JP7164608B2 - 内部寄生性デプシペプチド - Google Patents

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Description

本発明は、内部寄生虫に対する活性が向上した新規の内部寄生性デプシペプチド化合物に関する。本発明はまた、動物における寄生虫侵入および/または感染の根絶、制御、治療、および予防のための化合物、方法、および使用を含む組成物に関する。本発明の化合物は、寄生虫感染を予防または治療するために、動物、特に非ヒト動物に投与することができる。
非ヒト哺乳動物、例えば、伴侶動物および家畜などの動物は、寄生虫の侵入を受けやすい場合が多い。これらの寄生虫は、例えば、線虫または丸虫として記載される寄生虫群によって最も頻繁に引き起こされる蠕虫病(helminthiasis)を含む内部寄生虫であり得る。これらの寄生虫は、ブタ、ヒツジ、ウマ、およびウシに深刻な経済的損失をもたらし、伴侶動物(例えば、ネコおよびイヌ)に影響を及ぼす。動物およびヒトの消化管に生じるものを含む他の寄生虫としては、
Ancylostoma、Necator、Ascaris、Strongyloides、Trichinella、Capillaria、Toxocara、Toxascaris、Trichuris、Enterobius、ならびに血液または他の組織および器官に見られる寄生虫(例えば、フィラリア虫)、ならびに腸外期のStrongyloides、Toxocara、およびTrichinellaが挙げられる。
動物を深刻に傷つける内部寄生虫の一種は、心糸状虫としても知られるDirofilaria immitisである。他のフィラリア内部寄生虫には、ヒトにも感染することがあるDirofilaria repensおよびDirofilaria honkongensisが含まれる。最も一般的な宿主は、イヌおよびネコであるが、フェレットおよびアライグマなどの他の哺乳動物も感染する可能性がある。心糸状虫は、宿主哺乳動物の肺動脈に感染する成虫になる前に、いくつかのライフステージを経験する。虫は、中間宿主として蚊にライフサイクルを完了させる必要がある。イヌが蚊に噛まれたときの初期感染から、虫が心臓および肺動脈に生息する成虫に成熟するまでの期間は、イヌでは6カ月から7カ月で、「予防期」として知られている。L3幼虫は、蚊の口の先端部(ラビウム)への給血中に移動し、蚊を残し、イヌの皮膚上に堆積し、その後、咬傷を介して宿主に移動する。感染後1~3日以内にイヌ皮下組織中のほとんどのL3幼虫から第4期幼虫(L4)に脱皮する。その後、胸部および腹部の筋肉に移行し、感染から45~60日後に、第5期(LS、未成熟成虫)に脱皮する。
感染後75日から120日の間、これらの未成熟な心糸状虫は、次いで血流中に入り、心臓を通して運ばれて肺動脈に生息する。感染してから約7カ月後に、Dirofilaria immitis成虫は、成熟期に達し、肺動脈および右心室で性繁殖を行う。成熟雄は、体長15センチ前後、雌は、体長25センチ前後、成虫としての通常の寿命は、約5年と計算されている。
心糸状虫感染症は、重篤かつ生命を危うくする疾患である。イヌ心糸状虫感染は、予防可能であり、心糸状虫流行地域では、予防治療が優先されている。成虫駆除剤(例えば二塩酸メラルソミン)による成熟した心糸状虫感染の治療は、費用がかかり、深刻な副作用を引き起こす可能性があるので、幼虫の発育を中断する薬物を毎月投与することによる予防が広く使用されている。イヌにおける市販の心糸状虫予防療法の目標は、感染後のDirofilaria immitisのライフサイクルを中断することによって、寄生虫の成熟心糸状虫への発達を防ぐことである。
大環状ラクトン(ML、例えば、イベルメクチン、エプリノメクチン、ミルベマイシンox1me、モキシデクチン、およびセラメクチン)は、最も一般的に使用される化学予防剤であり、毎月または6カ月の間隔で投与される。これらの薬物は、蚊によって堆積されたDirofilaria immitis感染性第3期幼虫(L3)、ならびに成熟した第4期幼虫(L4)に対して有効であった。毎月投与されると、MLは、過去30日以内に得られたL3およびL4幼虫を死滅させ、したがって、成虫によって引き起こされる疾患を予防する。MLはまた、感染したイヌにおいて、成虫における繁殖を抑制し、ミクロフィラリアを除去するために毎月使用することができ、それによって、伝達を低減し、徐々に成虫の減衰を引き起こす(Vet.Parasitol.2005,133(2-3),197-206)。
近年では、大環状ラクトン薬物の月次予防用量を受けたにもかかわらず、イヌが成熟した心糸状虫症を発症する有効性の欠如症例が増加していると報告されている。例えば、Atkinsら(Vet.Parasitol.206(2014)106-113)は、最近、Dirofilaria immitisのいくつかの集団が心糸状虫予防薬に対する選択的耐性を発達させたことを示唆する心糸状虫予防薬を受けながら、心糸状虫抗原陽性を試験したイヌの症例数が増加していることを報告した(American Heartworm Society,2010.Heartworm Preventive Resistance.Is it Possible,vol.37.Bulletin of the American Heartworm Society,pp.5.)。したがって、Dirofilaria immitisおよび他の内部寄生虫に対する活性の向上を有する新たな駆虫剤を開発する必要性が継続的に存在する。
様々な寄生虫駆除剤は、動物における内部寄生虫感染を治療するために当該技術分野において存在している。大環状ラクトンに加えて、抗寄生虫活性を有する環状デプシペプチドが知られている。Sasakiら(J Antibiotics 45:692-697(1992)を参照のこと)によって真菌Mycelia steriliaから単離された、PF1022A、24員のシクロオクタデプシペプチドは、低毒性でインビボにおける様々な内部寄生虫に対して広範な駆虫活性を示すことが見出されている。これらの化合物は、例えば、とりわけ、米国特許第5,514,773号、同第5,747,448号、同第5,646,244号、同第5,874,530号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
エモデプシドは、乳酸フェニル基中のアリール環のパラ位置にモルホリン基を含有するPF1022Aの半合成類似体である。
エモデプシドは、ネコおよびイヌの寄生蠕虫の治療のために製品Profender(登録商標)にプラジカンテルと組み合わせて使用される強力な駆虫剤である。
しかしながら、PF1022Aおよびエモデプシドの抗寄生虫活性は、ある特定の寄生虫の治療、特に、心糸状虫疾患の確立を防ぐための哺乳動物におけるDirofilaria immitisの制御に満足できない。したがって、動物、例えば、哺乳動物、魚および鳥類を寄生虫、特に線虫および心糸状虫などの糸状虫を含む内部寄生虫に対して治療および保護するためのより効果的な抗寄生虫剤が当技術分野において必要とされている。
本発明は、L3およびL4期の内部寄生虫に対して選択的駆虫活性を有する新規かつ発明的な環状デプシペプチド化合物を提供する。加えて、本発明は、デプシペプチド化合物を含む組成物、ならびに当該化合物を使用した動物の寄生虫感染およびおそらく動物への侵入の治療および予防のための方法およびそれらの使用を提供する。
一態様では、本発明は、以下に示される環状デプシペプチド式(1)の化合物であって、
Figure 0007164608000001
式中、
およびLが、それぞれ個別に、かつ別個に、C-CアルキルヘテロアリールおよびC-Cアルキルヘテロ環であり、当該ヘテロアリール部分が、5員もしくは6員の単環式芳香族環または8~11員の縮合芳香族環であり、それぞれ、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、当該ヘテロ環部分が、4~6員の単環式飽和もしくは部分飽和環または8~11員の縮合飽和もしくは部分飽和環であり、当該ヘテロアリールおよびヘテロ環部分が、アルキルにN結合しており、
当該アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロ環のLおよびLアルキル部分が、ハロ、C-Cアルキル、C-Cハロアルキル、C-Cアルコキシ、C-Cシクロアルキル、およびニトロからなる群から選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されるか、または当該LおよびLアルキル部分のそれぞれの少なくとも2つのアルキル置換基が一緒に結合して、C-Cシクロアルキル環をそれぞれ形成することができるか、
または、Lが不在であり、
式中、当該LおよびLヘテロアリールおよびヘテロ環部分が、それぞれ独立して、かつ別個に、C-Cアルキル、C-Cアルケニル、C-Cアルキニルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、当該アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が、独立して、かつ別個に、ヒドロキシル、シアノ、C-Cシクロアルキル、-NR、C-Cアルコキシ、モルホリン、およびフェニル、
または、ハロ、シアノ、ニトロ、-NR、オキソ、ヒドロキシル、C-Cアルコキシ、C-Cハロアルキル、C-Cハロアルコキシ、C-Cアルキル、アミノ、シアノ、ハロ、およびC-Cアルコキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換された飽和もしくは部分飽和のC-Cシクロアルキル、
または、ハロ、シアノ、C-Cアルキル、およびC-Cアルコキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されたフェニル、
または、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、さらにC-Cアルキルで任意に置換された飽和もしくは部分飽和の4~6員複素環式環、
または、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、さらにハロ、シアノ、C-Cアルキル、C-Cハロアルキル、およびC-Cアルコキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換された5~6員のヘテロアリール環、
または、-C(O)R、-COR、-C(O)OR、-CS(O)、-C(O)NR、-SR、-C(O)X、-OX、-S(O)R、-S(O)X、-CNRC(O)R、CNRC(O)OR、-CNR、-CNH(N)OH、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRS(O)R、-NRC(O)NR、-OR-ORNRC(O)OR、-ORC(O)OH、から選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、
Rが、C-Cアルキル、アミノ、C-Cハロアルキル、C-Cアルコキシ、シアノ、ハロ、C-Cアルキル、およびC-Cハロアルキルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、
、R、R、およびRが、それぞれ別個に、かつ独立して、HおよびC-Cアルキルであり、
およびRが、それぞれ別個に、H、C-Cアルキル、C-Cハロアルキル、C-Cシクロアルキル、ならびにハロ、アミノ、およびC-Cハロアルキルで任意に置換されたフェニルであり、
が、ハロ、アミノ、C-Cシクロアルキ、およびC-Cアルコキシで任意に置換されたC-Cアルキルであり、
Xが、N、O、およびSから選択される少なくとも1個の追加のヘテロ原子を任意に含有するN結合4~6員の飽和もしくは部分飽和の複素環式環であるか、またはXが、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリール環であるか、またはXが、C-Cハロアルキル、ハロ、アミノ、シアノ、C-Cアルキル、およびC-Cアルコキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されたフェニルであるか、またはXが、飽和もしくは部分飽和のC-Cシクロアルキル環であり、かつ
pが、整数0、1、または2である、化合物、その立体異性体、ならびにその獣医学的に許容される塩を提供する。
本発明の一態様では、LおよびLは、それぞれ別個に、Cアルキルヘテロアリール(Cヘテロアリール)およびCアルキルヘテロ環(C複素環)である。本発明の別の態様では、LおよびLは、Cヘテロアリールである。本発明の一態様では、LおよびLは、それぞれ、Cヘテロアリールであり、フェニル環のパラ炭素に結合している。本発明の一態様では、LおよびLは、それぞれ、Cヘテロアリールであり、Lは、フェニル環のメタ炭素に結合しており、Lは、フェニル環のパラ炭素に結合している。本発明の一態様では、LおよびLは、それぞれ、Cヘテロアリールであり、Lは、フェニル環のオルト炭素に結合しており、Lは、フェニル環のパラ炭素に結合している。本発明の一態様では、LおよびLは、それぞれ、Cヘテロアリールであり、LおよびLは共に、フェニル環のメタ炭素に結合している。本発明のさらに別の態様では、Lは不在であり、Lは、Cヘテロアリールである。本発明のさらに別の態様では、Lは不在であり、Lは、フェニル環のパラ炭素に結合したCヘテロアリールである。本発明のさらに別の態様では、Lは不在であり、Lは、フェニル環のメタ炭素に結合したCヘテロアリールである。好ましくは、一態様では、LおよびLは共に、ヘテロアリールであり、フェニル環のパラ炭素に結合している。
本発明の別の態様では、LおよびLは、C複素環である。本発明の一態様では、LおよびLは、それぞれ、C複素環であり、LおよびLは共に、フェニル環のパラ炭素に結合している。本発明の一態様では、LおよびLは、それぞれ、C複素環であり、Lは、フェニル環のメタ炭素に結合しており、Lは、フェニル環のパラ炭素に結合している。本発明の一態様では、LおよびLは、それぞれ、C複素環であり、Lは、フェニル環のオルト炭素に結合しており、Lは、フェニル環のパラ炭素に結合している。本発明の一態様では、LおよびLは、それぞれ、C複素環であり、LおよびLは共に、フェニル環のメタ炭素に結合している。本発明のさらに別の態様では、Lは不在であり、Lは、C複素環である。本発明のさらに別の態様では、Lは不在であり、Lは、フェニル環のパラ炭素に結合したC複素環である。本発明のさらに別の態様では、Lは不在であり、Lは、フェニル環のメタ炭素に結合したC複素環である。好ましくは、一態様では、LおよびLは共に、複素環であり、フェニル環のパラ炭素に結合している。
本発明の別の態様では、Lは、Cヘテロアリールであり、Lは、C複素環である。それぞれの場合、LおよびLは、ヘテロ環のN原子を有するフェニル環上のそれぞれのパラ炭素、メタ炭素、またはオルト炭素に別個におよび個別に結合している。
本発明の一態様では、LおよびLヘテロアリールは、それぞれ独立して、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子をそれぞれ含有する5~6員の単環式環または8~11員の縮合環から選択される。本発明の別の態様では、LおよびLヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドール、ベンジミダゾール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、ピロロ[2,3-b]]ピリジン、ピロロ[2,3-c]]ピリジン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン、1H-ベンゾ[d]トリアゾール、ピリジン-2(1H)-オン、2,3-ジヒドロキノリン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、ピリジン、ピリミジンなどを含む。本発明のさらに別の態様では、LおよびLヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、およびピリミジンを含む。本発明のさらに別の態様では、LおよびLヘテロアリールは、ピラゾール、イミダゾール、およびチアゾールを含む。本発明のさらに別の態様では、LおよびLヘテロアリールは、ピラゾールおよびイミダゾールを含む。本発明のさらに別の態様では、LおよびLヘテロアリールは、ピラゾールを含む。本発明のさらに別の態様では、LおよびLヘテロアリールは、イミダゾールを含む。LおよびLヘテロアリールは、本明細書に記載されるように任意に置換される。
本発明の別の態様では、LおよびL複素環は、それぞれ独立して、4、5、もしくは6員の単環式飽和もしくは部分飽和環、または8~11員の縮合飽和もしくは部分飽和環から選択され、それぞれ、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する。本発明のさらに別の態様では、LおよびL複素環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アザチアン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロピラン、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン、チオモルホリン、2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール、1,2,3,5-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール、2,3,3a,4,5,6,-ヘキサヒドロシクロ-ペンタル[c]ピラゾール、1,3a,4,5,7,7a-ヘキサヒドロピラノ[3,4-c]ピラゾール、1,3-オキサジナンなどを含む。本発明のさらに別の態様では、LおよびL複素環は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アザチアン、およびオキサゾリジンを含む。本発明のさらに別の態様では、LおよびL複素環は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンを含む。本発明のさらに別の態様では、LおよびL複素環は、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンを含む。本発明のさらに別の態様では、LおよびL複素環は、ピロリジンである。本発明のさらに別の態様では、LおよびL複素環は、ピペリジンである。本発明のさらに別の態様では、LおよびL複素環は、モルホリンである。LおよびL複素環は、本明細書に記載されるように任意に置換される。
本発明のさらに別の態様では、R、R、R、およびRは、それぞれ別個に、かつ独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびイソブチルである。本発明のさらに別の態様では、R、R、R、およびRは、それぞれ別個に、かつ独立して、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルである。本発明のさらに別の態様では、R、R、R、およびRは、それぞれ別個に、かつ独立して、メチル、エチル、およびイソプロピルである。本発明のさらに別の態様では、R、R、R、およびRは、イソプロピルである。
本発明のさらに別の態様では、LおよびLヘテロアリールならびにヘテロ環部分は、それぞれ独立して、かつ別個に、C-Cアルキル、C-Cアルケニル、C-Cアルキニルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、独立して、かつ別個に、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、アミノ、シアノ、シクロプロピル、およびフェニル;ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル-CHF、-CF、-CHF、-CHCHF、-CHCHF、-CHCF;シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチル(それぞれ、少なくとも1つのメチル、エチル、ハロ、メトキシ、エトキシ、アミノ、およびシアノで任意に置換される);シクロペンテン、シクロヘキセン、オキセタン、テトラヒドロ-2H-ピラン、モルホリン;フラン、チアゾール、トリアゾリル、チオフェニル、ピロール、ピリジン、ピリミジン、およびピラジン(それぞれ、メチル、メトキシ、およびエトキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換される);ハロ、メトキシ、およびメチルで任意に置換されたフェニル;メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、オキソ、-C(O)N(CH、-C(O)NH、-C(O)NHCH、-C(O)CH、-C(O)CHCH、-C(O)C(CH、-C(O)CH(CH、-C(O)OCHCH、-C(O)OC(CH、-C(O)OC(CH、-C(O)N-シクロプロピル、-CHNHC(O)OC(CH、-CHNHC(O)CH、-NHCH、-NHCHCH、-N(CH、-N(CHCH、-NHC(O)OCH、-NHC(O)CH、-NHS(O)CH、-NHC(O)OC(CH、-NHC(O)OCHCF、-NHC(O)NH-C(CH、および-CFで任意に置換された-NHC(O)NH-フェニル;-C(O)-アゼチジン、-C(O)-ピロリジン、-C(O)-ピペリジン、-C(O)-モルホリン、-S(O)CH、-S(O)NH、-SC(CH、-S(O)-アゼチジン、-S(O)-ピロリジン、-S(O)-ピペリジン、-S(O)-モルホリン、-OCHF、-OCHF、-OCF、-OCHCF、-OCH-シクロプロピル、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-シクロペンチル、-O-オキセタン、-OCHOCH、-OCHCHOCH、-OCHCHC(O)OH、-OCHCHNH、-OCHCHNC(O)OC(CH;O-チアゾール、O-ピリジン(それぞれ、メチル、ハロ、およびメトキシで任意に置換される)、で任意に置換される。
本発明のさらに別の態様では、LおよびLヘテロアリールならびにヘテロ環部分は、それぞれ独立して、かつ別個に、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、アミノ、シアノ、シクロプロピル、およびフェニルで任意に置換されたC-Cアルキル;ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、-CHF、-CF、-CHF;シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチル(それぞれ、少なくとも1つのメチル、エチル、ハロ、メトキシ、エトキシ、アミノ、およびシアノで任意に置換される);オキセタン、モルホリン;ハロ、メトキシ、およびメチルで任意に置換されたフェニル;メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、オキソ、-C(O)N(CH、-C(O)NH、-C(O)NHCH、-C(O)CH、-C(O)CHCH、-C(O)C(CH、-C(O)CH(CH、-C(O)OCHCH、-C(O)OC(CH、-C(O)OC(CH、-CHNHC(O)CH、-NHCH、-NHCHCH、-N(CH、-N(CHCH、-NHC(O)OCH、-NHC(O)CH、-NHS(O)CH、-NHC(O)OC(CH、-NHC(O)NH-C(CH、-S(O)CH、-S(O)NH、-SC(CH、-OCHF、-OCHF、-OCF、-OCHCF、-OCHOCH、OCHCHOCH、-OCH-シクロプロピル、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-シクロペンチル、および-O-オキセタン、から選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換される。
本発明のさらに別の態様では、LおよびLヘテロアリールならびにヘテロ環部分は、それぞれ独立して、かつ別個に、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、およびシクロプロピルで任意に置換されたC-Cアルキル;ハロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ヒドロキシル、-CHF、-CF、-CHF;シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチル(それぞれ、少なくとも1つのメチル、ハロ、メトキシ、およびエトキシで任意に置換される);オキセタン;モルホリン;-C(O)CH、-C(O)CHCH、-C(O)C(CH、-C(O)CH(CH、-CHNHC(O)CH、-S(O)CH、-SC(CH、-OCHF、-OCHF、-OCF、-OCHCF、-OCHOCH、OCHCHOCH、-OCH-シクロプロピル、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-シクロペンチル、および-O-オキセタン、から選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換される。
本発明のさらに別の態様では、LおよびLヘテロアリールならびにヘテロ環部分は、それぞれ独立して、かつ別個に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、sec-ブチル、アミノ、-CHF、-CHF、-CF;-CHOH、-CHCHOH、-CHCN、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、およびハロ、から選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、シクロプロピル部分は、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、およびエトキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換される。
本発明のさらに別の態様では、LおよびLヘテロアリールならびにヘテロ環部分は、それぞれ独立して、かつ別個に、C-Cアルキル、ハロ、シアノ、C-Cハロアルキル、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されるC-Cシクロアルキル;C-Cアルコキシ、ハロおよびメトキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されるフェニル;-C-シクロプロピル、およびシクロプロピルまたはフェニルで任意に置換されるC-Cアルキニルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換される。本発明のさらに別の態様では、LおよびLヘテロアリールならびにヘテロ環部分は、それぞれ独立して、かつ別個に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シアノ、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、-CHF、-CHF、-CF;シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル(それぞれ、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される少なくとも置換で任意に置換される);メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ;ハロおよびメトキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されたフェニル;シクロプロピルまたはフェニルで任意に置換されたC-Cアルキニル;シアノおよびメチルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されたピロール、から選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換される。
本発明のさらに別の態様では、LおよびLヘテロアリールならびにヘテロ環部分は、それぞれ独立して、かつ別個に、N、O、およびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する10員の縮合された部分飽和複素環式環で任意に置換され、当該環は、オキソで任意に置換される。
本発明のさらに別の態様では、RおよびRは、それぞれ別個に、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、-CHF、-CHF、-CF、-CHCHF、-CHCF、シクロプロピル、シクロブチル;ならびにフルオロ、クロロ、アミノ、および-CFで任意に置換されたフェニルである。
本発明のさらに別の態様では、Rは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびイソブチルであり、それぞれ、フルオロ、クロロ、アミノ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシで任意に置換される。
本発明のさらに別の態様では、Xは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択されるN結合4~6員複素環である。本発明のさらに別の態様では、Xは、チアゾリルおよびピリジニルから選択される5~6員のヘテロアリール環である。本発明のさらに別の態様では、Xは、任意選択的に-CF、フルオロ、クロロ、アミノ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシから選択される少なくとも1つの置換基で置換されたフェニルである。本発明のさらに別の態様では、Xは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタン、およびシクロヘキセンから選択される飽和もしくは部分飽和のC-Cシクロアルキル環である。
本発明のさらに別の態様では、pは、整数0である。さらに別の態様では、pは、整数1である。本発明のさらに別の態様では、pは、整数2である。
本発明のさらに別の態様では、式(1A)の化合物である式(1)の化合物、
Figure 0007164608000002
その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1)の化合物である式(1A)の化合物、
Figure 0007164608000003
その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1-1)または式(1A1-2)の化合物である式(1A1)、
Figure 0007164608000004
その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、表1aおよび表1bに示されるような化合物から選択される式(1A1-1)の化合物である。本発明のさらに別の態様では、表1aに示されるような化合物から選択される式(1A1-1)の化合物である。本発明のさらに別の態様では、表1bに示されるような化合物から選択される式(1A1-1)の化合物である。本発明のさらに別の態様では、((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス({4-[(3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}メチル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン)(1b-14);((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-[(4-エトキシピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン)(1b-21);((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス[[4-(ピラゾール-1-イルメチル)フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン)(1b-23);
((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン)(1b-108);((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン)(1b-211);((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(1-フルオロシクロプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン)(1b-215);((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン)(1b-216);および((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-(2-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン)(1b-222);からなる群から選択される式(1A1-1)の化合物(実施例番号)、その立体異性体、ならびにその獣医学的に許容される塩である。
本発明のさらに別の態様では、式(1A1-2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、表6に示されるような化合物から選択される式(1A1-2)の化合物である。本発明のさらに別の態様では、表1(1aおよび1b)に示される式(1A1-1)の化合物ならびに表6に示される式(1A1-2)の化合物である。
本発明のさらに別の態様では、式(1A1-3)の化合物である式(1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。
Figure 0007164608000005
本発明のさらに別の態様では、表1cに示されるような化合物から選択される式(1A1-3)の化合物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1-3)の化合物(実施例番号)、((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-(1-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン)(1c-1)、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。
本発明のさらに別の態様では、式(1B)の化合物である式(1)の化合物、
Figure 0007164608000006
その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、式(1B1)の化合物である式(1B)の化合物、
Figure 0007164608000007
その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、式(1B1-1)または式(1B1-2)の化合物である式(1B1)の化合物、
Figure 0007164608000008
その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、式(1B1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、表2に示されるような化合物から選択される式(1B1-1)の化合物である。本発明のさらに別の態様では、式(1B1-2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、表8に示されるような化合物から選択される式(1B1-2)の化合物である。本発明のさらに別の態様では、表2に示される式(1B1-1)の化合物および表8に示される式(1B1-2)の化合物である。
本発明のさらに別の態様では、式(1C)の化合物である式(1)の化合物、
Figure 0007164608000009
その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、式(1C1)の化合物である式(1C)の化合物、
Figure 0007164608000010
その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、式(1C1-1)の化合物または式(1C1-2)の化合物である式(1C1)の化合物、
Figure 0007164608000011
その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、式(1C1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、表3に示されるような化合物から選択される式(1C1-1)の化合物である。本発明のさらに別の態様では、式(1C1-2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、表7に示されるような化合物から選択される式(1C1-2)の化合物である。
本発明のさらに別の態様では、式(1D)の化合物である式(1)の化合物、
Figure 0007164608000012
その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、式(1D1)の化合物である式(1D)の化合物、
Figure 0007164608000013
その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、式(1D1-1)の化合物である式(1D1)の化合物、
Figure 0007164608000014
その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、表4に示されるような化合物から選択される式(1D1-1)の化合物である。
本発明のさらに別の態様では、式(1E1)の化合物である式(1)の化合物、
Figure 0007164608000015
その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、表5に示されるような化合物から選択される式(1E1)の化合物である。
本発明のさらに別の態様では、
式(1F1)の化合物または式(1F2)の化合物である式(1)の化合物、
Figure 0007164608000016
その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩である。本発明のさらに別の態様では、式(1F1)の化合物である。本発明のさらに別の態様では、表9に示されるような化合物から選択される式(1F1)の化合物である。本発明のさらに別の態様では、式(1F2)の化合物である。本発明のさらに別の態様では、表10に示されるような化合物から選択される式(1F2)の化合物である。
本発明のさらに別の態様では、1nM以下の値でD.immitisミクロフィラリア(DiMF)に対する最小有効量(MED)を有し、1a-36、1a-37、1b-16、1b-17、1b-18、1b-23、1b-32、1b-66、1b-86、1b-96、1b-104、1b-115、1b-146、1b-160、1b-166、1b-168、1b-171、1b-173、1b-176、1b-177、1b-189、1b-194、1b-208、1b-212、1c-1、1c-3、1c-4、1c-6、1c-7、1c-9、1c-10、2-1、2-30、6-3、6-9、6-15、8-9、9-12、9-16、9-32、9-50、9-54、9-55、10-13、および10-31を含む、化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。本発明のさらに別の態様では、1nM未満かつ10nM以上のDiMFのMEDを有し、1a-1、1a-2、1a-7、1a-10、1a-11、1a-16、1a-17、1a-20、1a-21、1a-24、1a-38、1a-46、1b-7、1b-8、1b-10、1b-19、1b-21、1b-24、1b-25、1b-29、1b-35、1b-46、1b-52、1b-62、1b-70、1b-89、1b-94、1b-95、1b-103、1b-105、1b-108、1b-118、1b-119、1b-121、1b-126、1b-135、1b-142、1b-143、1b-145、1b-150、1b-151、1b-152、1b-154、1b-155、1b-165、1b-174、1b-175、1b-184、1b-190、1b-197、1b-201、1b-203、1b-205、1b-207、1b-211、1b-213、1b-215、1b-216、1b-220、1b-221、1c-2、1c-5、1c-11、1c-12、2-2、2-7、2-10、2-12、2-18、2-19、2-22、2-25、2-28、2-29、2-39、2-41、2-44、2-45、2-46、2-47、2-48、2-51、2-55、2-62、2-65、2-66、2-69、2-74、2-75、2-76、2-77、2-87、3-1、3-2、3-3、3-8、3-11、3-27、3-36、3-37、3-39、3-41、4-1、4-2、4-14、5-1、5-2、6-1、6-12、6-16、6-19、6-20、7-3、7-9、8-3、8-7、8-8、8-12、8-13、8-15、9-1、9-6、9-11、9-21、9-22、9-25、9-28、9-30、9-34、9-41、9-48、9-49、9-51、9-52、9-53、9-56、10-6、10-17、10-30、10-37、および10-38を含む、化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。本発明のさらに別の態様では、10nM未満かつ100nM以上のDiMFのMEDを有し、1a-3、1a-6、1a-8、1a-12、1a-13、1a-14、1a-15、1a-18、1a-19、1a-22、1a-23、1a-25、1a-26、1a-28、1a-29、1a-30、1a-31、1a-32、1a-33、1a-35、1a-39、1b-4、1b-5、1b-12、1b-13、1b-15、1b-20、1b-22、1b-31、1b-34、1b-38、1b-39、1b-43、1b-45、1b-53、1b-54、1b-58、1b-63、1b-64、1b-67、1b-69、1b-71、1b-75、1b-87、1b-91、1b-97、1b-106、1b-110、1b-111、1b-112、1b-113、1b-116、1b-117、1b-120、1b-124、1b-127、1b-128、1b-129、1b-133、1b-138、1b-139、1b-140、1b-141、1b-144、1b-149、1b-156、1b-159、1b-162、1b-163、1b-169、1b-170、1b-172、1b-180、1b-181、1b-183、1b-185、1b-186、1b-187、1b-188、1b-191、1b-195、1b-198、1b-199、1b-206、1b-209、1b-210、1b-214、1b-217、1b-218、1b-219、1b-222、2-3、2-5、2-8、2-9、2-11、2-13、2-14、2-15、2-16、2-17、2-20、2-21、2-23、2-24、2-26、2-27、2-31、2-32、2-35、2-36、2-38、2-40、2-42、2-43、2-50、2-52、2-54、2-56、2-57、2-58、2-59、2-60、2-61、2-64、2-67、2-68、2-70、2-71、2-72、2-78、2-79、2-81、2-82、2-83、2-84、2-85、2-86、2-88、3-10、3-12、3-13、3-18、3-19、3-20、3-21、3-23、3-24、3-25、3-29、3-38、3-43、4-9、4-15、4-16、4-17、5-3、5-4、5-6、6-2、6-4、6-5、6-6、6-7、6-8、6-10、6-11、6-14、6-18、7-1、7-2、7-4、7-7、7-11、8-2、8-4、8-5、8-6、8-10、8-11、8-14、9-2、9-4、9-5、9-18、9-20、9-27、9-29、9-33、9-35、9-42、9-57、9-58、9-59、9-61、9-62、9-64、10-2、10-3、10-9、10-10、10-11、10-12、10-14、10-16、10-18、10-19、10-21、10-22、10-23、10-24、10-25、10-26、10-27、10-28、10-32、10-33、10-35、および10-41を含む、化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。
本発明のさらに別の態様では、0.1nM以下の値でD.immitis L4幼虫(DiL4)に対して最小有効量(MED)を有し、1a-7、1b-15、1b-66、1b-89、1b-96、1b-115、1b-119、1b-154、1b-166、1b-171、1b-176、1b-177、1b-211、1b-216、1c-1、1c-2、1c-3、1c-6、1c-7、1c-8、1c-10、1c-11、6-3、6-9、6-12、9-12、9-16、9-48、および10-31を含む、化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。本発明のさらに別の態様では、0.1nM超かつ1nM以下のDiL4に対してMEDを有し、1a-1、1a-11、1a-12、1a-13、1a-16、1a-20、1a-21、1a-26、1a-31、1a-36、1a-37、1b-16、1b-17、1b-21、1b-23、1b-25、1b-32、1b-35、1b-46、1b-51、1b-86、1b-104、1b-108、1b-112、1b-113、1b-118、1b-126、1b-129、1b-150、1b-151、1b-160、1b-165、1b-173、1b-186、1b-189、1b-190、1b-194、1b-205、1b-206、1b-209、1b-210、1b-212、1b-215、1b-217、1b-219、1b-222、1c-4、1c-5、1c-12、1c-13、2-1、2-10、2-22、2-25、2-28、2-41、2-51、2-55、2-62、2-64、2-66、2-69、2-76、2-77、3-1、3-3、3-18、3-19、3-27、3-36、3-37、4-2、6-15、7-3、7-9、8-3、8-9、8-12、8-15、9-25、9-26、9-32、9-55、10-13、10-30、および10-38を含む、化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。本発明のさらに別の態様では、1nM超かつ10nM以下のDiL4に対してMEDを有し、1a-34、1a-38、1a-39、1b-14、1b-19、1b-68、1b-69、1b-127、1b-128、1b-143、1b-146、1b-147、1b-149、1b-152、1b-153、1b-155、1b-168、1b-172、1b-174、1b-175、1b-178、1b-181、1b-184、1b-187、1b-197、1b-201、1b-203、1b-207、1b-208、1b-220、1b-221、9-1、9-22、9-50、9-51、9-52、9-53、9-54、9-56、9-58、9-61、9-63、および10-6を含む、化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。
本発明のさらに別の態様では、10以上かつ100未満のDiMF/DiL4比を有するDiL4に対して選択的に強力であり、1a-1、1a-12、1a-13、1a-20、1a-26、1a-31、1a-34、1b-14、1b-35、1b-46、1b-69、1b-89、1b-96、1b-108、1b-113、1b-126、1b-127、1b-128、1b-129、1b-149、1b-151、1b-171、1b-172、1b-186、1b-206、1b-209、1b-215、1b-216、1b-217、1b-219、1c-5、1c-8、1c-10、1c-11、2-41、2-55、2-69、3-3、3-18、3-19、4-2、6-12、9-16、9-61、10-31、および10-38を含む、化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。本発明のさらに別の態様では、1a-1、1a-12、1a-13、1a-20、1a-26、1a-31、および1a-34を含むDiL4に対して選択的に強力である化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。本発明のさらに別の態様では、1b-14、1b-35、1b-46、1b-69、1b-89、1b-96、1b-108、1b-113、1b-126、1b-127、1b-128、1b-129、1b-149、1b-151、1b-171、1b-172、1b-186、1b-206、1b-209、1b-215、1b-216、1b-217、および1b-219を含むDiL4に対して選択的に強力である化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。本発明のさらに別の態様では、1c-5、1c-8、1c-10、および1c-11を含むDiL4に対して選択的に強力である化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。本発明のさらに別の態様では、2-41、2-55、2-69、3-3、3-18、3-19、4-2、6-12、9-16、9-61、10-31、および10-38を含むDiL4に対して選択的に強力である化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。本発明のさらに別の態様では、100以上のDiMF/DiL4比を有するDiL4に対して選択的に強力であり、1a-7、1b-15、1b-51、1b-68、1b-112、1b-119、1b-153、1b-154、1b-178、1b-210、1b-222、1c-2、1c-3、1c-11、1c-13、2-64、9-26、9-48、および9-63を含む、化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。本発明のさらに別の態様では、1a-7を含むDiL4に対して選択的に強力である化合物であり、これは、本明細書でそれぞれ命名される。本発明のさらに別の態様では、1b-15、1b-51、1b-68、1b-112、1b-119、1b-153、1b-154、1b-178、1b-210、および1b-222を含むDiL4に対して選択的に強力である化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。本発明のさらに別の態様では、1c-2、1c-3、1c-11、および1c-13を含むDiL4に対して選択的に強力である化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。本発明のさらに別の態様では、2-64、9-26、9-48、および9-63を含むDiL4に対して選択的に強力である化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。
