NO176766B - Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- NO176766B NO176766B NO900528A NO900528A NO176766B NO 176766 B NO176766 B NO 176766B NO 900528 A NO900528 A NO 900528A NO 900528 A NO900528 A NO 900528A NO 176766 B NO176766 B NO 176766B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- substance
- worms
- administration
- roundworms
- days
- Prior art date
Links
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 title abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 111
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 20
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 17
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 15
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 12
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 9
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 9
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 8
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001466061 Nematomorpha Species 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 4
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 241000204725 Ascaridia galli Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000244020 Toxocara cati Species 0.000 description 3
- 210000003165 abomasum Anatomy 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000018842 conidium formation Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- -1 "Wakogel" C-200 Chemical compound 0.000 description 2
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 2
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 2
- 241000244203 Caenorhabditis elegans Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 241000498255 Enterobius vermicularis Species 0.000 description 2
- 241000242711 Fasciola hepatica Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000315566 Habronema Species 0.000 description 2
- 241000243974 Haemonchus contortus Species 0.000 description 2
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- 241000243794 Ostertagia ostertagi Species 0.000 description 2
- 241000244179 Parascaris equorum Species 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 241000122932 Strongylus Species 0.000 description 2
- 241000244030 Toxocara canis Species 0.000 description 2
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 2
- 241000243796 Trichostrongylus colubriformis Species 0.000 description 2
- 241000960389 Trichuris suis Species 0.000 description 2
- 241001638368 Trichuris vulpis Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006783 corn meal agar Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006787 czapek-dox agar Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- GRRNUXAQVGOGFE-SVNOMHMPSA-N (3'r,3as,4s,4's,5'r,6r,6'r,7s,7as)-4-[(1s,2r,3s,5r,6s)-3-amino-2,6-dihydroxy-5-(methylamino)cyclohexyl]oxy-6'-[(1s)-1-amino-2-hydroxyethyl]-6-(hydroxymethyl)spiro[4,6,7,7a-tetrahydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran-2,2'-oxane]-3',4',5',7-tetrol Chemical compound O[C@H]1[C@H](NC)C[C@H](N)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H]2OC3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-SVNOMHMPSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241001147672 Ancylostoma caninum Species 0.000 description 1
- 241000520197 Ancylostoma ceylanicum Species 0.000 description 1
- 241000498253 Ancylostoma duodenale Species 0.000 description 1
- 241000520202 Ancylostoma tubaeforme Species 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 241000244185 Ascaris lumbricoides Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- QVZZPLDJERFENQ-UHFFFAOYSA-N Bassianolide Natural products CC(C)CC1N(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)OC1=O QVZZPLDJERFENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 241000876447 Cooperia curticei Species 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000180412 Dictyocaulus filaria Species 0.000 description 1
- 241001147669 Dictyocaulus viviparus Species 0.000 description 1
- 241001137876 Diphyllobothrium Species 0.000 description 1
- 241000243988 Dirofilaria immitis Species 0.000 description 1
- 208000035859 Drug effect increased Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 1
- 241000920462 Heterakis Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000002163 Mesapamea fractilinea Species 0.000 description 1
- 241000243789 Metastrongyloidea Species 0.000 description 1
- 241001626715 Moniezia benedeni Species 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000498270 Necator americanus Species 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 241001673868 Oesophagostomum columbianum Species 0.000 description 1
- 241000862461 Oesophagostomum dentatum Species 0.000 description 1
- 241000510958 Oesophagostomum radiatum Species 0.000 description 1
- 241000893168 Oesophagostomum venulosum Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000904715 Oxyuris Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000268144 Paramphistomum cervi Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000244177 Strongyloides stercoralis Species 0.000 description 1
- 241000122936 Strongylus equinus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000223014 Syzygium aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000016639 Syzygium aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000191771 Teladorsagia circumcincta Species 0.000 description 1
- 241001489145 Trichuris trichiura Species 0.000 description 1
- 244000059058 Trigonostemon serratus Species 0.000 description 1
- 241000530048 Triodontophorus Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 1
- QVZZPLDJERFENQ-NKTUOASPSA-N bassianolide Chemical compound CC(C)C[C@@H]1N(C)C(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C(C)C)OC1=O QVZZPLDJERFENQ-NKTUOASPSA-N 0.000 description 1
- 108010076663 bassianolide Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229940099686 dirofilaria immitis Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010014881 enterobiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/14—Nitrogen or oxygen as hetero atom and at least one other diverse hetero ring atom in the same ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgansmåte for fremstilling av en ny substans med anthelmintaktivitet.
Hittil har et antall fysiologisk aktive substanser som mikroorganismer fremstiller vært kjent, men ingen av dem er kjent å ha de fysisk-kjemiske egenskaper som er identiske med egenskapene til substansen fremstilt i samsvar med oppfinnelsen. Det er videre kjent at et antall forbindelser har anthelmintaktivitet. De substanser som imidlertid fremstilles av mikroorganismer og har anthelmintaktivitet i likhet med substansen fremstilt ifølge oppfinnelsen, har hittil bare foreligget i små mengder og inkluderer destomycin A, hygromycin B og avermektin.
En substans med lignende kjemisk struktur som substansen fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er kjent som bassianolid (Agric. Biol. Chem., 42(3), 629-635 (1978)). Denne substans har imidlertid ingen anthelmintaktivitet.
Parasittsykdommer, som generelt bevirkes ved parasittinn-trengning eller smitte i vertsdyr, bevirker alvorlig skade på helsen til mennesker og dyr og innenfor landbruket. Et nytt anthelmintmiddel er derfor kjærkomment.
Det er et formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en ny substans/forbindelse med anthelmintaktivitet, som muliggjør behandling eller forhindring av parasittinfeksjon under anvendelse av et anthelmintpreparat.
Det ble foretatt en omfattende leting etter substanser med anthelmintaktivitet og som et resultat ble det funnet at dyrking av en soppstamme førte til en anthelmintsubstans. Den aktive substans ble isolert og dens fysisk-kjemiske egenskaper bestemt.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en femgangsmåte
for fremstilling av en substans med formel
som er kjennetegnet ved at soppstammen PF 1022, FERM BP-2671 av ordenen Agonomycetales dyrkes i et næringsmedium inneholdende kilder for assimilerbart karbon og nitrogen og uorganiske salter, fortrinnsvis under aerobe betingelser, slik at nevnte substans produseres og oppsamles i kulturen, og isoleres deretter fra denne.
Substansen, også betegnet PF 1022-substansen, har følgende egenskaper:
(1) Utseende: Fargeløse krystaller
(2) Smeltepunkt: 104-106°C
(3) Molekyl formel: C52H76N4012
(4) Elementæranalyse:
Teoretisk (%): C, 65,80; H, 8,07; N, 5,90
Funnet (%): C, 65,46; H, 8,25; N, 6,10
(5) Massespektrum (EI-MS): m/z 948 (M<+>)
(6) Spesifikk rotasjon [a]<22>D: -102° (c = 0,1, metanol)
(7) UV-absorpsjonsspektrum: Som vist i figur 1
(8) IR-absorpsjonsspektrum: Som vist i figur 2
(9) <X>H NMR-spektrum: Som vist i figur 3
(10) <13>C NMR-spektrum: Som vist i figur 4
(11) Oppløselighet: Oppløselig i metanol, etylacetat, aceton, kloroform og dimetylsulfoksyd; uoppløselig i vann (12) Klassifisering ved basisk, sur eller nøytral reaksjon: Nøytral substans
Røntgenanalysedata indikerte at substansen har den ovennevnte kjemiske strukturforme1.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere under henvisning til de vedføyde figurer hvori: Fig. 1 viser et UV-absorpsjonsspektrum av PF 1022-substansen
i metanol (100 |ig/ml) .
Fig. 2 viser et IR-absorpsjonsspektrum av PF 1022-substansen
som bestemt ved hjelp av kaliumbromid-skivemetoden.
Fig. 3 viser et proton NMR-spektrum av PF 1022-substansen
bestemt i en deuteriumkloroformoppløsning ved 400 MHz.
Fig. 4 viser et karbon 13 NMR-spektrum av PF 1022-substansen
bestemt i en deuteriumkloroformoppløsning ved 100 MHz.
Den stamme av mikroorganismer som fremstiller PF 1022-substansen, nemlig stammen PF 1022, er en sopptype som nylig er isolert fra en planteprøve samlet i Ibaraki-prefekturet i Japan i 1988 og har de følgende mykologiske egenskaper.
Den gror rikelig ved 25°C på de følgende fire medier: potet-dekstrose-agar (PDA), potet-gulrot-agar (PCA), maltekstrakt-agar (MEA) og havremel-agar (OA) med hvite, voluminøse hyfer som dekker hele petriskålen (>85 mm) i løpet av 7 døgn. Undersiden av kolonien er initialt hvit til lysegul. Etter omtrent 3 ukers vekst kan det iakttas mørkebrune flekker, med diameter 2 til 3 mm, på den nevnte side. Andre spesielle morfologiske egenskaper, som for eksempel konidiumdannelse, kan ikke iakttas. Oppløselig pigmentdannelse er ubetydelig. God vekst oppnås i pH-området 5 til 7.
