JPS62155281A - 抗生物質ミルベマイシン化合物 - Google Patents
抗生物質ミルベマイシン化合物Info
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- JPS62155281A JPS62155281A JP29664085A JP29664085A JPS62155281A JP S62155281 A JPS62155281 A JP S62155281A JP 29664085 A JP29664085 A JP 29664085A JP 29664085 A JP29664085 A JP 29664085A JP S62155281 A JPS62155281 A JP S62155281A
- Authority
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- Japan
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- milbemycin
- formula
- genus
- methyl group
- culture
- Prior art date
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新抗生物質ミルベマイシン化合物およびその製
法に関する。
法に関する。
ストレプトミセス属のＢ−４１−１４ａ菌株から単離さ
れた一群のマクミライド系抗生物質は、特開昭５０−２
９７４２号公報にＢ−４１と称され、そして人１． Ａ
２＝ Ａ３ｓ人４． Ｂ１． Ｂ２． Ｂ３． Ｃ１，
及びＣ２のＳａｔが述べられた。更に４種の化合物が単
離されてすべ【の１３ａ［の化合物の構造が決定され、
ザージャーナル、オブ、アンチバイオテックス（Ｊ、
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ） ２９ （３１の７６−１
４ ７６−１６頁及び同誌２９ （６１の７６−３５７
６−４２頁に発表された。
れた一群のマクミライド系抗生物質は、特開昭５０−２
９７４２号公報にＢ−４１と称され、そして人１． Ａ
２＝ Ａ３ｓ人４． Ｂ１． Ｂ２． Ｂ３． Ｃ１，
及びＣ２のＳａｔが述べられた。更に４種の化合物が単
離されてすべ【の１３ａ［の化合物の構造が決定され、
ザージャーナル、オブ、アンチバイオテックス（Ｊ、
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ） ２９ （３１の７６−１
４ ７６−１６頁及び同誌２９ （６１の７６−３５７
６−４２頁に発表された。
そしてさらに、Ｂ−４１Ｄ、Ｅ、Ｆが単１され特願昭５
４−１０７５５０号及び特開昭５７−７７６８６号に述
ぺられた。これらＢ−４１抗生物質はミルベマイシンと
命名された。これらＢ−４１化合物は上記文献に殺虫活
性及び殺ダニ活性を有することが知られ、更に特開５４
−８９０４１号公報には駆虫活性を有することが知られ
て℃・る。
４−１０７５５０号及び特開昭５７−７７６８６号に述
ぺられた。これらＢ−４１抗生物質はミルベマイシンと
命名された。これらＢ−４１化合物は上記文献に殺虫活
性及び殺ダニ活性を有することが知られ、更に特開５４
−８９０４１号公報には駆虫活性を有することが知られ
て℃・る。
本発明者等は、上記Ｂ−４１−１４６１１株の培養物か
ら、新たに下記式で表わされる−・連のミルベマイシン
化合物を見出した。
ら、新たに下記式で表わされる−・連のミルベマイシン
化合物を見出した。
上記式中、＝Ｙは二〇または−ＯＨを示し、ＸはＹが＝
０のときメチル基を示し、Ｙが一〇Ｈのときメチル基ま
たはヒドロキシメチル基を示す。
０のときメチル基を示し、Ｙが一〇Ｈのときメチル基ま
たはヒドロキシメチル基を示す。
上記式において、＝Ｙが−ＯＨを示し、Ｘがヒドロキシ
メチル基を示す化合物をミルベマイシンβ４と、＝Ｙが
−ＯＨを示しＸがメチル基を示す化合物をミルベマイシ
ンβ５と、そして＝Ｙが＝０を示し、Ｘがメチル基を示
す化合物をミルベマイシンβ６とそれぞれ称する。
メチル基を示す化合物をミルベマイシンβ４と、＝Ｙが
−ＯＨを示しＸがメチル基を示す化合物をミルベマイシ
ンβ５と、そして＝Ｙが＝０を示し、Ｘがメチル基を示
す化合物をミルベマイシンβ６とそれぞれ称する。
抗生物質ミルベマイシンβ４．β５およびβ６を生産す
るストレプトミセス属Ｂ−４１−１４６株の菌学的性質
については特開昭５０−２９７４２号に詳しく記載され
、ストレプトミセス ｎ−４ｌ−１４６株は工業技術院
微生物工業技術研究所に寄託されていて、その微生物受
託番号は微工研菌寄第１４３８号である。
るストレプトミセス属Ｂ−４１−１４６株の菌学的性質
については特開昭５０−２９７４２号に詳しく記載され
、ストレプトミセス ｎ−４ｌ−１４６株は工業技術院
微生物工業技術研究所に寄託されていて、その微生物受
託番号は微工研菌寄第１４３８号である。
衆知のとおり、放線菌は自然界において、また人工的な
操作（たとえば、紫外線照射、放射線照射、化学薬品処
理等）により、変異をおこしやすく、本発明のＢ−４１
−１４６株もこの点は同じである。本発明にい５Ｂ−４
１−１４６株はそのすべての変異株を包含する。すなわ
ち、本発明では抗生物質ミルベマイシンβ４．β５おヨ
ヒβ６を生産し、Ｂ−４１−１４６株およびその変異株
と明確に区別されない菌は、全てＢ−４１−１４６株に
包含されるものである。
操作（たとえば、紫外線照射、放射線照射、化学薬品処
理等）により、変異をおこしやすく、本発明のＢ−４１
−１４６株もこの点は同じである。本発明にい５Ｂ−４
１−１４６株はそのすべての変異株を包含する。すなわ
ち、本発明では抗生物質ミルベマイシンβ４．β５おヨ
ヒβ６を生産し、Ｂ−４１−１４６株およびその変異株
と明確に区別されない菌は、全てＢ−４１−１４６株に
包含されるものである。
ミルベマイシンβ４．β５おヨヒ／？ ６ ｕ Ｂ−４