本発明のさらに別の態様では、
H.contortus L3幼虫に対して1μM以下のMEDを有し、1b-18、1b-23、1b-66、1b-89、1b-94、1b-96、1b-104、1b-108、1b-115、1b-151、1b-160、1b-165、1b-171、1b-173、1b-176、1b-177、1b-206、1b-211、1b-212、1b-215、1b-216、1b-217、1b-219、1b-222、1c-1、1c-2、1c-3、1c-4、1c-5、1c-6、1c-7、1c-9、1c-10、1c-11、9-12、9-16、9-32、9-48、および9-55を含む、化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。{1]本発明のさらに別の態様では、{2][3}{4][5}H.contortus L3幼虫に対して1μM以下のMEDを有し、1b-18、1b-23、1b-66、1b-89、1b-94、1b-96、1b-104、1b-108、1b-115、1b-151、1b-160、1b-165、1b-171、1b-173、1b-176、1b-177、1b-206、1b-211、1b-212、1b-215、1b-216、1b-217、1b-219、および1b-222を含む、化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。本発明のさらに別の態様では、H.contortus L3幼虫に対して1μM超かつ10μM以下のMEDを有し、1a-10、1a-14、1a-16、1a-17、1a-20、1a-21、1a-26、1a-31、1a-35、1a-36、1a-37、1b-16、1b-17、1b-19、1b-21、1b-24、1b-29、1b-46、1b-52、1b-95、1b-110、1b-118、1b-126、1b-127、1b-129、1b-143、1b-145、1b-166、1b-179、1b-186、1b-187、1b-190、1b-197、1b-201、1b-207、1b-210、1b-213、1b-214、1b-221、2-1、2-2、2-7、2-19、2-22、2-28、2-30、2-45、2-51、2-53、2-66、2-68、2-69、2-74、2-79、2-87、3-1、3-2、3-3、3-27、6-3、6-7、6-9、6-12、6-20、7-9、8-3、8-4、8-6、8-7、8-8、8-9、8-13、8-15、9-1、9-6、9-11、9-22、9-28、9-34、9-41、9-50、9-51、9-52、9-53、9-54、9-56、9-57、9-59、10-3、10-6、10-11、10-13、10-17、10-18、10-30、および10-31を含む、化合物であり、これらのそれぞれは、本明細書でそれぞれ命名される。
本発明のさらに別の態様では、式(1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤、および任意に、少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤および少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。
本発明のさらに別の態様では、式(1A)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤、および任意に、少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤、および少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。
本発明のさらに別の態様では、式(1A1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤、および任意に、少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤および少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。
本発明のさらに別の態様では、式(1A1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤、および任意に、少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤および少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、表1bに記載の式(1A1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、表1bに記載の式(1A1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、表1bに記載の式(1A1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤、および任意に、少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、表1bに記載の式(1A1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤および少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1-2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1-2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1-2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤、および任意に、少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1-2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤および少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1-3)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1-3)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1-3)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤、および任意に、少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1A1-3)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤および少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。
本発明のさらに別の態様では、式(1B)、(1C)、または(1D)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1B)、(1C)、または(1D)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1B)、(1C)、または(1D)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤、および任意に、少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1B)、(1C)、または(1D)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤および少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。
本発明のさらに別の態様では、式(1B1)、(1C1)、(1D1)、または(1E1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1B1)、(1C1)、(1D1)、または(1E1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1B1)、(1C1)、(1D1)、または(1E1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤、および任意に、少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1B1)、(1C1)、(1D1)、または(1E1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤および少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。
本発明のさらに別の態様では、式(1B1-1)、(1C1-1)、または(1D1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1B1-1)、(1C1-1)、または(1D1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1B1-1)、(1C1-1)、または(1D1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤、および任意に、少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1B1-1)、(1C1-1)、または(1D1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤および少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。
本発明のさらに別の態様では、式(1B1-2)または(1C1-2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1B1-2)または(1C1-2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1B1-2)または(1C1-2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤、および任意に、少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1B1-2)または(1C1-2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤および少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。
本発明のさらに別の態様では、式(1E1)、(1F1)、または(1F2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1E1)、(1F1)、または(1F2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1E1)、(1F1)、または(1F2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤、および任意に、少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。本発明のさらに別の態様では、式(1E1)、(1F1)、または(1F2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤および少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む組成物である。
本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。
本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1A)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1A1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1A1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。本発明のさらに別の態様では、有効量の表1aに記載の式(1A1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。本発明のさらに別の態様では、有効量の表1bに記載の式(1A1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。
本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1A1-2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1A1-3)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。
本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1B)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1B1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1B1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1B1-2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。
本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1C)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1C1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1C1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1C1-2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。
本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1D)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1D1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1D1-1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1E1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1F1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。本発明のさらに別の態様では、有効量の式(1F2)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を投与することによって、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法である。
本発明の別の態様では、有効量の式(1)、式(1A)、式(1A1)、式(1A1-1)、式(1A1-2)、式(1A1-3)、式(1B)、式(1B1)、式(1B1-1)、式(1B1-2)、式(1C)、式(1C1)、式(1C1-1)、式(1C1-2)、式(1D)、式(1D1)、式(1D1-1)、式(1E1)、式(1F1)、または式(1F2)の化合物を投与することを含む、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法。本発明の別の態様では、有効量の式(1A1)、式(1A1-1)、または式(1A1-2)の化合物を投与することを含む、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法。本発明の別の態様では、有効量の式(1A1-1)の化合物を投与することを含む、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法。本発明の別の態様では、有効量の表1aに記載の式(1A1-1)の化合物を投与することを含む、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法。本発明の別の態様では、有効量の表1bに記載の式(1A1-1)の化合物を投与することを含む、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法。本発明の別の態様では、有効量の式(1A1-2)の化合物を投与することを含む、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法。本発明の別の態様では、有効量の式(1F1)の化合物を投与することを含む、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療する方法。「投与すること」という用語は、上記のように、経口、局所、および注射手段を含む。注射用には、皮下注射、筋肉内注射、および静脈内注射を含む。「動物」という用語は、上記のように、伴侶動物を含む。好ましくは、伴侶動物は、イヌを指す。「寄生虫感染」という用語は、上記のように、内部寄生虫感染、好ましくはフィラリア寄生虫によって引き起こされる内部寄生虫感染を指す。ある特定の態様では、フィラリア寄生虫は、Dirofilaria immitis(心糸状虫)である。
本発明のさらに別の態様では、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療するための式(1)、式(1A)、式(1A1)、式(1A1-1)、式(1A1-1;表1a)、式(1A1-1;表1b)、式(1A1-2)、式(1A1-3)、式(1B)、式(1B1)、式(1B1-1)、式(1B1-2)、式(1C)、式(1C1)、式(1C1-1)、式(1C1-2)、式(1D)、式(1D1)、式(1D1-1)、式(1E1)、式(1F1)、または式(1F2)の化合物の使用である。本発明のさらに別の態様では、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療するための式(1A)、式(1A1)、式(1A1-1)、式(1A1-1;表1a)、式(1A1-1;表1b)、式(1A1-2)、または式(1F1)の化合物の使用である。本発明のさらに別の態様では、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療するための式(1A1)の化合物の使用である。本発明のさらに別の態様では、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療するための式(1A1-1)の化合物の使用である。本発明のさらに別の態様では、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療するための表1aに記載の式(1A1-1)の化合物の使用である。本発明のさらに別の態様では、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療するための表1bに記載の式(1A1-1)の化合物の使用である。本発明のさらに別の態様では、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療するための式(1A1-2)の化合物の使用である。
本発明のさらに別の態様では、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療するために医薬品を調製するための式(1)、式(1A)、式(1A1)、式(1A1-1)、式(1A1-1;表1a),式(1A1-1;表1b)、式(1A1-2)、式(1A1-3)、式(1B)、式(1B1)、式(1B1-1)、式(1B1-2)、式(1C)、式(1C1)、式(1C1-1)、式(1C1-2)、式(1D)、式(1D1)、式(1D1-1)、式(1E1)、式(1F1)、または式(1F2)の化合物の使用である。本発明のさらに別の態様では、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療するために医薬品を調製するための式(1A)、式(1A1)、式(1A1-1)、式(1A1-1;表1a)、式(1A1-1;表1b)、式(1A1-2)、または式(1F1)の化合物の使用である。本発明のさらに別の態様では、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療するために医薬品を調製するための式(1A1)の化合物の使用である。本発明のさらに別の態様では、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療するために医薬品を調製するための式(1A1-1)の化合物の使用である。本発明のさらに別の態様では、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療するために医薬品を調製するための表1aに記載の式(1A1-1)の化合物の使用である。本発明のさらに別の態様では、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療するために医薬品を調製するための表1bに記載の式(1A1-1)の化合物の使用である。
本発明のさらに別の態様では、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療するために医薬品を調製するための式(1A1-2)の化合物の使用である。本発明のさらに別の態様では、治療を必要とする動物における寄生虫感染を治療するために医薬品を調製するための式(1F1)の化合物の使用である。
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物、特定の立体異性体、領域異性体、および互変異性体形態を包含することが意図される。
定義
本明細書に記載され、かつ特許請求されている本発明の目的のために、以下の用語および語句を以下のように定義する。
本明細書で使用する場合、「追加の獣医学的薬剤(複数可)」は、本明細書に記載されるように、動物における寄生虫感染の治療に有用な治療有効量の当該薬剤を提供する、他の獣医学的または獣医学的化合物または製品を指す。
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」は、アルキル-O-(アルキルという用語は、以下で定義される)を指す。非限定的なアルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、n-ペントキシ、1-メチルブトキシ、1-エチルプロポキシなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、別段の指示がない限り、一般式C2n+1の飽和一価炭化水素アルカンラジカルを指す。アルカンラジカルは、直鎖でも分枝鎖でもよく、非置換でも置換でもよい。例えば、「(C-C)アルキル」という用語は、1~6個の炭素原子を含有する一価の直鎖または分枝鎖脂肪族基を指す。(C-C)アルキル基の非排他的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、t-ブチル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ネオペンチル、3,3-ジメチルプロピル、2-メチルペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル部分は、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか1個によって化学部分に結合し得る。アルキルは、本明細書に記載されるように任意に置換される。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」は、別段の指示がない限り、2~6個の炭素原子を有し、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合(例えば-C=C-)を含有する直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素鎖を指す。アルケニルの非排他的な例としては、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニルなどが挙げられる。アルケニルは、本明細書に記載されるように任意に置換される。
本明細書で使用する場合、「アルキニル」は、別段の指示がない限り、2~6個の炭素原子を有し、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合(例えば-C≡C-または-C≡CH)を含有する直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素鎖を指す。アルキニルの非排他的な例としては、エチニル、2-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニルなどが挙げられる。アルキニルは、本明細書に記載されるように任意に置換される。
本明細書で使用する場合、「動物(複数可)」は、別段の指示がない限り、哺乳動物または鳥である個体動物を指す。具体的には、哺乳動物は、ヒトおよび非ヒトである脊椎動物を指し、分類学上は哺乳綱のメンバーである。非ヒト哺乳動物の非排他的な例としては、伴侶動物および家畜が挙げられる。伴侶動物の非排他的な例としては、イヌ、ネコ、ラマ、およびウマが挙げられる。好ましい伴侶動物は、イヌ、ネコ、およびウマである。より好ましいのは、イヌである。家畜の非排他的な例としては、ブタ、ラクダ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ヘラジカ、ウシ(畜牛)、およびバイソンが挙げられる。好ましい家畜は、畜牛およびブタである。具体的には、鳥は、分類学上は鳥綱の脊椎動物を指す。鳥は、羽毛および翼を有し、二足歩行、内温性であり、産卵する。鳥の非排他的な例としては、家禽(例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、およびガチョウ)が挙げられ、本明細書ではこれらすべてを鳥類とも呼ぶ。
「アリール」は、本明細書に記載されるように、単環または複数の縮合環を有する6~10個の炭素原子の一価芳香族炭素環基を指す。アリール基としては、フェニル、ビフェニル、およびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールは、本明細書に記載されるように任意に置換される。
本明細書で使用する場合、「キラル」は、別段の指示がない限り、分子をその鏡像に重ね合わせることができない分子の構造的特徴を指す(例えば「R」および「S」エナンチオマー)。
本明細書で使用する場合、「を含む(comprise)」は、包括的な意味、すなわち、それが直接参照する列挙された構成要素だけでなく、他の指定されていない構成要素または要素を含むことを意味するとみなされることを指す。方法またはプロセスにおける1つ以上のステップに関して「含まれる(comprised)」または「含む(comprising)」という用語が使用される場合にも、この理論的解釈が、使用される。含有するは、含むと同義であると本明細書に解釈される。「からなる(consisting of)」、および/または「から本質的になる(consisting essentially of)」という用語は、非包含的な意味を有する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」は、別段の指示がない限り、式(1)の化合物、その立体異性体、およびその獣医学的に許容される塩を指す。この用語および/または語句はまた、式(1A1)、式(1A1-1)、式(1A1-2)、式(1B1)、式(1B1-1)、式(IB1-2)、式(1C1)、式(1C1-1)、式(1C1-2)、式(1D1)、式(1D1-1)、式(1E1)、および式(1E2)を含む式(1)の亜属式、その立体異性体、ならびにその獣医学的に許容される塩を指す。同義に、本発明の化合物は、デプシペプチド(複数可)およびオクタデプシペプチド(複数可)として記載される。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、別段の指示がない限り、完全飽和または部分飽和炭素環式アルキル部分を含む。部分飽和シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロヘプテン、シクロヘキセン、シクロオクテン、シクロヘプタ-1,3-ジエンなどが挙げられる。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む3~6員の飽和単環式環である。シクロアルキル基は、炭素環内の炭素原子のうちのいずれか1個により化学部分に結合してもよい。シクロアルキル基は、本明細書に記載されるように任意に置換される。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」は、別段の指示がない限り、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。さらに、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルケニル」、または「ハロアルキニル」などの複合語に使用される場合、当該アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニルは、同じであっても異なっていてもよいハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されてもよく、当該アルキル、アルコキシ、アルケニル、およびアルキニル部分は、上述の意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか1個により化学部分に結合してもよい。ハロアルキルの例としては、FC-、FCH-ClCH-、CFCH-、およびCFCCI-などが挙げられる。「ハロアルコキシ」という用語は、「ハロアルキル」という用語と同様に定義される。ハロアルコキシの例としては、CFO-、CClCHO-、HCFCHCHO-、およびCFCHO-などが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「Het」は、別段の指示がない限り、ヘテロアリールまたは複素環を指し、それぞれ、本明細書に記載されるとおりである。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」は、別段の指示がない限り、5~6員の芳香族単環式環、または8~11員の縮合芳香環を指し、当該単環式および縮合環部分は、それぞれ独立して、N、O、またはSから選択される1個以上のヘテロ原子、好ましくは1~4個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロアリールの非排他的な例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどが挙げられる。好ましい単環式ヘテロアリールとしては、ピラゾール、イミダゾール、およびトリアゾールが挙げられる。より好ましい単環式ヘテロアリールは、ピラゾールおよびイミダゾールである。より好ましい単環式ヘテロアリールは、ピラゾールである。より好ましい単環式ヘテロアリールは、イミダゾールである。縮合ヘテロアリールの非排他的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾール)、インダゾリル、ピロロピラゾリル(例えば、5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール、6,7-ジヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール、5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール)、ベンゾキサジン(例えば、2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン)、ベンゾチアジン(例えば、2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]チアジン)、ピリドオキサジン(例えば、2,3-ジヒドロピリド[2,3-b][1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサジン)、ピリドチアジン(例えば、2,3-ジヒドロピリド[2,3-b][1,4]チアジン、ピリド[3,2-b][1,4]チアジン)、キノキサリン(例えば、2,3-ジヒドロキノキサリン、3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン)、キノリニル、ベンゾトリアゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール)、チエノ[2,3-c]ピリジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール、ピロロピリジン(例えば、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン)、テトラヒドロシクロペンタルピラゾール(例えば、1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール、2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール)、5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンなどが挙げられる。ヘテロアリール環は、単環式環または縮合環内の窒素ヘテロ原子のうちのいずれか1個により化学部分に結合してもよい。ヘテロアリールは、本明細書に記載されるように任意に置換される。
本明細書で使用する場合、「複素環」は、別段の指示がない限り、部分飽和または飽和4~6員の単環式環、または8~11員の縮合環を指し、それぞれ、N、O、またはSから独立して選択される1個以上のヘテロ原子、好ましくは1~4個のヘテロ原子を含有する。複素環の非排他的な例としては、オキシラン、チアラン、アジリジン、オキセタン、アゼチジン、チアタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、2H-アジリン、2,3-ジヒドロ-アゼト、3,4-ジヒドロ-2H-ピロール、アザチアン、オキサジナン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、1,2-ジヒドロピリジンなどが挙げられる。複素環は、単環式環または縮合環内の窒素ヘテロ原子のうちのいずれか1個により化学部分に結合している。複素環は、本明細書に記載されるように任意に置換される。
「任意に置換される」は、本明細書では、置換または非置換という語句と置き換え可能に使用される。別段の指示がない限り、任意に置換される基は、基の各置換可能な位置にて置換基を有していてもよく、各置換は、互いに独立している。任意に置換される基はまた、置換基を有していない場合がある。したがって、「少なくとも1つの置換基で任意に置換される」という語句は、置換基の数が、ゼロから置換に利用できる位置の数までの範囲で変動し得ることを意味する。
本明細書で使用する場合、「寄生虫(複数可)」は、別段の指示がない限り、内部寄生虫および外部寄生虫を指す。内部寄生虫は、その宿主の体内に生存する寄生虫であり、蠕虫(例えば、吸虫、条虫、および線虫)および原虫を含む。外部寄生虫は、その宿主の皮膚を通して、または皮膚上で摂餌する、節足動物門(Arthropoda phylum)の生物(例えば、クモ形類動物、昆虫、および甲殻類(例えば、カイアシ海シラミ)である。好ましいクモ形類動物は、ダニ目(order Acarina)、例えば、ダニ(tick)およびダニ(mite)である。好ましい昆虫は、小昆虫、ノミ、蚊、サシ(biting)バエ(サシバエ(stable fly)、ノサシバエ、クロバエ、ウマバエなど)、トコジラミ(bed bug)、およびシラミである。本発明の好ましい化合物は、寄生虫の治療、すなわち寄生虫感染または侵入の治療に使用することができる。
本明細書で使用する場合、「パーセント」(%)は、個々のパーセント値を指す。水性有機溶媒のような液体中の%(体積/体積%またはv/v%)を指す場合、%は溶液の総体積中の溶媒の体積%である。液体中の固体について%(重量/体積%またはw/v%)を指す場合、%の値は、溶液の総体積中の固体の重量と解釈され、100mLの溶液中の溶質のグラム数を指す。固体(重量%またはw/w%)を指す場合、固体組成物の総重量(質量)に対する1つの成分の重量(質量)を指す。
本明細書で使用する場合、「保護基」または「Pg」は、別段の指示がない限り、化合物上のアミンを遮断または保護するために一般的に用いられる置換基を指し、それによって、化合物上の他の官能基の反応を可能にしながら、その官能基を保護する。アミン保護基の非排他的な例としては、アシル基(例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、o-ニトロフェニルアセチル、o-ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、4-クロロブチリル、イソブチリル、o-ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイルなど)、アシルオキシ基(例えば、1-tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、メトキシカルボニル、9-フルオレニル-メトキシカルボニル、2,2,2-トリフルオロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1,1-ジメチル-プロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシ-カルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニ、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニルなど)、ジフェニルメタン、およびベンジルカルバメートが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「置換」は、水素原子の代わりに化学部分に結合する置換基を指す。アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシル(heterocyle)、ヘテロアリール部分、dなどの本発明の一般的な置換基は、本明細書に記載のとおりであり、例えば、-NO、-CN、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノなどを含む。置換基は、脂肪族鎖または炭素環式、アリール、複素環式、またはヘテロアリール環系の任意の炭素に結合することができる。置換基は、任意の受容窒素および/または硫黄原子に結合することもできる。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、(i)特定の寄生虫感染または侵入を治療する、(ii)特定の寄生虫感染または侵入のうちの1つ以上の症状を軽減、改善、または排除する、あるいは(iii)本明細書に記載の特定の寄生虫感染または侵入のうちの1つ以上の症状の発症を予防するまたは遅延させる、活性剤(すなわち、式(1)の化合物)の量を指す。活性剤は、当該組成物を動物に投与した後に標的寄生虫(複数可)に対して所望の生物学的応答を引き出すのに十分な組成物中であってもよく、当該組成物は、当該技術分野で既知の方法によって測定され、かつ/または本明細書の実施例に記載されている。いくつかの事例では、組成物中の活性剤の「有効量」は、未処置の対照と比較して、標的寄生虫に対する少なくとも70%の有効性を提供する。他の事例では、活性剤の「有効量」は、未処置の対照と比較して、少なくとも80%、または少なくとも85%の有効性を提供する。より典型的には、活性剤の「有効量」は、標的寄生虫に対して少なくとも90%、少なくとも93%、少なくとも95%、または少なくとも97%の有効性を提供する。Dirofilaria immitisの予防を含む特定の事例では、「有効量」という用語は、100%まで高い有効性を提供し得る。当該技術分野で理解されているように、治療有効量は、1回以上の投与であり得、すなわち、単回投与または複数回投与は、所望の治療エンドポイントを達成する、例えば、(i)特定の寄生虫感染または侵入を治療する、(ii)特定の寄生虫感染または侵入のうちの1つ以上の症状を軽減、改善、または排除する、あるいは(iii)本明細書に記載の特定の寄生虫感染または侵入のうちの1つ以上の症状の発症を予防するまたは遅延させるために必要とされ得る。治療有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療する哺乳動物の年齢、体重などに応じて異なるであろう。
本明細書で使用する場合、「治療」、「治療する」などは、別段の指示がない限り、寄生虫感染、侵入、または状態を逆転、緩和、または抑制することを指す。本明細書で使用する場合、これらの用語は、動物の状態に応じて、障害もしくは状態、または障害もしくは状態に伴う症状の発症を予防することも包含し、当該感染もしくは侵入による苦痛の前に、または当該感染もしくは侵入後に、障害または状態またはそれに伴う症状の重症度を低減することも含む。故に、治療は、投与時点で感染または侵入に苦しんでいない動物に対する本発明の化合物の投与を指し得る。治療とは、感染もしくは侵入、またはそれに伴う症状の再発を予防すること、ならびに「制御」(例えば、殺滅、撃退、駆除、無能化、抑止、排除、緩和、最小化、および根絶)への言及も包含する。
本明細書で使用する場合、「獣医学的に許容される」は、別段の指示がない限り、物質または組成物が、製剤、組成物を含む他の成分と、および/またはそれにより治療される動物と、化学的におよび/または毒物学的に適合性がなくてはならないことを指す。
本発明の式(1)の化合物は、線虫および糸状虫(ミクロフィラリアおよび幼虫期)などの内部寄生虫に対して、ならびに場合によってはノミおよびダニなどの外部寄生虫に対して強力な活性を有する24員環式デプシペプチド化合物である。本発明の一態様では、式(1)の環状デプシペプチド、またはその獣医学的に許容される塩である。驚くべきことに、分子中のフェニル乳酸基の一方または両方におけるアリール環と親環状デプシペプチドPF1022およびエモデプシドとの間のメチレンリンカーの添加は、寄生虫、特に内部寄生虫に対する化合物の選択性および活性を改善することが見出されている。この改善は、次のライフサイクル変化への変形前にL3およびL4幼虫を死滅させることによって、L3およびL4幼虫ならびに実際のミクロフィラリアに対する選択性を提供し、動物はより健康であり、塞栓を引き起こし、最終的に宿主動物に死を引き起こす可能性があるミクロフィラリアまたは成虫の死滅に屈する必要はない。さらに、式(1)の化合物をある特定のL1およびL2基で置換することもまた、PF1022およびエモデプシドと比較して、本発明の化合物のインビトロ代謝安定性を著しく改善することが驚くほど見出されている。したがって、本発明の化合物は、Dirofilaria immitisミクロフィラリアならびに/またはL3およびL4幼虫ならびに/またはHaemonchus contortus幼虫を含む内部寄生虫に対して、著しく改善された代謝安定性および等しくまたは著しく改善された有効性を有することが見出されている。いくつかの態様では、ある特定の置換基を有する式(1)の化合物はまた、外部寄生虫に対する改善された活性を示す。
本発明の化合物は、化学の分野で周知のプロセスと同様のプロセスを含む合成経路によって、特に本明細書に含まれる記載を鑑みて合成することができる。出発材料は、Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.)などの商業的供給元から概して入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F.Fieser and Mary Fieser,“Reagents for Organic Synthesis”,1;19,Wiley,New York(1967,1999 ed.)、またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin(補遺を含む)(Beilsteinオンラインデータベースからも入手可能)に概して記載されている方法によって調製される)。説明目的で、下記の反応スキームは、本発明の化合物および主要中間体を合成するための可能性のある経路を示す。個別の反応ステップのさらなる詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の好適な出発材料、試薬、および合成経路を使用して本発明の化合物およびその様々な誘導体を合成することができることを理解するであろう。さらに、以下に記載の方法によって調製される化合物の多くは、本開示に鑑みて、当業者に周知の従来の化学を使用してさらに修飾することができる。
本明細書に記載の本発明のデプシペプチドは、理論的な数の光学活性異性体をもたらす1つ以上のキラル中心を含む。本発明の化合物がn個のキラル中心を含む場合、化合物は、最大2n個の光学異性体を含んでよい。本発明は、各化合物の特異的エナンチオマーまたはジアステレオマー、ならびにそれらの混合物を包含する。光学活性形態は、例えば、選択的結晶化技術によるラセミ形態の分解能、光学活性前駆体からの合成、キラル合成、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離、または酵素分解能によって調製することができる。本発明のデプシペプチドは、それぞれの立体異性体を含む。
説明目的で、下記の反応スキームは、本発明の主要中間体および化合物を合成するための可能性のある経路を示す。個別の反応ステップのさらなる詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の好適な出発材料、試薬、および合成経路を使用して、本発明の中間体および化合物、ならびにそれらの様々な誘導体を合成することができることを理解するであろう。さらに、以下に記載の方法によって調製される化合物の多くは、本開示に鑑みて、従来の化学を使用してさらに修飾することができる。スキーム1~3は、本発明の化合物の調製および単離に有用な一般的手順の概要を示す。しかしながら、本明細書で十分に説明され、特許請求の範囲に引用されている本発明は、以下のスキームまたは調製様式の詳細に限定されないことを理解されたい。本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔位官能基の所望でない反応からの保護は、保護基によって達成することができる。
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔位官能基の所望でない反応からの保護は、保護基によって達成することができる。「保護基」または「Pg」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させている間、特定の官能基を遮断または保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、アミン保護基は、アミンに結合した置換基であり、化合物または中間体のアミン官能基を遮断または保護する。好適なアミンの保護基としては、1-tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロ-アセチル、o-ニトロフェニルアセチル、o-ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、4-クロロブチリル、イソブチリル、o-ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイルなど、およびアシルオキシ基、例えば、メトキシカルボニル、9-フルオレニル-メトキシカルボニル、2,2,2-トリフルオロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1,1-ジメチル-プロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシ-カルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニ、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。同様に、ジフェニルメタンおよびベンジルカルバマートをアミン保護基として使用することができる。好適な保護基およびそれらのそれぞれの使用は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的説明については、T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991を参照されたい。
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物、特異的立体異性体、および互変異性体形態を包含することが意図される。本発明の別の態様は、本発明の化合物の塩形態である。
本発明の化合物はまた、異なる結晶形態などの異なる固体形態、または非晶質固体形態で存在してもよい。本発明は、本発明の化合物の異なる結晶形態および非晶質形態を包含する。
加えて、本発明の化合物は、一定の化学量論量の水または溶媒が結晶形態の分子と会合する水和物または溶媒和物として存在し得る。式(I)の化合物の水和物および溶媒和物もまた、本発明の対象である。
式(1)の中性化合物に加えて、化合物の塩形態は、内部寄生虫に対しても活性である。「獣医学的に許容される塩」という用語は、本明細書全体を通して使用され、獣医学的用途のための投与に許容される、かつ投与時に活性化合物を提供する化合物の任意の塩を説明する。
