 2 л загружали бис-йод-РР1022а (130,0 г, 101,7 ммоль), Hsi (октил)3 (225 г, 610,1 ммоль), ДМФА (700 мл), ТЭА (131 мл, 938,8 ммоль) и Pd(TPP)4 (5,6 г, 4,8 ммоль), и затем продували азотом и монооксидом углерода. Реакционную смесь нагревали до 65°С в атмосфере монооксида углерода (55 фунт/кв.дюйм) и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 22°С, медленно разбавляли ледяной водой (2,5 л). Твердое вещество собирали, промывали водой (2×250 мл), гексаном (2×200 мл) и сушили под вакуумом при 50°С в течение ночи с получением неочищенного бис-альдегида PF 1022а в виде светло-коричневого твердого вещества (130 г).
Стадия 2:
В круглодонную колбу объемом 3 л загружали неочищенный бис-альдегид PF1022а (130 г) и метанол (1100 мл), и затем охлаждали до минус 35°С на бане из ацетонитрила/сухого льда. К смеси медленно добавляли NaBH4 (5,0 г, 130 ммоль), поддерживая температуру ниже минус 30°С, и перемешивали при температуре от минус 35 до минус 37°С в течение 1 часа. Реакцию медленно гасили насыщенным раствором NH4Cl (100 мл), доводили до 10°С и концентрировали приблизительно до 3/4 объема под вакуумом при 40°С. Смесь разбавляли водой (150 мл), экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Органический раствор сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом при 45°С до темно-коричневого твердого вещества. Твердое вещество нагревали в 1:2 смеси EtOAc/гексан (200 мл) при 60°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Твердое вещество собирали, промывали 25% смесью этилацетата в гексане (2×50 мл), гексаном (50 мл) и сушили под вакуумом с получением бис-СН2ОН PF1022a (103,5 г, выход 91% за 2 стадии). 1Н ЯМР (600 МГц, CDC13) δ: 0,75-1,17 (м, 26Н), 1,23-1,96 (м, 16Н), 2,70-2,92 (м, 9Н), 3,01-3,23 (м, 7Н), 4,45- 4,53 (м, 1Н), 4,65-4,74 (м, 4Н), 5,03-5,14 (м, 1H), 5,19-5,72 (м, 6Н) 7,20-7,36 (м, 8Н). ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=1009 и [(М+23]=1031.
Стадия 3:
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 1 л загружали бис-СН2ОН PF1022а (98 г, 90,30 ммоль) и ДХМ (300 мл) и затем охлаждали до 10°С с помощью внешней бани изо льда и воды. За 7 минут добавляли тионилхлорид (25 мл, 343,2 ммоль), убирали охлаждающую баню и перемешивали смесь при комнатной температуре. Через 1 час реакционную смесь концентрировали под вакуумом при 35°С до сиропообразного вещества, разбавляли гептаном (2×75 мл) и концентрировали до твердого вещества. Коричневое твердое вещество растворяли в этилацетате (250 мл) и промывали водным раствором Na2CO3 (150 мл) (50 мл насыщенного раствора Na2CO3 разбавляли водой (100 мл) до рН 7,8). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный органический раствор сушили над MgSO4 и концентрировали под вакуумом до коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт в этилацетате (300 мл) перемешивали с активированным углем (12 г) в течение 4 часов при комнатной температуре, фильтровали через слой целита и концентрировали до твердого вещества. Полученный неочищенный материал в МТБЭ (110 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником, разбавляли гексаном (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество было собрано, промыто 20% раствором МТБЭ/гексана (50 мл), гексана (50 мл) и его сушили под вакуумом при 50°С с получением бис-CH2CI PF1022а в виде грязновато-белого твердого вещества (98 г, выход 98%). 1H ЯМР (600 МГц, CDCI3) δ: 0,75-1,17 (м, 26Н), 1,25-1,95 (м, 16Н), 2,70-2,90 (м, 9Н), 3,04-3,26 (м, 7Н), 4,44-4,57 (м, 1H), 4,54-4,62 (м, 4Н), 5,05-5,13 (м, 1Н), 5,24-5,74 (м, 6Н), 7,20-7,39 (м, 8Н). ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=1045, [М+2]=1046, [М+3]=1047 и [М+4]=1047.
Схема 1d.
Как показано на Схеме 1d, помимо доступных в продаже енаминонов, промежуточные соединения (g и g') могут быть получены посредством взаимодействия приобретенного метилкетона или амидных мономеров с N,N-диметилформамид-диметилацеталем (ДМФА-ДМА); или с использованием ненуклеофильного основания, такого как трет-бутоксид лития (t-BuOLi), с аминометиленовым электрофильным эквивалентом, таким как реактив Голда (Tetrahedron, 2017, 3643-3651). Промежуточные соединения (g и g') можно использовать далее в реакции циклизации (Схема 3) для получения соединений Формулы 1А1-1 и 1F1. Переменная «t» является такой, как описано на Схеме 3.
Следующий способ использовали в соответствии со Схемой 1d для получения промежуточного соединения (Е)-1-(диметиламино)гекс-1-ен-3-она для получения, например, Примера 1b-205.
К раствору трет-бутоксида лития (26 мл 1,0 М раствора) в ТГФ (25 мл) по каплям добавляли пентан-2-он (2,0 г, 23,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли реактив Голда (4,3 г, 26,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры. Затем неочищенную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали хлороформом (2 × 100 мл). Органическую фазу сушили (сульфатом натрия) и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 21 (2,6 г, 79%) в виде маслянистого вещества. ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=142.
Следующий способ использовали в соответствии со Схемой Id для получения промежуточного соединения (E)-N-((диметиламино)метилен)пропионамида для получения, например, Примера 9-50.
К раствору пропанамида (1 г, 8,2 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли ДМФА-ДМА (1,9 мл, 14,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 31 (1,6 г, 91%). ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=129.
Получение других промежуточных соединений, которые можно использовать для получения примеров Формулы la-If, в соответствии со стадией 2 Схемы 2.
Схема 1е: Получение промежуточного соединения 3-изопропокси-1H-пиразола для получения, например, Примера 1b-151
Стадия 1. Раствор 1,2-дигидропиразол-3-она (4,50 г, 53,57 ммоль) в пиридине (13,5 мл) нагревали до 95°С и за 10 минут добавляли раствор уксусного ангидрида (5,57 мл, 58,93 ммоль) в пиридине (13,5 мл), и продолжали нагревание еще 3 часа. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и растирали с 10% смесью эфира-пентана с получением 1-ацетил-2,3-дигидро-1H-пиразол-3-она (5,4 г, 80%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. К перемешанному раствору 1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-3-она (1,0 г, 7,93 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли K2CO3 (2,19 г, 15,86 ммоль), 18-краун-6 (0,06 г, 0,24 ммоль), затем по каплям добавляли 2-йодпропан (1,752 г, 10,31 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. После завершения реакции смесь гасили водой и экстрагировали 10%) смесью метанола в дихлорметане. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (5-10%) этилацетата в гексане) с получением 1-[3-(пропан-2-илокси)-1Н-пиразол-1-ил]этан-1-она (800 мг, 60%) в виде желтого жидкого вещества. МС (ИЭР): m/z 169,1 [М+1]+.
Стадия 3. К перемешанному раствору 1-(3-изопропоксипиразол-1-ил)этанона (100 мг, 0,60 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли водный раствор гидроксида аммония (1 мл) при 0°С и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и перегоняли азеотропной перегонкой с толуолом, и растирали с пентаном с получением 3-(пропан-2-илокси)-1Н-пиразола (45 мг, 60%) в виде желтого жидкого вещества. МС (ИЭР): m/z 126,9 [М+1]+.
Схема 1f: Получение промежуточного соединения 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбонитрила для получения, например, Примера 1b-117
К перемешанному дегазированному раствору 4-йод-3,5-диметил-1Н-пиразола (500 мг, 2,25 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли Zn(CN)2 (141,2 мг, 1,58 ммоль), затем Pd(dppf)Cl2 (82,4 мг, 0,11 ммоль) и Zn пыль (7,4 мг, 0,11 ммоль) в инертной атмосфере. Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 4 часов. После завершения реакции смесь разбавляли холодной водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (30%-50% этилацетат-гексан) с получением 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбонитрила (120 мг, 44%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Схема 1g: Получение промежуточного соединения 4-(фенилэтинил)-1Н-пиразола для получения, например, Примера lb-102
Стадия 1. К перемешанному дегазированному раствору трет-бутилового эфира 4-бромпиразол-1-карбоновой кислоты (300 мг, 1,21 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли фенилацетилен (0,24 мл, 2,18 ммоль), триэтиламин (0,84 мл, 6,05 ммоль), CuI (40,16 мг, 0,24 ммоль), затем Pd(PPh3)4 (279,58 мг, 0,24 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 6 часов. После завершения реакции смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (10-20% этилацетата в гексане) с получением трет-бутил-4-(2-фенилэтинил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (230 мг, 70%) в виде коричневого жидкого вещества. МС (ИЭР): m/z 269,3 [М+1]+.
Стадия 2. К перемешанному раствору трет-бутил-4-(2-фенилэтинил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (2,3 г, 8,58 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С по каплям добавляли 2 М раствор НСl в эфире (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и перегоняли вместе с пентаном (2X10 мл). Неочищенный продукт дополнительно растирали с 10% смесью этилацетата в гексане (2 раза) с получением 4-(2-фенилэтинил)-1Н-пиразола (950 мг, 54%, соль НСl) в виде бледно-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z 169,1 [M+l]+.
Схема 1:
Het-соединения (гетероциклические или гетероарильные) на Схемах 1 и 2 получали взаимодействием доступного в продаже PF1022A с MOM-CI или МОМ-Br в присутствии кислоты Льюиса, такой как ZnCl2 или AICI3, с получением регио-смеси (включая моно-гибриды) промежуточных галометил-соединений. Затем регио-смесь обрабатывали соответствующим het в присутствии основания, такого как NaHCO3 или KHCO3, и растворителя, такого как ацетонитрил, с получением смеси продуктов. Неочищенную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением отдельных регио-изомеров и моно-гибридных соединений Формулы 1 (т.е. 1А1-1, 1А1-2, 1В1-1, 1В1-2, 1С1-1, 1С1-2, 1D1-1, 1Е1, 1F1 и 1F2).
Схема 2:
Схема 3:
Как показано на Схеме 3, следующее промежуточное соединение (d) получали из соответствующего исходного бис-альдегида PF1022a, используя boc-гидразин в неполярном апротонном растворителе, таком как ДХМ или ДХЭ. Гидразонное промежуточное соединение можно затем восстанавливать до соответствующего гидразина (е) с использованием газообразного водорода на палладиевом катализаторе, таком как Pd/C или Pd(OH)2/C, в протонном растворителе, таком как МеОН или EtOH, в присутствии основания, такого как ТЭА или диизопропилэтиламин. Затем с промежуточного boc-соединения (е) можно снимать защиту с получением промежуточного соединения (f), с использованием источника кислоты, такого как ТФК или НСl. Примеры, представленные в таблице 1b, можно синтезировать из промежуточного соединения (f) по реакции конденсации, используя соответствующим образом замещенный енаминон (g и g') или аминоацетамид (g) из Схемы 1d, с получением соединения (h). Переменная «X» на Схеме 3 представляет собой С или N. Переменная «t» в гетероарильном кольце L2 и L2 представляет собой любой гетероарильный заместитель, описанный в данном документе. Основные регио-изомеры представляют собой 3'-изомеры, а побочный изомер представляет собой 3'-изомер. В соответствии с данной схемой, могут быть получены примеры Формулы 1А1-1 (т.е. если X представляет собой С) и Формулы 1F1 (т.е. если X представляет собой N).