Den vokser dårlig ved 25°C på følgende medier: Czapek Dox-agar (CzA), Miura-agar (LcA) og maismel-agar (CMA). Størrelsen på kolonien som er hvit og voluminøs, er omtrent 10 til 20 mm i diameter etter 7 døgns dyrking. Konidiumdannelse eller lignende kan ikke iakttas. Den vokser ikke ved 37°C. Ved 15°C vokser den på PCA, PDA, MEA og OA til størrelse omtrent 35 til 50 mm mens, i andre henseender, er dyrkings-egenskapene nær de samme som dem som kan iakttas ved 25°C.
Én måneds iakttagelse ved 25°C etter inokulering av vanlig agar dekket med hvetehalm, bananblader, nellikblader eller lignende fører ikke til visning av noen spesielle morfologiske egenskaper, som f.eks. konidiumdannelse.
På bakgrunn av det foregående ble denne stamme benevnt PF 1022-stammen og ble henført til ordenen Agonomycetales (Mycelia sterilia).
Denne stamme er deponert i Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Japan, siden 24. januar, 1989 under deponeringsnummer FERM BP-2671 i samsvar med Budapest-konvensjonen.
I likhet med andre soppstammer er stammen PF 1022 labil i sine egenskaper. Således kan for eksempel en hvilken som helst mutant (som skriver seg fra spontan eller kunstig indusert mutasjon) med de samme vesentlige morfologiske og biokjemiske egenskaper avledet fra denne stamme anvendes hvis den kan fremstille den nevnte PF 1022-substans. Ved utøvelsen av oppfinnelsen ble den ovennevnte soppstamme dyrket i et medium inneholdende vanlige næringsstoffer som generelt kan anvendes av mikroorganismer. De næringsstoffkilder som er kjent på området som nyttige ved dyrking av sopp kan anvendes.
Dvrkingsmetode for stammen PF 1022
Som karbonkilde kan det anvendes glukose, sukrose, stivelsessirup, dekstrin, stivelse, glycerol, melasse og animalske og vegetabilske oljer, bl.a. Anvendbare nitrogenkilder er for eksempel soyabønne-presskake, hvetekim, maisstøpevæske, bomullsfrø-presskake, kjøttekstrakt, pepton, gjærekstrakt, ammoniumsulfat, natriumnitrat og urea. Uorganiske salter som kan gi natrium, kalium, kalsium, magnesium, kobolt, klorid, fosfat, sulfat og andre ioner kan effektivt tilsettes til mediet etter behov. Videre kan organiske og uorganiske substanser som er i stand til å fremme veksten av soppstammen og produksjon av PF 1022-substansen fordelaktig tilsettes.
Dyrkingen gjennomføres passende under aerobe betingelser. Mens temperaturområdet 15-30°C er egnet for dyrkingen, er den optimale veksttemperatur i de fleste tilfeller omtrent 26°C. Ved rystekultur eller dyrking i tank vil produksjonen av PF 1022-substansen generelt nå en maksimal akkumulering i løpet av 2 til 10 døgn, selv om perioden som er nødvendig for dette kan variere i avhengighet av det anvendte medium og dyrkingsbetingelser. Når akkumulering av PF 1022-substansen er ved sitt maksimum, avbrytes dyrkingsprosessen og det ønskede produkt isoleres og renses fra dyrkingsfluidet.
Rensing av PF 1022- substansen
PF 1022-substansen fremstilt på den ovennevnte måte kan utvinnes fra dyrkingsfluidet ved vanlige separasjonsmetoder under utnyttelse av dens fysisk-kjemiske egenskaper, for eksempel ved løsningsmiddelekstråksjon, ionebytter-harpiksbehandling, adsorpsjons- eller fordelings-kolonnekromatografering, gelfiltrering, dialyse, utfelling osv., enten alene eller i passende kombinasjon. PF 1022-substansen kan således for eksempel ekstraheres fra de dyrkede celler med aceton-vann eller metanol-vann. PF 1022-substansen akkumulert i dyrkingssupernatanten kan adsorberes på det syntetiske adsorpsjonsmiddel "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Kasei Corporation) for eksempel, eller kan ekstraheres inn i et vann-ublandbart organisk løsningsmiddel, som for eksempel butanol eller etylacetat.
For videre rensing kan PF 1022 underkastes kromatografering under anvendelse av et adsorpsjonsmiddel som for eksempel silikagel (f.eks. "Wakogel" C-200, Wako Pure Chemical Industries) eller aluminiumoksyd eller et gelfiltreringsmedium som for eksempel "Sephadex" LH-20 (Pharmacia). Revers-fase høytrykksvæskekromatografering er et ytterligere effektivt middel for dette formål.
Under rensetrinnene kan deteksjon av PF 1022-substansen gjennomføres ved hjelp av silikagel-tynnsjiktkromatografering eller høytrykksvæskekromatografering. I tilfellet av tynnsjiktkromatografering påføres en prøve på en silikagel-plate (f.eks. Merck, artikkel 5715) og fremkalles med kloroform-etylacetat (volumforhold 2:1). PF 1022-substansen kan detekteres som en blå flekk ved Rf-verdien 0,57 under anvendelse av et molybdenreagens som et fargefremkallende reagens. I tilfellet av høytrykksvæskekromatografering tilføres en prøve på en kolonne (f.eks. ODS-H, Shimazu Techno-Research, Inc., 4 mm (indre diameter) x 150 mm) og fremkalles med 80 % acetonitriloppløsning ved en strømningshastighet på 0,75 ml/min. PF 1022-substansen kan detekteres som en topp som kommer til syne ved en retasjonstid på 7,1 min. ved å måle absorpsjonen ved 220 nm.
Dyr hvortil PF 1022-substansen kan tilføres som et anthelmintisk middel kan blant andre inkludere svin, kveg, hester, kaniner, sauer, geiter, kyllinger, ender, kalkuner, mus, rotter, marsvin, aper, Jtiunder, katter, småfugler, og lignende husdyr, husfugler, forsøksdyr og kjæledyr. PF 1022-substansen kan også tilføres mennesker. Parasitter som kan fjernes fra vertsdyr ved hjelp av PF 1022-substansen kan blant annet inkludere slike parasitter på kveg og sauer som snodd mageorm (Haemonchus contortus), mageormer (Ostertagia ostertagi), små hårormer som hører til slekten Trichostrongylus (f.eks. T. colubriformis), dem som hører til slekten (Cooperia curticei), nodulære ormer som hører til slekten Oesophagostomum (Oesophagostomum radiatum, Oesophagostomum columbianum, Oesophagostomum venulosum), amfistomer (f.eks. Paramphistomum cervi), innvollsormer (Moniezia benedeni), lungeormer (Dictyocaulus filaria, Dictyocaulus viviparus) og leverikter (Fasciola hepatica), parasitter på svin som store innvolls-rundormer (Ascaris suum), piskeormer (Trichuris suis) og nodulære ormer (Oesophagostomum dentatum), parasitter på hester som store rundormer (Parascaris equorum), nåleormer (Oxyuris egui), mageormer som hører til slekten Habronema (f.eks. Habronema megastoma), store palisadeormer som hører til slekten Strongylus (f.eks. S. equinus) , mindre palisadeormer som hører til slekten Triodontophorus (f.eks. T. serratus), parasitter på hunder som rundormer (Toxocara canis), hakeormer (Ancylostoma canium), piskeormer (Trichuris vulpis) og hjerteormer (Dirofilaria immitis), parasitter på katter som rundormer (Toxocara cati) og bendelormer (Diphyllobothrium erinacei) og slike parasitter på kyllinger som rundormer (Ascaridia galli), kapillarormer eller hårormer som hører til slekten Capillaria (f.eks. C. annulate) og tykktarmsormer (Heterakis gallinae) så vel som slike fordøyelseskanal-parasitter i mennesker som rundormer (Ascaris lumbricoides), nåleormer (Enterobius vermicularis), hakeormer (Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Necator americanus), orientalske hårormer (Trichostrongylus orientalis), palisadeormer (Strongyloides stercoralis) og piskeormer (Trichuris trichiura).