化合物が、安定した無毒酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、化合物は、獣医学的または農学的に許容される塩の形態であり得る。獣医学的に許容される塩としては、獣医学的または農学的に許容される無機塩基または有機塩基および酸に由来するものが挙げられる。好適な塩としては、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、およびバリウムなどのアルカリ土類金属を含むものが挙げられる。マンガン、銅、亜鉛、および鉄を含むが、これらに限定されない、遷移金属を含む塩もまた好適である。加えて、水素原子のうちの1つ以上がアルキル基またはアリール基によって置き換えられているアンモニウムカチオン(NH4)ならびに置換アンモニウムカチオンを含む塩は、本発明によって包含される。
特に、ハロゲン酸(HCl、HBr、HF、HI)、硫酸、硝酸、リン酸などを含むが、これらに限定されない、無機酸に由来する塩が好適である。好適な無機塩はまた、炭酸水素塩および炭酸塩も含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、獣医学的および農学的に許容される塩の例は、マレイン酸塩、ジマレイン酸塩、フマル酸塩、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、a-ケトグルタル酸塩、およびa-グリセロリン酸塩を含むが、これらに限定されない、有機酸で形成される有機酸付加塩である。当然のことながら、他の許容される有機酸が、使用され得る。
化合物のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩は、化合物上の十分に酸性の残留物をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物と反応させることによっても作製することができる。
獣医学的に許容される塩は、当該技術分野で周知の標準的な手順を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を、化合物中に存在する好適な酸官能基と反応させることによって、または好適な酸を、本発明の化合物上の好適な塩基性官能基と反応させることによって得られ得る。
式(1)の化合物は、米国特許第5,514,773号、同第5,747,448号、同第5,874,530号、同第5,856,436号、同第6,033,879号、同第5,763,221号、同第6,329,338号、同第5,116,815号、同第6,468,966号、同第6,369,028号、同第5,777,075号、および同第5,646,244号に記載されているものから適合されるプロセスによって調製され得る。加えて、環状デプシペプチドのための様々な合成方法は、科学文献において報告されている(Luttenberg et al.,Tetrahedron 68(2012),2068-2073、Byung H.Lee,Tetrahedron Letters,1997,38(5),757-760、Scherkenbeck et al.,Eur.J Org.Chem.,2012,1546-1553、Biosci.Biotech.Biochem.,1994,58(6),1193-1194、およびScherkenbeck et al.,Tetrahedron,1995,51(31),8459-8470を参照のこと)化合物および中間体中のある特定の官能基は、Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Inc.,4th edition 2006によって教示されるように、好適な保護基によって無保護または保護され得ることが当業者によって理解されるであろう。さらに、当業者には、化合物および中間体を、標準の水性後処理条件によって単離し、任意に、精製してもよいことは明白であろう。例えば、化合物または中間体を、クロマトグラフィー法によって精製し、または結晶化して、所望の生成物を好適な純度で得ることができる。
当業者であれば、場合によっては、スキームに示されている所与の試薬の導入後、式(1)の化合物の合成を完成させるために、詳細には記載されていない追加の日常的合成ステップを実施することが必要となり得ることを認識するであろう。
本発明には、すべての獣医学的に許容される同位体標識された式(1)の化合物が含まれ、これらは、1個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている化合物である。本発明の化合物に含有されるのに好適な同位体の例としては、HおよびHなどの水素、11C、13C、および14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iおよび125Iなどのヨウ素、13Nおよび15Nなどの窒素、15O、17O、および18Oなどの酸素、ならびに35Sなどの硫黄の同位体が挙げられる。
当業者であれば、本発明の化合物は、参照によって本明細書に組み込まれているような本明細書に記載の方法以外の方法によって、本明細書に記載の方法の適応および/または当該技術(例えば、本明細書に記載の技術)分野で既知の方法の適応によって、または“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Transformations”,RC Larock,Wiley-VCH(1999年またはそれ以降の版)などの標準的なテキストを使用して作製し得ることを理解するであろう。
式(1)の化合物は、抗寄生虫剤として有用であるため、本発明の別の態様は、治療有効量の式(1)の化合物、その立体異性体、および少なくとも1つの獣医学的に許容される賦形剤を含む獣医学的組成物である。本発明の化合物(その中で使用される組成物およびプロセスを含む)はまた、本明細書に記載の治療用途のための医薬品の製造に使用することもできる。
本発明の化合物は、単独で、または想定される特定の使用、治療される宿主動物の特定の種、および関与する寄生虫に適切な製剤で投与され得る。概して、それらは、少なくとも1つの獣医学的に許容される賦形剤を伴う製剤として投与することになる。「賦形剤」という用語は、本明細書では、本発明の化合物または任意の追加の獣医学的(例えば、抗寄生虫)薬剤以外の任意の成分(例えば、担体、希釈剤など)を説明するために使用する。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの因子に大幅に依存することになる。賦形剤(複数可)に加えて、投与する本発明の化合物の量、および状態または障害を化合物で治療するための投薬レジメンは、動物の年齢、体重、性別、および医学的状態、疾患の重症度、投与の経路および頻度を含む様々な因子に依存するため、大きく異なり得る。
別の態様では、獣医学的組成物は、少なくとも1つの獣医学的に許容される賦形剤と共に、式(1)の化合物を含む。濃度範囲は、組成物(例えば、経口、局所、または注射剤)に応じて異なることになる。経口投与については、活性剤(すなわち、本発明の化合物)の範囲は、約0.1~50mg/kg、好ましくは約0.2~25mg/kg、さらにより好ましくは約0.25~10mg/kg、最も好ましくは約0.5~7mg/kgまたは1~5mg/kgである。局所用溶液については、活性剤の範囲は、約0.1~1000mg/mL、好ましくは約0.5~500mg/mL、より好ましくは約1~250mg/mL、さらにより好ましくは約2~200mg/mLである。局所用溶液(複数可)の最終体積に応じて、活性剤の濃度は、上記の濃度から変化し得る。概して、注射投与は、常にではないが、低濃度である傾向にある。
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。その調製のためのかかる組成物および方法は、例えば「Remington’s Veterinary Sciences」,19th Edition(Mack Publishing Company,1995、および「Veterinary Dosage Forms:Tablets,Vol.1」,by H.Lieberman and L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)に見出すことができる。
典型的な製剤は、式(1)の化合物を、少なくとも1つの獣医学的に許容される賦形剤と混合することによって調製される。好適な賦形剤は、当業者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および/または膨潤性ポリマー、スターチ、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が挙げられる。特定の賦形剤(複数可)は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存することになる。溶媒は、概して、動物への投与に安全であると当業者に認められている溶媒に基づいて選択される。製剤はまた、薬物(すなわち、本発明の化合物またはその獣医学的組成物)の見栄えを良くするか、または獣医学的製品(すなわち、医薬品)の製造を補助するために、1つ以上の緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香味剤、および他の既知の添加剤を含んでもよい。本発明の化合物は、典型的には、投与に対して容易に制御可能な剤形を提供するために、獣医学的剤形に製剤化されることになる。
本発明の化合物を投与することができる方法は、経口、局所、および注射可能(例えば、非経口および皮下)投与を含む。医師によって選択される特定の経路は、治療剤の物理化学的特性、宿主の状態および経済性などの因子に依存する。特定の場合、治療剤を経口送達に適した固体または液体マトリックスに入れることによって、獣医薬を経口投与することが便利かつ効率的である。これらの方法は、咀嚼可能な薬物送達製剤を含む。動物に経口製剤を投与することに関連する問題は、治療剤がしばしば不快な味、香り、または質感を提供し、動物が組成物を拒絶することである。これは、硬くて飲み込みにくい組成物によってさらに悪化する。
本発明の化合物は、カプセル剤、ボーラス剤、錠剤、散剤、トローチ剤、チュアブル錠、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固溶体、フィルム、噴霧剤、または液体形態によって経口投与され得る。これは、好ましい投与方法であり、したがって、経口投与用の化合物を開発することが望ましい。かかる製剤は、軟質または硬質カプセル、口当たりの良い軟質または硬質チュアブル錠の充填剤として用いることができ、これらは、典型的には、少なくとも1つの獣医学的に許容される賦形剤、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、N-メチルピロリドン、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油、ならびに1つ以上の乳化剤、風味剤、および/または懸濁化剤を含む。液体形態としては、懸濁液、溶液、シロップ、水薬、およびエリキシル剤が挙げられる。液体製剤は、例えばサシェから、固体を再構成することによって調製してもよい。経口用水薬は、一般的には、本発明の化合物を好適な媒体(例えば、トリエチレングリコール、ベンジルアルコールなど)に溶解または懸濁することによって調製される。本発明の化合物は、食物、例えば、飼料混和剤(鳥用の食餌ペレットまたは粉末)と共に製剤化することもできる。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所投与することができ、これはつまり、皮膚または経皮投与である。これは、別の好ましい投与方法であり、したがって、かかる製剤、例えば、液体形態に適した本発明の化合物を開発することが望ましい。この目的のための典型的な製剤としては、ポアオン(pour-on)、スポットオン(spot-on)、マルチスポットオン(multi-spot-on)、ストライプオン(stripe-on)、コームオン(comb-on)、ロールオン(roll-on)、ディップ、スプレー、ムース、シャンプー、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布粉末剤、包帯、泡剤、フィルム、皮膚パッチ、ウエハース、インプラント、スポンジ、ファイバー、救急絆、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。また、リポソームを使用してもよい。典型的な賦形剤としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、N-メチルホルムアミド、グリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどが挙げられる。浸透促進剤を組み込んでもよい。例えば、J Pharm Sci,88(10),955-958 by Finnin and Morgan(October 1999)を参照されたい。ポアオンまたはスポットオン製剤は、活性成分を、ブチルジゴール、流動パラフィン、または不揮発性エステルなどの許容される液体賦形剤中に溶解することによって調製することができ、任意に、プロパン-2-オールまたはグリコールエーテルなどの揮発性構成要素を添加してもよい。あるいは、ポアオン、スポットオン、またはスプレー製剤は、活性薬剤の残渣を動物の表面に残すためにカプセル化によって調製することができ、この効果により、本発明の化合物の作用の持続性が増大し、より耐水性になり得るなど、より耐久性を有することが保証される。本明細書において企図される局所製剤は、約0.1mg/kg~50mg/kgの本発明の化合物、より好ましくは、約1mg/kg~10mg/kgの本発明の化合物、さらにより好ましくは、1mg/kg~5mg/kgを含むことができる。
本発明の化合物はまた、首輪または耳標の形状の支持マトリックス、例えば、合成もしくは天然樹脂、プラスチック、布、皮革、または他のかかるポリマー系を介して局所投与することもできる。当該首輪または耳標は、獣医学的に許容される量の本発明の化合物を、単独でまたは少なくとも1つの獣医学的に許容される賦形剤、および任意に追加の抗寄生虫剤もしくはその獣医学的に許容される塩と共に提供するために、任意の手段によって被覆、含浸、層化してもよい。かかる製剤は、標準的な医学的または獣医学的実務に従って従来の様式で調製される。さらに、これらの製剤は、治療される宿主動物の種類、感染または侵入の重症度および種類、ならびに動物の体重に応じて、その中に含有される活性化合物の重量に関して異なることになる。適用される組成物の体積は、約0.2mL/kg~5mL/kg、好ましくは約1mL/kg~3mL/kgであり得る。
薬剤を本発明の製剤に添加して、それらが適用される動物の表面におけるかかる製剤の持続性を向上させ、例えば、動物の外被上でのそれらの持続性を向上させ得る。ポアオンまたはスポットオン製剤として適用される製剤にかかる薬剤を含めることは特に好ましい。かかる薬剤の例としては、アクリル系コポリマー、特にフッ素化アクリル系コポリマーが挙げられる。特に好適な試薬は、商標試薬「Foraperle」(Redline Products Inc,Texas,USA)である。ある特定の局所製剤には、経口曝露を最小限にするために、口に合わない添加剤を含めてもよい。
本発明の化合物はまた、注射によって投与することもできる。注射可能な(例えば、皮下および非経口)製剤は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩またはグルコースを含有し得る滅菌溶液の形態で調製してもよい。許容される液体賦形剤としては、ゴマ油などの植物油、トリアセチンなどのグリセリド、安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イソプロピル、およびプロピレングリコールの脂肪酸誘導体などのエステル、ならびにピロリジン-2-オンおよびグリセロールホルマールなどの有機溶媒が挙げられる。製剤は、本発明の化合物を、単独でまたは少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤と共に、最終製剤が約0.01~30重量%の活性成分を含有するように、液体賦形剤中に溶解または懸濁することによって調製される。
注射投与用の好適な機器としては、針(極微針を含む)注射器、無針注射器、および注入技法が挙げられる。注射用製剤は、典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤(好ましくは3~9のpHにするため)などの賦形剤を含有し得る水溶液であるが、一部の用途については、無菌の非水溶液として、または無菌の発熱物質を含まない水などの好適なビヒクルと共に使用される乾燥粉末形態として、より好適に製剤化することができる。無菌条件下での、例えば、凍結乾燥による注射用製剤の調製は、当業者に周知の標準的な獣医学的技法を使用して容易に達成し得る。注射用溶液の調製に使用される本発明の化合物の溶解度は、溶解度増強剤を組み込むなどの適切な製剤化技法を使用して増加させることができる。
本発明の化合物の投与は、月に1回であると企図される。しかしながら、長期間製剤は、2、3、4、5、または6カ月に1回の投与が可能であってもよい。
かかる製剤は、標準的な医学的または獣医学的実務に従って従来の様式で調製される。さらに、これらの製剤は、治療される宿主動物の種類、感染または侵入の重症度および種類、ならびに動物の体重に応じて、その中に含有される活性化合物の重量に関して異なることになる。
上記で説明したように、本発明の組成物は、単独で投与することも、あるいはさらに広域の獣医学的有用性を付与する多成分寄生虫駆除剤を形成するために、少なくとも1つの他の追加の抗寄生虫剤と組み合わせて投与することもできる。故に、本発明はまた、少なくとも1つの他の追加の抗寄生虫剤と組み合わせた有効量の本発明の化合物を含み、少なくとも1つの獣医学的に許容される賦形剤をさらに含み得る併用獣医学的組成物も想定している。
本発明の化合物と共に使用することができる追加の抗寄生虫剤の以下のリストは、可能な組み合わせを示すことを意図しており、いかなる限定を課すことも意図していない。追加の抗寄生虫剤の非限定的な例としては、アミトラズ、アミノアセトニトリル、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、チアベンダゾール、メベンダゾール、環状オクタデプシペプチド、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パラヘルカミド(paraherquamide)、パルベンダゾール、ピペラジン、プラジカンテル、チアベンダゾール、テトラミソール、トリクラベンダゾール、レバミゾール、ピランテル(塩形態(パモ酸塩、クエン酸塩、および酒石酸塩)を含む)、オキサンテル、モランテル、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ジマデクチン(dimadectin)、ラチデクチン(latidectin)、レピメクチン(lepimectin)、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、デミジトラズ、エモデプシド、フィプロニル、メトプレン、ジエチルカルバマジン、ヒドロプレン、キノプレン、ルフェヌロン、メタフルミゾン、ニクロサミド、ペルメトリン、ピレトリン、ピリプロキシフェン、クロサンテル、クロルスロン、ノバルロン、フルアズロン、スピノサド、サロラネル(sarolaner)((S)-1-(5’-(5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロイソキサゾール-3-イル)-3’H-スピロ[アゼチジン-3,1’-イソベンゾフラン]-1-イル)-2-(メチルスルホニル)-エタン-1-オン)、フルララネル(4-(5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾール-3-イル)-2-メチル-N-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)-エチル)ベンズアミド)、アフォキソラネル(4-(5-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-イソキサゾール-3-イル)-N-(2-オキソ-2-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)エチル)-1-ナフタミド)、ロチラネル(lotilaner)(3-メチル-N-{2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル}-5-[(5S)-5-(3,4,5-トリクロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキソゾール-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド)、ならびにこれらの混合物が挙げられる。好ましい追加の抗寄生虫剤としては、モキシデクチン、ドラメクチン、セラメクチン、アバメクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、ピランテル、プラジクアテル、およびレバミソールが挙げられる。
動物への適用のための獣医学的組成物は、本発明の化合物またはその組み合わせを投与するのに使用される方法に応じて、様々な方法でパッケージ化し得る。概して、流通のための物品は、適切な形態の獣医学的組成物を中に配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、例えば、ボトル(プラスチックおよびガラス)、サシェ、アンプル、ポリ袋、金属円筒などの材料を含む。容器はまた、パッケージの内容物への不注意なアクセスを防止するために不正開封防止組立体を含んでもよい。加えて、容器は、容器の内容物を記載するラベルがその上に貼付される。ラベルはまた、適切な警告も含み得る。
本発明の化合物(その中で使用される組成物およびプロセスを含む)はまた、本明細書に記載の治療用途のための医薬品の製造に使用することもできる。
本発明の化合物、その立体異性体、ならびに治療有効量の式(1)の化合物および少なくとも1つの獣医学的に許容される賦形剤を含む組成物は、外部寄生虫駆除剤として、動物における当該外部寄生虫駆除剤によって起こる感染または侵入の制御および治療に有用である。本発明の化合物は、外部寄生虫駆除剤、特にダニ駆除剤および殺虫剤としての有用性を有する。これらは、特に、獣医学、家畜飼育、および公衆衛生の維持の分野において、脊椎動物、特に伴侶動物、家畜、および鳥類を含む温血脊椎動物、ならびに魚類のような冷血脊椎動物に寄生する、ダニ、昆虫、およびカイアシに対して使用し得る。
本発明の化合物は、条虫(サナダ虫)、線虫(回虫)、および吸虫(trematode)(扁形動物または吸虫(fluke))に分類される寄生虫の治療に有用である。胃腸回虫には、例えば、Ostertagia ostertagi(阻害された幼虫を含む)、O.lyrata、Haemonchus placei、H.similis、H.contortus、Toxocara canis、T.leonina、T.cati、Trichostrongylus axei、T.colubriformis、T.longispicularis、Cooperia oncophora、C.pectinata、C.punctata、C.surnabada(同義語mcmasteri)、C.spatula、Ascaris suum、Hyostrongylus rubidus、Bunostomum phlebotomum、Capillaria bovis、B.trigonocephalum、Strongyloides papillosus、S.ransomi、Oesophagostomum radiatum、O.dentatum、O.columbianum、O.quadrispinulatum、Trichuris種などが含まれる。他の寄生虫には、鉤虫(例えば、Ancylostoma caninum、A.tubaeforme、A.braziliense、Uncinaria stenocephala)、肺虫(例えば、Dictyocaulus viviparusおよびMetastrongylus種);眼虫(例えば、Thelazia種);寄生態の地虫(例えば、Hypoderma bovis、H.lineatum、Dermatobia hominis);腎虫(例えば、Stephanurus dentatus);螺旋虫(例えば、Cochliomyia hominivorax(幼虫);Filarioidea上科およびOnchocercidae科の糸状線虫類が含まれる。Onchocercidae科の糸状線虫類の非限定的な例としては、Brugia属種(すなわち、B.malayi、B.pahangi、B.timoriなど)、Wuchereria種(すなわち、W.bancroftiなど)、Dirofilaria種(D.immitis、D.repens、D.ursi、D.tenuis、D.spectans、D.lutraeなど)、Dipetalonema種(すなわち、D reconditum,D.repensなど)、Onchocerca種(すなわち、O.gibsoni、O.gutturosa、O.volvulusなど)、Elaeophora種(E.bohmi、E.elaphi、E.poeli、E.sagitta、E.schneideriなど)、Mansonella種(すなわち、M.ozzardi、M.perstansなど)、およびLoa種(すなわち、L.loa)が挙げられる。本発明の別の態様では、本発明の化合物は、Dirofilaria種(すなわち、D.immitis、D.repens、D.ursi、D.tenuisなど)の糸状線虫類からの内部寄生虫の感染を治療するのに有用である。
本発明の化合物は、単独で、または少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤と組み合わせて、外部寄生虫に対して使用することもできる。外部寄生虫のいくつかの非限定的な例としては、マダニ類(例えば、Ixodes種)、(例えば、I.ricinus、I.hexagonus)、Rhipicephalus種(例えば、A.maculatum、A.Triste、A.parvum、A.cajennense、A.ovale、A.oblongoguttatum、A.aureolatum、A.cajennense)、Hyalomma種、Haemaphysalis種、Dermacentor種(例えば、D.Variabilis、D.andersoni、D.marginatus)、Ornithodorus種など)、コダニ類(例えば、Dermanyssus種、Sarcoptes種、(例えば、S.scabiei)、Psoroptes種、(例えば、P/bovis)、Otodectes種、Chorioptes種、Demodex種、(例えば、D.folliculorum、D.canis、およびD.brevis)など);ハジラミ(chewing lice)および吸血性シラミ(sucking lice)(例えば、Damalinia種、Linognathus種、Cheyletiella種、Haematopinus種、Solenoptes種、Trichodectes種、Felicola種など);ノミ類(例えば、Siphonaptera種、Ctenocephalides種など);サシバエ類、小昆虫、および蚊(例えば、Tabanidae種、Haematobia種、Musca種、Stomoxys種、Dematobia種、Cochliomyia種、Simuliidae種、Ceratopogonidae種、Psychodidae種、Aedes種、Culex種、Anopheles種など);トコジラミ類(例えば、Cimex種およびCimicidae科内の昆虫);ならびに地虫(例えば、Hypoderma bovis、H.lineatum);ならびにカイアシ類(copepods)(例えば、Lepeophtheirus属およびCaligus属を含むSiphonostomatoida目内のフナムシ)が挙げられる。
本発明の化合物、および本発明の化合物を少なくとも1つの他の抗寄生虫剤と共に含む組成物は、伴侶動物、家畜、鳥、および魚に対して有害であり、それらにおける疾患の媒介生物として蔓延または作用する外部寄生虫および内部寄生虫の制御に特に有益である。式(1)の化合物の化合物と追加の抗寄生虫剤との組み合わせで処理することができる外部寄生虫および内部寄生虫としては、本明細書において上述したものが挙げられる。
本発明の化合物のいずれか、または本発明の化合物と任意選択の少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤との好適な組み合わせは、動物に直接的に、および/または動物が存在する局所環境(寝床、囲いなど)に適用することによって間接的に投与し得る。直接投与としては、対象動物の皮膚、毛皮、または羽毛を化合物(複数可)と接触させることが挙げられ、あるいは化合物を動物に給餌または注射することが挙げられる。
式(1)の化合物、その立体異性体、その獣医学的に許容される塩、ならびに少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤との組み合わせは、本明細書に記載のように、卵、幼虫(nymph)、幼虫(larvae)、幼若虫、および成虫期を含む、寄生虫の様々なライフサイクル期の処理および制御に有益である。
本発明は、本発明の化合物を、単独で、または少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤、および任意に少なくとも1つの獣医学的に許容される賦形剤と組み合わせて、良好な健康状態の動物に投与する方法にも関し、この方法は、動物が保有している寄生虫からヒトへの寄生虫感染または侵入の可能性を低減または排除するために、ならびに動物が生息する環境を改善するために、当該動物に適用することを含む。
本発明は、本発明の化合物を、単独で、または少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤、および任意に少なくとも1つの獣医学的に許容される賦形剤と組み合わせて、良好なまたは不良な健康状態のヒトに投与する方法にも関し、この方法は、ヒトが保有している寄生虫からヒトへの寄生虫感染または侵入の可能性を低減または排除するために、ならびにヒトが生息する環境を改善するために、当該ヒトに適用することを含む。
本発明は、本発明の化合物を、植物に寄生虫感染を防ぐために、単独で、または少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤、および任意に少なくとも1つの獣医学的に許容される賦形剤と組み合わせて、植物または土壌に投与する方法にも関する。
以下に示す反応は、概して、陽圧のアルゴンもしくは窒素下で、または乾燥管を用いて、周囲温度で(別段に明記しない限り)、無水溶媒中で行い、反応フラスコには、基質および試薬をシリンジを介して導入するためのゴム隔膜を備え付けることができる。ガラス製品は、オーブン乾燥および/または加熱乾燥した。分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)を、ガラス下地のシリカゲル60F 254プレコートプレートを使用して実施し、適切な溶媒比(v/v)で溶出した。反応をTLCまたはLCMSによってアッセイし、出発材料が消費されたと判定した時点で終了した。TLCプレートの可視化は、UV光(波長254nm)または適切なTLC可視化溶媒と熱による活性化を用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Still et al.,J.Org.Chem.43,2923,(1978))は、シリカゲル(RediSep Rf)、またはBiotageもしくはISCO精製システムなどの様々なMPLCシステムを使用して行った。
当業者に既知の従来の分離および精製の方法および/または技法を使用して、本発明の化合物、およびそれに関連する様々な中間体を単離することができる。かかる技法は、当業者には周知となり、例えば、あらゆるタイプのクロマトグラフィー(例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、シリカゲルなどの一般的な吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー(TLC))、再結晶、および分別(すなわち、液体-液体)抽出技法を含んでもよい。
下記の実施例における化合物の構造は、プロトン磁気共鳴分光法および質量分析のうちの1つ以上の方法によって確認した。プロトン磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、400メガヘルツ(MHz)の磁場強度で操作するBruker分光計を使用して決定した。化学シフトは、内部テトラメチルシラン標準から低磁場に100万分の1(PPM)の単位で報告する。質量スペクトル(MS)データは、Agilent質量分析計を使用して、大気圧化学イオン化により得た。方法:Waters BEH C18カラム(2.1×50mm、1.7μm)上で50℃にて行うクロマトグラフィーを用いるAcquity UPLC。移動相は、アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有する)と水(5~100%)の二成分勾配であった。
本発明のある特定の態様を、以下の実施例によって例示する。しかしながら、本発明の他の変形が当業者に既知となり、あるいは本開示を鑑みて当業者に明らかとなるため、本発明の態様は、これらの実施例の特定の詳細に限定されないことを理解されたい。
本発明の化合物は、1つ以上の立体異性体として存在し得る。当業者であれば、一方の立体異性体のほうがより活性であり得ること、および/または他方の立体異性体(複数可)と比べて富化された場合もしくは他方の立体異性体(複数可)から分離された場合に、有益な効果を呈し得ることを十分理解するであろう。さらに、当業者は、当該立体異性体を分離、富化、および/または選択的に調製する方法を理解している。本発明の化合物は、立体異性体の混合物として存在してもよい。
以下に記載のスキームおよび実施例では、以下の触媒/反応物質および雑な略称は、室温(RT、またはrt))、ジクロロメタン(DCM)、メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、テトラヒドロフラン(THF)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、t-ブチルオキシカルボニル(BOC、boc)、パラジウム(Pd)、炭素上のパラジウム(Pd/C)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、メトキシメチルクロリド(MOM-Cl)、メトキシメチルブロミド(MOM-Br)、保護基(Pg)、飽和水溶液(Sat Aq)、ジメチルホルムアミド、硫酸(HSO)、鉄(Fe)、酢酸エチル(EtOAc)、水(HO)、塩化アンモニウム(NHCl)、トリエチルアミン(TEA;NEt)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、塩酸(HCl)、水酸化ナトリウム(NaOH)、アセトニトリル(CHCN)、過酸化水素(H)、トリフルオロ酢酸TFA)、臭化ベンジル(BnBr)、炭酸セシウム(CsCO)、ヨウ化メチル(MeI)、水素化ナトリウム(NaH)、亜硝酸ナトリウム(NaNO)、炭酸ナトリウム(NaCO)、硫酸マグネシウム(MgSO)、変性アルコール(IMS)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、N-メチルモルホリン(NMM)、水素(Hガス)、トリフェニルホスフィン(PPh)、トリ-Cl(トリチルクロリド)、ジ-tert-ブチル-アゾジカルボキシレート(DBAD)、プロピルホスホン酸無水物(TP)、臭化水素(HBr)、酢酸(AcOH)、ヨウ化銅(CuI)、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH)、塩化チオニル(SOCl)、炭酸カリウム(KCO)、無水酢酸(AcO)、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH)、ナトリウムエトキシド(NaOEt)、硝酸(HNO)、硫酸ナトリウム(NaSO)、ジメトキシエタン(DME)、テトラヒドロピラン(THP)、亜鉛ジシアニド(Zn(CN))、塩化アルミニウム(AlCl)、パラ-トルエンスルホン酸(PTSA)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)、[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl)、塩化亜鉛(ZnCl)、重炭酸カリウム(KHCO)、重炭酸ナトリウム(NaHCO)、塩化イソプロピルマグネシウム.クロリドリチウムクロリド(iPrMgCl-LiCl)、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、チアミンピロリン酸(TPP)、ピリジン(Py)、リチウムtert-ブトキシド(t-BuOli)、ジ-tertブチルデカルボネート((Boc)O)、1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン(18-クラウン-6)、炭素上の水酸化パラジウム(HPd(OH))、オクチル3-クロロプロパノエート(HIS(オクチル))、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh、Pd(TPP)4)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ll)ジクロリド(PdCl(PPh)を含む。
PF1022A:(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ジベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン
Figure 0007164608000017
エモデプシド:(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-モルホリノベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン
Figure 0007164608000018
以下の実施例を、本明細書に提示されるスキームおよび調製物に従って調製した。
(中間スキーム1a~1r)-モノマーの調製
Figure 0007164608000019
スキーム1aにおいて、モノマーM1、M2、M3、およびM4の合成は、文献において周知の手順によって行われた。(Journal of Organic Chemistry,79(17),8491-8497;2014;Organic Letters,15(24),6132-6135;2013;ChemBioChem,9(8),1235-1242;2008)これらのモノマーを、その後のスキームに示すPF1022aコアの段階的合成に使用した。加えて、アリル保護モノマー、アリル(S)-2-ヒドロキシプロパノエートおよびアリル(R)-2-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロパノエート、およびアリル(R)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノエートも、以下の文献手順に従って調製した。Faming Zhuanli Shenqing,101962323,02Feb2011およびJournal of Organic Chemistry,67(4),1061-1070;2002)。これらのアリル保護モノマーを、以下に記載の同じカップリング条件およびT.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991に記載されるようにアリル保護基を除去するために必要な化学物質を使用して、ビス-ヨードPF1022aも提供する代替経路で使用した。
Boc-メチル-L-ロイシン(M1)の合成:
水素化ナトリウム(65.16g、1.63mol)を、0℃に冷却したTHF(2L)中のBoc-L-ロイシン(125g、0.50mol)およびヨードメタン(160mL、2.50mol)の混合物に1.25時間かけて少量ずつ添加した。添加中に温度を5℃未満に維持し、次いで室温まで加温し、2.5日間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(2L)でクエンチし、添加中に温度を5℃未満に維持し、次いで室温まで加温した。水層をEtOAc(2×750mL))で抽出し、次いで水を10%クエン酸水溶液でpH5に酸性化し、EtOAc(3×1L))で抽出し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内(50℃)で除去し、DCMで共沸させた。2つのバッチを組み合わせて、236.09g、収率94%を得た。H NMR(CDCl,300MHz):δ4.85(t,0.5H),4.61(dd,0.5H),2.81(s,1.5H),2.78(s,1.5H),1.77-1.65(m,2H),1.57-1.51(m,1H),1.45(s,9H),0.95-0.92(m,6H)。キラル分析:GCによる鏡像異性体過剰率99.5%
ベンジル-L-乳酸(M2)の合成:
L-乳酸(467g、5.2mol、無水)を、DMF(1L)に溶解した。炭酸セシウム(847g、2.6mol、0.5当量)を撹拌して添加し、続いて、約45分間にわたって臭化ベンジル(886g、5.18mol、0.99当量)を添加した。混合物を4日間室温で撹拌し、その後、時間分析により反応が完了したことが示された。異種混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(2×500mL)で洗浄した。濾液を水(2×500mL)、飽和NaCO水溶液(4×500mL)、およびブライン(2×500mL)で抽出し、次いで真空中で濃縮して、濃厚な橙色油(775g、80%)を得た。これを、溶出剤としてEtOAc/ヘプタン(0%~10%)を用いた乾燥フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、ベンジル-L-乳酸塩(385g、41%)を得た。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.40-7.35(m,5H),5.21(s,2H),4.37-4.27(m,1H),2.79(d,1H),1.43(d,3H)。
ベンジル(R)-2-ヒドロキシ-3-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロパノエート(M3)の合成:
ステップ1:
水(600mL)中のNaNO(147.6g、2.13mol)を、-5℃~-3℃の温度を維持する1M HSO(水性、900mL)中の4-ニトロ-D-フェニルアラニン、(150g、0.71mol)、水(750mL)、およびアセトン(2.25L)の混合物に滴加した。混合物を、-5℃で1.5時間撹拌し、次いで室温まで加温し、3日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮してアセトンを除去し、混合物をEtOAc(5×約375mL)で抽出し、合わせた有機物をMgSO上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、酢酸イソプロピル(約2.5体積)から再結晶化した黄色固体を得て、p-ニトロフェニル-D-乳酸(68.38g、45%)を黄色固体として得、第2の作物6.25g(合わせた収率50%)をDCM中でスラリー化することによって残渣から得た。H NMR(CDCl,300MHz):δ8.18(d,2H),7.45(d,2H),4.59-4.54(m,1H),3.31(dd,1H),3.10(dd,1H)。キラル分析は行われなかった。
ステップ2:
CsCO(123.3g、378mmol)を、DMF(700mL)中のp-ニトフェニル-d-乳酸(156.75g、742mmol)の混合物に添加し、15分間撹拌し、ガスを発生し、異種溶液を取り除き、均質な茶色溶液を得た(軽度の放熱が観察された)。DMF(140mL)中の臭化ベンジル(124.39g、727mmol)を約5分間にわたり室温で添加し、沈殿物を形成し、混合物を室温で約20時間撹拌した。混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾過ケーキをEtOAc(2×500mL)で洗浄し、濾液を水(2×500mL)、飽和NaHCO水溶液(3×500mL)、次いでブライン(500mL)で洗浄した。ヘプタン(約1L)を有機層に添加し、得られたオフホワイト色の沈殿物を濾過し、濃縮し、ヘプタンで粉砕した後、さらなる作物を母液から得た。バッチを40℃で約18時間乾燥させ、合わせて、オフホワイト色の固体(197.6g、収率88%)を得た。H NMR(CDCl,300MHz):δ8.04(m,2H),7.45-7.25(m,7H),5.20(dd,2H),4.55-4.48(m,1H),3.25-3.00(dd,2H),2.86(d,1H)。UPLC(CSH_C18、短酸2~95%):0.73分;質量イオンは観察されなかった。
ステップ3:
鉄粉末(256g、4.59mol)を、60℃で加熱した(R)-ベンジル2-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロパノエート(197.5g、0.66mol)、塩化アンモニウム(455g、8.52mol)、EtOAc(1L)、水(900mL)、IMS(100mL)の撹拌混合物に添加した。反応は色が濃くなり、50℃で18時間撹拌した。混合物を冷却し、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾過ケーキをEtOAc(約600mL)で洗浄した。層を分離し、有機層を水(3×500mL)で洗浄した。有機層を1M HCl水溶液(4×250mL)で抽出し、次いで酸性抽出物を、約pH8~9まで飽和NaHCO水溶液で塩基化した。これをEtOAc(1L、次いで2×500mL)に抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮して、固体を得て、それをトルエン、EtOAc、次いでDCMで共沸させた。残渣を50℃で乾燥して、オフホワイト色の固体(146.5g、82%)を得た。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.42-7.30(m,5H),6.91(d,2H),6.56(d,2H),5.13(s,2H),4.42(t,1H),3.54(s,br 1H),3.08-2.80(m,2H)。UPLC(CSH_C18、短酸2~95%):0.32分、271.43Da[M+H]
ステップ4:
表1cに記載の以下の式(1A1-3)の化合物を、本明細書に記載のスキームおよび実施例に従って調製した。クロロギ酸メチル(24.5mL、316mmol、1.5当量)を、室温で約20分間にわたって(R)-ベンジル3-(4-アミノフェニル)-2-ヒドロキシプロパノエート(57.30g、211mmol)、EtOAc(375mL)、および飽和NaHCO水溶液(300mL、5.2体積)の撹拌混合物に滴加した(ガス発生を伴って約25℃までの軽度の放熱が観察された)。混合物をさらに10分間撹拌し、有機層を除去し、ブライン(200mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、M3(73.48g、収率99%)を白色固体として得た。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.42-7.31(m,5H),7.26-7.13(m,2H),7.12-7.01(m,2H),6.70(s,1H),5.13-5.22(m,2H),4.49-4.43(m,1H),3.74(s,3H),3.06(dd,1H),2.93(dd,1H),2.82(d,1H)。UPLC(CSH_C18、短酸2~95%):0.64分、330.4Da[M+H]
ベンジル(R)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノエート(M4)の合成
CsCO(97.5、300mmol)を、DMF(700mL)中の(R)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸(100g、602mmol)の混合物に添加し、15分間撹拌し、ガスを発生し、異種溶液を取り除き、均質な茶色溶液を得た(軽度の放熱が観察された)。DMF(100mL)中の臭化ベンジル(102.0g、602mmol)を約5分間にわたり室温で添加し、沈殿物を形成し、混合物を室温で約20時間撹拌した。混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾過ケーキをEtOAc(2×400mL)で洗浄し、濾液を水(2×400mL)、飽和NaHCO水溶液(3×400mL)、次いでブライン(300mL)で洗浄した。ヘプタン(約1L)を有機層に添加し、得られたオフホワイト色の沈殿物を濾過し、濃縮し、ヘプタンで粉砕した後、さらなる作物を母液から得た。バッチを40℃で約18時間乾燥させ、合わせて、オフホワイト色の固体(M4、151g、収率89%)を得た。H NMR(CDCl,300MHz):δ8.04(m,2H),7.45-7.25(m,7H),5.20(dd,2H),4.55-4.48(m,1H),3.25-3.00(dd,2H),2.86(d,1H)。
Figure 0007164608000020
Figure 0007164608000021
Figure 0007164608000022
スキーム1bに示すように、二量体D1およびD2を、標準的なアミド結合形成方法およびエステル結合形成方法を用いて調製し、続いて、標準的な保護基除去ステップで調製する。四量体T1は、日常的なアミド結合形成方法を使用してD1とD2との反応から形成される。次いで、T1を選択的に脱保護して、2つの四量体T1-1およびT1-2のいずれかを提供し、これらは共に結合すると、対応する直鎖オクタデプシペプチドO1を提供する。連続的な脱保護および環状化により、適切にアリール官能化された環状オクタデプシペプチドC1を得た。高度な中間体ビス-ヨードPF1022aへの変換は、保護基除去に続いて、アミノ基をヨード基に変換するルーチン配列を含む2段階配列を実行することによって達成された。モノ-ヨードPF1022aは、M3およびM4の適切な使用を通じて、スキーム1bに示される経路から容易に得ることができることが当業者によって理解されるであろう。
(R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-1-オキソプロパン-2-イルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-L-ロイシネート(D1)の合成:
ステップ1:
EDC.HCl(134.8g、703mmol)を、(R)-ベンジル2-ヒドロキシ-3-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロパノエート(178.2g、541mmol)、Boc-メチル-L-ロイシン(146.0g、595mmol)、DMAP(6.60g、54mmol)、4-メチルモルホリン(154.6mL、406mmol)、およびDCM(3.4L)の混合物に一度に添加した。EDC.HClは、ゆっくり溶解して、橙色溶液を形成し、軽度の発熱を、約15分後冷却することによって制御した。5時間後、反応物を水(2×2L)、10%クエン酸水溶液(2×1L)、5%クエン酸水溶液(1×1L)、飽和NaHCO水溶液、水(1L)で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、油(296.1g、98%)を得た。H NMR(CDCl,400MHz):δ7.44-6.95(m,9H),6.67-6.45(m,1H),5.36-4.64(m,4H),4.14-3.63(m,3H),3.22-2.92(m,2H),2.74-2.50(m,3H),1.69-1.32(m,12H),1.01-0.79(m,6H)。UPLC(CSH_C18、短酸、2~95%):1.06分、457.6Da、[M-Boc+H]
ステップ2:
Pd-C 10w/w%(20.7g、19mmol)を、工業用メチル化スピリット(IMS、3L)中の(R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-1-オキソプロパン-2-イルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-L-ロイシネート(296g、532mmol)の溶液中にトルエン(約80mL)で洗浄した。混合物を約18時間、水素(1atm)下で2日間撹拌した。混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾過ケーキをIMS(約500mL)で洗浄し、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中の40%EtOAcで溶出させるシリカのプラグを通して濾過することによって精製し、真空中で濃縮して、D1を得た。(232.72g、91%)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.35-7.25(m,2H),7.17-7.11(m,2H),6.94(s,br 1H),5.27-5.18(m,1H),4.73-4.67(m,1H),3.76(s,3H),3.20-3.05(m,2H),2.80-2.70(m,3H),1.76-1.40(m,11H),0.95-0.85(M,6H)、0.34%DCMおよび1.60%EtOAcを有するHNMRによる純度96.72w/w%(225.08g、90.6%に相当する)。UPLC(CSH_C18、短酸2~95%):0.86分、367.6Da[M-Boc+H]
(R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-L-ロイシネート(D2)の合成の合成:
ステップ1:
トリフェニルホスフィン(192g、732mmol)、Boc-メチル-L-ロイシン(165g、672.6mmol)、およびベンジル-L-乳酸塩(120g、666mmol)をテトラヒドロフラン(700mL)中に溶解した。得られた溶液を0℃に冷却した後、ジ-tertブチルアゾジカルボキシレート(192g、834mmol、1.25当量)を分割して添加し、内部温度を5℃未満に保った。添加が完了すると、混合物を撹拌させ、一晩室温まで加温し、その間にオフホワイト色の沈殿物が形成された。ヘプタン(500mL)を添加し、得られた混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過した。このケーキをヘプタン(2×100mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、濃厚な橙色油(602g)を得た。ヘプタン(500mL)を添加し、混合物を約1時間激しく撹拌し、さらなる白色沈殿物形成をもたらした。これを濾過によって除去し、このケーキをヘプタン(2×300mL)で洗浄した。得られた濾液をシリカ(2kg)に直接充填し、EtOAc/ヘプタン(1%~10%)で溶出した。第1の画分(72.6g)は、まだトリフェニルホスフィンオキシドを含有し、これをEtOAc/ヘプタン(0%~6%)を使用して再カラム化して(約700gのシリカ、約10%負荷)、68.2g(25.1%)のBoc-MeLeu-DLac-OBnを得た。最初のカラムからの第2の画分を真空下で濃縮して、(R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-L-ロイシネート100.1g(合わせて=168.3g、62%)をストロー色の油として得た。H NMR(CDCl):δ7.46-7.30(m,5H),5.21-5.08(m,3H),4.99-4.70(ddd,1H),2.73(d,3H),1.73-1.40(m,18H),0.92(t,6H)。UPLC(CSH_C18、短酸2~95%):1.08分、308.5Da[M-Boc+H]
ステップ2:
(R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-L-ロイシネート(100.1g、243mmol)を、ジクロロメタン(575mL、5.75体積)中に溶解し、その後、0℃に冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸(150mL、1.96mol、8当量、1.5体積)を導入した。4時間後のUPLCデータは、反応が約50%完了したことを示した。トリフルオロ酢酸(75mL、980mmol、4当量、0.75体積)のさらなる部分を添加した。UPLCは、7時間後に完了しないことを示したので、混合物を約16時間一晩撹拌した。トルエン(300mL)を添加し、混合物を真空下で濃縮して濃厚な橙色油を得、(D2) H NMRは、残留トルエンおよびトリフルオロ酢酸を示す。H NMR(CDCl,300Mhz):9.67-9.15(br s,1H),8.65-8.10(br s,1H),7.47-7.26(m,5H),5.29-5.09(m,3H),3.97-3.85(m,1H),1.92-1.78(m,1H),1.77-1.66(m,2H),1.59-1.54(s,3H),0.98-0.90(m,6H)。
UPLC(CSH_C18、短酸2~95%):0.43分、308.5Da[M+H]
(R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イルN-((R)-2-((N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-L-ロイシル)オキシ)-3-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)プロパノイル)-N-メチル-L-ロイシネート(T1)の合成:
D1(193g、458mmol)およびD2(225g、482mmol)をジクロロメタン(2L)中で撹拌した。HATU(250g、658mmol、1.36当量)を添加した後、滴下漏斗を通じてジイソプロピルエチルアミン(375mL、2150mmol)を添加した。反応の温度を外部氷浴の使用と共に維持した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水(3×2L)、クエン酸水溶液(10%、2×1L)、飽和NaHCO水溶液(2×1L)、および水(1L)で洗浄した。有機相をMgSO上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、橙色油を得た。これを、溶出剤としてEtOAc/ヘプタン(0%~30%)を用いて乾燥フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、T1(313g、83%)を得た。
H NMR(CDCl,300MHz):δ7.41-7.26(m,7H),7.20-7.10(m,2H),6.59(s,1H),5.42-4.60(m,6H),3.82-3.71(m,3H),3.10-2.96(m,2H),2.93-2.71(m,6H),1.77-1.36(m,18H),1.01-0.83(m,12H)。UPLC(CSH_C18、短酸、2~95%):1.14分、656.9Da[M-Boc+H]
(R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イルN-((R)-3-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-2-((メチル-L-ロイシル)オキシ)プロパノイル)-N-メチル-L-ロイシネート(T1-1)の合成:
T1(48.7g、64.4mmol)をジクロロメタン(300mL、6体積)中に溶解した。得られた溶液を外部氷浴で0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(75mL、980mmol、1.5体積)を反応混合物に添加し、混合物を完全になるまで撹拌した。トルエン(300mL)を添加し、真空下で濃縮した混合物は、濃厚な橙色油65.3g、約125%(約16gのトリフルオロ酢酸を含有する)を得た。さらに精製せずに使用した。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.40-7.23(m,9H),6.73(s,1H),5.50-5.42(m.1H),5.29-5.08(m,4H),3.87-3.83(m,1H),3.79-3.77(m,3H),3.06(d,2H),3.01-2.90(m,3H),2.70-2.64(m,3H),2.36(m,3H),1.76-1.42(m,6H),1.39-1.25(m,2H),1.04-0.96(m,1H),0.94-0.87(m,6H),0.79-0.76(m,6H)。UPLC(CSH_C18、短酸2~95%):0.65分、656.91Da[M+H]
(6S,9R,12S,15R)-6,12-ジイソブチル-9-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)-ベンジル)-2,2,5,11,15-ペンタメチル-4,7,10,13-テトラオキソ-3,8,14-トリオキサ-5,11-ジアザヘキサデカン-16-オイル酸(T1-2)の合成:
Pd-C(10w/w%、2.5g、2.3mmol)を、IMS(500mL)中のT1(48.3g、63.9mmol)の溶液中にトルエン(約20mL)で洗浄し、水素(1atm)下で4時間撹拌し、濾過し、溶媒を真空下で除去し、次いでDCMと共沸して、Boc-MeLeu-DCbmPheLac-MeLeu-DLac-OH(48.87g、収率115%)(その後の反応で粗物を使用)をオフホワイト色の発泡体として得た。H NMR(CDCl,400MHz):δ7.05-7.29(m,4H),5.70(t,1H),4.65-5.45(m,5H),3.75(d,3H),2.68-3.19(m,8H),2.30-2.34(m,1H),1.38-1.74(m,17H),1.10-1.29(m,1H),0.83-0.99(m,13H)。UPLC(CSH_C18、短酸2~95%):0.97分、610.8Da[M-Bu+H]、664.8Da[M-H]
ジメチル((((2S,5R,8S,11R,14S,17R,20S,23R)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ジカルバメート(C1)の合成:
ステップ1:
T1-1(49.3g、実際の質量65.3g、約16gのトリフルオロ酢酸を含有、64.4mmol)およびT1-2(42.5g、実際の質量48.5g、水素化による残留溶媒を含有)をジクロロメタン(500mL)中に溶解した。混合物を外部氷浴で冷却した。HATU(36.4g、95.7mmol、1.5当量)を添加した後、ジイソプロピルエチルアミン(70mL、400mmol、6.3当量)を添加した。得られた混合物を20時間撹拌した。水(1L)を反応混合物に添加し、0.83時間激しく撹拌した。層を分離し、有機相を、クエン酸水溶液(10%、3×700mL)、飽和NaHCO水溶液(1×700mL)、およびブライン(1×500mL)で洗浄し、次いで、MgSO上で乾燥させ、濾過し、真空下でCelite(登録商標)(150g)およびシリカゲル(20g)上で直接濃縮した。材料を、シリカ(1kg)のカラムに乾燥充填し、溶出剤としてEtOAc/ヘプタン(0~50%)を用いて乾燥フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これは、真空下で濃縮した後、O1、85g、101%(H NMRスペクトルで観察可能ないくつかの微量ヘプタン)を得た。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.06-7.34(m,13H),6.61(s,1H),4.58-5.46(m,10H),3.73-3.76(m,6H),2.66-3.16(m,15H),1.16-1.69(m,28H),0.83-0.98(m,24H)。UPLC(CSH_C18、長酸、2~95%):室温3.53分、1204.5Da、[M-Boc+H]
ステップ2:
O1(199.5g、153mmol)を、IMS(400mL、2体積)中に溶解し、2Lのオートクレーブに充填した。5%Pd/C(2g)をトルエン中のペーストとして添加した。オートクレーブを密封し、150psiの水素圧力に充填した。室温で5時間撹拌した後、16%の出発材料が残ったため、オートクレーブを150psiに再充填し、室温で一晩撹拌した。反応はUPLCによって完了したので、オートクレーブを通気し、触媒をWhatman GF/A培地を介して濾過し、IMS(50mL)および酢酸エチル(200mL)で洗浄することによって除去した。溶媒をロータリー上で除去して、白色発泡体、O1-1(175g、収率94%)を残した。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.06-7.34(m,8H),4.58-5.46(m,10H),3.73-3.76(m,6H),2.66-3.16(m,15H),1.16-1.69(m,28H),0.83-0.98(m,24H)。UPLC(長酸、2~95%):室温3.36分、1113.5Da、[M-Boc+H]
ステップ3:
O1-1(245g、202mmol)を、DCM(1.5L、6体積)中に溶解し、10℃未満(氷/水浴)に冷却した。トリフルオロ酢酸(370mL、551g、1.5体積)を添加し、溶液を室温まで加温し、一晩撹拌した。溶媒をロータリー上で除去し、トルエン(2×500mL)で共沸させた。濃厚な橙色油O1-2として生成物を得た(359.5g、過重量-NMRからの推定純度は、65%であり、234gの計算質量、収率94%を得た)。H NMR(CDCl,300MHz):δ11.91(s,TFA),7.1-7.35(m,8H),4.6-5.65(m,8H),3.79(s,6H),2.6-3.2(m,18H),1.1-1.9(m,16H),0.65-1.07(m,28H)。
ステップ4:
DCM(2.5L)中のO1-2(359.5g、純度65%、0.190mol)の溶液を、1.5時間かけてDCM(2.5L)中のプロピルホスホン酸無水物(EtOAc中の50%の溶液、670mL、1.126mol)およびジイソプロピルエチルアミン(392mL、2.25mol)の溶液にゆっくりと添加し、20~22℃の温度を維持した。添加が完了したときに、溶液をさらに20分間撹拌し、UPLCによって反応の完了を確認した。溶媒をロータリー上で除去し、EtOAc(5L)に交換した。溶液を硫酸水素カリウム溶液(1M、2×1L)、3%炭酸ナトリウム溶液(2×1.5L)、およびブライン(1L)で洗浄した。有機層を、MgSO上で乾燥させ、Fisherbrand QL100用紙を通して2回濾過した。溶媒を除去して、黄色い発泡体(233g)を残した。これを、エタノール(660mL)および水(130mL)から再結晶化し、生成物をエタノール/水(600mL、3:1)で洗浄した。生成物を濾過床上で乾燥させ、さらにロータリー上で60℃で乾燥させた。生成物C1を、白色固体(159.2g、収率77%)として得た。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.3(m,4H),7.15(m,4H),4.4-5.67(m,8H),3.76(s,6H),2.7-3.1(m,16H),1.16-1.8(m,16H),0.73-1.1(m,28H)。UPLC(短酸2~95%):1.08分、1095.5Da[M+H]
ビス-ヨードPF1022aの合成:
ステップ1:
C1(151.5g、0.138mol)を、酢酸(750mL)中のHBrの33%溶液に分割して添加し、35℃で6.5時間撹拌した。反応混合物を、15℃(氷/水浴)に冷却し、氷/水(1.75L)を添加した。10%炭酸ナトリウムの溶液を慎重に(約2.5L)添加して、混合物をpH4~5に塩基化した。混合物を、酢酸エチル(2L)で抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO水溶液(2×1.5L)、およびブライン(1L)で洗浄した。有機層をNaSO上で乾燥させ、カリッとした発泡体(143g)に蒸発させた。発泡体を2-プロパノール(600mL)から再結晶化し、乾燥させて、遊離流動白色粉末として生成物C1-1(117.0g、収率87%)を残した。H NMR(CDCl,300MHz):δ6.99(m,4H),6.58(m,4H),4.4-5.6(m,8H),3.62(br s,4H),2.7-3.1(m,16H),1.16-1.9(m,14H),0.73-1.1(m,28H)。UPLC(長酸、2~95%):2.79分、980.3Da[M+H]
ステップ2:
CHCN(125mL)中のC1-1(10g、10.2mmol)の溶液に、室温でpTSA(7.1g、40.8mmol、4.0当量)を添加し、次いで氷塩浴を用いて-2℃に冷却した。水(15mL)中のNaNO2(1.70g、24.5mmol、2.4当量)の1.5M溶液を、約-1℃の温度を維持しながら7分間ゆっくりと添加した。15分後、CuI(8.7g、46.0mmol、4.5当量)を5分間にわたって添加し、水(20ml)ですすいだ。得られた茶色混合物を約-1℃で30分間撹拌した後、約-2~5℃で30分間冷却せずに撹拌した。反応物を反応物に氷を加えて2℃に冷却し、25%チオ硫酸ナトリウム溶液(100mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。合わせた有機溶液を、水(100mL)および飽和NaHCO(75mL)、ブライン(100mL))で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、真空下で濃縮して、固体16gを得た。DCM(30mL)中に溶解し、シリカゲル(60g)上に吸着し、50%EtOAC/ヘキサンを用いてシリカゲル床(100g)を通して濾過する固体を得た。有機溶液を真空下で固体に濃縮し、真空下で40℃で一晩乾燥させて、ビス-ヨードPF1022a(7.5g、62%)を得た。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:0.68-0.98(m,29H),1.24-1.7(m,13H),2.67-3.07(m,16H),4.36-4.43(m,1H),4.96-5.63(m,7H),6.98-7.05(m,4H),7.60-7.69(m,4H)。LC-MS(m/z):[M+]=1200
Figure 0007164608000023
スキーム1cに示すように、ビス-ヨードPF1022aをビス-CHCl PF1022aに変換することは、3段階配列によって達成される。一酸化炭素の雰囲気中でパラジウム触媒カルボニル化してアルデヒドを設置し、次いで水素化試薬で還元してビス-CHOH PF1022aを形成することは、標準塩化剤を使用してビス-CHCl PF1022a中間体に容易に変換することができる。ビス-アルデヒドPF1022aの調製時に、少量であるが、感知できるほどの量(2%~20%)の4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンズアルデヒド(モノ-アルデヒドPF1022a)もまた、形成される。モノ-アルデヒドPF1022aは、標準的な逆相HPLC方法を用いてビス-アルデヒドPF1022aから分離され得る。ビス-CHCl PF1022aを出発材料として、適切なHetを用いて、スキーム2のステップ2に記載の条件を用いて表1~2、6、9、および10に提示される式1の例のいくつかを調製した。
ビス-CHCl PF1022aの調製のための合成手順(スキーム1c):
ステップ1:
2Lの圧力反応器にビス-ヨードPF1022a(130.0g、101.7mmol)、HSi(オクチル)(225g、610.1mmol)、DMF(700mL)、TEA(131mL、938.8mmol)、およびPd(TPP)(5.6g、4.8mmol)を充填し、次いで窒素および一酸化炭素でパージした。反応物を、一酸化炭素(55psi)下で65℃に加熱し、2時間撹拌した。反応物を22℃に冷却し、氷水(2.5L)でゆっくりと希釈した。固体を収集し、で洗浄し、水(2×250mL)ヘキサン(2×200mL)で洗浄し、真空下で50℃で一晩乾燥させ、粗ビス-アルデヒドPF1022a(130g)を淡茶色固体として得た。
ステップ2:
3Lの丸底フラスコを粗ビス-アルデヒドPF1022a(130g)およびメタノール(1100mL)を充填し、次いでアセトニトリル/ドライアイス浴を用いて-35℃に冷却した。混合物に、-30℃未満の温度を維持しながらNaBH(5.0g、130mmol)をゆっくりと添加し、-35~-37℃で1時間撹拌した。反応を飽和NHCl(100mL)でゆっくりとクエンチし、10℃にし、40℃で真空下で約3/4体積に濃縮した。混合物を水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。有機溶液を、MgSO上で乾燥させ、濾過し、45℃で真空下で濃縮し、濃茶色固体にした。固体を、60℃でEtOAC/ヘキサン(200ml)の1:2の混合物中で加熱し、室温で4時間撹拌した。固体を収集し、ヘキサン(2×50mL)、ヘキサン(50mL)中の25%酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、ビス-CHOH PF1022a(103.5g、2ステップの収率91%)を得た。1H NMR(600MHz,CDCl)δ:0.75-1.17(m,26H),1.23-1.96(m,16H),2.70-2.92(m,9H),3.01-3.23(m,7H),4.45-4.53(m,1H),4.65-4.74(m,4H),5.03-5.14(m,1H),5.19-5.72(m,6H)7.20-7.36(m,8H)。LC-MS(m/z):[M+H]=1009および[(M+23]=1031
ステップ3:
1Lの3口丸底フラスコに、ビス-CHOH PF1022a(98g、90.30mmol)およびDCM(300mL)を充填し、次いで外部氷水浴と共に10℃まで冷却した。塩化チオニル(25ml、343.2mmol)を7分間にわたって添加し、冷却浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応物を、35℃で真空下でシロップに濃縮し、ヘプタン(2×75mL)で希釈し、濃縮して固体にした。茶色固体を酢酸エチル(250ml)中に溶解し、NaCO水溶液(150mL)(水(100mL)でpH7.8に希釈した50mLの飽和NaCO水溶液)で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液をMgSO上で乾燥させ、真空下で濃縮して茶色固体にした。酢酸エチル(300ml)中の粗生成物を、活性炭(12g)で室温で4時間撹拌し、celite床を通して濾過し、濃縮して固体にした。MTBE(110mL)中の得られた粗材料を還流加熱し、ヘキサン(50ml)で希釈し、室温で一晩撹拌した。固体を収集し、20%MTBE/ヘキサン(50mL)、ヘキサン(50mL)で洗浄し、50℃で真空下で乾燥させて、ビスCHCl PF1022a(98g、収率98%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:0.75-1.17(m,26H),1.25-1.95(m,16H),2.70-2.90(m,9H),3.04-3.26(m,7H),4.44-4.57(m,1H),4.54-4.62(m,4H),5.05-5.13(m,1H),5.24-5.74(m,6H)7.20-7.39(m,8H)。LC-MS(m/z):[M+H]=1045、[M+2]=1046、[M+3]=1047、および[M+4]=1047。
Figure 0007164608000024
スキーム1dに示すように、市販のエナミノンに加えて、中間体(gおよびg’)は、購入したメチルケトンまたはアミドモノマーをN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMFDMA)と反応させることによって、またはtert-ブトキシドリチウム(t-BuOLi)などの非求核塩基を、ゴールド試薬(Tetrahedron,2017 3643-3651)などのアミノメチレン求電子等価物と共に使用することによって調製され得る。中間体(gおよびg’)は、環化反応(スキーム3)においてさらに使用して、式1A1-1および1F1の化合物を得ることができる。変数「t」は、スキーム3に記載のとおりである。
以下の手順をスキーム1dに従って使用して、例えば、実施例1b-205を調製するための中間体(E)-1-(ジメチルアミノ)ヘキサ-1-エン-3-オンを調製した。
Figure 0007164608000025
THF(25mL)中のtert-ブトキシドリチウム(26mLの1.0M溶液)の溶液に、ペンタン-2-オン(2.0g、23.0mmol)を滴加した。反応物を室温で30分間撹拌し、ゴールド試薬(4.3g、26.0mmol)を添加した。反応混合物を18時間還流加熱し、室温に冷却した。次に、粗混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、クロロホルム(2×100mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮して、中間体2l(2.6g、79%)を油として得た。LC-MS(m/z):[M+H]=142。
以下の手順をスキーム1dに従って使用して、例えば、実施例9~50を調製するための中間体(E)-N-((ジメチルアミノ)メチレン)プロピオンアミドを調製した。
Figure 0007164608000026
トルエン(30mL)中のプロパンアミド(1g、8.2mmol)の溶液に、DMFDMA(1.9mL、14.0mmol)を添加した。反応物を100℃まで18時間加熱し、室温に冷却した。粗反応物を真空下で濃縮して、中間体3l(1.6g、91%)を得た。LC-MS(m/z):[M+H]=129。
スキーム2のステップ2に従って式1a~1fの例を調製するために使用することができる他の中間体の調製。
Figure 0007164608000027
スキーム1e:例えば、実施例1b-151を調製するための中間体3-イソプロポキシ-1H-ピラゾールの調製
ステップ1.ピリジン(13.5mL)中の1,2-ジヒドロ-ピラゾール-3-オン(4.50g、53.57mmol)の溶液を95℃まで加熱し、ピリジン(13.5mL)中の無水酢酸(5.57mL、58.93mmol)の溶液を10分間にわたって添加し、さらに3時間加熱し続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、10% エーテル-ペンタンで粉砕して、1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-オン(5.4g、80%)を白色固体として得た。
ステップ2.アセトニトリル(20mL)中の1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-オン(1.0g、7.93mmol)の撹拌した溶液に、KCO(2.19g、15.86mmol)、18-クラウン-6(0.06g、0.24mmol)を添加した後、室温で2-ヨードプロパン(1.752g、10.31mmol)を滴加した。得られた反応混合物を、5時間還流加熱した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン中の10% メタノールで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の5~10% 酢酸エチル)によって精製して、1-[3-(プロパン-2-イルオキシ)-1H-ピラゾール-1-イル]エタン-1-オン(800mg、60%)を黄色の液体として得た。MS(ESI):m/z 169.1[M+1]
ステップ3.エタノール(1mL)中の1-(3-イソプロポキシ-ピラゾール-1-イル)-エタノン(100mg、0.60mmol)の撹拌した溶液に、0℃で水酸化アンモニウム水溶液(1mL)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンで共沸し、ペンタンで粉砕して、3-(プロパン-2-イルオキシ)-1H-ピラゾール(45mg、60%)を黄色の液体として得た。MS(ESI):m/z 126.9[M+1]
Figure 0007164608000028
スキーム1f:例えば、実施例1b-117を調製するための中間体3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの調製
DMF(5mL)中の4-ヨード-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール(500mg、2.25mmol)の撹拌した脱気溶液に、Zn(CN)(141.2mg、1.58mmol)を添加し、続いてPd(dppf)Cl(82.4mg、0.11mmol)およびZn-粉末(7.4mg、0.11mmol)を不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物を、100℃まで4時間加熱した。完了後、反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(30%~50% 酢酸エチル-ヘキサン)によって精製して、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(120mg、44%)を薄茶色固体として得た。
Figure 0007164608000029
スキーム1g:例えば、実施例1b-102を調製するための中間体4-(フェニルエチニル)-1H-ピラゾールの調製
ステップ1.DMF(3mL)中の4-ブロモ-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(300mg、1.21mmol)の撹拌した脱気溶液に、フェニルアセチレン(0.24mL、2.18mmol)、トリエチルアミン(0.84mL、6.05mmol)、CuI(40.16mg、0.24mmol)、続いてPd(PPh(279.58mg、0.24mmol)を添加した。得られた反応混合物を、70℃で6時間加熱した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10~20% 酢酸エチル)によって精製して、tert-ブチル4-(2-フェニルエチニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(230mg、70%)を茶色の液体として得た。MS(ESI):m/z 269.3[M+1]
ステップ2.0℃でDCM(5mL)中のtert-ブチル4-(2-フェニルエチニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(2.3g、8.58mmol)の撹拌した溶液に、エーテル(10mL)中の2M HClを滴加し、室温で16時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ペンタン(2×10mL)と共蒸留した。粗物をヘキサン中の10% 酢酸エチル(2回)でさらに粉砕して、4-(2-フェニルエチニル)-1H-ピラゾール(950mg、54%、HCl塩)を淡茶色固体として得た。MS(ESI):m/z 169.1[M+1]+。
Figure 0007164608000030
スキーム1および2におけるhet(複素環またはヘテロアリール)の化合物を、ZnClまたはAlClなどのルイス酸の存在下で市販のPF1022AをMOM-ClまたはMOM-Brのいずれかと反応させることによって調製して、ハロメチル中間体の領域混合物(モノハイブリッドを含む)を得た。その後、領域混合物を、NaHCOまたはKHCOなどの塩基およびアセトニトリルなどの溶媒の存在下で、適切なhetで処理して、生成物の混合物を得た。粗混合物を、逆相HPLCを使用して精製して、単一領域異性体および式1のモノハイブリッド化合物(すなわち、1A1-1、1A1-2、1B1-1、1B1-2、1C1-1、1C1-2、1D1-1、1E1、1F1、および1F2)を得た。
Figure 0007164608000031
Figure 0007164608000032
スキーム3に示すように、以下の中間体(d)を、DCMまたはDCEなどの非極性非プロトン性溶媒中のboc-ヒドラジンを使用して、適切な開始ビス-アルデヒドPF1022aから生成した。ヒドラゾン中間体は、その後、MeOHまたはEtOHなどのプロトン性溶媒およびTEAまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基中のPd/CまたはPd(OH)/Cなどのパラジウム触媒を使用して、水素ガスと共に対応するヒドラジン(e)に還元され得る。boc-中間体(e)を脱保護して、TFAまたはHClなどの酸源を有する中間体(f)を得ることができる。表1bに見出される例は、スキーム1dから適切に置換されたエナミノン(gおよびg’)またはアミノアセトアミド(g)を使用して縮合反応中の中間体(f)から合成して、化合物(h)を提供することができる。スキーム3における変数「X」は、CまたはNを表す。L1およびL2ヘテロアリール環の変数「t」は、本明細書で定義される任意のヘテロアリール置換を表す。主要な領域異性体は5’であり、副異性体は3’である。式(1A1-1、すなわち、式中XはCである)および式(1F1、すなわち、式中XはNである)の例は、このスキームに従って調製することができる。
Figure 0007164608000033
スキーム4に示されるように、以下の第三級アルコール中間体(kおよびk’)は、iPrMgClLiClなどのグリニャール試薬を使用し、続いて、適切な求電子物質を添加して、開始ビス-ヨードPF1022a化合物から生成した。第三級アルコール中間体は、その後、TFAおよびトルエンを用いた酸性条件を介して、またはTPPおよびDEADを用いた光延条件によって少なくとも式(1A1-3;Hetはピラゾールである)の化合物に対応する式(複数可)の化合物に変換され得る。
以下の手順をスキーム1に従って使用して、ビス-パラ類似体(実施例9-1)およびモノ-パラ類似体(実施例10-6)をもたらすエモデプシド類似体(メチレン結合モルホリン)を調製した。モノ-パラ類似体は、本明細書でハイブリッド類似体として同義に記載されている。
Figure 0007164608000034
ステップ-1:CHCl(5mL)中のAlCl(2g、15.0mmol)の氷冷懸濁液に、CHCl(5mL)中のPF1022A(1.00g、2.05mmol)の溶液およびブロモメチルメチルエーテル(2.0mL、24.5mmol)をゆっくりと添加し、次いで、混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を、氷水(50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。有機層を、飽和NaHCO水溶液(2×25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮させて、分離不可能な中間体(a)および(b)の混合物(1.0g)を得た。中間体(a)については、LC-MS(m/z):[M+H]=1133および中間体(b)については、LC-MS(m/z):[M+H]=1041。
ステップ-2:CHCl(3mL)中の粗ブロモメチル中間体(a)および(b)(150mg、)の混合物の溶液に、モルホリン(0.1mL)を添加し、室温で5時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(10mL)で希釈し、水(5mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空下で濃縮した。粗材料を、2個のピークを収集する20分間にわたって、10%(MeCN/水、0.1%TFA)から100%(MeCN、0.1%TFA)に溶出する逆相(Kinetex 5uM EVO C18 100A LCカラム250×30.0mm)を使用して精製した。画分を凍結乾燥して、実施例9-1(28mg)および実施例10-6(11mg)を得た。
式(1)の代表的なピラゾール類似体を調製するためにスキーム2に従って以下の手順を使用し、Hetはピラゾール(例えば、1b-23、2-1、および3-1)である。モノ-パラ類似体は、本明細書でハイブリッド類似体として同義に記載されている。
Figure 0007164608000035
ステップ1.PF1022A(2000mg、2.10mmol)を、MOM-Cl(60mL、30体積)中に溶解し、撹拌し、次に塩化亜鉛(2.3g、16.9mmol)を添加した。室温で48時間撹拌し続けた。粗反応物を真空下で濃縮し、EtOAc(150mL)中に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を、その後、乾燥させ(NaSO)、真空下で濃縮して、中間体(c)(2.34g、106%)を領域異性体の混合物として得た。LC-MS(m/z):[M+]=1046。
ステップ2:MeCN(5mL)中のクロロメチル中間体(c)(120mg、0.11mmol)の溶液に、1H-ピラゾール(47mg、0.69mmol)、NaHCO3(60mg、0.69mmol)、およびKI(75mg,0.46mmol)を添加した。反応混合物を、N下、50℃で18時間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空下で濃縮した。粗材料を、3個の主要ピークを収集する20分間にわたって50、50、0.1%(MeCN、水、TFA)から100、0.1%(MeCN、TFA)に溶出する逆相(Kinetex 5uM EVO C18 100A LCカラム250×30.0mm)を使用して精製した。画分を凍結乾燥して、実施例1b-23(18mg、14%)、実施例(2-1)、および実施例3-1(13mg、10%)を得た。
加えて、他の化合物を、例えば、実施例9-4、9-5、9-6、9-7、9-8、9-9、9-10、10-3、10-5、10-6、10-7、および10-8のMOM-Clを使用して同様に調製した。
スキーム2に従って、代表的な実施例も調製した。例えば、実施例1b-23と同じ手順で実施例9-13および10-4を合成したが、ステップ2で1H-ピラゾールの代わりに1H-1,2,4-トリアゾールを使用した。
実施例1b-24、2-2、および3-2を、例えば実施例1b-24と同じ手順に従って合成したが、1H-ピラゾールの代わりに4-メチル-1H-ピラゾールを使用した。実施例1b-25および3-3を、例えば実施例1b-23と同じ手順に従って合成したが、1H-ピラゾールの代わりに4-ブロモ-1H-ピラゾールを使用した。実施例6-1、7-1、および8-1を、例えば実施例1b-23と同じ手順に従って合成したが、1H-ピラゾールの代わりに2-メチル-1H-イミダゾールを使用した。実施例1b-26、2-3、および3-4を、例えば実施例1b-23と同じ手順に従って合成したが、1H-ピラゾールの代わりに4-フェニル-1H-ピラゾールを使用したを使用した。実施例1b-27、2-5、および3-6を、例えば実施例1b-23と同じ手順に従って合成したが、化合物1b-28、2-6、および3-7について、1H-ピラゾールの代わりに4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール、および1H-ピラゾールの代わりに4-クロロフェニル-1H-ピラゾールを使用したを使用したを使用した。実施例1b-29および2-7を、例えば実施例1b-23と同じ手順に従って合成したが、1H-ピラゾールの代わりに3,5-ジメチル-1H-ピラゾールを使用したを使用した。実施例6-2および8-2を、例えば実施例1b-23と同じ手順に従って合成したが、1H-ピラゾールの代わりに1H-イミダゾールを使用したを使用した。実施例1b-30、2-8、および3-9を、例えば実施例1b-23と同じ手順に従って合成したが、1H-ピラゾールの代わりに4-tert-ブチル-1H-ピラゾールを使用しを使用し、1H-ピラゾールの代わりに4-エチル-1H-ピラゾールを使用して実施例1b-31、2-9、および3-10を使用して合成した。実施例6-3、7-3、および8-3を、例えば実施例1b-23と同じ手順に従って合成したが、1H-ピラゾールの代わりに2-ブロモ-1H-イミダゾールを使用しを使用し、実施例6-4、7-4、および8-4を、1H-ピラゾールの代わりに2-エチル-1H-イミダゾールを使用して、実施例6-6および8-6を、1H-ピラゾールの代わりに2-tert-ブチル-1H-イミダゾールを使用して合成した。実施例6-7、7-7、および8-7を、例えば実施例1~37と同じ手順に従って合成したが、1H-ピラゾールの代わりに2-シクロプロピル-1H-イミダゾールを使用したを使用した。
実施例1a-13、1b-93、および2-65を、スキーム2のステップ2の条件に従って、中間体ビス-CHCl PF1022a(スキーム1a~c)から調製した。
Figure 0007164608000036
を調製した:アセトニトリル(5.7mL、0.02M)中のビス-CHCl PF1022a(120mg、0.11mmol)の溶液に、3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール(25.5mg、0.17mmol、1.5当量)、重炭酸カリウム(45.9mg、0.45mmol)、およびヨウ化カリウム(114mg、0.69mmol)を添加した。混合物を、50℃まで18時間加熱した。1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル(34mg、0.28mmol)を添加し、混合物を50℃まで18時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水とDCMとに分配した。有機物を分離し、MgSO上で乾燥させ、蒸発させた。粗材料を、逆相HPLCによって精製し、標題生成物(30mg、21%)を白色固体として得た。
Figure 0007164608000037
を調製した:アセトニトリル(4.8mL、0.02M)中のビス-CHCl PF1022aの溶液に、4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(66mg、0.38mmol)、重炭酸カリウム(38mg、0.38mmol)、およびヨウ化カリウム(95mg、0.57mmol)を添加した。混合物を、50℃まで48時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水とDCMとに分配した。有機物を分離し、MgSO上で乾燥させ、蒸発させた。粗材料を、逆相HPLCによって精製し、標題生成物(46mg)を白色固体として得た。
Figure 0007164608000038
を調製した:アセトニトリル(6mL、0.02M)中のモノ-CHCl PF1022a(120mg、0.12mmol)の溶液に、(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(33mg、0.24mmol)、重炭酸カリウム(24mg、0.24mmol)、およびヨウ化カリウム(59mg、0.36mmol)を添加した。混合物を、50℃まで48時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水とDCMとに分配した。有機物を分離し、MgSO上で乾燥させ、蒸発させた。粗材料を、逆相HPLCによって精製し、標題生成物(49mg、37%)を白色固体として得た。
以下の手順をスキーム2に従って使用して、実施例9~47を調製した。
Figure 0007164608000039
ステップ1:アセトニトリル(6mL)中のビス-CHCl PF1022a(150mg、0.14mmol)の撹拌した溶液に、2,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸tert-ブチルエステル(180.39mg、0.86mmol)、NaHCO(72.41mg、0.86mmol)、およびKI(95.40mg、0.58mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物を50℃まで18時間加熱した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗塊を、分取HPLCによって精製して、tert-ブチル2-[(4-{[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-{[4-({5-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2-イル}メチル)フェニル]メチル}-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-5,11,17,23-テトラキス(2-メチルプロピル)-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル]メチル}フェニル)メチル]-2H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキシレート(75mg、37%)を白色固体として得た。MS(ESI):m/z 1389.9[M-1]
ステップ2.DCM(1.5mL)中のtert-ブチル2-[(4-{[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-{[4-({5-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2-イル}メチル)フェニル]メチル}-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-5,11,17,23-テトラキス(2-メチルプロピル)-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル]メチル}フェニル)メチル]-2H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキシレート(75mg、0.05mmol)の撹拌した溶液に、エーテル(0.5mL)中の2M HClを0℃で添加した。得られた反応混合物を、室温で16時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、エーテルで粉砕して、(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-12,24-ビス[(4-{2H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2-イルメチル}フェニル)メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(70mg、HCl塩、定量)をオフホワイト色の固体として得た。MS(ESI):m/z 1189.7[M-1]
ステップ3.ギ酸(4mL)中のHCl塩として(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-12,24-ビス[(4-{2H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2-イルメチル}フェニル)メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(60mg、0.05mmol)の撹拌した溶液に、ホルムアルデヒド(水中30%、2mL)を60℃で滴加した。添加後、反応混合物を100℃で2時間加熱した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を、分取HPLCによって精製して、実施例9-47(7mg、11%)を白色固体として得た。MS(ESI):m/z 1217.2[M-1]
代表的な例として、以下の手順をスキーム3に従って使用して、実施例1b-108を調製した。
Figure 0007164608000040
ステップ1:DCM(125mL)中のビス-アルデヒドPF1022a(5.0g、4.9mmol)の溶液に、酢酸(300uL、5.5mmol)およびtert-ブチルN-アミノカルバメート(1.9g、14.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌して、ビス-イミン中間体(d)を得た。LC-MS(m/z):[M+H]=1234。
ステップ2:MeOH(100mL)中の中間体(d)(6.5g、5.3mmol)の溶液に、Pd(OH)(250mg、炭素上20%)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.0mL、17.0mmol)を添加した。混合物をParrシェーカー中で1.5時間、18p.s.i.で、Hガスで水素化した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、約10mLの溶媒が残るまで真空下で濃縮した。粗溶液をDCM(150mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、その後真空下で濃縮して、中間体(e)を固体として得た。LC-MS(m/z):[M+H]=1237。
ステップ3:中間体(e)(2.0g、1.6mmol)を、MeOH(75mL)中に溶解し、HClガスを1分間泡立てた。反応混合物を40℃まで24時間加熱した。次に、反応混合物を真空下で濃縮して、中間体(f)をビスHCl塩として得た。LC-MS(m/z):[M+H]=1037。