１−１４６株を適当な培地で培養し、それから採取する
ことによって得られる。栄養源としては、従来ストレプ
トミセス属の菌の培養に利用されている公知のものが使
用できる。例えば、炭素源としてはグルコース、シュク
ロース、でんぷん、グリセリン、水あめ、糖みつ、太り
油などが使用できる。また窒素源としては、大豆粉、小
麦はいが、肉エキス、ペプトン、＃ｆｆ）菌体、コーン
スチーブリカー、硫酸アンモニ！：ｌム、硝酸ナトリウ
ム等を使用しうる。このほか必要に応じて炭酸カルシウ
ム、食塩、塩化カリ、リン酸塩等の無機塩類を添加する
ほか、菌の発育を助け、ミルベマイシンβ４．β５およ
びβＢの生産を促進するような有機及び無機物を適当に
添加することができる。
１−１４６株を適当な培地で培養し、それから採取する
ことによって得られる。栄養源としては、従来ストレプ
トミセス属の菌の培養に利用されている公知のものが使
用できる。例えば、炭素源としてはグルコース、シュク
ロース、でんぷん、グリセリン、水あめ、糖みつ、太り
油などが使用できる。また窒素源としては、大豆粉、小
麦はいが、肉エキス、ペプトン、＃ｆｆ）菌体、コーン
スチーブリカー、硫酸アンモニ！：ｌム、硝酸ナトリウ
ム等を使用しうる。このほか必要に応じて炭酸カルシウ
ム、食塩、塩化カリ、リン酸塩等の無機塩類を添加する
ほか、菌の発育を助け、ミルベマイシンβ４．β５およ
びβＢの生産を促進するような有機及び無機物を適当に
添加することができる。
培養法としては、一般の抗生物はを生産する方法と同じ
く液体培養法、とくに深部培養法が最も適している。培
養は好気的条件下で行なわれ、培養に適当な温度は２２
−３０℃であるが、多くの場合２８℃付近で培養する。
く液体培養法、とくに深部培養法が最も適している。培
養は好気的条件下で行なわれ、培養に適当な温度は２２
−３０℃であるが、多くの場合２８℃付近で培養する。
ミルベマイシンβ４．β５およびβ６の生産は振とり
培養、タンク培養ともに５−１５日で最高値に達する。
培養、タンク培養ともに５−１５日で最高値に達する。
ミルベマイシンβ４．β５およびβＢの検定にあたって
は次の方法が用いられる。すなわち、培養物１ ｍｌを
小試験管にとり、８０％ メタノール水９ ｍｌを添加
、振とうして抽出し、遠心分離する。高速液体クロマト
グラフィーはＮ０ＶＡ−ＰＡＫＣ１８逆相カラム（Ｗａ
ｔｅｒｓ、 ０．３９ Ｘ １！Ｉｌ＋ ） 、ポンプ
（日ｑ ｍｏｄｅｌ ６３５Ａ ）およびサンプルイン
ジェクター（Ｗａｔｅｒｓ、 ｍｏｄｅｌ ０６Ｋ ）
を用い、上記試料を５μ！注入し、ア七トニトリルー水
（７５：２５）の溶媒系を流速１．６ｗｔ／ｍｉｎで行
った。ミルベマイシンβ４．β５およびβ６は常外線検
出器（２４０ｎｍ ）でモニターし、データー処理装置
（島渾製作所 Ｃｈｒｏｍａｔｏｐａｃ Ｃ−ＲＩＡ
）を用いて定量した。
は次の方法が用いられる。すなわち、培養物１ ｍｌを
小試験管にとり、８０％ メタノール水９ ｍｌを添加
、振とうして抽出し、遠心分離する。高速液体クロマト
グラフィーはＮ０ＶＡ−ＰＡＫＣ１８逆相カラム（Ｗａ
ｔｅｒｓ、 ０．３９ Ｘ １！Ｉｌ＋ ） 、ポンプ
（日ｑ ｍｏｄｅｌ ６３５Ａ ）およびサンプルイン
ジェクター（Ｗａｔｅｒｓ、 ｍｏｄｅｌ ０６Ｋ ）
を用い、上記試料を５μ！注入し、ア七トニトリルー水
（７５：２５）の溶媒系を流速１．６ｗｔ／ｍｉｎで行
った。ミルベマイシンβ４．β５およびβ６は常外線検
出器（２４０ｎｍ ）でモニターし、データー処理装置
（島渾製作所 Ｃｈｒｏｍａｔｏｐａｃ Ｃ−ＲＩＡ
）を用いて定量した。
ミルベマイシンβ４．β５およびβ６を培養物から採取
するにあたっては活性炭、アルミナ、シリカゲルなどの
吸着剤、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）など
合成吸着剤、アビセル（無化成社製）、ろ紙などの固定
剤、イオン交換樹脂、イオン交換ゲルろ過剤などが使用
されうるが、以下に示す採取方法が最も幼果的である。
するにあたっては活性炭、アルミナ、シリカゲルなどの
吸着剤、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）など
合成吸着剤、アビセル（無化成社製）、ろ紙などの固定
剤、イオン交換樹脂、イオン交換ゲルろ過剤などが使用
されうるが、以下に示す採取方法が最も幼果的である。
培養物を、叶いそう土などのろ過助剤を用いてろ過し、
ここでえられたケーキをメタノール抽出することにより
、目的物はメタノール水に溶解してくる。これに水を加
えた後、ｎ−ヘキサンで抽出し、これを減圧下で濃縮す
ることにヨリ、ミルベマイシンβ５およびβ６を含有す
るオイル状物質かえられる。次にメタノール水を濃縮後
、酢酸エチルで抽出し、これを減圧下で濃縮することに
よりミルベマイシンβ４ を含有するオイル状物質かえ
られる。
ここでえられたケーキをメタノール抽出することにより
、目的物はメタノール水に溶解してくる。これに水を加
えた後、ｎ−ヘキサンで抽出し、これを減圧下で濃縮す
ることにヨリ、ミルベマイシンβ５およびβ６を含有す
るオイル状物質かえられる。次にメタノール水を濃縮後
、酢酸エチルで抽出し、これを減圧下で濃縮することに
よりミルベマイシンβ４ を含有するオイル状物質かえ
られる。
ミルベマイシンβ５およびβ６を含有するオイル状物質
をローバーカラム５ｉ６０（メルク社製。
をローバーカラム５ｉ６０（メルク社製。
サイズＢ）のカラムに吸着せしめ、ｎ−へキサン：酢酸
エチル（８：２）で溶出し、ミルベマイシンβ５とβＢ
をそれぞれ含有するフラクションヲｌｋめる。ミルベマ
イシンβ５とβ６をそれぞれ含有するフラクションは減
圧下で濃縮し再びオイル状となし、小量のメタノールを
加えて、ｏ −バーカラム ＲＰ−１１（メルク社製、
サイズＢ）に吸着させ、アセトニトリル：水（８５：
Ｉｓ ）で溶出し、ミルベマイシンβ５およびβ６をそ
れぞれ含有するフラクションを集め、減圧下でアセトニ