PF 1022-substansen kan anvendes for behandling og prevensjon av parasittiske infeksjoner. For terapeutisk behandling kan PF 1022-substansen tilføres oralt eller parenteralt. For oral tilførsel kan substansen tilføres i form av en oppløsning i glycerol, polyetylenglykol eller lignende, suspensjon eller emulsjon i oljer som peanøttolje, soyabønneolje eller lignende, for tvangstilførsel ved hjelp av magekateter e.l., i form av en blanding eller fortynning med vanlig drikkevann, eller i form av vanlige doseformer egnet for oral tilførsel, som tabletter, kapsler, pellets, boluspreparater, pulvere eller myke kapsler. For parenteral tilførsel kan substansen tilføres subkutant, intramuskulært, intravenøst, intraperi-tonealt eller ved lignende måte ved injeksjon e.l. i form av vannuoppløselige preparater i peanøttolje, soyabønneolje eller lignende, eller i form av vannoppløselige preparater i glycerol, polyetylenglykol eller lignende. For profylaktiske formål blir substansen generelt tilført oralt i blanding med et næringsmiddel som vanlig anvendt. I tilfellet med profylaktisk bruk er varigheten av tilførselen ikke begrenset, men i de fleste tilfeller er en varighet på to måneder tilstrekkelig for broilerkylling eller lignende og en varighet på fem måneder for svin.
Dosen av PF 1022-substansen kan variere i avhengighet av det dyr som behandles, den parasitt eller de parasitter som skal fjernes og tilførselsmåten. Når f.eks. kyllingrundormer skal fjernes ved oral tilførsel av et flytende preparat under anvendelse av et magekateter, er dosemengdene minst 0,05 mg/kg, foretrukket 0,2 til 3 mg/kg én eller to til fem ganger daglig. For preventive formål tilføyes substansen til et for i en konsentrasjon på minst 1 ppm/for, foretrukket 5 til 10 ppm/for, én til to til fem ganger daglig og tilføres kontinuerlig.
Videre kan en oppløsning eller suspensjon av PF 1022-substansen i en flytende bærer tilføres parenteralt til dyr ved for eksempel subkutan eller intramuskulær injeksjon. Ikke-vandige preparater hvori vegetabilske oljer som for eksempel peanøttolje eller soyabønneolje anvendes så vel som vandige parenterale preparater som inneholder vannoppløselige hjelpestoffer, som glycerol og polyetylenglykol, kan anvendes for parenteral tilførsel. Disse preparater inneholder generelt PF 1022-substansen i en mengde på 0,1 til 10 vekt%. Den daglige parenterale dose er generelt minst 0,01 mg/kg, foretrukket i området 0,1 til 10 mg/kg.
Selv når PF 1022-substansen tilføres oralt til mus i dose på 300 mg/kg oppnås normal økning i kroppsvekt uten noen abnormaliteter. Dette indikerer at denne substans har meget lav giftighet. PF 1022-substansen gir negative resultater ved Ames-testen og den kromosomale aberrasjonstest for pattedyr-celler og det er således påvist at der ikke er noen mutasjons-problemer.
Eksempel 1
Et medium med følgende sammensetning ble anvendt som kimkulturmedium: 1,0 % stivelse, 1,0 % glukose, 0,5 % bomullsfrø-presskake, 0,5 % hvetekim, 0,5 % soyabønne-press-kake, 0,5 % gjærekstrakt, 0,1 % magnesiumsulfat (heptahydrat), 0,2 % kalsiumkarbonat og 0,2 % natriumklorid.
Det anvendte produksjonsmedium hadde følgende sammensetning: 3,0 % stivelsessirup, 1,0 % soyabønneolje, 0,8 % hvetekim, 1,0 % soyabønne-presskake, 1,0 % tørket gjær, 0,3 % kalsiumkarbonat, 0,2 % magnesiumsulfat (heptahydrat) og 0,2 % natriumklorid.
Mediene ble alltid innstilt til pH 7 før sterilisering.
Kimkulturmediet nevnt i det foregående ble fordelt i 20 ml porsjoner i 100 ml erlenmeyer-kolber, sterilisert ved 120°C i 15 minutter og inokulert med 2 til 3 trådsløyfer pr. kolbe av en skrå-agarkultur av soppstammen PF 1022 (FERM BP-2671). Rystekultur ble gjennomført ved 2 6°C i 7 døgn og ga en primær kimkultur. Deretter ble kimkulturmediet fordelt i 80 ml porsjoner i 500 ml erlenmeyer-kolber, sterilisert ved 120°C i 15 minutter og inokulert med 4 ml pr. kolbe av den ovennevnte primære kimkultur. Rystekultur ble gjennomført ved 26°C i 2 døgn til å gi en sekundær kimkultur. Produksjonsmediet ble fordelt i 35 liters porsjoner i to 50 liters fermentorer, sterilisert ved 120°C i 30 minutter og inokulert med den ovennevnte sekundære kimkultur (den totale sum fra fem 500 ml kolber pr. fermentor). Dyrking ble gjennomført ved 26°C i 5 døgn med lufting (20 l/min) og omrøring (250 omdr./min. for de første 65 timer og deretter 400 omdr./min.).
Etter fullført dyrking ble diatoméjord (filterhjelpestoff) tilsatt kulturen og blandingen ble filtrert. Til det således oppnådde celleholdige faste stoff ble tilsatt 60 % aceton-vann (62 1). Blandingen ble omrørt i 1 time og cellene ble så frafiltrert. Aceton ble avdestillert fra den således oppnådde celleekstrakt og ga et konsentrat (11,7 1). PF 1022-substansen ble ekstrahert fra dette konsentrat med etylacetat (23 1). Konsentrering av etylacetatlaget ga en oljeaktig substans (19,8 g). Denne oljeaktige substans ble underkastet kolonnekromatografering under anvendelse av silikagel ("Wakogel" C-
200, 250 g) med kloroform (2 1) og et blandet løsningsmiddel sammensatt av kloroform og metanol (100:1, 1,5 1) som fremkallingsmiddel. Deteksjon av PF 1022-substansen ble gjennomført ved hjelp av silikageltynnsj iktkromatograf ering under anvendelse av silikagel TLC-plate (Merck, Art. 5715), et blandet løsningsmiddel av kloroform og etylacetat (volumforhold 2:1) som et fremkallingsløsningsmiddel og et molybdenreagens som fargeproduserende reagens. PF 1022 ble detektert som en blå flekk ved Rf-verdien 0,57. De PF 1022-substansholdige fraksjoner ble kombinert og konsentrert til tørrhet og ga en brun olje (4,25 g). Den således oppnådde rå PF 1022-substans ble oppløst i en liten mengde metanol og underkastet kolonnekromatografering under anvendelse av "Sephadex" LH 20 (1 1) kolonne som på forhånd var ekvilibrert med metanol og metanol som fremkallingsløsningsmiddel. PF 1022-substansholdige fraksjoner ble kombinert og konsentrert til tørrhet til å gi et lysegult pulver (594 mg). En 100 mg porsjon av dette pulver ble renset ved hjlep av høytrykks-væske-kromatografering (YMC, D-ODS-5) under anvendelse av et blandet løsningsmiddel sammensatt av acetonitril og vann (85:15) som fremkallingsløsningsmiddel. PF 1022-substansholdige fraksjoner ble kombinert og løsningsmidlet ble avdestillert og ga et fargeløst pulver (65,5 mg). Dette pulver ble oppløst i 0,5 ml aceton, 5 ml heksan ble tilsatt oppløsningen, og blandingen fikk stå over natten ved romtemperatur. PF 1022-substansen ble oppnådd som fargeløse nåler (24,9 mg). Den således oppnådde PF 1022-substans ble anvendt i de etterføl-gende eksempler.
Eksempel 2
Kyllinger påvist å være kunstig smittet med store innvolls-rundormer (Ascaridia galli) ved skatoskopi ble anvendt i grupper på tre dyr. PF 1022-substansen ble anvendt i fem dosenivåer fra 0,2 mg/kg til 3 mg/kg. Totalt 18 kyllinger ble anvendt i 6 grupper, inkluderende en ubehandlet kontrollgruppe .
For tilførsel ble en mengde av PF 1022-substans nøyaktig tilsvarende dosen beregnet på basis av kroppsvekten av hver kylling innveid og suspendert i vann inneholdende karboksy-metylcellulose (CMC), og suspensjonen ble tilført oralt som en enkelt dose under anvendelse av et magerør. Etter tilførsel ble eliminerte ormer opptalt daglig for hver kylling og etter 7 døgn ble hver kylling avlivet og obdusert, og ormene tilbake
i fordøyelseskanalen ble talt. Prosent eliminering ble beregnet som følger:
Videre ble kroppsvekten umiddelbart før tilførsel og kroppsvekten etter 7 døgn målt for hver kylling og prosentvis kroppsvektøkning ble beregnet som følger:
Resultatene av den ovennevnte test er vist i tabell 1.
Som vist i tabell 1 fremviste PF 1022-substansen anthelmintisk aktivitet ved dosen 0,2 mg/kg og den anthelmintiske effekt økte med økende dose, og nådde omtrent 100 % ved 3 mg/kg. Ved dosen som gir 100 % eliminering var prosentvis kroppsvektøkning sammenlignbar med økningen i den udoserte kontroll, som indikerer at denne substans er en meget sikker substans.