Схема 4:
Как показано на Схеме 4, следующие промежуточные соединения третичного спирта (k и k') получали из исходного соединения бис-йод-PF 1022а, используя реактив Гриньяра, такой как iPrMgCI⋅LiCI, с последующим присоединением соответствующего электрофила. Промежуточные соединения третичного спирта можно затем превращать в соединения Формулы (s), которые соответствуют по меньшей мере соединениям Формулы 1А1-3 (где Het представляет собой пиразол), в кислотных условиях с использованием ТФК и толуола, или в условиях реакции Мицунобу с ТРР и DEAD.
Следующие способы использовали в соответствии со Схемой 1 для получения аналога эмодепсида (метилен-связанного морфолина), в результате которых получали бис-пара-аналог (Пример 9-1) и моно-пара-аналог (Пример 10-6). Моно-пара-аналоги синонимично описаны в данном документе как гибридные аналоги.
Стадия 1: К ледяной суспензии АIСI3 (2 г, 15,0 ммоль) в СН2СI2 (5 мл) медленно добавляли раствор PF1022A (1,00 г, 2,05 ммоль) в СН2СI2 (5 мл) и бромметил-метиловом эфире (2,0 мл, 24,5 ммоль), и затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaНСО3 (2×25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением смеси неразделимых промежуточных соединений (а) и (b) (1,0 г). ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=1133 для промежуточного соединения (а) и ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=1041 для промежуточного соединения (b).
Стадия 2: К раствору смеси неочищенных промежуточных бромметил-соединений (а) и (b) (150 мг) в СН2СI2 (3 мл) добавляли морфолин (0,1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл), промывали водой (5 мл), насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex 5 мкМ EVO, колонка С18 100А LC 250 × 30,0 мм), элюируя от 10% (MeCN/вода, 0,1% ТФК) до 100% (MeCN, 0,1% ТФК) за 20 минут, собирая 2 пика. Фракции лиофилизировали с получением Примера 9-1 (28 мг) и Примера 10-6 (11 мг).
Следующие способы использовали в соответствии со Схемой 2 для получения иллюстративных пиразольных аналогов Формулы (1); где Het представляет собой пиразол (например, 1b-23, 2-1 и 3-1). Моно-пара-аналоги синонимично описаны в данном документе как гибридные аналоги.
Стадия 1. PF1022A (2000 мг, 2,10 ммоль) растворяли в MOM-CI (60 мл, 30 об.) при перемешивании и затем добавляли хлорид цинка (2,3 г, 16,9 ммоль). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 48 часов. Неочищенную реакционную смесь концентрировали под вакуумом, растворяли в EtOAc (150 мл) и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Затем органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения (с) в виде смеси регио-изомеров (2,34 г, 106%). ЖХ-МС (m/z): [М+]=1046.
Стадия 2: К раствору промежуточного хлорметил-соединения (с) (120 мг, 0,11 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли 1Н-пиразол (47 мг, 0,69 ммоль), NaHCO3 (60 мг, 0,69 ммоль) и KI (75 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере N2 в течение 18 часов. Затем реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex 5 мкМ, EVO, колонка С18 100А LC 250 × 30,0 мм) элюируя от смеси 50,50,0,1% (MeCN, вода, ТФК) до смеси 100, 0,1% (MeCN, ТФК) за 20 минут, собирая 3 главных пика. Фракции лиофилизировали с получением Примера 1b-23 (18 мг, 14%), Примера (2-1) и Примера 3-1 (13 мг, 10%).
Кроме того, таким же образом получали другие соединения, используя MOM-CI, например, Примеры 9-4, 9-5, 9-6, 9-7, 9-8, 9-9, 9-10, 10-3, 10-5, 10-6, 10-7 и 10-8.
В соответствии со Схемой 2 получали также иллюстративные примеры; например, Примеры 9-13 и 10-4 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 1Н-1,2,4-триазол вместо 1H-пиразола на стадии 2. Примеры 1b-24, 2-2 и 3-2 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-24, но используя 4-метил-1H-пиразол вместо 1H-пиразола. Примеры 1b-25 и 3-3 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 4-бром-1H-пиразол вместо 1H-пиразола. Примеры 6-1,7-1 и 8-1 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 2-метил-1Н-имидазол вместо 1H-пиразола. Примеры 1b-26, 2-3 и 3-4 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 4 - фенил-1Н-пиразол вместо 1Н-пиразола. Примеры 1b-27, 2-5 и 3-6 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 4-фторфенил-1H-пиразол вместо 1Н-пиразола; и 4-хлорфенил-1H-пиразол вместо 1H-пиразола для соединений 1b-28, 2-6 и 3-7. Примеры 1b-29 и 2-7 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 3,5-диметил-1H-пиразол вместо 1H-пиразола. Примеры 6-2 и 8-2 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 1Н-имидазол вместо 1H-пиразола. Примеры 1b-30, 2-8 и 3-9 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 4-трет-бутил-1H-пиразол вместо 1H-пиразола; и Примеры 1b-31,2-9 и 3-10 получали, используя 4-этил-1H-пиразол вместо 1H-пиразола. Примеры 6-3, 7-3 и 8-3 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 2-бром-1Н-имидазол вместо 1H-пиразола; Примеры 6-4, 7-4 и 8-4 получали, используя 2-этил-1H-имидазол вместо 1H-пиразола; и Примеры 6-6 и 8-6 получали, используя 2-трет-бутил-1H-имидазол вместо 1H-пиразола. Примеры 6-7, 7-7 и 8-7 синтезировали таким же способом, как Пример 1 -37, но используя 2-циклопропил-1Н-имидазол вместо 1H-пиразола.
Примеры 1а-13, 1b-93 и 2-65 получали из промежуточного соединения бис-СН2СI PF1022a (Схемы 1а-с) в соответствии с условиями, описанными на стадии 2 Схемы 2.
получали следующим образом: к раствору Bis-CH2Cl PF1022a (120 мг, 0,11 ммоль) в ацетонитриле (5,7 мл, 0,02 М) добавляли 3,5-дициклопропил-1Н-пиразол (25,5 мг, 0,17 ммоль, 1,5 экв.), бикарбонат калия (45,9 мг, 0,45 ммоль) и йодид калия (114 мг, 0,69 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в течение 18 часов. Добавляли 1Н-пиразол-3,5-дикрабонитрил (34 мг, 0,28 ммоль) и нагревали смесь до 50°С в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли при пониженном давлении и разделяли остаток между водой и ДХМ. Органические слои отделяли, сушили над MgSO4 и выпаривали. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (30 мг, 21%).
получали следующим образом: к раствору бис-СН2Cl PF 1022а в ацетонитриле (4,8 мл, 0,02 М) добавляли 4-бром-1Н-пиразол-3-карбонитрил (66 мг, 0,38 ммоль), бикарбонат калия (38 мг, 0,38 ммоль) и йодид калия (95 мг, 0,57 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры удаляли растворитель при пониженном давлении и разделяли остаток между водой и ДХМ. Органические вещества отделяли, сушили над MgSO4 и выпаривали. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (46 мг).
получали следующим образом: к раствору моно-СН2Сl PF1022a (120 мг, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (6 мл, 0,02 М) добавляли (5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)метанол (33 мг, 0,24 ммоль), бикарбонат калия (24 мг, 0,24 ммоль) и йодид калия (59 мг, 0,36 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры удаляли растворитель при пониженном давлении и разделяли остаток между водой и ДХМ. Органические вещества отделяли, сушили над MgSO4 и выпаривали. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (49 мг, 37%).
Использовали следующие способы в соответствии со Схемой 2 для получения Примера 9-47.
Стадия 1: К перемешанному раствору бис-СН2Сl PF 1022а (150 мг, 0,14 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли трет-бутиловый эфир 2,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-5-карбоновой кислоты (180,39 мг, 0,86 ммоль), NaHCO3 (72,41 мг, 0,86 ммоль) и KI (95,40 мг, 0,58 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 часов. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную массу очищали препаративной ВЭЖХ с получением трет-бутил-2-[(4-{[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-{[4-({5-[(трет-бутокси)карбонил]-2Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-с]пиразол-2-ил}метил)фенил]метил}-4,8,10,16,20,22-гексаметил-5,11,17,23-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил]метил}фенил)метил]-2Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-с]пиразол-5-карбоксилата (75 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. МС (ПЭР): m/z 1389,9 [М-1]-.
Стадия 2. К перемешанному раствору трет-бутил-2-[(4-{[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-{[4-({5-[(трет-бутокси)карбонил]-2Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-с]пиразол-2-ил}метил)фенил]метил}-4,8,10,16,20,22-гексаметил-5,11,17,23-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил]метил}фенил)метил]-2Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-с]пиразол-5-карбоксилата (75 мг, 0,05 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) добавляли 2 М раствор НСl в эфире (0,5 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции смесь концентрировали и растирали с эфиром с получением (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-12,24-бис[(4-{2Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-с]пиразол-2-илметил}фенил)метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона (70 мг, соль HCI, количественно) в виде грязновато-белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z 1189,7 [М-1]-.
Стадия 3. К перемешанному раствору (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-12,24-бис[(4-{2Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-с]пиразол-2-илметил}фенил)метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона в виде HCI соли (60 мг, 0,05 ммоль) в муравьиной кислоте (4 мл) по каплям добавляли формальдегид (30% в воде, 2 мл) при 60°С. После добавления реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением Примера 9-47 (7 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z 1217,2 [М-1]-.
В качестве иллюстративного примера, использовали следующие способы в соответствии со Схемой 3 для получения Примера 1b-108.
Стадия 1: К раствору бис-альдегида PF1022a (5,0 г, 4,9 ммоль) в ДХМ (125 мл) добавляли уксусную кислоту (300 мкл, 5,5 ммоль) и трет-бутил-N-аминокарбамат (1,9 г, 14,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов с получением бис-иминного промежуточного соединения (d)ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=1234.
Стадия 2: К раствору промежуточного соединения (d) (6,5 г, 5,3 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли Pd(OH)2 (250 мг, 20% на углероде) и N,N-диизопропилэтиламин (3,0 мл, 17,0 ммоль). Смесь гидрировали газообразным Н2 при 18 фунт/кв.дюйм во встряхивателе Парра в течение 1,5 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом до остаточного объема растворителя -10 мл. Неочищенный раствор разбавляли ДХМ (150 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором (Na2SO4) и затем концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения (е) в виде твердого вещества. ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=1237.
Стадия 3: Промежуточное соединение (е) (2,0 г, 1,6 ммоль) растворяли в МеОН (75 мл) и пропускали газообразный НСl в течение 1 минуты. Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 24 часов. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения (f) в виде бис-HCl соли ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=1037.
Стадия 4: К раствору промежуточного соединения (f) (450 мг, 0,40 ммоль) в смеси МеОН : вода : АсОН (10:1:0,1, 15 мл) добавляли доступный в продаже 1-циклопропил-3-(диметиламино)проп-2-ен-1-он (225 мг, 1,62 ммоль) и NaOAc (270 мг, 3,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С под микроволновым излучением в течение 15 минут. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex 5 мкМ EVO, колонка С18 100А LC 250 × 30,0 мм), элюируя от 30% смеси (MeCN/вода, 0,1% ТФК) до 100% (MeCN, 0,1% ТФК) за 20 минут, с получением Примера lb-108 (108 мг, 22%). ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=1189.
Следующие способы использовали в соответствии со Схемой 3 для получения Примера 1b-211.
