CN111741956B - 抗体内寄生虫缩肽 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(1)环状缩肽、其立体异构体及其(1)兽医学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、L1和L2中的每一个均如本文中定义。本发明还设想了组合物和用式(1)化合物作为体内抗寄生虫剂的治疗方法。

Description

抗体内寄生虫缩肽
技术领域
本发明涉及新型抗体内寄生虫缩肽化合物，所述化合物提高了对体内寄生虫的活性。本发明还涉及包括所述化合物的组合物，所述化合物的方法和用途，所述化合物用于根除，控制，治疗和预防寄生虫侵袭和/或感染动物。本发明的化合物可以给药于动物，尤其是非人类动物，用于预防或治疗寄生虫感染。
背景技术
动物，如非人类哺乳动物(如伴侣动物和牲畜)，通常容易受寄生虫侵袭。这些寄生虫可能是体内寄生虫，例如，包括通常由称为线虫或蛔虫的一组寄生虫引起的蠕虫病。这些寄生虫不仅会给猪、羊、马和牛造成严重的经济损失，同时会影响伴侣动物(如，猫和狗)。其它寄生虫，包括出现于动物和人类胃肠道中的寄生虫(包括钩虫、板口线虫、蛔虫、粪类圆线虫、旋毛虫、毛细线虫、弓蛔虫、弓蛔线虫、鞭虫、蛲虫)，出现在血液或其他组织和器官中的寄生虫(如马来丝虫)和出现在肠外部分的寄生虫(粪类圆线虫、弓蛔虫和旋毛虫)。
其中，一种严重伤害动物的体内寄生虫是犬恶丝虫，也称为心丝虫。其它体内寄生丝虫还包括匐行恶丝虫和香港型恶丝虫，这些丝虫也会感染人类。最常见的宿主是狗和猫，但其他哺乳动物(如雪貂和浣熊)也可能被感染。犬恶丝虫经历多个生命阶段长为成虫后，会感染宿主哺乳动物的肺动脉。幼虫需要蚊子作为中间宿主来完成其生命周期。从蚊子叮咬狗发生初始感染到幼虫发育为成熟的生活在心脏和肺动脉中的成虫间是时间为6-7个月，被称为“潜伏期”。当蚊子吸血时，L3幼虫移行到蚊子嘴尖端(喙)，离开蚊子并附在狗的皮肤上，然后顺着叮咬伤进入宿主体内。感染后1-3天内，大多数L3幼虫在犬皮下组织中成长为四期幼虫(L4s)。随后，它们移行至胸部和腹部肌肉，并在感染后45-60天成长至五期(LS，未成虫)。感染后75-120天间，这些未成虫进入血液，并通过心脏被带入肺动脉。感染后大约七个月，犬恶丝虫成虫成熟，并在肺动脉和右心室进行性繁殖。雄成虫长约15厘米，雌成虫约25厘米，其成年后的正常寿命约为5年。犬恶丝虫感染是一种严重的威胁生命的疾病。犬恶丝虫感染是可以预防的，在犬恶丝虫流行地区，预防治疗是当务之急。用抗寄生虫药(如，盐酸美拉索明)治疗成熟的犬恶丝虫感染成本高，且会引起严重的副作用，因此，目前通过每月服用可中断幼虫发育的药物来进行预防被广泛使用。市场上预防性狗体内犬恶丝虫的疗法的目标是通过中断感染后犬恶丝虫的生命周期来防止寄生虫幼虫成长为成虫。最常用的化学预防剂是大环内酯类(ML，如伊维菌素、依普菌素、米尔贝肟、莫昔克丁和塞拉菌素)，每月或每六个月给药一次。这些药物可有效预防由蚊子附着的三期幼虫(L3)以及成熟的四期幼虫(L4)引发的犬恶丝虫感染。ML每月给药一次，可杀死过去30天内寄生的L3和L4幼虫，从而预防由成虫引起的疾病。ML还可每月给药于已感染的狗，它可以抑制成虫繁殖，同时清除微丝蚴，从而减少传播并逐渐减少体内成虫(Vet.Parasitol.2005,133(2-3),197-206)。
近年来，已经报道了越来越多的缺乏疗效的病例，尽管狗每月接受预防剂量的大环内酯类药物，但仍然有狗患有成熟的犬恶丝虫感染。例如，Atkins等人(Vet.Parasitol.206(2014)106-113)最近报道，越来越多的狗在接受抗犬恶丝虫预防药物的同时依然检测到犬恶丝虫抗原呈阳性，这表明部分犬恶丝虫群体已经对犬恶丝虫预防药物产生了选择性耐药性(American Heartworm Society,2010.Heartworm PreventiveResistance.Is it Possible,第37卷.Bulletin of the American Heartworm Society,第5页.)。因此，迫切需要开发可有效抑制犬恶丝虫和其它体内寄生虫活性的新型驱虫剂。本领域中存在多种用于治疗动物体内寄生虫感染的抗寄生虫药。除了大环内酯类外，环缩肽类也具有抗寄生虫活性。Sasaki等人(参见J Antibiotics 45:692-697(1992))发现，从真菌无孢菌类中分离的24元环八肽对体内的多种体内寄生虫表现出广泛的抗虫活性，且毒性较低。这些化合物在已在美国专利公开中描述，例如，美国专利号5,514,773；5,747,448；5,646,244；5,874,530；并且，这些专利均已纳入参考文献。艾默德斯为PF1022A的半合成类似物，其乳酸苯基中芳基环的对位包含吗啉基。艾默德斯是一种强效驱虫药，与
Figure GDA0004130755910000021
产品中的吡喹酮联合使用用于治疗猫狗体内寄生虫。但是，PF1022A和艾默德斯的抗寄生虫活性在治疗某些寄生虫方面疗效欠佳，特别是对于控制哺乳动物中的犬恶丝虫以预防犬恶丝虫的发展。因此，本领域中需要更有效的抗寄生虫剂来治疗和保护动物(如，哺乳动物、鱼类和鸟类)，抵抗寄生虫，尤其是体内寄生虫(包括线虫类和丝虫类，如犬恶丝虫)。
发明内容
本发明提供了新颖的且发明性的环状缩肽化合物，所述化合物针对L3和L4期体内寄生虫具有选择性驱虫活性。另外，本发明提供了包括缩肽化合物的组合物，以及使用所述化合物治疗和预防寄生虫感染和潜在动物感染的方法和用途。在一个方面中，本发明提供了环状缩肽式(1)化合物，如下所示：
Figure GDA0004130755910000031
其中
L1和L2各自单独地且分别地为C1-C4烷基杂芳基和C1-C4烷基杂环，其中杂芳基部分是5元或6元单环芳香环或8元至11元稠合芳香环，各自包含选自N、O和S的至少一个杂原子；并且杂环部分是4元至6元单环饱和或部分饱和环或8元至11元稠合饱和或部分饱和环，并且其中所述杂芳基和杂环部分与烷基N连接；
并且其中，所述烷基杂芳基和烷基杂环的所述L1和L2烷基部分任选地被选自由以下各项组成的基团的至少一个取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基和硝基；或所述L1和L2烷基部分中的每一个的至少两个烷基取代基能够接合在一起，以各自形成C3-C6环烷基环；
或不存在L1；
并且其中所述L1和L2杂芳基和杂环部分各自独立且分别任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基和炔基独立且分别任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：羟基、氰基、C3-C6环烷基、-NRaRb、C1-C4烷氧基、吗啉基和苯基；
或卤素、氰基、硝基、-NRaRb、氧代、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、饱和或部分饱和的C3-C6环烷基，所述饱和或部分饱和的C3-C6环烷基任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：C1-C3烷基、氨基、氰基、卤素和C1-C3烷氧基；
或苯基，其任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
或饱和或部分饱和的4元至6元杂环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子，且还任选地被C1-C4烷基取代；
或5元至6元杂芳基环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子，且还任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
或-C(O)R、-COR、-C(O)OR、-CS(O)pRa、-C(O)NRaRb、-SR、-C(O)X、-OX、-S(O)pR、-S(O)pX、-CNRaC(O)R、CNRaC(O)OR、-CNRaRb、-CNH2(N)OH、-NRaC(O)R、-NRaC(O)OR、-NRaS(O)pR、-NRaC(O)NRaRb、-ORe-OReNRaC(O)ORe、-OReC(O)OH；
R为C1-C6烷基、氨基、C1-C6卤代烷基、苯基，所述苯基任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：C1-C3烷氧基、氰基、卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；
R1、R2、R3和R4各自分别且独立地为H和C1-C6烷基；
Ra和Rb各自分别为H、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基和任选地被卤素、氨基和C1-C3卤代烷基取代的苯基；
Re是任选地被卤素、氨基、C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；
X为N-连接的4元至6元饱和或部分饱和杂环，其任选地包含选自N、O和S的至少一个其他杂原子；或X为5元至6元杂芳基环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子；或X为苯基，所述苯基任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：C1-C4卤代烷基、卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；或X为饱和或部分饱和的C3-C6环烷基环；并且
p为整数0、1或2，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
在本发明的一个方面中，L1和L2各自分别为C1烷基杂芳基(C1杂芳基)和C1烷基杂环(C1杂环)。在本发明的另一个方面中，L1和L2为C1杂芳基。在本发明的一个方面中，L1和L2各自为C1杂芳基，并且两者均连接至苯环的对位碳。在本发明的一个方面中，L1和L2各自为C1杂芳基，并且L1连接至苯环的间位碳，L2连接至苯环的对位碳。在本发明的一个方面中，L1和L2各自为C1杂芳基，并且L1连接至苯环的邻位碳，L2连接至苯环的对位碳。在本发明的一个方面中，L1和L2各自为C1杂芳基，并且L1和L2两者均连接至苯环的间位碳。在本发明的又一个方面中，不存在L1，并且L2为C1杂芳基。在本发明的又一个方面中，不存在L1，并且L2为C1杂芳基，连接至苯环的对位碳。在本发明的又一个方面中，不存在L1，并且L2为C1杂芳基，连接至苯环的间位碳。优选地，在一个方面中，L1和L2两者均为杂芳基，并且均连接至苯环的对位碳。
在本发明的另一个方面中，L1和L2为C1杂环。在本发明的一个方面中，L1和L2各自为C1杂环，并且L1和L2两者均连接至苯环的对位碳。在本发明的一个方面中，L1和L2各自为C1杂环，并且L1连接至苯环的间位碳，L2连接至苯环的对位碳。在本发明的一个方面中，L1和L2各自为C1杂环，并且L1连接至苯环的邻位碳，L2连接至苯环的对位碳。在本发明的一个方面中，L1和L2各自为C1杂环，并且L1和L2两者均连接至苯环的间位碳。在本发明的又一个方面中，不存在L1，并且L2为C1杂环。在本发明的又一个方面中，不存在L1，并且L2为C1杂环，连接至苯环的对位碳。在本发明的又一个方面中，不存在L1，并且L2为C1杂环，连接至苯环的间位碳。优选地，在一个方面中，L1和L2两者均为杂环，并且均连接至苯环的对位碳。
在本发明的另一个方面中，L1为C1杂芳环，并且L2为C1杂环。在每种情况下，L1和L2分别地且单独地连接至具有杂环N原子的苯环上的对碳、间碳或邻碳。
在本发明的一个方面中，L1和L2杂芳基各自独立地选自5元至6元单环或8元至11元稠环，所述环各自包含选自N、O和S的至少一个杂原子。在本发明的另一个方面中，L1和L2杂芳基包括：吡咯、吡唑、咪唑、异恶唑、恶唑、异噻唑、噻唑、三唑、恶二唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、邻二氮(杂)萘、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪、1H-苯并[d]三唑、吡啶-2(1H)-酮、2,3-二氢喹啉、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、吡啶、嘧啶等。在本发明的又一个方面中，L1和L2杂芳基包括吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、三唑、四唑、吡啶和嘧啶。在本发明的又一个方面中，L1和L2杂芳基包括吡唑、咪唑和噻唑。在本发明的又一个方面中，L1和L2杂芳基为吡唑和咪唑。在本发明的又一个方面中，L1和L2杂芳基为吡唑。在本发明的又一个方面中，L1和L2杂芳基为咪唑。如本文所述，L1和L2杂芳基被任选地取代。
在本发明的另一个方面中，L1和L2杂环各自独立地选自4元、5元或6元单环饱和或部分饱和环，或8元至11元稠合饱和或部分饱和环，各自包含选自N、O和S的至少一个杂原子。在本发明的又一个方面中，L1和L2杂环包括：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、氮杂噻吩、咪唑烷、恶唑烷、四氢吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、1,2,5,6-四氢吡啶、硫吗啉、2,4,5,6-四氢环戊[c]吡咯、1,2,3,5-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯、2,3,3a,4,5,6,-六氢环戊基[c]吡唑、1,3a,4,5,7,7a-六氢吡喃[3,4-c]吡唑、1,3-恶嗪烷等。在本发明的又一个方面中，L1和L2杂环包括：吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、氮杂噻吩和恶唑胺。在本发明的又一个方面中，L1和L2杂环包括吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪。在本发明的又一个方面中，L1和L2杂环包括吡咯烷、哌啶和吗啉。在本发明的又一个方面中，L1和L2杂环为吡咯烷。在本发明的又一个方面中，L1和L2杂环为哌啶。在本发明的又一个方面中，L1和L2杂环为吗啡。如本文所述，L1和L2杂环被任选地取代。
在本发明的又一个方面中，R1，R2，R3和R4各自分别且独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。在本发明的又一个方面中，R1、R2、R3和R4各自分别且独立地为甲基、乙基、丙基和异丙基。在本发明的又一个方面中，R1、R2、R3和R4各自分别且独立地为甲基、乙基和异丙基。在本发明的又一个方面中，R1、R2、R3和R4为异丙基。
在本发明的又一个方面中，L1和L2杂芳基和杂环部分各自独立地且分别任选地被以下各项的至少一个取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，其中烷基、烯基和炔基基团独立且分别任选地被以下取代基取代：羟基、溴、氟、氯、碘、氨基、氰基、环丙基和苯基；卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-CHF2、-CF3、-CH2F、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CF3；环丙基、环丁基和环戊基，它们各自任选地被以下至少一个取代基取代：甲基、乙基、卤素、甲氧基、乙氧基、氨基和氰基；环戊烯、环己烯、环氧丙烷、四氢-2H-吡喃、吗啉；呋喃、噻唑、三唑基、噻吩基、吡咯、吡啶、嘧啶和吡嗪，它们各自任选地被以下至少一个取代基取代：甲基、甲氧基和乙氧基；苯基，其任选地被卤素、甲氧基和甲基取代：；甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、羰基、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)N-环丙基、-CH2NHC(O)OC(CH3)3、-CH2NHC(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)CH3、-NHS(O)2CH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)OCH2CF3、-NHC(O)NH-C(CH3)3和任选地被-CF3取代的-NHC(O)NH-苯基；-C(O)-氮杂环丁烷、-C(O)-吡咯烷、-C(O)-哌啶、-C(O)-吗啉、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-SC(CH3)2、-S(O)2-氮杂环丁烷、-S(O)2-吡咯烷、-S(O)2-哌啶、-S(O)2-吗啉、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2-环丙基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-氧杂环丁烷、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2C(O)OH、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NC(O)OC(CH3)3；各自任选地被甲基、卤素和甲氧基取代的O-噻唑、O-吡啶。
在本发明的又一个方面中，L1和L2杂芳基和杂环部分各自独立地且分别任选地被选自以下各项中的至少一个取代基取代：C1-C6烷基，其任选地被以下取代基取代：羟基、溴、氟、氯、碘、氨基、氰基、环丙基和苯基；卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-CHF2、-CF3、-CH2F；环丙基、环丁基和环戊基，它们各自任选地被以下至少一个取代基取代：甲基、乙基、卤素、甲氧基、乙氧基、氨基和氰基；氧杂环丁烷、吗啉；苯基，其任选地被卤素、甲氧基和甲基取代：甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、羰基、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OC(CH3)2、-CH2NHC(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHC(O)OCH3，-NHC(O)CH3，-NHS(O)2CH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)NH-C(CH3)3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-SC(CH3)2、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2OCH3、OCH2CH2OCH3、-OCH2-环丙基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基和-O-氧杂环丁烷。
在本发明的又一个方面中，L1和L2杂芳基和杂环部分各自独立地且分别任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：C1-C6烷基，其任选地被以下取代基取代：羟基、溴、氟、氯、碘和环丙基；卤素、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、羟基、-CHF2、-CF3、-CH2F；环丙基、环丁基和环戊基，它们各自任选地被以下至少一个取代基取代：甲基、卤素、甲氧基和乙氧基；氧杂环丁烷；吗啉；-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)C(CH3)3、-C(O)CH(CH3)2、-CH2NHC(O)CH3、-S(O)2CH3、-SC(CH3)2、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2OCH3、OCH2CH2OCH3、-OCH2-环丙基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基和-O-氧杂环丁烷。
在本发明的又一个方面中，L1和L2杂芳基和杂环部分各自独立地且分别任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、氨基、-CH2F、-CHF2、-CF3；-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、环丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、氰基、氨基和卤素；并且其中环丙基部分任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：甲基、氟、氯、溴、甲氧基和乙氧基。
在本发明的又一个方面中，L1和L2杂芳基和杂环部分各自独立地且分别任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、任选地被选自氟、氯、甲基和甲氧基的至少一个取代基取代的C3-C6环烷基；C1-C6烷氧基、任选地被选自卤素和甲氧基的至少一个取代基取代的苯基；-C1-环丙基和任选地被环丙基或苯基取代的C2-C6炔基。在本发明的又一个方面中，L1和L2杂芳基和杂环部分各自独立地且分别任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、氰基、溴、氟、氯、碘、-CH2F、-CHF2、-CF3；环丙基、环丁基、环戊基，各自任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：氟、氯、甲基和甲氧基；甲氧基，乙氧基，异丙氧基，异丁氧基；任选地被选自卤素和甲氧基的至少一个取代基取代的苯基；任选地被环丙基或苯基取代的C2-C6炔基；任选地被选自氰基和甲基的至少一个取代基取代的吡咯。
在本发明的又一个方面中，L1和L2杂芳基和杂环部分各自独立地且分别任选地被10元稠合部分饱和杂环取代，所述环包含选自N、O和S的至少含一个杂原子，并且其中所述杂环任选地被氧代取代。
在本发明的又一个方面中，Ra和Rb各自分别为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3、环丙基、环丁基；任选地被氟、氯、氨基和-CF3取代的苯基。
在本发明的又一个方面中，Re为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基，它们各自任选地被氟、氯、氨基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基取代。
在本发明的又一个方面中，X为N-连接的4元至6元杂环，选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和吗啉。在本发明的又一个方面中，X为5元至6元杂芳基环，选自噻唑基和吡啶基。在本发明的又一个方面中，X为苯基，其任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：-CF3、氟、氯、氨基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。在本发明的又一个方面中，X为饱和或部分饱和C3-C6环烷基环，选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烷和环己烯。
在本发明的又一个方面中，p是整数0。在本发明的又一个方面中，p是整数1。在本发明的又一个方面中，p是整数2。
在本发明的又一个方面中，是式(1)化合物，其为式(1A)化合物
Figure GDA0004130755910000091
其立体异构体，及其兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1A)化合物，其为式(1A1)化合物
Figure GDA0004130755910000092
其立体异构体，及其兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1A1)化合物，其为式(1A1-1)或式(1A1-2)化合物，
Figure GDA0004130755910000093
Figure GDA0004130755910000101
其立体异构体，及其兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1A1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1A1-1)化合物，其选自表1a和表1b中所示化合物。在本发明的又一个方面中，是式(1A1-1)化合物，其选自表1a中所示化合物。在本发明的又一个方面中，是式(1A1-1)化合物，其选自表1b中所示化合物。在本发明的又一个方面中，是式(1A1-1)化合物(实例编号)，其选自由以下各项组成的基团：((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双({4-[((3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基}-4,10,12,16,22,24-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮)(1b-14)；((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-[(4-乙氧基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮)(1b-21)；((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双[[4-(吡唑-1-甲基)苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮)(1b-23)；((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮)(1b-108)；((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮)(1b-211)；((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-(1-氟环丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮)(1b-215)；((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮)(1b-216)；和((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-(2-甲基环丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮)(1b-222)；其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
在本发明的又一个方面中，是式(1A1-2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1A1-2)化合物，其选自表6中所示化合物。在本发明的又一个方面中，是表1(1a和1b)所示的式(1A1-1)化合物和表6所示的式(1A1-2)化合物。
在本发明的又一个方面中，是式(1)化合物，其为式(1A1-3)化合物、立体异构体，及其兽医学上可接受的盐。
Figure GDA0004130755910000111
在本发明的又一个方面中，是式(1A1-3)化合物，其选自表1c中所示化合物。本发明的又一个方面中，是式(1A1-3)化合物(实例编号)，((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(1-((1H-吡唑-1-基)环丁基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮)(1c-1)，其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。
在本发明的又一个方面中，是式(1)化合物，其为式(1B)化合物
Figure GDA0004130755910000121
其立体异构体，及其兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1B)化合物，其为式(1B1)化合物
Figure GDA0004130755910000122
其立体异构体，及其兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1B1)化合物，其为式(1B1-1)或式(1B1-2)化合物，
Figure GDA0004130755910000131
其立体异构体，及其兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1B1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1B1-1)化合物，其选自表2中所示化合物。在本发明的又一个方面中，是式(1B1-2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1B1-2)化合物，其选自表8中所示化合物。在本发明的又一个方面中，是选自表2的式(1B1-1)化合物和选自表8的式(1B1-2)化合物。
在本发明的又一个方面中，是式(1)化合物，其为式(1C)化合物
Figure GDA0004130755910000141
其立体异构体，及其兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1C)化合物，其为式(1C1)化合物
Figure GDA0004130755910000142
其立体异构体，及其兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1C1)化合物，其为式(1C1-1)或式(1C1-2)化合物
Figure GDA0004130755910000143
Figure GDA0004130755910000151
其立体异构体，及其兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1C1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1C1-1)化合物，其选自表3中所示化合物。在本发明的又一个方面中，是式(1C1-2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1C1-2)化合物，其选自表7中所示化合物。
在本发明的又一个方面中，是式(1)化合物，其为式(1D)化合物
Figure GDA0004130755910000152
其立体异构体，及其兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1D)化合物，其为式(1D1)化合物
Figure GDA0004130755910000161
其立体异构体，及其兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1D1)化合物，其为式(1D1-1)化合物
Figure GDA0004130755910000162
其立体异构体，及其兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1D1-1)化合物，其选自表4中所示化合物。
在本发明的又一个方面中，是式(1)化合物，其为式(1E1)化合物
Figure GDA0004130755910000171
其立体异构体，及其兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1E1)化合物，其选自表5中所示化合物。
在本发明的又一个方面中，是式(1)化合物，其为式(1F1)化合物或式(1F2)化合物
Figure GDA0004130755910000172
其立体异构体，及其兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是式(1F1)化合物。在本发明的又一个方面中，是式(1F1)化合物，其选自表9中所示化合物。在本发明的又一个方面中，是式(1F2)化合物。在本发明的又一个方面中，是式(1F2)化合物，其选自表10中所示化合物。
在本发明的又一个方面中，是抑制犬恶丝虫微丝蚴(DiMF)的最小有效剂量(MED)≤1nM的化合物，包括：1a-36、1a-37、1b-16、1b-17、1b-18、1b-23、1b-32、1b-66、1b-86、1b-96、1b-104、1b-115、1b-146、1b-160、1b-166、1b-168、1b-171、1b-173、1b-176、1b-177、1b-189、1b-194、1b-208、1b-212、1c-1、1c-3、1c-4、1c-6、1c-7、1c-9、1c-10、2-1、2-30、6-3、6-9、6-15、8-9、9-12、9-16、9-32、9-50、9-54、9-55、10-13和10-31；其中的每一个相应地在本文中命名。在本发明的又一个方面中，是抑制DiMF的MED＞1nM且≤10nM的化合物，包括：1a-1、1a-2、1a-7、1a-10、1a-11、1a-16、1a-17、1a-20、1a-21、1a-24、1a-38、1a-46、1b-7、1b-8、1b-10、1b-19、1b-21、1b-24、1b-25、1b-29、1b-35、1b-46、1b-52、1b-62、1b-70、1b-89、1b-94、1b-95、1b-103、1b-105、1b-108、1b-118、1b-119、1b-121、1b-126、1b-135、1b-142、1b-143、1b-145、1b-150、1b-151、1b-152、1b-154、1b-155、1b-165、1b-174、1b-175、1b-184、1b-190、1b-197、1b-201、1b-203、1b-205、1b-207、1b-211、1b-213、1b-215、1b-216、1b-220、1b-221、1c-2、1c-5、1c-11、1c-12、2-2、2-7、2-10、2-12、2-18、2-19、2-22、2-25、2-28、2-29、2-39、2-41、2-44、2-45、2-46、2-47、2-48、2-51、2-55、2-62、2-65、2-66、2-69、2-74、2-75、2-76、2-77、2-87、3-1、3-2、3-3、3-8、3-11、3-27、3-36、3-37、3-39、3-41、4-1、4-2、4-14、5-1、5-2、6-1、6-12、6-16、6-19、6-20、7-3、7-9、8-3、8-7、8-8、8-12、8-13、8-15、9-1、9-6、9-11、9-21、9-22、9-25、9-28、9-30、9-34、9-41、9-48、9-49、9-51、9-52、9-53、9-56、10-6、10-17、10-30、10-37和10-38；其中的每一个相应地在本文中命名。在本发明的又一个方面中，是抑制DiMF的MED＞10nM且≤100nM的化合物，包括：1A-3、1a-6、1a-8、1a-12、1a-13、1a-14、1a-15、1a-18、1a-19、1a-22、1a-23、1a-25、1a-26、1a-28、1a-29、1a-30、1a-31、1a-32、1a-33、1a-35、1a-39、1b-4、1b-5、1b-12、1b-13、1b-15、1b-20、1b-22、1b-31、1b-34、1b-38、1b-39、1b-43、1b-45、1b-53、1b-54、1b-58、1b-63、1b-64、1b-67、1b-69、1b-71、1b-75、1b-87、1b-91、1b-97、1b-106、1b-110、1b-111、1b-112、1b-113、1b-116、1b-117、1b-120、1b-124、1b-127、1b-128、1b-129、1b-133、1b-138、1b-139、1b-140、1b-141、1b-144、1b-149、1b-156、1b-159、1b-162、1b-163、1b-169、1b-170、1b-172、1b-180、1b-181、1b-183、1b-185、1b-186、1b-187、1b-188、1b-191、1b-195、1b-198、1b-199、1b-206、1b-209、1b-210、1b-214、1b-217、1b-218、1b-219、1b-222、2-3、2-5、2-8、2-9、2-11、2-13、2-14、2-15、2-16、2-17、2-20、2-21、2-23、2-24、2-26、2-27、2-31、2-32、2-35、2-36、2-38、2-40、2-42、2-43、2-50、2-52、2-54、2-56、2-57、2-58、2-59、2-60、2-61、2-64、2-67、2-68、2-70、2-71、2-72、2-78、2-79、2-81、2-82、2-83、2-84、2-85、2-86、2-88、3-10、3-12、3-13、3-18、3-19、3-20、3-21、3-23、3-24、3-25、3-29、3-38、3-43、4-9、4-15、4-16、4-17、5-3、5-4、5-6、6-2、6-4、6-5、6-6、6-7、6-8、6-10、6-11、6-14、6-18、7-1、7-2、7-4、7-7、7-11、8-2、8-4、8-5、8-6、8-10、8-11、8-14、9-2、9-4、9-5、9-18、9-20、9-27、9-29、9-33、9-35、9-42、9-57、9-58、9-59、9-61、9-62、9-64、10-2、10-3、10-9、10-10、10-11、10-12、10-14、10-16、10-18、10-19、10-21、10-22、10-23、10-24、10-25、10-26、10-27、10-28、10-32、10-33、10-35和10-41；其中的每一个相应地在本文中命名。
在本发明的又一个方面中，是抑制犬恶丝虫L4(DiL4)幼虫的最小有效剂量(MED)≤0.1nM的化合物，包括：1a-7、1b-15、1b-66、1b-89、1b-96、1b-115、1b-119、1b-154、1b-166、1b-171、1b-176、1b-177、1b-211、1b-216、1c-1、1c-2、1c-3、1c-6、1c-7、1c-8、1c-10、1c-11、6-3、6-9、6-12，9-12、9-16、9-48和10-31；分别在本文中命名。在本发明的又一个方面中，是抑制DiL4的MED＞0.1nM且≤1nM的化合物，包括：1a-1、1a-11、1a-12、1a-13、1a-16、1a-20、1a-21、1a-26、1a-31、1a-36、1a-37、1b-16、1b-17、1b-21、1b-23、1b-25、1b-32、1b-35、1b-46、1b-51、1b-86、1b-104、1b-108、1b-112、1b-113、1b-118、1b-126、1b-129、1b-150、1b-151、1b-160、1b-165、1b-173、1b-186、1b-189、1b-190、1b-194、1b-205、1b-206、1b-209、1b-210、1b-212、1b-215、1b-217、1b-219、1b-222、1c-4、1c-5、1c-12、1c-13、2-1、2-10、2-22、2-25、2-28、2-41、2-51、2-55、2-62、2-64、2-66、2-69、2-76、2-77、3-1、3-3、3-18、3-19、3-27、3-36、3-37、4-2、6-15、7-3、7-9、8-3、8-9、8-12、8-15、9-25、9-26、9-32、9-55、10-13、10-30和10-38；其中的每一个相应地在本文中命名。在本发明的又一个方面中，是抑制DiL4的MED＞1nM且≤10nM的化合物，包括：1a-34、1a-38、1a-39、1b-14、1b-19、1b-68、1b-69、1b-127、1b-128、1b-143、1b-146、1b-147、1b-149、1b-152、1b-153、1b-155、1b-168、1b-172、1b-174、1b-175、1b-178、1b-181、1b-184、1b-187、1b-197、1b-201、1b-203、1b-207、1b-208、1b-220、1b-221、9-1、9-22、9-50、9-51、9-52、9-53、9-54、9-56、9-58、9-61、9-63和10-6；其中的每一个相应地在本文中命名。
在本发明的又一个方面中，是可以选择性有效抑制DiL4且DiMF/DiL4比≥10且<100的本发明化合物，包括：1a-1、1a-12、1a-13、1a-20、1a-26、1a-31、1a-34、1b-14、1b-35、1b-46、1b-69、1b-89、1b-96、1b-108、1b-113、1b-126、1b-127、1b-128、1b-129、1b-149、1b-151、1b-171、1b-172、1b-186、1b-206、1b-209、1b-215、1b-216、1b-217、1b-219、1c-5、1c-8、1c-10、1c-11、2-41、2-55、2-69、3-3、3-18、3-19、4-2、6-12、9-16、9-61、10-31和10-38；其中的每一个相应地在本文中分别命名。在本发明的又一个方面中，是可以选择性有效抑制DiL4的化合物，包括1a-1、1a-12、1a-13、1a-20、1a-26、1a-31和1a-34；其中的每一个相应地在本文中命名。在本发明的又一个方面中，是可以选择性有效抑制DiL4的化合物，包括：1b-14、1b-35、1b-46、1b-69、1b-89、1b-96、1b-108、1b-113、1b-126、1b-127、1b-128、1b-129、1b-149、1b-151、1b-171、1b-172、1b-186、1b-206、1b-209、1b-215、1b-216、1b-217和1b-219；其中的每一个相应地在本文中命名。在本发明的又一个方面中，是可以选择性有效抑制DiL4的化合物，包括1c-5、1c-8、1c-10和1c-11；其中的每一个相应地在本文中命名。在本发明的又一个方面中，是可以选择性有效抑制DiL4的化合物，包括2-41、2-55、2-69、3-3、3-18、3-19、4-2、6-12、9-16、9-61、10-31和10-38；其中的每一个相应地在本文中分别命名。在本发明的又一个方面中，是可以选择性有效抑制DiL4且DiMF/DiL4比≥100的化合物，包括：1a-7、1b-15、1b-51、1b-68、1b-112、1b-119、1b-153、1b-154、1b-178、1b-210、1b-222、1c-2、1c-3、1c-11、1c-13、2-64、9-26、9-48和9-63；其中的每一个相应地在本文中命名。在本发明的又一个方面中，是可以选择性有效抑制DiL4的化合物，包括1a-7；其相应地在本文中命名。在本发明的又一个方面中，是可以选择性有效抑制DiL4且化合物，包括：1b-15、1b-51、1b-68、1b-112、1b-119、1b-153、1b-154、1b-178、1b-210和1b-222；其中的每一个相应地在本文中命名。在本发明的又一个方面中，是可以选择性有效抑制DiL4且化合物，包括：1c-2、1c-3、1c-11和1c-13；其中的每一个相应地在本文中命名。在本发明的又一个方面中，是可以选择性有效抑制DiL4且化合物，包括：2-64、9-26、9-48和9-63；其中的每一个相应地在本文中命名。