Eksempel 3
Den anthelmintiske virkning av PF 1022-substansen i svin ble bedømt ved oral tilførsel av substansen til svin som var funnet å være smittet med store innvolls-rundormer (Ascaris suum) ved skatoskopi.
PF 1022-substansen ble tilført enten én gang med 5 mg/kg eller 10 mg/kg, eller ved en daglig dose på 1,25 mg/kg, 2,5 mg/kg eller 5 mg/kg én gang daglig for to påfølgende døgn ved å blande en mengde av substansen tilsvarende hver dose med en liten mengde av det vanlige forstoff. Etter tilførsel ble eliminerte ormer opptalt og avføringen undersøkt for antallet av rundormegg pr. gram avføring (EPG) daglig. Én uke etter begynnende tilførsel ble dyrene avlivet og obdusert for telling av ormene som var tilbake i fordøyelses-kanalen.
De oppnådde resultater er vist i tabell 2.
Som vist i tabell 2 viste substansen anthelmintisk aktivitet allerede ved 1,25 mg/kg ved tilførsel i to døgn. Prosent eliminering av orm var ikke mindre enn 50 % ved to døgns tilførsel av 2,5 mg/kg og ved enkel tilførsel av 5 mg/kg eller 10 mg/kg. To døgns tilførsel av 5 mg/kg ga 100 % eliminering av orm.
PF 1022-substansen frembragte således en sterk anthelmintisk effekt mot store innvolls-rundormer i svin.
Eksempel 4
PF 1022-substansen ble bedømt med hensyn til sin anthelmintiske effekt på piskeormer i svin ved oral tilførsel til svin som ble funnet å være smittet med piskeormer (Trichuris suis) ved hjelp av skatoskopi.
PF 1022-substansen ble tilført enten én gang ved 1 mg/kg, 5 mg/kg eller 10 mg/kg, eller ved en daglig dose på 2,5 mg/kg eller 5 mg/kg én gang daglig i to påfølgende døgn ved tilblanding av en mengde av substansen tilsvarende hver dose med en liten porsjon av det vanlige forstoff. Etter tilførsel ble antall piskeormegg i avføringen i hvert dyr bestemt daglig som EPG. I tre dyr ble de eliminerte ormer også opptalt. Én uke etter begynt tilførsel ble alle dyrene avlivet og obdusert og ormene tilbake i fordøyelseskanalen ble opptalt.
De oppnådde resulterer er vist i tabell 3.
Som vist i tabell 3 viste substansen svak anthelmintisk aktivitet ved tilførsel én gang med 1 mg/kg. Men engangs tilførsel av 5 mg/kg ga den en eliminering av orm på omtrent 80 % til 100 %. Ved tilførsel én gang ved 10 mg/kg eller i to døgn med 5 mg/kg var ingen ormer tilbake i dyrene, med en eliminering på 100 %. Med tilførsel i to døgn av 2,5 mg/kg ble én orm funnet å være tilbake i ett dyr og ingen i det annet dyr.
Det ble således funnet at PF-substansen har en potent anthelmintisk virkning på piskeormer i svin.
Eksempel 5
PF 1022-substansen ble bedømt med hensyn til dens anthelmintiske effekt på rundormer i katter (Toxocara cati) ved oral tilførsel av substansen én gang til 12 katter som ble funnet å være smittet med rundormer ved skatoskopi.
De smittede katter ble anvendt i tre grupper på 4 dyr og tilført henholdsvis 0,2 mg/kg, 1 mg/kg og 5 mg/kg av substansen, blandet som sådan med en liten porsjon av det vanlige for. Observasjonsgrunnlaget var antall rundormer eliminert under den syv døgns observasjonsperiode etter tilførsel og antallet av resterende rundormer funnet ved obduksjon gjennomført syv døgn etter tilførsel. Resultatene er vist i tabell 4.
Som vist i tabell 4 var elimineringen 100 % i 3 av 4 dyr ved
0,2 mg/kg. Ved 5 mg/kg var den 100 % i alle dyr.
PF 1022-substansen ble således funnet å ha en sterk anthelmintisk virkning på rundormer i katter.
Eksempel 6
PF 1022-substansen ble bedømt med hensyn til dens anthelmintiske effekt på hakeormer i katter (Ancylostoma tubaeforme) ved oral tilførsel av substansen én gang til 12 katter som ble funnet å være smittet med de nevnte ormer ved skatoskopi.
De smittede katter ble oppdelt i tre grupper på 4 dyr og respektivt tilført 0,2 mg/kg, 1 mg/kg og 5 mg/kg av substansen blandet som sådan med en liten porsjon av det vanlige forstoff. Observasjonsgrunnlaget var antall ormer eliminert under syv døgn etter tilførsel og antallet resterende ormer funnet ved obduksjon syv døgn etter tilførsel.
Resultatene er vist i tabell 5.
Som vist i tabell 5 var elimineringen 100 % i ett dyr ved 0,2 mg/kg. Den prosentvise elimineringen økte med økende dose og ved 5 mg/kg var den 100 % i alle dyr.
Det ble således vist at PF 1022-substansen har en potent anthelmintisk effekt på hakeormer i katter.
Eksempel 7
PF 1022-substansen ble bedømt med hensyn til dens anthelmintiske effekt på sauer infisert med mageormer (Ostertagia circumcincta) og små innvolls-hårormer (Trichostrongylus colubriformis) ved oral tilførsel av substansen til 24 sauer som kunstig var smittet med de to nevnte ormearter.
De infiserte sauer ble oppdelt i fire grupper på 6 dyr som ble tilført henholdsvis 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg og 0 mg/kg (kontroll) av substansen suspendert i 0,5 % CMC, via et magekateter. Observasjonsgrunnlaget var antall parasittegg pr. gram avføring (EPG) før tilførsel, EPG syv døgn etter tilførsel og antall ormer tilbake i den fjerde mage og antallet ormer tilbake i fordøyelseskanalen funnet etter obduksjon syv døgn etter tilførsel.
Resultatene er vist i tabell 6. Hver nummerverdi er middelverdien for 6 dyr.
Som vist i tabell 6 er antall ormer tilbake i den fjerde mage og antall ormer tilbake i fordøyelseskanalen i 10 mg/kg-gruppen omtrent halvparten av de respektive tall for den smittede kontrollgruppe.
PF 1022-substansen ble således funnet å ha en anthelmintisk effekt på mageormene og hårormene.
Eksempel 8
PF 1022-substansen ble bedømt med hensyn til dens anthelmintiske effekt på de såkalte fordøyelseskanal-nematoder som er parasitter på kveg, ved oral tilførsel til tre stykker kveg som ble funnet å være smittet med slike nematoder (Haemonchus controtus, Ostertagia ostertagi, hårormer, kooperider, etc.) ved hjelp av skatoskopi.
PF 1022-substansen ble tilført enten én gang med 5 mg/kg eller i to døgn én gang daglig med 12,5 mg/kg i form av en suspensjon i vann, under anvendelse av et magekateter. Parasittegg i avføring (EPG) ble opptalt daglig i tre døgn før tilførsel og i syv døgn etter tilførsel.
Resultatene er vist i tabell 7.
Som vist i tabell 7 viste EPG ved 5 mg/kg en tendens mot gradvis nedsettelse selv om dataene varierte ganske sterkt. Etter to døgns tilførsel med 12,5 mg/kg var EPG på dagen etter den annen tilførselsdag omtrent halvparten av den som ble funnet før tilførsel.
PF 1022-substansen ble således funnet å ha en anthelmintisk virkning på nematoder i fordøyelseskanalen.
Eksempel 9
PF 1022-substansen ble bedømt med hensyn til dens anthelmintiske effekt i en hest som ved skatoskopi var funnet å være smittet med rundormer (Parascaris equorum) og palisadeormer (Strongylus spp.) ved oral tilførsel av substansen til hesten.
PF 1022-substansen ble suspendert i vann og tilført med et magekateter med 5 mg/kg den første dag og 2,5 mg/kg den annen dag. For både rundormene og palisadeormene ble parasittegg i hvert gram avføring (EPG) så vel som parasitter som var eliminert opptalt daglig i én uke etter den første tilførsel. For palisadeormene ble antallet ormer i 100 g avføring bestemt.
Resultatene som ble oppnådd er vist i tabell 8.
Som vist i tabell 8 begynte EPG å minske den annen dag etter tilførsel og viste en drastisk minsking den neste dag. Rundorm-eliminering ble observert den annen dag etter tilførsel og den påfølgende dag. Ingen eliminering ble funnet de etterfølgende dager. Palisadeorm-eliminering ble bare funnet på den annen dag etter tilførsel (82 ormer pr. 100 g avføring). Ingen palisadeormer ble eliminert de etterfølgende dager.
Det ble således demonstrert at PF 1022-substansen har en sterk anthelmintisk effekt på rundormer og palisadeormer i hest.