Стадия 1: К перемешанному раствору бис-гидразина (Схема 3, промежуточное соединение (f); 1200 мг, 1,08 ммоль) в смеси МеОН : вода (10:1, 25 мл) добавляли 4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-он (750 мг, 4,3 ммоль) и NaOAc (360 мг, 4,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь далее разбавляли СН2Cl2 (150 мл) и промывали водой. Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный бис-ацеталь (1200 мг, 0,95 ммоль) растворяли в СН2Cl2 (20 мл) и по каплям обрабатывали ТФК (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюируя градиентом от 30:70:0,1% МеСN : вода : ТФК до 100% MeCN:0,l% ТФК за 20 минут. Фракции лиофилизировали с получением 2-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(5-формилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиразол-3-карбальдегида (276 мг, 25%) в виде твердого вещества. МС: m/z 1165 [М+Н].
Стадия 2: К перемешанному раствору продукта стадии 1 (75 мг, 0,06 ммоль) в СН2Cl2 (5 мл) при минус 78°С добавляли DAST (25 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до минус 78°С и обрабатывали дополнительным количеством DAST (25 мкл, 0,18 ммоль). После перемешивания в течение 48 часов при комнатной температуре реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO3 (25 мл) и разбавляли СН2Сl2 (25 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюируя градиентом от 30:70:0,1%) МеСN : вода : ТФК до 100%) MeCN:0,1% ТФК за 20 минут. Фракции лиофилизировали с получением Примера 1b-211 (11 мг, 14%) в виде твердого вещества. МС: m/z 1209 [М+Н].
В качестве иллюстративных примеров, использовали следующие способы в соответствии со Схемой 4 для получения примеров: Примера 1с-11 и 1с-13.
Стадия 1. Раствор бис-йодида PF1022a (300 мг, 0,25 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) охлаждали до минус 78°С и по каплям добавляли раствор iPrMgCI. LiCI (1,3 М в ТГФ, 1,92 мл, 2,5 ммоль) в течение двух минут в атмосфере аргона. Полученную смесь нагревали до минус 5°С и перемешивали при указанной температуре 20 минут, затем добавляли холодный неразбавленный ацетон (0,5 мл, избыток) и продолжали перемешивание еще 1 час при минус 5°С. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную массу растирали с пентаном и сушили с получением соединения спирта [310 мг, смесь бис- и моно-спирта] в виде белого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. К перемешанному раствору полученной выше смеси спиртов (k, k'; 100 мг, 0,09 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 4-бромпиразол (41,44 мг, 0,28 ммоль) и ТФК (0,03 мл, 0,38 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. После завершения реакции смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% метанолом в этилацетате. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную массу (180 мг) очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения (1с-11) (18 мг, 14%) в виде белого твердого вещества.
К перемешанному раствору промежуточного соединения (k, k') (40 мг, 0,04 ммоль; Схема 4) в ТГФ (6 мл) добавляли 3,5-бис-CF3-пиразол (47 мг, 0,232 ммоль), ТРР (60 мг, 0,23 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Полученную смесь охлаждали до 0°С и добавляли диэтилазодикарбоксилат (DEAD; 36 мкл, 0,23 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 часов. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и растворяли неочищенный остаток в этилацетате (30 мл). Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную массу очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения (1с-13) (6 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. После препаративной ВЭЖХ выделяли также 2 мг моно-замещенного продукта.
Данные о массе (ИЭР-МС m/z [М+Н]+) для соответствующих соединений представлены после каждого названия соединения в скобках в соответствующих таблицах соединений. Например: Таблица la. (1а-1). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-бром-3-циано-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1264).
Следующие соединения Формулы (1А1-1) (пара/пара), описанные в таблицах 1а и 1b, получали в соответствии со схемами и примерами, описанными в данном документе.
Следующие соединения Формулы (1А1-1) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 1а. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-1), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(1а-1). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-бром-3-циано-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1264);
(1а-2). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-бис(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1220);
(1a-3). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3-фypaн-2-ил)-5-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1257);
(1а-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-дициклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-(гидроксиметил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1304);
(1а-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-дициклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-(гидроксиметил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1297);
(1а-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-дициклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3-(фуран-2-ил)-5-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1287);
(1а-7). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((5-циклопропил-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1251);
(1а-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-дициклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-(гидроксиметил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1235);
(1a-9). 4-бром-1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-бром-5-циано-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил (1318);
(1а-10). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((5-циклопропил-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1231);
(1а-11). трет-бутил-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-дициано-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамат (1276);
(1a-12). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-14-(4-((5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1236);
(1а-13). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-дициклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1241);
(1а-14). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((5-циклолпропил-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1261);
(1а-15). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-пиpaзoл-l-ил)метил)бензил)-3,9,15,21 -тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1185);
(1а-16). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-пиразол-l-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-бром-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1188);
(1а-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-пиpaзoл-l-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-(трет-бутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(1а-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1220);
(1а-19). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-фенил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1199);
(1а-20). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-йoд-1H-пиpaзoл-l-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1249);
(1а-21). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((lН-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-йод-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1235);
(1а-22). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-(4-фтopфeнил)-1Н-пиразол-1 -ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1217);
(1а-23). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-диметил-4-(пирролидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1285);
(1а-24). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-6poм-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1202);
(1а-25). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-диметил-4-(пиперидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1299);
(1а-26). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(4-((3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1245);
(1а-27). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-(4-xлopфeнил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1234);
(1а-28). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1199);
(1а-29). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1191);
(la-30). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1191);
(1а-31). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-бром-1Н-пиразол-l-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-бром-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1267);
(1а-32). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-4-бром-1Н-пиразол-3-карбонитрил (1228);
(1а-33). N-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-амино-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазапиклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид (1235);
(1а-34). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-циклопентил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-циклопентил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1246);
(1a-35). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-(4-((3-изопропокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-изопропокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1226);
(1a-36). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-этокси-1H-пиразол-l-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-этокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1a-37). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-(4-((3-(метоксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-(метоксиметил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1а-38). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[4-[(4-этокси-3-метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-18-[[4-[(4-этокси-5-метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1223);
(1a-39). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-[[4-[(4-изопропокси-3 -метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-18-[[4-[(4-изопропокси-5-метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(1а-40). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(4-((3-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1248);
(1а-41). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-(3,3-дифторциклобутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-(3,3-дифторциклобутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1288);
(1а-42). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-(4-((3-(1-метоксициклобутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-(1-метоксициклобутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1276);
(1а-43). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(4-((3-(тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((5-(тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(1a-44). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-(4-((3-(изопропоксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-(изопропоксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(1а-45). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(4-((3-(феноксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((5-(феноксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1322); и
(1а-46). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-хлор-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-хлор-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1178).
Следующие названия соединений Формулы (1А1-1) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 1b. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-1), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(1b-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-амино-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1b-2). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(4-хлор-1Н-пиразол-3-карбонитрил) (1229);
(1b-3). диметил-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))дикарбамат (1256);
(1b-4). 1,1'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))бис(3-(4-(трифторметил)-фенил)мочевина) (1215);
(1b-5). 1,1'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))бис(3-(трет-бутил)мочевина) (1339);
(1b-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1140);
(1b-7). 2,2'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(5-метил-1H-пиразол-1,3-диил))диацетонитрил (1216);
(1b-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклопропил-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(1b-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1275);
(1b-10). ди-трет-бутил-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))дикарбамат (1241);
(1b-11). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(1Н-пиррол-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1240);
(1b-12). бис(2,2,2-трифторэтил)-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))дикарбамат (1392);
(1b-13). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1276);
(1b-14). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис({4-[(3,5-дициклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1268);
(1b-15). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[(4-{[3,5-бис(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1381);
(1b-16). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис({4-[(4-гидрокси-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1196);
(1b-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1145);
(1b-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1141);
(1b-19). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис[[4-[(4-изопропоксипиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1225);
(1b-20). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-[(4-метилсульфанилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1201);
(1b-21). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(4-этоксипиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1199);
(1b-22). N'-гидрокси-1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[[4-[(Z)-N'-гидроксикарбамимидоил]пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиразол-4-карбоксамидин (1227);
(1b-23). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-(пиразол-1-илметил)фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1110);
(1b-24). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1148);
(1b-25). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(4-бромпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1268).
(1b-26). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-[(4-фенилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1262);
(1b-27). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[[4-(4-фторфенил)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1298);
(1b-28). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1332);
(1b-29). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(3,5-диметилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1166);
(1b-30). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(4-трет-бутилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(1b-31). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(4-этилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1166);
(1b-32). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис({4-[(4-этинил-1Н-пиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1156);
(1b-33). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(1b-34). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1245);
(1b-35). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-хлор-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1178);
(1b-36). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(1b-37). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(1b-38). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-ацетил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1193);
(1b-39). диэтил-1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-4-карбоксилат) (1253);
(1b-40). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1336);
(1b-41). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пирролидин-1-карбонил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1304);
(1b-42). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиперидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1332);
(1b-43). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-бром-3-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1295);
(1b-44). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-бром-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1323);
(1b-45). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1189);
(1b-46). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-йод-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1361);
(1b-47). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(1b-48). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-этил-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(1b-49). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиперидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1404);
(1b-50). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(морфолиносульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1408);
(1b-51). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-хлор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1234);
(1b-52). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1169);
(1b-53). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(М-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид) (1223);
(1b-54). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пирролидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1376);
(1b-55). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-диизопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1278);
(1b-56). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(N,N-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамид) (1252);
(1b-57). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-диметил-4-пропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(1b-58). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-диметил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1255);
(1b-59). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1266);
(1b-60). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-(изопропилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1258);
(1b-61). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(азетидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1348);
(1b-62). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1209);
(1b-63). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-бром-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1267);
(1b-64). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-йод-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1361);
(1b-65). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-66). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил) (1209);
(1b-67). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1189);
(1b-68). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1262);
(1b-69). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1245);
(1b-70). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1199);
(1b-71). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(1b-72). N,N'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))диацетамид (1223);
(1b-73). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1292);
(1b-74). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(N-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбоксамид) (1276);
(1b-75). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1b-76). N,N'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))диметансульфонамид (1296);
(1b-77). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(1b-78). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-циклопентил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1246);
(1b-79). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((3-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(1b-80). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-диметил-4-(пирролидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1432);
(1b-81). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-(трет-бутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(1b-82). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-(тиофен-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1274);
(1b-83). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-бис(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1229);
(1b-84). N,N'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(3,5-диметил-1Н-пиразол-1,4-диил))диацетамид (1280);
(1b-85). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-диметил-4-(пиперидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1460);
(1b-86). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1266);
(1b-87). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1266);
(1b-88). N,N,-(((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))бис(метилен))диацетамид (1252);
(1b-89). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-бис(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1309);
(1b-90). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-4-карбоксамид) (1195);
(1b-91). ди-трет-бутил-(((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))бис(метилен))дикарбамат (1368);
(1b-92). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-диметил-4-сульфамоил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамид (1324);
(1b-93). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(4-бром-1Н-пиразол-3-карбонитрил) (1317);
(1b-94). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1137);
(1b-95). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-этил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(1b-96). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-xnop-1H-nHpa3on-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1178);
(1b-97). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-(гидроксиметил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1169);
(1b-98). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(аминометил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1167);
(1b-99). N,N'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,3-диил))диацетамид (1223);
(1b-100). ди-трет-бутил-1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразо л-3-карбоксилат) (1310);
(1b-101). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-14-(4-((4-сульфамоил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-сульфонамид (1268);
(1b-102). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(фенилэтинил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1310);
(1b-103). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-3-карбонитрил) (1159);
(1b-104). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-этокси-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1b-105). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-морфолино-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1280);
(1b-106). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-циклобутил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1218);
(1b-107). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1272);
(1b-108). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1189);
(1b-109). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1274);
(1b-110). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-фтор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1201);
(1b-111). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-(фуран-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1241);
(1b-112). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(3-метилбут-1-ин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1242);
(1b-113). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(циклопропилэтинил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1238);
(1b-114). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1270);
(1b-115). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((3-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1169);
(1b-116). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1278);
(1b-117). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбонитрил) (1215);
(1b-118). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(проп-1-ин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1185);
(1b-119). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(бут-1-ин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1214);
(1b-120). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(1b-121). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1199);
(1b-122). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-дициклопропил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1360);
(1b-123). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-диэтил-4-HHTpo-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1312);
(1b-124). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-(гидроксиметил)-4-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1333);
(1b-125). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(4-фенил-1Н-пиразол-3-карбонитрил) (1312);
(1b-126). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(1b-127). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(трет-бутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(1b-128). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1262);