在本发明的又一个方面中，是抑制H.contortus L3幼虫的MED≤1μM的化合物，包括：1b-18、1b-23、1b-66、1b-89、1b-94、1b-96、1b-104、1b-108、1b-115、1b-151、1b-160、1b-165、1b-171、1b-173、1b-176、1b-177、1b-206、1b-211、1b-212、1b-215、1b-216、1b-217、1b-219、1b-222、1c-1、1c-2、1c-3、1c-4、1c-5、1c-6、1c-7、1c-9、1c-10、1c-11、9-12、9-16、9-32、9-48和9-55；其中的每一个相应地在本文中命名。在本发明的又一个方面中，是抑制H.contortus L3幼虫的MED≤1μM的化合物，包括：1b-18、1b-23、1b-66、1b-89、1b-94、1b-96、1b-104、1b-108、1b-115、1b-151、1b-160、1b-165、1b-171、1b-173、1b-176、1b-177、1b-206、1b-211、1b-212、1b-215、1b-216、1b-217、1b-219和1b-222；其中的每一个相应地在本文中分别命名。在本发明的又一个方面中，是抑制H.contortus L3幼虫的MED＞1μM且≤10μM的化合物，包括：1a-10、1a-14、1a-16、1a-17、1a-20、1a-21、1a-26、1a-31、1a-35、1a-36、1a-37、1b-16、1b-17、1b-19、1b-21、1b-24、1b-29、1b-46、1b-52、1b-95、1b-110、1b-118、1b-126、1b-127、1b-129、1b-143、1b-145、1b-166、1b-179、1b-186、1b-187、1b-190、1b-197、1b-201、1b-207、1b-210、1b-213、1b-214、1b-221、2-1、2-2、2-7、2-19、2-22、2-28、2-30、2-45、2-51、2-53、2-66、2-68、2-69、2-74、2-79、2-87、3-1、3-2、3-3、3-27、6-3、6-7、6-9、6-12、6-20、7-9、8-3、8-4、8-6、8-7、8-8、8-9、8-13、8-15、9-1、9-6、9-11、9-22、9-28、9-34、9-41、9-50、9-51、9-52、9-53、9-54、9-56、9-57、9-59、10-3、10-6、10-11、10-13、10-17、10-18、10-30和10-31；其中的每一个相应地在本文中分别命名。
在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和任选地至少一种其他的抗寄生虫剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和至少一种其他的抗寄生虫剂。
在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，且还包括兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和任选地至少一种其他的抗寄生虫剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和至少一种其他的抗寄生虫剂。
在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，且还包括兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和任选地至少一种其他的抗寄生虫剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和至少一种其他的抗寄生虫剂。
在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和任选地至少一种其他的抗寄生虫剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和至少一种其他的抗寄生虫剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括表1b所示的式(1A1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括表1b所示的式(1A1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括表1b所示的式(1A1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和任选地至少一种其他的抗寄生虫剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括表1b所示的式(1A1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和至少一种其他的抗寄生虫剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A1-2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A1-2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A1-2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和任选地至少一种其他的抗寄生虫剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A1-2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和至少一种其他的抗寄生虫剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A1-3)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A1-3)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A1-3)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和任选地至少一种其他的抗寄生虫剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1A1-3)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和至少一种其他的抗寄生虫剂。
在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1B)、式(1C)或式(1D)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1B)、式(1C)或式(1D)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且包括兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1B)、式(1C)或式(1D)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和任选地至少一种其他的抗寄生虫剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1B)、式(1C)或式(1D)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和至少一种其他的抗寄生虫剂。
在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1B1)、式(1C1)、式(1D1)或式(1E1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1B1)、式(1C1)、式(1D1)或式(1E1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1B1)、式(1C1)、式(1D1)或式(1E1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和任选地至少一种其他的抗寄生虫剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1B1)、式(1C1)、式(1D1)或式(1E1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和至少一种其他的抗寄生虫剂。
在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1B1-1)、式(1C1-1)或式(1D1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1B1-1)、式(1C1-1)或式(1D1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1B1-1)、式(1C1-1)或式(1D1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和任选地至少一种其他的抗寄生虫剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1B1-1)、式(1C1-1)或式(1D1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和至少一种其他的抗寄生虫剂。
在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1B1-2)或式(1C1-2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1B1-2)或式(1C1-2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1B1-2)或式(1C1-2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和任选地至少一种其他的抗寄生虫剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1B1-2)或式(1C1-2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和至少一种其他的抗寄生虫剂。
在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1E1)、式(1F1)或式(1F2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1E1)、式(1F1)或式(1F2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1E1)、式(1F1)或式(1F2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和任选地至少一种其他的抗寄生虫剂。在本发明的又一个方面中，是一种组合物，包括式(1E1)、式(1F1)或式(1F2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂，和至少一种其他的抗寄生虫剂。
在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1A)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1A1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1A1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的表1a所示的式(1A1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的表1b所示的式(1A1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。
在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1A1-2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1A1-3)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。
在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1B)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1B1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1B1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1B1-2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。
在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1C)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1C1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1C1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1C1-2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。
在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1D)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1D1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1D1-1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1E1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1F1)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是一种方法，通过给药有效量的式(1F2)化合物、其立体异构体和兽医学上可接受的盐来治疗有此需要的动物体内的寄生虫感染。
在本发明的另一个方面中，一种治疗有此需要的动物体内寄生虫感染的方法，其包括给药有效量的式(1)、式(1A)、式(1A1)、式(1A1-1)、式(1A1-2)、式(1A1-3)、式(1B)、式(1B1)、式(1B1-1)、式(1B1-2)、式(1C)、式(1C1)、式(1C1-1)、式(1C1-2)、式(1D)、式(1D1)、式(1D1-1)、式(1E1)、式(1F1)或式(1F2)化合物。在本发明的另一个方面中，一种治疗有此需要的动物体内寄生虫感染的方法，其包括给药有效量的式(1A1)、式(1A1-1)或式(1A1-2)化合物。在本发明的另一个方面中，一种治疗有此需要的动物体内寄生虫感染的方法，其包括给药有效量的式(1A1-1)化合物。在本发明的另一个方面中，一种治疗有此需要的动物体内寄生虫感染的方法，其包括给药有效量的表1a所示的式(1A1-1)化合物。在本发明的另一个方面中，一种治疗有此需要的动物体内寄生虫感染的方法，其包括给药有效量的表1b所示的式(1A1-1)化合物。在本发明的另一个方面中，一种治疗有此需要的动物体内寄生虫感染的方法，其包括给药有效量的式(1A1-2)化合物。在本发明的另一个方面中，一种治疗有此需要的动物体内寄生虫感染的方法，其包括给药有效量的式(1F1)化合物。如上所述，术语“给药”包括口服给药、局部给药和注射给药方式。注射方式包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射。如上所述，术语“动物”包括伴侣动物。伴侣动物首指犬。如上所述，术语“寄生虫感染”是指体内寄生虫感染，首指由丝状寄生虫引起的体内寄生虫感染。在某些方面，丝状寄生虫是指犬恶丝虫(心丝虫)。
在本发明的又一个方面中，是使用式(1)、式(1A)、式(1A1)、式(1A1-1)、式(1A1-1；表1a)、式(1A1-1；表1b)、式(1A1-2)、式(1A1-3)、式(1B)、式(1B1)、式(1B1-1)、式(1B1-2)、式(1C)、式(1C1)、式(1C1-1)、式(1C1-2)、式(1D)、式(1D1)、式(1D1-1)、式(1E1)、式(1F1)或式(1F2)化合物来治疗有此需要的动物体内寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是使用式(1A)、式(1A1)、式(1A1-1)、式(1A1-1；表1a)、式(1A1-1；表1b)、式(1A1-2)或式(1F1)化合物来治疗有此需要的动物体内寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是使用式(1A1)化合物来治疗有此需要的动物体内寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是使用式(1A1-1)化合物来治疗有此需要的动物体内寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是使用表1a所示的式(1A1-1)化合物来治疗有此需要的动物体内寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是使用表1b所示的式(1A1-1)化合物来治疗有此需要的动物体内寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是使用式(1A1-2)化合物来治疗有此需要的动物体内寄生虫感染。
在本发明的又一个方面中，是使用式(1)、式(1A)、式(1A1)、式(1A1-1)、式(1A1-1；表1a)、式(1A1-1；表1b)、式(1A1-2)、式(1A1-3)、式(1B)、式(1B1)、式(1B1-1)、式(1B1-2)、式(1C)、式(1C1)、式(1C1-1)、式(1C1-2)、式(1D)、式(1D1)、式(1D1-1)、式(1E1)、式(1F1)或式(1F2)化合物制备治疗有此需要的动物体内寄生虫感染。在本发明的又一个方面中，是使用式(1A)、式(1A1)、式(1A1-1)、式(1A1-1；表1a)、式(1A1-1；表1b)、式(1A1-2)或式(1F1)化合物制备治疗有此需要的动物体内寄生虫感染的药物。在本发明的又一个方面中，是使用式(1A1)化合物制备治疗有此需要的动物体内寄生虫感染的药物。在本发明的又一个方面中，是使用式(1A1-1)化合物制备治疗有此需要的动物体内寄生虫感染的药物。在本发明的又一个方面中，是使用表1a所示的式(1A1-1)化合物制备治疗有此需要的动物体内寄生虫感染的药物。在本发明的又一个方面中，是使用表1b所示的式(1A1-1)化合物制备治疗有此需要的动物体内寄生虫感染的药物。
在本发明的又一个方面中，是使用式(1A1-2)化合物制备治疗有此需要的动物体内寄生虫感染的药物。在本发明的又一个方面中，是使用式(1F1)化合物制备治疗有此需要的动物体内寄生虫感染的药物。
本发明的化合物，旨在包括所述化合物的外消旋混合物、特定的立体异构体、区域异构体和互变异构体。
详细说明
定义
为了本发明的目的，如本文权利要求所述，下列术语和短语定义如下：
本文中所述的“其它兽药”，是指提供有效治疗量的所述药剂的其他兽药或兽药化合物或产品，所述药物可用于治疗动物的寄生虫感染。
本文中所述的“烷氧基”是指烷基-O-，其中术语烷基的定义如下。烷氧基的非限制性实例包括：甲基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基等。
本文中所述的“烷基”是指通式为CnH2n+1的饱和单价烷烃自由基(除非另有说明)。烷烃基可以为直链或支链的，也可以是未取代的或取代的。例如，术语“(C1-C6)烷基”是指包含1-6个碳原子的单价，直链或支链脂肪烃基。(C1-C6)烷基的非排他性实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基等。烷基部分可以通过脂肪族链的任何一个碳原子连接到化学基团。如本文所述，烷基被任选地取代。
本文中所述的“烯基”是指具有2-6个碳原子且至少包含一个碳-碳双键(例如-C＝C-)的直链或支链脂肪烃链(除非另有说明)。烯基的非排他性实例包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基等。如本文所述，烯基被任选地取代。
本文中所述的“炔基”是指具有2-6个碳原子且至少包含一个碳-碳三键(例如，-C≡C-或-C≡CH)的直链或支链脂肪烃链(除非另有说明)。炔基的非排他性实例包括：乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基等。如本文所述，炔基被任选地取代。
本文中所述的“动物”是指哺乳动物或鸟类的个体动物(除非另有说明)。具体而言，哺乳动物是指人类和非人类脊椎动物，它们是分类学类别哺乳动物的成员。非人类哺乳动物的非排他性实例包括伴侣动物和牲畜。伴侣动物的非排他性实例包括：狗、猫、美洲驼和马。优选伴侣动物为狗、猫和马。更优选是狗。牲畜的非排他性实例包括：猪、骆驼、兔子、山羊、绵羊、鹿、麋鹿、牛(牛)和野牛。优选牲畜是牛和猪。具体而言，鸟是指分类学类别鸟类中的脊椎动物。鸟类是长羽毛、翅膀、可吸热、产卵的两足动物。鸟类的非排他性实例包括家禽(例如，鸡、火鸡、鸭和鹅)，它们在本文中也均称为家禽。
本文中所述的“芳基”是指具有单环或多个稠环的6-10个碳原子的单价芳香碳环基团。芳基包括但不限于：苯基、联苯基和萘基。如本文所述，芳基被任选地取代。
本文中所述的“手性”是指分子的结构特征，所述分子的镜像不能重叠(例如，“R”和“S”对映异构体)(除非另有说明)。
本文中所述的“包括”是指包括性含义，即，这将意味着不仅包括它直接引用的已列出的组分，而且还包括其他非指定的组分或元素。当术语“包括(comprised)”或“包括(comprising)”用于方法或流程中的一个或多个步骤时，也将使用此理论。包含在本文中被解释为是包括的同义词。术语“由……组成”和/或“基本上由……组成”具有非包括性含义。
除非另有说明，否则本文中所述的“本发明的化合物”是指式(1)化合物、其立体异构体及其兽医学上可接受的盐。术语和/或短语还指式(1)的下属式，包括：式(1A1)、式(1A1-1)、式(1A1-2)、式(1B1)、式(1B1-1)、式(IB1-2)、式(1C1)、式(1C1-1)、式(1C1-2)、式(1D1)、式(1D1-1)、式(1E1)和式(1E2)，其立体异构体和兽医学上可接受的盐。因此，本发明的化合物被描述为十肽和八肽。
本文中所述的“环烷基”包括完全饱和或部分饱和的碳环烷基(除非另有说明)。部分饱和的环烷基的非限制性实例包括：环丙烯、环丁烯、环庚烯、环辛烯、环庚烯-1,3-二烯等。优选环烷基是3元至6元饱和单环，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可通过碳环内的任何一个碳原子连接至化学基团。如本文所述，环烷基被任选地取代。
本文中所述的“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘(除非另有说明)。此外，当化合物中使用以下术语，如“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烯基”或“卤代炔基”时，所述烷基、烷氧基、烯基和炔基可以部分或完全被相同或不同的卤原子取代，所述烷基、烷氧基、烯基和炔基具有与上述相同的含义，可以通过脂族链的任何一个碳原子连接至化学基团。卤代烷基的实例包括：F3C-、F2CH-ClCH2-、CF3CH2-和CF2CCl2-等。术语“卤代烷氧基”的定义与术语“卤代烷基”类似。卤代烷氧基的实例包括：CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-等。
本文中所述的“Het”是指杂芳基或杂环(除非另有说明)；如本文所述。
本文中所述的“杂芳基”是指5元至6元芳香单环或8元至11元稠合芳环，其中所述单环和稠环基团分别包含各自独立地选自N、O或S的一个或多个杂原子，优选是1-4个杂原子(除非另有说明)。单环杂芳基的非排他性实例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异恶唑基、恶唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。优选的单环杂芳基包括吡唑、咪唑和三唑。更优选的单环杂芳基是吡唑和咪唑。更优选的单环杂芳基是吡唑。更优选的单环杂芳基是咪唑。稠合杂芳基的非排他性实例包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑)、吲唑基、吡咯并吡唑基(例如，5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑、6,7-二氢吡喃并[4,3-c]吡唑、5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑)、苯并恶嗪基(例如，2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪)、苯并噻嗪基(例如，2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噻嗪)、吡啶并恶嗪基(例如，2,3-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪、2,3-二氢吡啶并[4,3-b][1,4]恶嗪、2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪)、吡啶并噻嗪基(例如，2,3-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪、吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪)、喹喔啉基(例如，2,3-二氢喹喔啉、3,4-二氢-2H-喹喔啉)、喹啉基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑)、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、苯并[1,2,5]噻二唑、吡咯并吡啶(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶)、四氢环戊吡唑(例如，1,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑、2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑)、5,6-二氢环戊并[c]吡唑、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶等。杂芳基环可通过单环或稠环内的任何一个氮杂原子连接至化学基团。如本文所述，杂芳基被任选地取代。
本文中所述的“杂环”是指部分饱和或饱和4元至6元单环、8元至11元稠环，各自包含独立地选自N、O或S的一个或多个杂原子，优选是1-4个杂原子(除非另有说明)。杂环的非排他性实例包括：环氧乙烷、噻喃、环氧丙烷、环氧丙烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、2H-氮丙啶、2,3-二氢-氮杂环丁二烯、3,4-二氢-2H-吡咯、氮杂噻吩、恶嗪烷、咪唑烷、恶唑烷、异恶唑烷、1,2-二氢吡啶等。杂环可通过单环或稠环内的任何一个氮杂原子连接至化学基团。如本文所述，杂环被任选地取代。
本文中所述的“任选取代的”与短语取代或未取代互换使用。除非另有说明，否则一个任选取代的基团在所述基团的每个可取代位置上可能有一个取代基，并且各取代基之间相互独立。任选取代的基团也可以为不具有取代基。因此，短语“任选地被至少一个取代基取代”是指取代基的数量可以从零至可取代位置的数量。
本文中所述的“寄生虫”是指体内寄生虫和体外寄生虫(除非另有说明)。体内寄生虫是生活在其宿主体内的寄生虫，包括蠕虫(例如，吸虫类，绦虫类和线虫类)和原生动物。体外寄生虫是节肢动物门的生物(例如，蛛形类、昆虫类和甲壳类动物(例如，桡足类-海虱))，它们通过宿主的皮肤或在其皮肤上觅食。优选蛛形类是蜱螨目，例如蜱虫和螨虫。优选昆虫类是蚊虫、跳蚤、蚊子、咬蝇(厩螫蝇、角蝇、丽蝇、马蝇等)、臭虫和虱子。本发明中的优选化合物可用于治疗寄生虫，即治疗寄生虫感染或侵袭。
本文中所述的“百分比”(％)是指单个百分比值。当提及诸如含水有机溶剂中的液体％(体积/体积％或v/v％)时，％是指溶液总体积中的溶剂体积％。当提及液体中的固体％(重量/体积％或w/v％)时，％值为溶液总体积中的固体重量，是指100mL溶液中的溶质克数。当体积固体(重量％或w/w％)时，是指一种组分相对于固体组合物的总重量(质量)的重量(质量)。
除非另有说明，否则本文中所述的“保护基”或“Pg”是指通常用于封闭或保护化合物上的胺从而保护其官能度，且允许化合物上的其他官能团反应的取代基。氨基保护基的非排他性实例包括：酰基(例如，甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、甲基吡啶基、酰基异硫氰酸酯、氨基己酰基、苯甲酰基等)、酰氧基(例如，1-叔丁氧羰基(Boc)、甲氧羰基、9-芴基-甲氧羰基、2,2,2-三氟乙氧羰基、2-三甲基烷氧羰基、乙烯基氧羰基，烯丙氧羰基、1,1-二甲基-丙炔氧基羰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基等)、二苯甲烷和氨基甲酸苄酯。
本文中所述的“取代”是指取代氢原子并结合至化学基团的取代基。本发明中烷基、环烷基、芳基、杂环、杂芳基基团等的常见取代基如本文所述，包括：-NO2、-CN、烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基等。取代基可以与脂肪链或碳环、芳基、杂环或杂芳基环系统中的任何一个碳原子结合。取代基也可以与任何接受的氮和/或硫原子结合。
本文中所述的“治疗有效量”是指活性剂(例如：式(1)化合物)量，所述化合物可用于：(i)治疗特定的寄生虫感染或侵袭，(ii)减轻、改善或消除特定寄生虫感染或侵袭产生的一个或多个症状，或(iii)预防或延缓本文所述的特定寄生虫感染或侵袭导致的一种或多种症状的发作。根据本领域已知和/或本文实施例中描述的方法检测，活性剂可以是一种在给药于动物后，可以对目标寄生虫产生预期生物反应的组合物。在某些情况下，与未经治疗的对照组相比，组合物中活性剂“有效量”的疗效将至少可以抑制70％的目标寄生虫。在其他情况下，与未经治疗的对照组相比，活性剂“有效量”的疗效将至少可以达80％或85％。更典型地情况下，活性剂“有效量”的疗效将至少可以抑制90％，93％，95％或97％的目标寄生虫。在某些情况下，包括预防犬恶丝虫，术语“有效量”的疗效可高达100％。如本领域中所理解的，治疗有效量可以一个或多个剂量，即，可能需要单剂量或多剂量来达到预期治疗终点，例如，(i)治疗特定的寄生虫感染或侵袭，(ii)减轻、改善或消除特定寄生虫感染或侵袭产生的一个或多个症状，或(iii)预防或延缓本文所述的特定寄生虫感染或侵袭导致的一种或多种症状的发作。治疗有效量将取决于化合物，疾病及其严重程度以及所治疗哺乳动物的年龄，体重等。
本文中所述的“疗法”、“治疗”等是指逆转，减轻或抑制寄生虫感染、侵袭或病状(除非另有说明)。如本文所述，根据动物的状况，这些术语还包括预防疾病或病症或与疾病或病症相关的症状的发作，包括在受上述感染或侵袭前后降低疾病或病症的严重程度或与之相关的症状。因此，治疗也可以指将本发明化合物给药于在给药期间未受感染或侵袭的动物。治疗还包括防止感染或侵袭或与之相关的症状的复发，并且还包括“控制”(例如，杀死、击退、驱逐、丧失能力、阻止、消除、减轻、尽量减少和根除)。
本文所用的“兽医学上可接受的”是指所述物质或组合物必须与组成制剂、组合物和/或用其治疗的动物的其他成分在化学和/或毒理学上相容(除非另有说明)。
本发明的式(1)化合物是24元环状缩肽化合物，其对体内寄生虫(例如，线虫和丝虫(微丝蚴和幼虫阶段))具有很强的活性，并且在某些情况下还对体外寄生虫(例如，跳蚤和扁虱)也有很强的活性。本发明的一个方面中，是式(1)环状缩肽或其兽医学上可接受的盐。令人惊讶的是，人们发现，在分子中的一个或两个苯基乳酸基团的芳基环与母体环状双缩肽PF1022和艾默德斯之间，添加亚甲基连接体提高了化合物对寄生虫的选择性和活性，特别是对体内寄生虫。通过在变形进入下一个生命周期变化之前杀死L3和L4幼虫，这种优化在杀死L3和L4幼虫以及实际的微丝蚴方面具有选择性，动物更健康，无需因微丝蚴或成虫而死亡，成虫会导致栓塞，最终导致宿主动物死亡。此外，令人惊讶的是，与PF1022和艾默德斯相比，某些L1和L2基团的取代的式(1)化合物也显著提高了本发明化合物的体外代谢稳定性。因此，已发现本发明化合物可显著提高代谢稳定性，并且对体内寄生虫具有相等或显着改善的功效，所述体内寄生虫包括犬恶丝虫微丝蚴和/或L3和L4幼虫和/或捻转血矛线虫幼虫。在一些方面，具有某些取代基的式(1)化合物也将表现出对体外寄生虫的活性的提高。
本发明的化合物可以通过合成途径合成，所述合成途径包括类似于化学领域中众所周知的方法，尤其是本文中所包含的描述。起始物料通常可以市售购买(例如，AldrichChemicals(Milwaukee,Wis.))，或者可以使用本领域技术人员众所周知的方法轻松制备(例如，通过Louis F.Fieser和Mary Fieser,“Reagents for Organic Synthesis”,1；19,Wiley,New York(1967,1999ed.)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin,(包括补充)中描述的方法制备(也可通过Beilstein在线数据库获得))。为了说明问题，下述的反应方案提供了合成本发明化合物和关键中间体的可能路径。关于各个反应步骤的详细说明，请参见下述“实例”部分。本领域技术人员将理解，可以使用其他适用的起始原料，试剂和合成路线来合成本发明的化合物及其各种衍生物。此外，根据本公开内容，可以使用本领域技术人员熟知的传统化学方法进一步修饰通过下述方法制备的多个化合物。
本发明的十肽在此处描述，其包括一个或多个手性中心，会产生理论数量的旋光异构体。当本发明的化合物包括n个手性中心时，所述化合物可包括多达2n个光学异构体。本发明包括每种化合物的特定对映异构体或非对映异构体及其混合物。例如，可以通过选择结晶技术、旋光体前体合成、手性合成、手性固定相色谱分离或酶解等方法分离外消旋体，从而制备旋光体。本发明的缩肽包括它们各自的立体异构体。
为了说明问题，下述的反应方案提供了合成本发明关键中间体和化合物的可能路径。关于各个反应步骤的详细说明，请参见下述“实例”部分。本领域技术人员将理解，可以使用其他适用的起始原料，试剂和合成路线来合成本发明的中间体和化合物及其各种衍生物。此外，根据本公开内容，可以使用传统化学方法进一步修饰通过下述方法制备的多个化合物。方案1-3概述了制备和分离本发明化合物的一般程序。然而，应理解的是，如本文中充分描述的和如权利要求中所述，本发明不受以下方案或制备方式的细节限制。在本发明化合物的制备过程中，可以通过使用保护基团保护中间体的远程官能团免受不希望发生的反应。
在本发明化合物的制备过程中，可以通过使用保护基团保护中间体的远程官能团免受不希望发生的反应。术语“保护基”或“Pg”是指通常用于封闭或保护化合物上特定官能团，且不影响其他官能团可以发生反应的取代基。例如，胺保护基是与胺连接的取代基，所述取代基可以阻断或保护化合物或中间体的胺官能团。适用的胺保护基包括：1-叔丁氧羰基(Boc)，酰基包括：甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基硝基肉桂酰基、吡啶啉基、酰基异硫氰酸酯、氨基己酰基、苯甲酰基等；酰氧基包括：甲氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、1,1-二甲基-丙炔氧基羰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基等。类似地，二苯甲烷和苯甲酸酯可用作胺保护基。适用的保护基及其各自的用应用由本领域技术人员确定。关于保护基及其应用的通则，请参见T.W.Greene,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
本发明的化合物，旨在包括所述化合物的外消旋混合物、特定的立体异构体和互变异构体。本发明的另一个方面是本发明化合物的成盐形式。
本发明的化合物还可以以不同的固体形式存在，例如，不同晶型或无定形固体。本发明包括本发明化合物的不同结晶形式以及无定形形式。
另外，本发明的化合物可以以水合物或溶剂化物形式存在，其中一定化学当量的水或溶剂以结晶形式与分子连接。式(I)化合物的水合物和溶剂化物也是本发明的主题。
除式(1)的中性化合物外，所述化合物盐对体内寄生虫也具有活性。在整个质量标准中使用术语“兽医学上可接受的盐”来描述对于兽药施用而言可接受的所有化合物盐，并且其在给药时可提供活性化合物。
在化合物具有足够的碱性或酸性可以形成稳定的无毒酸盐或碱盐的情况下，所述化合物可以是兽医学或农业上可接受的盐形式。兽医学上可接受的盐包括包括由兽医学或农业可接受的无机或有机碱和酸的衍生的盐类。适用的盐类包括碱金属，如锂、钠或钾，碱土金属，如钙、镁和钡。包含过渡金属的盐类也适用，所述过渡金属包括但不限于锰，铜，锌和铁。另外，本发明也包括含铵离子(NH4+)以及取代铵离子的盐类，其中一个或多个氢原子被烷基或芳基取代。
最适用的是从无机酸中衍生的盐类，所述无机酸包括但不限于：氢卤酸(HCl、HBr、HF、HI)、硫酸、硝酸、磷酸等。适用的无机盐类还包括但不限于碳酸氢盐和碳酸盐。在一些实施例中，兽医学和农业上可接受的盐类是与有机酸形成的有机酸添加盐，所述有机酸包括但不限于：马来酸、二马来酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸、α-酮戊二酸和α-甘油磷酸酯。当然，也可以使用其它可接受的有机酸。
化合物的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐，也可以通过化合物上的酸性残基与碱金属或碱土金属的氢氧化物反应来制备。可以使用本领域熟知的标准方法获得兽医学上可接受的盐，例如，通过使碱性化合物(例如，胺)与化合物中存在的适用的酸性官能团反应，或通过使适用的酸与本发明化合物上适用的碱性官能团反应来获得。
式(1)化合物可采用美国专利中所描述的工艺制备，专利号：5,514,773；5,747,448；5,874,530；5,856,436；6,033,879；5,763,221；6,329,338；5,116,815；6,468,966；6,369,028；5,777,075和5,646,244。另外，化学文献中已经报道了多种合成环缩肽的方法(参见Luttenberg等人,Tetrahedron 68(2012),2068-2073；Byung H.Lee,TetrahedronLetters,1997,38(5),757-760；Scherkenbeck等人,Eur.J Org.Chem.,2012,1546-1553；Biosci.Biotech.Biochem.,1994,58(6),1193-1194；和Scherkenbeck等人,Tetrahedron,1995,51(31),8459-8470)。本领域技术人员将理解，化合物和中间体中的某些官能团可能不被或被适用的保护基保护，如Greene和Wuts所教的(Greene和Wuts,Protective Groupsin Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Inc.,第4版2006)。此外，对于本领域技术人员显而易见的是，化合物和中间体可通过标准的水反应后处理被分离和任选地纯化。例如，化合物或中间体可以通过色谱法纯化或结晶以获得适用纯度的预期产物。
本领域技术人员将认识到，在某些情况下，在引入给定试剂后，如方案中所述，可能需要执行未详细描述的其它常规合成步骤来合成公式(1)化合物。
本发明包括所有兽医学上可接受的同位素标记式(1)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数的原子所取代，但原子质量或质量数不同于自然界中发现的普通的原子质量或质量数。适用于包含在本发明化合物中的同位素实例包括：氢(例如，2H和3H)、碳(例如，11C、13C和14C)、氯(例如，36Cl)、氟(例如，18F)、碘(例如，123I和125I)、氮(例如，13N和15N)、氧(例如，15O、17O和18O)和硫(例如，35S)。
本领域技术人员将理解，本发明的化合物可以使用与引用并入本文所述的那些方法不同的方法制备，通过对本文所描述的方法进行改编和/或对本领域中已知的方法进行改编进行制备，例如，本文描述的技术，或使用标准教科书，例如“Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Transformations”，RC Larock，Wiley-VCH(1999或最新版本)。
式(1)化合物可用作抗寄生虫剂，因此，本发明的另一个方面是兽医学组合物，包括式(1)化合物的治疗有效量、其立体异构体和至少一种兽医学上可接受的赋形剂。本发明的化合物(包括其中使用的组合物和工艺)也可用于生产本发明所述的治疗应用药物。
本发明的化合物可以单独给药，或以适用于所设想的特定用途、适用于正在治疗的宿主动物的特定物种和寄生虫的剂型给药。通常，它将以至少与一种兽医学上可接受的赋形剂结合的制剂形式给药。本文中所述的术语“赋形剂”是指除本发明化合物或所有其他兽药(例如，抗寄生虫药)以外的所有成分(例如，载体、稀释剂等)。赋形剂的选择在很大程度上取决于多种因素，例如，特定的给药方式，赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质等。除赋形剂外，本发明化合物的给药量和用所述化合物治疗疾病或病症的剂量方案也取决于多种因素，包括年龄，体重，动物的性别和医疗状况，疾病的严重程度，给药途径和频率，因此可能有很大的差异。
在另一个方面中，所述兽医学组合物包含至少含一种兽医学上可接受的赋形剂的式(1)化合物。浓度范围将根据给药方式(例如，口服、局部给药或注射给药)而变化。口服给药时，活性物质(即本发明化合物)的范围约为0.1-50mg/kg，优选约0.2-25mg/kg，甚至更优选约0.25-10mg/kg，最优选约0.5-7mg/kg或1-5mg/kg。局部溶液给药时，活性物质范围为约0.1-1000mg/mL，优选约0.5-500mg/mL，更优选约1-250mg/mL，甚至更选约2-200mg/mL。根据局部溶液的最终体积，活性物质的浓度可以不同于上述浓度。通常，注射剂量的浓度往往较低(但不总是)。
使用常规溶解和混合方法来制备制剂。例如，此类组合物及其制备方法可参见‘Remington’s Veterinary Sciences’,第19版(Mack Publishing Company,1995；和“Veterinary Dosage Forms:Tablets,第1卷”,H.Lieberman和L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)。
通过将式(1)化合物与至少一种兽医学上可接受的赋形剂混合来制备典型制剂。本领域技术人员熟知的适用赋形剂包括：例如，碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、淀粉、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等材料。特定赋形剂将取决于本发明化合物的施用方式和目的。通常基于本领域技术人员公认的安全性溶剂，选择动物给药溶剂。所述制剂还可以包含：一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、调味剂和其他已知的添加剂，为药物(即，本发明的一种化合物或其兽医学组合物)提供精美外观或帮助生产兽医产品(即，药物)。本发明的化合物通常将被配制成兽用剂型，以提供一种易于控制的给药剂型。
本发明化合物的给药方法包括：口服给药、局部给药和注射给药(例如，非消化道给药和皮下给药)。从业人员选择的具体给药途径取决于治疗剂的理化性质、宿主的状况和经济性等多种因素。在某些情况下，通过将治疗剂置于适用于口服递送的固体或液体基质中，口服兽药既方便又有效。这些方法包括可咀嚼的药物递送制剂。与动物口服制剂有关的问题是，治疗剂往往存在不愉快的味道、气味或质地，会导致动物拒绝所述组合物。坚硬且难以吞咽的组合物进一步加剧了这种情况。
本发明的化合物可以通过胶囊剂、大丸剂、片剂、粉剂、锭剂、咀嚼剂、纳米颗粒、凝胶、固溶体、薄膜、喷雾剂或液体形式口服给药。这是优选给药方法，因此期望开发可用于口服给药的化合物。此类制剂可作为软或硬胶囊、软或硬适口咀嚼剂中的填料，通常包括至少一种兽医学上可接受的赋形剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、甲基纤维素或适用的油类，以及一种或多种乳化剂、香精和/或悬浮剂。液体剂型包括悬浮液、溶液、糖浆、药水和酏剂。也可以通过重悬固体(例如，从小袋中)来制备液体制剂。通常将本发明的化合物溶解或混悬于合适的介质(例如，三甘醇、苯甲醇等)中来制备口服药水。本发明的化合物还可以与食物一起配制，例如饮食混合物(用于禽类的食物颗粒或粉末)。