Eksempel 10
PF 1022-substansen ble bedømt med hensyn til dens anthelmintiske effekt på 9 kyllinger som ved skatoskopi ble funnet å være smittet med store innvolls-rundormer (Ascaridia galli) ved tilførsel av forbindelsen i blanding med foret.
Kyllingene ble oppdelt i tre grupper på 3 dyr og som tjente som grupper for 1 ppm, 5 ppm og 10 ppm tilførsel. Foret inneholdende PF 1022-substansen i hver konsentrasjon nevnt i det foregående ble tilført kyllingene i tre uker. Parasittegg i avføringen ble opptalt med én ukes mellomrom som EPG og eliminerte ormer ble opptalt daglig. Ved avsluttet tilførselsperiode ble kyllingene avlivet og obdusert, og ormene tilbake deri ble opptalt.
De oppnådde resultater er vist i tabell 9. -
Som vist i tabell 9 ble. parasitteliminering iakttatt kun i 2 dyr i 1 ppm-gruppen. I 5 ppm-gruppen var antall egg i avføringen null i samtlige dyr to uker etter den initiale tilførsel mens der var noen parasitter tilbake i dyrene. I 10 ppm-gruppen var
parasittelimineringen 100 % i 2 av dyrene.
Det ble således funnet at PF 1022-substansen har en potent anthelmintisk effekt på store innvolls-rundormer i kyllinger.
Eksempel 11
PF 1022-substansen ble bedømt med hensyn til dens anthelmintiske aktivitet ved å tilsette den til prøverør hvori snodde mageormer i storfe (Haemonchus contortus) isolert fra den fjerne storfemage svømte.
En fysiologisk saltoppløsning ble fordelt i 4 prøverør og oppvarmet til 39-40°C. Tre til fem snodde mageormer samlet fra fjerde mage i storfeet ble innført i mediet i hvert prøveør og fikk svømme deri. En passende mengde av PF 1022-substansen ble oppløst i en liten mengde dimetylsulfoksyd og oppløsningen ble tilsatt dråpevis til mediet og etter omrøring for blanding ble oppførselen til hver orm iakttatt. Mengden av PF 1022-substansen ble innstilt slik at de endelige konsentrasjoner i dyrkingsmediumet i tre rør utgjorde henholdsvis 2 ppm, 8 ppm og 40 ppm. Dimetylsulfoksyd alene ble tilsatt dråpevis til det resterende prøverør som tjente som en kontroll.
Ormene stanset å bevege seg i løpet av 10 minutter ved PF 1022-substanskonsentrasjon på 40 ppm, i løpet av 15 minutter ved 8 ppm og i løpet av 25 minutter ved 2 ppm. I kontrollprøverøret (hvor dimetylsulfoksyd alene ble tilsatt dråpevis) ble bevegelsen av ormene svakere, men motilitet kunne fremdeles iakttas etter at det var gått 1 time.
Det viste seg således at PF 1022-substansen har en sterk paralyserende aktivitet mot snodde mageormer.
Eksempel 12
PF 1022-substansen ble bedømt .med hensyn til dens anthelmintiske effekt i hunder ved oral tilførsel til hunder som ble funnet å være smittet med rundormer (Toxocara canis), hakeormer (Ancylostoma caninum) og piskeormer (Trichuris vulpis) ved hjelp av skatoskopi.
Substansen ble tilført oralt én gang i en dose 5 mg/kg til en hund smittet med rundormene eller hakeormene, ved blanding av substansen med en liten porsjon av det vanlige forstoff, og ormene som var eliminert og ormene tilbake i hundene i syv døgn etter tilførsel ble opptalt. Seks rundormer ble eliminert, mens ingen rundormer ble funnet tilbake i hunden. Tolv hakeormer ble eliminert, mens ingen hakeormer ble funnet å være tilbake. Elimineringen var således 100 % i begge tilfeller. På den annen side ble én av to hunder smittet med de ovennevnte piskeormer tilført oralt én enkelt dose på 5 mg/kg og den annen 10 mg/kg, ormene ble eliminert <p>g ormene tilbake syv døgn etter tilførsel ble opptalt. Ved 5 mg/kg ble 327 piskeormer eliminert, mens 504 piskeormer ble funnet tilbake. Prosentvis eliminering var således 39,4 %. Ved 10 mg/kg ble 22 piskeormer eliminert, mens ingen ble funnet tilbake. Elimineringen var således 100 %.
De ovennevnte data indikerer at PF 1022-substansen har en sterk anthelmintisk virkning på rundormer, hakeormer og piskeormer.
PATENTKRAV
Fremgangsmåte for fremstilling av en substans med formel:
karakterisert ved at soppstammen PF 1022, FERM BP-2 671 av ordenen Agonomycetales dyrkes i et næringsmedium inneholdende kilder for assimilerbart karbon og nitrogen og uorganiske salter, fortrinnsvis under aerobe betingelser, slik at nevnte substans produseres og oppsamles i kulturen, og isoleres deretter fra denne.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2673989 | 1989-02-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO900528D0 NO900528D0 (no) | 1990-02-05 |
| NO900528L NO900528L (no) | 1990-08-08 |
| NO176766B true NO176766B (no) | 1995-02-13 |
| NO176766C NO176766C (no) | 1995-05-24 |
Family
ID=12201670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO900528A NO176766C (no) | 1989-02-07 | 1990-02-05 | Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5116815A (no) |
| EP (1) | EP0382173B1 (no) |
| JP (1) | JP2608479B2 (no) |
| KR (1) | KR0132051B1 (no) |
| CN (1) | CN1027288C (no) |
| AT (1) | ATE131161T1 (no) |
| AU (1) | AU620689B2 (no) |
| CA (1) | CA2009508C (no) |
| DE (1) | DE69023934T2 (no) |
| DK (1) | DK0382173T3 (no) |
| ES (1) | ES2083392T3 (no) |
| NO (1) | NO176766C (no) |
| NZ (1) | NZ232408A (no) |
Families Citing this family (206)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0570366A (ja) * | 1991-03-08 | 1993-03-23 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 薬用組成物 |
| JP2874342B2 (ja) * | 1992-03-17 | 1999-03-24 | 藤沢薬品工業株式会社 | デプシペプチド誘導体，その製法およびその用途 |
| DE4317458A1 (de) * | 1992-06-11 | 1993-12-16 | Bayer Ag | Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO1994019334A1 (en) * | 1993-02-19 | 1994-09-01 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Pf1022 derivative, cyclic depsipeptide |
| DE4317457A1 (de) * | 1993-05-26 | 1994-12-01 | Bayer Ag | Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung |
| DE4317432A1 (de) * | 1993-05-26 | 1994-12-01 | Bayer Ag | Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung |
| WO1995007272A1 (en) * | 1993-09-06 | 1995-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclodepsipeptide compound |
| DE4400464A1 (de) * | 1994-01-11 | 1995-07-13 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| DE4401389A1 (de) * | 1994-01-19 | 1995-07-20 | Bayer Ag | Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 12 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 12 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4437198A1 (de) * | 1994-10-18 | 1996-04-25 | Bayer Ag | Verfahren zur Sulfonylierung, Sulfenylierung und Phosphorylierung von cyclischen Depsipeptiden |
| US6221894B1 (en) | 1995-03-20 | 2001-04-24 | Merck & Co., Inc. | Nodulisporic acid derivatives |
| DE19520275A1 (de) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| US5763221A (en) * | 1995-06-22 | 1998-06-09 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Transformant producing substance PF1022, and method for transforming microorganism belonging to the class hyphomycetes |
| MX9801792A (es) * | 1995-09-07 | 1998-07-31 | Upjohn Co | Inhibidores cicloantihelminticos. |
| DE69634961T2 (de) * | 1995-09-22 | 2006-04-20 | Bayer Ag | Neue zyklische depsipeptid pf1022 derivate |
| DE19545639A1 (de) * | 1995-12-07 | 1997-06-12 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von substituierten Arylmilchsäure-haltigen Cyclodepsipeptiden mit 24 Ringatomen |
| NZ334073A (en) * | 1996-08-07 | 2000-10-27 | Meiji Seika Kaisha | Process for producing cyclodepsipeptide compounds |
| DE19713626A1 (de) * | 1997-04-02 | 1998-10-08 | Bayer Ag | Neue Thiodepsipeptide zur Bekämpfung von Endoparasiten und ein einfaches Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CA2292698A1 (en) * | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Desoxycyclodepsipeptides and their use for combatting endoparasites |
| US6136838A (en) * | 1998-03-19 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Sulfurpentafluorophenylpyrazoles for controlling ectoparasitic infestations |
| DE19921887A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| JP3961289B2 (ja) * | 1999-09-07 | 2007-08-22 | 明治製菓株式会社 | 環状デプシペプチド合成酵素およびその遺伝子並びに環状デプシペプチドの大量生産系 |
| CN100374571C (zh) * | 1999-09-07 | 2008-03-12 | 明治制果株式会社 | 在丝状真菌中发挥作用的调控序列和表达体系 |
| TW553946B (en) | 1999-09-08 | 2003-09-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Method for separating lactone-containing high-molecular weight compounds |
| DE19962147A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Bayer Ag | Schädlingsbekämpfungsmittel / PF 1022-221 |
| DE19962145A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Bayer Ag | Schädlingsbekämpfungsmittel/Depsipeptide |
| DE10031044A1 (de) * | 2000-06-26 | 2002-01-03 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere |
| CN1509334B (zh) | 2001-03-22 | 2010-04-28 | 明治制果株式会社 | 生产pf1022物质衍生物的转化体及其制备方法以及新型生物合成基因 |