(1b-129). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклобутил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1218);
(1b-130). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-диметил-4-(трифторгпэтил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1301);
(1b-131). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1265);
(1b-132). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-14-(4-((3-сульфамоил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3-сульфонамид (1267);
(1b-133). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-амино-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(1b-134). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1322);
(1b-135). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(3-метил-1Н-пиразол-4-карбонитрил) (1187);
(1b-136). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(4-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил) (1187);
(1b-137). Нет примера;
(1b-138). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(1b-139). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(1b-140). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(дифторметокси)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1241);
(1b-141). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-циклобутокси-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(1b-142). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(оксетан-3-илокси)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-143). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-амино-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1139);
(1b-144). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-амино-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1139);
(1b-145). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-амино-3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1300);
(1b-146). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(циклопропилметокси)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(1b-147). Нет примера;
(1b-148). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-циклопентил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1246);
(1b-149). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1322);
(1b-150). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1305);
(1b-151). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((3-изопропокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1226);
(1b-152). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(1b-153). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1330);
(1b-154). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклопентил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1246);
(1b-155). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-(метоксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1b-156). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-(дифторметокси)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1241);
(1b-157). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(этоксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1226);
(1b-158). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(гидроксиметил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1b-159). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-этокси-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1226);
(1b-160). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1137);
(1b-161). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-циклобутокси-1Н-пиразо л-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(1b-162). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1305);
(1b-163). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-этокси-3-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1226);
(1b-164). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((3-изопропокси-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-165). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-этил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(1b-166). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-(метоксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1b-167). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-изопропокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,24-пентаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1212);
(1b-168). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((3-метокси-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1b-169). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-этокси-3-этил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-170). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-циклопропил-5-этокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1278);
(1b-171). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(2-(4-этокси-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-172). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-изобутокси-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-173). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(1b-174). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(тиазол-2-илокси)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1308);
(1b-175). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиридин-2-илокси)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1296);
(1b-176). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(этоксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1226);
(1b-177). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1292);
(1b-178). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-этокси-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1350);
(1b-179). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-морфолино-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1280);
(1b-180). ди-трет-бутил-((((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))бис(окси))бис(этан-2,1-диил))дикарбамат (1428);
(1b-181). (3S,6R,9S,12R,15S,l8R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклопропил-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1218);
(1b-182). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пирролидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1248);
(1b-183). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1276);
(1b-184). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-(изопропоксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-185). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(2-аминоэтокси)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1228);
(1b-186). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((5-этил-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3-этил-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(1b-187). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-этил-3-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(1b-188). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-изопропокси-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1282);
(1b-189). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1300);
(1b-190). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1324);
(1b-191). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-этокси-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-192). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(диметиламино)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1196);
(1b-193). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(диметиламино)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(1b-194). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(5-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил) (1187)
(1b-195). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-[(3-пиразин-2-илпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(1b-196). 1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-14-[[4-[(3-сульфамоилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиразол-3-сульфонамид (1265);
(1b-197). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(4-этокси-5-метил-пиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1224);
(1b-198). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(4-этокси-3-метил-пиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1224);
(1b-199). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис[[4-[(4-изопропокси-3-метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(1b-200). Нет примера;
(1b-201). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис[[4-[[4-(метоксиметокси)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1228);
(1b-202). 3-[1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[[4-(2-карбоксиэтокси)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиразол-4-ил]оксипропановая кислота (1284);
(1b-203). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис[[4-[[4-(2-метоксиэтокси)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1256);
(1b-204). Нет примера;
(1b-205). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1193);
(1b-206). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1217);
(1b-207). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1293);
(1b-208). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1265);
(1b-209). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-изобутил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1221);
(1b-210). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(втор-бутил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1221);
(1b-211). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1209);
(1b-212). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-(1-метоксиэтил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1225);
(1b-213). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1305);
(1b-214). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1281);
(1b-215). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(1-фторциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1225);
(1b-216). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(2,2-дифторциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1261);
(1b-217). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(1-хлорциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1258);
(1b-218). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(1-аминоциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1220);
(1b-219). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(1-метилциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1218);
(1b-220). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-(2-метоксипропан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-221). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(3-метилоксетан-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(1b-222). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(2-метилциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1218);
(1b-223). (3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-12,24-бис[(4-{[5-(оксолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1248);
(1b-224). (3S,6R,9S,12R,18R,21S,24R)-6,18-бис[(4-{[5-(3,3-дифторниклобутил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1288);
(1b-225). (3S,6R,9S,12R,18R,21S,24R)-6,18-бис[(4-{[5-(1-метоксициклобутил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1276);
(1b-226). (3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-12,24-бис[(4-{[5-(феноксиметил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1320);
(1b-227). (3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-12,24-бис[(4-{[5-(тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(1b-228). (3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-12,24-бис({[4-({5-[(пропан-2-илокси)метил]-1Н-пиразо л-1-ил}метил)фенил]метил})-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(1b-229). (3S,6R,9S,12R,18R,21S,24R)-6,18-бис[(4-{[5-(1-метоксициклопентил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1304);
(1b-230). (3S,6R,9S,12R,18R,21S,24R)-6,18-бис[(4-{[5-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1251);
(1b-231). (3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1249);
(1b-232). (3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1275);
(1b-233). (3S, 6R,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(5-метилфуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1269);
(1b-234). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(2,2-диметилциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1246); и
(1b-235). (1S,3S)-3-(l-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((5-((1R,3R)-3-циано-2,2-диметилциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-5-ил)-2,2-диметилциклопропан-1-карбонитрил (1296).
Следующие соединения Формулы (1А1-3), описанные в таблице 1с, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе.
Следующие соединения Формулы (1А1-3), описанные в таблице 1с, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе. Примеры 1с-1,1с-2 и 1с-3 представляют собой примеры, в которых каждый Rc и Rd представляет собой алкил, и при этом указанные алкилы связаны друг с другом с образованием циклоалкильного кольца (например, циклобутила); и каждый Rc' и Rd' представляет собой алкил, причем указанные алкилы связаны друг с другом с образованием циклоалкильного кольца (например, циклобутила).
Следующие соединения Формулы (1А1-3) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 1с. В одном аспекте настоящего изобретения соединения Формулы (1А1-3) выбраны из группы, состоящей из следующих соединений: (1c-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(1-(1Н-пиразол-1-ил)циклобутил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1190);
(1с-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(1-(4-хлор-1II-пиразол-1-ил)циклобутил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1258);
(1c-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-(1-(4-изопропокси-1Н-пиразол-1-ил)циклобутил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1306);
(1с-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(циклопропил(1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1190);
(1с-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(циклопропил(4-изопропокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1306);
(1с-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(2-(1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(1с-7). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-(2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1255);
(1c-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(2-(4-циклопропил-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1246);
(1с-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-(2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(1с-10). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-(2-(4-изопропокси-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1282);
(1c-11). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(2-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1323);
(1с-12). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-(2-(3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1255); и
(1c-13). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)бензил)-18-(4-((S)-1-(3,5-бис(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1409).
Следующее соединение (масса; ЯМР): (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(2-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1224; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,69-1,00 (м, 26Н) 1,06-1,77 (м,16Н) 1,81-1,94 (м,18Н) 2,24-2,32 (м, 6Н) 2,65-3,14 (м,16Н) 4,42 (шдд, J=10,88, 2,57 Гц,1Н) 4,99-5,78 (м, 7Н) 7,08-7,16 (м, 4Н) 7,31-7,41 (м, 4Н)), получали таким же образом, как соединения в таблице 1с, за исключением замены пиразольного фрагмента на диметилтриазольный фрагмент.
Следующие соединения Формулы (1В1-1) (гибридные аналоги), описанные в таблице 2, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе.
Следующие названия соединений Формулы (1В1-1) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 2. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1В1-1), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(2-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-[[4-(пиразол-1-илметил)фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1030);
(2-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-[[4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (104 3);
(2-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-[[4-[(4-фенилггиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (110 5);
(2-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октан (1106);
(2-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[[4-(4-фторфенил)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1123);
(2-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1139);
(2-7). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[(3,5-диметилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1057);
(2-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[(4-трет-бутилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1085);
(2-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[(4-этилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1057);
(2-10). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (1054);
(2-11). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1071);
(2-12). этил-1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (1101);
(2-13). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-ацетил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1071);
(2-14). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1142);
(2-15). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(пиперидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1140);
(2-16). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-бром-3-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1122);
(2-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-бром-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1136);
(2-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1079);
(2-19). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1059);
(2-20). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1097);
(2-21). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(пиперидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1176);
(2-22). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-бром-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1108);
(2-23). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(морфолиносульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1178);
(2-24). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(пирролидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1162);
(2-25). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1064);
(2-26). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1071);
(2-27). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-(азетидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1148);
(2-28). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1047);
(2-29). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1074);
(2-30). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-оксан (1045);
(2-31). N-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-ил)ацетамид (1086);
(2-32). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1109);
(2-33). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1120);
(2-34). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-N-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбоксамид (1112);
(2-35). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1073);
(2-36). N-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-ил)метансульфонамид (1122);
(2-37). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1106);
(2-38). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-циклопентил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1097);
(2-39). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-этокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-(гидроксиметил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1103);
(2-40). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-диметил-4-(пирролидин-1-лсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1190);
(2-41). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-йод-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1155);
(2-42). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-бис(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1089);
(2-43). N-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22,-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)ацетамид (1114);
(2-44). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-гидрокси-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1073);
(2-45). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1107);
(2-46). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1107);
(2-47). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1106);
(2-48). трет-бутил-((1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)карбамат (1158);
(2-49). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамид (1136);
(2-50). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-хлор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1092);
(2-51). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-этинил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1053);
(2-52). N-((1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)ацетамид (1100);
(2-53). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (1072);
(2-54). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-диизопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1113);
(2-55). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-бис(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(2-56). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1105);
(2-57). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3-бром-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1108);
(2-58). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1097);
(2-59). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-(аминометил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил- 1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1058);
(2-60). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-диметил-4-(пиперидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,1 ОД 6,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1205);
(2-61). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-(циклопент-1-ен-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1095);
(2-62). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9Д 2,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1079);
(2-63). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-сульфонамид (1108);
(2-64). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(фенилэтинил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1129);
(2-65). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((5-циклопропил-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1099);
(2-66). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((5-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1069);
(2-67). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1105);
(2-68). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((5-(трет-бутил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1085);
(2-69). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-18-(4-((5-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1071);
(2-70). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(3-метилбут-1-ин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1095);
(2-71). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1109);
(2-72). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3-(трет-бутил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1085);
(2-73). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-амино-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1072);
(2-74). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1069);
(2-75). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-(циклопропилэтинил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1093);
(2-76). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-Тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(проп-1-ин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1067);
(2-77). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-(бут-1-ин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1081);
(2-78). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбонитрил (1082);
(2-79). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-фтор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1075);
(2-80). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-дициклопропил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1154);
(2-81). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-диметил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1125);
(2-82). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-диэтил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1130);
(2-83). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-18-(4-((3-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1071);
(2-84). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1110);
(2-85). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-амино-3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1124);
(2-86). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-амино-3,5-диэтил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1100);
(2-87). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1044); и
(2-88). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3-циклопентил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1097).
