JPH0735382B2 - ２８−ヒドロキシイベルメクチンアグリコン - Google Patents
２８−ヒドロキシイベルメクチンアグリコンInfo
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- JPH0735382B2 JPH0735382B2 JP3229891A JP22989191A JPH0735382B2 JP H0735382 B2 JPH0735382 B2 JP H0735382B2 JP 3229891 A JP3229891 A JP 3229891A JP 22989191 A JP22989191 A JP 22989191A JP H0735382 B2 JPH0735382 B2 JP H0735382B2
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- Japan
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- compound
- medium
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- fermentation
- compounds
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/08—Oxygen as only ring hetero atoms containing a hetero ring of at least seven ring members, e.g. zearalenone, macrolide aglycons
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
【０００１】イベルメクチンアグリコンの調製法はすで
に知られるところであり、例えば米国特許第４，２０
６，２０５号にも記載されている。しかしながら、その
２８位がヒドロキシル化されているイベルメクチンアグ
リコンの誘導体についての報告はまだなされていない。
よって本発明の目的はイベルメクチンアグリコンの２８
−ヒドロキシ誘導体を提供することにある。他の目的は
２８−ヒドロキシイベルメクチンアグリコンの調製法を
提供することにある。更に他の目的は２８−ヒドロキシ
イベルメクチンアグリコンの調製に適切な種々の発酵培
地を提供することにある。更に他の目的は本化合物の使
用に際しての方法と処方を提供することにある。本発明
のこれら及び他の目的は以下の説明により明らかにされ
るであろう。
に知られるところであり、例えば米国特許第４，２０
６，２０５号にも記載されている。しかしながら、その
２８位がヒドロキシル化されているイベルメクチンアグ
リコンの誘導体についての報告はまだなされていない。
よって本発明の目的はイベルメクチンアグリコンの２８
−ヒドロキシ誘導体を提供することにある。他の目的は
２８−ヒドロキシイベルメクチンアグリコンの調製法を
提供することにある。更に他の目的は２８−ヒドロキシ
イベルメクチンアグリコンの調製に適切な種々の発酵培
地を提供することにある。更に他の目的は本化合物の使
用に際しての方法と処方を提供することにある。本発明
のこれら及び他の目的は以下の説明により明らかにされ
るであろう。
【０００２】本発明を要約すると、イベルメクチンアグ
リコンをサッカロポリスポラ・エリスラエ（Saccharopo
lyspora erythraea)の複合栄養発酵培地に加え、２８−
ヒドロキシアグリコンが必要量、得られるまで発酵を続
けることである。
リコンをサッカロポリスポラ・エリスラエ（Saccharopo
lyspora erythraea)の複合栄養発酵培地に加え、２８−
ヒドロキシアグリコンが必要量、得られるまで発酵を続
けることである。
【０００３】本発明を以下詳細に説明する。本発明はイ
ベルメクチンアグリコンをサッカロポリスポラ・エリス
ラエの発酵培地に加えることによる２８−ヒドロキシイ
ベルメクチンアグリコンの調製法に関するものである。
Ｓ．エリスラエは既知の微生物であり、例えば、アメリ
カンタイプ カルチャー コレクションにも寄託されて
いる。本発明の具体例として、Ｓ．エリスラエ株ＡＴＣ
Ｃ１１６３５を用いたが、本発明の範囲の中にはこの微
生物の他の株及び自然に変異したものや、変異剤、例え
ばＸ線照射、紫外線放射、ナイトロジェンマスタードな
どにより変異させたものなどが含まれていることは理解
されるであろう。
ベルメクチンアグリコンをサッカロポリスポラ・エリス
ラエの発酵培地に加えることによる２８−ヒドロキシイ
ベルメクチンアグリコンの調製法に関するものである。
Ｓ．エリスラエは既知の微生物であり、例えば、アメリ
カンタイプ カルチャー コレクションにも寄託されて
いる。本発明の具体例として、Ｓ．エリスラエ株ＡＴＣ
Ｃ１１６３５を用いたが、本発明の範囲の中にはこの微
生物の他の株及び自然に変異したものや、変異剤、例え
ばＸ線照射、紫外線放射、ナイトロジェンマスタードな
どにより変異させたものなどが含まれていることは理解
されるであろう。
【０００４】発酵はＳ．エリスラエを含む培地中で行わ
れ、以下の構造式を持つ２８−ヒドロキシアグリコンの
生成をもたらす。
れ、以下の構造式を持つ２８−ヒドロキシアグリコンの
生成をもたらす。
【化２】 本化合物は以下に記載されているような条件下におい
て、適切な水性栄養培地で生産性のＳ．エリスラエを用
いた好気発酵で生産される。種々の抗生物質の生産に使
用されるような水性栄養培地はこの大環状化合物の生産
工程における使用にも適している培地である。
て、適切な水性栄養培地で生産性のＳ．エリスラエを用
いた好気発酵で生産される。種々の抗生物質の生産に使
用されるような水性栄養培地はこの大環状化合物の生産
工程における使用にも適している培地である。
【０００５】このような栄養培地は微生物により資化さ
れる炭素源及び窒素源、また一般的に低レベルの無機的
塩類を含んでいる。更に発酵培地中には、微生物の発育
や所望の化合物の生成に必要な金属が微量含まれてい
る。炭素及び窒素の複合源が栄養源として使用されると
きはこれら微量金属は通常十分に含まれているが、もし
必要ならばそれらを別々に培地に加えても結構である。
一般的に、栄養培地中の資化しうる炭素源として適切な
ものは糖などの様な炭水化物、例えば、グルコース、シ
ュクロース、マルトース、ラクトース、デキストラン、
セレロース、コーンミール、オート麦粉など、それにス
ターチである。培地中の利用可能な炭素源の正確な量
は、いくぶん培地中の他の成分に左右されるが、通常、
炭水化物の量は培地中１〜１０ｇ／１あれば、十分であ
る。これらの炭素源は別々に用いられたり、一つの培地
中にそのような炭素源を数種組み合わせて用いたりもす
る。種々の窒素源、例えば、酵母加水分解物、酵母自己
消化物、酵母細胞、トマトペースト、コーンミール、オ
ート麦粉、大豆ミール、カゼイン水解物、酵母エキス、
コーンスティーブリカー、ディスティラーズソリュブ
ル、コットンシードミール、肉エキスなどが本化合物の
生成に際してＳ．エリスラエにより容易に資化されうる
窒素源である。これらの窒素源は単独あるいは併用した
状態で培地中で１〜５ｇ／１の量において使用される。
れる炭素源及び窒素源、また一般的に低レベルの無機的
塩類を含んでいる。更に発酵培地中には、微生物の発育
や所望の化合物の生成に必要な金属が微量含まれてい
る。炭素及び窒素の複合源が栄養源として使用されると
きはこれら微量金属は通常十分に含まれているが、もし
必要ならばそれらを別々に培地に加えても結構である。
一般的に、栄養培地中の資化しうる炭素源として適切な
ものは糖などの様な炭水化物、例えば、グルコース、シ
ュクロース、マルトース、ラクトース、デキストラン、
セレロース、コーンミール、オート麦粉など、それにス
ターチである。培地中の利用可能な炭素源の正確な量
は、いくぶん培地中の他の成分に左右されるが、通常、
炭水化物の量は培地中１〜１０ｇ／１あれば、十分であ
る。これらの炭素源は別々に用いられたり、一つの培地
中にそのような炭素源を数種組み合わせて用いたりもす
る。種々の窒素源、例えば、酵母加水分解物、酵母自己
消化物、酵母細胞、トマトペースト、コーンミール、オ
ート麦粉、大豆ミール、カゼイン水解物、酵母エキス、
コーンスティーブリカー、ディスティラーズソリュブ
ル、コットンシードミール、肉エキスなどが本化合物の
生成に際してＳ．エリスラエにより容易に資化されうる
窒素源である。これらの窒素源は単独あるいは併用した
状態で培地中で１〜５ｇ／１の量において使用される。
【０００６】培養培地中に組み込まれる栄養的無機塩類
としてはナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモ
ニウム、カルシウム、リン酸塩、硫酸塩、塩化物、カル
ボン酸塩、及び類似イオンを生ずる普通の塩類である。
同様に微量金属としては鉄、亜鉛、マンガン、銅、ホウ
素、モリブデンなどが含まれる。この後に、及び実施例
において記載されている培地は単に使用され得る培地の
多様性を説明したものであり、それらに限定され得るも
のではないということは注意すべき点である。以下はサ
ッカロポリスポラ・エリスラエ株ＡＴＣＣ１１６３５の
発育に適切な培地の例である。
としてはナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモ
ニウム、カルシウム、リン酸塩、硫酸塩、塩化物、カル
ボン酸塩、及び類似イオンを生ずる普通の塩類である。
同様に微量金属としては鉄、亜鉛、マンガン、銅、ホウ
素、モリブデンなどが含まれる。この後に、及び実施例
において記載されている培地は単に使用され得る培地の
多様性を説明したものであり、それらに限定され得るも
のではないということは注意すべき点である。以下はサ
ッカロポリスポラ・エリスラエ株ＡＴＣＣ１１６３５の
発育に適切な培地の例である。
【０００７】 培地の組成 培地 １ グルコース ５０ｇ ＮａＣｌ ５ｇ (ＮＨ4）2ＳＯ4 ２ｇ ＣａＣＯ3 ６ｇ 大豆粉エキス ３０ｇ 蒸留水 １０００ml ｐＨ ７.０に調整
【０００８】培地 ２ デキストロース ２０ｇ ペプトン ５ｇ 肉エキス ５ｇ プライマリー イースト ３ｇ ＮａＣｌ ５ｇ ＣａＣＯ3 ３ｇ 蒸留水 １０００ml ｐＨ ７.０に調整
【０００９】培地 ３ 可溶性スターチ １０ｇ アルダミン ｐＨ ５ｇ ＮＺアミン Ｅ ５ｇ ビーフエキス ３ｇ ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.５ｇ セレロース １.０ｇ Ｎａ2ＨＰＯ4 ０.１９０
ｇ ＫＨ2ＰＯ4 ０.１８２
ｇ ＣａＣＯ3 ０.０５ｇ 蒸留水 １０００ml
ｇ ＫＨ2ＰＯ4 ０.１８２
ｇ ＣａＣＯ3 ０.０５ｇ 蒸留水 １０００ml
【００１０】培地 ４ セレロース １０ｇ コーンスターチ ４０ｇ グリシン ７.５ｇ チロシン ０.９ｇ トリオレイン ２.５ｇ ＮａＣｌ ２.０ｇ Ｋ2ＨＰＯ4 １.５６ｇ ＫＨ2ＰＯ4 ０.７８ｇ ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.５ｇ ＣｏＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０.００１
ｇ ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.０２ｇ ＭｎＣｌ2・４Ｈ2Ｏ ０.００１
ｇ ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.０５ｇ ＣａＣＯ3 ３.０ｇ 蒸留水 １０００ml
ｇ ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.０２ｇ ＭｎＣｌ2・４Ｈ2Ｏ ０.００１
ｇ ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.０５ｇ ＣａＣＯ3 ３.０ｇ 蒸留水 １０００ml