| US7541336B2 (en) * | 2002-11-12 | 2009-06-02 | The Kitasato Institute | Substance fki-1033 and process for producing the same |
| DE10358525A1 (de) | 2003-12-13 | 2005-07-07 | Bayer Healthcare Ag | Endoparasitizide Mittel zur topischen Applikation |
| EP1735284A1 (en) | 2004-03-18 | 2006-12-27 | Pfizer Limited | N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides |
| DE102004055316A1 (de) * | 2004-11-16 | 2006-05-18 | Bayer Healthcare Ag | Verhinderung vertikaler Endoparasiten-Infektionen |
| DE102005011779A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Bayer Healthcare Ag | Endoparasitizide Mittel |
| DE102008022520A1 (de) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Bayer Animal Health Gmbh | Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung |
| DE102008030764A1 (de) * | 2008-06-28 | 2009-12-31 | Bayer Animal Health Gmbh | Kombination von Amidin-Derivaten mit cyclischen Depsipeptiden |
| DE102008031283A1 (de) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Bekämpfungsmöglichkeit von durch Trichomonadida hervorgerufenen Krankheiten |
| DE102008031284A1 (de) | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Bekämpfungsmöglichkeit der Giardiose |
| DE102009012423A1 (de) * | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Bayer Animal Health Gmbh | Zubereitung auf Ölbasis |
| TWI487486B (zh) | 2009-12-01 | 2015-06-11 | Syngenta Participations Ag | 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物 |
| JP5779787B2 (ja) * | 2009-12-11 | 2015-09-16 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | 真菌株から由来の新規な２４員のシクロオクタデプシペプチドおよびその駆虫剤または内部寄生虫駆除剤としての使用 |
| WO2011101402A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Syngenta Participations Ag | Isoxazoline derivatives as insecticides |
| AU2011217466B2 (en) | 2010-02-22 | 2015-02-26 | Syngenta Participations Ag | Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds |
| CN102822168B (zh) | 2010-02-25 | 2016-10-26 | 先正达参股股份有限公司 | 制备异恶唑啉衍生物的方法 |
| DE102010064245A1 (de) | 2010-12-28 | 2012-06-28 | Bayer Animal Health Gmbh | Makrocylischen Lactone und deren Verwendung und deren Kombinationen mit anderen Wirkstoffen |
| WO2012028556A1 (en) | 2010-08-31 | 2012-03-08 | Bayer Animal Health Gmbh | Macrocyclic lactones and their use and their combinations with other active substances |
| WO2012045700A1 (en) | 2010-10-05 | 2012-04-12 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal pyrrolidin-yl-aryl-carboxamides |
| WO2012049327A2 (en) | 2010-10-15 | 2012-04-19 | Syngenta Participations Ag | Pesticidal mixtures |
| CN103221395A (zh) | 2010-11-23 | 2013-07-24 | 先正达参股股份有限公司 | 杀虫化合物 |
| EP2651921A1 (en) | 2010-12-17 | 2013-10-23 | Syngenta Participations AG | Insecticidal compounds |
| DE102010063691A1 (de) | 2010-12-21 | 2012-06-21 | Bayer Animal Health Gmbh | Ektoparasitizide Wirkstoffkombinationen |
| BR112013020213A2 (pt) | 2011-02-09 | 2016-08-02 | Syngenta Participations Ag | compostos inseticidas |
| EP2688864A1 (en) | 2011-03-22 | 2014-01-29 | Syngenta Participations AG | Insecticidal compounds |
| MX2013013211A (es) | 2011-05-18 | 2014-02-20 | Syngenta Participations Ag | Compuestos insecticidas a base de derivados de ariltioacetamida. |
| WO2012163948A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Syngenta Participations Ag | Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives |
| TW201311677A (zh) | 2011-05-31 | 2013-03-16 | Syngenta Participations Ag | 殺蟲化合物 |
| WO2012175474A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Syngenta Participations Ag | 1,2,3 triazole pesticides |
| US20140235533A1 (en) | 2011-08-22 | 2014-08-21 | Syngenta Participations Ag | Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds |
| WO2013026724A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-28 | Syngenta Participations Ag | Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds |
| WO2013026929A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Syngenta Participations Ag | Dihydropyrrole derivatives as insecticidal compounds |
| AU2012298448A1 (en) | 2011-08-25 | 2014-03-06 | Syngenta Participations Ag | Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds |
| BR112014004275A2 (pt) | 2011-08-25 | 2017-03-21 | Syngenta Participations Ag | derivados de isoxazolina como compostos inseticidas |
| CN103764643B (zh) | 2011-08-25 | 2016-05-25 | 先正达参股股份有限公司 | 用于制备硫杂环丁烷衍生物的方法 |
| WO2013026695A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Syngenta Participations Ag | Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds |
| CN103842358A (zh) | 2011-09-13 | 2014-06-04 | 先正达参股股份有限公司 | 作为杀虫化合物的异噻唑啉衍生物 |
| US9023873B2 (en) | 2011-10-03 | 2015-05-05 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal 2-methoxybenzamide derivatives |
| WO2013050302A1 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-11 | Syngenta Participations Ag | Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds |
| AU2012324491A1 (en) | 2011-10-19 | 2014-04-17 | Zoetis Services Llc | Use of aminoacetonitrile derivatives against endoparasites |
| WO2013135674A1 (en) | 2012-03-12 | 2013-09-19 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal 2-aryl-acetamide compounds |
| AU2013275223A1 (en) | 2012-06-13 | 2015-01-22 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Novel cyclic depsipeptide derivative and pest control agent comprising same |
| WO2014001121A1 (en) | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Syngenta Participations Ag | Isothiazole derivatives as insecticidal compounds |
| WO2014001120A1 (en) | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Syngenta Participations Ag | Isothiazole derivatives as insecticidal compounds |
| CN104755457A (zh) | 2012-10-31 | 2015-07-01 | 先正达参股股份有限公司 | 杀虫化合物 |
| WO2014079935A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives |
| SI2953942T1 (en) | 2013-02-06 | 2018-03-30 | Bayer Cropscience Ag | Halogen-substituted pyrazole derivatives such as pesticides |
| WO2014161849A1 (en) | 2013-04-02 | 2014-10-09 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal compounds |
| WO2014161848A1 (en) | 2013-04-02 | 2014-10-09 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal compounds |
| WO2015007451A1 (en) | 2013-07-15 | 2015-01-22 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal heterobicyclic derivatives |
| AU2014372693A1 (en) | 2013-12-23 | 2016-06-16 | Syngenta Participations Ag | Insecticidal compounds |
| ES2683693T3 (es) | 2014-01-03 | 2018-09-27 | Bayer Animal Health Gmbh | Nuevas pirazolil-heteroarilamidas como agentes plaguicidas |
| US10045979B2 (en) | 2014-05-19 | 2018-08-14 | Merial Inc. | Anthelmintic compounds |
| WO2016008830A1 (de) | 2014-07-15 | 2016-01-21 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Aryl-triazolyl-pyridine als schädlingsbekämpfungsmittel |
| WO2016087593A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Syngenta Participations Ag | Novel fungicidal quinolinylamidines |
| EA033690B1 (ru) | 2015-03-27 | 2019-11-18 | Syngenta Participations Ag | Микробиоцидные гетеробициклические производные |
| WO2016155831A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Syngenta Participations Ag | Isoxazoline-styrene derivatives as insecticidal compounds |
| WO2016174049A1 (en) | 2015-04-30 | 2016-11-03 | Bayer Animal Health Gmbh | Anti-parasitic combinations including halogen-substituted compounds |
| BR112017024773A2 (pt) | 2015-05-20 | 2018-11-06 | Merial, Inc. | compostos depsipeptídeos anti-helmínticos |
| US10899724B2 (en) | 2015-10-02 | 2021-01-26 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| WO2017072247A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| BR112018008947A8 (pt) | 2015-11-04 | 2019-02-26 | Syngenta Participations Ag | derivados de anilida microbiocidas |
| MX2018006474A (es) | 2015-12-02 | 2018-08-01 | Syngenta Participations Ag | Derivados de oxadiazol microbicidas. |
| BR112018012338A2 (pt) | 2015-12-17 | 2018-12-04 | Syngenta Participations Ag | derivados de oxadiazol microbiocidas |
| CA3009867C (en) | 2015-12-28 | 2022-05-31 | Merial, Inc. | Anthelmintic cyclic depsipeptide compounds |
| EP3430009A1 (en) | 2016-03-15 | 2019-01-23 | Syngenta Participations AG | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| US11083196B2 (en) | 2016-03-24 | 2021-08-10 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| US10687533B2 (en) | 2016-04-08 | 2020-06-23 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| JP2019516670A (ja) | 2016-04-12 | 2019-06-20 | シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー | 殺微生物性オキサジアゾール誘導体 |
| WO2017178408A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal silicon containing aryl derivatives |