Следующие соединения Формулы (1С1-1) (мета/пара), описанные в таблице 3, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе.
Следующие соединения Формулы (1С1-1) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 3. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1С1-1), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(3-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-[[3-(пиразол-1-илметил)фенил]метил]-24-[[4-(пиразол-1-илметил)фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1110);
(3-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-[[3-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-24-[[4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1138);
(3-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(4-бромпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-18-[[4-[(4-бромпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1268);
(3-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-[[3-[(4-фенилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-24-[[4-[(4-фенилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1262);
(3-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(3-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[[4-(4-фторфенил)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-18-[[4-[[4-(4-фторфенил)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1298);
(3-7). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-18-[[4-[[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1332);
(3-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(3-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(4-трет-бутилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-18-[[4-[(4-трет-бутилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(3-10) (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(4-этилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-18-[[4-[(4-этилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1166);
(3-11). 1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-циано-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (1159);
(3-12). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(3-13). этил-1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-(этоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (1253);
(3-14). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-(3-((4-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(3-15). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-ацетил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-ацетил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1193);
(3-16). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(пирролидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(пирролидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1304);
(3-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(пиперидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(пиперидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1332);
(3-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-циклопропил-1H-пиразол-l-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-циклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1189);
(3-19). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-йод-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-йод-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1361);
(3-20). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-(1Н-пиррол-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-(1Н-пиррол-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (ИЭР-МС m/z: 1240,4 [М+Н]+);
(3-21). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(3-22). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон(1270);
(3-23). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-этил-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-этил-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,16,22,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(3-24). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(пиперидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(пиперидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1404);
(3-25). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(морфолиносульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(морфолиносульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1408);
(3-26). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-хлор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1234);
(3-27). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-(3-((4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1169);
(3-28). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-диметил-4-пропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3,5-диметил-4-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(3-29). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1245);
(3-30). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-диизопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3,5-диизопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1278);
(3-31). 1-(3-(((2R,5S,8R, 11S, 14R,17S,20R,23S>14-(4-((4-(диметилкарбамоил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-N,N-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамид (1252);
(3-32). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1266);
(3-33). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-(3-((4-(изопропилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-(изопропилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19 тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1258);
(3-34). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(3-35). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-бис(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3,5-бис(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1381);
(3-36). 1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-дициано-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1209);
(3-37). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1145);
(3-38). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(3-39). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,218,24R)-6-(3-((4-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1141);
(3-40). N-(1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-ацетамидо-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-ил)ацетамид (1223);
(3-41). (3S,6R,9S, 12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1199);
(3-42). N-циклопропил-1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-(циклопропилкарбамоил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (1276);
(3-43). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(3-44). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-бис(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3,5-бис(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1229);
(3-45). N-(1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-ацетамидо-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)ацетамид (1280); и
(3-46). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(фенилэтинил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(фенилэтинил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1310).
Следующие соединения Формулы (1D1-1) (мета/мета; бис), описанные в таблице 4, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе.
Следующие названия соединений Формулы (1D1-1) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 4. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1D1-1), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(4-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1109);
(4-2). (3S,6R,9S, 12R, 15S, 18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((4-бром-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1267);
(4-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((4-йод-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1361);
(4-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(3-((4-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(4-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1270);
(4-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((4-этил-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(4-7). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(3-((4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1245);
(4-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((4-хлор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1234);
(4-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(3-((4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1169);
(4-10). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((3,5-диметил-4-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(4-11). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(3-((4-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1266);
(4-12). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(3-((4-(изопропилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1258);
(4-13). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((3,5-бис(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1381);
(4-14). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил) (1209);
(4-15). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(3-((4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1199);
(4-16). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(3-((4-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4Д ОД 6,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(4-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((4-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1141);
(4-18). 1,1'-(((((2R,5S,8R,HS,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис(N-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбоксамид) (1276);
(4-19). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((4-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197); и
(4-20). N,N'-((((((2R,5S,8S,11S,14R,17S,20S,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис(3,5-диметил-1Н-пиразол-1,4-диил))диацетамид (1280).
Следующие соединения Формулы (1Е1) (мета-гибриды), описанные в таблице 5, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе.
Следующие названия соединений Формулы (1Е1) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 5. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1Е1), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(5-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(3-C(4-фтор-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1047);
(5-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(3-((4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1074);
(5-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(3-((4-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1045);
(5-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(3-((3,5-бис(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1089);
(5-5). N-(1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)ацетамид (1114); и
(5-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(3-((3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1109).
Следующие соединения Формулы (1А1-2) (пара/пара; бис), описанные в таблице 6, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе.
Следующие названия соединений Формулы (1А1-2) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 6. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-2), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(6-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-[(2-метилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1138);
(6-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-(имидазол-1-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1110);
(6-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(2-бромимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутилил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1268);
(6-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(2-этилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1166);
(6-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(6-6). (3S,6R,9S, 12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(2-трет-бутилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(6-7). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(2-циклопропилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1190);
(6-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((2-изопропил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(6-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((2-хлор-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,22,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1178);
(6-10). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((2-йод-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1361);
(6-11). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1262);
(6-12). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-бром-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1267);
(6-13). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(6-14). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1137);
(6-15). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((2-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1245);
(6-16). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1169);
(6-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((2-(морфолинометил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1308);
(6-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((2-(тиазол-5-ил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1276);
(6-19). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((2-(метоксиметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197); и
(6-20). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((2-(этоксиметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1226).
Следующие соединения Формулы (1С1-2) (мета/пара), описанные в таблице 7, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе.
Следующие названия соединений Формулы (1С1-2) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 7. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1С1-2), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(7-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-[[3-[(2-метилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-24-[[4-[(2-метилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1138);
(7-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1109);
(7-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(2-бромимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-18-[[4-[(2-бромимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1268);
(7-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(2-этилимидазол-1-ил-метил]фенил]метил]-18-[[4-[(2-этилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1166);
(7-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(7-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2-(трет-бутил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((2-(трет-бутил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(7-7). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(2-циклопропилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-18-[[4-[(2-циклопропилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1190);
(7-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-(3-((2-изопропил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((2-изопропил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-4,11,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(7-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2-хлор-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((2-хлор-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1178);
(7-10). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2-йод-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((2-йод-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1361); и
(7-11). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2-(гидроксиметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1169).
Следующие соединения Формулы (1В1-2) (гибридные аналоги), описанные в таблице 8, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе.
Следующие названия соединений Формулы (1В1-2) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 8. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1В1-2), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(8-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-[[4-[(2-метилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1043);
(8-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-(имидазол-1-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1029);
(8-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[(2-бромимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1108);
(8-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[(2-этилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1058);
(8-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1057);
(8-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[(2-трет-бутилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1086);
(8-7). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[(2-циклопропилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1069);
(8-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-18-(4-((2-изопропил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1071);
(8-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((2-хлор-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1064);
(8-10). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((2-йод-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1155);
(8-11). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4,5-диметил-1H-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1057);
(8-12). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((2-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1097);
(8-13). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((2-(гидроксиметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1059);
(8-14). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((2-(фторметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1061); и
(8-15). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-бром-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1108).
Следующие соединения Формулы (1F1) (пара/пара; бис), описанные в таблице 9, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе. Кольца А и В являются такими, как описано в данном документе.
Следующие названия соединений Формулы (1F1) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 9. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1F1), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(9-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-(морфолинометил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1148);
(9-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-(тиоморфолинометил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1180);
(9-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-(пиперидин-1-илметил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1144);
(9-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1215);
(9-5) (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)бензил)-18-(4-((3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1215);
(9-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1111);
(9-7). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(пиперидин-4-карбонитрил) (1194);
(9-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-метоксипиперидин-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1204);
(9-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1204);
(9-10). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1232);
(9-11) (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((2,5-диоксопирролидин-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16, 22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1171);
(9-12). 1,1'--(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиррол-2,5-дикарбонитрил) (1207);
(9-13). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-(1,2,4-триазол-1-илметил)фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1112);
(9-14). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-тозил-1Н-тетразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1422);
(9-15). Нет примера;
(9-16). 1-[[4-[[(2R,5S,8R,HS,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(2-цианопиррол-1-ил)метил]фенил]метил]-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиррол-2-карбонитрил (1157);
(9-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[[(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1201);
(9-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1Н-тетразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1113);
(9-19). диэтил-1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-тетразол-5-карбоксилат) (1257);
(9-20). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-бром-2-оксопиридин-1-(2Н)-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1321);
(9-21). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-хлор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1232);
(9-22). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((2-оксо-5-(трифторметил)пиридин-1(2Н)-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1299);
(9-23). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1209);
(9-24). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1H-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1209);
(9-25). 1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(3-цианопиррол-1-ил)метил]фенил]метил]-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиррол-3-карбонитрил (1057);
(9-26). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1244);
(9-27). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1191);
(9-28). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1163);
(9-29). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1211);
(9-30). N'-гидрокси-1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[[2-[(Z)-N'-гидроксикарбамимидоил]пиррол-1-ил]метил]фенил]метил]-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиррол-2-карбоксамидин (1223);
(9-31). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((2-оксооксазолидин-3-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1147);
(9-32). 1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(2-карбамоилпиррол-1-ил)метил]фенил]метил]-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиррол-2-карбоксамид (1215);
(9-33). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1106);
(9-34). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(9-35). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((2Н-индазол-2-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1209);
(9-36). ди-трет-бутил-2,2'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-карбоксилат) (1392);
(9-37). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-(гидроксиметил)-5,6-дигидроциклопента[с]пиразол-1(4Н)-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(9-38). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-карбонитрил) (1240);
(9-39). 2-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3-циано-5,6-дигидроциклопента[с]пиразол-1(4Н)-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-карбонитрил (1240);
(9-40). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4, 10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1191);
(9-41). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((6,7-дигидропиранно[4,3-с]пиразол-2(4Н)-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1221);
(9-42) (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-(5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]пиразол-2-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1188);
(9-43). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(5-ацетил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1276);
(9-44). Нет примера
(9-45). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1209);
(9-46). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1115);
(9-47). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1220);
(9-48). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(5-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил) (1185);
(9-49). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1211);
(9-50). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-этил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1167);
(9-51). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(трет-бутил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1224);
(9-52). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклопентил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1248);
(9-53). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-изобутил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1224);
(9-54). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклобутил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1220);
(9-55). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(циклопропилметил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1220);
(9-56). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-неопентил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(9-57). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклопропил-3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1220);
(9-58). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(4-хлорфенил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1332);
(9-59). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-этил-3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1196);
(9-60). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-(2,3-дигидропиридо[2,3-b] [1,4]оксазин-1-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1244);
(9-61). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-[(3-оксопиридо[3,2-b][1,4]тиазин-4-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1306);
(9-62). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1,1-диоксидо-2,3-дигидро-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-4-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1338);
(9-63). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-(2,3-дигидропиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-4-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1246);
(9-64). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-(2,3-дигидропиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1244);
(9-65). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-(2,3-дигидропиридо[2,3-b] [1,4]тиазин-1-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1276);
(9-66). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-[(4-метил-2,3-дигидрохиноксалин-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1269);
(9-67). трет-бутил 4-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(4-трет-бутоксикарбонил-2,3-дигидрохиноксалин-1-ил)метил]фенил]метил]-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]-2,3-дигидрохиноксалин-1-карбоксилат (1440);
(9-68). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21SS,24R)-6,18-бис(4-((2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]тиазин-4-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1276); и
(9-69). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона дигидрохлорид (1240).