本发明的化合物可经皮肤或透皮局部给药于皮肤或粘膜。这是另一种优选给药方法，因此期望开发出适用于所述制剂的本发明化合物，例如液体剂型。用于此目的的典型处方包括：浇泼剂、喷滴剂、多点喷滴剂、条带剂、梳剂、滚剂、浸蘸剂、喷雾、摩丝、洗发剂、粉剂、凝胶、水凝胶、乳液、溶液、霜剂、软膏、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、晶片、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可以使用脂质体。典型的赋形剂包括酒精、水、矿物油、液体凡士林、白凡士林、甘油、N-甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚、聚乙二醇、丙二醇等。可以掺入穿透促进剂，例如，参见J Pharm Sci,88(10),955-958,Finnin and Morgan(1999年10月)。通过将活性成分溶于适用的液体赋形剂(例如，丁基丁二醇、液体石蜡或非挥发性酯)中，任选地添加挥发性组分(例如，丙-2-醇或乙二醇醚)来制备浇泼剂或喷滴剂。可以通过封装来制备浇泼剂、喷滴剂或喷雾剂，以在动物皮肤表面留下活性剂残留物，这种疗效可以确保本发明化合物具有更高的持久性并且更耐用，例如，它可能更耐水。本文考虑的局部制剂包含约0.1mg/kg-50mg/kg的本发明化合物，优选约1mg/kg-10mg/kg的本发明化合物，甚至更优选1mg/kg-5mg/kg。
本发明的化合物还可以通过支持基质进行局部给药，例如，合成或天然树脂、塑料、布、皮革、或颈圈或耳标形状的其他此类聚合物系统。所述衣领或耳标可以以任何方法涂覆、浸渍、分层，以单独提供本发明化合物的兽医学上可接受的量，或至少有一种兽医学上可接受的赋形剂，以及任选地其它抗寄生虫剂，或兽医学上可接受的盐。此类制剂根据标准的医学或兽医学实践以常规方式制备。此外，这些制剂将因所含活性化合物的重量而有所不同，这取决于要治疗的宿主动物的种类、感染或侵袭的严重程度和类型，以及动物的体重。所施用的组合物的体积可以为约0.2mL/kg-5mL/kg，优选约1mL/kg-3mL/kg。
可以在本发明的处方中添加药剂，以提高这些制剂在其施用的动物表面的持久性，例如，提高它们在动物表皮上的持久性。特别优选将所述药剂加入以浇泼剂或喷滴剂施用的制剂中。例如，所述药剂包括丙烯酸共聚物，尤其是氟化丙烯酸共聚物。一种特别适用的试剂的商标是“Foraperle”(Redline Products Inc,Texas,USA)。某些局部用药制剂可能包含不可食用的添加剂，以最小化口腔暴露。
本发明的化合物也可以通过注射给药。注射用(例如，皮下给药和非消化道给药)制剂可以制备成无菌溶液，其包含的其他物质(例如，足够的盐或葡萄糖)可以维持溶液与血液等渗。适用的液体赋形剂包括植物油(例如，芝麻油)、甘油酯(例如，三醋酸甘油酯)、酯(例如，苯甲酸苄酯，肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物)以及有机溶剂(例如，2-吡咯烷酮和甘油缩甲醛)。通过将本发明化合物单独或与至少一种其他抗寄生虫剂溶解或悬浮在液体赋形剂中来制备制剂，最终制剂的活性成分的质量百分比约为0.01-30％。
用于注射给药的适用装置包括针(包括微型针头)注射器，无针注射器和输液技术。注射用制剂通常是水溶液，其中可能含有赋形剂，如盐、碳水化合物和缓冲剂(pH值优选为3-9)，但在某些应用中，它们可以更适用于配制成无菌非水溶液或干粉形式，与合适的载体(例如，无菌、无热原的水)一起使用。使用本领域技术人员熟知的标准兽医学技术，可以容易地在无菌条件下制备注射用制剂(例如，通过冻干)。可通过使用适当的处方技术来增加用于制备注射用溶液的本发明化合物的溶解度，例如，掺入溶解度增强剂。
预计本发明化合物每月给药一次。但是，延长处方可以每2、3、4、5或6个月给药一次。
此类制剂根据标准的医学或兽医学实践以常规方式制备。此外，这些制剂将因所含活性化合物的重量而有所不同，这取决于要治疗的宿主动物的种类、感染或侵袭的严重程度和类型，以及动物的体重。
如上所述，本发明的组合物可以单独给药，或与至少一种其他抗寄生虫剂联合给药，以形成多组分杀寄生虫剂，从而提供更广谱的兽医学应用。因此，本发明还设想了一种联合兽医学组合物，所述联合兽医学组合物包括有效量的本发明化合物联合至少一种其它抗寄生虫剂，并且可以进一步包括至少一种兽医学上可接受的赋形剂。
以下可与本发明化合物一起使用的其他抗寄生虫剂列表旨在说明可能的组合，但并不加以任何限制。其他抗寄生虫剂的非限制性实例包括：阿米曲拉、氨基乙腈、阿苯达唑、堪苯达唑、芬苯达唑、氟苯达唑、噻苯达唑、甲苯达唑、环八肽、奥芬达唑、奥苯达唑、对郝喹酰胺A、帕苯达唑、哌嗪、吡喹酮、噻苯达唑、四咪唑、三氯苯哒唑、左旋咪唑、噻嘧啶(包括成盐形式-扑酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐)、奥克太尔、莫仑太尔、阿巴美丁、多拉克丁、埃玛菌素、依立诺克丁、伊维菌素、莫昔克丁、司拉克丁、地马待克丁、拉替待克丁、利皮菌素、米尔倍霉素、米尔贝肟、得米地曲、艾默德斯、氟虫腈、烯虫酯、乙胺嗪、烯虫乙酯、丙诺保幼素、氯芬奴隆、氰氟虫腙、氯硝柳胺、氯菊酯、除虫菊酯、吡丙醚、氯生太尔、氯舒隆、双苯氟脲、氟佐隆、多杀菌素、sarolaner((S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)-乙烷-1-酮)、氟雷拉纳(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异恶唑-3-基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-乙基)苯甲酰胺)、阿福拉纳(4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘酰胺)、洛替拉纳(3-甲基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基))氨基]乙基}-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-恶唑-3-基]噻吩-2-羧酰胺)；及其混合物。优选的其他抗寄生虫剂包括：莫昔克丁、多拉克丁、司拉克丁、阿巴美丁、米尔倍霉素、米尔贝肟、噻嘧啶、吡喹酮和左旋咪唑。
施用于动物的兽医学组合物可以以多种方式包装，这取决于用于本发明化合物或其组合物的给药方法。通常，用于分发的物品包括以适当形式存放兽医学组合物的容器。本领域技术人员熟知的适用容器包括，例如，瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等材料。容器还应可以包括防篡改组件，以防止不慎接触包装内容物。此外，容器上还放置了一个描述容器内容物的标签。标签上还可能包含适当的警示语。
本发明的化合物(包括其中使用的组合物和工艺)也可用于生产本发明所述的治疗应用药物。
本发明的化合物、其立体异构体和包含治疗有效量的式(1)化合物和至少一种兽医学上可接受的赋形剂的组合物，可用作体外抗寄生虫剂，用于控制和治疗动物中所述体外寄生虫表现出的感染或侵袭。本发明化合物具有体外抗寄生虫剂的效用，特别是作为杀螨剂和杀虫剂。它们特别适用于兽医学、畜牧业和维持公共卫生领域：抑制寄生于脊椎动物(特别是，温血脊椎动物(包括伴侣动物、牲畜和家禽)和鱼类等冷血脊椎动物)的蜱虫、昆虫和桡足类。
本发明的化合物可用于治疗寄生蠕虫，如绦虫类(绦虫)、线虫类(蛔虫)和吸虫类(扁虫或钩虫)。胃肠道蛔虫包括，例如，奥氏奥斯特线虫(包括抑制幼虫)、竖琴奥斯特线虫、帕莱斯血矛线虫、似血矛线虫、捻转血矛线虫、犬弓首蛔虫、犬小蛔虫、猫弓首蛔虫、艾氏毛圆线虫、蛇形毛圆线虫、长刺毛圆线虫、节状古柏线虫、肿孔古柏线虫、点状古柏线虫、茹拉巴德古柏线虫(syn.mcmasteri)、匙形古柏线虫、猪蛔虫、红色猪圆线虫、牛仰口线虫、牛毛细线虫、羊仰口线虫、乳突类圆线虫、兰氏类圆线虫、牛肠结节虫、猪肠结节虫、哥伦比亚肠结节虫、长尾肠结节虫、鞭虫等。其他寄生虫包括：钩虫(例如，犬钩口线虫、管形钩口线虫、巴西钩口线虫、狭头弯口线虫)；肺线虫(例如，牛肺线虫和后圆线虫属)；眼虫(例如，吸吮线虫属)；寄生阶段幼虫(例如，牛皮蝇、纹皮蝇、人肤蝇)；肾虫(例如，有齿冠尾线虫)；螺旋蛆(例如，美洲锥蝇(幼虫))；丝虫总科和盘尾丝虫科的丝虫线虫。盘尾丝虫科内丝虫线虫的非限制性实例包括布鲁线虫属(即，马来布鲁线虫、彭亨布鲁线虫、帝纹布鲁线虫等)、吴策线虫属(即，班氏吴策线虫等)、恶丝虫属(犬恶丝虫、匐行恶丝虫、厄氏恶丝虫、细恶丝虫、斯培坦恶丝虫、水懒恶丝虫等)、双瓣线虫属(即，隐蔽双瓣线虫、匍行双瓣线虫等)、盘尾丝虫属(即，吉氏盘尾丝虫、喉瘤盘尾丝虫、旋盘尾丝虫等)、油脂线虫属(傅氏油脂线虫、艾尔菲油脂线虫、波尔油脂线虫、矢油脂线虫、施氏油脂线虫等)、曼森线虫属(即，奥氏曼森线虫、常现曼森线虫等)以及罗阿属(即，罗阿罗阿丝虫)。在本发明的另一个方面中，本发明的化合物可用于治疗来自恶丝虫属(即，犬恶丝虫、匐行恶丝虫、厄氏恶丝虫、细恶丝虫)的丝状线虫的体内寄生虫感染。
本发明的化合物也可以单独或与至少一种其它抗寄生虫剂联合使用以抑制体外寄生虫。体外寄生虫的一些非限制性实例包括：蜱虫(例如，硬蜱属(例如，篦子硬蜱、六角硬蜱)、扇头蜱属(例如，血红扇头蜱)、牛蜱属、花蜱属(例如，海湾花蜱、特里斯特花蜱、微小花蜱、卡延花蜱、卵圆花蜱、椭斑花蜱、光轮花蜱、卡延花蜱)、璃眼蜱属、血蜱属、革蜱属(例如，变异革蜱、安氏革蜱、边缘革蜱)、钝缘蜱属等)；螨虫(例如，皮刺螨属、疥螨属(例如，疥螨)、痒螨属(例如，牛痒螨)、耳螨属、足螨属、蠕螨属(例如，毛囊蠕螨、犬蠕形螨和皮脂蠕螨)等)；羽虱和吸虱(例如，牛虱属、长颚虱属、攫螨属、血虱属、管虱属、毛虱属、猫虱属等)；跳蚤(例如，蚤属、栉首蚤属等)；螫蝇、螫蠓和蚊子(例如，虻科、血蝇属、蝇属、螫蝇属、肤蝇属、锥蝇属、蚋科、蠓科、蛾蚋科、斑蚊属、库蚊属、疟蚊属等)；臭虫(例如，臭虫属和臭虫科的昆虫)；以及蛴螬(例如，牛皮蝇、纹皮蝇)；以及桡足类动物(例如，管口目的海虱，包括疮痂鱼虱属和鱼虱属)。
本发明的化合物和组合物，包括本发明的化合物联合至少一种其它抗寄生虫剂，在控制体外寄生虫和体内寄生虫中具有特殊价值，这些体外寄生虫和体内寄生虫对伴侣动物、牲畜、鸟类和鱼类有害、或传播或充当疾病媒介。可以将式(1)化合物和其它的抗寄生剂(包括如前所述的那些)组合来治疗体外寄生虫和体内寄生虫。
本发明的所有化合物，或本发明的化合物的适当组合，以及任选地至少有一种其它的抗寄生虫剂，可以直接给药于动物和/或间接地将其施用于动物居住的当地环境(如垫料、圈舍等)。直接给药包括将受试动物的皮肤、皮毛或羽毛与化合物接触，或将化合物喂养或注射到动物体内。
如本文所述，式(1)化合物、其立体异构体、其兽医学上可接受的盐以及与至少一种其它抗寄生虫剂的组合物，对于治疗和控制寄生虫的各个生命周期阶段具有价值(包括卵、若虫、幼虫、幼龄和成虫阶段)。
本发明还涉及一种将本发明的化合物单独或与至少一种其它的抗寄生虫剂以及任选地至少一种兽医学上可接受的赋形剂给药于健康的动物的方法，包括施用于所述动物，以减少或消除动物携带的寄生虫对人类寄生虫感染或侵袭的可能性，并改善动物居住的环境。
本发明还涉及一种将本发明的化合物单独或与至少一种其它的抗寄生虫剂以及任选地至少一种兽医学上可接受的赋形剂给药于健康状况良好或不佳的人的方法，包括施用于所述人类，以减少或消除人类携带的寄生虫对人类寄生虫感染或侵袭的可能性，并改善人类居住的环境。
本发明还涉及一种将本发明的化合物单独或与至少一种其它的抗寄生虫剂以及任选地至少一种兽医学上可接受的赋形剂给药于植物或土壤的方法，以防止寄生虫感染。
以下所述的反应一般是在氩气或氮气的正压下进行，或在环境温度(除非另有说明)下用干燥管在无水溶剂中进行，反应瓶可以安装橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂。烘箱干燥和/或加热干燥玻璃器皿。使用玻璃硅胶60F 254层析板进行分析薄层色谱(TLC)，并用适当的溶剂比(v/v)洗脱。用TLC或LCMS检测反应，并根据起始物料的消耗来判断终止反应。用UV光(254nM波长)或用合适的TLC可视化溶剂观察TLC板，并加热活化。使用硅胶(RediSep Rf)或各种MPLC系统(例如，Biotage或ISCO纯化系统)进行快速柱色谱(Still等人,J.Org.Chem.43,2923,(1978))分析。
本领域普通技术人员熟知的分离和纯化的常规方法和/或技术可用于分离本发明化合物，以及与之相关的各种中间体。此类技术式本领域普通技术人员来众所周知的技术，并可能包括：例如，所有类型的色谱法(例如，高效液相色谱法(HPLC))，使用常见吸附剂(例如，硅胶)的柱色谱法，和薄层色谱(TLC)，重结晶和微分(即，液-液)萃取技术。
以下实例中的化合物结构通过以下一种或多种方法确认：氢核磁共振谱和质谱法。使用用Bruker光谱仪在400兆赫(MHz)的场强下测定氢核磁共振谱(1H NMR)。据报道，相对于内部四甲基硅烷标准品，化学位移以百万分之几(ppm)的低磁场表示。使用带大气压化学电离源的安捷伦质谱仪测得质谱(MS)数据。方法：在50℃下使用Waters BEH C18色谱柱(2.1×50mm，1.7μm)进行Acquity UPLC色谱。流动相是二元梯度，乙腈(含0.1％三氟乙酸)和水(5-100％)。
通过以下实施例说明本发明的某些方面。然而，应当理解，本发明的各方面不限于这些实例的具体细节，因为对于本领域的普通技术人员而言，即时公开的其它变体是已知的或显而易见的。
本发明的化合物可以作为一种或多种立体异构体存在。本领域技术人员将理解，当相对于其它一种或多种立体异构体富集时或与其它一种或多种立体异构体分离时，一种立体异构体可以更表现出更高的活性和/或更有益的疗效。另外，技术人员知道如何分离，富集和/或选择性地制备所述立体异构体。本发明的化合物可以以立体异构体的混合物形式存在。
在下述方案和实施例中，下列催化剂/反应物和其它缩略词包括：室温(RT或rt)；二氯甲烷(DCM)；甲醇(MeOH)，乙醇(EtOH)；四氢呋喃(THF)；4-二甲基氨基吡啶(DMAP)；叔丁氧羰基(BOC，boc)；钯(Pd)；钯/碳(Pd/C)；N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)；甲氧基甲基氯(MOM-Cl)；甲氧基甲基溴(MOM-Br)；保护基(Pg)；饱和水溶液(Sat Aq)；二甲基甲酰胺，硫酸(H2SO4)；铁(Fe)；乙酸乙酯(EtOAc)；水(H2O)；氯化铵(NH4Cl)；三乙胺(TEA；NEt3)；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；盐酸(HCl)；氢氧化钠(NaOH)；乙腈(CH3CN)；过氧化氢(H2O2)；三氟乙酸(TFA)；苄基溴(BnBr)；碳酸铯(Cs2CO3)；甲基碘(MeI)；氢化钠(NaH)；亚硝酸钠(NaNO2)；碳酸钠(Na2CO3)；硫酸镁(MgSO4)；变性酒精(IMS)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)；N-甲基吗啉(NMM)；氢气(H2-气)；三苯膦(PPh3)；三苯基氯甲烷(Tri-Cl)；偶氮二羧酸二叔丁酯(DBAD)；丙基膦酸酐(T3P)；溴化氢(HBr)；乙酸(AcOH)；碘化铜(CuI)；硼氢化钠(NaBH4)；亚硫酰氯(SOCl2)；碳酸钾(K2CO3)；乙酸酐(Ac2O)；氢化锂铝(LiAlH)；乙醇钠(NaOEt)；硝酸(HNO3)；硫酸钠(Na2SO4)；二甲氧基乙烷(DME)；四氢吡喃(THP)；二氰化锌(Zn(CN)2)；氯化铝(AlCl3)；对甲苯磺酸(PTSA)；1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸酯(HATU)；[1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)；氯化锌(ZnCl2)；碳酸氢钾(KHCO3)；碳酸氢钠(NaHCO3)；异丙基氯化镁-氯化锂(iPrMgCl-LiCl)；偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)；硫胺素焦磷酸(TPP)；吡啶(Py)；叔丁醇锂(t-BuOli)；碳酸二叔丁酯((Boc)2O)；1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(18-crown-6)；碳载氢氧化钯(H2Pd(OH)2)；3-氯丙酸辛酯(HIS(octyl)3)；四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4；Pd(TPP)4)；和双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(PdCl2(PPh3)2)。
实例
PF1022A：(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二苄基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮
Figure GDA0004130755910000431
艾默德斯：(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-吗啉代苄基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮
Figure GDA0004130755910000432
根据本文提出的方案和制备制备以下实例。
(中间体方案1a-1r)–单体的制备
方案1a：制备单体M1、M2、M3和M4的合成方案。
Figure GDA0004130755910000441
在方案1a中，通过文献中众所周知的方法合成单体M1、M2、M3和M4。(Journal ofOrganic Chemistry,79(17),8491-8497；2014；Organic Letters,15(24),6132-6135；2013；ChemBioChem,9(8),1235-1242；2008)如后续流程所示，这些单体用于逐步合成PF1022a母核。另外，还参考下述文献制备了烯丙基保护单体，烯丙基(S)-2-羟丙酸和烯丙基(R)-2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸和烯丙基(R)-2-羟基-3-苯基丙酸(Faming ZhuanliShenqing,101962323,2011年2月2日和Journal of Organic Chemistry,67(4),1061-1070；2002)。这些烯丙基保护单体被用于一种替代路线，所述路线还使用下述的相同的耦合条件和去除烯丙基保护基团的必要化学方法提供了Bis-Iodo PF1022a(T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991)。
Boc-甲基-L-亮氨酸(M1)的合成：
将BOC-l-亮氨酸(125g，0.50mol)和碘甲烷(160ml，2.50mol)混于THF(2L)中，冷却至0℃，1.25小时后，按比例加入氢化钠(65.16g，1.63mol)。在加入过程中，温度维持在5℃以下，随后升至室温，搅拌2.5天。将反应混合物冷却至0℃，加水(2L)终止反应；在加入过程中，温度维持在5℃以下，随后升至室温。用EtOAc(2×750mL)萃取水相，然后用10％柠檬酸水溶液将水溶液酸化至pH 5，用EtOAc(3×1L)萃取，MgSO4干燥，真空过滤并除去溶剂(50℃)，用DCM共沸。将两个批次合并，产率为236.09g，94％。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ4.85(t,0.5H),4.61(dd,0.5H),2.81(s,1.5H),2.78(s,1.5H),1.77-1.65(m,2H),1.57-1.51(m,1H),1.45(s,9H),0.95-0.92(m,6H)。手性分析：GC分析，99.5％e.e.。
苄基-L-乳酸(M2)的合成：
将L-乳酸(467g，5.2mol，无水)溶于DMF(1L)中。搅拌，并加入碳酸铯(847g，2.6mol，0.5eq)，约45分钟后，加入苄基溴(886g，5.18mol，0.99eq)。室温下搅拌反应液4天，然后进行分析表明反应结束。通过
Figure GDA0004130755910000451
过滤异质混合物；用乙酸乙酯(2×500mL)洗涤滤饼。用水(2×500mL)，饱和Na2CO3水溶液(4×500mL)和盐水(2×500mL)萃取滤液，随后真空浓缩，得到浓稠的橙色油状物，775g，80％。用EtOAc/庚烷(0％-10％)作为洗脱剂，用干闪蒸色谱纯化。合并各级组合物并真空浓缩，得到385g，41％的苄基-L-乳酸酯。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.40-7.35(m,5H),5.21(s,2H),4.37-4.27(m,1H),2.79(d,1H),1.43(d,3H)。
苄基(R)-2-羟基-3-(4-((甲氧羰基)氨基)苯基)丙酸甲酯(M3)的合成：
第1步：
将NaNO2(147.6g，2.13mol)水溶液(600mL)滴加到含4-硝基-D-苯丙氨酸(150g，0.71mol)的1M H2SO4(水溶液，900mL)混合物中，加入水(750mL)和丙酮(2.25L)，温度保持在-5℃到-3℃之间。将混合物在-5℃下搅拌1.5小时，然后加热至室温，搅拌3天。将混合物真空浓缩以除去丙酮，用EtOAc(5×约375mL)萃取混合物，合并有机物，用MgSO4干燥，真空过滤并除去溶剂，得到从乙酸异丙酯(约2.5体积)中重结晶的黄色固体，得到对硝基苯基-二乳酸(68.38g，45％)黄色固体；在DCM中打浆，从残渣中获得第二批产物6.25g(总收率50％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.18(d,2H),7.45(d,2H),4.59-4.54(m,1H),3.31(dd,1H),3.10(dd,1H)。未进行手性分析。
第2步：
将Cs2CO3(123.3g，378mmol)加入到对硝基苯基-d-乳酸(156.75g，742mmol)DMF(700ml)混合物中，搅拌15分钟，排出气体，清除异源溶液得到均匀的棕色溶液(观察到轻度放热)。室温下约5分钟将溴化苄(124.39g，727mmol)加入DMF(140ml)中；生成沉淀，室温搅拌约20小时。通过
Figure GDA0004130755910000461
过滤混合物，用EtOAc(2×500mL)洗涤滤饼，用水(2×500mL)、饱和水NaHCO3(3×500mL)和盐水(500)洗涤滤液。在有机层中加入庚烷(约1L)，过滤掉白色沉淀，与庚烷浓缩和打浆后，从母液中再次得到产物。将物料在40℃下干燥约18小时，并合并以获得灰白色固体(197.6g，产率88％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.04(m,2H),7.45-7.25(m,7H),5.20(dd,2H),4.55-4.48(m,1H),3.25-3.00(dd,2H),2.86(d,1H)。UPLC(CSH_C18，短酸2-95％)：0.73min；未观察离子质谱。
第3步：
在(R)-苄基-2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(197.5g，0.66mol)、氯化铵(455g，8.52mol)、EtOAc(1L)、水(900mL)、IMS(100mL)的搅拌混合物中，加入铁粉(256g，4.59mol)，加热至60℃。反应液颜色变深，在50℃下搅拌18小时。冷却，用
Figure GDA0004130755910000462
过滤，用EtOAc(约600mL)洗涤滤饼。分层，并加水(3×500mL)清洗有机层。用1M HCl水溶液(4×250mL)萃取有机层；随后，加入饱和NaHCO3水溶液将酸性提取物进行碱化，调节pH约8-9。将其萃取到EtOAc(1L，然后2×500mL)中；合并有机层，真空浓缩，得到与甲苯、EtOAc和DCM恒沸的固体。将滤渣在50℃下干燥，得到类白色固体(146.5g，82％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.42-7.30(m,5H),6.91(d,2H),6.56(d,2H),5.13(s,2H),4.42(t,1H),3.54(s,br 1H),3.08-2.80(m,2H)。UPLC(CSH_C18，短酸2-95％)：0.32min，[M+H]+＝271.43Da。
第4步：
在室温下，在(R)-苄基3-(4-氨基苯基)-2-羟基丙酸酯(57.30g，211mmol)、EtOAc(375ml)和饱和NaHCO3水溶液(300ml，5.2vol)的搅拌混合物中，滴加氯甲酸甲酯(24.5ml，316mmol，1.5eq)约20分钟(随着气体排出，观察到约25℃的轻度放热)。继续搅拌混合物10分钟，除去有机层，并用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到白色固体M3(73.48g，产率99％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.42-7.31(m,5H),7.26-7.13(m,2H),7.12-7.01(m,2H),6.70(s,1H),5.13-5.22(m,2H),4.49-4.43(m,1H),3.74(s,3H),3.06(dd,1H),2.93(dd,1H),2.82(d,1H)。UPLC(CSH_C18，短酸2-95％)：0.64min，[M+H]+＝330.4Da。
苄基(R)-2-羟基-3-苯基丙酸乙酯(M4)的合成：
将Cs2CO3(97.5，300mmol)加入到(R)-2-羟基-3-苯基丙酸(100g，602mmol)DMF(700mL)混合物中，搅拌15分钟，排出气体，清除异源溶液得到均匀的棕色溶液(观察到轻度放热)。室温下约5分钟将溴化苄(102.0g，602mmol)加入DMF(100ml)中；生成沉淀，室温搅拌约20小时。通过
Figure GDA0004130755910000471
过滤混合物，用EtOAc(2×400mL)洗涤滤饼，用水(2×400mL)、饱和水NaHCO3(3×400mL)和盐水(300mL)洗涤滤液。在有机层中加入庚烷(约1L)，过滤掉白色沉淀，与庚烷浓缩和打浆后，从母液中再次得到产物。将物料在40℃下干燥约18小时，并合并以获得灰白色固体(M4，151g，产率89％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.04(m,2H),7.45-7.25(m,7H),5.20(dd,2H),4.55-4.48(m,1H),3.25-3.00(dd,2H),2.86(d,1H)。方案1b.Bis-Iodo PF1022a的逐步合成路线
Figure GDA0004130755910000481
Figure GDA0004130755910000491
Figure GDA0004130755910000501
如方案1b所示，使用标准酰胺键合成方法和酯键合成方法，随后进行标准保护基去除步骤，制备二聚体D1和D2。使用常规酰胺键合成方法，由D1与D2反应生成四聚体T1。然后，将T1选择性脱保护，以提供两个四聚体T1-1和T1-2中的一个，将它们连接在一起时提供相应的线性八肽O1。依次脱保护和环化以合成适用的芳基官能化环八肽C1。通过执行两个步骤转化为高级中间体(Bis-Iodo PF1022a)，包括除去保护基，然后通过常规步骤将氨基转化为碘。本领域技术人员将认识到，适当使用M3和M4可以轻松地根据方案1b所示的合成路线获得单碘PF1022a。
(R)-1-(苄氧基)-3-(4-((甲氧羰基)氨基)苯基)-1-氧丙烷-2-基N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-亮氨酸酯的合成(D1)：
第1步：
在(R)-苄基2-羟基-3-(4-(甲氧羰基)氨基)苯基)丙酸酯(178.2g，541mmol)、Boc-甲基-L-亮氨酸(146.0g，595mmol)、DMAP(6.60g，54mmol)、4-甲基吗啉(154.6ml，406mmol)和DCM(3.4L)混合物中，加入一份EDC.HCl(134.8g，703mmol)。EDC.HCl缓慢溶解，形成橙色溶液；约15分钟后，冷却控制轻度放热。反应5小时后，用水(2×2L)、10％柠檬酸水溶液(2×1L)、5％柠檬酸水溶液(1×1L)、饱和NaHCO3水溶液、水(1L)洗涤反应液，MgSO4干燥，真空过滤除去溶剂，得到油状物(296.1g，98％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.44-6.95(m,9H),6.67-6.45(m,1H),5.36-4.64(m,4H),4.14-3.63(m,3H),3.22-2.92(m,2H),2.74-2.50(m,3H),1.69-1.32(m,12H),1.01-0.79(m,6H)。UPLC(CSH_C18，短酸，2-95％)：1.06min，[M-Boc+H]+＝457.6Da。
第2步：
将Pd-C 10％w/w(20.7g，19mmol)洗涤至(R)-1-(苄氧基)-3-(4-((甲氧羰基)氨基)苯基)-1-氧丙烷-2-基N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-亮氨酸(296g，532mmol)、工业甲基化酒精(IMS，3L)与甲苯(约80mL)混合物溶液中。将混合物在氢气(1atm)下搅拌约18小时(2天)。通过
Figure GDA0004130755910000511
过滤混合物，用IMS(约500mL)洗涤滤饼，真空浓缩混合物。使用在庚烷中用40％的EtOAc洗脱的硅塞过滤残渣，真空浓缩，得到D1。(232.72g，91％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.35-7.25(m,2H),7.17-7.11(m,2H),6.94(s,br1H),5.27-5.18(m,1H),4.73-4.67(m,1H),3.76(s,3H),3.20-3.05(m,2H),2.80-2.70(m,3H),1.76-1.40(m,11H),0.95-0.85(M,6H)，通过HNMR(0.34％DCM和1.60％EtOAc)检测，纯度为96.72％w/w，相当于225.08g，90.6％。UPLC(CSH_C18，短酸2-95％)：0.86min，[M-Boc+H]+＝367.6Da。
(R)-1-(苄氧基)-1-氧丙烷-2-基N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-亮氨酸酯的合成(D2)：
第1步：
将三苯基膦(192g，732mmol)，Boc-甲基-L-亮氨酸(165g，672.6mmol)和苄基-L-乳酸酯(120g，666mmol)溶于四氢呋喃(700mL)中。将所得溶液冷却至0℃，维持内部温度＜5℃，分批加入偶氮二羧酸二叔丁酯(192g，834mmol，1.25eq.)。加入完成后，搅拌混合物并加热至室温过夜，在此期间生成灰白色沉淀。加入庚烷(500mL)，通过
Figure GDA0004130755910000512
过滤并所得混合物。用庚烷(2×100mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液，得到浓稠橙色油状物(602g)。加入庚烷(500mL)，剧烈搅拌混合物约1小时，进一步生成白色沉淀。过滤除去沉淀，用庚烷(2×300mL)洗涤滤饼。将所得滤液直接装载至二氧化硅(2kg)上，并用EtOAc/庚烷(1％-10％)洗脱。首次分离(72.6g)仍含有三苯基膦氧化物；使用EtOAc/庚烷(0％-6％)再次过柱(约700g二氧化硅，约10％上载量)，得到68.2g(25.1％)的Boc-MeLeu-DLac-OBn。将初始柱中的二次分离物真空浓缩，得到100.1g(共计＝168.3g，62％)的(R)-1-(苄氧基)-1-氧丙烷-2-基N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-亮氨酸，淡黄色油状物。1H NMR(CDCl3):δ7.46-7.30(m,5H),5.21-5.08(m,3H),4.99-4.70(ddd,1H),2.73(d,3H),1.73-1.40(m,18H),0.92(t,6H)。UPLC(CSH_C18，短酸2-95％)：1.08min，[M-Boc+H]+＝308.5Da。
第2步：
将(R)-1-(苄氧基)-1-氧丙烷-2-基N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-亮氨酸酯(100.1g，243mmol)溶于二氯甲烷(575mL，5.75vol)中，随后冷却至0℃。然后加入三氟乙酸(150mL，1.96mol，8eq.，1.5vol)。4小时后，UPLC数据表明反应完成约50％。加入另一份三氟乙酸(75mL，980mmol，4eq.，0.75vol)。7小时后，UPLC显示反应未完成，因此，混合物搅拌过夜约16小时。加入甲苯(300mL)，真空浓缩混合物，得到浓稠的橙色油状物，(D2)1H NMR表明存在残留的甲苯和三氟乙酸。1HHH NMR(CDCl3,300Mhz):9.67-9.15(br s,1H),8.65-8.10(br s,1H),7.47-7.26(m,5H),5.29-5.09(m,3H),3.97-3.85(m,1H),1.92-1.78(m,1H),1.77-1.66(m,2H),1.59-1.54(s,3H),0.98-0.90(m,6H)。
UPLC(CSH_C18，短酸2-95％)：0.43min，[M+H]+＝308.5Da。
(R)-1-(苄氧基)-1-氧丙烷-2-基N-((R)-2-((N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-亮氨酰)氧基)-3-(4-((甲氧羰基)氨基)苯基)丙酰基)-N-甲基-L-亮氨酸的合成(T1)：
将D1(193g，458mmol)和D2(225g，482mmol)加入二氯甲烷(2L)中，搅拌。加入HATU(250g，658mmol，1.36eq.)，然后通过滴液漏斗加入二异丙基乙胺(375mL，2150mmol)。使用外部冰浴保持反应温度。将混合物在室温下搅拌过夜。用水(3×2L)、柠檬酸水溶液(10％，2×1L)、饱和NaHCO3水溶液(2×1L)和水(1L)洗涤反应混合物。MgSO4干燥有机相，真空过滤并浓缩，得到橙色油状物。使用EtOAc/庚烷作为洗脱剂(0％-30％)，用干闪蒸色谱纯化，得到T1(313g，83％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz):δ7.41-7.26(m,7H),7.20-7.10(m,2H),6.59(s,1H),5.42-4.60(m,6H),3.82-3.71(m,3H),3.10-2.96(m,2H),2.93-2.71(m,6H),1.77-1.36(m,18H),1.01-0.83(m,12H)。UPLC(CSH_C18，短酸，2-95％)：1.14min，[M-Boc+H]+＝656.9Da。
(R)-1-(苄氧基)-1-氧丙烷-2-基N-((R)-3-(4-((甲氧羰基)氨基)苯基)-2-((甲基-L-亮基)氧基)丙酰基)-N-甲基-L-亮氨酸酯的合成(T1-1)：
将T1(48.7g，64.4mmol)溶于二氯甲烷(300mL，6vol)中。用外部冰浴将所得溶液冷却至0℃。将三氟乙酸(75mL，980mmol，1.5vol)加入反应混合物中，搅拌直至完全加入。加入甲苯(300mL)，并将混合物真空浓缩，得到浓稠的橙色油状物，65.3g，约125％(含约16g三氟乙酸)。未进行纯化，直接使用。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.40-7.23(m,9H),6.73(s,1H),5.50-5.42(m.1H),5.29-5.08(m,4H),3.87-3.83(m,1H),3.79-3.77(m,3H),3.06(d,2H),3.01-2.90(m,3H),2.70-2.64(m,3H),2.36(m,3H),1.76-1.42(m,6H),1.39-1.25(m,2H),1.04-0.96(m,1H),0.94-0.87(m,6H),0.79-0.76(m,6H)。UPLC(CSH_C18，短酸2-95％)：0.65min，[M+H]+＝656.91Da。
(6S,9R,12S,15R)-6,12-二异丁基-9-(4-((甲氧羰基)氨基)-苄基)-2,2,5,11,15-五甲基-4,7,10,13-四氧-3,8,14-三氧-5,11-二氮杂十六烷-16-酸的合成(T1-2)：
将Pd-C(10％w/w，2.5g，2.3mmol)洗涤至T1(48.3g，63.9mmol)、IMS(500mL)与甲苯(约20mL)混合溶液中，在氢气(1atm)下搅拌4小时，真空过滤并除去溶剂，与DCM共沸，得到Boc-MeLeu-DCbmPheLac-MeLeu-DLac-OH，类白色泡沫状物，48.87g，收率115％(为后续反应中使用的粗产物)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.05-7.29(m,4H),5.70(t,1H),4.65-5.45(m,5H),3.75(d,3H),2.68-3.19(m,8H),2.30-2.34(m,1H),1.38-1.74(m,17H),1.10-1.29(m,1H),0.83-0.99(m,13H)。UPLC(CSH_C18，短酸2-95％)：0.97min，[M-tBu+H]+＝610.8Da，[M-H]-＝664.8Da。
二甲基((((2S,5R,8S,11R,14S,17R,20S,23R)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))氨基甲酸酯的合成(C1)：
第1步：
将T1-1(49.3g，实际质量65.3g，含约16g三氟乙酸，64.4mmol)和T1-2(42.5g，实际质量48.5g，含来自氢化作用的残留溶剂)溶于二氯甲烷(500mL)中。用外部冰浴冷却混合物。加入HATU(36.4g，95.7mmol，1.5eq.)，然后加入二异丙基乙胺(70mL，400mmol，6.3eq.)。将所得混合物搅拌20小时。向反应混合物中加入水(1L)，并剧烈搅拌0.83小时。分离各层，并用柠檬酸水溶液(10％，3×700mL)，饱和NaHCO3水溶液(1×700mL)和盐水(1×500mL)洗涤有机相，MgSO4干燥，真空过滤并浓缩，上样至
Figure GDA0004130755910000531
(150g)和硅胶(20g)。将物料干燥加装载至二氧化硅柱(1kg)上，用EtOAc/庚烷(0-50％)作为洗脱剂，用干闪蒸色谱纯化。真空浓缩后，得到O1，85g，101％(在1H NMR光谱中可观察到一些痕量的庚烷)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.06-7.34(m,13H),6.61(s,1H),4.58-5.46(m,10H),3.73-3.76(m,6H),2.66-3.16(m,15H),1.16-1.69(m,28H),0.83-0.98(m,24H)。UPLC(CSH_C18，长酸，2-95％)：RT3.53min，[M-Boc+H]+＝1204.5Da。
第2步：
将O1(199.5g，153mmol)溶于IMS(400mL，2vol)中，并加入2L高压釜中。在甲苯中加入5％ Pd/C(2g)作为粘合剂。密封高压釜并充入150psi的氢压力。在室温下搅拌5小时后，剩余16％的起始原料，因此将高压釜再次加压至150psi，并在室温下搅拌过夜。UPLC检测表明反应已完成，排空高压釜，并通过Whatman GF/A介质过滤除去催化剂，用IMS(50mL)和乙酸乙酯(200mL)洗涤。旋转机除去溶剂，得到白色泡沫，O1-1(175g，收率94％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.06-7.34(m,8H),4.58-5.46(m,10H),3.73-3.76(m,6H),2.66-3.16(m,15H),1.16-1.69(m,28H),0.83-0.98(m,24H)。UPLC(长酸，2-95％)：RT 3.36min，[M-Boc+H]+＝1113.5Da。
第3步：
将O1-1(245g，202mmol)溶于DCM(1.5mL，6vol)中，冷却至<10℃(冰/水浴)。加入三氟乙酸(370mL，551g，1.5vol)，溶液升温至室温，并搅拌过夜。旋转机除去溶剂，并与甲苯(2×500mL)共沸。获得的产物，浓稠的橙色油状物O1-2(359.5g，超重-根据NMR估算纯度为65％，计算得出的质量为234g，产率为94％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ11.91(s,TFA),7.1-7.35(m,8H),4.6-5.65(m,8H),3.79(s,6H),2.6-3.2(m,18H),1.1-1.9(m,16H),0.65-1.07(m,28H)。
第4步：
在1.5小时内将O1-2(359.5g，纯度65％，0.190mol)在DCM(2.5L)中的溶液缓慢加入丙膦酸酐(50％ EtOAc溶液，670mL，1.126mol)和二异丙乙胺(392ml，2.25mol)在DCM(2.5L)中的溶液，保持温度在20-22℃之间。加完后，搅拌溶液20分钟，通过UPLC检查反应是否完成。旋转机除去溶剂，加入EtOAc(5L)。用硫酸氢钾溶液(1M，2×1L)，3％碳酸钠溶液(2×1.5L)和盐水(1L)洗涤溶液。MgSO4干燥有机层，使用Fisherbrand QL100滤纸过滤两次。除去溶剂，留下黄色泡沫(233g)。在乙醇(660mL)和水(130mL)中对其重结晶，并用乙醇/水(600mL，3:1)洗涤产物。使用滤床干燥产物，并于60℃下在旋转机上进一步干燥，得到白色固体产物C1(159.2g，产率77％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.3(m,4H),7.15(m,4H),4.4-5.67(m,8H),3.76(s,6H),2.7-3.1(m,16H),1.16-1.8(m,16H),0.73-1.1(m,28H)。UPLC(短酸2-95％)：1.08min，[M+H]+＝1095.5Da。
Bis-Iodo PF1022a的合成：
第1步：
将一份C1(151.5g，0.138mol)加入到含33％HBr的醋酸溶液(750mL)中，在35℃下搅拌6.5小时。将反应混合物冷却至15℃(冰/水浴)，并添加冰/水(1.75L)。小心地加入10％碳酸钠溶液(约2.5L)以将混合物pH碱化至4-5。用乙酸乙酯(2L)萃取混合物。分离有机层，并用饱和NaHCO3水溶液(2×1.5L)和盐水(1L)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，蒸发形成脆泡沫(143g)。用2-丙醇(600mL)重结晶泡沫，干燥，得到产物C1-1自由流动的白色粉末(117.0g，产率87％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ6.99(m,4H),6.58(m,4H),4.4-5.6(m,8H),3.62(br s,4H),2.7-3.1(m,16H),1.16-1.9(m,14H),0.73-1.1(m,28H)。UPLC(长酸2-95％)：2.79min，[M+H]+＝980.3Da。
第2步：
在CH3CN(125mL)中加入C1-1(10g，10.2mmol)溶液，室温下加入pTSA(7.1g，40.8mmol，4.0eq)，然后用冰盐浴冷却至-2℃。维持温度在-1℃左右，在7分钟内，在水(15mL)中缓慢加入1.5M NaNO2(1.70g，24.5mmol，2.4eq)溶液。15分钟后，在5分钟内加入CuI(8.7g，46.0mmol，4.5eq)，用水(20ml)冲洗。将得到的棕色混合物在约-1℃下搅拌30分钟，然后在约-2至5℃下搅拌30分钟(不冷却)。向反应器中加入冰，将反应冷却至2℃，并用25％硫代硫酸钠溶液(100mL)终止反应。分离有机层，用乙酸乙酯(2×75ml)萃取水层。用水(100mL)和饱和NaHCO3(75mL)，盐水(100mL)洗涤合并的有机溶液，Mg2SO4干燥，真空浓缩，得到16g固体。获得的固体溶于DCM(30mL)中，硅胶(60g)吸附，并使用50％EtOAc/己烷通过硅胶床(100g)过滤。将有机溶液在真空下浓缩成固体，并在真空下于40℃干燥过夜，得到Bis-Iodo PF1022a(7.5g，62％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:0.68-0.98(m,29H),1.24-1.7(m,13H),2.67-3.07(m,16H),4.36-4.43(m,1H),4.96-5.63(m,7H),6.98-7.05(m,4H),7.60-7.69(m,4H)。LC-MS(m/z):[M+]＝1200