| ES2842550T3 (es) | 2016-05-30 | 2021-07-14 | Syngenta Participations Ag | Derivados de tiazol microbiocidas |
| JP2019523224A (ja) | 2016-06-03 | 2019-08-22 | シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー | 殺微生物オキサジアゾール誘導体 |
| AR108745A1 (es) | 2016-06-21 | 2018-09-19 | Syngenta Participations Ag | Derivados de oxadiazol microbiocidas |
| WO2018015447A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| US20200138028A1 (en) | 2016-07-22 | 2020-05-07 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| CN109476613A (zh) | 2016-07-22 | 2019-03-15 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
| WO2018029242A1 (en) | 2016-08-11 | 2018-02-15 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| WO2018055133A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal tetrazolone derivatives |
| CN109923112A (zh) | 2016-09-23 | 2019-06-21 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
| SI3522715T1 (sl) | 2016-10-06 | 2021-07-30 | Syngenta Participations Ag | Mikrobiocidni derivati oksadizola |
| WO2018093920A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Merial, Inc. | Anthelmintic depsipeptide compounds |
| UY37623A (es) | 2017-03-03 | 2018-09-28 | Syngenta Participations Ag | Derivados de oxadiazol tiofeno fungicidas |
| CN108570016B (zh) * | 2017-03-10 | 2021-11-26 | 上海医药工业研究院 | 一种pf1022a分离纯化的方法 |
| US20200187502A1 (en) | 2017-03-10 | 2020-06-18 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| WO2018166899A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-20 | Acidophil Ltd | Methods for production of pf1022a derivatives |
| BR112019021019B1 (pt) | 2017-04-05 | 2023-12-05 | Syngenta Participations Ag | Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas, composição agrícola, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso de um composto derivado de oxadiazol |
| BR112019020756B1 (pt) | 2017-04-05 | 2023-11-28 | Syngenta Participations Ag | Compostos derivados de oxadiazol microbicidas, composição agroquímica compreendendo os mesmos, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso desses compostos |
| BR112019020735B1 (pt) | 2017-04-05 | 2023-12-05 | Syngenta Participations Ag | Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas e seu uso, composição agroquímica e método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos |
| WO2018184985A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| WO2018184986A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| BR112019020819B1 (pt) | 2017-04-05 | 2023-12-05 | Syngenta Participations Ag | Composto de fórmula (i), composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por micro-organismos fitopatogênicos e uso de um composto de fórmula (i) |
| WO2018185211A1 (en) | 2017-04-06 | 2018-10-11 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| WO2018206419A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal heterobicyclic derivatives |
| BR112020000457A2 (pt) | 2017-07-11 | 2020-07-21 | Syngenta Participations Ag | derivados oxadiazol microbiocidas |
| BR112020000456A2 (pt) | 2017-07-11 | 2020-07-21 | Syngenta Participations Ag | derivados oxadiazol microbiocidas |
| BR112020000465B1 (pt) | 2017-07-11 | 2024-02-20 | Syngenta Participations Ag | Derivados oxadiazol microbiocidas |
| BR112020000470A2 (pt) | 2017-07-11 | 2020-07-21 | Syngenta Participations Ag | derivados oxadiazol microbiocidas |
| WO2019012011A1 (en) | 2017-07-12 | 2019-01-17 | Syngenta Participations Ag | MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES |
| BR112020000414A2 (pt) | 2017-07-12 | 2020-07-21 | Syngenta Participations Ag | derivados de oxadiazol microbicidas |
| WO2019012003A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | Syngenta Participations Ag | MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES |
| JP7202367B2 (ja) | 2017-09-13 | 2023-01-11 | シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー | 殺微生物性キノリン（チオ）カルボキサミド誘導体 |
| EP3681867B1 (en) | 2017-09-13 | 2021-08-11 | Syngenta Participations AG | Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives |
| BR112020004926A2 (pt) | 2017-09-13 | 2020-09-15 | Syngenta Participations Ag | derivados de quinolino(tio)carboxamida microbiocidas |
| BR112020004754A2 (pt) | 2017-09-13 | 2020-09-15 | Syngenta Participations Ag | derivados de (tio)carboxamida de quinolina microbiocidas |
| JP7150009B2 (ja) | 2017-09-13 | 2022-10-07 | シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー | 殺微生物性キノリン（チオ）カルボキサミド誘導体 |
| CN111164076A (zh) | 2017-09-13 | 2020-05-15 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的喹啉(硫代)甲酰胺衍生物 |
| ES2894762T3 (es) | 2017-09-13 | 2022-02-15 | Syngenta Participations Ag | Derivados de quinolina (tio)carboxamida microbiocidas |
| UY37912A (es) | 2017-10-05 | 2019-05-31 | Syngenta Participations Ag | Derivados de picolinamida fungicidas que portan grupos terminales heteroarilo o heteroariloxi |
| UY37913A (es) | 2017-10-05 | 2019-05-31 | Syngenta Participations Ag | Derivados de picolinamida fungicidas que portan un grupo terminal cuaternario |
| CN111344279B (zh) | 2017-11-15 | 2023-07-07 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的吡啶酰胺衍生物 |
| WO2019097054A1 (en) | 2017-11-20 | 2019-05-23 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| AR113842A1 (es) | 2017-11-29 | 2020-06-17 | Syngenta Participations Ag | Derivados de tiazol microbiocidas |
| US11331369B2 (en) | 2017-11-29 | 2022-05-17 | Zoetis Services Llc | Endoparasitic depsipeptides |
| GB201721235D0 (en) | 2017-12-19 | 2018-01-31 | Syngenta Participations Ag | Polymorphs |
| EP3728191B1 (en) | 2017-12-19 | 2022-07-13 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal picolinamide derivatives |
| CN112020503A (zh) | 2018-04-26 | 2020-12-01 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
| CA3098151C (en) | 2018-05-10 | 2023-08-22 | Zoetis Services Llc | Endoparasitic depsipeptides |
| CN112154141A (zh) | 2018-05-25 | 2020-12-29 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物的吡啶甲酰胺衍生物 |
| CN112351981A (zh) | 2018-06-29 | 2021-02-09 | 先正达农作物保护股份公司 | 杀微生物的噁二唑衍生物 |
| WO2020007658A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Syngenta Crop Protection Ag | 3-(2-thienyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives as agrochemical fungicides |
| US20210267204A1 (en) | 2018-07-16 | 2021-09-02 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| GB201812692D0 (en) | 2018-08-03 | 2018-09-19 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal compounds |
| EP3853207B1 (en) | 2018-09-19 | 2022-10-19 | Syngenta Crop Protection AG | Microbiocidal quinoline carboxamide derivatives |
| WO2020070132A1 (en) | 2018-10-06 | 2020-04-09 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives |
| WO2020070131A1 (en) | 2018-10-06 | 2020-04-09 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives |
| WO2020078732A1 (en) | 2018-10-17 | 2020-04-23 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal oxadiazole derivatives |
| AR116628A1 (es) | 2018-10-18 | 2021-05-26 | Syngenta Crop Protection Ag | Compuestos microbiocidas |
| AR117183A1 (es) | 2018-11-30 | 2021-07-14 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de tiazol microbiocidas |
| AR117200A1 (es) | 2018-11-30 | 2021-07-21 | Syngenta Participations Ag | Derivados de tiazol microbiocidas |
| WO2020165403A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Syngenta Crop Protection Ag | Phenyl substituted thiazole derivatives as microbiocidal compounds |
| GB201903942D0 (en) | 2019-03-22 | 2019-05-08 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| CN113646304B (zh) | 2019-03-27 | 2024-02-06 | 先正达农作物保护股份公司 | 杀微生物的噻唑衍生物 |
| WO2020208095A1 (en) | 2019-04-10 | 2020-10-15 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal picolinamide derivatives |
| JP2022534914A (ja) | 2019-05-29 | 2022-08-04 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 殺微生物性誘導体 |
| JP2022534271A (ja) | 2019-05-29 | 2022-07-28 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 殺微生物誘導体 |
| AR119009A1 (es) | 2019-05-29 | 2021-11-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de alcoxipiridina y alcoxipirimidina microbicidas |
| AR119011A1 (es) | 2019-05-29 | 2021-11-17 | Syngenta Crop Protection Ag | DERIVADOS DE [1,3]DIOXOLO[4,5-c]PIRIDIN-4-CARBOXAMIDA, COMPOSICIONES AGROQUÍMICAS QUE LOS COMPRENDEN Y SU EMPLEO COMO FUNGICIDA PARA CONTROLAR O PREVENIR LA INFESTACIÓN DE PLANTAS ÚTILES |
| BR112021026861A2 (pt) | 2019-07-05 | 2022-02-22 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de picolinamida microbiocidas |