Следующие соединения Формулы (1F2) (гибридные аналоги), описанные в таблице 10, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе. Кольцо В является таким, как описано в данном документе.
Следующие названия соединений Формулы (1F2) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 10. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1F2), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(10-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-(тиоморфолинометил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1064);
(10-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18S,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-(пиперидин-1-илметил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1046);
(10-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18S,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1082);
(10-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-[[4-(1,2,4-триазол-1-илметил)фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1032);
(10-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((1-оксидотиоморфолино)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1080);
(10-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензин-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-(морфолинометил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1048);
(10-7). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)пиперидин-4-карбонитрил (1071);
(10-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-18-(4-((4-метоксипиперидин-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1076);
(10-9). трет-бутил-4-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)пиперазин-1-карбоксилат (1147);
(10-10). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1195);
(10-11). Нет примера;
(10-12). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((2-оксохинолин-1(2Н)-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1106);
(10-13). 1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиррол-2-карбонитрил (1054);
(10-14). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1079);
(10-15). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1079);
(10-16). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1096);
(10-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1056);
(10-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((2-оксооксазолидин-3-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон(1048);
(10-19). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1060);
(10-20). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензин-18-(4-((4-((3-хлорфенокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1171);
(10-21). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-((п-толилокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1150);
(10-22). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-18-(4-((4-((4-метоксифенокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1166);
(10-23). 3-((1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)бензонитрил (1161);
(10-24). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((5-(гидроксиметил)-2-охооксазолидин-3-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1078);
(10-25). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1062);
(10-26). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-индазол-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1079);
(10-27). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензин-18-(4-((5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1070);
(10-28). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензин-18-(4-((6,7-дигидропирано[4,3-с]пиразол-2(4Н)-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1085);
(10-29). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((7H-пурин-7-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1081);
(10-30). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензин-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,1 9-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-5-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил (1067);
(10-31). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиррол-2,5-дикарбонитрил (1078);
(10-32). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((5-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1084);
(10-33). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1,1-диоксидо-2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]тиазин-4-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1143);
(10-34). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензин-18-[[4-(2,3-дигидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-4-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1098);
(10-35). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензин-18-[[4-(2,3-дигидропиридо[2,3-b][1,4]тиазин-1-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1111);
(10-36). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-(3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон, гидрохлорид (1094);
(10-37). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензин-18-[[4-(2,3-дигидропиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4-илметил)фенил]метил]-3,9,15,,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1096);
(10-38). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензин-18-[[4-(2,3-дигидропиридо[2,3-b][1,4]оксазин-1-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1096);
(10-39). трет-бутил-4-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (1194);
(10-40). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1108); и
(10-41). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]тиазин-4-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1111).
Биологический пример
Инфекция, вызываемая сердечными гельминтами, которая вызвана эндопаразитом Dirofilaria immitis (D. immitis), может быть тяжелой и опасной для жизни болезнью у животных таких как собаки и кошки. Сердечные гельминты имеют сложный жизненный цикл, включающий несколько жизненных стадий до их созревания до взрослых особей, которые в конечном итоге инфицируют легочную артерию животного-хозяина. Для переноса сердечных гельминтов также необходимы москиты, действующие как промежуточный хозяин, для завершения их жизненного цикла. Например, начало жизненного цикла сердечных гельминтов и процесс переноса включает укус москита уже инфицированной собаки и проглатывание крови, содержащей микрофилярии сердечных гельминтов (стадия личинки 1). В организме москита микрофилярии за две недели созревают до заразных червей в стадии личинки 3 (L3). Когда москит кусает другую собаку, заразные черви L3 попадают через рану от укуса в организм хозяина и мигрируют в ткани, где они начинают созревание до червей на стадии личинки 4 (L4), обычно за 1-3 дня после инфицирования. Затем черви L4 продолжают свою миграцию через ткани и созревают до неполовозрелых или «незрелых» особей (стадия личинки 5, незрелые взрослые), приблизительно через 50-70 дней после инфицирования. В конечном итоге, половозрелые черви мигрируют в сердце и легкие собаки уже через 70 дней после инфицирования. Приблизительно через 6-7 месяцев после инфицирования взрослые особи D. immitis достигают зрелости и размножаются половым путем в легочной артерии, что приводит к выработке микрофилярии (MF) и их циркуляции в кровотоке собаки, завершая жизненный цикл сердечного гельминта.
Наиболее широко используемыми препаратами для профилактики инфекций, вызываемых сердечными гельминтами, являются макроциклические лактоны (ML), такие как ивермектин, моксидектин и селамектин. Указанные агенты вводят ежемесячно, уничтожая червей D. immitis L3 и L4, приобретенных хозяином за последние 30 дней. Их основное действие заключается в нарушении жизненного цикла сердечных гельминтов посредством уничтожения гельминтов на стадии L3 и L4, препятствуя появлению взрослых особей и дальнейшего заболевания. Несмотря на высокую эффективность для предупреждения заболеваний, вызванных сердечными гельминтами, владельцам рекомендуют проверять своих собак на наличие инфекций, вызываемых сердечными гельминтами (т.е. выявлять собак с положительным тестом на наличие сердечных гельминтов), до начала лечения ML, поскольку они могут уничтожать микрофилярии в кровотоке. Резкое снижение количества микрофилярии в крови может приводить к реакциям типа гиперчувствительности и циркуляторному шоку (например, анафилаксии), предположительно вследствие погибших или гибнущих микрофилярии. Такой возможный неблагоприятный эффект может быть опасным для жизни собаки и, следовательно, указан в качестве предостережения на многих листках-вкладышах ML. Таким образом, разработка новых препаратов для профилактики инфекции, вызванной сердечными гельминтами, которые бы селективно воздействовали на стадии L3 и L4 червей относительно микрофилярии, будет обеспечивать преимущество потенциальной безопасности. Не уничтожая микрофилярии в кровотоке собак с положительным тестом на наличие сердечных гельминтов, прицельное лечение сможет предотвратить неблагоприятные эффекты, которые, как известно, возникают при лечении другими средствами профилактики сердечных гельминтов, не обладающих селективностью в отношении определенных стадий D. Immitis.
Для идентификации новых препаратов для профилактики сердечных гельминтов, проводили скрининг соединений по их нематоцидной активности в анализах подвижности in vitro. Соединения, описанные в настоящем документе, показали нематоцидную активность против Dirofilaria immitis (стадия личинки 4 (DiL4)) и/или Dirofilaria immitis (микрофилярии (DiMF)), которую определяли по снижению подвижности нематод вследствие паралича или гибели. Активные и селективные (активность в отношении DiL4 по сравнению с DiMF) иллюстративные соединения затем оценивали в исследованиях на собаках с положительным тестом на наличие сердечных гельминтов для определения корреляции профиля in vitro селективности с in vivo влиянием на циркулирующих микрофилярии.
Биологическую активность соединений по данному изобретению in vitro (DiL4 и DiMF) и in vivo (в исследованиях на собаках с положительным тестом на наличие сердечных гельминтов) против Dirofilaria immitis можно измерять способами испытаний, описанными ниже.
Dirofilaria immitis. In vitro анализ микрофилярий (DiMF)
Соединения растворяли и серийно разбавляли в ДМСО. Аликвоты точечно наносили в пустые лунки аналитических планшетов. В каждую лунку добавляли среду и микрофилярий Dirofilaria immitis для разбавления экспериментальных соединений до требуемых концентраций. Аналитические планшеты инкубировали приблизительно 72 часов и под микроскопом изучали влияние лекарственного соединения на личинок в каждой лунке. Затем микрофилярий в каждой лунке анализировали на выживание или парализованность, и результаты записывали как минимально эффективную дозу (MED). В соответствии со способом, описанным выше, следующие соединения имели значение MED DiMF меньше или равное 1 нМ: 1а-36, 1а-37, 1b-16, 1b-17, 1b-18, 1b-23, 1b-32, 1b-66, 1b-86, 1b-96, 1b-104, 1b-115, 1b-146. 1b-160, 1b-166, 1b-168, 1b-171, 1b-173, 1b-176, 1b-177, 1b-189, 1b-194, 1b-208, 1b-212, 1c-1, 1c-3, 1c-4, 1c-6, 1c-7, 1c-9, 1c-10, 2-1, 2-30, 6-3, 6-9, 6-15, 8-9, 9-12, 9-16, 9-32, 9-50, 9-54, 9- 55, 10-13 и 10-31. следующие соединения имели значение MED DiMF больше 1 нМ и меньше или равное 10 нМ: 1а-1, 1а-2, 1а-7, 1а-10, 1а-11, 1а-16, 1a-17, 1a-20, 1a-21, 1a-24, 1a-38, 1a-46, 1b-7, 1b-8, 1b-10, 1b-19, 1b-21, 1b-24, 1b-25, 1b-29, 1b-35, 1b-46, 1b-52, 1b-62, 1b-70, 1b-89, 1b-94, 1b-95, 1b-103, 1b-105, 1b-108, 1b-118, 1b-119, 1b-121, 1b-126, 1b-135, 1b-142, 1b-143, 1b-145, 1b-150, 1b-151, 1b-152, 1b-154, 1b-155, 1b-165, 1b-174, 1b-175, 1b-184, 1b-190, 1b-197, 1b-201, 1b-203, 1b-205, 1b-207, 1b-211, 1b-213, 1b-215, 1b-216, 1b-220, 1b-221, 1c-2, 1c-5, 1c-11, 1c-12, 2-2, 2-7, 2-10, 2-12, 2-18, 2-19, 2-22, 2-25, 2-28, 2-29, 2-39, 2-41, 2-44, 2-45, 2-46, 2-47, 2-48, 2-51, 2-55, 2-62, 2-65, 2-66, 2-69, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 2-87, 3-1, 3-2, 3-3, 3-8, 3-11, 3-27, 3-36, 3-37, 3-39, 3-41, 4-1,4-2, 4-14, 5-1, 5-2, 6-1, 6-12, 6-16, 6-19, 6-20, 7-3, 7-9, 8-3, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-15, 9-1, 9-6, 9-11, 9-21, 9-22, 9-25, 9-28, 9-30, 9-34, 9-41, 9-48, 9-49, 9-51, 9-52, 9-53, 9-56, 10-6, 10-17, 10-30, 10-37 и 10-38. Следующие соединения имели значение MED DiMF больше 10 и меньше или равное 100 нМ: 1a-3, 1a-6, 1a-8, 1a-12, 1a-13, 1a-14, 1a-15, 1a-18, 1a-19, 1a-22, 1a-23, 1a-25, 1a-26, 1a-28, 1a-29, 1a-30, 1a-31, 1a-32, 1a-33, 1a-35, 1a-39, 1b-4, 1b-5, 1b-12, 1b-13, 1b-15, 1b-20, 1b-22, 1b-31, 1b-34, 1b-38, 1b-39, 1b-43, 1b-45, 1b-53, 1b-54, 1b-58, 1b-63, 1b-64, 1b-67, 1b-69, 1b-71, 1b-75, 1b-87, 1b-91, 1b-97, 1b-106, 1b-110, 1b-111, 1b-112, 1b-113, 1b-116, 1b-117, 1b-120, 1b-124, 1b-127, 1b-128, 1b-129, 1b-133, 1b-138, 1b-139, 1b-140, 1b-141, 1b-144, 1b-149, 1b-156, 1b-159, 1b-162, 1b-163, 1b-169, 1b-170, 1b-172, 1b-180, 1b-181, 1b-183, 1b-185, 1b-186, 1b-187, 1b-188, 1b-191, 1b-195, 1b-198, 1b-199, 1b-206, 1b-209, 1b-210, 1b-214, 1b-217, 1b-218, 1b-219, 1b-222, 2-3, 2-5, 2-8, 2-9, 2-11,2-13, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-20, 2-21, 2-23, 2-24, 2-26, 2-27, 2-31, 2-32, 2-35, 2-36, 2-38, 2-40, 2-42, 2-43, 2-50, 2-52, 2-54, 2-56, 2-57, 2-58, 2-59, 2-60, 2-61, 2-64, 2-67, 2-68, 2-70, 2-71, 2-72, 2-78, 2-79, 2-81, 2-82, 2-83, 2-84, 2-85, 2-86, 2-88, 3-10, 3-12, 3-13, 3-18,3-19,3-20,3-21,3-23,3-24,3-25,3-29,3-38,3-43, 4-9,4-15,4-16, 4-17, 5-3, 5-4, 5-6, 6-2, 6-4, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 6- 10, 6-11, 6-14, 6-18, 7-1, 7-2, 7-4, 7-7, 7-11, 8-2, 8-4, 8-5, 8-6, 8-10, 8-11, 8-14, 9-2, 9-4, 9-5, 9-18, 9-20, 9-27, 9-29, 9-33, 9-35, 9-42, 9-57, 9-58, 9-59, 9-61, 9-62, 9-64, 10-2, 10-3, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-14, 10-16, 10-18, 10-19, 10-21, 10-22, 10-23, 10-24, 10-25, 10-26, 10-27, 10-28, 10-32, 10-33, 10-35 и 10-41.
In vitro анализ стадии L4 (DiL4) Dirofilaria immitis
Соединения растворяли и серийно разбавляли в ДМСО. Аликвоты точечно наносили в пустые лунки аналитических планшетов. В каждую лунку добавляли среду и личинок 4 стадии (L4) Dirofilaria immitis для разбавления экспериментальных соединений до требуемых концентраций. Аналитические планшеты инкубировали приблизительно 72 часов и под микроскопом изучали влияние лекарственного соединения на личинок в каждой лунке. Затем личинок в каждой лунке анализировали на выживание или парализованность, и результаты записывали как минимально эффективную дозу (MED). В соответствии со способом, описанным выше, следующие соединения имели значение MED DiL4 меньше или равное 0,1 нМ: 1a-7, 1b-15, 1b-66, 1b-89, 1b-96, 1b-115, 1b-119, 1b-154, 1b-166, 1b-171, 1b-176, 1b-177, 1b-211, 1b-216, 1c-1, 1c-2, 1c-3, 1c-6, 1c-7, 1c-8, 1c-10, 1c-11, 6-3, 6-9, 6-12, 9-12, 9-16, 9-48 и 10-31. Следующие соединения имели значение MED DiL4 больше 0,1 и меньше или равное 1 нМ: 1a-1, 1a-11, 1a-12, 1a-13, 1a-16, 1a-20, 1a-21, 1a-26, 1a-31, 1a-36, 1a-37, 1b-16, 1b-17, 1b-21, 1b-23, 1b-25, 1b-32, 1b-35, 1b-46, 1b-51, 1b-86, 1b-104, 1b-108, 1b-112, 1b-113, 1b-118, 1b-126, 1b-129, 1b-150, 1b-151, 1b-160, 1b-165, 1b-173, 1b-186, 1b-189, 1b-190, 1b-194, 1b-205, 1b-206, 1b-209, 1b-210, 1b-212, 1b-215, 1b-217, 1b-219, 1b-222, 1c-4, 1c-5, 1c-12, 1c-13, 2-1, 2-10, 2-22, 2-25, 2-28, 2-41,2-51,2-55, 2-62, 2-64, 2-66, 2-69, 2-76, 2-77, 3-1, 3-3, 3-18, 3-19, 3-27, 3-36, 3-37, 4-2, 6-15, 7-3, 7-9, 8-3, 8-9, 8-12, 8-15, 9-25, 9-26, 9-32, 9-55, 10-13, 10-30 и 10-38. Следующие соединения имели значение MED DiL4 от больше 1 до меньше или равное 10 нМ: 1a-34, 1a-38, 1a-39, 1b-14, 1b-19, 1b-68.
В качестве способа оценки селективности соединений против микрофилярий D. immitis и личинок L4 larvae, рассчитывали селективность как отношение (DiMF/DiL4). Следующие соединения имели отношение DiMF/DiL4 ≥10 и <100: 1a-1, 1a-12, 1a-13, 1а- 20, 1a-26, 1a-31, 1a-34, 1b-14, 1b-35, 1b-46, 1b-69, 1b-89, 1b-96, 1b-108, 1b-113, 1b-126, 1b-127, 1b-128, 1b-129, 1b-149, 1b-151, 1b-171, 1b-172, 1b-186, 1b-206, 1b-209, 1b-215, 1b-216, 1b-217, 1b-219, 1c-5, 1c-8, 1c-10, 1c-11, 2-41, 2-55, 2-69, 3-3, 3-18, 3-19, 4-2, 6-12, 9-16, 9-61, 10-31 и 10-38. Следующие соединения имели отношение DiMF/DiL4 ≥100: 1a-7, 1b-15, 1b-51, 1b-68, 1b-112, 1b-119, 1b-153, 1b-154, 1b-178, 1b-210, 1b-222, 1c-2, 1c-3, 1 с-11, 1 с-13, 2-64, 9-26, 9-48 и 9-63.
Исследования на собаках с положительным тестом на наличие сердечных гельминтов
Для данных исследований использовали собак, которых путем хирургической трансплантации инфицировали сердечными червями. Для подтверждения того, что у собак в кровотоке присутствуют микрофилярий, у каждой собаки брали образцы крови и изучали наличие микрофилярий с помощью модифицированного метода Кнотта. Во всех группах собак, включенных в исследование, наблюдали среднее содержание микрофилярий по меньшей мере 15000 MF/мл крови (до введения доз). Приблизительно на 7-й день собак случайным образом разделяли на группы лечения (по три животных на одну экспериментальную группу) на основании количества MF на 7-й день. В течение ночи до введения доз собак не кормили, а кормили сразу после введения доз экспериментальных препаратов. Соединения вводили разовыми локальными дозами в пероральных капсулах, наполненных жидкостью, в 0 день. Брали образцы крови для измерения количества MF в 0 день (до введения дозы и через 2 часа после введения дозы), на 1, 2, 7, 21 и 28-й дни. Клинические наблюдения проводил опытный ветеринар в 7, 0-й дни (непосредственно перед введением лекарственного соединения, через 1 -2 часа после введения лекарственного соединения), на 1 и 2-й дни, записывая любые патологические клинические признаки с применением стандартной ветеринарной медицинской терминологии. Кроме того, в течение исследования проводили наблюдение общего состояния здоровья, включая (но не ограничиваясь ими), общее физическое состояние и поведение, патологии приема пищи и воды, рвоту/срыгивание, внешний вид мочи и кала, а также любые признаки анафилаксии вследствие MF.
Эталонный депсипептид, эмодепсид, имел равную in vitro эффективность против DiL4 (30 нМ) и DiMF (30 нМ) в анализе на подвижность нематод и, следовательно, является неселективным соединением, т.е. отношение селективности (DiMF/D1L4) равно 1. Данные проведенного сравнения представлены в таблице 11. Поэтому оценивали эффект эмодепсида против циркулирующих микрофилярий в исследовании на собаках с положительным тестом на наличие сердечных гельминтов. В дозе 1 мг/кг (ро) эмодепсид демонстрировал быстрое уничтожение циркулирующих микрофилярий, снижая среднее количество MF с 61000 MF/мл крови до введения дозы до 8300 MF/мл крови через 2 часа после введения дозы (снижение -86%). Кроме того, все получившие лечение собаки демонстрировали неблагоприятный эффект, вызванный погибшими или гибнущими микрофиляриями в кровотоке (например, вялость, тремор, атаксию, усиленное слюноотделение) в течение 2 часов после введения эмодепсида. Всех собак лечили дексаметазоном, эпинефрином и валиумом, чтобы они могли восстановиться от указанных симптомов.
В отличие от эмодепсида, соединения, описанные в настоящем документе, демонстрировали селективность в отношении личиночной стадии (т.е. эффективность в отношении DiL4 по сравнению с DiMF). Поэтому два экспериментальных соединения использовали в исследованиях на собаках с положительным тестом на наличие сердечных гельминтов для оценки корреляции профиля in vitro селективности с in vivo действием на циркулирующих микрофилярий. Значения MED DiL4 и DiMF для примера 1b-14 составили 6 нМ и 300 нМ, соответственно. Для примера 1b-25 значения MED DiL4 и DiMF составили 0,6 нМ и 5 нМ, соответственно. Пример 1b-25, который имел соотношение селективности приблизительно 8,3, вводили в дозе до 3 мг/кг (ро) без существенного влияния на количество MF в кровотоке вплоть до 21 дня после введения дозы. Кроме того, после введения примера 1b-25 не наблюдали неблагоприятных эффектов, что согласуется с отсутствием погибших микрофилярий в крови. Аналогично, пример 1b-14, который демонстрировал соотношение селективности 50, вводили в дозе 1 мг/кг (ро) без существенного влияния на количество MF в кровотоке в течение всего исследования у собак. Усредненное среднее количество MF составляло 15000 MF/мл крови до введения дозы и оставалось повышенным в течение всего исследования, и составляло, в среднем, 28000 MF/мл крови на 21-й день исследования у собак. Кроме того, в течение всего исследования не наблюдали неблагоприятных клинических признаков, что согласуется с отсутствием активности против MF в кровотоке собак. Полученные данные подчеркивают важность разработки соединений, селективных в отношении определенной стадии личинки, в качестве новых средств для профилактики сердечных гельминтов. В частности, направленное воздействие на червей на стадии L4, по сравнению со стадией MF, обеспечивает улучшенный профиль безопасности при введении профилактических препаратов собакам, уже инфицированных активной формой взрослых сердечных гельминтов. Действительно, соединения, описанные в настоящем документе, демонстрируют улучшенные соотношения селективности (т.е. активности в отношении DiL4 по сравнению с DiMF), и поэтому они обеспечивают улучшенную безопасность по сравнению с более старыми профилактическими препаратами и эталонными депсипептидами, такими как эмодепсид.
Исходное содержание микрофилярий представлено как среднее значение MF/мл (3 собаки/эксперимент) крови. Процентное снижение рассчитывали по количеству в день оценки относительно содержания до введения дозы (в 0 день). Отрицательное процентное снижение является отражением естественной вариабельности в зависимости от времени вследствие активного инфицирования взрослыми сердечными гельминтами и продолжающейся выработки микрофилярий.
В таблице 12 представлены фармакокинетические (ФК) данные у собак для некоторых соединений Формулы (1), которые вводили перорально или внутривенно. Можно видеть, что указанные соединения имеют продолжительный период полувыведения из плазмы и значения клиренса, которые являются низкими или средними. Пероральная биодоступность варьируется от низкой, составляющей меньше 1%, до хорошей усвояемости на уровне 78%.
Анализ L3 fHcL3) Haemonchus contortus
Соединения растворяли и серийно разбавляли в ДМСО. Аликвоты точечно наносили в пустые лунки аналитических планшетов. В каждую лунку добавляли среду и личинок Haemonchus contortus на третьей стадии для разбавления экспериментальных соединений до требуемых концентраций. Аналитические планшеты инкубировали приблизительно 96 часов и под микроскопом изучали влияние лекарственного соединения на личинок в каждой лунке. Затем личинок в каждой лунке анализировали на выживание или парализованность, и результаты записывали как минимально эффективную дозу (MED). В соответствии со способом, описанным выше, следующие соединения имели значение MED меньше или равное 1 мкМ: 1b-18, 1b-23, 1b-66, 1b-89, 1b-94, 1b-96, 1b-104, 1b-108, 1b-115, 1b-151, 1b-160, 1b-165, 1b-171, 1b-173, 1b-176, 1b-177, 1b-206, 1b-211, 1b-212, 1b-215, 1b-216, 1b-217, 1b-219, 1b-222, 1c-1, 1c-2, 1c-3, 1c-4, 1c-5, 1c-6, 1c-7, 1c-9, 1c-10, 1c-11, 9-12, 9-16, 9-32, 9- 48 и 9-55. Следующие соединения имели значение MED больше 1 и меньше или равное 10 мкМ: 1a-10, 1a-14, 1a-16, 1a-17, 1a-20, 1a-21, 1a-26, 1a-31, 1a-35, 1a-36, 1a-37, 1b-16, 1b-17, 1b-19, 1b-21, 1b-24, 1b-29, 1b-46, 1b-52, 1b-95, 1b-110, 1b-118, 1b-126, 1b-127, 1b-129, 1b-143, 1b-145, 1b-166, 1b-179, 1b-186, 1b-187, 1b-190, 1b-197, 1b-201, 1b-207, 1b-210, 1b-213, 1b-214, 1b-221, 2-1, 2-2, 2-7, 2-19, 2-22, 2-28, 2-30, 2-45, 2-51,2-53, 2-66, 2-68, 2-69, 2-74, 2-79, 2-87, 3-1, 3-2, 3-3, 3-27, 6-3, 6-7, 6-9, 6-12, 6-20, 7-9, 8-3, 8-4, 8-6, 8-7, 8-8, 8-9, 8-13, 8-15, 9-1, 9-6, 9-11, 9-22, 9-28, 9-34, 9-41,9-50, 9-51,9-52, 9-53, 9-54, 9-56, 9-57, 9-59, 10-3, 10-6, 10-11, 10-13, 10-17, 10-18, 10-30 и 10-31. Следующие соединения имели значение MED больше 10 и меньше или равное 100 мкМ: 1b-25, 1b-32, 1b-35, 1b-86, 1b-119, 1b-189, 1b-203, 1b-208, 1b-220 и 9-69.
Claims (47)
1. Соединение Формулы (1А1-1)
где каждый пиразол независимо и отдельно необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, галогена, циано, C1-С6 галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора, хлора, метила и метокси; C1-С6 алкокси, фенила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и метокси; -C1-циклопропила; С2-С6 алкинила, необязательно замещенного циклопропилом или фенилом; и пиррола, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано и метила;
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии.
2. Соединение по п. 1, где каждый пиразол независимо и отдельно необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, изобутила, втор-бутила, циано, брома, фтора, хлора, йода, -CH2F, -CHF2, -CF3; циклопропила, циклобутила, циклопентила, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора, хлора, метила и метокси; метокси, этокси, изопропокси, изобутокси;
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой соединение, выбранное из следующих:
1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-бром-3-циано-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил;
1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-14-(4-((5-фенил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил;
1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-йод-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(4-((3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-бром-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-бром-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон; и
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-циклопентил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-циклопентил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой соединение, выбранное из следующих:
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис({4-[(3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-хлор-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-йод-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-бис(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-хлор-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(циклопропилэтинил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-изопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(трет-бутил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-фенил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклобутил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((3-изопропокси-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(2-(4-этокси-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-изобутокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((5-этил-3-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3-этил-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(циклопропилметил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-изобутил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(1-фторциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(1-хлорциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон; и
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил- 12,24-бис(4-((5-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон;
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии.
5. Композиция для лечения эндопаразитарной инфекции у животных, содержащая эффективное количество соединения по любому из предшествующих пунктов и приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество.
6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
7. Способ лечения эндопаразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества любого из соединений по пп. 1-4.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что эффективное количество соединения вводят животному, нуждающемуся в этом, пероральным, инъекционным или местным введением.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что эндопаразитарная инфекция вызвана филяриозным паразитом.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что филяриозный паразит представляет собой паразита Dirofiliaria, а животное представляет собой домашнее животное.
11. Применение соединения по любому из пп. 1-4 для получения лекарственного средства для лечения эндопаразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762591942P | 2017-11-29 | 2017-11-29 | |
US62/591,942 | 2017-11-29 | ||
PCT/US2018/062749 WO2019108591A1 (en) | 2017-11-29 | 2018-11-28 | Endoparasitic depsipeptides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2747149C1 RU2747149C1 (ru) | 2021-04-28 |
RU2747149C9 true RU2747149C9 (ru) | 2021-06-29 |
Family
ID=65003453
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020116980A RU2747149C9 (ru) | 2017-11-29 | 2018-11-28 | Анти-эндопаразитарные депсипептиды |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11331369B2 (ru) |
EP (1) | EP3717478A1 (ru) |
JP (1) | JP7164608B2 (ru) |
KR (1) | KR102467784B1 (ru) |
CN (1) | CN111741956B (ru) |
AU (1) | AU2018374849B2 (ru) |
BR (1) | BR112020010399A2 (ru) |
CA (1) | CA3081371C (ru) |
MX (1) | MX2020005573A (ru) |
NZ (1) | NZ764359A (ru) |
RU (1) | RU2747149C9 (ru) |
SG (1) | SG11202003832WA (ru) |
UA (1) | UA125155C2 (ru) |
WO (1) | WO2019108591A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112020022925A2 (pt) * | 2018-05-10 | 2021-02-02 | Zoetis Services Llc | depsipeptídeos endoparasitários |
WO2020018888A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Antimicrobial peptides and methods of use |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998055469A1 (de) * | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Desoxycyclodepsipeptide und ihre verwendung zur bekämpfung von endoparasiten |
WO1999066794A1 (de) * | 1998-06-24 | 1999-12-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Ektoparasitizide mittel |
RU2707298C2 (ru) * | 2015-05-20 | 2019-11-26 | Мериал, Инк. | Противогельминтные депсипептидные соединения |
RU2717545C2 (ru) * | 2015-04-02 | 2020-03-24 | Мериал, Инк. | Комбинации противоглистных агентов и способы их применения |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO176766C (no) | 1989-02-07 | 1995-05-24 | Meiji Seika Kaisha | Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet |
DE122005000058I1 (de) | 1992-03-17 | 2006-04-27 | Astellas Pharma Inc | Depsipeptide, Herstellung und Anwendung |
CA2155871A1 (en) | 1993-02-19 | 1994-09-01 | Makoto Ohyama | Derivatives of cyclodepsipeptide pf 1022 |
DE4317457A1 (de) | 1993-05-26 | 1994-12-01 | Bayer Ag | Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung |
DE4317432A1 (de) | 1993-05-26 | 1994-12-01 | Bayer Ag | Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung |
EP0718293B1 (en) | 1993-09-06 | 2002-03-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclodepsipeptide compound |
DE4437198A1 (de) | 1994-10-18 | 1996-04-25 | Bayer Ag | Verfahren zur Sulfonylierung, Sulfenylierung und Phosphorylierung von cyclischen Depsipeptiden |
WO1997000944A1 (fr) | 1995-06-22 | 1997-01-09 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Transformant produisant la substance pf1022 et procede pour transformer des micro-organismes appartenant a la classe des hyphomycetes |
CN1162409C (zh) | 1995-06-30 | 2004-08-18 | 藤泽药品工业株式会社 | 缩肽衍生物、其新型中间体以及中间体的制造方法 |
WO1997011064A1 (fr) | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nouveaux derives depsipeptides cycliques de pf1022 |
DE19545639A1 (de) | 1995-12-07 | 1997-06-12 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von substituierten Arylmilchsäure-haltigen Cyclodepsipeptiden mit 24 Ringatomen |
JP6943859B2 (ja) * | 2015-12-28 | 2021-10-06 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性デプシペプチド化合物 |
-
2018
- 2018-11-28 UA UAA202002715A patent/UA125155C2/uk unknown
- 2018-11-28 CN CN201880076239.3A patent/CN111741956B/zh active Active
- 2018-11-28 WO PCT/US2018/062749 patent/WO2019108591A1/en active Application Filing
- 2018-11-28 BR BR112020010399-3A patent/BR112020010399A2/pt unknown
- 2018-11-28 SG SG11202003832WA patent/SG11202003832WA/en unknown
- 2018-11-28 CA CA3081371A patent/CA3081371C/en active Active
- 2018-11-28 EP EP18830551.0A patent/EP3717478A1/en active Pending
- 2018-11-28 JP JP2020529613A patent/JP7164608B2/ja active Active
- 2018-11-28 KR KR1020207015345A patent/KR102467784B1/ko active IP Right Grant
- 2018-11-28 US US16/652,136 patent/US11331369B2/en active Active
- 2018-11-28 RU RU2020116980A patent/RU2747149C9/ru active
- 2018-11-28 MX MX2020005573A patent/MX2020005573A/es unknown
- 2018-11-28 AU AU2018374849A patent/AU2018374849B2/en active Active
- 2018-11-28 NZ NZ764359A patent/NZ764359A/en unknown
-
2022
- 2022-03-17 US US17/696,955 patent/US11786575B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998055469A1 (de) * | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Desoxycyclodepsipeptide und ihre verwendung zur bekämpfung von endoparasiten |
WO1999066794A1 (de) * | 1998-06-24 | 1999-12-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Ektoparasitizide mittel |
RU2717545C2 (ru) * | 2015-04-02 | 2020-03-24 | Мериал, Инк. | Комбинации противоглистных агентов и способы их применения |
RU2707298C2 (ru) * | 2015-05-20 | 2019-11-26 | Мериал, Инк. | Противогельминтные депсипептидные соединения |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2018374849B2 (en) | 2021-02-18 |
JP7164608B2 (ja) | 2022-11-01 |
WO2019108591A1 (en) | 2019-06-06 |
SG11202003832WA (en) | 2020-06-29 |
KR20200073282A (ko) | 2020-06-23 |
UA125155C2 (uk) | 2022-01-19 |
AU2018374849A1 (en) | 2020-05-14 |
KR102467784B1 (ko) | 2022-11-17 |
RU2747149C1 (ru) | 2021-04-28 |
US11331369B2 (en) | 2022-05-17 |
EP3717478A1 (en) | 2020-10-07 |
US20220211802A1 (en) | 2022-07-07 |
CN111741956B (zh) | 2023-07-07 |
US20200282016A1 (en) | 2020-09-10 |
CA3081371A1 (en) | 2019-06-06 |
BR112020010399A2 (pt) | 2020-11-24 |
CN111741956A (zh) | 2020-10-02 |
NZ764359A (en) | 2023-03-31 |
JP2021504431A (ja) | 2021-02-15 |
CA3081371C (en) | 2023-02-28 |
MX2020005573A (es) | 2020-09-10 |
US11786575B2 (en) | 2023-10-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9221835B2 (en) | Spirocyclic derivatives as antiparasitic agents | |
US8466115B2 (en) | Spirocyclic isoxazoline derivatives as antiparasitic agents | |
US9131697B2 (en) | Spirocyclic isoxazolines as antiparasitic agents | |
US11786575B2 (en) | Endoparasitic depsipeptides | |
KR20190141725A (ko) | 새로운 비시클릭 피라졸 유도체 | |
US9073912B2 (en) | Azetidine derivatives as antiparasitic agents | |
JP7260564B2 (ja) | 内部寄生性デプシペプチド |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Reissue of patent specification |