方案1c:制备Bis-CH2Cl PF1022a的合成路线：
Figure GDA0004130755910000561
如方案1c中所示，通过三个步骤将Bis-Iodo PF1022a转化为Bis-CH2Cl PF1022a。在一氧化碳气体中，钯催化羰基转化为醛，然后用氢化物试剂还原生成Bis-CH2OHPF1022a，使用标准氯化剂转化为Bis-CH2Cl PF1022a中间体。在制备Bis-AldehydePF1022a时，会生成少量(2％-20％)的4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苄基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲醛(Mono-AldehydePF1022a)。可以使用标准反相HPLC方法将Bis-Aldehyde PF1022a与Mono-aldehyde PF1022a分离。使用合适的Het，将Bis-CH2Cl PF1022a作为起始原料，使用方案2步骤2中所述的条件制备表1-2、6、9和10所示的部分式1实例。
制备Bis-CH2Cl PF1022a的合成步骤(方案1c)：
第1步：
在2L压力反应器中加入Bis-Iodo PF1022a(130.0g，101.7mmol)，HSi(octyl)3(225g，610.1mmol)，DMF(700mL)，TEA(131mL，938.8mmol)和Pd(TPP)4(5.6g，4.8mmol)，用氮气和一氧化碳吹扫。在一氧化碳(55psi)下将反应加热至65℃，并搅拌2小时。将反应冷却至22℃，用冰水(2.5L)缓慢稀释。收集固体，用水(2×250mL)、己烷(2×200mL)洗涤，50℃下真空干燥过夜，得到Bis-Aldehyde PF1022a粗品，浅棕色固体(130g)。
第2步：
在3L圆底烧瓶中加入Bis-Aldehyde PF1022a粗品(130g)和甲醇(1100mL)，使用乙腈/干冰浴冷却至-35℃。在混合物中缓慢加入NaBH4(5.0g，130mmol)，同时维持温度低于-30℃，并在-35和-37℃之间搅拌1小时。用饱和NH4Cl(100mL)缓慢终止反应，升温至10℃，并在40℃下真空浓缩至约3/4体积。用水(150mL)稀释混合物，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用MgSO4干燥有机溶液，过滤并在45℃下真空浓缩，得到深棕色固体。在60℃下在EtOAc/己烷(200ml)混合物(1∶2)中加热固体，并在室温下搅拌4小时。收集固体，用含25％乙酸乙酯的己烷(2×50mL)、己烷(50mL)洗涤，真空干燥，得到Bis-CH2OH PF1022a(103.5g，2步的产率为91％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:0.75-1.17(m,26H),1.23-1.96(m,16H),2.70-2.92(m,9H),3.01-3.23(m,7H),4.45-4.53(m,1H),4.65-4.74(m,4H),5.03-5.14(m,1H),5.19-5.72(m,6H)7.20-7.36(m,8H)。LC-MS(m/z):[M+H]＝1009；[(M+23]＝1031
第3步：
在1L 3口圆底烧瓶中加入Bis-CH2OH PF1022a(98g，90.30mmol)和DCM(300mL)，然后用外部冰水浴冷却至10℃。在7分钟内加入亚硫酰氯(25ml，343.2mmol)，除去冷却浴，并在室温下搅拌混合物。1小时后，在35℃下将反应液真空浓缩成浆液，用庚烷(2×75mL)稀释并浓缩成固体。将棕色固体溶于乙酸乙酯(250ml)中，并用Na2CO3水溶液(150mL)(50mL饱和Na3CO3溶液用水(100mL)稀释至pH 7.8)洗涤。分离有机层，水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。MgSO4干燥合并的有机溶液，真空浓缩，得到褐色固体。在室温下，将乙酸乙酯(300ml)中的粗产物与活性炭(12g)搅拌4小时，通过硅藻土床过滤，并浓缩至固体。将得到的MTBE(110mL)中的粗品加热回流，用己烷(50mL)稀释，室温下搅拌过夜。收集固体，用20％MTBE/己烷(50mL)、己烷(50mL)洗涤，在50℃下真空干燥，得到BisCH2Cl PF1022a灰白色固体(98g，收率98％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:0.75-1.17(m,26H),1.25-1.95(m,16H),2.70-2.90(m,9H),3.04-3.26(m,7H),4.44-4.57(m,1H),4.54-4.62(m,4H),5.05-5.13(m,1H),5.24-5.74(m,6H)7.20-7.39(m,8H)。LC-MS(m/z):[M+H]＝1045,[M+2]＝1046,[M+3]＝1047,[M+4]＝1047。
方案1d：
Figure GDA0004130755910000581
如方案1d所示，除市售烯胺酮外，还可通过购买甲基酮或酰胺单体与N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMF.DMA)反应来制备中间体(g和g’)；或通过使用非亲核碱(例如叔丁醇锂(t-BuOLi))与氨基亚甲基亲电体同等物(例如，Gold试剂(Tetrahedron，2017 3643-3651))反应来制备中间体(g和g’)。中间体(g和g’)可进一步进行环化反应(方案3)，得到式1A1-1和1F1化合物。变量“t”如方案3中所述。
根据方案1d，使用以下方法制备中间体(E)-1-(二甲基氨基)己-1-烯-3-酮，用于制备例如实施例1b-205。
Figure GDA0004130755910000582
在THF(25mL)中加入叔丁氧锂溶液(1.0M，26mL)，滴加戊烷-2-酮(2.0g，23.0mmol)。将反应在室温搅拌30分钟，并加入Gold试剂(4.3g，26.0mmol)。将反应混合物加热回流18小时，然后冷却至室温。接下来，将粗品混合物用饱和氯化铵稀释，用氯仿(2×100mL)萃取。干燥有机相(硫酸钠)，真空浓缩，得到油状的中间体2l(2.6g，79％)。LC-MS(m/z):[M+H]＝142。
根据方案1d，使用以下方法制备中间体(E)-N-((二甲基氨基)亚甲基)丙酰胺，用于制备例如实施例9-50。
Figure GDA0004130755910000583
在甲苯(30mL)中加入丙酰胺(1g，8.2mmol)溶液，并加入DMF.DMA(1.9ml，14.0mmol)。将反应加热至100℃，持续18小时，并冷却至室温。真空浓缩粗反应物，得到中间体3I(1.6g，91％)。LC-MS(m/z):[M+H]＝129。
可以根据方案2的步骤2，制备可用于制备式1a-1f实例的其他中间体。
方案1e:中间体3-异丙氧基-1H-吡唑的制备，例如，用于制备实施例1b-151
Figure GDA0004130755910000591
第1步将1,2-二氢吡唑-3-酮(4.50g，53.57mmol)吡啶(13.5mL)溶液加热至95℃，在10分钟内加入乙酸酐(5.57mL，58.93mmol)吡啶(13.5mL)溶液，并继续加热3小时。真空浓缩反应混合物，并用10％醚-戊烷打浆，得到1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吡唑-3-酮白色固体(5.4g，80％)。
第2步在乙腈(20mL)中边搅拌边加入1-乙酰-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(1.0g，7.93mmol)，K2CO3(2.19g，15.86mmol)，18-冠醚-6(0.06g，0.24mmol)，随后在室温下滴加2-碘丙烷(1.752g，10.31mmol)。将所得反应混合物加热回流5小时。完成后，用水终止反应，并用含10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(含5-10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗品，得到1-[3-(丙-2-基氧基)-1H-吡唑-1-基]乙-1-酮黄色液体(800mg，60％)。MS(ESI):m/z 169.1[M+1]+。
第3步在0℃下，边搅拌边向在乙醇(1ml)中加入1-(3-异丙氧基-吡唑-1-基)乙酮(100mg，0.60mmol)，氢氧化铵水溶液(1mL)，将得到的混合物在室温搅拌1小时。结束后，减压浓缩反应混合物，与甲苯共沸，并与戊烷打浆，得到3-(丙-2-基氧基)-1H-吡唑黄色液体(45mg，60％)。MS(ESI):m/z 126.9[M+1]+。
方案1f：中间体3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈的制备，例如用于制备实施例1b-117
Figure GDA0004130755910000601
在惰性气氛下，向4-碘-3,5-二甲基-1H-吡唑(500mg，2.25mmol)DMF(5mL)搅拌脱气溶液加入Zn(CN)2(141.2mg，1.58mmol)，随后加入Pd(dppf)Cl2(82.4mg，0.11mmol)和锌粉(7.4mg，0.11mmol)。将得到的混合物在100℃加热4小时。结束，用冷水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水，盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥，过滤，真空减压浓缩。通过柱色谱法(30％-50％乙酸乙酯-己烷)纯化粗品，得到3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈(120mg，44％)浅棕色固体。
方案1g：中间体4-(苯乙基)-1H-吡唑的制备，例如，用于制备实施例1b-102
Figure GDA0004130755910000602
第1步在DMF(3mL)中加入4-溴-吡唑-1-羧酸叔丁酯(300mg，1.21mmol)的搅拌脱气溶液，苯乙炔(0.24mL，2.18mmol)，三乙胺(0.84mL，6.05mmol)，CuI(40.16mg，0.24mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(279.58mg，0.24mmol)。将得到的反应混合物在70℃下加热6小时。完成后，加水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过柱色谱法(含10-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗品，得到叔丁基4-(2-苯基乙炔基)-1H-吡唑-1-羧酸棕色液体(230mg，70％)。MS(ESI):m/z 269.3[M+1]+。
第2步在0℃下，在DCM(5mL)中加入4-(2-苯基乙炔基)-1H-吡唑-1-羧酸(2.3g，8.58mmol)，在乙醚(10mL)中滴加2M HCl，并在室温搅拌16小时。完成后，减压浓缩反应混合物，并与戊烷(2×10mL)共蒸馏。用含10％乙酸乙酯的己烷溶液进一步打浆粗品(2次)，得到4-(2-苯基乙炔基)-1H-吡唑浅棕色固体(950mg，54％，HCl盐)。MS(ESI):m/z 169.1[M+1]+。
方案1
Figure GDA0004130755910000621
在路易斯酸(如ZnCl2或AlCl3)存在下，使用市售PF1022A与MOM-Cl或MOM-Br反应制备方案1和2中的杂(杂环或杂芳基)化合物，以得到区域异构混合物(包括单杂化物)。随后，在碱(例如，NaHCO3或KHCO3)和溶剂(例如，乙腈)的存在下，用合适的het处理区域异构混合物，得到产物混合物。使用反相HPLC纯化粗品混合物，得到式1的单一区域异构体和单杂合物(即1A1-1、1A1-2、1B1-1、1B1-2、1C1-1、1C1-2、1D1-1、1E1、1F1和1F2)。
方案2：
Figure GDA0004130755910000631
方案3：
Figure GDA0004130755910000641
如方案3所示，在非极性非质子溶剂(例如，DCM或DCE)中，使用boc-肼与合适的起始物bis-aldehyde PF1022a生成以下中间体(d)。随后可以用钯催化剂(例如，Pd/C或Pd(OH)2/C)，在质子溶剂(例如，MeOH或EtOH)和碱(例如，TEA或二异丙基乙胺)中，将腙中间体与氢气还原成相应的肼(e)。将boc中间体(e)脱保护，得到含有酸源(例如，TFA或HCl)的中间体(f)。表1b中的实例可以在缩合反应中使用方案1d中合适的取代烯胺酮(g和g’)或氨基乙酰胺(g)由中间体(f)合成，得到化合物(h)。方案3中的变量“X”表示C或N。L1和L2杂芳基环的变量“t”表示本文所定义的任何杂芳基取代基。主要的区域异构体为5'，次要的异构体为3'。可以根据所述方案制备式(1A1-1，即，X为C)和式(1F1，即，X为N)的实例。
方案4：
Figure GDA0004130755910000661
如方案4所示，使用Grignard试剂(例如，iPrMgCl.LiCl)，加入合适的亲电试剂，由起始的bis-Iodo PF1022a化合物生成以下三级醇中间体(k和k’)。三级醇中间体随后可以通过使用TFA和甲苯的酸性条件，或通过TPP和DEAD的Mitsunobu条件，转化为至少对应于式(1A1-3；其中，Het是吡唑)化合物的式化合物。
根据方案1，使用以下方法制备艾默德斯类似物(亚甲基连接吗啉)，从而产生双对位类似物(实例9-1)和单对位类似物(实例10-6)。单对位类似物在本文中被称为杂合类似物。
Figure GDA0004130755910000671
第1步：在CH2Cl2(5mL)中加入AlCl3(2g，15.0mmol)冰悬液，缓慢加入含PF1022A(1.00g，2.05mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，溴甲基醚(2.0mL，24.5mmol)，室温搅拌17小时。将反应混合物倒入冰水(50mL)中，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用饱和NaHCO3(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤有机层，Na2SO4上干燥，浓缩，得到不可分离的中间体(a)和(b)混合物(1.0g)。LC-MS(m/z):[M+H]＝1133(中间体)(a)；LC-MS(m/z):[M+H]＝1041(中间体)(b)。
第2步：在CH2Cl2(3mL)中加入溴甲基中间体(a)和(b)粗品混合物(150mg)，加入吗啉(0.1mL)，室温下搅拌5小时。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物，用水(5mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。使用反相色谱法(Kinetex 5uM EVO C18100A LC色谱柱250×30.0mm)纯化粗品，在20分钟内梯度洗脱(从10％(MeCN/水，0.1％TFA)至100％(MeCN，0.1％TFA))，收集2个色谱峰。将馏分冻干，得到实例9-1(28mg)和实例10-6(11mg)。
根据方案2，使用以下方法制备代表性的式(1)吡唑类似物；其中Het是吡唑(例如，1b-23、2-1和3-1)。单对位类似物在本文中被称为杂合类似物。
Figure GDA0004130755910000681
第1步.将PF1022A(2000mg，2.10mmol)溶于MOM-Cl(60mL，30vol)中，边搅拌边加入氯化锌(2.3g，16.9mmol)。在室温下继续搅拌48小时。真空浓缩粗反应物，溶于EtOAc(150mL)中，并用水和盐水洗涤。随后，干燥(Na2SO4)有机相，真空浓缩，得到作为区域异构体混合物的中间体(c)(2.34g，106％)。LC-MS(m/z):[M+]＝1046。
第2步：在MeCN溶液(5mL)中加入氯甲基中间体(c)(120mg，0.11mmol)，1H-吡唑(47mg，0.69mmol)，NaHCO3(60mg，0.69mmol)和KI(75mg，0.46mmol)。在N2下，将反应混合物在50℃下搅拌18小时。接下来，用EtOAc稀释反应混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。使用反相色谱法(Kinetex 5uM EVO C18 100A LC色谱柱250×30.0mm)纯化粗品，在20分钟内梯度洗脱(从50，50，0.1％(MeCN、水、TFA)至100，0.1％(MeCN、TFA))，收集3个色谱峰。将馏分冻干，得到实例1b-23(18mg，14％)，实例(2-1)和实例3-1(13mg，10％)。
此外，使用MOM-Cl也同样制备了其他化合物，例如：9-4、9-5、9-6、9-7、9-8、9-9、9-10、10-3、10-5、10-6、10-7和10-8。
代表性实例也根据方案2制备；例如：根据与实例1b-23相同的方法合成实例9-13和10-4，但是在步骤2中使用1H-1,2,4-三唑代替1H-吡唑。
根据与实例1b-24相同的方法合成实例1b-24、2-2和3-2，但是使用4-甲基-1H-吡唑代替1H-吡唑。根据与实例1b-23相同的方法合成实例1b-25和3-3，但是使用4-溴-1H-吡唑代替1H-吡唑。根据与实例1b-23相同的方法合成实例6-1、7-1和8-1，但是使用2-甲基-1H-咪唑代替1H-吡唑。根据与实例1b-23相同的方法合成实例1b-26、2-3和3-4，但是适用4-苯基-1H-吡唑代替1H-吡唑。根据与实例1b-23相同的方法合成实例1b-27、2-5和3-6，但是使用4-氟苯基-1H-吡唑代替1H-吡唑；对于化合物1b-28、2-6和3-7，用4-氯苯基-1H-吡唑代替1H-吡唑。根据与实例1b-23相同的方法合成实例1b-29和2-7，但是使用3,5-二甲基-1H-吡唑代替1H-吡唑。根据与实例1b-23相同的方法合成实例6-2和8-2，但是使用1H-咪唑代替1H-吡唑。根据与实例1b-23相同的方法合成实例1b-30、2-8和3-9，但是使用4-叔丁基-1H-吡唑代替1H-吡唑；对于实例1b-31、2-9和3-10，使用4-乙基-1H-吡唑代替1H-吡唑。根据与实例1b-23相同的方法合成实例6-3、7-3和8-3，但是2-溴-1H-咪唑代替1H-吡唑；对于实例6-4、7-4和8-4，使用2-乙基-1H-咪唑代替1H-吡唑；对于实例6-6和8-6，使用2-叔丁基-1H-咪唑代替1H-吡唑。根据与实例1-37相同的方法合成实例6-7、7-7和8-7，但是使用2-环丙基-1H-咪唑代替1H-吡唑。
根据方案2步骤2中的条件，使用中间体Bis-CH2Cl PF1022a(方案1a-c)制备实例1a-13、1b-93和2-65。
Figure GDA0004130755910000701
制备：在乙腈(5.7mL，0.02M)中加入Bis-CH2Cl PF1022a(120mg，0.11mmol)、3,5-二环丙基-1H-吡唑(25.5mg，0.17mmol，1.5当量)，碳酸氢钾(45.9mg，0.45mmol)和碘化钾(114mg，0.69mmol)。将混合物加热至50℃，保持18小时。加入1H-吡唑-3,5-二腈(34mg，0.28mmol)，并将混合物加热至50℃，保持18小时。冷却至室温后，减压除去溶剂，残余物在水和DCM之间分离。分离有机物，MgSO4干燥，蒸发。使用反相HPLC纯化粗品，得到目标产物，白色固体(30mg，21％)。
Figure GDA0004130755910000702
制备：在乙腈(4.8mL，0.02M)中加入Bis-CH2Cl PF1022a、4-溴-1H-吡唑-3-甲腈(66mg，0.38mmol)、碳酸氢钾(38mg，0.38mmol)和碘化钾(95mg，0.57mmol)。将混合物加热至50℃，保持48小时。冷却至室温后，减压除去溶剂，残余物在水和DCM之间。分离有机物，MgSO4干燥，蒸发。使用反相HPLC纯化粗品，得到目标产物，白色固体(46mg)。
Figure GDA0004130755910000711
制备：在乙腈(6mL，0.02M)中加入mono-CH2Cl PF1022a(120mg，0.12mmol)、(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲醇(33mg，0.24mmol)、碳酸氢钾(24mg，0.24mmol)和碘化钾(59mg，0.36mmol)。将混合物加热至50℃，保持48小时。冷却至室温后，减压除去溶剂，残余物在水和DCM之间。分离有机物，MgSO4干燥，蒸发。使用反相HPLC纯化粗品，得到目标产物，白色固体(49mg，37％)。
根据方案2，使用以下步骤制备实例9-47。
Figure GDA0004130755910000712
第1步：在室温下，边搅拌边向乙腈(6mL)中加入Bis-CH2Cl PF1022a(150mg，0.14mmol)、2,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羧酸叔丁酯(180.39mg，0.86mmol)、NaHCO3(72.41mg，0.86mmol)和KI(95.40mg，0.58mmol)。将得到的反应混合物在50℃下加热18小时。完成后，减压浓缩反应混合物，加水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品，得到叔丁基2-[(4-{[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-{[4-({5-[(叔丁氧基)羰基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}甲基)苯基]甲基}-4,8,10,16,20,22-六甲基-5,11,17,23-四(2-甲基丙基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基]甲基}苯基)甲基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羧酸白色固体(75mg，37％)。MS(ESI):m/z1389.9[M-1]-。
第2步.在0℃下，在DCM(1.5mL)中边搅拌边加入叔丁基2-[(4-{[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-{[4-({5-[(叔丁氧基)羰基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基}甲基)苯基]甲基}-4,8,10,16,20,22-六甲基-5,11,17,23-四(2-甲基丙基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基]甲基}苯基)甲基]-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羧酸(75mg，0.05mmol)，加入含2M HCl的乙醚溶液(0.5mL)。将所得反应混合物在室温搅拌16小时。完成后，将反应混合物浓缩，并用乙醚打浆，得到(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-12,24-双[(4-{2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基甲基}苯基)甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮类白色固体(70mg，HCl盐，定量)。MS(ESI):m/z 1189.7[M-1]-。
第3步.在60℃下，在甲酸(4mL)中边搅拌边加入(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-12,24-双[(4-{2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基甲基}苯基)甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮盐酸盐(60mg，0.05mmol)，滴加甲醛(30％的水溶液，2mL)。加入后，将反应混合物加热至100℃，保持2小时。完成后，减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化粗品，得到实施例9-47白色固体(7mg，11％)。MS(ESI):m/z 1217.2[M-1]-。
作为代表性实例，根据方案3使用以下方法制备实例1b-108。
Figure GDA0004130755910000721
第1步：在DCM(125mL)加入bis-aldehyde PF1022a(5.0g，4.9mmol)，乙酸(300uL，5.5mmol)和肼基甲酸叔丁酯(1.9g，14.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时，得到双亚胺中间体(d)。LC-MS(m/z):[M+H]＝1234。
第2步：在MeOH(100mL)中加入中间体(d)(6.5g，5.3mmol)，Pd(OH)2(250mg，碳含量为20％)和N,N-二异丙基乙胺(3.0ml，17.0mmol)。在18p.s.i下，混合物与氢气氢化，在Parr摇床中反应1.5h。通过celite过滤反应混合物，真空浓缩，直至溶剂残留为约10mL。用DCM(150mL)稀释粗品溶液，并用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到中间体(e)固体。LC-MS(m/z):[M+H]＝1237。
第3步：将中间体(e)(2.0g，1.6mmol)溶于在MeOH(75mL)中，并向其中充入HCl气体1分钟。将反应混合物加热至40℃，维持24小时。随后，真空下浓缩反应混合物，获得双HCl盐中间体(f)。LC-MS(m/z):[M+H]＝1037。
第4步：在MeOH：水：AcOH(10:1:0.1，15ml)溶液中加入中间体(f)(450mg，0.40mmol)，市售1-环丙基-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(225mg，1.62mmol)和NaOAc(270mg，3.2mmol)。将反应混合物在微波辐射下加热至90℃，保持15分钟。使用反相色谱法(Kinetex 5uM EVO C18 100A LC色谱柱250×30.0mm)纯化粗品，在20分钟内梯度洗脱(从30％(MeCN/水，0.1％TFA)至100％(MeCN，0.1％TFA))，得到实例1b-108(108mg，22％)。LC-MS(m/z):[M+H]＝1189。
根据方案3，使用以下步骤制备实例1b-211。
Figure GDA0004130755910000731
第1步：在MeOH:水(10:1，25ml)溶液中加入双肼(方案3，中间体(f)；1200mg，1.08mmol)，4-(二甲氨基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(750mg，4.3mmol)和NaOAc(360mg，4.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。接下来，用CH2Cl2(150mL)稀释反应混合物，并用水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，真空浓缩。将所得的粗品双缩醛(1200mg，0.95mmol)溶于CH2Cl2(20mL)中，滴加TFA(3mL)处理。将反应在室温搅拌24小时，减压浓缩。使用反相色谱法纯化粗品，在20分钟梯度内洗脱(从30:70:0.1％MeCN:水:TFA至100％MeCN:0.1％TFA)。将馏分冻干，得到2-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(5-甲酰基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基]甲基]苯基]甲基]吡唑-3-甲醛(276mg，25％)。MS:m/z1165[M+H]。
第2步：在-78℃下，在CH2Cl2(5mL)中边搅拌边加入步骤1产物(75mg，0.06mmol)，DAST(25μL，0.18mmol)。将反应加热至室温，并搅拌24小时。随后，将反应冷却至-78℃，并用剩余的DAST(25μL，0.18mmol)处理。在室温搅拌48小时后，饱和NaHCO3(25mL)终止反应，加CH2Cl2(25mL)稀释。干燥有机相(Na2SO4)，并减压浓缩。使用反相色谱法纯化粗品，在20分钟梯度内洗脱(从30:70:0.1％MeCN:水:TFA至100％MeCN:0.1％TFA)。将馏分冻干，得到实施例1b-211固体(11mg，14％)。MS:m/z 1209[M+H]。
作为代表性实例，根据方案4使用以下方法制备实例。实例1c-11和1c-13。
Figure GDA0004130755910000741
第1步.在无水THF(15mL)中加入Bis-Iodo PF1022a(300mg，0.25mmol)，冷却至-78℃，在氩气气体下在2分钟内滴加iPrMgCl.LiCl溶液(在THF中为1.3M，1.92mL，2.5mmol)。将所得混合物温热至-5℃，并在所述温度下搅拌20分钟，然后加入冷纯丙酮(0.5mL，过量)，并在-5℃下继续搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液(2mL)终止反应，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗品与戊烷一起打浆，干燥，得到醇类化合物[310mg，二元和一元醇的混合物]，白色固体。无需进一步纯化，直接进行下一步。
第2步.在甲苯(5mL)中加入上述醇混合物(k，k’；100mg，0.09mmol)，4-溴吡唑(41.44mg，0.28mmol)和TFA(0.03mL，0.38mmol)。将所得反应混合物加热回流16小时。完成后，加水稀释反应混合物，并用含10％甲醇的乙酸乙酯萃取。合并有机层，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品(180mg)，得到化合物(1c-11)白色固体)(18mg，14％)。
Figure GDA0004130755910000751
在氩气气体下，在室温下，在THF(6mL)中边搅拌边中间体(k，k’)(40mg，0.04mmol；方案4)、3,5-二-CF3-吡唑(47mg，0.232mmol)、TPP(60mg，0.23mmol)。将所得混合物冷却至0℃，并加入偶氮二羧酸二乙酯(DEAD；36μL，0.23mmol)。将混合物加热至室温，并搅拌48小时。减压蒸发挥发物，并将残余物粗品溶于乙酸乙酯(30mL)中。用水、盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过制备型-HPLC纯化粗品，得到化合物(1c-13)白色固体)(6mg，11％)。通过制备型HPLC后，还分离出2mg单取代产物。
各个化合物的质谱数据(ESI-MS m/z[M+H]+)参见下列各化合物表中各个化合物名称后的括号内。例如：表1a.(1a-1)。1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-(((4-溴-3-氰基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈(1264)。
表1a和1b中所示的以下式(1A1-1)化合物(对/对)是根据本文所述的方案和实例制备的。
Figure GDA0004130755910000761
表1a.式(1A1-1)化合物；不对称吡唑取代基
Figure GDA0004130755910000762
Figure GDA0004130755910000771
Figure GDA0004130755910000781
以下(1A1-1)化合物名称和实例编号，参见表1a中描述的化合物。在本发明的一个方面中，是式(1A1-1)化合物，选自以下基团：
(1a-1).1-(4-((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-溴-3-氰基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈(1264)；
(1a-2).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-二(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈(1220)；
(1a-3).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3-(呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈(1257)；
(1a-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((5-(羟甲基)-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1304)；
(1a-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((5-(羟甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1297)；
(1a-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((3-(呋喃-2-基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1287)；
(1a-7).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((5-环丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈(1251)；
(1a-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((4-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1235)；
(1a-9).4-溴-1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-(((4-溴-5-氰基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-3-甲腈(1318)；(1a-10).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((5-环丙基-3-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈(1231)；
(1a-11).叔丁基(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-二氰基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸酯(1276)；
(1a-12).1-(4-((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-14-(4-((5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈(1236)；
(1a-13).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈(1241)；
(1a-14).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((5-环丙基-3-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1261)；
(1a-15).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4，10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1185)；
(1a-16).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1188)；
(1a-17).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((4-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1165)；
(1a-18).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1220)；
(1a-19).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((4-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1199)；
(1a-20).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1249)；
(1a-21).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1235)；
(1a-22).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1217)；
(1a-23).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-二甲基-4-(吡咯烷酮-1-磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1285)；
(1a-24).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1202)；
(1a-25).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-二甲基-4-(哌啶-1-磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1299)；
(1a-26).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(4-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1245)；(1a-27).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1234)；
(1a-28).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1199)；
(1a-29).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1191)；
(1a-30).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1191)；
(1a-31).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((5-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1267)；
(1a-32).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-4-溴-1H-吡唑-3-甲腈(1228)；
(1a-33).N-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1235)；
(1a-34).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-环戊基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((5-环戊基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1246)；
(1a-35).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6-(4-((3-异丙氧基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((5-异丙氧基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1226)；
(1a-36).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-乙氧基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((5-乙氧基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1197)；
(1a-37).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6-(4-((3-甲氧基甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((5-甲氧基甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1197)；
(1a-38).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[4-[(4-乙氧基-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-18-[[4-[(4-乙氧基-5-甲基-吡唑-1-基]甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1223)；
(1a-39).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6-[[4-[(4-异丙氧基-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-18-[[4-[(4-异丙氧基-5-甲基-吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1252)；
(1a-40).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(4-((3-(四氢呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((5-(四氢呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1248)；
(1a-41).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-(3,3-四氢呋喃)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((5-(3,3-四氢呋喃)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1288)；
(1a-42).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6-(4-((3-(1-甲氧基环丁基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((5-(1-甲氧基环丁基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1276)；
(1a-43).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(4-((3-(硫化环丙烷-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((5-(硫化环丙烷-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1252)；
(1a-44).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6-(4-((3-(异丙氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((5-(异丙氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1252)；
(1a-45).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(4-((3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((5-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1322)；
(1a-46).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((5-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1178)。
表1a’.式(1A1-1)表1a化合物NMR(1H NMR(400Mhz,DMSO-d6)δppm)
Figure GDA0004130755910000831
Figure GDA0004130755910000841
Figure GDA0004130755910000851
表1b.式(1A1-1)化合物；对称(双)吡唑取代基
Figure GDA0004130755910000861
Figure GDA0004130755910000871
Figure GDA0004130755910000881
Figure GDA0004130755910000891
Figure GDA0004130755910000901
Figure GDA0004130755910000911
Figure GDA0004130755910000921
Figure GDA0004130755910000931
Figure GDA0004130755910000941
Figure GDA0004130755910000951
Figure GDA0004130755910000961
以下式(1A1-1)化合物名称和实例编号，参见表1b中描述的化合物。在本发明的一个方面中，是式(1A1-1)化合物，选自以下基团：
(1b-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1197)；
(1b-2).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(4-氯-1H-吡唑-3-甲腈)(1229)；
(1b-3).二甲基((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))二(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡唑-1,4-二基))二氨基甲酸酯(1256)；
(1b-4).1,1'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡唑-1,4-二基)双(3-(4-(三氟甲基)-苯基)脲)
(1215)；
(1b-5).1,1'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡唑-1,4-二基))双(3-(叔丁基)脲)(1339)；
(1b-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1140)；
(1b-7).2,2'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(5-甲基-1H-吡唑-1,3-二基)二乙腈(1216)；
(1b-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-环丙基-3-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1250)；
(1b-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1275)；
(1b-10).二叔丁基(((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡唑-1,4-二基))二氨基甲酸酯(1241)；
(1b-11).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1240)；
(1b-12).双(2,2,2-三氟乙基)((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))二(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡唑-1,4-二基))二氨基甲酸酯(1392)；
(1b-13).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1276)；
(1b-14).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双({4-[(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1268)；
(1b-15).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[(4-{[3,5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4,10,12,16,22,24-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1381)；
(1b-16).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双({4-[(4-羟基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1196)；
(1b-17).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1145)；
(1b-18).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-羟基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1141)；
(1b-19).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双[[4-[(4-异丙氧基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1225)；
(1b-20).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双[[4-[(4-甲基硫烷基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1201)；
(1b-21).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-[(4-乙氧基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1199)；
(1b-22).N'-羟基-1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14]-[[4-[[4-[(Z)-N'-羟基氨基甲酰基]吡唑-1-基]甲基]苯基]甲基]-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基]甲基]苯基]甲基]吡唑-4-羧胺(1227)；
(1b-23).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双[[4-(吡唑-1-甲基)苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1110)；
(1b-24).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双[[4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1148)；
(1b-25).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-[(4-溴吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1268)。
(1b-26).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双[[4-[(4-苯并吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1262)；
(1b-27).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-[[4-(4-氟苯基)吡唑-1-基]甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1298)；
(1b-28).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-[[4-(4-氯苯基)吡唑-1-基]甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1332)；
(1b-29).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-[(3,5-二甲基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1166)；
(1b-30).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-[(4-叔丁基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1222)；
(1b-31).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-[(4-乙基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1166)；
(1b-32).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双({4-[(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1156)；
(1b-33).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1264)；
(1b-34).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1245)；
(1b-35).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1178)；
(1b-36).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1194)；
(1b-37).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((4-异丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1194)；
(1b-38).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-乙酰基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1193)；
(1b-39).二乙基1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡唑-4-羧酸)(1253)；
(1b-40).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1336)；
(1b-41).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1304)；
(1b-42).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1332)；
(1b-43).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1295)；
(1b-44).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1323)；
(1b-45).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1189)；
(1b-46).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1361)；
(1b-47).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1194)；
(1b-48).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1222)；
(1b-49).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(哌啶-1-磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1404)；
(1b-50).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(吗啉代磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1408)；
(1b-51).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1234)；
(1b-52).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1169)；
(1b-53).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(N-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺)(1223)；
(1b-54).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(吡咯烷-1-磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1376)；
(1b-55).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3,5-二异丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1278)；
(1b-56).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(N,N-二甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺)(1252)；
(1b-57).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3,5-二甲基-4-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1250)；
(1b-58).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1255)；
(1b-59).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(甲磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1266)；
(1b-60).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((4-(异丙硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1258)；
(1b-61).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1348)；
(1b-62).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1209)；
(1b-63).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1267)；
(1b-64).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1361)；
(1b-65).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-(2-羟乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1254)；
(1b-66).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡唑-3,5-二甲腈)(1209)；
(1b-67).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3-环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1189)；
(1b-68).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1262)；
(1b-69).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1245)；
(1b-70).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1199)；
(1b-71).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1264)；
(1b-72).N,N'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))二(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡唑-1,4-二基))二乙酰胺(1223)；
(1b-73).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1292)；
(1b-74).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(N-环丙基-1H-吡唑-4-羧酰胺)(1276)；
(1b-75).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-(2-羟乙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1197)；
(1b-76).N,N'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))二(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡唑-1,4-二基))二甲磺酰胺(1296)；
(1b-77).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1264)；
(1b-78).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-环戊基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1246)；
(1b-79).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((3-异丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1194)；
(1b-80).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3,5-二甲基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1432)；
(1b-81).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1222)；
(1b-82).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1274)；
(1b-83).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3,5-双(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1229)；
(1b-84).N,N'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))二(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(3,5-二甲基-1H-吡唑-1,4-二基))二乙酰胺(1280)；(1b-85).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3,5-二甲基-4-(哌啶-1-磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1460)；
(1b-86).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1266)；
(1b-87).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1266)；
(1b-88).N,N'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡唑-1,4-二基))双(亚甲基))二乙酰胺(1252)；(1b-89).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1309)；
(1b-90).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡唑-4-羧酰胺)(1195)；
(1b-91).二叔丁基(((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡唑-1,4-二基))双(亚甲基))二氨基甲酸酯(1368)；
(1b-92).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-二甲基-4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(1324)；
(1b-93).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(4-溴-1H-吡唑-3-甲腈)(1317)；
(1b-94).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1137)；
(1b-95).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3-乙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1165)；
(1b-96).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1178)；
(1b-97).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1169)；
(1b-98).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1167)；
(1b-99).N,N'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))二(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡唑-1,3-二基))二乙酰胺(1223)；
(1b-100).二叔丁基1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡唑-3-羧酸)(1310)；
(1b-101).1-(4-((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-14-(4-((4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(1268)；
(1b-102).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(苯乙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1310)；
(1b-103).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡唑-3-甲腈)(1159)；
(1b-104).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3-乙氧基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1197)；
(1b-105).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3-吗啉代-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1280)；
(1b-106).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3-环丁基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1218)；
(1b-107).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1272)；
(1b-108).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((5-环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1189)；
(1b-109).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1274)；
(1b-110).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1201)；
(1b-111).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1241)；
(1b-112).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(3-甲基-1-丁炔-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1242)；
(1b-113).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-(环丙基乙炔基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1238)；
(1b-114).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1270)；
(1b-115).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1169)；
(1b-116).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1278)；
(1b-117).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈)(1215)；
(1b-118).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1185)；
(1b-119).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-(丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1214)；
(1b-120).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1264)；
(1b-121).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1199)；
(1b-122).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3,5-二环丙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1360)；
(1b-123).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3,5-二乙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1312)；
(1b-124).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3-(羟甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1333)；
(1b-125).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(4-苯基-1H-吡唑-3-甲腈)(1312)；
(1b-126).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((5-异丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1194)
(1b-127).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((5-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1222)；
(1b-128).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1262)；
(1b-129).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((5-环丁基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1218)；
(1b-130).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1301)；
(1b-131).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1265)；
(1b-132).1-(4-((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-14-(4-((3-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺(1267)；
(1b-133).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-氨基-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1252)；
(1b-134).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1322)；
(1b-135).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈)(1187)；
(1b-136).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(4-甲基-1H-吡唑-3-甲腈)(1187)；
(1b-137).无实例；
(1b-138).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1264)；
(1b-139).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1264)；
(1b-140).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1241)；
(1b-141).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-环丁氧基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1250)；
(1b-142).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(氧杂环丁烷-3-氧基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1254)；
(1b-143).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1139)；
(1b-144).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((5-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1139)；
(1b-145).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-氨基-3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1300)；
(1b-146).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-(环丙基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1250)；
(1b-147).无实例；
(1b-148).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3-环戊基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1246)；
(1b-149).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1322)；
(1b-150).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1305)；
(1b-151).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((3-异丙氧基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1226)；
(1b-152).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1165)；
(1b-153).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1330)；
(1b-154).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((5-环戊基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1246)；
(1b-155).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1197)；
(1b-156).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1241)；
(1b-157).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-(乙氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1226)；
(1b-158).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1197)；
(1b-159).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3-乙氧基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1226)；
(1b-160).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1137)；
(1b-161).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((3-环丁氧基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1250)；
(1b-162).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1305)；
(1b-163).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-乙氧基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1226)；
(1b-164).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((3-异丙氧基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1254)；
(1b-165).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((5-乙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1165)；
(1b-166).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1197)；
(1b-167).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((4-异丙氧基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,24-五甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1212)；
(1b-168).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1197)；
(1b-169).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-乙氧基-3-乙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1254)；
(1b-170).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3-环丙基-5-乙氧基-甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1278)；
(1b-171).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(2-(4-乙氧基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1254)；
(1b-172).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-异丁氧基-氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1254)；
(1b-173).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1264)；
(1b-174).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(噻唑-2-氧基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1308)；
(1b-175).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(吡啶-2-氧基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1296)；
(1b-176).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((5-(乙氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1226)；
(1b-177).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1292)；
(1b-178).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-乙氧基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1350)；
(1b-179).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-吗啉代-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1280)；
(1b-180).二叔丁基((((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡唑-1,4-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸酯(1428)；
(1b-181).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1218)；
(1b-182).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1248)；
(1b-183).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1276)；
(1b-184).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((4-(异丙氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1254)；
(1b-185).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-(2-氨基乙氧基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1228)；
(1b-186).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1194)；
(1b-187).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1194)；
(1b-188).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((4-异丙氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1282)；
(1b-189).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1300)；
(1b-190).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1324)；
(1b-191).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-乙氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1254)；
(1b-192).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-(二甲氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1196)；
(1b-193).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-(二乙氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1252)；
(1b-194).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈)(1187)
(1b-195).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双[[4-[(3-吡嗪-2-吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1264)；
(1b-196).1-[[4-[[((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-14-[[4-[(3-氨磺酰吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基]甲基]苯基]甲基]吡唑-3-磺酰胺(1265)；
(1b-197).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-[[4-乙氧基-5-甲基-吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1224)；
(1b-198).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-[[4-乙氧基-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1224)；
(1b-199).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双[[4-[(4-异丙氧基-3-甲基-吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1252)；
(1b-200).无实例；
(1b-201).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双[[4-[[4-(甲氧基甲氧基)吡唑-1-基]甲基]苯基]甲基]-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1228)；
(1b-202).3-[1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[[4-(2-羧乙氧基)吡唑-1-基]甲基]苯基]甲基]-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基]甲基]苯基]甲基]吡唑-4-基]氧丙酸(1284)；
(1b-203).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双[[4-[[4-(2-甲氧基乙氧基)吡唑-1-基]甲基]苯基]甲基]-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1256)；
(1b-204).无实例；
(1b-205).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1193)；
(1b-206).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((5-(环丙基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1217)；
(1b-207).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1293)；
(1b-208).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1265)；
(1b-209).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((5-异丁基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1221)；
(1b-210).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-(仲丁基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1221)；
(1b-211).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1209)；
(1b-212).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((5-(1-甲氧基乙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1225)；
(1b-213).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1305)；
(1b-214).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((5-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1281)；
(1b-215).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((5-(1-氟环丙烯)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1225)；
(1b-216).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1261)；
(1b-217).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((5-(1-氯环丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1258)；
(1b-218).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((5-(1-氨基环丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1220)；
(1b-219).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1218)；
(1b-220).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((5-(2-甲氧基丙烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1254)；
(1b-221).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1250)；
(1b-222).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-(2-甲基环丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1218)；
(1b-223).(3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-12,24-双[(4-{[5-(二氧戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1248)；
(1b-224).(3S,6R,9S,12R,18R,21S,24R)-6,18-双[(4-{[5-(3,3-二氟环丁基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4,10,12,16,22,24-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1288)；
(1b-225).(3S,6R,9S,12R,18R,21S,24R)-6,18-双[(4-{[5-(1-甲氧基环丁基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4,10,12,16,22,24-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1276)；
(1b-226).(3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-12,24-双[(4-{[5-(苯氧甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1320)；
(1b-227).(3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-12,24-双[(4-{[5-(硫化环丙烷-3-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1252)；
(1b-228).(3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-12,24-双({[4-{[5-[(丙烷-2-氧基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]甲基})-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1252)；
(1b-229).(3S,6R,9S,12R,18R,21S,24R)-6,18-双[(4-{[5-(1-甲氧基环戊基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4,10,12,16,22,24-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1304)；
(1b-230).(3S,6R,9S,12R,18R,21S,24R)-6,18-双[(4-{[5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-4,10,12,16,22,24-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1251)；
(1b-231).(3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1249)；
(1b-232).(3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1275)；
(1b-233).(3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1269)；
(1b-234).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((5-(2,2-二甲基环丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1246)；
(1b-235).(1S,3S)-3-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((5-((1R,3R)-3-氰基-2,2-二甲基环丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-5-基)-2,2-二甲基环丙烷-1-甲腈(1296)。
表1b’.式(1A1-1)表1b化合物NMR(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm)
Figure GDA0004130755910001201
Figure GDA0004130755910001211
Figure GDA0004130755910001221
Figure GDA0004130755910001231
Figure GDA0004130755910001241
Figure GDA0004130755910001251
Figure GDA0004130755910001261
Figure GDA0004130755910001271
Figure GDA0004130755910001281
Figure GDA0004130755910001291
Figure GDA0004130755910001301
Figure GDA0004130755910001311
Figure GDA0004130755910001321
根据本文所述的方案和实施例制备表1c中所示的下式(1A1-3)化合物。
Figure GDA0004130755910001331
根据本文所述的方案和实施例制备表1c中所示的下式(1A1-3)化合物。实例1c-1、1c-2和1c-3是RC和RD分别为烷基且其中烷基连接在一起形成环烷基(例如，环丁基)的实例；其中Rc’和Rd’分别为烷基且其中烷基连接在一起形成环烷基环(例如，环丁基)。
表1c.式(1A1-3)化合物
Figure GDA0004130755910001332
Figure GDA0004130755910001341
以下式(1A1-3)化合物和实例编号，参见表1c中描述的化合物。在本发明的一个方面中，是式(1A1-3)化合物，选自以下基团：
(1c-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(1-(1H-吡唑-1-基)环丁基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1190)；
(1c-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(1-(4-氯-1H-吡唑-1-基)环丁基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1258)；
(1c-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-(1-(4-异丙氧基-1H-吡唑-1-基)环丁基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1306)；
(1c-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(环丙基(1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1190)；
(1c-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(环丙基(4-异丙氧基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1306)；
(1c-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(2-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1165)；
(1c-7).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1255)；
(1c-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(2-(4-环丙基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1246)；
(1c-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1194)；
(1c-10).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-(2-(4-异丙氧基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1282)；
(1c-11).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1323)；
(1c-12).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(2-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1255)；以及(1c-13).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯甲基)-18-(4-((S)-1-(3,5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1409)。
表1c’.式(1A1-3)化合物NMR(1H NMR(400Mhz，DMSO-d6)δppm)
Figure GDA0004130755910001351
Figure GDA0004130755910001361
下述化合物(质谱；NMR)：(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1224；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.69-1.00(m,26H)1.06-1.77(m,16H)1.81-1.94(m,18H)2.24-2.32(m,6H)2.65-3.14(m,16H)4.42(br dd,J＝10.88,2.57Hz,1H)4.99-5.78(m,7H)7.08-7.16(m,4H)7.31-7.41(m,4H))，制备方法类似于表1c中的化合物，但用二甲基三唑基取代吡唑基。
根据本文所述的方案和实施例制备表2中所示的下式(1B1-1)化合物(混合类似物)。
Figure GDA0004130755910001362
表2.式(1B1-1)化合物
Figure GDA0004130755910001363
Figure GDA0004130755910001371
Figure GDA0004130755910001381
Figure GDA0004130755910001391
Figure GDA0004130755910001401
以下式(1B1-1)化合物名称和实例编号，参见表2中描述的化合物。在本发明的一个方面中，是式(1B1-1)化合物，选自以下基团：
(2-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-[[4-(吡唑-1-甲基)苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1030)；
(2-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-[[4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1043)；
(2-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-[[4-[(4-苯并吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1105)；
(2-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1106)；
(2-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-[[4-[[4-(4-氟苯基)吡唑-1-基]甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1123)；
(2-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-[[4-[[4-(4-氯苯基)吡唑-1-基]甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1139)；
(2-7).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-[[4-[(3,5-二甲基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1057)；
(2-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-[[4-[(4-叔丁基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1085)；
(2-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-[[4-[(4-乙基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1057)；
(2-10).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(1054)；
(2-11).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1071)；
(2-12).乙基1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(1101)；
(2-13).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-乙酰基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1071)；
(2-14).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1142)；
(2-15).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1140)；
(2-16).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1122)；
(2-17).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1136)；
(2-18).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1079)；
(2-19).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1059)
(2-20).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1097)
(2-21).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-(哌啶-1-磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1176)；
(2-22).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1108)；
(2-23).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-(吗啉磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1178)；
(2-24).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-(吡咯烷-1-磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1162)；
(2-25).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1064)；
(2-26).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1071)；
(2-27).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1148)；
(2-28).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1047)；
(2-29).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1074)；
(2-30).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-羟基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1045)；
(2-31).N-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酰胺(1086)；
(2-32).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1109)；
(2-33).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1120)；
(2-34).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-N-环丙基-1H-吡唑-4-羧酰胺(1112)；
(2-35).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-(2-羟乙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1073)；
(2-36).N-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)甲磺酰胺(1122)；
(2-37).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1106)；
(2-38).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-环戊基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1097)；
(2-39).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-乙氧基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-(羟甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1103)；
(2-40).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((3,5-二甲基-4-(吡咯烷-1-磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1190)；
(2-41).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1155)；
(2-42).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((3,5-双(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1089)；
(2-43).N-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺(1114)；
(2-44).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-羟基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1073)；
(2-45).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1107)；
(2-46).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1107)；
(2-47).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1106)；
(2-48).叔丁基((1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸酯(1158)；
(2-49).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(1136)；
(2-50).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1092)；
(2-51).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1053)；
(2-52).N-((1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)乙酰胺(1100)；
(2-53).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺(1072)；
(2-54).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((3,5-二异丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1113)；
(2-55).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((3,5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1165)；
(2-56).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((3-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1105)；
(2-57).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((3-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1108)；
(2-58).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1097)；
(2-59).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-(氨甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1058)；
(2-60).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((3,5-二甲基-4-(哌啶-1-磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1205)；
(2-61).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-(环戊-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1095)；
(2-62).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈(1079)；
(2-63).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(1108)；
(2-64).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-(苯乙炔基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1129)；
(2-65).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((5-环丙基-3-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1099)；
(2-66).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((5-环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1069)；
(2-67).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1105)；
(2-68).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((5-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1085)；
(2-69).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-18-(4-((5-异丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1071)；
(2-70).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1095)；
(2-71).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1109)；
(2-72).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1085)；
(2-73).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1072)；
(2-74).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((3-环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1069)；
(2-75).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-(环丙基乙炔基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1093)；
(2-76).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1067)；
(2-77).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-(丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1081)；
(2-78).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈(1082)；
(2-79).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1075)；
(2-80).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((3,5-二环丙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1154)；
(2-81).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1125)；
(2-82).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((3,5-二乙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1130)；
(2-83).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-18-(4-((3-异丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1071)；
(2-84).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1110)；
(2-85).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-氨基-3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1124)；
(2-86).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-氨基-3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1100)；
(2-87).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1044)；以及
(2-88).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((3-环戊基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1097)。
表2’.式(1B1-1)表2化合物NMR(1H NMR(400Mhz，DMSO-d6)δppm)
Figure GDA0004130755910001491
Figure GDA0004130755910001501
Figure GDA0004130755910001511
Figure GDA0004130755910001521
Figure GDA0004130755910001531
Figure GDA0004130755910001541
根据本文所述的方案和实施例制备表3中所示的下式(1C1-1)化合物(间/对)。
Figure GDA0004130755910001542
表3.式(1C1-1)化合物
Figure GDA0004130755910001543
Figure GDA0004130755910001551
Figure GDA0004130755910001561
以下式(1C1-1)化合物和实例编号，参见表3中描述的化合物。在本发明的一个方面中，是式(1C1-1)化合物，选自以下基团：
(3-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-[[3-(吡唑-1-甲基)苯基]甲基]-24-[[4-(吡唑-1-甲基)苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1110)；
(3-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-[[3-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-24-[[4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1138)；
(3-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(4-溴吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-18-[[4-[(4-溴吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1268)；
(3-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-[[3-[(4-苯并吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-24-[[4-[(4-苯并吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1262)；
(3-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(3-((4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1264)；(3-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[[4-(4-氟苯基)吡唑-1-基]甲基]苯基]甲基]-18-[[4-[[4-(4-氟苯基)吡唑-1-基]甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1298)；
(3-7).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[[4-(4-氯苯基)吡唑-1-基]甲基]苯基]甲基]-18-[[4-[[4-(4-氯苯基)吡唑-1-基]甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1332)；
(3-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1165)。
(3-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(4-叔丁基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-18-[[4-[(4-叔丁基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1222)；
(3-10)(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(4-乙基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-18-[[4-[(4-乙基吡唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1166)；
(3-11).1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-氰基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(1159)；
(3-12).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(3-((3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1194)；
(3-13).乙基1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(1253)；(3-14).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6-(3-((4-异丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((4-异丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1194)；
(3-15).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-乙酰基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((4-乙酰基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1193)；
(3-16).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(3-((4-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((4-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1304)；
(3-17).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(3-((4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1332)；(3-18).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((4-环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1189)；
(3-19).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1361)；
(3-20).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((4-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(ESI-MS m/z:1240.4[M+H]+)；
(3-21).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(3-((4-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((4-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1194)；
(3-22).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1270)；
(3-23).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((4-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1222)；
(3-24).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(3-((4-(哌啶-1-磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((4-(哌啶-1-磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1404)；
(3-25).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(3-((4-(吗啉代磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((4-(吗啉代磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1408)；
(3-26).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1234)；
(3-27).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6-(3-((4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1169)；
(3-28).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-二甲基-4-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((3,5-二甲基-4-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1250)；
(3-29).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(3-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1245)；(3-30).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-二异丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((3,5-二异丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1278)；
(3-31).1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-(二甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(1252)；
(3-32).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(3-((4-(甲磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((4-(甲磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1266)；(3-33).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6-(3-((4-(异丙硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((4-(异丙硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1258)；
(3-34).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-(2-羟乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((4-(2-羟乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1254)；
(3-35).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-(((3,5-二(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((3,5-二(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1381)；
(3-36).1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-二氰基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈(1209)；
(3-37).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1145)；
(3-38).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(3-((4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1264)；(3-39).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-羟基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((4-羟基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1141)；
(3-40).N-(1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-乙酰氨基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酰胺(1223)；
(3-41).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1199)；
(3-42).N-环丙基-1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-(环丙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺(1276)；
(3-43).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-(2-羟乙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((4-(2-羟乙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1197)；
(3-44).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-二(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((3,5-二(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1229)；
(3-45).N-(1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-乙酰氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺(1280)；
(3-46).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(3-((4-(苯乙炔基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((4-(苯乙炔基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1310)。
表3’.式(1C1-1)表3化合物NMR(1H NMR(400Mhz，DMSO-d6)δppm)
Figure GDA0004130755910001611
Figure GDA0004130755910001621
Figure GDA0004130755910001631
Figure GDA0004130755910001641
根据本文所述的方案和实施例制备表4中所示的下式(1D1-1)化合物(间/间；双)。
Figure GDA0004130755910001642
表4.式(1D1-1)对称化合物
Figure GDA0004130755910001643
Figure GDA0004130755910001651
以下式(1D1-1)化合物名称和实例编号，参见表4中描述的化合物。在本发明的一个方面中，是式(1D1-1)化合物，选自以下基团：
(4-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1109)；
(4-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(3-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1267)；
(4-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(3-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1361)；
(4-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(3-((4-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1194)；
(4-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(3-((3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1270)；
(4-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(3-((4-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1222)；
(4-7).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(3-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1245)；
(4-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(3-((4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1234)；
(4-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(3-((4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1169)；
(4-10).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(3-((3,5-二甲基-4-丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1250)；
(4-11).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(3-((4-(甲磺酰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1266)；
(4-12).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(3-((4-(异丙硫基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1258)；
(4-13).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(3-((3,5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1381)；
(4-14).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(3,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡唑-3,5-二甲腈)(1209)；
(4-15).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1199)；
(4-16).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(3-((4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1264)；
(4-17).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(3-((4-羟基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1141)；
(4-18).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(3,1-亚苯基))双(亚甲基))双(N-环丙基-1H-吡唑-4-羧酰胺)(1276)；
(4-19).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(3-((4-(2-羟乙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1197)；
(4-20).N,N'-((((((2R,5S,8S,11S,14R,17S,20S,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(3,1-亚苯基))双(亚甲基))双(3,5-二甲基-1H-吡唑-1,4-二基))二乙酰胺(1280)。
表4’.式(1D1-1)表4化合物NMR(1H NMR(400Mhz，DMSO-d6)δppm)
Figure GDA0004130755910001671
Figure GDA0004130755910001681
根据本文所述的方案和实施例制备表5中所示的下式(1E1)化合物(元混合)。
Figure GDA0004130755910001691
表5.式(1E1)化合物
Figure GDA0004130755910001692
以下式(1E1)化合物名称和实例编号，参见表5中描述的化合物。在本发明的一个方面中，是式(1E1)化合物，选自以下基团：
(5-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(3-((4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1047)；
(5-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1074)；
(5-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(3-((4-羟基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1045)；
(5-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(3-((3,5-双(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1089)；
(5-5).N-(1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺(1114)；
(5-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(3-((3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1109)。
表5’.式(1E1)表5化合物NMR(1H NMR(400Mhz，DMSO-d6)δppm)
Figure GDA0004130755910001701
根据本文所述的方案和实施例制备表6中所示的下式(1A1-2)化合物(对/对；双)。
Figure GDA0004130755910001711
表6.式(1A1-2)对称化合物
Figure GDA0004130755910001712
Figure GDA0004130755910001721
以下式(1A1-2)化合物名称和实例编号，参见表6中描述的化合物。在本发明的一个方面中，是式(1A1-2)化合物，选自以下基团：
(6-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双[[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1138)；
(6-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-(咪唑-1-甲基)苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1110)；
(6-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-[(2-溴咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1268)；
(6-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-[(2-乙基咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1166)；
(6-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1165)；
(6-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-[(2-叔丁基咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1222)；
(6-7).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-[(2-环丙基咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1190)；
(6-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1194)；
(6-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1178)；
(6-10).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-碘-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1361)；
(6-11).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1262)；
(6-12).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1267)；
(6-13).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1165)；
(6-14).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1137)；
(6-15).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((2-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1245)；
(6-16).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1169)；
(6-17).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((2-(吗啉代甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1308)；
(6-18).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((2-(噻唑-5-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1276)；
(6-19).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1197)；
(6-20).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1226)。
表6’.式(1A1-2)表6化合物NMR(1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm)
Figure GDA0004130755910001741
Figure GDA0004130755910001751
根据本文所述的方案和实施例制备表7中所示的下式(1C1-2)化合物(间/对)。
Figure GDA0004130755910001752
表7.式(1C1-2)化合物
Figure GDA0004130755910001753
Figure GDA0004130755910001761
以下式(1C1-2)化合物名称和实例编号，参见表7中描述的化合物。在本发明的一个方面中，是式(1C1-2)化合物，选自以下基团：(7-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-[[3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-24-[[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1138)；
(7-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1109)；
(7-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(2-溴咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-18-[[4-[(2-溴咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1268)；
(7-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(2-乙基咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-18-[[4-[(2-乙基咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1166)；
(7-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1165)。
(7-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((2-(叔丁基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1222)；
(7-7).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(2-环丙基咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-18-[[4-[(2-环丙基咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1190)；
(7-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6-(3-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1194)；
(7-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((2-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1178)；
(7-10).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2-碘-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((2-碘-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1361)；
(7-11).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((2-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1169)；
表7’.式(1C1-2)表7化合物NMR(1H NMR(400Mhz，DMSO-d6)δppm)
Figure GDA0004130755910001771
根据本文所述的方案和实施例制备表8中所示的下式(1B1-2)化合物(混合类似物)。
Figure GDA0004130755910001781
表8.式(1B1-2)化合物
Figure GDA0004130755910001782
以下式(1B1-2)化合物名称和实例编号，参见表8中描述的化合物。在本发明的一个方面中，是式(1B1-2)化合物，选自以下基团：
(8-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-[[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1043)；
(8-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-[[4-(咪唑-1-甲基)苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1029)；
(8-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-[[4-[(2-溴咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1108)；
(8-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-[[4-[(2-乙基咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1058)；
(8-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1057)；
(8-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-[[4-[(2-叔丁基咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1086)；
(8-7).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-[[4-[(2-环丙基咪唑-1-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1069)；
(8-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-18-(4-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1071)；
(8-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((2-氯-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1064)；
(8-10).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((2-碘-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1155)；
(8-11).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1057)；
(8-12).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((2-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1097)；
(8-13).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((2-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1059)；
(8-14).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((2-(氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1061)；
(8-15).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-溴-1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1108)。
表8’.式(1B1-2)表8化合物NMR(1H NMR(400Mhz，DMSO-d6)δppm)
Figure GDA0004130755910001801
Figure GDA0004130755910001811
根据本文所述的方案和实施例制备表9中所示的下式(1F1)化合物(对/对；双)。环A和B如本文所述。
Figure GDA0004130755910001812
表9.式(1F1)对称化合物
Figure GDA0004130755910001813
Figure GDA0004130755910001821
Figure GDA0004130755910001831
Figure GDA0004130755910001841
Figure GDA0004130755910001851
以下式(1F1)化合物名称和实例编号，参见表9中描述的化合物。在本发明的一个方面中，是式(1F1)化合物，选自以下基团：
(9-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(吗啉代甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1148)；
(9-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(硫吗啉代甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1180)；
(9-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(哌啶-1-甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1144)；
(9-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1215)；
(9-5)(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)苯甲基)-18-(4-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1215)；
(9-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1111)；
(9-7).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(哌啶-4-甲腈)(1194)；
(9-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1204)；
(9-9).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1204)；
(9-10).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1232)；
(9-11)(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2,5-二氧吡咯烷-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1171)；
(9-12).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-吡咯-2,5-二甲腈)(1207)；
(9-13).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双[[4-(1,2,4-三唑-1-甲基)苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1112)；
(9-14).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-甲苯磺酰基-1H-四唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1422)；
(9-15).无实例；
(9-16).1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(2-氰基吡咯-1-基)甲基]苯基]甲基]-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基]甲基]苯基]甲基]吡咯-2-甲腈(1157)；
(9-17).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双[[[(3-甲基-2,5-二氧代-咪唑啉-1-基)甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1201)；
(9-18).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1H-四唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1113)；
(9-19).二乙基1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1H-四唑-5-羧酸)(1257)；
(9-20).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1321)；
(9-21).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1232)；
(9-22).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1299)；
(9-23).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1209)；
(9-24).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1209)；
(9-25).1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(3-氰基吡咯-1-基)甲基]苯基]甲基]-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基]甲基]苯基]甲基]吡咯-3-甲腈(1057)；
(9-26).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1244)；
(9-27).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1191)；
(9-28).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1163)；
(9-29).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1211)；
(9-30).N'-羟基-1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[[2-[(Z)-N'-羟基氨基甲酰基]吡咯-1-基]甲基]苯基]甲基]-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基]甲基]苯基]甲基]吡咯-2-羧胺(1223)；
(9-31).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((2-氧代恶唑烷-3-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1147)；
(9-32).1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(2-氨基甲酰基吡咯-1-基)甲基]苯基]甲基]-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基]甲基]苯基]甲基]吡咯-2-羧酰胺(1215)；
(9-33).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1106)；
(9-34).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-苯基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1264)；
(9-35).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1209)；
(9-36).二叔丁基2,2'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸)(1392)；
(9-37).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3-(羟甲基)-5,6-二氢环戊烷[c]吡唑-1(4H)-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1250)；
(9-38).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(1,4,5,6-四氢环戊烷[c]吡唑-3-甲腈)(1240)；
(9-39).2-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3-氰基-5,6-二氢环戊烷[c]吡唑-1(4H)-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-2,4,5,6-四氢环戊烷[c]吡唑-3-甲腈)(1240)；
(9-40).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1191)；
(9-41).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((6,7-二氢吡喃并[4,3-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1221)；
(9-42)(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-(5,6-二氢-4H-环戊烷[c]吡唑-2-甲基)苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1188)；
(9-43).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-[(5-乙酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基)甲基]苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1276)；
(9-44).无实例。
(9-45).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1209)；
(9-46).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-(吡咯烷-1-甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1115)；
(9-47).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1220)；
(9-48).1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,14-二基)双(亚甲基))双(4,1-亚苯基))双(亚甲基))双(5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈)(1185)；
(9-49).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1211)；
(9-50).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-乙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1167)；
(9-51).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-(叔丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1224)；
(9-52).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-环戊基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1248)；
(9-53).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((5-异丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1224)；
(9-54).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-环丁基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1220)；
(9-55).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1220)；
(9-56).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-新戊基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1252)；
(9-57).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-环丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1220)；
(9-58).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1332)；
(9-59).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-乙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1196)；
(9-60).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-(2,3-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1-甲基)苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1244)；
(9-61).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双[[4-[(3-氧代吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-4-基)甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1306)；
(9-62).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1,1-二氧-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-4-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1338)；
(9-63).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-(2,3-二氢吡啶并[4,3-b][1,4]恶嗪-4-甲基)苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1246)；
(9-64).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-(2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-4-甲基)苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1244)；
(9-65).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-(2,3-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-1-甲基)苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1276)；
(9-66).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双[[4-[(4-甲基-2,3-二氢喹喔啉-1-基)甲基]苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1269)；
(9-67).叔丁基4-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(4-叔丁氧羰基-2,3-二氢喹喔啉-1-基)甲基]苯基]甲基]-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基]甲基]苯基]甲基]-2,3-二氢喹喔啉-1-羧酸(1440)；
(9-68).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1276)；
(9-69).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双[[4-(3,4-二氢-2H-喹喔啉-1-甲基)苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮二盐酸盐(1240)。
表9’.式(1F1)表9化合物NMR(1H NMR(400Mhz，DMSO-d6)δppm)
Figure GDA0004130755910001921
Figure GDA0004130755910001931
Figure GDA0004130755910001941
Figure GDA0004130755910001951
根据本文所述的方案和实施例制备表10中所示的下式(1F2)化合物(混合类似物)。环B如本文所述。
Figure GDA0004130755910001961
表10.式(1F2)化合物
Figure GDA0004130755910001962
Figure GDA0004130755910001971
Figure GDA0004130755910001981
以下式(1F2)化合物名称和实例编号，参见表10中描述的化合物。在本发明的一个方面中，是式(1F2)化合物，选自以下基团：
(10-1).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-(硫代吗啉代甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1064)；
(10-2).(3S,6R,9S,12R,15S,18S,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-(哌啶-1-甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1046)；
(10-3).(3S,6R,9S,12R,15S,18S,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1082)；
(10-4).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-[[4-(1,2,4-三唑-1-甲基)苯基]甲基]-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1032)；
(10-5).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((1-氧化硫代吗啉代)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1080)；
(10-6).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-(吗啉代甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1048)；
(10-7).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)哌啶-4-甲腈(1071)；
(10-8).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-18-(4-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1076)；
(10-9).叔丁基4-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-羧酸(1147)；
(10-10).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1195)；
(10-11).无实例；
(10-12).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((2-氧代喹啉-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1106)；
(10-13).1-[[4-[[2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基]甲基]苯甲基]甲基]吡咯-2-甲腈(1054)；
(10-14).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲基)-18-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1079)；
(10-15).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲基)苯甲基)-18-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1079)；
(10-16).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1096)；
(10-17).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1056)；
(10-18).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((2-氧代恶唑烷-3-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1048)；
(10-19).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1060)；
(10-20).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((4-((3-氯苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1)-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1171)；
(10-21).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-((对甲苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1150)；
(10-22).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-18-(4-((4-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1)-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1166)；
(10-23).3-((1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)苯甲腈(1161)；
(10-24).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((5-(羟甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1078)；
(10-25).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((2-氧代-1,3-恶嗪烷-3-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1062)；
(10-26).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1079)；
(10-27).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1070)；
(10-28).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((6,7-二氢吡喃并[4,3-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1085)；
(10-29).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((7H-嘌呤-7-基)甲基)苯甲基)-18-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1081)；
(10-30).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(1067)；
(10-31).1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡咯-2,5-二甲腈(1078)；
(10-32).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((5-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1084)；
(10-33).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((1,1-二氧-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1143)；
(10-34).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-[4-(2,3-二氢吡啶并[4,3-b][1,4]恶嗪-4-甲基)苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1098)；
(10-35).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-[4-(2,3-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-1-甲基)苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1111)；
(10-36).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-[[4-(3,4-二氢-2H-喹喔啉-1-甲基)苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮二盐酸盐(1094)；
(10-37).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-[4-(2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-4-甲基)苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1096)；
(10-38).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-[4-(2,3-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1-甲基)苯基]甲基]-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1096)；
(10-39).叔丁基4-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-苯甲基-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸(1194)；
(10-40).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-甲基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1108)；
(10-41).(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-苯甲基-18-(4-((2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮(1111)。
表10’.式(1F2)表10化合物NMR(1H NMR(400Mhz，DMSO-d6)δppm)
Figure GDA0004130755910002021
Figure GDA0004130755910002031
Figure GDA0004130755910002041
生物
由体内寄生虫犬恶丝虫(D.immitis)引起的犬心虫感染，是一种严重危及动物(如，狗和猫)生命的疾病。犬心虫具有一个复杂的生命周期，包括多个生命阶段，长至成熟成成虫后，最终会感染宿主动物的肺动脉。犬心虫的传播需要蚊子作为中间宿主来完成其生命周期。例如，犬心虫的生命周期和传播过程始于蚊子叮咬先前感染的狗并摄入含有犬心虫微丝蚴的血液(幼虫1期)。在蚊子体内，微丝蚴将在两周内成长为感染幼虫3期(L3)蠕虫。一旦蚊子叮咬另一只狗后，感染性L3幼虫将通过叮咬伤口进入宿主并迁移到组织中，在那里它们通常会在感染后的1-3天内成长为幼虫4期(L4)蠕虫。随后，L4蠕虫将在感染后约50-70天继续通过组织迁移并成长为性未成熟或“青春期”成虫(幼虫5期，未成年的成虫)。性成熟的蠕虫最终会在感染后70天迁移到狗的心脏和肺部。感染约6-7个月后，犬恶丝虫成虫会成熟并在肺动脉中性繁殖，从而导致狗的血液中产生微丝蚴(MF)并在血液中循环，从而完成了犬心虫的生命周期。
最常用的犬心虫预防剂是大环内酯(ML)，例如伊维菌素，莫昔克丁和司拉克丁。这些药物每月给药一次，可以杀死宿主在过去30天内获得的犬恶丝虫L3和L4蠕虫。它们的主要作用是通过杀死L3和L4蠕虫来破坏丝虫的生命周期，从而防止成虫的形成和随后的疾病。虽然在预防犬心虫病方面非常有效，但建议主人在开始使用ML治疗之前先对狗进行当前犬心虫感染测试(即，心丝虫阳性狗)，因为它们潜在作用是杀死循环微丝蚴。血液中微丝蚴数量的迅速减少可能会引起超敏反应和循环休克(例如，过敏反应)，可能是由于死亡或垂死的微丝蚴。这些潜在的副作用可能会危及狗的生命，因此，在许多ML产品标签上，都会以警告声明出现。因此，发现一种新型的可以选择性地针对L3和L4期蠕虫(而非微丝蚴)的犬心虫预防剂，将具有潜在的安全性优势。通过不杀死犬心虫阳性犬中的循环微丝蚴，有针对性的治疗可以预防已知的缺乏犬恶丝虫阶段选择性的其他犬心虫预防剂发生的不良反应。
为了鉴定新型犬心虫预防剂，使用体外运动试验筛选对线虫具有活性的化合物。通过麻痹或死亡引起的线虫运动力的降低检测，本文所述的化合物已显示出对犬恶丝虫(幼虫4期(DiL4))和/或犬恶丝虫(微丝蚴(DiMF))的线虫活性。随后在犬心虫阳性犬研究中评估了活性和选择性(DiL4与DiMF疗效)实例化合物，以将体外选择性谱与体内对循环微丝蚴的影响联系起来。
可以使用以下描述的检测方法来检测本发明的化合物对犬恶丝虫的体外(DiL4和DiMF)和体内(犬心虫阳性犬研究)生物学活性。
犬恶丝虫，微丝蚴(DiMF)的体外检测
溶解化合物，并使用DMSO连续稀释。将等分试样点样到测定板的空孔中。向每个孔中加入培养基和犬恶丝虫微丝蚴，以将供试品化合物稀释至所需浓度。将检测板孵育约72小时，并在显微镜下观察每个孔中幼虫的药物作用。主观评估每个孔中微丝蚴的存活或麻痹，以最小有效量(MED)报告结果。根据上述方法，
以下化合物的DiMF MED≤1nM：1a-36、1a-37、1b-16、1b-17、1b-18、1b-23、1b-32、1b-66、1b-86、1b-96、1b-104、1b-115、1b-146、1b-160、1b-166、1b-168、1b-171、1b-173、1b-176、1b-177、1b-189、1b-194、1b-208、1b-212、1c-1、1c-3、1c-4、1c-6、1c-7、1c-9、1c-10、2-1、2-30、6-3、6-9、6-15、8-9、9-12、9-16、9-32、9-50、9-54、9-55、10-13和10-31。以下化合物的DiMF MED>1且≤10nM：1a-1、1a-2、1a-7、1a-10、1a-11、1a-16、1a-17、1a-20、1a-21、1a-24、1a-38、1a-46、1b-7、1b-8、1b-10、1b-19、1b-21、1b-24、1b-25、1b-29，1b-35，1b-46、1b-52、1b-62、1b-70、1b-89、1b-94、1b-95、1b-103、1b-105、1b-108、1b-118、1b-119、1b-121、1b-126、1b-135、1b-142、1b-143、1b-145、1b-150、1b-151、1b-152、1b-154、1b-155、1b-165、1b-174、1b-175、1b-184、1b-190、1b-197、1b-201、1b-203、1b-205、1b-207、1b-211、1b-213、1b-215、1b-216、1b-220、1b-221、1c-2、1c-5、1c-11、1c-12、2-2、2-7、2-10、2-12、2-18、2-19、2-22、2-25、2-28、2-29、2-39、2-41、2-44、2-45、2-46、2-47、2-48、2-51、2-55、2-62、2-65、2-66、2-69、2-74、2-75、2-76、2-77、2-87、3-1、3-2、3-3、3-8、3-11、3-27、3-36、3-37、3-39、3-41、4-1、4-2、4-14、5-1、5-2、6-1、6-12、6-16、6-19、6-20、7-3、7-9、8-3、8-7、8-8、8-12、8-13、8-15、9-1、9-6、9-11、9-21、9-22、9-25、9-28、9-30、9-34、9-41、9-48、9-49、9-51、9-52、9-53、9-56、10-6、10-17、10-30、10-37和10-38。以下化合物的DiMF MED>10且≤100nM：1A-3、1a-6、1a-8、1a-12、1a-13、1a-14、1a-15、1a-18、1a-19、1a-22、1a-23、1a-25、1a-26、1a-28、1a-29、1a-30、1a-31、1a-32、1a-33、1a-35、1a-39、1b-4、1b-5、1b-12、1b-13、1b-15、1b-20、1b-22、1b-31、1b-34、1b-38、1b-39、1b-43、1b-45、1b-53、1b-54、1b-58、1b-63、1b-64、1b-67、1b-69、1b-71、1b-75、1b-87、1b-91、1b-97、1b-106、1b-110、1b-111、1b-112、1b-113、1b-116、1b-117、1b-120、1b-124、1b-127、1b-128、1b-129、1b-133、1b-138、1b-139、1b-140、1b-141、1b-144、1b-149、1b-156、1b-159、1b-162、1b-163、1b-169、1b-170、1b-172、1b-180、1b-181、1b-183、1b-185、1b-186、1b-187、1b-188、1b-191、1b-195、1b-198、1b-199、1b-206、1b-209、1b-210、1b-214、1b-217、1b-218、1b-219、1b-222、2-3、2-5、2-8、2-9、2-11、2-13、2-14、2-15、2-16、2-17、2-20、2-21、2-23、2-24、2-26、2-27、2-31、2-32、2-35、2-36、2-38、2-40、2-42、2-43、2-50、2-52、2-54、2-56、2-57、2-58、2-59、2-60、2-61、2-64、2-67、2-68、2-70、2-71、2-72、2-78、2-79、2-81、2-82、2-83、2-84、2-85、2-86、2-88、3-10、3-12、3-13、3-18、3-19、3-20、3-21、3-23、3-24、3-25、3-29、3-38、3-43、4-9、4-15、4-16、4-17、5-3、5-4、5-6、6-2、6-4、6-5、6-6、6-7、6-8、6-10、6-11、6-14、6-18、7-1、7-2、7-4、7-7、7-11、8-2、8-4、8-5、8-6、8-10、8-11、8-14、9-2、9-4、9-5、9-18、9-20、9-27、9-29、9-33、9-35、9-42、9-57、9-58、9-59、9-61、9-62、9-64、10-2、10-3、10-9、10-10、10-11、10-12、10-14、10-16、10-18、10-19、10-21、10-22、10-23、10-24、10-25、10-26、10-27、10-28、10-32、10-33、10-35和10-41。
犬恶丝虫，L4期幼虫(DiL4)的体外检测
溶解化合物，并使用DMSO连续稀释。将等分试样点样到测定板的空孔中。向每个孔中加入培养基和犬恶丝虫4期幼虫(L4)，以将供试品化合物稀释至所需浓度。将检测板孵育约72小时，并在显微镜下观察每个孔中幼虫的药物作用。主观评估每个孔中幼虫的存活或麻痹，以最小有效量(MED)报告结果。)。根据上述方法，下列化合物的DiL4MED≤0.1nM：1a-7、1b-15、1b-66、1b-89、1b-96、1b-115、1b-119、1b-154、1b-166、1b-171、1b-176、1b-177、1b-211、1b-216、1c-1、1c-2、1c-3、1c-6、1c-7、1c-8、1c-10、1c-11、6-3、6-9、6-12、9-12、9-16、9-48和10-31。以下化合物的DiL4 MED>0.1且≤1nM：1A-1、1a-11、1a-12、1a-13、1a-16、1a-20、1a-21、1a-26、1a-31、1a-36、1a-37、1b-16、1b-17、1b-21、1b-23、1b-25、1b-32、1b-35、1b-46、1b-51、1b-86、1b-104、1b-108、1b-112、1b-113、1b-118、1b-126、1b-129、1b-150、1b-151、1b-160、1b-165、1b-173、1b-186、1b-189、1b-190、1b-194、1b-205、1b-206、1b-209、1b-210、1b-212、1b-215、1b-217、1b-219、1b-222、1c-4、1c-5、1c-12、1c-13、2-1、2-10、2-22、2-25、2-28、2-41、2-51、2-55、2-62、2-64、2-66、2-69、2-76、2-77、3-1、3-3、3-18、3-19、3-27、3-36、3-37、4-2、6-15、7-3、7-9、8-3、8-9、8-12、8-15、9-25、9-26、9-32、9-55、10-13、10-30和10-38。以下化合物的DiL4 MED>1且≤10nM：1a-34，1a-38，1a-39，1b-14，1b-19，1b-68，
作为评估化合物对犬恶丝虫微丝蚴和L4幼虫的灵敏度的一种方法，以比值(DiMF/DiL4)计算灵敏度。以下化合物的DiMF/DiL4比≥10且＜100：1a-1、1a-12、1a-13、1a-20、1a-26、1a-31、1a-34、1b-14、1b-35、1b-46、1b-69、1b-89、1b-96、1b-108、1b-113、1b-126、1b-127、1b-128、1b-129、1b-149、1b-151、1b-171、1b-172、1b-186、1b-206、1b-209、1b-215、1b-216、1b-217、1b-219、1c-5、1c-8、1c-10、1c-11、2-41、2-55、2-69、3-3、3-18、3-19、4-2、6-12、9-16、9-61、10-31和10-38。以下化合物的DiMF/DiL4比≥100：1a-7、1b-15、1b-51、1b-68、1b-112、1b-119、1b-153、1b-154、1b-178、1b-210、1b-222、1c-2、1c-3、1c-11、1c-13、2-64、9-26、9-48和9-63。
犬恶丝虫阳性犬研究
本研究通过手术移植将具有既往犬心虫感染的犬用于本研究。为了确认这些犬具有循环微丝蚴，从每只犬身上取血样，并使用改良的Knott法检查微丝蚴。研究中包含的所有犬队列的平均微丝蚴计数至少为15,000MF/mL血液(给药前)。在约第7天，根据约第7天的MF计数，将犬随机分配至治疗组(每个治疗组三只动物)。在给药前将犬禁食过夜，在给药供试品后立即喂食。在第0天，通过在口服液体填充胶囊点剂量来给药化合物。在第0天(给药前和给药后2小时)、1、2、7、21和28天收集血液样本，以检测MF计数。由经验丰富的兽医在第-7天、0天(治疗前，治疗后1-2小时)、第1天和第2天进行临床观察，使用标准兽医医学术语记录所有异常的临床体征。此外，在整个研究过程中，进行一般健康观察，包括(但不限于)：一般的身体外观和行为，食物和水消耗的异常，呕吐/反流，尿液和粪便的外观以及任何MF过敏反应的迹象。
当在线虫运动试验中进行评价时，参比缩肽艾默德斯对DiL4(30nM)和DiMF(30nM)具有相当的体外疗效，因此代表一种非选择性化合物，即选择性比(DiMF/DiL4)为1。表11中显示了本次对比的数据。因此，在犬心虫阳性犬研究中评价了艾默德斯对循环微丝蚴的作用。在1mg/kg(po)剂量下，艾默德斯显示出可以快速杀死循环微丝蚴，将平均MF计数从给药前的61,000MF/mL血液降至给药后2小时的8,300MF/mL血液(减少约86％)。此外，所有接受治疗的犬在给药艾默德斯后的2小时内，均表现出与死亡或垂死的循环微丝蚴一致的不良反应(例如，嗜睡，震颤，共济失调，唾液过多)。所有犬均接受地塞米松、肾上腺素和缬氨酸治疗，从而能够从症状中恢复过来。
与艾默德斯相反，本文所述的化合物表现出幼虫阶段的选择性(即，DiL4与DiMF的疗效)。因此，两个化合物实例已进入犬心虫阳性犬研究，以将体外选择性谱与体内对循环微丝蚴的影响联系起来。实例1b-14的DiL4和DiMF MED分别为6nM和300nM。实例1b-25的DiL4和DiMF MED分别为0.6nM和5nM。选择性比为约8.3的实例1b-25的剂量高达3mg/kg(po)，直到给药后第21天，循环MF计数才没有显着影响。另外，在给药实例1b-25之后没有观察到不良反应，这与血液中无微丝蚴死亡一致。类似地，选择性比为50的实例1b-14的剂量高达1mg/kg(po)，在整个犬研究中，对循环MF计数均无显著影响。给药前，平均MF计数为15,000MF/mL血液，在整个研究中一直保持较高水平，在犬研究的第21天，平均为28,000MF/mL血液。此外，在整个研究中没有观察到不良临床反应，这与对犬中循环MF缺乏疗效一致。这些数据突出了发现幼虫期选择性化合物作为新型犬心虫预防剂的重要性。当对成熟成年犬心虫感染的犬给药预防剂时，专门针对L4期蠕虫和MF期蠕虫提供了改进的安全性谱。实际上，本文所述的化合物表现出改良的选择性比(即，DiL4与DiMF疗效)，它们提供了相对于较旧的预防剂和参比缩肽(如，艾默德斯)更好的安全性。
表11.犬恶丝虫阳性犬研究以评价化合物给药后对循环微丝蚴(MF)的影响。
Figure GDA0004130755910002091
微丝蚴原始计数显示为平均MF/mL血液(3只狗/治疗)。根据评估当天的计数与给药前(第0天)水平进行比较，计算出减少百分比。负百分比减少反映了由于成熟成年犬心虫感染和持续微丝蚴生成而导致的自然变化。
表12中提供了口服或静脉内给药某些式(1)化合物的犬药代动力学(PK)数据。可以看出，这些化合物的血浆半衰期较长，清除率值较低或中等。口服生物利用度的变化范围从小于1％(较低)至78％(良好吸收)。
表12.狗单次IV或口服给药式(1)化合物后的药代动力学数据
Figure GDA0004130755910002092
*口服t1/2
捻转血茅线虫L3(HcL3)测定
溶解化合物，并使用DMSO连续稀释。将等分试样点样到测定板的空孔中。向每个孔中加入培养基和捻转血茅线虫三期幼虫，以将供试品化合物稀释至所需浓度。将检测板孵育约96小时，并在显微镜下观察每个孔中幼虫的药物作用。主观评估每个孔中幼虫的存活或麻痹，以最小有效量(MED)报告结果。根据上述方法，下列化合物的MED≤1μM：1b-18、1b-23、1b-66、1b-89、1b-94、1b-96、1b-104、1b-108、1b-115、1b-151、1b-160、1b-165、1b-171、1b-173、1b-176、1b-177、1b-206、1b-211、1b-212、1b-215、1b-216、1b-217、1b-219、1b-222、1c-1、1c-2、1c-3、1c-4、1c-5、1c-6、1c-7、1c-9、1c-10、1c-11、9-12、9-16、9-32、9-48和9-55。以下化合物的MED>1且≤10μM：1a-10、1a-14、1a-16、1a-17、1a-20、1a-21、1a-26、1a-31、1a-35、1a-36、1a-37、1b-16、1b-17、1b-19、1b-21、1b-24、1b-29、1b-46、1b-52、1b-95、1b-110、1b-118、1b-126、1b-127、1b-129、1b-143、1b-145、1b-166、1b-179、1b-186、1b-187、1b-190、1b-197、1b-201、1b-207、1b-210、1b-213、1b-214、1b-221、2-1、2-2、2-7、2-19、2-22、2-28、2-30、2-45、2-51、2-53、2-66、2-68、2-69、2-74、2-79、2-87、3-1、3-2、3-3、3-27、6-3、6-7、6-9、6-12、6-20、7-9、8-3、8-4、8-6、8-7、8-8、8-9、8-13、8-15、9-1、9-6、9-11、9-22、9-28、9-34、9-41、9-50、9-51、9-52、9-53、9-54、9-56、9-57、9-59、10-3、10-6、10-11、10-13、10-17、10-18、10-30和10-31。以下化合物的MED>10且≤100μM：1b-25、1b-32、1b-35、1b-86、1b-119、1b-189、1b-203、1b-208、1b-220和9-69。

Claims (11)

1.一种式(1A1)的化合物
Figure FDA0004170269370000011
其中
L1和L2各自分别为C1烷基杂芳基，其中所述杂芳基部分与烷基N连接，并且所述杂芳基是吡唑；和
所述吡唑各自独立并且分别任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：氟、氯、甲基和甲氧基；C1-C6烷氧基、苯基，所述苯基任选地被选自卤素和甲氧基的至少一个取代基取代；-C1-环丙基和任选地被环丙基或苯基取代的C2-C6炔基；以及任选地被选自氰基和甲基的至少一个取代基取代的吡咯；
及其兽医学上可接受的盐。
2.一种根据权利要求1所示的式(1A1)的化合物，其为式(1A1-1)的化合物
Figure FDA0004170269370000021
其中
吡唑各自独立并且分别任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：氟、氯、甲基和甲氧基；C1-C6烷氧基、苯基，所述苯基任选地被选自卤素和甲氧基的至少一个取代基取代；-C1-环丙基和任选地被环丙基或苯基取代的C2-C6炔基；以及任选地被选自氰基和甲基的至少一个取代基取代的吡咯；
并且其中3,3’,4,4’,5和5’是环碳位置；
及其兽医学上可接受的盐。
3.一种根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述吡唑各自独立并且分别任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、氰基、溴、氟、氯、碘、-CH2F、-CHF2、-CF3；环丙基、环丁基、环戊基，各自任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：氟、氯、甲基和甲氧基；甲氧基，乙氧基，异丙氧基，异丁氧基，
及其兽医学上可接受的盐。
4.一种根据权利要求1或2所述的化合物，其是选自以下各项的化合物：
1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-(((4-溴-3-氰基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈；
1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-14-(4-((5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈；
1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-5,11,17,23-四异丁基-4,8,10,16,20,22-六甲基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲腈；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-18-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12-(4-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-24-(4-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((5-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；和
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-环戊基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((5-环戊基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
及其兽医学上可接受的盐。
5.一种根据权利要求1或2所述的化合物，其是选自以下各项的化合物：
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双({4-[(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-3,9,15,21-四(2-甲基丙基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-二(4-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((3-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-环丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-(环丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((5-异丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-苯基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-环丁基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((3-异丙氧基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-(2-(4-乙氧基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((4-异丁氧基-丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((5-乙基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-18-(4-((3-乙基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-(环丙基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-6,18-双(4-((5-异丁基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-(1-氟环丙烯)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-(2,2-二氟环丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-双(4-((5-(1-氯环丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3,9,15,21-四异丁基-4,10,12,16,22,24-六甲基-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；和
(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-四异丁基-4,6,10,16,18,22-六甲基-12,24-双(4-((5-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1,7,13,19-四氧杂-4,10,16,22-四氮环二十四烷-2,5,8,11,14,17,20,23-八酮；
及其兽医学上可接受的盐。
6.一种用于治疗动物的体内寄生虫感染组合物，其包括前述权利要求中任一项所述的化合物，并且还包括兽医学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6所述的组合物，其还包括至少一种其它的抗寄生虫剂。
8.根据权利要求1-5任一项所述的化合物在制备用于治疗有此需要的动物的体内寄生虫感染的药物的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中通过口服、注射或局部给药将有效量的所述化合物给药于所述有此需要的动物。
10.根据权利要求8所述的用途，其中，所述体内寄生虫感染是由丝虫寄生虫引起的。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述丝虫寄生虫是犬恶丝虫，并且所述动物是伴侣动物。
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