ステップ4:MeOH:水:AcOH(10:1:0.1、15mL)中の中間体(f)(450mg、0.40mmol)の溶液に、市販の1-シクロプロピル-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-エン-1-オン(225mg、1.62mmol)およびNaOAc(270mg、3.2mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、90℃まで15分間加熱した。粗材料を、20分間にわたって30%(MeCN/水、0.1%TFA)から100%(MeCN、0.1%TFA)に溶出する逆相(Kinetex 5uM EVO C18 100A LCカラム250~30.0mm)を使用して精製し、実施例1b-108(108mg、22%)を得た。LC-MS(m/z):[M+H]=1189。
以下の手順をスキーム3に従って使用して、実施例1b-211を調製した。
Figure 0007164608000041
ステップ1:MeOH:水(10:1、25mL)中のビス-ヒドラジン(スキーム3、中間体(f);1200mg、1.08mmol)の撹拌した溶液に、4-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメトキシ-ブト-3-エン-2-オン(750mg、4.3mmol)およびNaOAc(360mg、4.3mmol)を添加した。反応混合物を、室温で24時間撹拌した。次に、反応混合物をCHCl(150mL)で希釈し、水で洗浄した。有機相を、乾燥させ(NaSO)、真空下で濃縮した。得られた粗ビス-アセタール(1200mg、0.95mmol)をCHCl(20mL)中に溶解し、TFA(3mL))で滴下処理した。反応物を24時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。粗材料を、20分間の勾配にわたって30:70:0.1%のMeCN:水:TFAから100%のMeCN:0.1%のTFAに溶出する逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。画分を凍結乾燥して、2-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(5-ホルミルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコス-2-イル]メチル]フェニル]メチル]ピラゾール-3-カルバルデヒド(276mg、25%)を固体として得た。MS:m/z 1165[M+H]。
ステップ2:-78℃でCHCl(5mL)中のステップ1の生成物(75mg、0.06mmol)の撹拌した溶液に、DAST(25μL、0.18mmol)を添加した。反応物を室温まで加温し、24時間撹拌した。反応物をその後、-78℃に冷却し、追加のDAST(25μL、0.18mmol)で処理した。室温で48時間撹拌した後、反応物を飽和NaHCO(25mL)でクエンチし、CHCl(25mL)で希釈した。有機相を、乾燥させ(NaSO)、減圧下で濃縮した。粗材料を、20分間の勾配にわたって30:70:0.1%のMeCN:水:TFAから100%のMeCN:0.1%のTFAに溶出する逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。画分を凍結乾燥して、実施例1b-211(11mg、14%)を固体として得た。MS:m/z 1209[M+H]。
代表例として、以下の手順をスキーム4に従って使用して、例えば、実施例1c-11および1c-13を調製した。
Figure 0007164608000042
ステップ1.乾燥THF(15mL)中のビス-ヨウ化物PF1022a(300mg、0.25mmol)の溶液を-78℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で2分間にわたってiPrMgCl.LiCl溶液(THF中の1.3M、1.92mL、2.5mmol)を滴加した。得られた混合物を-5℃まで加温し、その温度で20分間撹拌した後、冷たい純アセトン(0.5mL、過剰)を添加し、-5℃でさらに1時間撹拌し続けた。反応混合物を飽和NHCl水溶液(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊をペンタンで粉砕し、乾燥させて、アルコールの化合物[310mg、ビスおよびモノアルコールの混合物]を白色固体として得た。さらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ2.トルエン(5mL)中の上記アルコール混合物(k、k’;100mg、0.09mmol)の撹拌した溶液に、室温で4-ブロモピラゾール(41.44mg、0.28mmol)およびTFA(0.03mL、0.38mmol)を添加した。得られた反応混合物を、16時間還流加熱した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル中の10%のメタノールで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊(180mg)を、分取HPLCによって精製して、化合物(1c-11)(18mg、14%)を白色固体として得た。
Figure 0007164608000043
THF(6mL)3,5-ビス-CF-ピラゾール(47mg、0.232mmol)中の中間体(k、k’)(40mg、0.04mmol;スキーム4)の撹拌した溶液に、TPP(60mg、0.23mmol)をアルゴン雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物を0℃に冷却し、アゾジカルボキシレートジエチル(DEAD;36μL、0.23mmol)を添加した。混合物を室温まで加温し、48時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗残渣を酢酸エチル(30mL)中に溶解させた。有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊を、調製HPLCによって精製して、化合物(1c-13)(6mg、11%)を白色固体として得た。2mgの単置換生成物もまた、分取HPLC後に単離した。
それぞれの化合物の質量データ(ESI-MS m/z[M+H])を、それぞれの化合物表に従って括弧内の各化合物名の後に提示する。例えば、表1a.(1a-1).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-ブロモ-3-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル(1264)。
表1aおよび1bに記載の以下の式(1A1-1)の化合物(パラ/パラ)を、本明細書に記載のスキームおよび実施例に従って調製した。
Figure 0007164608000044
Figure 0007164608000045
Figure 0007164608000046
以下(1A1-1)の化合物名および実施例番号は、表1aに示される化合物を指す。本発明の一態様では、以下からなる群から選択される式(1A1-1)の化合物である。
(1a-1).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-ブロモ-3-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル(1264)、
(1a-2).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-ビス(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル(1220)、
(1a-3).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3-(フラン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル(1257)、
(1a-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((5-(ヒドロキシメチル)-3-(チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1304)、
(1a-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((5-(ヒドロキシメチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1297)、
(1a-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((3-(フラン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1287)、
(1a-7).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((5-シクロプロピル-3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル(1251)、
(1a-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1235)、
(1a-9).4-ブロモ-1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-ブロモ-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(1318)、
(1a-10).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((5-シクロプロピル-3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル(1231)、
(1a-11).tert-ブチル(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-ジシアノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバメート(1276)、
(1a-12).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-14-(4-((5-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル(1236)、
(1a-13).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル(1241)、
(1a-14).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((5-シクロプロピル-3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1261)、
(1a-15).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1185)、
(1a-16).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1188)、
(1a-17).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1165)、
(1a-18).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1220)、
(1a-19).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(4-((4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((4-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1199)、
(1a-20).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1249)、
(1a-21).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1235)、
(1a-22).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1217)、
(1a-23).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1285)、
(1a-24).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1202)、
(1a-25).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-ジメチル-4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1299)、
(1a-26).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(4-((3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1245)、
(1a-27).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1234)、
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(4-((4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1199)、
(1a-29).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(4-((4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1191)、
(1a-30).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(4-((4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1191)、
(1a-31).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((5-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1267)、
(1a-32).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(1228)、
(1a-33).N-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(1235)、
(1a-34).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-シクロペンチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((5-シクロペンチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1246)、
(1a-35).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6-(4-((3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1226)、
(1a-36).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-エトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((5-エトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1197)、
(1a-37).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6-(4-((3-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((5-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1197)、
(1a-38).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[4-[(4-エトキシ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-18-[[4-[(4-エトキシ-5-メチル-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1223)、
(1a-39).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6-[[4-[(4-イソプロポキシ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-18-[[4-[(4-イソプロポキシ-5-メチル-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1252)、
(1a-40).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(4-((3-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((5-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1248)、
(1a-41).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1288)、
(1a-42).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6-(4-((3-(1-メトキシシクロブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((5-(1-メトキシシクロブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1276)、
(1a-43).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(4-((3-(チエタン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((5-(チエタン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1252)、
(1a-44).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6-(4-((3-(イソプロポキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((5-(イソプロポキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1252)、
(1a-45).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(4-((3-(フェノキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((5-(フェノキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1322)、および
1a-46).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((5-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1178)。
Figure 0007164608000047
Figure 0007164608000048
Figure 0007164608000049
Figure 0007164608000050
Figure 0007164608000051
Figure 0007164608000052
Figure 0007164608000053
Figure 0007164608000054
Figure 0007164608000055
Figure 0007164608000056
Figure 0007164608000057
Figure 0007164608000058
Figure 0007164608000059
以下の式(1A1-1)の化合物名および実施例番号は、表1bに示される化合物を指す。本発明の一態様では、以下からなる群から選択される式(1A1-1)の化合物である。
(1b-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-アミノ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1197)、
(1b-2).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(4-クロロ-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル)(1229)、
(1b-3).ジメチル((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピラゾール-1,4-ジイル))ジカルバメート(1256)、
(1b-4).1,1’-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピラゾール-1,4-ジイル))ビス(3-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)ウレア)(1215)、
(1b-5).1,1’-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピラゾール-1,4-ジイル))ビス(3-(tert-ブチル)ウレア)(1339)、
(1b-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1140)、
(1b-7).2,2’-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(5-メチル-1H-ピラゾール-1,3-ジイル))ジアセトニトリル(1216)、
(1b-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-シクロプロピル-3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1250)、
(1b-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((3-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1275)、
(1b-10).ジ-tert-ブチル((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピラゾール-1,4-ジイル))ジカルバメート(1241)、
(1b-11).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(1H-ピロール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1240)、
(1b-12).ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピラゾール-1,4-ジイル))ジカルバメート(1392)、
(1b-13).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1276)、
(1b-14).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス({4-[(3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}メチル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1268)、
(1b-15).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[(4-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)メチル]-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1381)、
(1b-16).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス({4-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}メチル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1196)、
(1b-17).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1145)、
(1b-18).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1141)、
(1b-19).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス[[4-[(4-イソプロポキシピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1225)、
(1b-20).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス[[4-[(4-メチルスルファニルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1201)、
(1b-21).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-[(4-エトキシピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1199)、
(1b-22).N’-ヒドロキシ-1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[[4-[(Z)-N’-ヒドロキシカルバミミドイル]ピラゾール-1-イル]メチル]フェニル]メチル]-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコス-2-イル]メチル]フェニル]メチル]ピラゾール-4-カルボキサミジン(1227)、
(1b-23).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス[[4-(ピラゾール-1-イルメチル)フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1110)、
(1b-24).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス[[4-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1148)、(1b-25).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-[(4-ブロモピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1268)。
(1b-26).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス[[4-[(4-フェニルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1262)、
(1b-27).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-[[4-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-1-イル]メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1298)、
(1b-28).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-[[4-(4-クロロフェニル)ピラゾール-1-イル]メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1332)、
(1b-29).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-[(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1166)、
(1b-30).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-[(4-tert-ブチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1222)、
(1b-31).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-[(4-エチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1166)、
(1b-32).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス({4-[(4-エチニル-1H-ピラゾール-1イル)メチル]フェニル}メチル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1156)、
(1b-33).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1264)、
(1b-34).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1245)、
(1b-35).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1178)、
(1b-36).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1194)、
(1b-37).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((4-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1194)、
(1b-38).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-アセチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1193)、
(1b-39).ジエチル1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピラゾール-4-カルボキシレート)(1253)、
(1b-40).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1336)、
(1b-41).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1304)、
(1b-42).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1332)、
(1b-43).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1295)、
(1b-44).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1323)、
(1b-45).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1189)、
(1b-46).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1361)、
(1b-47).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-プロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1194)、
(1b-48).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1222)、
(1b-49).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1404)、
(1b-50).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(モルホリノスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1408)、
(1b-51).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1234)、
(1b-52).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1169)、
(1b-53).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(N-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)(1223)、
(1b-54).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1376)、
(1b-55).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3,5-ジイソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1278)、
(1b-56).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)(1252)、
(1b-57).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3,5-ジメチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1250)、
(1b-58).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1255)、
(1b-59).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1266)、
(1b-60).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((4-(イソプロピルチオ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1258)、
(1b-61).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(アゼチジン-1-イルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1348)、
(1b-62).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1209)、
(1b-63).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1267)、
(1b-64).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1361)、
(1b-65).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1254)、
(1b-66).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル)(1209)、
(1b-67).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1189)、
(1b-68).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1262)、
(1b-69).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1245)、
(1b-70).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1199)、
(1b-71).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1264)、
(1b-72).N,N’-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピラゾール-1,4-ジイル))ジアセトアミド(1223)、
(1b-73).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1292)、
(1b-74).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(N-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)(1276)、
(1b-75).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1197)、
(1b-76).N,N’-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピラゾール-1,4-ジイル))ジメタンスルホンアミド(1296)、
(1b-77).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1264)、
(1b-78).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-シクロペンチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1246)、
(1b-79).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1194)、
(1b-80).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1432)、
(1b-81).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1222)、
(1b-82).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((3-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1274)、
(1b-83).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3,5-ビス(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1229)、
(1b-84).N,N’-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1,4-ジイル))ジアセトアミド(1280)、
(1b-85).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3,5-ジメチル-4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1460)、
(1b-86).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1266)、
(1b-87).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1266)、
(1b-88).N,N’-(((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピラゾール-1,4-ジイル))ビス(メチレン))ジアセトアミド(1252)、
(1b-89).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1309)、
(1b-90).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)(1195)、
(1b-91).ジ-tert-ブチル(((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピラゾール-1,4-ジイル))ビス(メチレン))ジカルバメート(1368)、
(1b-92).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-ジメチル-4-スルファモイル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(1324)、
(1b-93).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル)(1317)、
(1b-94).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1137)、
(1b-95).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1165)、
(1b-96).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1178)、
(1b-97).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1169)、
(1b-98).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1167)、
(1b-99).N,N’-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピラゾール-1,3-ジイル))ジアセトアミド(1223)、
(1b-100).ジ-tert-ブチル1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピラゾール-3-カルボキシレート)(1310)、
(1b-101).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-14-(4-((4-スルファモイル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(1268)、
(1b-102).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(フェニルエチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1310)、
(1b-103).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピラゾール-3-カルボニトリル)(1159)、
(1b-104).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-エトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1197)、
(1b-105).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((3-モルホリノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1280)、
(1b-106).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-シクロブチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1218)、
(1b-107).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1272)、
(1b-108).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1189)、
(1b-109).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1274)、
(1b-110).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-フルオロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1201)、
(1b-111).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-(フラン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1241)、
(1b-112).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(3-メチルブト-1-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1242)、
(1b-113).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(シクロプロピルエチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1238)、
(1b-114).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(3,3-ジメチルブト-1-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1270)、
(1b-115).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1169)、
(1b-116).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1278)、
(1b-117).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル)(1215)、
(1b-118).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(プロプ-1-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1185)、
(1b-119).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(ブト-1-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1214)、
(1b-120).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1264)、
(1b-121).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1199)、
(1b-122).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3,5-ジシクロプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1360)、
(1b-123).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3,5-ジエチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1312)、
(1b-124).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1333)、
(1b-125).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(4-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル)(1312)、
(1b-126).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((5-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1194)
(1b-127).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1222)、
(1b-128).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1262)、
(1b-129).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-シクロブチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1218)、
(1b-130).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3,5-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1301)、
(1b-131).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1265)、
(1b-132).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-14-(4-((3-スルファモイル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(1267)、
(1b-133).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-アミノ-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1252)、
(1b-134).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1322)、