【００１１】培地 ５（斜面培地） イーストエキス ４ｇ マルツエキス １０ｇ デキストロース ４ｇ バクトアガー ２０ｇ 蒸留水 １０００ml ｐＨ ７.０
【００１２】培地 ６ セレロース １５ｇ 大豆ミール １５ｇ ＣａＣＯ3 １.０ｇ 蒸留水 １０００ml ｐＨ ７.０〜７.２に調整
【００１３】Ｓ．エリスラエを用いる発酵法はその温度
範囲が約２０℃から約４０℃で行われる。最適な結果を
得るにはこれらの発酵温度の範囲は約２４℃から約３６
℃であり、最も好ましくは約２８℃から約３４℃の間で
ある。本化合物の生産に適切な栄養培地のｐＨは約６．
５から約８．０まで変化させることができ、好ましい範
囲は約６．８から約７．３である。
範囲が約２０℃から約４０℃で行われる。最適な結果を
得るにはこれらの発酵温度の範囲は約２４℃から約３６
℃であり、最も好ましくは約２８℃から約３４℃の間で
ある。本化合物の生産に適切な栄養培地のｐＨは約６．
５から約８．０まで変化させることができ、好ましい範
囲は約６．８から約７．３である。
【００１４】出発化合物であるイベルメクチンアグリコ
ンをＳ．エリスラエの発酵中に発酵培地１リッター当た
り約０．１から約１．０ｇ加えた。好ましくは１リッタ
ー当たり約０．１から約０．５ｇである。イベルメクチ
ンアグリコン化合物は発酵サイクルのどの段階で加えて
もよい。この化合物は植菌及び発酵開始前に培地成分中
に加えられてもあるいは発酵過程中に加えられてもよ
い。培養菌が効果的に生体内変化するのに十分な時間が
持てる様に、出発化合物であるイベルメクチンアグリコ
ンは発酵進行度が５０％に到達する前に加えられるのが
好ましく、２５％前がより好ましい。
ンをＳ．エリスラエの発酵中に発酵培地１リッター当た
り約０．１から約１．０ｇ加えた。好ましくは１リッタ
ー当たり約０．１から約０．５ｇである。イベルメクチ
ンアグリコン化合物は発酵サイクルのどの段階で加えて
もよい。この化合物は植菌及び発酵開始前に培地成分中
に加えられてもあるいは発酵過程中に加えられてもよ
い。培養菌が効果的に生体内変化するのに十分な時間が
持てる様に、出発化合物であるイベルメクチンアグリコ
ンは発酵進行度が５０％に到達する前に加えられるのが
好ましく、２５％前がより好ましい。
【００１５】少量の発酵は、適切な栄養培地を無菌的に
フラスコ中に入れ、そこへ胞子あるいはＳ．エリスラエ
の栄養菌糸を植菌した後、かるく綿栓をし約３０℃の室
温中において９５から３００ｒｐｍの回転攪拌機を用い
て約２日から１０日間、発酵させるのが便利である。大
量発酵に際しては、アジテーターやエアレーター装置を
備えた適切なタンクの制御が必要である。タンク中に栄
養培地を調製して滅菌操作後にＳ．エリスラエの栄養菌
糸を植菌し、栄養培地をアジテーション及び／あるいは
エアレーションして約２４℃から３７℃の温度範囲にお
いて約１日から８日間発酵を続けさせる。エアレーショ
ンの度合いは発酵装置のサイズ、アジテーションの速度
及びその他の要素に左右されるものである。一般的に大
量発酵のアジテーションは約９５から３００ｒｐｍであ
り、エアレーションは約５０から５００ ｌ／ｍｉｎ
（ＬＰＭ）である。
フラスコ中に入れ、そこへ胞子あるいはＳ．エリスラエ
の栄養菌糸を植菌した後、かるく綿栓をし約３０℃の室
温中において９５から３００ｒｐｍの回転攪拌機を用い
て約２日から１０日間、発酵させるのが便利である。大
量発酵に際しては、アジテーターやエアレーター装置を
備えた適切なタンクの制御が必要である。タンク中に栄
養培地を調製して滅菌操作後にＳ．エリスラエの栄養菌
糸を植菌し、栄養培地をアジテーション及び／あるいは
エアレーションして約２４℃から３７℃の温度範囲にお
いて約１日から８日間発酵を続けさせる。エアレーショ
ンの度合いは発酵装置のサイズ、アジテーションの速度
及びその他の要素に左右されるものである。一般的に大
量発酵のアジテーションは約９５から３００ｒｐｍであ
り、エアレーションは約５０から５００ ｌ／ｍｉｎ
（ＬＰＭ）である。
【００１６】全発酵培地中からの新規化合物の分離及び
回収は溶媒抽出及び種々のクロマトグラフィー技術及び
溶媒系を用いたクロマトグラフィー分画より行われる。
本化合物は水に対する可溶性は低いが有機溶媒にはよく
溶ける。この特性は発酵培地中からの化合物の回収に都
合の良いものである。よって回収方法の１つは、総発酵
培地を適切な有機溶媒の等量と混合するものである。有
機溶媒を用いるならば、酢酸エチル、塩化メチレン、ク
ロロホルム等の水とは混和しえない溶媒の使用が好まし
い。最高の回収を望むのならば、一般的には数種の抽出
操作が必要である。溶媒は本化合物の他に、本化合物の
抗寄生虫活性を持たない物質なども取り出すものであ
る。溶媒が水と混和しえない溶媒ならば、二層分離後、
有機溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルよ
りなるクロマトグラフのカラムにかける。カラムは期待
される生成物と若干の不純物を保持するが、大部分の不
純物、特に非極性の不純物は素通りさせる。不純物を除
くためにカラムを塩化メチレンやクロロホルム等の様な
中程度に極性の有機溶媒で洗浄し、更に塩化メチレンあ
るいはクロロホルムと、好ましくはアセトン、メタノー
ル、またはエタノール等の有機溶媒の１つとの混合液に
より洗浄する。溶媒を蒸発させた後、残留物は更にクロ
マトグラフィー樹脂としてシリカゲル、酸化アルミニウ
ム、イオン交換樹脂、デキストランゲルなどを用い、溶
離剤として種々の溶媒及びそれらの溶媒の組み合わせを
用いたカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフ
ィー、調製用薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマ
トグラフィーなどにかける。薄層、高速、液体及び調製
用薄層クロマトグラフィーは本化合物の検出、単離に使
用される。これらの技術の使用は、その他、当業者にと
って知られている方法と同様に本化合物の組成を精製す
るときにも用いられる。期待される化合物はクロマトグ
ラフィー画分の生物学的、物理化学的特性の解析によっ
て検出される。本化合物の構造は核磁気共鳴、マススペ
クトル、紫外線・赤外線スペクトル等の種々の特性スペ
クトルにより詳細に解析されている。
回収は溶媒抽出及び種々のクロマトグラフィー技術及び
溶媒系を用いたクロマトグラフィー分画より行われる。
本化合物は水に対する可溶性は低いが有機溶媒にはよく
溶ける。この特性は発酵培地中からの化合物の回収に都
合の良いものである。よって回収方法の１つは、総発酵
培地を適切な有機溶媒の等量と混合するものである。有
機溶媒を用いるならば、酢酸エチル、塩化メチレン、ク
ロロホルム等の水とは混和しえない溶媒の使用が好まし
い。最高の回収を望むのならば、一般的には数種の抽出
操作が必要である。溶媒は本化合物の他に、本化合物の
抗寄生虫活性を持たない物質なども取り出すものであ
る。溶媒が水と混和しえない溶媒ならば、二層分離後、
有機溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルよ
りなるクロマトグラフのカラムにかける。カラムは期待
される生成物と若干の不純物を保持するが、大部分の不
純物、特に非極性の不純物は素通りさせる。不純物を除
くためにカラムを塩化メチレンやクロロホルム等の様な
中程度に極性の有機溶媒で洗浄し、更に塩化メチレンあ
るいはクロロホルムと、好ましくはアセトン、メタノー
ル、またはエタノール等の有機溶媒の１つとの混合液に
より洗浄する。溶媒を蒸発させた後、残留物は更にクロ
マトグラフィー樹脂としてシリカゲル、酸化アルミニウ
ム、イオン交換樹脂、デキストランゲルなどを用い、溶
離剤として種々の溶媒及びそれらの溶媒の組み合わせを
用いたカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフ
ィー、調製用薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマ
トグラフィーなどにかける。薄層、高速、液体及び調製
用薄層クロマトグラフィーは本化合物の検出、単離に使
用される。これらの技術の使用は、その他、当業者にと
って知られている方法と同様に本化合物の組成を精製す
るときにも用いられる。期待される化合物はクロマトグ
ラフィー画分の生物学的、物理化学的特性の解析によっ
て検出される。本化合物の構造は核磁気共鳴、マススペ
クトル、紫外線・赤外線スペクトル等の種々の特性スペ
クトルにより詳細に解析されている。
【００１７】本発明の化合物はヒト、動物、そして農業
における駆虫剤、殺虫剤及び殺ダニ剤として顕著な殺寄
生虫活性を持つ物質である。一般的に蠕虫病と言われる
病気及び疾病群は蠕虫類として知られる寄生虫の動物宿
主への感染によるものである。豚、羊、馬、牛、ヤギ、
犬、猫、及び家禽等の家畜にとっては、この蠕虫病は流
行性であり経済的にも重要な問題である。蠕虫類の中で
も、線虫類の様な寄生虫群は種々の動物群において広範
かつ時として重症な感染を引き起こす。上記にあるよう
に動物に感染する最も一般的な線虫類として捻転胃虫
属、毛様線虫属、オステルタジア属、ネマトディルス
属、クーペリア属、回虫属、ブノストムム属、腸結節虫
属、キャベルチア属、鞭虫属、円形線虫属、旋毛虫属、
肺虫属、毛頭虫属、ヘテラキス属、トキソカラ属、アス
カリディア属、蟯虫属、鉤虫属、ウンシナリア属、イヌ
小回虫属、ウマ回虫属がある。なかでもネマトディル
ス、クーペリア、及び腸結節虫は主として腸管を攻撃
し、捻転胃虫、オステルタジア等は胃中に広がり、肺虫
等は肺に見出される。更に他の寄生虫は他の組織及び臓
器において、例えば心臓、血管、皮下、リンパ組織等に
存在する。蠕虫病として知られる寄生虫感染は、貧血、
栄養不良、虚弱、体重減少、腸管壁及び他の組織あるい
は臓器における重度の損傷をもたらし、もし治療をしな
かったならば、その感染宿主は死滅するであろう。本発
明の化合物は予想以上の高活性をこれらの寄生虫に対し
て示し、かつまたイヌのイヌ糸状虫属、げっ歯動物のネ
マトスピロイデス属、シファチア属、アスピカルリス
属、動物及び鳥類の外部寄生虫である節足動物、ダニ
類、シラミ、ノミ、クロバエ、羊のミドリキンバエ種、
吸血性昆虫及び牛のウシバエ種、馬のウマバエ種、そし
てげっ歯動物のヒフバエ種等の移動性の双翅類の幼虫に
対しても同様な活性を示した。本化合物はヒトに感染す
る寄生虫に対しても同様に有効である。ヒトの胃腸管に
おいて最も一般的な寄生虫は鉤虫、アメリカ鉤虫、回
虫、糞線虫、旋毛虫、毛頭虫、鞭虫、及び蟯虫属であ
る。血液中、あるいは胃腸管以外の他の組織や臓器にお
いて発見される、医療上重要な寄生虫属としては、ブケ
レリア属、ブルギア属、オンコセルカ属、ドラクンクル
ス属及びロア糸状虫があり、また腸内寄生虫ではあるが
腸管外に存在している糞線虫属、及び旋毛虫属などもあ
る。また本化合物はヒトに寄生する節足動物、吸血性昆
虫及びヒトを悩ます双翅類害虫にも同様に効果がある。
また、ゴキブリ類、イガ、ヒロズコガ種、カツオブシム
シ、アタネガス種、及びイエバエ等の家庭害虫に対して
も効力を示すものである。
における駆虫剤、殺虫剤及び殺ダニ剤として顕著な殺寄
生虫活性を持つ物質である。一般的に蠕虫病と言われる
病気及び疾病群は蠕虫類として知られる寄生虫の動物宿
主への感染によるものである。豚、羊、馬、牛、ヤギ、
犬、猫、及び家禽等の家畜にとっては、この蠕虫病は流
行性であり経済的にも重要な問題である。蠕虫類の中で
も、線虫類の様な寄生虫群は種々の動物群において広範
かつ時として重症な感染を引き起こす。上記にあるよう
に動物に感染する最も一般的な線虫類として捻転胃虫
属、毛様線虫属、オステルタジア属、ネマトディルス
属、クーペリア属、回虫属、ブノストムム属、腸結節虫
属、キャベルチア属、鞭虫属、円形線虫属、旋毛虫属、
肺虫属、毛頭虫属、ヘテラキス属、トキソカラ属、アス
カリディア属、蟯虫属、鉤虫属、ウンシナリア属、イヌ
小回虫属、ウマ回虫属がある。なかでもネマトディル
ス、クーペリア、及び腸結節虫は主として腸管を攻撃
し、捻転胃虫、オステルタジア等は胃中に広がり、肺虫
等は肺に見出される。更に他の寄生虫は他の組織及び臓
器において、例えば心臓、血管、皮下、リンパ組織等に
存在する。蠕虫病として知られる寄生虫感染は、貧血、
栄養不良、虚弱、体重減少、腸管壁及び他の組織あるい
は臓器における重度の損傷をもたらし、もし治療をしな
かったならば、その感染宿主は死滅するであろう。本発
明の化合物は予想以上の高活性をこれらの寄生虫に対し
て示し、かつまたイヌのイヌ糸状虫属、げっ歯動物のネ
マトスピロイデス属、シファチア属、アスピカルリス
属、動物及び鳥類の外部寄生虫である節足動物、ダニ
類、シラミ、ノミ、クロバエ、羊のミドリキンバエ種、
吸血性昆虫及び牛のウシバエ種、馬のウマバエ種、そし
てげっ歯動物のヒフバエ種等の移動性の双翅類の幼虫に
対しても同様な活性を示した。本化合物はヒトに感染す
る寄生虫に対しても同様に有効である。ヒトの胃腸管に
おいて最も一般的な寄生虫は鉤虫、アメリカ鉤虫、回
虫、糞線虫、旋毛虫、毛頭虫、鞭虫、及び蟯虫属であ
る。血液中、あるいは胃腸管以外の他の組織や臓器にお
いて発見される、医療上重要な寄生虫属としては、ブケ
レリア属、ブルギア属、オンコセルカ属、ドラクンクル
ス属及びロア糸状虫があり、また腸内寄生虫ではあるが
腸管外に存在している糞線虫属、及び旋毛虫属などもあ
る。また本化合物はヒトに寄生する節足動物、吸血性昆
虫及びヒトを悩ます双翅類害虫にも同様に効果がある。
また、ゴキブリ類、イガ、ヒロズコガ種、カツオブシム
シ、アタネガス種、及びイエバエ等の家庭害虫に対して
も効力を示すものである。
【００１８】更に、貯蔵穀物におけるコクヌストモドキ
種、チャイロコメノゴミムシダマシ種、農作物における
ハダニ（Tetranychus sp.)、アブラムシ、アシルチオシ
フォン（Acyrthiosiphon）移動性の直翅類であるイナゴ
及び植物組織に生存している昆虫の幼虫などにも有効で
ある。また、土壌中の線虫を制御するための殺線虫剤と
して、また植物に寄生する根瘤線虫種などにも効果的に
使用され、農業上重要性がある。
種、チャイロコメノゴミムシダマシ種、農作物における
ハダニ（Tetranychus sp.)、アブラムシ、アシルチオシ
フォン（Acyrthiosiphon）移動性の直翅類であるイナゴ
及び植物組織に生存している昆虫の幼虫などにも有効で
ある。また、土壌中の線虫を制御するための殺線虫剤と
して、また植物に寄生する根瘤線虫種などにも効果的に
使用され、農業上重要性がある。
【００１９】本化合物は経口投与でき、その投与単位形
態として、カプセル、丸薬、あるいは錠剤として、ある
いは活性成分を含む水をベントナイトなどの懸濁剤及び
湿潤剤あるいは類似の賦形剤と共に、懸濁し分散した状
態の水薬としての形態をとるものである。一般的に水薬
には消泡剤が含まれている。水薬の処方は活性化合物を
約０．００１から約０．５％重量含むものであり、好ま
しくは約０．０１から約０．１％重量である。カプセル
及び丸薬には活性成分と共に、スターチ、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、あるいはリン酸２カルシウムな
どの担体が含まれている。
態として、カプセル、丸薬、あるいは錠剤として、ある
いは活性成分を含む水をベントナイトなどの懸濁剤及び
湿潤剤あるいは類似の賦形剤と共に、懸濁し分散した状
態の水薬としての形態をとるものである。一般的に水薬
には消泡剤が含まれている。水薬の処方は活性化合物を
約０．００１から約０．５％重量含むものであり、好ま
しくは約０．０１から約０．１％重量である。カプセル
及び丸薬には活性成分と共に、スターチ、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、あるいはリン酸２カルシウムな
どの担体が含まれている。
【００２０】本化合物を乾燥固形の単位用量として投与
する場合、常に本化合物の必要量が含まれているカプセ
ル、丸薬、あるいは錠剤が用いられる。これらの単位用
量形態は活性成分と適切かつ細かく区分けした希釈液、
充填剤、崩壊剤及び／あるいはスターチ、ラクトース、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性樹脂及び類
似物質とを十分にかつ均等に混合させることにより調製
される。この様な単位用量の処方においては、治療を受
ける宿主動物のタイプ、感染の度合い、及びタイプ、か
つまた宿主の体重などの因子により抗寄生虫剤の総重量
及びその内容成分は幅広く変化する。
する場合、常に本化合物の必要量が含まれているカプセ
ル、丸薬、あるいは錠剤が用いられる。これらの単位用
量形態は活性成分と適切かつ細かく区分けした希釈液、
充填剤、崩壊剤及び／あるいはスターチ、ラクトース、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性樹脂及び類
似物質とを十分にかつ均等に混合させることにより調製
される。この様な単位用量の処方においては、治療を受
ける宿主動物のタイプ、感染の度合い、及びタイプ、か
つまた宿主の体重などの因子により抗寄生虫剤の総重量
及びその内容成分は幅広く変化する。
【００２１】本発明の化合物を動物の飼料と共に投与す
るには、飼料中に充分に分散するか、調製済みの飼料の
上にふりかけるか、あるいは、ペレット形態で添加する
か、あるいは、飼料とは切り離して与えるものである。
別法としては、本発明の抗寄生虫化合物を非経口で動物
に投与するもので例えば、ルーメン内、筋中、気管内、
あるいは皮下等に活性成分を水溶性担体中に溶解、分散
した状態で注入投与するものである。非経口投与に際し
ては、その活性物質を許容しうる賦形剤、好ましくはピ
ーナッツ油、綿実油などの種々の植物油と適切に混合す
ることである。他の非経口賦形剤としては、ソルケター
ル、グリセロール、ホルマール及び水性非経口調剤とし
て用いられている有機製剤なども同様に使用される。本
発明の化合物は、投与用の非経口調剤中に溶解、懸濁さ
れる；一般的な処方として、本化合物の重量パーセント
は約０．５５％から約５％である。
るには、飼料中に充分に分散するか、調製済みの飼料の
上にふりかけるか、あるいは、ペレット形態で添加する
か、あるいは、飼料とは切り離して与えるものである。
別法としては、本発明の抗寄生虫化合物を非経口で動物
に投与するもので例えば、ルーメン内、筋中、気管内、
あるいは皮下等に活性成分を水溶性担体中に溶解、分散
した状態で注入投与するものである。非経口投与に際し
ては、その活性物質を許容しうる賦形剤、好ましくはピ
ーナッツ油、綿実油などの種々の植物油と適切に混合す
ることである。他の非経口賦形剤としては、ソルケター
ル、グリセロール、ホルマール及び水性非経口調剤とし
て用いられている有機製剤なども同様に使用される。本
発明の化合物は、投与用の非経口調剤中に溶解、懸濁さ
れる；一般的な処方として、本化合物の重量パーセント
は約０．５５％から約５％である。
【００２２】本発明の化合物の主たる適応面は、寄生
虫、例えば節足動物であるダニ類、シラミ、ノミ、及び
他の吸血性昆虫による家畜及び家禽の病気の治療及び／
あるいは予防及び治療のための抗寄生虫剤であるが、そ
の化合物は同時にヒトをも含めた他の動物中で寄生虫に
より引き起こされる病気の治療にも効果的である。好結
果をもたらすための使用しうる至適用量は、治療を受け
る動物種及び寄生虫感染や侵襲の度合いやタイプに左右
されるのは当然である。一般的に、この新規化合物に関
しては、経口投与なら、一度にまとめて、あるいは１〜
５日という比較的短い期間内で数回に分けて投与する総
用量が動物体重ｋｇ当たり約０．００１から約１０ｍｇ
のときに良い結果が得られる。本発明の新規化合物では
もっとも良好な寄生虫コントロールは約０．０２５から
約０．５ｍｇ／ｋｇ体重で単回投与された動物中で得ら
れる。再感染に対しては、繰り返し治療も行なわれる
が、それは寄生虫の種及び使用されている農業上の技術
にも依存している。これらの物質を動物に投与するとき
の技術というものは獣医学の分野ではよく知られるとこ
ろである。
虫、例えば節足動物であるダニ類、シラミ、ノミ、及び
他の吸血性昆虫による家畜及び家禽の病気の治療及び／
あるいは予防及び治療のための抗寄生虫剤であるが、そ
の化合物は同時にヒトをも含めた他の動物中で寄生虫に
より引き起こされる病気の治療にも効果的である。好結
果をもたらすための使用しうる至適用量は、治療を受け
る動物種及び寄生虫感染や侵襲の度合いやタイプに左右
されるのは当然である。一般的に、この新規化合物に関
しては、経口投与なら、一度にまとめて、あるいは１〜
５日という比較的短い期間内で数回に分けて投与する総
用量が動物体重ｋｇ当たり約０．００１から約１０ｍｇ
のときに良い結果が得られる。本発明の新規化合物では
もっとも良好な寄生虫コントロールは約０．０２５から
約０．５ｍｇ／ｋｇ体重で単回投与された動物中で得ら
れる。再感染に対しては、繰り返し治療も行なわれる
が、それは寄生虫の種及び使用されている農業上の技術
にも依存している。これらの物質を動物に投与するとき
の技術というものは獣医学の分野ではよく知られるとこ
ろである。
【００２３】本明細書中における化合物を動物の飼料の
一部としてあるいは飼料水中に溶解あるいは懸濁された
状態で投与するときは、組成物はそこに含まれる活性化
合物が、不活性担体あるいは希釈液中で十分に分散して
いる様に調製される。不活性担体とは、抗寄生虫剤とは
反応しない物質であり、かつ動物投与においても安全な
物質であるということを意味するものである。好ましく
は、飼料投与される担体ならば動物飼料の素材の一つが
良いであろう。
一部としてあるいは飼料水中に溶解あるいは懸濁された
状態で投与するときは、組成物はそこに含まれる活性化
合物が、不活性担体あるいは希釈液中で十分に分散して
いる様に調製される。不活性担体とは、抗寄生虫剤とは
反応しない物質であり、かつ動物投与においても安全な
物質であるということを意味するものである。好ましく
は、飼料投与される担体ならば動物飼料の素材の一つが
良いであろう。
【００２４】適切な組成物は、そこにおいて本化合物が
比較的多く存在し、直接動物に与えるあるいは飼料に追
加添加するのに適した飼料プレミックスまたは添加物を
含む。飼料に添加する場合は直接あるいは、中間的な希
釈あるいは混合段階を経て加える。組成物として適切な
担体あるいは希釈液の代表例として、ジスティラーズ乾
燥グレーン、コーンミール、シトラスミール、発酵残留
物、カキ殻粉、小麦ショート、廃糖密ソリュブル、コー
ンコブミール、食用豆粉飼料、大豆グリッツ、粉砕ライ
ムストーンなどがある。本発明の化合物はグラインディ
ング、攪拌、ミリング、あるいはタンブリングにより担
体中に十分に分散される。組成物として、本化合物を重
量として約０．００５％から約２．０％を含むものが特
に飼料プレミックスとして適切である。動物に直接食べ
させる飼料添加物としては、本化合物の重量が約０．０
００２％から約０．３％を含むものである。
比較的多く存在し、直接動物に与えるあるいは飼料に追
加添加するのに適した飼料プレミックスまたは添加物を
含む。飼料に添加する場合は直接あるいは、中間的な希
釈あるいは混合段階を経て加える。組成物として適切な
担体あるいは希釈液の代表例として、ジスティラーズ乾
燥グレーン、コーンミール、シトラスミール、発酵残留
物、カキ殻粉、小麦ショート、廃糖密ソリュブル、コー
ンコブミール、食用豆粉飼料、大豆グリッツ、粉砕ライ
ムストーンなどがある。本発明の化合物はグラインディ
ング、攪拌、ミリング、あるいはタンブリングにより担
体中に十分に分散される。組成物として、本化合物を重
量として約０．００５％から約２．０％を含むものが特
に飼料プレミックスとして適切である。動物に直接食べ
させる飼料添加物としては、本化合物の重量が約０．０
００２％から約０．３％を含むものである。
【００２５】このような添加物は、調製後の飼料が寄生
虫病の治療及び制御のために必要な活性化合物の濃度を
有するよう動物の飼料中へ添加される。本発明の化合物
の望ましい濃度は、特に使用される化合物と先に述べた
因子により変化するが、通常、期待しうる抗寄生虫作用
を示すには飼料中約０．００００１％から約０．００２
％の濃度をもって配合される。さらに、化合物が動物飼
料に添加される場合、発酵液からの乾燥菌糸体ケーキを
利用することができる。菌糸体は活性成分をより多く含
み、かつまた菌糸体の活性は測定可能なので、動物飼料
に直接添加することも可能である。
虫病の治療及び制御のために必要な活性化合物の濃度を
有するよう動物の飼料中へ添加される。本発明の化合物
の望ましい濃度は、特に使用される化合物と先に述べた
因子により変化するが、通常、期待しうる抗寄生虫作用
を示すには飼料中約０．００００１％から約０．００２
％の濃度をもって配合される。さらに、化合物が動物飼
料に添加される場合、発酵液からの乾燥菌糸体ケーキを
利用することができる。菌糸体は活性成分をより多く含
み、かつまた菌糸体の活性は測定可能なので、動物飼料
に直接添加することも可能である。
【００２６】本発明の化合物は、穀物の生育期におい
て、あるいはそれの貯蔵中において、打撃的な損害を与
える農業上の害虫に対しても、同様に有効である。化合
物はそのような農業上の害虫から効果的に生育期及び貯
蔵時の穀物を防御するために、スプレー、粉剤、エマル
ジョン等、周知の技術を用いて使用される。
て、あるいはそれの貯蔵中において、打撃的な損害を与
える農業上の害虫に対しても、同様に有効である。化合
物はそのような農業上の害虫から効果的に生育期及び貯
蔵時の穀物を防御するために、スプレー、粉剤、エマル
ジョン等、周知の技術を用いて使用される。
【００２７】本化合物の駆虫剤としての活性を測定する
には、実験の３日前に寄生虫に感染させたマウスに、個
々の化合物、化合物の混合物、濃縮抽出物、等を経口投
与する。最初の投薬から、１１，１２，１３日目に、マ
ウスの糞中の卵の検査を行う。そして次の日にマウスを
殺して、小腸基部に存在している寄生虫の数を測定す
る。感染・未投薬コントロール群と比較し、卵及び寄生
虫の数の十分な減少があった場合、活性化合物とみな
す。以下の実施例は本発明がより良く理解されるために
用意されたものであり、本発明を限定するものではな
い。
には、実験の３日前に寄生虫に感染させたマウスに、個
々の化合物、化合物の混合物、濃縮抽出物、等を経口投
与する。最初の投薬から、１１，１２，１３日目に、マ
ウスの糞中の卵の検査を行う。そして次の日にマウスを
殺して、小腸基部に存在している寄生虫の数を測定す
る。感染・未投薬コントロール群と比較し、卵及び寄生
虫の数の十分な減少があった場合、活性化合物とみな
す。以下の実施例は本発明がより良く理解されるために
用意されたものであり、本発明を限定するものではな
い。
【００２８】実施例 １ Ｓ．エリスラエ（ＡＴＣＣ１１６３５）をコルコラン
（Corcoran）記載の方法により、Ｍ１０２培地中で発育
させた（メソッド イン エンザイモロジー（Methods
in Enzymology)、第４３巻：４８７−４９８、１９７
５）。１０００ｍｌの蒸留水中に、グルコース、５ｇ；
市販赤砂糖（ドミノ印）、１０ｇ；トリプトン、５ｇ；
イーストエキス、２．５ｇ；エチレンジアミンテトラア
セテート、０．０３６ｇ；ベタイン、１．２ｇ；プロピ
オン酸ナトリウム、０．１１ｇ。培地のｐＨを７．０か
ら７．２に調整し、更に２．２ｍｌの微量元素原液を加
えた：原液：（ｇ／１）、ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ，０．
２；ＺｎＣｌ2，０．０４；ＭｎＣｌ2・４Ｈ2Ｏ，０.０
１；ＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ，０.０１；ＮａＢ4Ｏ7・１０
Ｈ2Ｏ，０．０１；（ＮＨ4）6Ｍｏ7Ｏ24・４Ｈ2Ｏ，
０．０１。
（Corcoran）記載の方法により、Ｍ１０２培地中で発育
させた（メソッド イン エンザイモロジー（Methods
in Enzymology)、第４３巻：４８７−４９８、１９７
５）。１０００ｍｌの蒸留水中に、グルコース、５ｇ；
市販赤砂糖（ドミノ印）、１０ｇ；トリプトン、５ｇ；
イーストエキス、２．５ｇ；エチレンジアミンテトラア
セテート、０．０３６ｇ；ベタイン、１．２ｇ；プロピ
オン酸ナトリウム、０．１１ｇ。培地のｐＨを７．０か
ら７．２に調整し、更に２．２ｍｌの微量元素原液を加
えた：原液：（ｇ／１）、ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ，０．
２；ＺｎＣｌ2，０．０４；ＭｎＣｌ2・４Ｈ2Ｏ，０.０
１；ＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ，０.０１；ＮａＢ4Ｏ7・１０
Ｈ2Ｏ，０．０１；（ＮＨ4）6Ｍｏ7Ｏ24・４Ｈ2Ｏ，
０．０１。
【００２９】接種菌の調製 凍結栄養菌糸（ＦＶＭ）の調製は２リッターの三バッフ
ル付きフラスコ中、２５０ｍｌの培地に植菌し、３２
℃、８５％相対湿度、２００ＲＰＭ、４８時間培養して
調製した。培養容積の１０％が細胞である。一部分は凍
結し次の実験時の接種菌源として使用する。 種菌培養 ４０ｍｌの培地Ｍ１０２が入っている２５０ｍｌのフラ
スコに接種菌として、１．０ｍｌのＦＶＭを加えて、３
０℃、８５％相対湿度、２００ＲＰＭ、４０時間培養を
行った。
ル付きフラスコ中、２５０ｍｌの培地に植菌し、３２
℃、８５％相対湿度、２００ＲＰＭ、４８時間培養して
調製した。培養容積の１０％が細胞である。一部分は凍
結し次の実験時の接種菌源として使用する。 種菌培養 ４０ｍｌの培地Ｍ１０２が入っている２５０ｍｌのフラ
スコに接種菌として、１．０ｍｌのＦＶＭを加えて、３
０℃、８５％相対湿度、２００ＲＰＭ、４０時間培養を
行った。
【００３０】生体内変化及び単離 ４０ｍｌの培地Ｍ１０２が入っている２５０ｍｌのフラ
スコに１．０ｍｌの種菌培養を加えて、３０℃、８５％
相対湿度、２００ＲＰＭ、２４時間培養を行った。０.
１ｍｌ ＤＭＳＯ中の２．５ｍｇイベルメクチンアグリ
コンを加えて上記同様に５日間、培養を続けた。８０ｍ
ｌのＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出を行った。ＣＨ2Ｃｌ2による
抽出物を集め濃縮後、溶離剤として塩化メチレン：酢酸
エチル：メタノール（９：９：１）を用いたシリカゲル
６０の調製用ＴＬＣにかけて、部分精製を行った。シリ
カより溶出後、濃縮してＣＨ3ＯＨ：Ｈ2Ｏ（８０：２０
あるいは７０：３０）を移動相として用いたデュポン
ゾルバックスＯＤＳ（DupontZorbax ODS)のＨＰＬＣに
より、さらに精製を行った。精製物の構造決定は質量ス
ペクトル及びＮＭＲスペクトルにより解析された。ＮＭ
Ｒスペクトルはバリアン（Varian）ＵＮＩＴＹ ４００
スペクトロメーターを用い、室温、ＣＤＣｌ3中で記録さ
れた。化学シフトは内部標準物質テトラメチルシランを
Ｏｐｐｍとしたときの相対的なｐｐｍとして示される。
スコに１．０ｍｌの種菌培養を加えて、３０℃、８５％
相対湿度、２００ＲＰＭ、２４時間培養を行った。０.
１ｍｌ ＤＭＳＯ中の２．５ｍｇイベルメクチンアグリ
コンを加えて上記同様に５日間、培養を続けた。８０ｍ
ｌのＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出を行った。ＣＨ2Ｃｌ2による
抽出物を集め濃縮後、溶離剤として塩化メチレン：酢酸
エチル：メタノール（９：９：１）を用いたシリカゲル
６０の調製用ＴＬＣにかけて、部分精製を行った。シリ
カより溶出後、濃縮してＣＨ3ＯＨ：Ｈ2Ｏ（８０：２０
あるいは７０：３０）を移動相として用いたデュポン
ゾルバックスＯＤＳ（DupontZorbax ODS)のＨＰＬＣに
より、さらに精製を行った。精製物の構造決定は質量ス
ペクトル及びＮＭＲスペクトルにより解析された。ＮＭ
Ｒスペクトルはバリアン（Varian）ＵＮＩＴＹ ４００
スペクトロメーターを用い、室温、ＣＤＣｌ3中で記録さ
れた。化学シフトは内部標準物質テトラメチルシランを
Ｏｐｐｍとしたときの相対的なｐｐｍとして示される。
【図１】図１は、２８−ヒドロキシイベルメクチンアグ
リコンのＮＭＲスペクトルを示す図である。
リコンのＮＭＲスペクトルを示す図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:645） (72)発明者 パトリック ジェー．ドハーティ アメリカ合衆国，08820 ニュージャーシ ィ，エジソン，ルシル コート ５ (72)発明者 マーヴィン デー．シュルマン アメリカ合衆国，07076 ニュージャーシ ィ，スコッチ プレインズ，ローリング ノルズ ロード 346
Claims (6)
- 【請求項１】 ２８−ヒドロキシイベルメクチンアグリ
コン。 - 【請求項２】 以下の構造式を持つ化合物 【化１】
- 【請求項３】 請求項１の化合物の効果的用量と製薬的
に有効な担体を含む寄生虫感染治療用医薬組成物。 - 【請求項４】 請求項１の化合物の効果的用量の投与か
ら成る、ヒトを除く動物における寄生虫感染に対する治
療法。 - 【請求項５】 請求項３の化合物の効果的用量の投与か
ら成る、ヒトを除く動物における寄生虫感染に対する治
療法。 - 【請求項６】 請求項１の化合物を回収可能な量として
含んでいる、発酵培地。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/580,972 US5140042A (en) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | 28-hydroxy ivermectin aglycone |
| US580972 | 1990-09-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04368390A JPH04368390A (ja) | 1992-12-21 |
| JPH0735382B2 true JPH0735382B2 (ja) | 1995-04-19 |
Family
ID=24323368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3229891A Expired - Lifetime JPH0735382B2 (ja) | 1990-09-12 | 1991-09-10 | ２８−ヒドロキシイベルメクチンアグリコン |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5140042A (ja) |
| EP (1) | EP0475518A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0735382B2 (ja) |
| AU (1) | AU642295B2 (ja) |
| CA (1) | CA2050721A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ239644A (ja) |
| ZA (1) | ZA917216B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478929A (en) * | 1993-09-15 | 1995-12-26 | Merck & Co., Inc. | Bioconversion products of 27-hydroxy avermectin |
| US5554519A (en) * | 1995-08-07 | 1996-09-10 | Fermalogic, Inc. | Process of preparing genistein |
| US6495591B1 (en) | 1997-10-02 | 2002-12-17 | Essential Therapeutics, Inc. | Fungal efflux pump inhibitors |
| US6616953B2 (en) * | 2001-01-02 | 2003-09-09 | Abbott Laboratories | Concentrated spent fermentation beer or saccharopolyspora erythraea activated by an enzyme mixture as a nutritional feed supplement |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4206205A (en) * | 1977-10-03 | 1980-06-03 | Merck & Co., Inc. | Monosaccharide and aglycone derivatives of C-076 |
| US4530921A (en) * | 1983-10-03 | 1985-07-23 | Merck & Co., Inc. | Avermectin epoxide derivatives and method of use |
| GB8401280D0 (en) * | 1984-01-18 | 1984-02-22 | Ici Plc | Combating pests |
| US4581345A (en) * | 1985-04-08 | 1986-04-08 | Merck & Co., Inc. | Avermectin 8,9-cyclopropyl compounds, pharmaceutical composition and therapeutic methods of use |
| US4812582A (en) * | 1985-07-22 | 1989-03-14 | The Upjohn Company | Process for preparing aldol intermediates |
| GB8813150D0 (en) * | 1988-06-03 | 1988-07-06 | American Cyanamid Co | Chemical compounds |
| US5015662A (en) * | 1988-10-18 | 1991-05-14 | Merck & Co., Inc. | Anthelmintic bioconversion products |
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1990
- 1990-09-12 US US07/580,972 patent/US5140042A/en not_active Expired - Fee Related
-
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- 1991-09-03 NZ NZ239644A patent/NZ239644A/en unknown
- 1991-09-05 EP EP91202271A patent/EP0475518A1/en not_active Withdrawn
- 1991-09-05 CA CA002050721A patent/CA2050721A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-10 JP JP3229891A patent/JPH0735382B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-11 AU AU83833/91A patent/AU642295B2/en not_active Ceased
- 1991-09-11 ZA ZA917216A patent/ZA917216B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8383391A (en) | 1992-03-19 |
| JPH04368390A (ja) | 1992-12-21 |
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