トリルを除去した後酢酸エチルで抽出する。これら抽出
液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をｎ−ヘキサン：酢
酸エチル（８：２）Ｋ溶解し、室温に放置するとミルベ
マイシンβ５およびβ６が結晶状にえもれる。
エチル（８：２）で溶出し、ミルベマイシンβ５とβＢ
をそれぞれ含有するフラクションヲｌｋめる。ミルベマ
イシンβ５とβ６をそれぞれ含有するフラクションは減
圧下で濃縮し再びオイル状となし、小量のメタノールを
加えて、ｏ −バーカラム ＲＰ−１１（メルク社製、
サイズＢ）に吸着させ、アセトニトリル：水（８５：
Ｉｓ ）で溶出し、ミルベマイシンβ５およびβ６をそ
れぞれ含有するフラクションを集め、減圧下でアセトニ
トリルを除去した後酢酸エチルで抽出する。これら抽出
液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をｎ−ヘキサン：酢
酸エチル（８：２）Ｋ溶解し、室温に放置するとミルベ
マイシンβ５およびβ６が結晶状にえもれる。
ミルベマイシンβ４を含有するオイル状物質をローバー
カラム５ｉ６０ （メルク社製、サイズＢ）のカラムに
吸着せしめ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：６）で浴
出し、ミルベマイシンβ４を含有するフラクションを集
める。ミルベマイシンβ４を含有するフラクションは減
圧下で濃縮し、再びオイル状となし、小量のメタノール
ヲ加工てローバーカラム ＲＰ−８（メルク社製、サイ
ズＢ）に吸着させ、アセトニトリル：水（８：２）で溶
出し、ミルベマイシンβ４を含有するフラクションを集
め減圧下でアセトニトリルを除去した後、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を減圧下で濃縮し得られた残渣をｎ−
ヘキサン：酢酸エチル（４：６）に溶解し室温に放置す
るとミルベマイシンβ４が結晶状に得られる。
カラム５ｉ６０ （メルク社製、サイズＢ）のカラムに
吸着せしめ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：６）で浴
出し、ミルベマイシンβ４を含有するフラクションを集
める。ミルベマイシンβ４を含有するフラクションは減
圧下で濃縮し、再びオイル状となし、小量のメタノール
ヲ加工てローバーカラム ＲＰ−８（メルク社製、サイ
ズＢ）に吸着させ、アセトニトリル：水（８：２）で溶
出し、ミルベマイシンβ４を含有するフラクションを集
め減圧下でアセトニトリルを除去した後、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を減圧下で濃縮し得られた残渣をｎ−
ヘキサン：酢酸エチル（４：６）に溶解し室温に放置す
るとミルベマイシンβ４が結晶状に得られる。
ミルベマイシンβ４は次の理化学的性情を有する。
１）外観二針状結晶 ９
２）−ｒスｘペクトｐｙ ： ｍ／ｅ ５４４ （Ｍ”
）分子式（Ｃ３２Ｈ４８０Ｆ） ３）化学構造式：前述の通り ４）分子量：５４４ 、 ＥｔＯＨ ５）紫外線吸収スペクトル、λ ｎｍ （ｇ１ａｘ ２４１ （２７９０Ｇ） 、 ＫＢｒ −１ ８）赤外線吸収スペクトル、ｖｍａｘα３４’３０．
１７１０ Ｔ）核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルムに溶解し、
内部標準に７Ｍ８を使用して、９０ＭＨ７！で測定した
（δ： ｐｐｍ ） 。
）分子式（Ｃ３２Ｈ４８０Ｆ） ３）化学構造式：前述の通り ４）分子量：５４４ 、 ＥｔＯＨ ５）紫外線吸収スペクトル、λ ｎｍ （ｇ１ａｘ ２４１ （２７９０Ｇ） 、 ＫＢｒ −１ ８）赤外線吸収スペクトル、ｖｍａｘα３４’３０．
１７１０ Ｔ）核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルムに溶解し、
内部標準に７Ｍ８を使用して、９０ＭＨ７！で測定した
（δ： ｐｐｍ ） 。
Ｏ，７，９（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６）
０．９４ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．２）１．０２ （３
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６） １．６０ （３Ｈ，ｓ） １．８３ （３Ｈ，ｓ） ２．４０ （ＩＨ，ｍ） ３．０６〜４．３４ （多くのピークがみもれる）５
．３５ （ＩＨ，ｍ） ５．８０ （ＩＨ，ｍ） ６．１０〜６．４６ （多くのピークがみられる）ａ
） 溶解性：酢酸エチル、アセトン、エタノール、メ
タノールに易溶、水に難溶。
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６） １．６０ （３Ｈ，ｓ） １．８３ （３Ｈ，ｓ） ２．４０ （ＩＨ，ｍ） ３．０６〜４．３４ （多くのピークがみもれる）５
．３５ （ＩＨ，ｍ） ５．８０ （ＩＨ，ｍ） ６．１０〜６．４６ （多くのピークがみられる）ａ
） 溶解性：酢酸エチル、アセトン、エタノール、メ
タノールに易溶、水に難溶。
９）薄層りｏ−ｒトゲラフイー＝Ｒｆ値 ０．１３吸着
剤：メルク社製Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌ ｓｏ Ｆ２５４展
開溶媒；ジオキサン：四塩化炭素 （２０： １１０ ） ミルベマイシンβ５は次の理化学的性質を有する。
剤：メルク社製Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌ ｓｏ Ｆ２５４展
開溶媒；ジオキサン：四塩化炭素 （２０： １１０ ） ミルベマイシンβ５は次の理化学的性質を有する。
１）外観：無晶形粉末
２）マススヘクトＡ／ ： ｍ／ｅ ５２８ （ｈｔ＋
）分子式Ｃ３２ＨＡ８０６ ３）化学構造式：前述の通り。
）分子式Ｃ３２ＨＡ８０６ ３）化学構造式：前述の通り。
４）分子量：５２８
５）紫外線吸収スペクトル、λ ｎｍ（ε）ａＸ
６）赤外線吸収スペクトル＝νＫＢ、ｒ ＋、Ｗ’３４
８０．１７１５ ７）核磁気共鳴スペクトル：１ｉりＣＣＩホルムに溶解
し、内部標準にＴＭＳを使用して、９０ＭＨｚで測定し
た（δ： ｐｐｍ ）。
８０．１７１５ ７）核磁気共鳴スペクトル：１ｉりＣＣＩホルムに溶解
し、内部標準にＴＭＳを使用して、９０ＭＨｚで測定し
た（δ： ｐｐｍ ）。
０．８２ （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝６）
０．９５ （３Ｈ，ｔ、、ｒ二６．２）１．０３
（３Ｈ，ｄ、Ｊ二重） １．６０ （３Ｈ，ｓ） １．７４ （３Ｈ，Ｓ） １．８３ （３Ｈ，Ｓ） ４．４６ （ＩＨ，ｍ） ４．８７ （１Ｈ，ｍ） ５．２０〜５．６０（多くのピークがみられる）５．９
０〜６．０３ （多くのピークがみられる）８）溶解
性二〇−へキサン、酢酸エチル、エタノール、メタノー
ルに易溶、水に難溶。
（３Ｈ，ｄ、Ｊ二重） １．６０ （３Ｈ，ｓ） １．７４ （３Ｈ，Ｓ） １．８３ （３Ｈ，Ｓ） ４．４６ （ＩＨ，ｍ） ４．８７ （１Ｈ，ｍ） ５．２０〜５．６０（多くのピークがみられる）５．９
０〜６．０３ （多くのピークがみられる）８）溶解
性二〇−へキサン、酢酸エチル、エタノール、メタノー
ルに易溶、水に難溶。
Ｓ）薄層クロマトグラフィー：Ｒｆｌ直０．４吸着剤；
メルク社製Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４展開溶
媒；ジオキサン：四塩化炭素 （２０： ８Ｇ ） ミルベマイシンβ６は次の理化学的性質を有する。
メルク社製Ｋｉｅｓｅ１ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４展開溶
媒；ジオキサン：四塩化炭素 （２０： ８Ｇ ） ミルベマイシンβ６は次の理化学的性質を有する。
１）外観二針状結晶
２） マ、ｔ、、ｘ、ベクトル： ｍ／ｅ ５２６
（Ｍ＋）（分子式Ｃ５２ＨＡ６０６ ） ３）化学構造式：前述の通り。
（Ｍ＋）（分子式Ｃ５２ＨＡ６０６ ） ３）化学構造式：前述の通り。
４）分子量：５２６
５）紫外線吸収スペクトル、λ Ｈｍ（ε）ａｘ
２３Ｂ （３１ａＱＱ）
、 ＫＢｒ −１
６）赤外線吸収スペクトル、νｍａｘ”３４８０．１７
１８．ＩＨＯ Ｔ）核磁気共鳴スペクトル二重クロロホルムに溶解し、
内部標準にＴＭ８を使用して、９０ＭＨアで測定した（
δ：ｐｐｍ）。
１８．ＩＨＯ Ｔ）核磁気共鳴スペクトル二重クロロホルムに溶解し、
内部標準にＴＭ８を使用して、９０ＭＨアで測定した（
δ：ｐｐｍ）。
（１，８３（３Ｈ，ｄ、 Ｊ二重）
０．９５ （３Ｈ，ｔ７Ｊ＝”６．２）１．０３ （
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６） １．６３ （３Ｈ，ｓ） １．７６ （３Ｈ，ｓ） １．８６ （３Ｈ，ｓ） ２．２７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ二重７） ２．７３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７） ５．２５〜５．６２ （多くのピークがみられる）５
．９０〜６４０ （多（のピークがみられる）８）溶解
性二〇−ヘキサン、酢酸ニゲル、アセトン、エタノール
、メタノールに易溶。
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６） １．６３ （３Ｈ，ｓ） １．７６ （３Ｈ，ｓ） １．８６ （３Ｈ，ｓ） ２．２７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ二重７） ２．７３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７） ５．２５〜５．６２ （多くのピークがみられる）５
．９０〜６４０ （多（のピークがみられる）８）溶解
性二〇−ヘキサン、酢酸ニゲル、アセトン、エタノール
、メタノールに易溶。
水に難溶。
９）薄Ｊ−クロマトグラフィー：ｎｆｆ直０．６１吸ｉ
剤；メルク社製ｘｉｅｓｅ１ｇｅ１６０ Ｆ２５４展開
浴媒；ジオキサン：四塩化炭素 （２０： ８０ ） 次にβ４．β５およびβ６の製造例を示す。
剤；メルク社製ｘｉｅｓｅ１ｇｅ１６０ Ｆ２５４展開
浴媒；ジオキサン：四塩化炭素 （２０： ８０ ） 次にβ４．β５およびβ６の製造例を示す。
製造例１゜
シュクロース１％、ポリペプトン０．３５９６およびに
２ＨＰＯＡ Ｏ，０５％を含有する前培養培地１００露
ｌを含む５００ｍ１容三角フラスコにストレプトマイセ
スＢ−４１−１４６株を一白金耳接種し、４８ 時間２
８℃にてロータリーシェーカーで培養した。
２ＨＰＯＡ Ｏ，０５％を含有する前培養培地１００露
ｌを含む５００ｍ１容三角フラスコにストレプトマイセ
スＢ−４１−１４６株を一白金耳接種し、４８ 時間２
８℃にてロータリーシェーカーで培養した。
この培養液２耐を４０−の生産培地 （シュクロース８
％、大豆粉１％、スキムミルク１％、イーストエキス０
．１９６．肉エキス０．１％、 ＣａＣ０３Ｑ、３％
、 Ｋ２ＨＰＯ４Ｇ、０３％、 ＭｇＳＯ４・７Ｈ２
００，１％。
％、大豆粉１％、スキムミルク１％、イーストエキス０
．１９６．肉エキス０．１％、 ＣａＣ０３Ｑ、３％
、 Ｋ２ＨＰＯ４Ｇ、０３％、 ＭｇＳＯ４・７Ｈ２
００，１％。
ｒｅｓｏ４・７）１２０ Ｑ、ＱＯ５９６）を含む５０
ＢｍＺ容三角フラスコＫＭ菌した。前培養培地および生
産培地は滅菌前にｐＨ７，２に調整し、オートクレーブ
で１２０℃２０分間滅菌したものを用いた。 ロータリ
ーシェーカー（２１０ｒｐｍ、 ７ ｃｍ ）で２８
℃にて１２日間培養した。
ＢｍＺ容三角フラスコＫＭ菌した。前培養培地および生
産培地は滅菌前にｐＨ７，２に調整し、オートクレーブ
で１２０℃２０分間滅菌したものを用いた。 ロータリ
ーシェーカー（２１０ｒｐｍ、 ７ ｃｍ ）で２８
℃にて１２日間培養した。
１２日間培養後、培養物５！のｐＨを硫酸で３とし、セ
ライト３００ ｔを加えてろ過すると、約５３Ｏｆのケ
ーキかえられた。これを４１のメタノールで抽出し、ろ
別し、得られたメタノール溶液４１に水３．５４を加え
、８１のｎ−ヘキサンで抽出した。得られたｎ−ヘキサ
ン層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、４Ｇ −４５℃水
浴中で減圧下濃縮すると９１のオイルかえられた。これ
を、２０ｇ／のｎ−ヘキサンに溶かし、あらかじめ３０
０ ｆのシリカゲルをｎ−ヘキサンでつめであるカラム
に吸着させ、ｎ−へキサンニア七トン（８０； ２Ｇ
）で展開した。この結果、ミルベマイシンβ５およびβ
６を含有するフラクション８００−を得た。これを前述
と同様の条件で濃縮し、ｓａｏ ｑのオイルを得た。こ
れをｎ−ヘキサン１０耐にとかし、ローバーカラムｓｓ
ｓ。
ライト３００ ｔを加えてろ過すると、約５３Ｏｆのケ
ーキかえられた。これを４１のメタノールで抽出し、ろ
別し、得られたメタノール溶液４１に水３．５４を加え
、８１のｎ−ヘキサンで抽出した。得られたｎ−ヘキサ
ン層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、４Ｇ −４５℃水
浴中で減圧下濃縮すると９１のオイルかえられた。これ
を、２０ｇ／のｎ−ヘキサンに溶かし、あらかじめ３０
０ ｆのシリカゲルをｎ−ヘキサンでつめであるカラム
に吸着させ、ｎ−へキサンニア七トン（８０； ２Ｇ
）で展開した。この結果、ミルベマイシンβ５およびβ
６を含有するフラクション８００−を得た。これを前述
と同様の条件で濃縮し、ｓａｏ ｑのオイルを得た。こ
れをｎ−ヘキサン１０耐にとかし、ローバーカラムｓｓ
ｓ。
（メルク社製、サイズＢ）のカラムド吸着させ、ｎ−へ
キサン：酢酸エチル（８：２）で溶出し、ミルベマイシ
ンβ５とβ６をそれぞれ含有するフラクションを集めた
。ミルベマイシンβ５とβＢを含有するそれぞれのフラ
クションは、減圧下で濃縮し再びオイル状となし、小食
のメタノールを加えて、ローバーカラム ＩＩＬＰ−８
（メルク社製、サイズＢ）にそれぞれ吸着させ、アセト
ニトリル：水（ａｓ ： １５ ）で溶出し、目的物を
含有するそれぞれのフラクションを集め、減圧下でアセ
トニトリルを除去した後酢酸エチルで抽出した。これら
抽出液を減圧下で＃縮し、得られた残渣をｎ−ヘキサン
：酢酸エチル（８：２）に溶解し、室温に放置するとミ
ルベマイシンβ５は無晶形粉末として１３０１１９、β
６Ｖｉ結晶として３００１Ｉ９得られた。
キサン：酢酸エチル（８：２）で溶出し、ミルベマイシ
ンβ５とβ６をそれぞれ含有するフラクションを集めた
。ミルベマイシンβ５とβＢを含有するそれぞれのフラ
クションは、減圧下で濃縮し再びオイル状となし、小食
のメタノールを加えて、ローバーカラム ＩＩＬＰ−８
（メルク社製、サイズＢ）にそれぞれ吸着させ、アセト
ニトリル：水（ａｓ ： １５ ）で溶出し、目的物を
含有するそれぞれのフラクションを集め、減圧下でアセ
トニトリルを除去した後酢酸エチルで抽出した。これら
抽出液を減圧下で＃縮し、得られた残渣をｎ−ヘキサン
：酢酸エチル（８：２）に溶解し、室温に放置するとミ
ルベマイシンβ５は無晶形粉末として１３０１１９、β
６Ｖｉ結晶として３００１Ｉ９得られた。
前述のｎ−へキサンで抽出したあとのメタノールを含む
水層を減圧下でメタノール除去し、酢酸エチルで抽出し
た。得られた酢酸エチル層は無水硫酸す） ＩＪウムで
脱水後４０−４５℃水浴中で減圧下濃縮すると３．５Ｆ
のオイルが得られた。これを３０−のメタノールに浴か
し、 ローバーカラムＢＰ−８（メルク社製、サイズＢ
）のカラムに吸着させ、アセトニトリル：水（８：２）
で溶出しミルベマイシンβ４を含有するフラクションを
集め、減圧下でアセトニトリルを除去した後酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル抽出液を減圧下で濃縮し、得ら
れた残渣を酢酸エチルに溶解し、ローバーカラムｓｉｇ
ｏのカラムに吸着させ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（６
：４）で溶出しミルベマイシンβ４を含有するフラクシ
ョンを集めた。これを減圧下で濃縮後酢醒エチル：ｎ−
ヘキサ／に溶解し℃室温に放置スルとミルベマイシンβ
４１１０■が結晶状に得られた。
水層を減圧下でメタノール除去し、酢酸エチルで抽出し
た。得られた酢酸エチル層は無水硫酸す） ＩＪウムで
脱水後４０−４５℃水浴中で減圧下濃縮すると３．５Ｆ
のオイルが得られた。これを３０−のメタノールに浴か
し、 ローバーカラムＢＰ−８（メルク社製、サイズＢ
）のカラムに吸着させ、アセトニトリル：水（８：２）
で溶出しミルベマイシンβ４を含有するフラクションを
集め、減圧下でアセトニトリルを除去した後酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル抽出液を減圧下で濃縮し、得ら
れた残渣を酢酸エチルに溶解し、ローバーカラムｓｉｇ
ｏのカラムに吸着させ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（６
：４）で溶出しミルベマイシンβ４を含有するフラクシ
ョンを集めた。これを減圧下で濃縮後酢醒エチル：ｎ−
ヘキサ／に溶解し℃室温に放置スルとミルベマイシンβ
４１１０■が結晶状に得られた。
本発明のミルベマイシンβ４．β５およびβ６は果樹、
野菜及び死去−に寄生するナミハダニ類（ｔｅｔｒａｎ
ｙｃｈｕｓ ）、リンゴハダニやミカンハダニ（Ｐａｎ
ｏｎｙｃｈｕｓ ）及びサビダニ等の成虫及び卵、動物
に寄生するマダニ科（Ｉｘｏｄｉｄａｃ ）％ ワクモ
科（ｎｅｒｍａｎｙｓｓｉｄｅ ）及びヒゼンダニ科（
８ａｒｃｏｐｔ−ｉｄａｅ ）等に対してすぐれた殺ダ
ニ活性を有している。
野菜及び死去−に寄生するナミハダニ類（ｔｅｔｒａｎ
ｙｃｈｕｓ ）、リンゴハダニやミカンハダニ（Ｐａｎ
ｏｎｙｃｈｕｓ ）及びサビダニ等の成虫及び卵、動物
に寄生するマダニ科（Ｉｘｏｄｉｄａｃ ）％ ワクモ
科（ｎｅｒｍａｎｙｓｓｉｄｅ ）及びヒゼンダニ科（
８ａｒｃｏｐｔ−ｉｄａｅ ）等に対してすぐれた殺ダ
ニ活性を有している。
更にヒツジバエ（０ｅｓｔｒｕｓ ）、キンバエ（Ｌｕ
−ｃｉｌｉａ）、ウシバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ）、
ウマバエ（Ｇａｕｔｒｏｐｈｉ ｌｕｓ ）等及びの
み、しらみ等の動物や鳥類の外部寄生虫；ゴキブリ、家
バエ等の衛生害虫；その他アブラムシ類、−翅目幼虫等
の各橙農園芸害虫に対して活性である。更にまた土壌中
の根こぶ線虫（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ ）、ネダ＝（
ｐｈ−ｉｚｏｇｌｙｐｈｕｓ ）等に対しても活性であ
る。
−ｃｉｌｉａ）、ウシバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ）、
ウマバエ（Ｇａｕｔｒｏｐｈｉ ｌｕｓ ）等及びの
み、しらみ等の動物や鳥類の外部寄生虫；ゴキブリ、家
バエ等の衛生害虫；その他アブラムシ類、−翅目幼虫等
の各橙農園芸害虫に対して活性である。更にまた土壌中
の根こぶ線虫（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ ）、ネダ＝（
ｐｈ−ｉｚｏｇｌｙｐｈｕｓ ）等に対しても活性であ
る。
ミルベマイシンβ４．β５およびβ６ を殺ダニ剤とし
て使用するには、活性化合物を担体で希釈し、必要に応
じて他の補助剤を加えることにより、粉剤、粗粉剤、粒
剤、微粒剤、水利剤、乳剤、油剤等の散布剤に調製して
使用することができる。
て使用するには、活性化合物を担体で希釈し、必要に応
じて他の補助剤を加えることにより、粉剤、粗粉剤、粒
剤、微粒剤、水利剤、乳剤、油剤等の散布剤に調製して
使用することができる。
更に本発明のミルベマイシンβ４．β５およびβ６は動
物及び人間の駆虫剤としてすぐれた殺寄生虫活性を有し
ている。一般に寄生虫症として説明されている病気は、
ｔｓ虫（Ｈｅ１ｍ１ｎｔｈ ）として知られている寄生
原虫による動物宿主の感染による。を生虫症は豚、羊、
山手、牛、馬、犬、猫及び鶏のような家畜、家禽及びペ
ットに流行して経済上重大な被害を与える。１１虫の内
で線虫として説明されている寄生虫群は種々の動物には
びこりしばしば重大な感染を引き起す。前述した動物に
感染する線虫の最も一般的な属は、ヘモンクス属（Ｈａ
ｅｍｏｎｃｈｕｓ ） 。
物及び人間の駆虫剤としてすぐれた殺寄生虫活性を有し
ている。一般に寄生虫症として説明されている病気は、
ｔｓ虫（Ｈｅ１ｍ１ｎｔｈ ）として知られている寄生
原虫による動物宿主の感染による。を生虫症は豚、羊、
山手、牛、馬、犬、猫及び鶏のような家畜、家禽及びペ
ットに流行して経済上重大な被害を与える。１１虫の内
で線虫として説明されている寄生虫群は種々の動物には
びこりしばしば重大な感染を引き起す。前述した動物に
感染する線虫の最も一般的な属は、ヘモンクス属（Ｈａ
ｅｍｏｎｃｈｕｓ ） 。
トリコストロ／ギルス属（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙ
ｌｕｓ ） 。
ｌｕｓ ） 。
オスチルターギヤ属（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ） 。
ネマトデイルス属（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ ） 。
クーペリア属（Ｃｏｏｐｅｒｉａ ） 。
アスカリス属（人５ｃａｒｉｓ ） 。
プノストムーム属（ＢｕｎＯ５ｔＯｍｕｍ ） 。
エソファゴストムーム属（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍ
ｕｍ ） 。
ｕｍ ） 。
チャベルチア属（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ ） 。
トリキュリス属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ） 。
ストロンギルス属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ） 。
トリコネマ属（Ｔｒｉｃｂｏｎｅｍａ ） 。
デイクチオカウルス属（ＤｉＣｌｙＯＣａｕｌｕｉ ）
。
。
キャビラリア属（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ ） 、
゛ヘテラキス属（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ ） 。
゛ヘテラキス属（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ ） 。
トキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ ） 。
アスカリゾイア属（人５ｃａｒｉｄｉａ ） 。
オキシラリス属（ｏｘｙｕｒｉｓ ） 。
アンキロストー−ｑ ｆ７４ （ＡｆｉｃｙｔＯｓｔＯ
ｍａ ） 。
ｍａ ） 。
つ／シナリア属（ｕｎｃｉｎａｒｉａ ） 。
トキサスカリス属（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ ）及びパラ
スカリス属（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ ）である。
スカリス属（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ ）である。
ネマトデイルス属、クーペリア属及びエソファゴストム
ーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一方へモンクス
属及びオスチルターギア属のものは冑に寄生し、デイク
チオカウルス属の寄生虫は肺に見い出される。
ーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一方へモンクス
属及びオスチルターギア属のものは冑に寄生し、デイク
チオカウルス属の寄生虫は肺に見い出される。
また、フイラリア科（Ｆｉｌａｒｉｉｄａｅ ）やセタ
リャ科（３ｅｔａｒｉｉｄａｅ ）の寄生虫は心臓及び
血管、皮下及びリンパ管組織のような体内の他の組織及
び器管に見い出される。
リャ科（３ｅｔａｒｉｉｄａｅ ）の寄生虫は心臓及び
血管、皮下及びリンパ管組織のような体内の他の組織及
び器管に見い出される。
さらにまた、種々の動物における多くの内部寄生虫に対
して広〜・スペクトルの活性を有し、例えば犬のデイロ
フイラリア属（Ｄｉｒｏｆ １ｌａｉａ ）、ケッシ類
動物のネマトスビロイデス属（Ｎｅｍａｔｏｓ−ｐｉｒ
ｏｉｄｅｓ ）、シイファシア属（５ｙｐｈａｃｉａ
）及びアスビキュラリス属（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ
）にも活性を示すＱ ミルベマイシンβ４．β５およびβ６はまた、人間に感
染する寄生虫に対しても有用であり、人間の消化管の最
も普通の寄生虫は、 ア／キＣｌストーマ属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ）
。
して広〜・スペクトルの活性を有し、例えば犬のデイロ
フイラリア属（Ｄｉｒｏｆ １ｌａｉａ ）、ケッシ類
動物のネマトスビロイデス属（Ｎｅｍａｔｏｓ−ｐｉｒ
ｏｉｄｅｓ ）、シイファシア属（５ｙｐｈａｃｉａ
）及びアスビキュラリス属（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ
）にも活性を示すＱ ミルベマイシンβ４．β５およびβ６はまた、人間に感
染する寄生虫に対しても有用であり、人間の消化管の最
も普通の寄生虫は、 ア／キＣｌストーマ属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ）
。
ネカトール属（Ｎｅｃ３ｔｏｒ ） 。
アスカリス属（Ａｓｃａｒｉｓ ） 。
スト０７ギロイデス属（８ｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ
） 。
） 。
トリヒネラ属（Ｔｒｉｃｂｉｎｅｌｌａ ） 。
キャビラリア属（Ｃａｐｉｌ １ａｒｉａ ） 。
トリキュリス属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ）及びエンテａ
ビウスｊ＠ （Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ）である。
ビウスｊ＠ （Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ）である。
消化管の外に血液又は他の組織及び器管に見い出される
他の医学的に重要な寄生虫は、フイラリア科のフゞツヘ
レリア属（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ ） 、グルーシア属
（Ｂｒｕｇｉａ ）、オンコセルカ属（Ｏｎｃｈｏｃｅ
−ｒｃ２ ）及びロア糸状虫属（Ｌｏａ ）並びに蛇状
線虫科（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌ １ｄａｅ ）のドラクン
ク／ｌ／、に属（ｎｒａ−ｃｕｎｃｕｌｕｓ ）の寄生
虫の外に、腸管内寄生虫の特別な腸管外寄生状態におけ
るスト０７ギロイデス属及びトリヒネラ属である。
他の医学的に重要な寄生虫は、フイラリア科のフゞツヘ
レリア属（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ ） 、グルーシア属
（Ｂｒｕｇｉａ ）、オンコセルカ属（Ｏｎｃｈｏｃｅ
−ｒｃ２ ）及びロア糸状虫属（Ｌｏａ ）並びに蛇状
線虫科（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌ １ｄａｅ ）のドラクン
ク／ｌ／、に属（ｎｒａ−ｃｕｎｃｕｌｕｓ ）の寄生
虫の外に、腸管内寄生虫の特別な腸管外寄生状態におけ
るスト０７ギロイデス属及びトリヒネラ属である。
ミルペマイシ／β４．β５およびβ６ を動物及び人に
おける駆虫剤として使用する場合は、液体飲料として経
口的に投与することができる。
おける駆虫剤として使用する場合は、液体飲料として経
口的に投与することができる。
飲料は普通ベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤又は
その他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤又は水での溶
液、懸濁液又は分散液である。
その他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤又は水での溶
液、懸濁液又は分散液である。
一般に飲料はまた消泡剤を含有する。飲料処方は一般に
活性化合物を約０．０１〜０．５重量％、好適には０．
０１〜０．１重量％を含有する。
活性化合物を約０．０１〜０．５重量％、好適には０．
０１〜０．１重量％を含有する。
ミルベマイシンβ４．β５およびβ６を動物飼料によっ
て投与する場合は、それを飼料に均質に分散させるか、
トップドレッシングとして使用されるか又はペレットの
形態として使用される。普通望ましい抗寄生虫効果を達
成するためには、最終飼料中に活性化合物ｉ ０．００
０１〜０．０２％を含有している。
て投与する場合は、それを飼料に均質に分散させるか、
トップドレッシングとして使用されるか又はペレットの
形態として使用される。普通望ましい抗寄生虫効果を達
成するためには、最終飼料中に活性化合物ｉ ０．００
０１〜０．０２％を含有している。
また、ミルベマイシンβ４．β５およびβ６を液体担体
賦形剤に溶解又は分散させたものは、前冑内、筋肉内、
気管内又は皮下に注射によって非経口的に動物に投与す
ることができる。非経口投与のために、活性化合物は好
適には落花生油、綿実油のような適当な植物油と混合す
る。
賦形剤に溶解又は分散させたものは、前冑内、筋肉内、
気管内又は皮下に注射によって非経口的に動物に投与す
ることができる。非経口投与のために、活性化合物は好
適には落花生油、綿実油のような適当な植物油と混合す
る。
このような処方は、一般に活性化合物を０．０５〜５０
重量％含有する。
重量％含有する。
ミルベマイシンβ４．β５およびβ６はまた、ジメチル
スルホキシド又は炭化水素溶剤のような適当な担体と混
合することによって局所的に投与し得る。この製剤はス
プレー又は直接的注加によって動物の外部表面にｌ−適
用される。
スルホキシド又は炭化水素溶剤のような適当な担体と混
合することによって局所的に投与し得る。この製剤はス
プレー又は直接的注加によって動物の外部表面にｌ−適
用される。
最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、治
療される動物の種類及び寄生虫感染の型及び程度によっ
てきまるが、一般に動物体重１−当り約０．０１〜１０
０１１９、好適には０．５〜５０．０ｑｔｉ口投与する
ことによって得られる。このような使用量は一度に又は
分割した使用量で１〜５日のような比較的短期間にわた
って与えられる。
療される動物の種類及び寄生虫感染の型及び程度によっ
てきまるが、一般に動物体重１−当り約０．０１〜１０
０１１９、好適には０．５〜５０．０ｑｔｉ口投与する
ことによって得られる。このような使用量は一度に又は
分割した使用量で１〜５日のような比較的短期間にわた
って与えられる。
Claims (2)
- （１）次の化学式で表わされるミルベマイシン化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、＝Ｙは＝Ｏまたは−ＯＨを示し、ＸはＹが＝Ｏ
のときメチル基を示し、Ｙが−ＯＨのときメチル基また
はヒドロキシメチル基を示す）。 - （２）ストレプトミセス属に属し、下記式のミルベマイ
シン化合物を生産する菌を好気的に培養し、その培養物
から生産物を単離することを特徴とする当該ミルベマイ
シン化合物の製造法： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、＝Ｙは＝Ｏまたは−ＯＨを示し、ＸはＹが＝Ｏ
のときメチル基を示し、Ｙが−ＯＨのときメチル基また
はヒドロキシメチル基を示す）。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29664085A JPS62155281A (ja) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | 抗生物質ミルベマイシン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29664085A JPS62155281A (ja) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | 抗生物質ミルベマイシン化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62155281A true JPS62155281A (ja) | 1987-07-10 |
| JPH0560471B2 JPH0560471B2 (ja) | 1993-09-02 |
Family
ID=17836151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29664085A Granted JPS62155281A (ja) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | 抗生物質ミルベマイシン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62155281A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106946905A (zh) * | 2017-04-19 | 2017-07-14 | 丽珠集团福州福兴医药有限公司 | 一种米尔贝霉素的生产方法 |
| CN109207536A (zh) * | 2017-12-08 | 2019-01-15 | 北大方正集团有限公司 | 一种提高米尔贝霉素发酵产物中米尔贝霉素a3含量的方法 |
-
1985
- 1985-12-27 JP JP29664085A patent/JPS62155281A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106946905A (zh) * | 2017-04-19 | 2017-07-14 | 丽珠集团福州福兴医药有限公司 | 一种米尔贝霉素的生产方法 |
| CN109207536A (zh) * | 2017-12-08 | 2019-01-15 | 北大方正集团有限公司 | 一种提高米尔贝霉素发酵产物中米尔贝霉素a3含量的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0560471B2 (ja) | 1993-09-02 |
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