(1b-135).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル)(1187)、
(1b-136).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル)(1187)、
(1b-137).例なし、
(1b-138).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1264)、
(1b-139).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1264)、
(1b-140).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(ジフルオロメトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1241)、
(1b-141).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-シクロブトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1250)、
(1b-142).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1254)、
(1b-143).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1139)、
(1b-144).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1139)、
(1b-145).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-アミノ-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1300)、
(1b-146).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1250)、
(1b-147).例なし、
(1b-148).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-シクロペンチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1246)、
(1b-149).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1322)、
(1b-150).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1305)、
(1b-151).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1226)、
(1b-152).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1165)、
(1b-153).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1330)、
(1b-154).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-シクロペンチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1246)、
(1b-155).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((4-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1197)、
(1b-156).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-(ジフルオロメトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1241)、
(1b-157).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(エトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1226)、
(1b-158).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1197)、
(1b-159).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-エトキシ-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1226)、
(1b-160).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1137)、
(1b-161).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-シクロブトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1250)、
(1b-162).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1305)、
(1b-163).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-エトキシ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1226)、
(1b-164).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((3-イソプロポキシ-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1254)、
(1b-165).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-エチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1165)、
(1b-166).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((5-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1197)、
(1b-167).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((4-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,24-ペンタメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1212)、
(1b-168).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((3-メトキシ-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1197)、
(1b-169).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-エトキシ-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1254)、
(1b-170).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-シクロプロピル-5-エトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1278)、
(1b-171).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-(2-(4-エトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1254)、
(1b-172).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-イソブトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1254)、
(1b-173).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1264)、
(1b-174).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(チアゾール-2-イルオキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1308)、
(1b-175).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(ピリジン-2-イルオキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1296)、
(1b-176).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(エトキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1226)、
(1b-177).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1292)、
(1b-178).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-エトキシ-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1350)、
(1b-179).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-モルホリノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1280)、
(1b-180).ジ-tert-ブチル((((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピラゾール-1,4-ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ジカルバメート(1428)、
(1b-181).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-シクロプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1218)、
(1b-182).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(ピロリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1248)、
(1b-183).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1276)、
(1b-184).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((4-(イソプロポキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1254)、
(1b-185).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(2-アミノエトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1228)、
(1b-186).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((5-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((3-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1194)、
(1b-187).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1194)、
(1b-188).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((4-イソプロポキシ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1282)、
(1b-189).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1300)、
(1b-190).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1324)、
(1b-191).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-エトキシ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1254)、
(1b-192).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1196)、
(1b-193).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(ジエチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1252)、
(1b-194).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル)(1187)
(1b-195).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス[[4-[(3-ピラジン-2-イルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1264)、
(1b-196).1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-14-[[4-[(3-スルファモイルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコス-2-イル]メチル]フェニル]メチル]ピラゾール-3-スルホンアミド(1265)、
(1b-197).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-[(4-エトキシ-5-メチル-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1224)、
(1b-198).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-[(4-エトキシ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1224)、
(1b-199).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス[[4-[(4-イソプロポキシ-3-メチル-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1252)、
(1b-200).例なし、
(1b-201).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス[[4-[[4-(メトキシメトキシ)ピラゾール-1-イル]メチル]フェニル]メチル]-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1228)、
(1b-202).3-[1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[[4-(2-カルボキシエトキシ)ピラゾール-1-イル]メチル]フェニル]メチル]-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコス-2-イル]メチル]フェニル]メチル]ピラゾール-4-イル]オキシプロパン酸(1284)、
(1b-203).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス[[4-[[4-(2-メトキシエトキシ)ピラゾール-1-イル]メチル]フェニル]メチル]-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1256)、
(1b-204).例なし、
(1b-205).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-プロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1193)、
(1b-206).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1217)、
(1b-207).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1293)、
(1b-208).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1265)、
(1b-209).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((5-イソブチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1221)、
(1b-210).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(sec-ブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1221)、
(1b-211).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1209)、
(1b-212).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((5-(1-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1225)、
(1b-213).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1305)、
(1b-214).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((5-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1281)、
(1b-215).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(1-フルオロシクロプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1225)、
(1b-216).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1261)、
(1b-217).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(1-クロロシクロプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1258)、
(1b-218).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(1-アミノシクロプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1220)、
(1b-219).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1218)、
(1b-220).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((5-(2-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1254)、
(1b-221).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-(3-メチルオキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1250)、
(1b-222).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-(2-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1218)、
(1b-223).(3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-12,24-ビス[(4-{[5-(オキソラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1248)、
(1b-224).(3S,6R,9S,12R,18R,21S,24R)-6,18-ビス[(4-{[5-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)メチル]-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オカトン(1288)、
(1b-225).(3S,6R,9S,12R,18R,21S,24R)-6,18-ビス[(4-{[5-(1-メトキシシクロブチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)メチル]-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オカトン(1276)、
(1b-226).(3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-12,24-ビス[(4-{[5-(フェノキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1320)、
(1b-227).(3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-12,24-ビス[(4-{[5-(チエタン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オカトン(1252)、
(1b-228).(3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-12,24-ビス({[4-({5-[(プロパン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)フェニル]メチル})-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1252)、
(1b-229).(3S,6R,9S,12R,18R,21S,24R)-6,18-ビス[(4-{[5-(1-メトキシシクロペンチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)メチル]-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1304)、
(1b-230).(3S,6R,9S,12R,18R,21S,24R)-6,18-ビス[(4-{[5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)メチル]-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オカトン(1251)、
(1b-231).(3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1249)、
(1b-232).(3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-(チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1275)、
(1b-233).(3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-(5-メチルフラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1269)、
(1b-234).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(2,2-ジメチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1246)、および
(1b-235).(1S,3S)-3-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((5-((1R,3R)-3-シアノ-2,2-ジメチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2,2-ジメチルシクロプロパン-1-カルボニトリル(1296)。
Figure 0007164608000060
Figure 0007164608000061
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Figure 0007164608000067
Figure 0007164608000068
Figure 0007164608000069
表1cに記載の以下の式(1A1-3)の化合物を、本明細書に記載のスキームおよび実施例に従って調製した。
Figure 0007164608000070
表1cに記載の以下の式(1A1-3)の化合物を、本明細書に記載のスキームおよび実施例に従って調製した。実施例1c-1、1c-2、および1c-3は、RおよびRが、それぞれ、アルキルであり、アルキルが一緒に結合してシクロアルキル環(例えば、シクロブチル)を形成し、Rc’およびRd’が、それぞれ、アルキルであり、アルキルが一緒に結合してシクロアルキル環(例えば、シクロブチル)を形成する実施例である。
Figure 0007164608000071
以下の式(1A1-3)の化合物および実施例番号は、表1cに示される化合物を指す。本発明の一態様では、以下からなる群から選択される式(1A1-3)の化合物である。
(1c-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-(1-(1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1190)、
(1c-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-(1-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1258)、
(1c-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-(1-(4-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1306)、
(1c-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-(シクロプロピル(1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1190)、
(1c-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-(シクロプロピル(4-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1306)、
(1c-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1165)、
(1c-7).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-(2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1255)、
(1c-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-(2-(4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1246)、
(1c-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-(2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1194)、
(1c-10).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-(2-(4-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1282)、
(1c-11).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-(2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1323)、
(1c-12).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-(2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1255)、および
(1c-13).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ベンジル)-18-(4-((S)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1409)。
Figure 0007164608000072
以下の化合物(質量;NMR):(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-(2-(3,5-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン-2-イル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1224;+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.69-1.00(m,26H)1.06-1.77(m,16H)1.81-1.94(m,18H)2.24-2.32(m,6H)2.65-3.14(m,16H)4.42(brdd,J=10.88,2.57Hz,1H)4.99-5.78(m,7H)7.08-7.16(m,4H)7.31-7.41(m,4H))は、ジメチルトリアゾール部分によるピラゾール部分の置き換えを除いて、表1cの化合物と同様に調製した。
表2に記載の以下の式(1B1-1)の化合物(ハイブリッド類似体)を、本明細書に記載のスキームおよび実施例に従って調製した。
Figure 0007164608000073
Figure 0007164608000074
Figure 0007164608000075
Figure 0007164608000076
Figure 0007164608000077
以下の式(1B1-1)の化合物名および実施例番号は、表2に示される化合物を指す。本発明の一態様では、以下からなる群から選択される式(1B1-1)の化合物である。
(2-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-[[4-(ピラゾール-1-イルメチル)フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1030)、
(2-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-[[4-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1043)、
(2-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-[[4-[(4-フェニルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1105)、
(2-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1106)、
(2-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-[[4-[[4-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-1-イル]メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1123)、
(2-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-[[4-[[4-(4-クロロフェニル)ピラゾール-1-イル]メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1139)、
(2-7).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-[[4-[(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1057)、
(2-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-[[4-[(4-tert-ブチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1085)、
(2-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-[[4-[(4-エチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1057)、
(2-10).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(1054)、
(2-11).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1071)、
(2-12).エチル1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(1101)、
(2-13).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-アセチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1071)、
(2-14).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1142)、
(2-15).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1140)、
(2-16).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1122)、
(2-17).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1136)、
(2-18).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1079)、
(2-19).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1059)
(2-20).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1097)
(2-21).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1176)、
(2-22).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1108)、
(2-23).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-(モルホリノスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1178)、
(2-24).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1162)、
(2-25).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1064)、
(2-26).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-プロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1071)、
(2-27).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-(アゼチジン-1-イルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1148)、
(2-28).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1047)、
(2-29).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1074)、
(2-30).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1045)、
(2-31).N-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド(1086)、
(2-32).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1109)、
(2-33).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1120)、
(2-34).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-N-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(1112)、
(2-35).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1073)、
(2-36).N-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタンスルホンアミド(1122)、
(2-37).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1106)、
(2-38).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-シクロペンチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1097)、
(2-39).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-エトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1103)、
(2-40).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((3,5-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1190)、
(2-41).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1155)、
(2-42).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((3,5-ビス(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1089)、
(2-43).N-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド(1114)、
(2-44).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1073)、
(2-45).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-(ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1107)、
(2-46).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1107)、
(2-47).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1106)、
(2-48).tert-ブチル((1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)カルバメート(1158)、
(2-49).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(1136)、
(2-50).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1092)、
(2-51).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-エチニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1053)、
(2-52).N-((1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アセトアミド(1100)、
(2-53).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(1072)、
(2-54).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((3,5-ジイソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1113)、
(2-55).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1165)、
(2-56).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1105)、
(2-57).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1108)、
(2-58).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1097)、
(2-59).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1058)、
(2-60).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((3,5-ジメチル-4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1205)、
(2-61).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-(cyclopent-1-en-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1095)、
(2-62).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル(1079)、
(2-63).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(1108)、
(2-64).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-(フェニルエチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1129)、
(2-65).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((5-シクロプロピル-3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1099)、
(2-66).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1069)、
(2-67).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((5-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1105)、
(2-68).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((5-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1085)、
(2-69).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-18-(4-((5-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1071)、
(2-70).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-(3-メチルブト-1-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1095)、
(2-71).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-(3,3-ジメチルブト-1-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1109)、
(2-72).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((3-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1085)、
(2-73).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-アミノ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1072)、
(2-74).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1069)、
(2-75).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-(シクロプロピルエチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1093)、
(2-76).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-(プロプ-1-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1067)、
(2-77).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-(ブト-1-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1081)、
(2-78).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(1082)、
(2-79).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-フルオロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1075)、
(2-80).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((3,5-ジシクロプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1154)、
(2-81).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((3,5-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1125)、
(2-82).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((3,5-ジエチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1130)、
(2-83).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-18-(4-((3-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1071)、
(2-84).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1110)、
(2-85).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-アミノ-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1124)、
(2-86).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-アミノ-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1100)、
(2-87).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1044)、および
(2-88).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((3-シクロペンチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1097)。
Figure 0007164608000078
Figure 0007164608000079
Figure 0007164608000080
Figure 0007164608000081
表3に記載の以下の式(1C1-1)の化合物(メタ/パラ)を、本明細書に記載のスキームおよび実施例に従って調製した。
Figure 0007164608000082
Figure 0007164608000083
以下の式(1C1-1)の化合物および実施例番号は、表3に示される化合物を指す。本発明の一態様では、以下からなる群から選択される式(1C1-1)の化合物である。
(3-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-[[3-(ピラゾール-1-イルメチル)フェニル]メチル]-24-[[4-(ピラゾール-1-イルメチル)フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1110)、
(3-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-[[3-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-24-[[4-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1138)、
(3-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(4-ブロモピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-18-[[4-[(4-ブロモピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1268)、
(3-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-[[3-[(4-フェニルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-24-[[4-[(4-フェニルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1262)、
(3-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(3-((4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((4-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1264)、
(3-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[[4-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-1-イル]メチル]フェニル]メチル]-18-[[4-[[4-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-1-イル]メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1298)、
(3-7).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[[4-(4-クロロフェニル)ピラゾール-1-イル]メチル]フェニル]メチル]-18-[[4-[[4-(4-クロロフェニル)ピラゾール-1-イル]メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1332)、
(3-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1165)、
(3-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(4-tert-ブチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-18-[[4-[(4-tert-ブチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1222)、
(3-10)(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(4-エチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-18-[[4-[(4-エチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1166)、
(3-11).1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(1159)、
(3-12).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(3-((3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((3,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1194)、
(3-13).エチル1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-(エトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(1253)、
(3-14).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6-(3-((4-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1194)、
(3-15).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-アセチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-アセチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1193)、
(3-16).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(3-((4-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((4-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1304)、
(3-17).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(3-((4-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((4-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1332)、
(3-18).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1189)、
(3-19).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1361)、
(3-20).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-(1H-ピロール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-(1H-ピロール-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(ESI-MS m/z:1240.4[M+H]+)、
(3-21).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(3-((4-プロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((4-プロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1194)、
(3-22).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1270)、
(3-23).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1222)、
(3-24).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(3-((4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1404)、
(3-25).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(3-((4-(モルホリノスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((4-(モルホリノスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1408)、
(3-26).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1234)、
(3-27).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6-(3-((4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1169)、
(3-28).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-ジメチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((3,5-ジメチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1250)、
(3-29).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(3-((4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1245)、
(3-30).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-ジイソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((3,5-ジイソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1278)、
(3-31).1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-(ジメチルカルバモイル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(1252)、
(3-32).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(3-((4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1266)、
(3-33).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6-(3-((4-(イソプロピルチオ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-(イソプロピルチオ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1258)、
(3-34).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1254)、
(3-35).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1381)、
(3-36).1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-ジシアノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル(1209)、
(3-37).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1145)、
(3-38).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(3-((4-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((4-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1264)、
(3-39).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1141)、
(3-40).N-(1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-アセトアミド-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド(1223)、
(3-41).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1199)、
(3-42).N-シクロプロピル-1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-(シクロプロピルカルバモイル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(1276)、
(3-43).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1197)、
(3-44).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-ビス(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((3,5-ビス(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1229)、
(3-45).N-(1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-アセトアミド-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド(1280)、および
(3-46).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(3-((4-(フェニルエチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((4-(フェニルエチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1310)。
Figure 0007164608000084
Figure 0007164608000085
表4に記載の以下の式(1D1-1)の化合物(メタ/メタ;ビス)を、本明細書に記載のスキームおよび実施例に従って調製した。
Figure 0007164608000086
以下の式(1D1-1)の化合物名および実施例番号は、表4に示される化合物を指す。本発明の一態様では、以下からなる群から選択される式(1D1-1)の化合物である。
(4-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(3-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1109)、
(4-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(3-((4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1267)、
(4-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(3-((4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1361)、
(4-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(3-((4-プロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1194)、
(4-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(3-((3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1270)、
(4-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(3-((4-エチル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1222)、
(4-7).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(3-((4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1245)、
(4-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(3-((4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1234)、
(4-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(3-((4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1169)、
(4-10).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(3-((3,5-ジメチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1250)、
(4-11).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(3-((4-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1266)、
(4-12).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(3-((4-(イソプロピルチオ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1258)、
(4-13).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(3-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1381)、
(4-14).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(3,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル)(1209)、
(4-15).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1199)、
(4-16).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(3-((4-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1264)、
(4-17).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(3-((4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1141)、
(4-18).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(3,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(N-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)(1276)、
(4-19).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(3-((4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1197)、および
(4-20).N,N’-((((((2R,5S,8S,11S,14R,17S,20S,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(3,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1,4-ジイル))ジアセトアミド(1280)。
Figure 0007164608000087
表5に記載の以下の式(1E1)の化合物(メタハイブリッド)を、本明細書に記載のスキームおよび実施例に従って調製した。
Figure 0007164608000088
以下の式(1E1)の化合物名および実施例番号は、表5に示される化合物を指す。本発明の一態様では、以下からなる群から選択される式(1E1)の化合物である。
(5-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(3-((4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1047)、
(5-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1074)、
(5-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(3-((4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1045)、
(5-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(3-((3,5-ビス(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1089)、
(5-5).N-(1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド(1114)、および
(5-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(3-((3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1109)。
Figure 0007164608000089
表6に記載の以下の式(1A1-2)の化合物(パラ/パラ;ビス)を、本明細書に記載のスキームおよび実施例に従って調製した。
Figure 0007164608000090
以下の式(1A1-2)の化合物名および実施例番号は、表6に示される化合物を指す。本発明の一態様では、以下からなる群から選択される式(1A1-2)の化合物である。
(6-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス[[4-[(2-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1138)、
(6-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-(イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1110)、
(6-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-[(2-ブロモイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1268)、
(6-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-[(2-エチルイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1166)、
(6-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1165)、
(6-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-[(2-tert-ブチルイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1222)、
(6-7).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-[(2-シクロプロピルイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1190)、
(6-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1194)、
(6-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((2-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1178)、
(6-10).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((2-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1361)、
(6-11).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1262)、
(6-12).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1267)、
(6-13).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1165)、
(6-14).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1137)、
(6-15).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1245)、
(6-16).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1169)、
(6-17).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((2-(モルホリノメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1308)、
(6-18).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((2-(チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1276)、
(6-19).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((2-(メトキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1197)、および
(6-20).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1226)。
Figure 0007164608000091
表7に記載の以下の式(1C1-2)の化合物(メタ/パラ)を、本明細書に記載のスキームおよび実施例に従って調製した。
Figure 0007164608000092
以下の式(1C1-2)の化合物名および実施例番号は、表7に示される化合物を指す。本発明の一態様では、以下からなる群から選択される式(1C1-2)の化合物である。
(7-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-[[3-[(2-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-24-[[4-[(2-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1138)、
(7-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1109)、
(7-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(2-ブロモイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-18-[[4-[(2-ブロモイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1268)、
(7-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(2-エチルイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-18-[[4-[(2-エチルイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1166)、
(7-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1165)、
(7-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2-(tert-ブチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((2-(tert-ブチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1222)、
(7-7).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(2-シクロプロピルイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-18-[[4-[(2-シクロプロピルイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1190)、
(7-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6-(3-((2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1194)、
(7-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((2-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1178)、
(7-10).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((2-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1361)、および
(7-11).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1169)。
Figure 0007164608000093
表8に記載の以下の式(1B1-2)の化合物(ハイブリッド類似体)を、本明細書に記載のスキームおよび実施例に従って調製した。
Figure 0007164608000094
以下の式(1B1-2)の化合物名および実施例番号は、表8に示される化合物を指す。本発明の一態様では、以下からなる群から選択される式(1B1-2)の化合物である。
(8-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-[[4-[(2-メチルイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1043)、
(8-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-[[4-(イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1029)、
(8-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-[[4-[(2-ブロモイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1108)、
(8-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-[[4-[(2-エチルイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1058)、
(8-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1057)、
(8-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-[[4-[(2-tert-ブチルイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1086)、
(8-7).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-[[4-[(2-シクロプロピルイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1069)、
(8-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-18-(4-((2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1071)、
(8-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((2-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1064)、
(8-10).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((2-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1155)、
(8-11).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1057)、
(8-12).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1097)、
(8-13).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1059)、
(8-14).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((2-(フルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1061)、および
(8-15).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1108)。
Figure 0007164608000095
表9に記載の以下の式(1F1)の化合物(パラ/パラ;ビス)を、本明細書に記載のスキームおよび実施例に従って調製した。環AおよびBは、本明細書に記載のとおりである。
Figure 0007164608000096
Figure 0007164608000097
Figure 0007164608000098
Figure 0007164608000099
Figure 0007164608000100
以下の式(1F1)の化合物名および実施例番号は、表9に示される化合物を指す。本発明の一態様では、以下から選択される式(1F1)の化合物である。
(9-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-(モルホリノメチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1148)、
(9-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-(チオモルホリノメチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1180)、
(9-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1144)、
(9-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1215)、
(9-5)(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンジル)-18-(4-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1215)、
(9-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1111)、
(9-7).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(ピペリジン-4-カルボニトリル)(1194)、
(9-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1204)、
(9-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1204)、
(9-10).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1232)、
(9-11)(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1171)、
(9-12).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-ピロール-2,5-ジカルボニトリル)(1207)、
(9-13).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス[[4-(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1112)、
(9-14).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-トシル-1H-テトラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1422)、
(9-15).例なし、
(9-16).1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(2-シアノピロール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコス-2-イル]メチル]フェニル]メチル]ピロール-2-カルボニトリル(1157)、
(9-17).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス[[[(3-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1201)、
(9-18).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((1H-テトラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1113)、
(9-19).ジエチル1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1H-テトラゾール-5-カルボキシレート)(1257)、
(9-20).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1321)、
(9-21).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1232)、
(9-22).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1299)、
(9-23).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1209)、
(9-24).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1209)、
(9-25).1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(3-シアノピロール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコス-2-イル]メチル]フェニル]メチル]ピロール-3-カルボニトリル(1057)、
(9-26).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1244)、
(9-27).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1191)、
(9-28).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1163)、
(9-29).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1211)、
(9-30).N’-ヒドロキシ-1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[[2-[(Z)-N’-ヒドロキシカルバミドイル]ピロール-1-イル]メチル]フェニル]メチル]-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコス-2-イル]メチル]フェニル]メチル]ピロール-2-カルボキサミジン(1223)、
(9-31).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((2-オキソオキサゾリジン-3-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1147)、
(9-32).1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(2-カルバモイルピロール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコス-2-イル]メチル]フェニル]メチル]ピロール-2-カルボキサミド(1215)、
(9-33).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1106)、
(9-34).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1264)、
(9-35).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((2H-インダゾール-2-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1209)、
(9-36).ジ-tert-ブチル2,2’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(2,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(4H)-カルボキシレート)(1392)、
(9-37).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-(ヒドロキシメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1250)、
(9-38).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボニトリル)(1240)、
(9-39).2-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3-シアノ-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボニトリル(1240)、
(9-40).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1191)、
(9-41).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((6,7-ジヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-2(4H)-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1221)、
(9-42)(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-(5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[c]ピラゾール-2-イルメチル)フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1188)、
(9-43).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-[(5-アセチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2-イル)メチル]フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1276)、
(9-44).例なし
(9-45).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1209)、
(9-46).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1115)、
(9-47).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1220)、
(9-48).1,1’-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,14-ジイル)ビス(メチレン))ビス(4,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(5-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル)(1185)、
(9-49).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1211)、
(9-50).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1167)、
(9-51).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(tert-ブチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1224)、
(9-52).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-シクロペンチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1248)、
(9-53).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((5-イソブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1224)、
(9-54).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-シクロブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1220)、
(9-55).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(シクロプロピルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1220)、
(9-56).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-ネオペンチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1252)、
(9-57).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-シクロプロピル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1220)、
(9-58).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(4-クロロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1332)、
(9-59).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-エチル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1196)、
(9-60).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-(2,3-ジヒドロピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イルメチル)フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1244)、
(9-61).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス[[4-[(3-オキソピリド[3,2-b][1,4]チアジン-4-イル)メチル]フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1306)、
(9-62).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-4-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1338)、
(9-63).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-(2,3-ジヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-4-イルメチル)フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1246)、
(9-64).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-(2,3-ジヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-イルメチル)フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1244)、
(9-65).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-(2,3-ジヒドロピリド[2,3-b][1,4]チアジン-1-イルメチル)フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1276)、
(9-66).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス[[4-[(4-メチル-2,3-ジヒドロキノキサリン-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1269)、
(9-67).tert-ブチル4-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(4-tert-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロキノキサリン-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコス-2-イル]メチル]フェニル]メチル]-2,3-ジヒドロキノキサリン-1-カルボキシレート(1440)、
(9-68).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1276)、および
(9-69).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル)フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオンジヒドロクロリド(1240)。
Figure 0007164608000101
Figure 0007164608000102
Figure 0007164608000103
表10に記載の以下の式(1F2)の化合物(ハイブリッド類似体)を、本明細書に記載のスキームおよび実施例に従って調製した。環Bは、本明細書に記載のとおりである。
Figure 0007164608000104
Figure 0007164608000105
Figure 0007164608000106
以下の式(1F2)の化合物名および実施例番号は、表10に示される化合物を指す。本発明の一態様では、以下から選択される式(1F2)の化合物である。
(10-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-(チオモルホリノメチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1064)、
(10-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18S,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1046)、
(10-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18S,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1082)、
(10-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-[[4-(1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1032)、
(10-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((1-オキシドチオモルホリノ)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1080)、
(10-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-(モルホリノメチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1048)、
(10-7).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル(1071)、
(10-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-18-(4-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1076)、
(10-9).tert-ブチル4-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1147)、
(10-10).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1195)、
(10-11).例なし、
(10-12).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1106)、
(10-13).1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコス-2-イル]メチル]フェニル]メチル]ピロール-2-カルボニトリル(1054)、
(10-14).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-18-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1079)、
(10-15).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)メチル)ベンジル)-18-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1079)、
(10-16).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1096)、
(10-17).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1056)、
(10-18).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((2-オキソオキサゾリジン-3-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1048)、
(10-19).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1060)、
(10-20).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-((3-クロロフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1171)、
(10-21).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-((p-トリルオキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1150)、
(10-22).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-18-(4-((4-((4-メトキシフェノキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1166)、
(10-23).3-((1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル(1161)、
(10-24).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1078)、
(10-25).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1062)、
(10-26).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-インダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1079)、
(10-27).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1070)、
(10-28).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((6,7-ジヒドロピラノ[4,3-c]ピラゾール-2(4H)-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1085)、
(10-29).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((7H-プリン-7-イル)メチル)ベンジル)-18-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1081)、
(10-30).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-5-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル(1067)、
(10-31).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニトリル(1078)、
(10-32).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((5-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1084)、
(10-33).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1143)、
(10-34).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-[[4-(2,3-ジヒドロピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-4-イルメチル)フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1098)、
(10-35).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-[[4-(2,3-ジヒドロピリド[2,3-b][1,4]チアジン-1-イルメチル)フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1111)、
(10-36).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-[[4-(3,4-ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イルメチル)フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、塩酸塩(1094)、
(10-37).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-[[4-(2,3-ジヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-イルメチル)フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1096)、
(10-38).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-[[4-(2,3-ジヒドロピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イルメチル)フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1096)、
(10-39).tert-ブチル4-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート(1194)、
(10-40).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1108)、および
(10-41).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-4-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン(1111)。
Figure 0007164608000107
Figure 0007164608000108
生物学的
内部寄生虫Dirofilaria immitis(D.immitis)によって引き起こされる心糸状虫感染は、イヌおよびネコなどの動物における重篤かつ生命を危うくする疾患となり得る。心糸状虫は、成熟する前にいくつかのライフステージを伴う複雑なライフサイクルを有し、最終的に宿主動物の肺動脈に感染する。心糸状虫の伝播には、このライフサイクルを完了するために蚊が中間宿主として機能する必要もある。例えば、心糸状虫のライフサイクルと伝達プロセスの始まりは、以前に感染したイヌを蚊が噛み、心糸状虫ミクロフィラリアを含有する血液を摂取すること(第1期幼虫)を伴う。蚊の中で、ミクロフィラリアは、感染性第3期幼虫(L3)の虫に2週間にわたって脱皮する。蚊が別のイヌを噛むと、感染性のL3の虫は、咬傷を通って宿主の中に移動し、通常感染後1~3日以内に、第4期幼虫(L4)の虫に脱皮し始める組織に移行する。その後、L4の虫は、感染後約50~70日で、組織を通ってそれらの移行を続け、性的に未成熟または「青年期」成虫(第5期幼虫、未成熟成虫)に脱皮する。性的に成熟した虫は、最終的には、イヌの心臓および肺に、早ければ感染後70日で移行する。感染後約6~7カ月に、D.immitis成虫は、成熟期に達し、イヌの血液中のミクロフィラリア(MF)産生および循環につながる肺動脈内で性的に繁殖し、心糸状虫のライフサイクルを完了する。
最も一般的に使用されている心糸状虫予防剤は、イベルメクチン、モキシデクチン、およびセラメクチンなどの大環状ラクトン(ML)である。これらの薬剤は、毎月投与され、それによって、過去30日以内に宿主によって獲得されたD.immitisのL3およびL4の虫を死滅させる。それらの主な作用は、L3およびL4の虫を死滅させることによって心糸状虫のライフサイクルを中断することであり、それによって成虫の形成およびその後の疾患を防ぐことである。心糸状虫疾患の予防に非常に有効でありながら、飼い主は、循環型ミクロフィラリアを死滅させる可能性があるため、MLによる治療を開始する前に、既存の心糸状虫疾患感染に対するイヌ(すなわち、心糸状虫陽性イヌ)の検査の実施を勧める。血液中のミクロフィラリアの数が急激に減少すると、過敏症型の反応および循環性ショック(例えば、アナフィラキシー)を引き起こす可能性があり、おそらく死または死にかけたミクロフィラリアによるものと考えられる。これらの潜在的な悪影響は、イヌにとって生命を危うくする可能性があり、したがって、多くのML製品ラベルに注意書きとして提示される。したがって、L3およびL4期の虫対ミクロフィラリアを選択的に標的とする新規の心糸状虫予防剤の発見は、潜在的な安全上の利点を提供し得る。心糸状虫に陽性のイヌにおける循環型ミクロフィラリアを死滅させないことによって、標的治療は、D.immitis期の選択性を欠く他の心糸状虫予防剤によって生じることが知られている悪影響を防止し得る。
新規な心糸状虫予防剤を特定するために、化合物を、インビトロ運動アッセイを使用して殺線虫活性についてスクリーニングした。本明細書に記載の化合物は、麻痺または死亡のいずれかによる線虫運動の減少によって決定される、Dirofilaria immitis(第4期幼虫(DiL4))および/またはDirofilaria immitis(ミクロフィラリア(DiMF))のいずれかに対する殺線虫作用を示した。活性および選択的(DiL4対DiMF力価)実施例の化合物を、その後、心糸状虫陽性イヌ研究において評価し、インビトロ選択性プロファイルを循環型ミクロフィラリアに対するインビボ効果と相関させた。
本発明の化合物のDirofilaria immitisに対するインビトロ(DiL4およびDiMF)ならびにインビボ(心糸状虫陽性イヌ研究)生物学的活性は、下記の試験方法を使用して測定することができる。
Dirofilaria immitis、ミクロフィラリア(DiMF)インビトロアッセイ
化合物を、溶解し、DMSOにおいて連続的に希釈した。アッセイプレートの空のウェルにアリコートをスポットした。Dirofilaria immitisの培地およびミクロフィラリアを、各ウェルに添加し、所望の濃度になるまで試験化合物を希釈した。アッセイプレートを約72時間インキュベートし、各ウェル中の幼虫を薬物効果について顕微鏡で観察した。各ウェル中のミクロフィラリアを生存または麻痺について主観的に評価し、これらの結果を最小有効量(MED)として報告した。上記の方法に従って、
以下の化合物は、DiMFの1nM以下のMEDを有した:1a-36、1a-37、1b-16、1b-17、1b-18、1b-23、1b-32、1b-66、1b-86、1b-96、1b-104、1b-115、1b-146、1b-160、1b-166、1b-168、1b-171、1b-173、1b-176、1b-177、1b-189、1b-194、1b-208、1b-212、1c-1、1c-3、1c-4、1c-6、1c-7、1c-9、1c-10、2-1、2-30、6-3、6-9、6-15、8-9、9-12、9-16、9-32、9-50、9-54、9-55、10-13、および10-31。以下の化合物は、DiMFの1nM超かつ10nM以下のMEDを有した:1a-1、1a-2、1a-7、1a-10、1a-11、1a-16、1a-17、1a-20、1a-21、1a-24、1a-38、1a-46、1b-7、1b-8、1b-10、1b-19、1b-21、1b-24、1b-25、1b-29、1b-35、1b-46、1b-52、1b-62、1b-70、1b-89、1b-94、1b-95、1b-103、1b-105、1b-108、1b-118、1b-119、1b-121、1b-126、1b-135、1b-142、1b-143、1b-145、1b-150、1b-151、1b-152、1b-154、1b-155、1b-165、1b-174、1b-175、1b-184、1b-190、1b-197、1b-201、1b-203、1b-205、1b-207、1b-211、1b-213、1b-215、1b-216、1b-220、1b-221、1c-2、1c-5、1c-11、1c-12、2-2、2-7、2-10、2-12、2-18、2-19、2-22、2-25、2-28、2-29、2-39、2-41、2-44、2-45、2-46、2-47、2-48、2-51、2-55、2-62、2-65、2-66、2-69、2-74、2-75、2-76、2-77、2-87、3-1、3-2、3-3、3-8、3-11、3-27、3-36、3-37、3-39、3-41、4-1、4-2、4-14、5-1、5-2、6-1、6-12、6-16、6-19、6-20、7-3、7-9、8-3、8-7、8-8、8-12、8-13、8-15、9-1、9-6、9-11、9-21、9-22、9-25、9-28、9-30、9-34、9-41、9-48、9-49、9-51、9-52、9-53、9-56、10-6、10-17、10-30、10-37、および10-38。
以下の化合物は、DiMFの10超かつ100nM以下のMEDを有した:1a-3、1a-6、1a-8、1a-12、1a-13、1a-14、1a-15、1a-18、1a-19、1a-22、1a-23、1a-25、1a-26、1a-28、1a-29、1a-30、1a-31、1a-32、1a-33、1a-35、1a-39、1b-4、1b-5、1b-12、1b-13、1b-15、1b-20、1b-22、1b-31、1b-34、1b-38、1b-39、1b-43、1b-45、1b-53、1b-54、1b-58、1b-63、1b-64、1b-67、1b-69、1b-71、1b-75、1b-87、1b-91、1b-97、1b-106、1b-110、1b-111、1b-112、1b-113、1b-116、1b-117、1b-120、1b-124、1b-127、1b-128、1b-129、1b-133、1b-138、1b-139、1b-140、1b-141、1b-144、1b-149、1b-156、1b-159、1b-162、1b-163、1b-169、1b-170、1b-172、1b-180、1b-181、1b-183、1b-185、1b-186、1b-187、1b-188、1b-191、1b-195、1b-198、1b-199、1b-206、1b-209、1b-210、1b-214、1b-217、1b-218、1b-219、1b-222、2-3、2-5、2-8、2-9、2-11、2-13、2-14、2-15、2-16、2-17、2-20、2-21、2-23、2-24、2-26、2-27、2-31、2-32、2-35、2-36、2-38、2-40、2-42、2-43、2-50、2-52、2-54、2-56、2-57、2-58、2-59、2-60、2-61、2-64、2-67、2-68、2-70、2-71、2-72、2-78、2-79、2-81、2-82、2-83、2-84、2-85、2-86、2-88、3-10、3-12、3-13、3-18、3-19、3-20、3-21、3-23、3-24、3-25、3-29、3-38、3-43、4-9、4-15、4-16、4-17、5-3、5-4、5-6、6-2、6-4、6-5、6-6、6-7、6-8、6-10、6-11、6-14、6-18、7-1、7-2、7-4、7-7、7-11、8-2、8-4、8-5、8-6、8-10、8-11、8-14、9-2、9-4、9-5、9-18、9-20、9-27、9-29、9-33、9-35、9-42、9-57、9-58、9-59、9-61、9-62、9-64、10-2、10-3、10-9、10-10、10-11、10-12、10-14、10-16、10-18、10-19、10-21、10-22、10-23、10-24、10-25、10-26、10-27、10-28、10-32、10-33、10-35、および10-41。
Dirofilaria immitis、L4期(DiL4)インビトロアッセイ
化合物を、溶解し、DMSOにおいて連続的に希釈した。アッセイプレートの空のウェルにアリコートをスポットした。Dirofilaria immitisの培地および第4期幼虫(L4)を、各ウェルに添加し、所望の濃度になるまで試験化合物を希釈した。アッセイプレートを約72時間インキュベートし、各ウェル中の幼虫を薬物効果について顕微鏡で観察した。各ウェルの幼虫を生存または麻痺について主観的に評価し、これらの結果を最小有効量(MED)として報告した。上述の方法に従って、以下の化合物は、DiL4の0.1nM以下のMEDを有した:1a-7、1b-15、1b-66、1b-89、1b-96、1b-115、1b-119、1b-154、1b-166、1b-171、1b-176、1b-177、1b-211、1b-216、1c-1、1c-2、1c-3、1c-6、1c-7、1c-8、1c-10、1c-11、6-3、6-9、6-12、9-12、9-16、9-48、および10-31。以下の化合物は、DiL4の0.1超かつ1nM以下のMEDを有した:1a-1、1a-11、1a-12、1a-13、1a-16、1a-20、1a-21、1a-26、1a-31、1a-36、1a-37、1b-16、1b-17、1b-21、1b-23、1b-25、1b-32、1b-35、1b-46、1b-51、1b-86、1b-104、1b-108、1b-112、1b-113、1b-118、1b-126、1b-129、1b-150、1b-151、1b-160、1b-165、1b-173、1b-186、1b-189、1b-190、1b-194、1b-205、1b-206、1b-209、1b-210、1b-212、1b-215、1b-217、1b-219、1b-222、1c-4、1c-5、1c-12、1c-13、2-1、2-10、2-22、2-25、2-28、2-41、2-51、2-55、2-62、2-64、2-66、2-69、2-76、2-77、3-1、3-3、3-18、3-19、3-27、3-36、3-37、4-2、6-15、7-3、7-9、8-3、8-9、8-12、8-15、9-25、9-26、9-32、9-55、10-13、10-30、および10-38。以下の化合物は、DiL4の1超かつ10nM以下のMEDを有した:1a-34、1a-38、1a-39、1b-14、1b-19、1b-68、
D.immitisのミクロフィラリアおよびL4幼虫に対する化合物選択性を評価する手段として、選択性を比(DiMF/DiL4)として計算した。以下の化合物は、10以上かつ100未満のDiMF/DiL4比を有した:1a-1、1a-12、1a-13、1a-20、1a-26、1a-31、1a-34、1b-14、1b-35、1b-46、1b-69、1b-89、1b-96、1b-108、1b-113、1b-126、1b-127、1b-128、1b-129、1b-149、1b-151、1b-171、1b-172、1b-186、1b-206、1b-209、1b-215、1b-216、1b-217、1b-219、1c-5、1c-8、1c-10、1c-11、2-41、2-55、2-69、3-3、3-18、3-19、4-2、6-12、9-16、9-61、10-31、および10-38。以下の化合物は、100以上のDiMF/DiL4比を有した:1a-7、1b-15、1b-51、1b-68、1b-112、1b-119、1b-153、1b-154、1b-178、1b-210、1b-222、1c-2、1c-3、1c-11、1c-13、2-64、9-26、9-48、および9-63。
心糸状虫陽性イヌ研究
手術移植による既存の心糸状虫感染を有するイヌをこれらの研究に使用した。イヌが循環型ミクロフィラリアを有していることを確認するために、各イヌから血液サンプルを採取し、改変したKnott法を使用してミクロフィラリアを検査した。研究に含まれるすべてのイヌコホートは、少なくとも15,000MF/mLの血液の平均ミクロフィラリア数を示した(投与前)。約7日目に、イヌは、-7日目のMF数に基づいて、治療にランダムに割り当てられた(1治療群につき3匹の動物)。イヌを投与前に一晩絶食させ、試験品の投与直後に給餌した。化合物を、0日目に経口液体充填カプセル中の点投与によって投与した。血液サンプルを採取して、0日目(投与前および投与から2時間後)、1日目、2日目、7日目、21日目、および28日目のMF数を測定した。臨床観察は、適切な経験のある獣医によって、-7日目、0日目(治療の直前、治療から1~2時間後)、1日目、および2日目に行われ、それにより、任意の異常な臨床兆候が標準的な獣医学用語を使用して文書化された。さらに、一般的な身体的外観および挙動、食物および水の消費の異常、嘔吐/逆流、尿および糞便の外観、ならびにMFアナフィラキシーのいかなる兆候も含むが、これらに限定されない、一般的な健康観察を、研究全体を通じて実施した。
参照デプシペプチド、エモデプシドは、線虫運動アッセイで評価されるとき、DiL4(30nM)およびDiMF(30nM)に対して等価なインビトロ効力を有し、したがって、非選択的化合物、すなわち、1の選択性比(DiMF/DiL4)を表す。この比較からのデータを表11に示す。したがって、エモデプシドは、心糸状虫陽性イヌ研究において、循環型ミクロフィラリアに対する効果について評価された。1mg/kg(po)の用量で、エモデプシドは、循環型ミクロフィラリアの急速な死滅を示し、平均MF数を投与前の61,000個のMF/mLの血液から、投与から2時間後の8,300個のMF/mLの血液に減少させた(約86%減少)。さらに、治療されたすべてのイヌは、エモデプシド投与から2時間以内に、死または死にかけた循環型ミクロフィラリアと一致する悪影響を示した(例えば、昏睡状態、震え、運動失調、唾液分泌過多)。すべてのイヌを、デキサメタゾン、エピネフリン、およびバリウムで治療し、症状から回復することができた。
エモデプシドとは対照的に、本明細書に記載の化合物は、幼虫期選択性(すなわち、DiL4対DiMF効力)を示す。したがって、2つの化合物例を、心糸状虫陽性イヌ研究に進めて、インビトロ選択性プロファイルを循環型ミクロフィラリアに対するインビボ効果と相関させた。実施例1b-14のDiL4およびDiMFのMEDは、それぞれ、6nMおよび300nMであった。実施例1b-25について、DiL4およびDiMFのMEDは、それぞれ、0.6nMおよび5nMであった。約8.3の選択性比を有する実施例1b-25を、最大3mg/kg(po)まで投与し、投与後21日目までの循環型MF数に有意な影響を及ぼさなかった。さらに、実施例1b-25の投与後に観察された悪影響はなく、血液中のミクロフィラリア殺傷の欠如と一致した。同様に、選択性比50を示す実施例1b-14を、1mg/kg(po)で投与し、イヌ研究全体の循環型MF数に有意な影響を及ぼさなかった。平均(average)平均(mean)MF数は、投与前の15,000個のMF/mLの血液であり、研究全体を通じて上昇したままであり、イヌ研究の21日目に平均28,000個のMF/mLの血液であった。さらに、イヌにおける循環型MFに対する効力の欠如と一致して、研究全体を通じて有害な臨床観察はなかった。これらのデータは、新規の心糸状虫予防剤として幼虫期選択化合物を生成することの重要性を強調している。L4期対MF期の虫を特異的に標的とすることは、既に活性のある成虫心糸状虫感染を有するイヌに予防剤を投与するときの改善された安全性プロファイルを提供する。実際に、本明細書に記載の化合物は、改善された選択性比(すなわち、DiL4対DiMF効力)を示し、それにより、それらは、エモデプシドなどの古い予防剤および参照デプシペプチドよりも改善された安全性を提供する。
Figure 0007164608000109
表12に経口または静脈内に投与されたいくつかの式(1)の化合物について、イヌの薬物動態(PK)データが提供される。見られるように、化合物は、低または中程度の長い血漿半減期およびクリアランス値を有する。経口バイオアベイラビリティは、1%未満の低い範囲から78%で十分に吸収される範囲で可変である。
Figure 0007164608000110
Haemonchus contortus L3(HcL3)アッセイ
化合物を、溶解し、DMSOにおいて連続的に希釈した。アッセイプレートの空のウェルにアリコートをスポットした。Haemonchus contortusの培地および第3期幼虫を、各ウェルに添加し、所望の濃度になるまで試験化合物を希釈した。アッセイプレートを約96時間インキュベートし、各ウェル中の幼虫を薬物効果について顕微鏡で観察した。各ウェルの幼虫を生存または麻痺について主観的に評価し、これらの結果を最小有効量(MED)として報告した。上述の方法に従って、以下の化合物は、1μM以下のMEDを有した:1b-18、1b-23、1b-66、1b-89、1b-94、1b-96、1b-104、1b-108、1b-115、1b-151、1b-160、1b-165、1b-171、1b-173、1b-176、1b-177、1b-206、1b-211、1b-212、1b-215、1b-216、1b-217、1b-219、1b-222、1c-1、1c-2、1c-3、1c-4、1c-5、1c-6、1c-7、1c-9、1c-10、1c-11、9-12、9-16、9-32、9-48、および9-55。以下の化合物は、1超かつ10μM以下のMEDを有した:1a-10、1a-14、1a-16、1a-17、1a-20、1a-21、1a-26、1a-31、1a-35、1a-36、1a-37、1b-16、1b-17、1b-19、1b-21、1b-24、1b-29、1b-46、1b-52、1b-95、1b-110、1b-118、1b-126、1b-127、1b-129、1b-143、1b-145、1b-166、1b-179、1b-186、1b-187、1b-190、1b-197、1b-201、1b-207、1b-210、1b-213、1b-214、1b-221、2-1、2-2、2-7、2-19、2-22、2-28、2-30、2-45、2-51、2-53、2-66、2-68、2-69、2-74、2-79、2-87、3-1、3-2、3-3、3-27、6-3、6-7、6-9、6-12、6-20、7-9、8-3、8-4、8-6、8-7、8-8、8-9、8-13、8-15、9-1、9-6、9-11、9-22、9-28、9-34、9-41、9-50、9-51、9-52、9-53、9-54、9-56、9-57、9-59、10-3、10-6、10-11、10-13、10-17、10-18、10-30、および10-31。以下の化合物は、10超かつ100μM以下のMEDを有した:1b-25、1b-32、1b-35、1b-86、1b-119、1b-189、1b-203、1b-208、1b-220、および9-69。

Claims (15)

  1. 式(1A1-1)または式(1A1-2)の化合物、
    Figure 0007164608000111
    その立体異性体、およびそれらの獣医学的に許容される塩であって、
    式中、ピラゾールおよびイミダゾールは、それぞれ独立して、かつ別個に、C -C アルキル;ハロ;シアノ;C -C ハロアルキル;フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されるC -C シクロアルキル;C -C アルコキシ;ハロおよびメトキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されるフェニル;-C -シクロプロピル;シクロプロピルまたはフェニルで任意に置換されるC -C アルキニル:ならびにシアノおよびメチルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されるピロールから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され;3、3’、4、4’、5、および5’は、環の炭素位置である。
  2. 式(1A1-3)、式(1C1-1)、式(1C1-2)、または式(1D1-1)の化合物、
    Figure 0007164608000112
    Figure 0007164608000113
    その立体異性体、およびそれらの獣医学的に許容される塩であって、
    式中、ピラゾールおよびイミダゾールは、それぞれ独立して、かつ別個に、C -C アルキル;ハロ;シアノ;C -C ハロアルキル;フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されるC -C シクロアルキル;C -C アルコキシ;ハロおよびメトキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されるフェニル;-C -シクロプロピル;シクロプロピルまたはフェニルで任意に置換されるC -C アルキニル:ならびにシアノおよびメチルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されるピロールから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され;3、3’、4、4’、5、および5’は、環の炭素位置であり;R 、R c’ 、R 、およびR d’ の各々は、独立して、H、メチル、もしくはシクロプロピルであるか、またはR およびR は一緒に結合してシクロアルキル環を形成し、R c’ およびR d’ は一緒に結合してシクロアルキル環を形成する。
  3. 請求項1または2に記載の化合物、その立体異性体、およびそれらの獣医学的に許容される塩であって、
    式中、ピラゾールおよびイミダゾールは、それぞれ独立して、かつ別個に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シアノ、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、-CH F、-CHF 、-CF ;シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル(それぞれ、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換される);メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびイソブトキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換される。
  4. 表1aまたは表1bの化合物である式(1A1-1)の化合物、または表6の化合物である式(1A1-2)の化合物である請求項1記載の化合物、その立体異性体、およびそれらの獣医学的に許容される塩。
    Figure 0007164608000114
    Figure 0007164608000115
    Figure 0007164608000116
    Figure 0007164608000117
    Figure 0007164608000118
    Figure 0007164608000119
    Figure 0007164608000120
    Figure 0007164608000121
    Figure 0007164608000122
    Figure 0007164608000123
    Figure 0007164608000124
    Figure 0007164608000125
    Figure 0007164608000126
    Figure 0007164608000127
    Figure 0007164608000128
  5. 表1cの化合物である式(1A1-3)の化合物、表3の化合物である式(1C-1)の化合物、表7の化合物である式(1C1-2)の化合物、または表4の化合物である式(1D1-1)の化合物である請求項2記載の化合物、その立体異性体、およびそれらの獣医学的に許容される塩。
    Figure 0007164608000129
    Figure 0007164608000130
    Figure 0007164608000131
    Figure 0007164608000132
    Figure 0007164608000133
  6. 以下からなる群から選択される表1bの式(1A1-1)の化合物である、請求項4に記載の化合物、その立体異性体、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩:
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス({4-[(3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}メチル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス[(4-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)メチル]-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-クロロ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((4-(3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(シクロプロピルエチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(ブタ-1-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((5-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-シクロブチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-シクロペンチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-(2-(4-エトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-イソブトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-エトキシ-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((5-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((3-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((5-イソブチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(sec-ブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(1-フルオロシクロプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(1-クロロシクロプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-(2-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、および
    ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン)。
  7. 請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、もしくはそれらの獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む、組成物。
  8. 少なくとも1つの追加の抗寄生虫剤をさらに含む、請求項に記載の組成物。
  9. 有効量の請求項1に記載の式(1A1-1)もしくは(1A1-2)の化合物、または有効量の請求項2に記載の式(1A1-3)、式(1C1-1)、もしくは式(1C1-2)、または式(1D1-1)の化合物、その立体異性体、もしくはそれらの獣医学的に許容される塩を含む、治療を必要とする非ヒト動物における寄生虫感染を治療するための組成物。
  10. 前記有効量の前記化合物が、経口、注射、または局所的投与によって、それを必要とする非ヒト動物に投与され、前記寄生虫感染が、内部寄生虫感染である、請求項9に記載の組成物。
  11. 前記化合物が、式(1A1-1)または式(1A1-2)の化合物、その立体異性体、もしくはそれらの獣医学的に許容される塩であり、前記内部寄生虫感染が、フィラリア寄生虫によって引き起こされる、請求項10に記載の組成物。
  12. 前記化合物が、式(1A1-1)の化合物、その立体異性体、もしくはそれらの獣医学的に許容される塩である、請求項11に記載の組成物。
  13. 前記化合物が、式(1A1-2)の化合物、その立体異性体、もしくはそれらの獣医学的に許容される塩である、請求項11に記載の組成物。
  14. 前記フィラリア寄生虫が、ジロフィリア寄生虫であり、前記非ヒト動物が、伴侶動物である、請求項12または13に記載の組成物。
  15. 下記からなる群から選択される化合物、その立体異性体、およびそれらの獣医学的に許容される塩:
    1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-ブロモ-3-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル、
    1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-14-(4-((5-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル、
    1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニトリル、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-18-(4-((4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12-(4-((3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-24-(4-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((5-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-シクロペンチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((5-シクロペンチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス({4-[(3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}メチル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-3,9,15,21-テトラキス(2-メチルプロピル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3,5-ビス(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((3-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-(シクロプロピルエチニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((5-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス(4-((5-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((5-シクロブチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-((3-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
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    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-6,18-ビス(4-(2-(4-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)ベンジル)-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-(2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-(4-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
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    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-18-(4-((4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(3-((4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-ビス(4-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(2-シアノピロール-1-イル)メチル]フェニル]メチル]-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコス-2-イル]メチル]フェニル]メチル]ピロール-2-カルボニトリル、
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-テトライソブチル-4,6,10,16,18,22-ヘキサメチル-12,24-ビス[[4-[(3-オキソピリド[3,2-b][1,4]チアジン-4-イル)メチル]フェニル]メチル]-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン、
    1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-ベンジル-5,11,17,23-テトライソブチル-4,8,10,16,20,22-ヘキサメチル-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキソ-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラアザシクロテトラコサン-2-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニトリル、および
    (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-ベンジル-18-[[4-(2,3-ジヒドロピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イルメチル)フェニル]メチル]-3,9,15,21-テトライソブチル-4,10,12,16,22,24-ヘキサメチル-1,7,13,19-テトラオキサ-4,10,16,22-テトラザシクロテトラコサン-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオン。
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