| GB201910037D0 (en) | 2019-07-12 | 2019-08-28 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| EP4017243A1 (en) | 2019-08-21 | 2022-06-29 | Syngenta Participations Ag | High precision greenhouse seed and seedling treatment |
| AU2020331684A1 (en) | 2019-08-21 | 2022-03-03 | Syngenta Participations Ag | Apparatus and method for converting existing sowing equipment |
| US20220287221A1 (en) | 2019-08-21 | 2022-09-15 | Syngenta Participations Ag | Precision treatment and sowing or planting method and device |
| WO2021032634A1 (en) | 2019-08-21 | 2021-02-25 | Syngenta Participations Ag | Apparatus and method for reducing dust development in precision drill sowing |
| CN114340374B (zh) | 2019-08-21 | 2024-06-11 | 先正达参股股份有限公司 | 用于在种植期间处理种子的播种装置及方法 |
| BR112022020239A2 (pt) | 2020-04-08 | 2022-11-22 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de quinolina di-hidro-(tiazina)oxazina microbiocidas |
| AR121733A1 (es) | 2020-04-08 | 2022-07-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados microbiocidas de tipo dihidro-(tiazina)oxazina de quinolina |
| AR121734A1 (es) | 2020-04-08 | 2022-07-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados microbicidas de tipo dihidropirrolopirazina de quinolina |
| GB202006399D0 (en) | 2020-04-30 | 2020-06-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| GB202006386D0 (en) | 2020-04-30 | 2020-06-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal Compounds |
| GB202006480D0 (en) | 2020-05-01 | 2020-06-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| GB202006606D0 (en) | 2020-05-05 | 2020-06-17 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| IL298264A (en) | 2020-06-03 | 2023-01-01 | Syngenta Crop Protection Ag | microbiocidal derivatives |
| GB202014840D0 (en) | 2020-09-21 | 2020-11-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal compounds |
| BR112023019532A2 (pt) | 2021-03-27 | 2023-10-31 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de amida isonicotínicos microbicidas |
| UY39696A (es) | 2021-03-31 | 2022-10-31 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados microbiocidas de quinolin/quinoxalin-benzotiazina como agentes fungicidas, en particular c |
| AU2022260028A1 (en) | 2021-04-20 | 2023-10-12 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal quinoline/quinoxaline isoquinoline derivatives |
| CR20240051A (es) | 2021-08-02 | 2024-03-18 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados de pirazol microbiocidas |
| WO2023089049A2 (en) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal isonicotinic amide derivatives |
| WO2023094304A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives |
| WO2023094303A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives |
| AR127922A1 (es) | 2021-12-15 | 2024-03-13 | Syngenta Crop Protection Ag | Derivados heterocíclicos bicíclicos microbiocidas |
| WO2023111215A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyridine-substituted benzothiazine derivatives |
| WO2023110871A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
| WO2023118011A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal aza-heterobiaryl derivatives |
| WO2023139166A1 (en) | 2022-01-19 | 2023-07-27 | Syngenta Crop Protection Ag | Methods for controlling plant pathogens |
| WO2023148206A1 (en) | 2022-02-02 | 2023-08-10 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal n-amide derivatives |
| WO2023166067A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-07 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyridazinone amide derivatives |
| TW202408362A (zh) | 2022-06-21 | 2024-03-01 | 瑞士商先正達農作物保護公司 | 殺微生物的雙環雜環甲醯胺衍生物 |
| WO2024018016A1 (en) | 2022-07-21 | 2024-01-25 | Syngenta Crop Protection Ag | Crystalline forms of 1,2,4-oxadiazole fungicides |
| WO2024068655A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Fungicidal compositions |
| WO2024068656A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Fungicidal compositions |
| WO2024068947A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
| WO2024068950A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
| WO2024089191A1 (en) | 2022-10-27 | 2024-05-02 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal heterobicyclic dihydrooxadiazine derivatives |
| WO2024100069A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyridine derivatives |
| WO2024100115A1 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal pyrazole derivatives |
| WO2024105104A1 (en) | 2022-11-16 | 2024-05-23 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives |
| WO2024115509A1 (en) | 2022-11-29 | 2024-06-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives |
| WO2024115512A1 (en) | 2022-11-30 | 2024-06-06 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4456592A (en) * | 1977-06-06 | 1984-06-26 | Sanraku-Ocean Co. | Antibiotics, neoviridogriseins, and their method of production |
-
1990
- 1990-02-05 NO NO900528A patent/NO176766C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 DK DK90102328.3T patent/DK0382173T3/da active
- 1990-02-06 ES ES90102328T patent/ES2083392T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 JP JP2025176A patent/JP2608479B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 AT AT90102328T patent/ATE131161T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 US US07/475,544 patent/US5116815A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 EP EP90102328A patent/EP0382173B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 DE DE69023934T patent/DE69023934T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-07 CA CA002009508A patent/CA2009508C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-07 CN CN90101176A patent/CN1027288C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-07 NZ NZ232408A patent/NZ232408A/en unknown
- 1990-02-07 KR KR1019900001460A patent/KR0132051B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-07 AU AU49215/90A patent/AU620689B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900013082A (ko) | 1990-09-03 |
| NO900528D0 (no) | 1990-02-05 |
| AU620689B2 (en) | 1992-02-20 |
| EP0382173A3 (en) | 1991-06-05 |
| ES2083392T3 (es) | 1996-04-16 |
| NZ232408A (en) | 1990-12-21 |
| CN1046940A (zh) | 1990-11-14 |
| DK0382173T3 (da) | 1996-01-02 |
| KR0132051B1 (ko) | 1998-04-11 |
| US5116815A (en) | 1992-05-26 |
| JP2608479B2 (ja) | 1997-05-07 |
| JPH0335796A (ja) | 1991-02-15 |
| CN1027288C (zh) | 1995-01-04 |
| NO900528L (no) | 1990-08-08 |
| AU4921590A (en) | 1990-08-16 |
| ATE131161T1 (de) | 1995-12-15 |
| CA2009508A1 (en) | 1990-08-07 |
| NO176766C (no) | 1995-05-24 |
| DE69023934T2 (de) | 1996-08-14 |
| EP0382173B1 (en) | 1995-12-06 |
| EP0382173A2 (en) | 1990-08-16 |
| DE69023934D1 (de) | 1996-01-18 |
| CA2009508C (en) | 2001-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO176766B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet | |
| FI57781B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av c-076-foereningar med antihelmintisk verkan | |
| US4346171A (en) | Fermentation process for producing compound having anthelmintic and acaricidal activities | |
| IE58100B1 (en) | Method and compositions for helmintic, arthropod, ectroparasitic and acaridal infections with novel agents | |
| US5721271A (en) | Parasiticidal milbemycin derivatives | |
| CZ124996A3 (en) | Polycyclic compound, process of its preparation, pharmaceutical composition and biologically pure culture thereof | |
| US4429042A (en) | Strain of Streptomyces for producing antiparasitic compounds | |
| AU611926B2 (en) | Paraherquamide and dihydroparaherquamide as antiparasitic agents | |
| EP0204421B1 (en) | Antihelmintic macrocyclic lactones and their production by fermentation | |
| US5439934A (en) | Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents | |
| CA1286221C (en) | Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents | |
| JPH01193269A (ja) | 発酵培地中より単離された駆虫剤として活性のあるパラハークアミド誘導体 | |
| EP0390532A3 (en) | Anthelmintic bioconversion products | |
| US5045457A (en) | Novel compounds | |
| JPS6259291A (ja) | 微生物の新規な発酵駆虫剤生産物 | |
| JPH02191280A (ja) | 駆虫性の生物学的変換産物 | |
| AU642295B2 (en) | 28-hydroxy ivermectin aglycone | |
| US5198464A (en) | Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents | |
| EP0511881A1 (en) | Novel anthelmintic milbemycin analogs of novel microorganisms | |
| JPH0795958B2 (ja) | 駆虫性生物学的変換生成物 | |
| JPH0784472B2 (ja) | 抗生物質ａ８０１９０ | |
| KR100406516B1 (ko) | Mk7634물질,그제조법및mk7634물질을함유한구충제 | |
| EP0293787B1 (en) | Antibiotic 6270B, processes for its production, and its use as an anticoccidiosis agent and a feed additive | |
| JPH04252192A (ja) | アベルメクチンアグリコンのグリコシル化方法 | |
| JPS62155281A (ja) | 抗生物質ミルベマイシン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |