CN102822168B - 制备异恶唑啉衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式IB化合物之方法，其中A1、A2、A3、A4、L、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4及R5系如权利要求中所定义，该方法包含使式II化合物其中Y1、Y2、L、A1、A2、R1、R2、R3、R4及R5系如式I化合物所定义；在水、一种碱以及一种手性相转移催化剂存在下与羟胺反应，该手性相转移催化剂为一种奎宁衍生物。本发明还涉及式IB化合物及包含式IB化合物的对映异构性富含的混合物。

Description

制备异恶唑啉衍生物的方法
本发明涉及经取代的异恶唑啉的立体选择性合成并且具体涉及具有杀有害生物活性的经取代的异恶唑啉的立体选择性合成。
WO2009/080250披露了具有杀昆虫活性的异恶唑啉化合物。本发明提供了一种立体选择性合成的异恶唑啉化合物（诸如WO2009/080250中所披露的异恶唑啉化合物）的方法。
在第一方面中，本发明提供了一种制备式IB化合物的方法，
其中
Y1及Y2中之一为S、SO或SO2并且另一个为CH2；
L为一个直接键或亚甲基；
A1及A2为C-H，或A1及A2中之一为C-H并且另一个为N；
R1为氢或甲基；
R2为氯二氟甲基或三氟甲基；
R3为3,5-二溴-苯基、3,5-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基或3,4,5-三氯-苯基；
R4为甲基；
R5为氢；
或R4与R5一起形成一个桥联1,3-丁二烯基；
该方法包含使式II化合物
其中Y1、Y2、L、A1、A2、R1、R2、R3、R4及R5是如上述式I化合物所定义；
在水、一种碱以及一种手性相转移催化剂存在下与羟胺反应，该手性相转移催化剂为一种奎宁衍生物，例如式III化合物
其中R6为任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基，W为乙基或乙烯基，并且X为一种阴离子，优选的是一种卤素阴离子，更优选的是氯离子或溴离子。
该反应优选在一种有机溶剂中进行。
已发现式IB的对映异构体实质上比其他对映异构体更具生物学活性，例如它实质上更有效控制无脊椎动物有害生物，诸如昆虫、螨、线虫及/或软体动物。可使用实例中所述的方法确认生物学活性较大的对映异构体。在一些情况下，生物学活性较小的对映异构体具有可忽略的生物活性，例如其不控制无脊椎动物有害生物。本发明允许可选择性合成生物学活性较大的对映异构体，从而允许生产对映异构性富含混合物。它可能允许施用率降低。
在另一方面中，本发明提供了一种用于制备包含式IA化合物及式IB化合物的混合物的方法，
其中Y1、Y2、L、A1、A2、R1、R2、R3、R4及R5是如上述式I化合物所定义；其中该混合物对映异构性富含式IB化合物；
该方法包含使式II化合物
其中Y1、Y2、L、A1、A2、R1、R2、R3、R4及R5是如上述式I化合物所定义；
在水、一种碱以及一种手性相转移催化剂存在下与羟胺反应，该手性相转移催化剂为一种奎宁衍生物，例如式III化合物
其中R6为任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基，W为乙基或乙烯基，并且X为一种阴离子，优选的是一种卤素阴离子，更优选的是氯离子或溴离子。
在另一方面中，本发明提供了一种制备式IB化合物或包含式IA化合物和式IB化合物的混合物的方法，
其中
Y1及Y2中之一为S、SO或SO2并且另一个为CH2；
L为一个直接键或亚甲基；
A1及A2为C-H，或A1及A2中之一为C-H并且另一个为N；
R1为氢或甲基；
R2为氯二氟甲基或三氟甲基；
R3为3,5-二溴-苯基、3,5-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基或3,4,5-三氯-苯基；
R4为甲基；
R5为氢；
或R4与R5一起形成一个桥联1,3-丁二烯基；
该方法包含使式XV化合物
其中Y1、Y2、L、A1、A2、R1、R2、R3、R4及R5是如式I化合物所定义；
在水、一种碱以及一种手性相转移催化剂存在下与羟胺反应，该手性相转移催化剂为一种奎宁衍生物。
在另一方面中，本发明提供了一种式IB化合物
其中Y1、Y2、L、A1、A2、R1、R2、R3、R4及R5是如上述式I化合物所定义。
在另一方面中，本发明提供了一种包含式IA化合物和式IB化合物的混合物，
其中Y1、Y2、L、A1、A2、R1、R2、R3、R4及R5是如上述式I化合物所定义；其中该混合物对映异构性富含式IB化合物。
在本发明的对映异构性富含混合物中，该混合物中式IB化合物相比于两种对映异构体总量的摩尔比例为例如大于50%，例如至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或至少99%。
在式II化合物中，围绕碳碳双键的立体化学可为顺式或反式。两种异构体产生了式I化合物所希望的立体化学。在本发明的一个实施方案中，式II化合物为一种式IIA化合物
其中Y1、Y2、L、A1、A2、R1、R2、R3、R4及R5是如式I化合物所定义。
使用自奎宁衍生的手性相转移催化剂（诸如式III化合物）可除提供立体选择性之外对该反应具有其他有益影响。举例而言，它们可增加反应速率及/或允许反应在更温和条件下进行，例如在更低温度下进行。
单独或作为更大基团（诸如烷氧基、烷基羰基或烷氧羰基）的一部分的各烷基部分为直链或分支链并且为例如甲基、乙基、正丙基、丙-2-基、正丁基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。烷基优选的是C1至C6烷基，更优选的是C1-C4烷基且最优选为C1-C3烷基。
卤素为氟、氯、溴或碘。
卤烷基（单独或作为更大基团（诸如卤烷氧基）的一部分）为经一或多个相同或不同卤素原子取代的烷基，并且为例如三氟甲基、氯二氟甲基、2,2,2-三氟-乙基或者2,2-二氟-乙基。
在本说明书的上下文中，术语“芳基”是指环系统，它可为单环、双环或三环。这些环的实例包括苯基、萘基、蒽基、茚基或菲基。优选的芳基为苯基。
术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子且由单环或两个或更多稠合环组成的芳环系统。单环优选将含有高达三个杂原子并且双环系统优选将含有高达四个杂原子，杂原子优选将选自氮、氧及硫。单环基团的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、苯硫基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基及噻二唑基。双环基团的实例包括喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基及苯并噻二唑基。单环杂芳基为优选的，吡啶基为最优选的。
式III化合物优选的是式IIIa化合物
其中R6为任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基且X为一种阴离子，卤素，更优选氯离子或溴离子。
式III（包括式IIIa）化合物的优选取代基为如下列出的任何组合：
W优选的是乙烯基。
R6优选的是苯基或经一至五个R7取代的苯基、萘基或经一至五个R7取代的萘基、蒽基或经一至五个R7取代的蒽基、嘧啶基或经一至三个R7取代的嘧啶基、或吡啶基或经一至四个R7取代的吡啶基；更优选的是苯基或经一至五个R7取代的苯基、萘基或经一至五个R7取代的萘基、蒽基或经一至五个R7取代的蒽基、或吡啶基或经一至四个R7取代的吡啶基；R6更优选的是苯基或经一至五个R7取代的苯基、蒽基或经一至五个R7取代的蒽基、或吡啶基或经一至四个R7取代的吡啶基；R6甚至更优选的是苯基或经一至五个选自卤素、甲基和甲氧基的取代基取代的苯基、蒽基或经一至五个选自卤素、甲基及甲氧基的取代基取代的蒽基、吡啶基或经一至四个卤素原子取代的吡啶基、或基团A
或经一至四个独立地选自卤素、甲基和甲氧基的取代基取代的基团A、甚至更优选的是经一至五个独立地选自卤素、甲基和甲氧基的取代基取代的苯基、或吡啶基或经一至四个卤素原子取代的吡啶基。
各R7独立地为卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤烷氧基、C3-C8环烷基、苯基或经一至五个卤素取代的苯基，并且其中相邻碳原子上的两个R7取代基可一起形成含有一或两个选自O、N(R8)及S的杂原子的部分饱和5-7员环；并且各R8独立地为氢或C1-C4烷基。各R7优选独立地为卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4卤烷氧基，并且其中相邻碳原子上的任何两个R7取代基可一起形成含有一或两个O原子的部分饱和5员环，各R7更优选独立地为卤素、甲基、卤甲基、甲氧基或卤甲氧基，并且其中相邻碳原子上的任何两个R7取代基可一起形成含有一或两个O原子的部分饱和5员环，各R7更优选独立地为卤素、甲基或甲氧基，各R7最优选独立地为氟、甲基或甲氧基。
在一组优选式III化合物中，R6为苯基或经一至五个R7取代的苯基、萘基或经一至五个R7取代的萘基、蒽基或经一至五个R7取代的蒽基、或杂芳基或经一至四个R7取代的杂芳基；各R7独立地为卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤烷氧基、苯基或经一至五个卤素取代的苯基，并且其中相邻碳原子上的两个R7取代基可一起形成含有一或两个选自O、N(R8)及S的杂原子的部分饱和5-7员环；并且各R8独立地为氢或C1-C4烷基。
在另一组优选式III化合物中，R6为苯基或经一至五个R7取代的苯基、蒽基或经一至五个R7取代之蒽基、或嘧啶基或经一至三个R7取代的嘧啶基；吡啶基或经一至四个R7取代的吡啶基；并且各R7独立地为卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷氧基，并且其中相邻碳原子上的两个R7取代基可一起形成含有一或两个O原子的部分饱和5-7员环。
在另一组优选式III化合物中，R6为苯基或经一至五个R7取代的苯基、蒽基或经一至五个R7取代之蒽基、或吡啶基或经一至四个R7取代的吡啶基；并且各R7独立地为卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷氧基，并且其中相邻碳原子上的两个R7取代基可一起形成含有一或两个O原子的部分饱和5-7员环。
在另一组优选式III化合物中，R6为苯基或经一至五个R7取代的苯基、蒽基或经一至五个R7取代的蒽基、或吡啶基或经一至四个R7取代的吡啶基；并且各R7独立地为卤素、甲基、卤甲基、甲氧基或卤甲氧基，并且其中相邻碳原子上的任何两个R7取代基可一起形成含有一或两个O原子的部分饱和5员环。
在另一组优选式III化合物中，R6为苯基或经一至五个独立地选自卤素及甲氧基的取代基取代的苯基、蒽基或经一至五个独立地选自卤素和甲氧基的取代基取代的蒽基、吡啶基或经一至四个卤素原子取代的吡啶基、或基团A
或经一至四个独立地选自卤素和甲氧基的取代基取代的基团A。
在另一组优选式III化合物中，R6为经一至五个R7取代的苯基、吡啶基或经一至四个R7取代的吡啶基、嘧啶基或经一至三个R7取代的嘧啶基、或基团A
或经一至四个R7取代的基团A，并且各R7独立地为卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在另一组优选式III化合物中，R6为经一至五个独立地选自卤素、甲基和甲氧基的取代基取代的苯基、或吡啶基或经一至四个卤素原子取代的吡啶基。
在另一组优选式III化合物中，R6为经一至五个独立地选自氟、甲基和甲氧基的取代基取代的苯基。
在另一组优选式III化合物中，R6为经三至五个独立地选自氟、甲基和甲氧基的取代基取代的苯基。
在另一组优选式III化合物中，R6为经三至五个甲氧基取代的苯基。
在另一组优选式III化合物中，R6为经三至五个独立地选自甲基和氟的取代基取代的苯基。
在另一组优选式III化合物中，R6为经三至五个独立地选自甲基和氟的取代基取代的苯基，且至多一个取代基为甲基。
在另一组优选式III化合物中，R6为经三至五个氟原子取代的苯基。
在另一组优选式III化合物中，R6为吡啶基或经二至四个卤素原子取代的吡啶基。
式III化合物最优选为式IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、IIIG、IIIH、IIIJ、IIIK、IIIL、IIIM、IIIN或IIIO之化合物，其中X为一种阴离子，优选的是一种卤素阴离子，更优选的是氯离子或溴离子。在一具体实例中，式III化合物为式IIIB、IIIC、IIIE、IIIF、IIIG、IIIH、IIIJ、IIIK、IIIL、IIIM、IIIN及IIIO之化合物，其中X为一种阴离子，优选的是一种卤素阴离子，更优选的是氯离子或溴离子。
式IIIB、IIIG及IIIJ的化合物是优选的。
一些式III化合物为新颖化合物。因此，在另一方面中，本发明提供了一种式III*化合物
其中R6为2,4,6-三氟苯基；经一至五个独立地选自甲基和氟的基团取代的苯基，其限制条件为该苯基经至少一个甲基和一个氟取代；经一至五个独立地选自甲氧基和硝基的基团取代的苯基，其限制条件为该苯基经至少一个甲氧基和一个硝基取代；经一至五个独立地选自甲氧基和卤素的基团取代的苯基，其限制条件为该苯基经至少一个甲氧基和一个卤素取代；经一至三个独立地选自卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的基团取代的嘧啶基；吡啶基或经一至四个卤素取代的吡啶基；或基团A
或经一至四个独立地选自卤素和甲氧基的取代基取代的基团A，并且X为一种阴离子，优选的是一种卤素阴离子，更优选的是氯离子或溴离子。
R6优选的是2,4,6-三氟苯基；经三至五个独立地选自甲基和氟的基团取代的苯基，其限制条件为该苯基经至少一个甲基和一个氟取代；经三至五个独立地选自甲氧基和硝基的基团取代的苯基，其限制条件为该苯基经至少一个甲氧基和一个硝基取代；经三至五个独立地选自甲氧基和卤素的基团取代的苯基，其限制条件为该苯基经至少一个甲氧基和一个卤素取代；经一至三个C1-C4烷氧基取代的嘧啶基；吡啶基或任选地经二至四个卤素取代的吡啶基；或基团A
或经一至四个卤素取代的基团A，并且X为一种阴离子，优选的是一种卤素阴离子，更优选的是氯离子或溴离子。
在另一组优选式III*化合物中，R6为2,4,6-三氟苯基、经三至五个独立地选自甲基和氟的基团取代的苯基，其限制条件为该苯基经至少一个甲基和一个氟取代；或吡啶基或经二至四个卤素取代的吡啶基，优选的是经甲基和二至四个氟原子取代的苯基。
本发明包括式III化合物的解离阳离子及N-氧化物。
式III*化合物优选的是式IIIC、IIIE、IIIF、IIIH、IIIJ、IIIK、IIIL、IIIN或IIIO的化合物，其中X为一种阴离子，优选的是一种卤素阴离子，更优选的是氯离子或溴离子，
特别是式IIIC、IIIE、IIIH或IIIJ的化合物，更优选的是式IIIJ化合物。
在另一方面中，本发明提供了一种用于制备式III化合物的方法，
其中R6为任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基，并且X为一种阴离子，优选的是一种卤素阴离子，更优选的是氯离子或溴离子；
该方法包含使式IV化合物
与式V化合物
反应，其中R6及X是如式III化合物所定义；
其中该式III化合物用于制备式IB化合物或其富含混合物的方法中。该方法优选包括制备该化合物或混合物。
在另一方面中，本发明提供了一种用于制备式III*化合物的方法，
其中R6为2,4,6-三氟苯基、经一至五个甲氧基取代的苯基、吡啶基或任选地经一至四个卤素取代的吡啶基、或基团A
或经一四个卤素取代的基团A，并且X为一种阴离子，优选的是一种卤素阴离子，更优选的是氯离子或溴离子；
该方法包含使式IV化合物
与式V化合物
反应，其中R6及X是如式III*化合物所定义。
制备式III或III*化合物的方法优选在有机溶剂（例如甲苯）中进行。
在另一方面中，本发明提供如本文所定义的式III化合物之用途，作为一种手性相转移催化剂用于制备如本文所定义的式IB化合物或如本文所定义的式IA与IB的混合物。在另一方面中，本发明提供了一种用于制备如本文所定义的式IB化合物或如本文所定义的式IA与IB的混合物的方法，该方法包含使β-酮不饱和羰基在水、一种碱以及一种相转移催化剂存在下与羟胺反应的步骤，该相转移催化剂为一种奎宁衍生物。
制备式I IB化合物的方法还可经由中间体来进行，其中在立体选择性步骤之后杂环侧链连接至该分子上。举例而言，制备式IB化合物的方法可包含使式IX化合物
其中R2、R3、R4、R5、A1及A2是如式I化合物所定义并且R为OH或C1-C6烷氧基；
或式XVI化合物
其中R2、R3、R4、R5、A1及A2是如式I化合物所定义且R为OH或C1-C6烷氧基；
在水、一种碱以及一种手性相转移催化剂存在下与羟胺反应，该手性相转移催化剂为一种奎宁衍生物，例如式III化合物
其中R6为任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基，W为乙基或乙烯基，并且X为一种阴离子，优选的是一种卤素阴离子，更优选的是氯离子或溴离子；
从而形成式X化合物
其中R2、R3、R4、R5、A1及A2是如式I化合物所定义并且R为OH或C1-C6烷氧基；
并且使式X化合物与式XI化合物反应，
其中R1、L、Y1及Y2是如式I化合物所定义，
以得到式IB化合物。
该方法可包括将式X化合物由其中R为OH的式X化合物转化为其中R为C1-C6烷氧基的式X化合物或正好相反的额外步骤，或将其中R为OH或C1-C6烷氧基的式X化合物转化为式XIV化合物的步骤，
其中R2、R3、R4、R5、A1及A2是如式I化合物所定义并且R为F、Cl或Br，随后使式X化合物（或式XIV化合物）与一种式XI化合物反应。
举例而言，该方法可包括将其中R2、R3、R4、R5、A1及A2是如式I化合物所定义且R为C1-C6烷氧基的一种式X化合物转化为其中R2、R3、R4、R5、A1及A2是如式I化合物所定义并且R为OH的一种式X化合物的步骤；并且随后使该式X化合物与一种式XI化合物反应，
其中R1、L、Y1和Y2是如式I化合物所定义，以得到式IB化合物；
或该方法可包括将其中R2、R3、R4、R5、A1及A2是如式I化合物所定义并且R为OH或C1-C6烷氧基的一种式X化合物转化为一种式XIV化合物的步骤，
其中R2、R3、R4、R5、A1及A2是如式I化合物所定义且R为F、Cl、Br，且随后使该式XIV化合物与式XI化合物反应，
其中R1、L、Y1及Y2是如式I化合物所定义，以得到式IB化合物。
作为替代方案，制备式IB化合物的方法可包含使一种式XII化合物
其中R2、R3、R4、R5、A1及A2是如式I化合物所定义并且XB为一个离去基团，例如卤素，诸如溴；
或一种式XVII化合物
其中R2、R3、R4、R5、A1及A2是如式I化合物所定义并且XB为一个离去基团，例如卤素，诸如溴；
在水、一种碱以及一种手性相转移催化剂存在下与羟胺反应，该手性相转移催化剂为一种奎宁衍生物，例如式III化合物
其中R6为任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基，W为乙基或乙烯基，并且X为一种阴离子，优选的是一种卤素阴离子，更优选的是氯离子或溴离子；
以得到一种式XIII化合物
以及使该式XIII化合物与一氧化碳及R-H反应，其中R为OH或C1-C6烷氧基；从而形成一种式X化合物
其中R2、R3、R4、R5、A1及A2是如式I化合物所定义并且R为OH或C1-C6烷氧基；
并且随后使该式X化合物与一种式XI化合物反应，
其中R1、L、Y1及Y2是如式I化合物所定义；
以得到式I化合物的生物学活性更大的对映异构体；
或使该式XIII化合物与一氧化碳及一种式XI化合物反应，
其中R1、L、Y1及Y2是如式I化合物所定义；
以得到式I化合物的生物学活性更大的对映异构体。
同样，此替代方法可包括将式X化合物由其中R为OH的一种式X化合物转化为其中R为C1-C6烷氧基的一种式X化合物或正好相反的额外步骤，或将其中R为OH或C1-C6烷氧基的一种式X化合物转化为一种式XIV化合物的步骤，
其中R2、R3、R4、R5、A1及A2是如式I化合物所定义并且R为F、Cl或Br，随后使该式X化合物（或式XIV化合物）与一种式XI化合物反应。
式IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI及XVII的化合物中R2、R3、R4、R5、A1、A2、R1、L、Y1及Y2的优选值与式I化合物的优选值相同。
制备式I化合物的生物学活性更大的对映异构体（式IB）的方法（其中在立体选择性步骤之后，杂环侧链连接至该分子上）与制备包含式I化合物的两种对映异构体（式IA及IB）的混合物的方法类似。
在式X化合物中，R优选的是OH。
优选式I化合物如下列出：
在一组优选式I化合物中，Y1为S并且Y2为CH2。
在另一组优选式I化合物中，Y1为SO并且Y2为CH2。
在另一组优选式I化合物中，Y1为SO2并且Y2为CH2。
在另一组优选式I化合物中，Y2为S并且Y1为CH2。
在另一组优选式I化合物中，Y2为SO并且Y1为CH2。
在另一组优选式I化合物中，Y2为SO2并且Y1为CH2。
在另一组优选式I化合物中，L为一个直接键或亚甲基；Y1和Y2中之一为S并且另一个为CH2；A1和A2为C-H；R1为氢或甲基；R2为三氟甲基；R3为3,5-二氯-苯基；R4为甲基；并且R5为氢。
在另一组优选式I化合物中，L为一个直接键或亚甲基；Y1和Y2中之一为SO并且另一个为CH2；A1及A2为C-H；R1为氢或甲基；R2为三氟甲基；R3为3,5-二氯-苯基；R4为甲基；并且R5为氢。
在另一组优选式I化合物中，L为一个直接键或亚甲基；Y1和Y2中之一为SO2并且另一个为CH2；A1和A2为C-H；R1为氢或甲基；R2为三氟甲基；R3为3,5-二氯-苯基；R4为甲基；并且R5为氢。
在另一组优选式I化合物中，L为一个直接键或亚甲基；Y1和Y2中之一为S并且另一个为CH2；A1和A2为C-H；R1为氢或甲基；R2为三氟甲基；R3为3,5-二氯-苯基；并且R4与R5一起形成一个桥联1,3-丁二烯基。
在另一组优选式I化合物中，L为一个直接键或亚甲基；Y1和Y2中之一为SO并且另一个为CH2；A1和A2为C-H；R1为氢或甲基；R2为三氟甲基；R3为3,5-二氯-苯基；并且R4与R5一起形成一个桥联1,3-丁二烯基。
在另一组优选式I化合物中，L为一个直接键或亚甲基；Y1和Y2中之一为SO2并且另一个为CH2；A1和A2为C-H；R1为氢或甲基；R2为三氟甲基；R3为3,5-二氯-苯基；并且R4与R5一起形成一个桥联1,3-丁二烯基。
在另一组优选式I化合物中，L为一个直接键或亚甲基；Y1和Y2中之一为S并且另一个为CH2；A1为C-H；A2为N；R1为氢或甲基；R2为三氟甲基；R3为3,5-二氯-苯基；R4为甲基；并且R5为氢。
在另一组优选式I化合物中，L为一个直接键或亚甲基；Y1和Y2中之一为SO并且另一个为CH2；A1为C-H；A2为N；R1为氢或甲基；R2为三氟甲基；R3为3,5-二氯-苯基；R4为甲基；并且R5为氢。
在另一组优选式I化合物中，L为一个直接键或亚甲基；Y1和Y2中之一为SO2并且另一个为CH2；A1为C-H；A2为N；R1为氢或甲基；R2为三氟甲基；R3为3,5-二氯-苯基；R4为甲基；并且R5为氢。
优选地，当L为一个直接键时，Y2为CH2并且Y1为S、SO或SO2，并且当L为亚甲基时，Y2为S、SO或SO2且Y1为CH2。
在本发明的方法中，当式IB化合物的Y1或Y2为S时，该方法可包括将S氧化为SO或SO2的额外步骤。
各组优选式I化合物中的各取代基定义可与任何其他组优选化合物中的任何取代基定义以任何组合并列。优选的式II化合物对应于优选式I的化合物。
优选的式I化合物展示于下表中。
表A：式I(a)化合物
化合物编号 L R1 Y1 Y2
化合物编号 L R1 Y1 Y2
1 键 CH3 S CH2
2 键 CH3 SO（顺式） CH2
3 键 CH3 SO（反式） CH2
4 键 CH3 SO2 CH2
5 键 H S CH2
6 键 H SO（顺式） CH2
7 键 H SO（反式） CH2
8 键 H SO2 CH2
9 CH2 CH3 CH2 S
10 CH2 CH3 CH2 SO（顺式）
11 CH2 CH3 CH2 SO（反式）
12 CH2 CH3 CH2 SO2
13 CH2 H CH2 S
14 CH2 H CH2 SO（顺式）
15 CH2 H CH2 SO（反式）
16 CH2 H CH2 SO2
谨记立构中心为本发明的目的，本发明另外包括式I化合物（包括式IA和IB）及其盐及N-氧化物的所有异构体，包括对映异构体、非对映异构体及互变异构体。生物学活性更大的对映异构体（亦即式IB化合物相对于式IA化合物而言）可为式I化合物任何类型异构体的一种混合物，或可为实质上单一类型的异构体。举例而言，当Y1或Y2为SO时，生物学活性更大的对映异构体可为顺式及反式异构体呈任何比率的一种混合物，例如呈1:99至99:1的摩尔比，例如10:1至1:10的摩尔比，例如实质上50:50的摩尔比，例如在一些情况下该混合物可为顺式富含混合物，在其他情况下该混合物可为反式富含混合物。举例而言，在生物学活性更大的对映异构体的反式富含混合物中，例如当Y1或Y2为SO时，该混合物中反式化合物相比于顺式及反式化合物总量的摩尔比例为例如大于50%，例如至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或至少99%，例如，混合物可对映异构性富含式IB至少60%且关于反式SO富含至少60%、70%、80%或至少90%，例如对映异构性富含式IB至少70%且关于反式SO富含至少60%、70%、80%或至少90%，例如对映异构性富含式IB至少80%且关于反式SO富含至少60%、70%、80%或至少90%，例如对映异构性富含式IB至少90%且关于反式SO富含至少60%、70%、80%或至少90%。同样，在生物学活性更大的对映异构体的顺式富含混合物（优选）中，例如当Y1或Y2为SO时，该混合物中的顺式化合物相比于顺式及反式化合物的总量的摩尔比例为例如大于50%，例如至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或至少99%，例如对映异构性富含式IB至少60%且关于顺式SO富含至少60%、70%、80%或至少90%，例如对映异构性富含式IB至少70%且关于顺式SO富含至少60%、70%、80%或至少90%，例如对映异构性富含式IB至少80%，且关于顺式SO富含至少60%、70%、80%或至少90%，例如对映异构性富含式IB至少90%且关于顺式SO富含至少60%、70%、80%或至少90%。对于表A中的化合物2、3、6、7、10、11、14及15而言，Y1或Y2为SO。
方案1
如方案1中所示，对映异构性富含的式（I）化合物可通过使式（II）化合物在自奎宁衍生的一种手性相转移催化剂存在下，于水与有机溶剂的一个混合物中与羟胺反应来制备。在一些情况下，将有可能在不存在有机溶剂的情况下进行该反应，例如当式II化合物与水形成一种不可混溶的液相时。然而，此类反应优选在一种合适的有机溶剂中，例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯，优选在1,2-二氯乙烷中，在-78°C至60°C之间、优选在-20°C与+20°C之间的温度下，并且在例如0.1M至1M之间的稀释度下进行。反应时间通常在30分钟与48小时之间，优选在1小时与4小时之间。催化剂的量通常在0.1摩尔当量与0.4摩尔当量之间，优选在0.1摩尔当量与0.2摩尔当量之间。羟胺的量通常在1当量与20当量之间，优选在2当量与6当量之间。此种反应通常在一种碱的存在下进行。合适的碱包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选的是氢氧化钠，其以在1当量与10当量之间的常用量使用，但亦可使用低于化学计算量的量。碱使用量优选在2当量与6当量之间。
方案2
式II化合物可根据方案2，如例如WO2009/080250中所述来制备。
方案3
作为替代方案，式I化合物的生物学活性更大的对映异构体可如方案3中所示，使用类似于将（II）转化为（I）的生物学活性更大的对映异构体所用的不对称反应，由式（IX）化合物（其中R为OH或C1-C6烷氧基）及式（XII）化合物（其中XB为一个离去基团，例如卤素，诸如溴）来选择性制备。在那种情况下，式（X）及（XIII）化合物是以对映异构选择性方式获得且可使用以下方法转化为式（I）化合物：
1）如方案3中所示，式（I）化合物（其中G1为氧）可通过使一种式（X）化合物（其中R为OH、C1-C6烷氧基或Cl、F或Br）与式（XI）的一种胺反应来制备。当R为OH时，该等反应通常在诸如N,N'-二环己基碳化二亚胺（“DCC”）、1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳化二亚胺盐酸盐（“EDC”）或双(2-氧基-3-恶唑烷基)膦酰氯（“BOP-Cl”）的偶联剂存在下，在一种碱存在下且任选地在诸如羟基苯并三唑（“HOBT”）的亲核催化剂存在下进行。当R为Cl时，此类反应通常在一种碱存在下并且任选地在一种亲核催化剂存在下进行。作为替代方案，可在包含有机溶剂（优选的是乙酸乙酯）及水性溶剂（优选的是碳酸氢钠溶液）的两相系统中进行该反应。当R为C1-C6烷氧基时，有时有可能通过在热过程中一起加热一种酯以及一种胺而将该酯直接转化为酰胺。合适的碱包括吡啶、三乙胺、4-(二甲基氨基)-吡啶（“DMAP”）或二异丙基乙胺（胡尼碱（Hunig's base））。优选溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二恶烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯及甲苯。该反应在从0°C至100°C、优选从15°C至30°C的温度下，特别是在环境温度下进行。式（XII）的胺在文献中已知或可使用本领域普通技术人员已知的方法来制备。
2）式（X）的酸卤化物（其中R为Cl、F或Br）可在标准条件下，诸如用亚硫酰氯或乙二酰氯处理，由式（X）的羧酸（其中R为OH）制得。一种优选的溶剂为二氯甲烷。该反应在从0°C至100°C、优选从15°C至30°C之温度下，特别是在环境温度下进行。
3）式（X）的羧酸（其中R为OH）可由式（X）的酯（其中G1为氧且R为C1-C6烷氧基）形成。本领域普通技术人员已知视烷氧基的性质而定，存在许多水解此类酯的方法。一种广泛用于实现该转化的方法为在水存在下，于诸如乙醇或四氢呋喃的溶剂中，用诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的碱金属氢氧化物处理该酯。另一方法为在诸如二氯甲烷的溶剂中用诸如三氟乙酸的酸处理该酯，随后添加水。该反应在从0°C至150°C、优选从15°C至100°C、特别是50°C的温度下进行。
4）式（X）化合物（其中R为C1-C6烷氧基）可通过在诸如双(三苯膦)二氯化钯(II)的催化剂及诸如吡啶、三乙胺、4-(二甲基氨基)-吡啶（“DMAP”）或二异丙基乙胺（胡尼碱）的碱存在下，使式（XII）化合物（其中XB为离去基，例如卤素，诸如溴）与一氧化碳及式R-OH的醇（诸如乙醇）反应来制备。该反应在从50°C至200°C、优选从100°C至150°C、特别是115°C的温度下进行。该反应在从50巴至200巴、优选从100巴至150巴、特别是120巴的压力下进行。
5）作为替代方案，式（I）化合物可通过在诸如乙酸钯(II)或双(三苯膦)二氯化钯(II)的催化剂存在下，任选地在诸如三苯膦的配体及诸如碳酸钠、吡啶、三乙胺、4-(二甲基氨基)-吡啶（“DMAP”）或二异丙基乙胺（胡尼碱）的碱存在下，于诸如水、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的溶剂中使一种式（XIII）化合物（其中XB为一个离去基团，例如卤素，诸如溴）与一氧化碳及一种式（XI）的胺反应来制备。该反应在从50°C至200°C、优选从100°C至150°C的温度下进行。该反应在从50巴至200巴、优选从100巴至150巴的压力下进行。
式（I）化合物之生物学活性对映异构体及其对映异构性富含混合物可以用来对抗并且控制昆虫害虫（例如鳞翅目、双翅目、半翅目、缨翅目、直翅目、网翅目、鞘翅目、蚤目、膜翅目和等翅目）以及其他的无脊椎动物害虫（例如，螨、线虫和软体动物害虫）的侵染。昆虫类、螨类、线虫类和软体动物类在下文中总称为害虫。这些可通过使用本发明化合物对抗并且控制的害虫包括与农业（该术语包括食物和纤维产物的农作物的培育）、园艺和畜牧、宠物、林业和蔬菜源（例如水果，谷粒和木材）的产物的储存有关的害虫；那些与人造结构的损害及人和动物的疾病传播有关的害虫；以及公害害虫（例如苍蝇）。
在另一方面中，本发明提供一种保护动物免受寄生无脊椎有害生物侵害之方法，该方法包含向该动物投予杀有害生物有效量之本发明化合物或对映异构性富含混合物。在另一方面中，本发明提供一种本发明化合物或对映异构性富含混合物，用于保护动物免受寄生无脊椎有害生物侵害。在另一方面中，本发明提供本发明化合物或对映异构性富含混合物之用途，其是用于制造使动物免受寄生无脊椎有害生物侵害之药物。
在另一方面中，本发明提供一种治疗受寄生无脊椎有害生物侵害的动物的方法，该方法包含向该动物投予杀有害生物有效量的本发明化合物或对映异构性富含混合物。在另一方面中，本发明提供一种本发明化合物或对映异构性富含混合物，用于治疗受寄生无脊椎有害生物侵害的动物。在另一方面中，本发明提供本发明化合物或对映异构性富含混合物的用途，是用于制造保护动物免受寄生无脊椎有害生物侵害的药物。
可通过式（I）化合物的生物学活性对映异构体及其对映异构性富含混合物防治之有害生物物种之实例包括：桃蚜（蚜虫）、棉蚜（蚜虫）、黑豆蚜（蚜虫）、草盲蝽属、（盲蝽）、棉红蝽属、（盲蝽）、稻褐飞虱（飞虱）、黑尾叶蝉（叶蝉)、绿蝽属（臭蝽）、美洲蝽属（臭蝽）、稻缘蝽属（臭蝽）、西花蓟马（蓟马）、蓟马属（蓟马）、马铃薯甲虫（马铃薯甲虫）、墨西哥棉铃象（棉铃象甲）、肾圆盾蚧属（介壳虫）、粉虱属（粉虱）、烟粉虱（粉虱）、欧洲玉米螟（欧洲玉米螟）、海灰翅夜蛾（棉树叶虫）、烟芽夜蛾（烟夜蛾）、棉铃虫（棉铃虫）、谷实夜蛾（棉铃虫）、棉大卷叶螟（棉卷叶螟）、大菜粉蝶（粉蝶）、小菜蛾（小菜蛾）、地老虎属（地老虎）、二化螟（二化螟）、非洲飞蝗（蝗虫）、澳大利亚瘟疫蝗虫（蝗虫）、根萤叶甲属（根虫）、苹果全爪螨（苹果红蜘蛛）、桔全爪螨（柑橘红蜘蛛）、二点叶蹒（二斑叶蹒）、朱砂叶螨（红蜘蛛）、桔芸锈螨（柑橘锈螨）、侧多食跗线螨（茶细螨）、短须螨属（葡萄短须螨）、微小牛蜱（具环牛蜱）、变异革蜱（美洲犬蜱）、猫栉头蚤（猫蚤）、斑潜蝇属（潜叶虫）、家蝇（家蝇）、埃及伊蚊（蚊）、按蚊属（蚊）、库蚊属（蚊）、绿蝇属（丽蝇）、德国小蠊（蟑螂）、美洲大蠊（蟑螂）、东方蛮蠊（蟑螂）、澳白蚁科的白蚁（例如澳白蚁属）、木白蚁科（例如新白蚁属）、犀白蚁科（例如台湾家白蚁、黄肢散白蚁、黄胸散白蚁、南方散白蚁、西方散白蚁和桑特散白蚁）以及白蚁科（例如黄球白蚁）、热带火蚁（火蚁）、小黄家蚁（法老蚁）、畜虱属和毛虱属（咬虱和吸吮虱）、根结线虫属（根结线虫）、球异皮线虫属和异皮线虫属（胞囊线虫）、短体线虫属（腐线虫）、粉褶辈属（香蕉穿孔线虫）、小垫刃线虫属（柑橘线虫）、捻转血矛线虫（捻转胃虫）、秀丽隐杆线虫（醋线虫）、毛圆线虫属（胃肠线虫）和网纹野蛞蝓（蛞蝓）。
本发明的化合物可用于多种植物之有害生物防治，包括大豆（例如10-70g/ha）、玉米（例如10-70g/ha）、甘蔗（例如20-200g/ha）、苜蓿（例如10-70g/ha）、芸薹（例如10-50g/ha）、油菜（例如卡罗拉（canola））（例如20-70g/ha）、马铃薯（包括甘薯）（例如10-70g/ha）、棉花（例如10-70g/ha）、水稻（例如10-70g/ha）、咖啡（例如30-150g/ha）、柑橘（例如60-200g/ha）、扁桃（例如40-180g/ha）、果实类蔬菜（例如西红柿、辣椒、番椒、茄子、黄瓜、南瓜、等）（例如10-80g/ha）、茶（例如20-150g/ha）、鳞茎类蔬菜（例如洋葱、韭等）（例如30-90g/ha）、葡萄（例如30-180g/ha）、梨果（例如苹果、梨等）（例如30-180g/ha）以及核果（例如梨、李子等）（例如30-180g/ha）。
本发明的化合物可用于在大豆上控制例如小玉米螟（Elasmopalpuslignosellus）、阿根廷兜虫（Diloboderus abderus）、南美叶甲（Diabrotica speciosa）、苹毛丽金龟（Sternechus subsignatus）、蚁科（Formicidae）、球菜夜蛾（Agrotis ypsilon）、马陆属（Julus ssp.）、黎豆夜蛾（Anticarsia gemmatalis）、叶虫属（Megascelis ssp.）、安第斯马铃薯象属（Procornitermes ssp.）、蝼蛄科（Gryllotalpidae）、稻绿蝽（Nezaraviridula）、壁蝽属（Piezodorus spp.）、拟缘蝽属（Acrosternum spp.）、新长缘蝽属（Neomegalotomus spp.）、豆叶甲（Cerotoma trifurcata）、日本丽金龟（Popilliajaponica）、椿象属（Edessa spp.）、丽金龟（Liogenys fuscus）、褐臭蝽（Euchistusheros）、蛀茎夜蛾（stalk borer）、土蝽（Scaptocoris castanea）、鳃角金龟属（phyllophaga spp.）、大豆夜蛾（Pseudoplusia includens）、夜蛾属（Spodoptera spp.）、烟草粉虱（Bemisiatabaci）、叩甲属（Agriotes spp.）。本发明的化合物优选用于在大豆上防治阿根廷兜虫、南美叶甲、稻绿蝽、壁蝽属、拟缘蝽属、豆叶甲、日本丽金龟、褐臭蝽、鳃角金龟属、叩甲属。
本发明的化合物可用于在玉米上控制例如褐臭蝽（Euchistus heros）、剪蝽（Dichelops furcatus）、阿根廷兜虫、小玉米螟、草地黏虫（Spodoptera frugiperda）、稻绿蝽、豆叶甲、日本丽金龟、球菜夜蛾、南美叶甲、异翅目（Heteroptera）、安第斯马铃薯象属、土蝽、蚁科、马陆属、玉米叶蝉（Dalbulus maidis）、玉米根叶甲（Diabrotica virgifera）、玉米夜蛾（Mocis latipes）、烟草粉虱、实夜蛾属（heliothis spp.）、叶螨属（Tetranychusspp.）、蓟马属、鳃角金龟属、土蝽属（scaptocoris spp.）、丽金龟、夜蛾属、秆野螟属（Ostrinia spp.）、蛀茎夜蛾属（Sesamia spp.）、叩甲属。本发明的化合物优选用于在玉米上控制褐臭蝽、剪蝽、阿根廷兜虫、稻绿蝽、豆叶甲、日本丽金龟、南美叶甲、玉米根叶甲、叶螨属、蓟马属、鳃角金龟属、土蝽属、叩甲属。
本发明的化合物可用于在甘蔗上控制例如谷喙甲属（Sphenophorus spp.）、白蚁类（termites）、沫蝉属（Mahanarva spp.）。本发明的化合物优选用于在甘蔗上防治白蚁类、沫蝉属。
本发明的化合物可用于在紫苜蓿上控制例如虫象鼻虫、紫苜蓿叶象、纹黄豆粉蝶（Colias eurytheme）、软翅花甲属（Collops spp.）、索拉纳小绿叶蝉、跳甲属、大眼长蝽属、豆荚盲蝽、美国牧草盲蝽、膜翅角蝉属、灰翅夜蛾属、粉纹夜蛾。本发明的化合物优选用于在紫苜蓿上控制虫象鼻虫、紫苜蓿叶象、索拉纳小绿叶蝉、跳甲属、大眼长蝽属、美国牧草盲蝽、粉纹夜蛾。
本发明的化合物可用于在芸苔上以控制，例如，菜蛾、菜粉蝶属、甘蓝夜蛾属、金翅夜蛾属、粉纹夜蛾、条跳甲属、灰翅夜蛾属、索拉纳小绿叶蝉、蓟马属、灰翅夜蛾属、地种蝇属。本发明的化合物优选用于在芸苔上防治小菜蛾、粉蝶属、银纹夜蛾属、粉纹夜蛾、条跳甲属、蓟马属。
本发明的这些化合物可以用于油菜（例如卡罗拉）以控制例如，露尾甲属、白菜象鼻虫、油菜蚤跳甲属。
本发明的这些化合物可以用于马铃薯（包括甘薯）以控制例如，小绿叶蝉属、马铃薯叶甲属、南美叶甲、茄麦蛾属、虱啮属（Paratrioza spp.）、玛绢金龟、缺隆叩甲属。本发明的这些化合物优选地用于马铃薯包括甘薯以控制小绿叶蝉属、马铃薯叶甲属、南美叶甲、茄麦蛾属、虱啮属、缺隆叩甲属。
本发明的这些化合物可以用于棉花以控制，例如，墨西哥棉铃象、红铃虫属、实夜蛾属、灰翅夜蛾属、叶螨属、小绿叶蝉属、蓟马属、烟粉虱、草盲蝽属、鳃角金龟属、土蝽属（Scaptocoris spp.）。本发明的这些化合物优选地用于棉花以控制墨西哥棉铃象、叶螨属、小绿叶蝉属、蓟马属、草盲蝽属、鳃角金龟属、土蝽属。
本发明的这些化合物可以用于水稻以控制，例如，稻缘蝽属、纵卷叶野螟属、禾草螟属、白禾螟属、稻水象属、美洲稻蝽。本发明的这些化合物优选地用于水稻以控制稻缘蝽属、稻水象属、美洲稻蝽。
本发明的这些化合物可以用于咖啡以控制，例如，咖啡果小蠹、咖啡潜叶蛾、叶螨属。本发明的这些化合物优选地用于咖啡以控制咖啡果小蠹、咖啡潜叶蛾。
本发明的这些化合物可以用于柑橘以控制，例如，桔全爪螨、桔芸锈螨、短须螨属、柑橘木虱、硬蓟马属、蓟马属、矢尖蚧属、地中海蜡实蝇、叶潜蛾属。本发明的这些化合物优选地用于柑橘以控制桔全爪螨、桔芸锈螨、短须螨属、柑橘木虱、硬蓟马属、蓟马属、叶潜蛾属。
本发明的这些化合物可以用于扁桃以控制，例如，脐橙螟蛾、叶螨属。
本发明的这些化合物可以用于果实类蔬菜包括西红柿、胡椒、辣椒、茄子、黄瓜、南瓜、等以控制蓟马属、叶螨属、多食跗线螨属、刺皮瘿螨属、小绿叶蝉属、灰翅夜蛾属、实夜蛾属、西红柿斑潜蝇、斑潜蝇属、烟粉虱、粉虱属、虱啮属、西花蓟马、花蓟马属、花象属、条跳甲属、杜果叶蝉属、食植瓢虫属、茶翅蝽属（Halyomorpha spp.）、硬蓟马属、白翅野螟属、新茄螟属（Neoleucinodes spp.）。本发明的这些化合物优选地用于果实类蔬菜包括西红柿、胡椒、辣椒、茄子、黄瓜、南瓜、等以控制例如蓟马属、叶螨属、侧多食跗线螨属（Polyphagotarsonemus spp.)、刺皮瘿螨属、小绿叶蝉属、灰翅夜蛾属、实夜蛾属、西红柿斑潜蝇、斑潜蝇属、虱啮属、西花蓟马、花蓟马属、杜果叶蝉属、硬蓟马属、白翅野螟属、新茄螟属（Neoleucinodes spp.）。
本发明的这些化合物可以用于茶以控制，例如，白盾蚧属、小绿叶蝉属、硬蓟马属、茶细蛾。本发明的这些化合物优选地用于茶以控制小绿叶蝉属、硬蓟马属。
本发明的这些化合物可以用于鳞茎类蔬菜（包括洋葱、韭等）以控制，例如，蓟马属、灰翅夜蛾属、实夜蛾属。本发明的这些化合物优选地用于鳞茎类蔬菜（包括洋葱、韭等）以控制例如蓟马属。
本发明的这些化合物可以用于葡萄以控制，例如，小绿叶蝉属、花翅小卷蛾属、花蓟马属、蓟马属、叶螨属、葡萄蓟马、威廉米特始叶螨（Eotetranychus Willamettei）、葡萄叶蝉、舟形抱蛤属（Scaphoides spp.）。本发明的这些化合物优选地用于葡萄以控制花蓟马属、蓟马属、叶螨属、葡萄蓟马、舟形抱蛤属。
本发明的这些化合物可以用于梨果（包括苹果、梨等）以控制，例如，喀木虱属、木虱属、苹果全爪螨、苹果蠹蛾。本发明的这些化合物优选地用于梨果（包括苹果、梨等）以控制喀木虱属、木虱属、苹果全爪螨。
本发明的这些化合物可以用于核果以控制，例如，梨小食心虫、硬蓟马属、蓟马属、花蓟马属、叶螨属。本发明的这些化合物优选地用于核果以控制硬蓟马属、蓟马属、花蓟马属、叶螨属。
本发明因此提供一种对抗及/或防治昆虫、螨、线虫或软体动物之方法，该方法包含将杀昆虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物有效量的式（I）化合物生物学活性更大的对映异构体或其对映异构性富含混合物或含有其的组合物施用于有害生物、有害生物所在地（优选的是植物）、易受有害生物侵袭之植物或易受有害生物侵袭之植物繁殖材料。优选使用式（I）化合物生物学活性更大之对映异构体及其对映异构性富含混合物抗昆虫、螨或线虫。
如在此使用的，术语“植物”包括苗、灌木和树木。
术语植物繁殖材料摂应被理解为是指植物的生殖的部分，例如种子、这些部分可以被用于后者的繁殖，以及植物性材料，例如插条或块茎（例如马铃薯）。可以提及，例如种子（在严格意义上）、根、水果、块茎、球茎、根茎以及植物的部分。还可以提及在发芽后或在从土壤中出现后移植的发芽的植物以及幼小的植物。这些幼苗植物可以在通过浸渍完全或部分处理的移植之前进行保护。优选地，“植物繁殖材料”应理解为是指种子。
作物应被理解为还包括已经通过常规的育种或通过基因工程的方法被赋予对除草剂或多种类别的除草剂（例如ALS-、GS-、EPSPS-、PPO-以及HPPD-抑制剂）耐受性的那些作物。通过常规的育种方法已经赋予其对咪唑啉酮（例如，甲氧咪草烟）的抗药性的作物的例子是夏季油菜（卡罗拉）。由于常规育种方法或遗传工程方法而被赋予了对多种除草剂的耐受性的作物的实例包括草甘膦和草丁膦抗性玉米品种，这些玉米品种在和商标名下是可商购的。
作物还应理解为是已经通过遗传工程方法被赋予对有害昆虫的抗性的那些，例如Bt玉米（抗欧洲玉米螟）Bt棉花（抗棉花棉铃象甲）以及还有Bt马铃薯（抗科罗拉多甲虫）。Bt玉米的实例是的Bt176玉米杂交体（先正达种子公司（Syngenta Seeds））。包含有一个或多个编码杀虫剂抗性和表达一种或多种毒素的基因的转基因植物的例子是（玉米）、（玉米）、（棉花）、（棉花）、（马铃薯）、和
其植物作物或种子可以均是抗除草剂的并且同时是抗昆虫摄食（“叠加的”转基因结果）。例如，种子可以具有表达杀昆虫的Cry3蛋白能力同时是耐草甘膦的。
作物还应理解为是通过常规的育种或基因工程的方法获得的那些并且包括所谓的输出型性状（output traits）（例如改进的存储能力、更高的营养价值以及改进的香味）。
为将式（I）化合物生物学活性更大的对映异构体或其对映异构性富含混合物作为杀昆虫剂、杀螨剂、杀线虫剂或杀软体动物剂施用于有害生物、有害生物所在地或易受有害生物侵袭的植物，通常将该化合物或混合物配制成组合物，该组合物除该化合物或混合物之外亦包括一种合适的惰性稀释剂或载剂及任选地一种表面活性剂（SFA）。SFA为能够通过降低界面张力而改变界面（例如液体/固体、液体/空气或液体/液体界面）性质且从而引起其他性质（例如分散性、乳化性及湿润性）变化的化学试剂。所有组合物（固体及液体配制品）优选包含0.0001重量%至95重量%、更优选1重量%至85重量%、例如5重量%至60重量%的式（I）的化合物生物学活性更大的对映异构体或其对映异构性富含混合物。该组合物通常以使得混合物的化合物以每公顷0.1g至10kg、优选每公顷1g至6kg、更优选每公顷1g至1kg的比率施用而用于控制有害生物。
当用于拌种时，该混合物的化合物以每千克种子0.0001g至10g（例如0.001g或0.05g）、优选0.005g至10g、更优选0.005g至4g的比率使用。
在另一方面中，本发明提供一种杀昆虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物组合物，该组合物包含杀昆虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物有效量的式（I）化合物生物学活性更大的对映异构体或其对映异构性富含混合物及其合适的载剂或稀释剂。该组合物优选的是杀昆虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物组合物。
这些组合物可以选自多种配制品类型，包括粉剂（DP）、可溶粉末（SP）、水溶颗粒（SG）、水可分散的颗粒（WG）、可粉尘化的粉剂（WP）、颗粒（GR）（慢或快释的）、可溶的浓缩物（SL）、油易混合的液体（OL）、超低体积液体（UL）、可乳化的浓缩物（EC）、可分散的浓缩物（DC）、乳液（水包油（EW）和油包水（EO）两者）、微乳液（ME）、胶悬剂（SC）、气溶胶、雾/烟配制品、胶囊悬浮液（CS）以及种子处理的配制品。在任何情况下，所选择的配制品类型将取决于所打算的具体目的以及式(I)的化合物的物理、化学和生物学特性。
可粉尘化的粉剂（DP）可通过将本发明的化合物或对映异构性富含混合物与一种或多种固体稀释剂（例如，天然粘土、高岭土、叶蜡石、膨润土、氧化铝、蒙脱石、硅藻土（kieselguhr）、白垩土、硅藻土（diatomaceous earths）、磷酸钙、碳酸钙和碳酸镁、硫、石灰、面粉、滑石和其他有机和无机的固体载体）混合并将该混合物机械地碾磨成细粉末来制备。
可溶性粉剂（SP）可以通过将本发明的化合物或对映异构性富含混合物与一种或多种水溶性无机盐（如碳酸氢钠、碳酸钠或硫酸镁）或一种或多种水溶性有机固体（如多糖）以及可任选地的一种或多种润湿剂、一种或多种分散剂或所述试剂的混合物进行混合来制备以改进水分散性/水溶性。然后将该混合物研磨成细粉末。也可以将类似的组合物颗粒化以形成水溶性颗粒剂（SG）。
可湿性粉剂（WP）可以如下进行制备，即将本发明的化合物或对映异构性富含混合物与一种或多种固体稀释剂或载体、一种或多种润湿剂以及优选地一种或多种分散剂以及可任选地一种或多种悬浮剂混合，以促进在液体中的分散。随后将该混合物研磨成细粉。也可以将类似的组合物颗粒化以形成水可分散的颗粒剂（WG）。
颗粒剂（GR）可通过使本发明的化合物或对映异构性富含混合物与一或多种粉末状固体稀释剂或载剂粒化来形成，或通过将本发明的化合物及对映异构性富含混合物（或其在一种合适试剂中的溶液）吸收进多孔颗粒材料（诸如浮石、绿坡缕石土、漂白土、硅藻土（kieselguhr）、硅藻土（diatomaceous earth）或碎玉米穗轴）中或通过将本发明的化合物及对映异构性富含混合物（或其在一种合适试剂中的溶液）吸附到硬核材料（诸如砂子、硅酸盐、矿物碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐）上并且如果必要的话干燥而自预先形成的空白颗粒来形成。通常用来帮助吸收或吸附的试剂包括溶剂（例如脂肪族和芳香族的石油溶剂、醇、醚、酮和酯）以及粘着剂（例如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、糊精、糖和植物油）。也可以在颗粒中包括一种或多种其他添加剂（例如乳化剂、湿润剂或分散剂）。
可分散浓缩剂（DC）可通过将本发明的化合物或对映异构性富含混合物溶解于水或有机溶剂（诸如酮、醇或二醇醚）中来制备。这些溶液可包含表面活性剂（例如用来在喷雾槽中改进水稀释性或防止结晶）。
可乳化的浓缩物（EC）或水包油乳液（EW）可以通过将式(I)的一种化合物溶于一种有机溶剂（任选地包含一种或多种湿润剂、一种或多种乳化剂或者所述试剂的混合物）中来制备。在EC中使用的合适的有机溶剂包括芳族烃（例如烷基苯或烷基萘，例如SOLVESSO100、SOLVESSO 150和SOLVESSO200；SOLVESSO是注册商标）、酮（例如环己酮或甲基环己酮）和醇（例如苯甲醇、糠基醇或丁醇）、N-烷基吡咯烷酮（例如N-甲基吡咯烷酮或N-辛基吡咯烷酮）、脂肪酸的二甲基酰胺（例如C8-C10脂肪酸二甲基酰胺）和氯代烃。EC产品可以在加入水中时自发地乳化，产生具有足够稳定性以便允许通过适当设备喷雾施用的乳液。制备EW涉及获得呈液体状（如果其在室温下不是液体，其可以在典型地低于70°C的合理温度下被熔化）或呈溶液形式（通过将其溶解于适当溶剂中）之本发明化合物或混合物，然后在高剪切下将所得液体或溶液乳化于含有一或多种SFA之水中，产生乳液。在EW中使用的合适的溶剂包括植物油、氯代烃（例如氯苯）、芳香族溶剂（例如烷基苯或烷基萘）及其他在水中具有低溶解度的合适的有机溶剂。
微乳液（ME）可以通过将水与一种或多种溶剂和一种或多种SFA的共混物混合来制备，以自发地产生一种热力学稳定的各向同性的液体配制品。本发明的化合物或对映异构性富含混合物起初存在于水或溶剂／SFA共混物中。适用于ME的溶剂包括以上所述用于EC或EW中的那些。ME可以是水包油体系或油包水体系（存在哪种体系可以通过传导率测试来测定）并且可以适用于在同一配制品中混合水溶性的和油溶性的杀虫剂。ME适于稀释进入水中，保持为微乳液或者形成常规的水包油乳液。
悬浮体浓缩物（SC）可以包含本发明的化合物或对映异构性富含混合物的细分散的不溶固体颗粒的水性或非水性悬浮液。SC的制备可以通过在适宜的介质中（可任选地与一种或多种分散剂）球磨或珠磨该本发明的化合物或对映异构性富含混合物的固体化合物进行制备，以产生该化合物的细粒悬浮液。在该组合物中可以包括一种或多种湿润剂，并且可以包括悬浮剂以降低颗粒的沉降速度。可替代地，可以将本发明的化合物和混合物干磨并将其加入包含以上所述试剂的水中，以产生所希望的最终产品。
气雾剂配制品包含本发明的化合物或对映异构性富含混合物以及一种合适推进剂（例如正丁烷）。本发明的化合物或混合物亦可溶解或分散于一种合适介质（例如水或水混溶性液体，诸如正丙醇）中以提供用于非加压手致动喷雾泵中的组合物。
本发明的化合物或对映异构性富含混合物可在干燥状态下与烟火混合物（pyrotechnic mixture）混合，形成适于在封闭空间中产生含有该化合物的烟的组合物。
胶囊悬浮液（CS）可以通过一种类似于EW配制品的制备的方法进行制备，但是具有另外的聚合反应阶段，因而获得油滴的水性分散液，其中每个油滴被一种聚合物壳包囊并且包含本发明的化合物或混合物以及可任选地该化合物的一种载体或稀释剂。该聚合物壳可通过界面聚缩合反应或通过凝聚程序产生。这些组合物可提供本发明混合物的化合物的控制释放且其可用于种子处理。本发明的化合物或对映异构性富含混合物亦可配制于可生物降解聚合物基质中，以提供该化合物的缓慢的、受控的释放。
组合物可以包括一种或多种添加剂以改进该组合物的生物学性能（例如通过改进表面上的湿润性、保留或分布；在处理过的表面上的防雨性；本发明的化合物或混合物的吸收或迁移性）。这样的添加剂包括表面活性剂、基于油的喷雾添加剂，例如某些矿物油或天然植物油（例如大豆和油菜籽油），以及这些与其他生物增强助剂（可帮助或改变本发明的化合物或混合物的作用的成分）的共混物。
本发明的化合物或对映异构性富含混合物还可以配制为用作种子处理剂，例如作为一种粉末组合物，包括一种用于干种子处理的粉剂（DS）、一种水溶性粉剂（SS）或一种用于淤浆处理的水可分散性粉剂（WS），或作为一种液体组合物，包括一种可流动浓缩物（FS）、一种溶液（LS）或一种胶囊悬浮液（CS）。DS、SS、WS、FS和LS组合物的制剂分别与以上描述的DP、SP、WP、SC和DC组合物的那些非常类似。用于处理种子的组合物可以包括一种用于协助该组合物附着到种子上的试剂（例如一种矿物油或一种成膜阻挡物）。
湿润剂、分散剂和乳化剂可以是阳离子、阴离子、两性的或非离子类型的表面SFA。
适当的阳离子型的SAF包括季胺类化合物（例如十六烷基三甲基溴化铵）、咪唑啉和胺盐。
适当的阴离子的SFA包括脂肪酸的碱金属盐、硫酸脂肪族单酯的盐（例如，月桂基硫酸钠）、磺化的脂肪族化合物的盐（例如，十二烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钙、丁基萘磺酸盐以及钠的二异丙基和三异丙基萘的磺酸盐混合物）、醚硫酸盐、醇醚硫酸盐（例如，十二烷基醚-3-硫酸钠）、醚的羧酸盐（例如十二烷基醚-3-羧酸钠）、磷酸酯（一种或多种脂肪醇与磷酸反应的产物（主要是单酯））或五氧化二磷（主要是二酯）、例如月桂基醇与四磷酸之间的反应；此外这些产物可以是乙氧基化的）、磺基琥珀酰胺、石蜡或链烯烃磺酸盐、氨基乙磺酸盐和木素磺酸盐。
两性类型的适当的SFA包括甜菜碱、丙酸盐和甘氨酸盐。
适当的非离子类型的SFA包括环氧烷（例如环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或其混合物）与脂肪醇（例如油烯基醇或鲸蜡醇）或与烷基酚（例如辛基酚、壬基酚或辛基甲酚）的缩合产物；衍生自长链脂肪酸或己糖醇酐的部分酯；所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物；嵌段聚合物（含有环氧乙烷和环氧丙烷）；烷醇酰胺；单酯（如脂肪酸聚乙二醇酯）；胺氧化物（如月桂基二甲基氧化胺）；以及卵磷脂。
适当的悬浮剂包括亲水胶体（如多糖类、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠）和膨化粘土（如膨润土或凹凸棒石）。
本发明的化合物或对映异构性富含混合物可以通过任何已知的施用杀虫化合物的方法来施用。例如，它可以施用于（配制的或未配制的）害虫或害虫的场所（如害虫的粞息地，或易受害虫侵染的种植植物），或施用于植物的任何部分，包括叶、茎、枝或根，施用于种植前的种子，或植物正在生长或被种植的其他介质（如根周的土壤，普通土壤，稻田水或水栽的种植体系），直接地进行或喷雾、撒粉、通过浸渍施用，作为乳脂或糊剂配方施用，作为蒸气施用或通过将组合物（如颗粒组合物或包在水溶袋中的组合物）分散或混入土中或水环境中来施用。
本发明的化合物或对映异构性富含混合物还可以被注入植物中或用电动喷雾技术或其他低容量方法喷雾到植物上，或通过土地灌溉或空中灌溉系统施用。
用作水性制剂（水溶液或分散体）的组合物总体上以含高比例的活性成分的浓缩物的形式来提供，该浓缩物在使用之前加入到水中。这些浓缩物（可以包括DC、SC、EC、EW、ME、SG、SP、WP、WG和CS）经常被要求经受长期的存储并且此种存储之后能够加入到水中以形成水性制剂，该制剂保持均质状态足够长的时间在使它们能通过常规的喷雾设备施用。此种水性制剂可以包含变化量值的本发明的化合物或混合物（例如，按重量计0.0001%至10%），这取决于使用它们所为的目的。
本发明的化合物或对映异构性富含混合物能与肥料（例如含氮、钾、或磷的肥料）混合使用。适当的配制品类型包括肥料颗粒。这些混合物优选地包括高达按重量计25%的本发明的化合物或对映异构性富含混合物。
本发明因此还提供了一种含肥料与本发明的化合物或对映异构性富含混合物的肥料组合物。
本发明的组合物可以包含其他的具有生物活性的化合物，例如微量营养素，或具有杀真菌活性的化合物，或具有调节植物生长、除草、杀昆虫、杀线虫或杀螨活性的化合物。
本发明的化合物或对映异构性富含混合物可以是组合物的单独的活性成分，或者它可以与一种或多种额外的活性成分（例如杀虫剂、杀真菌剂、增效剂、除草剂或适当时植物生长调节剂）混合。另外的活性成分可以：提供在一个场所具有更宽的活性谱或增加的保留时间的一种组合物；增效或补充本发明的化合物或对映异构性富含混合物的活性（例如通过增加作用速度或克服排斥性）；或者帮助克服或预防对单个组分的抗性的发展。具体的另外的活性成分将取决于该组合物的所预期的应用。适当的杀虫剂的例子包括以下各项：
a)一种选自下组的拟除虫菊酯，该组由以下各项组成：氯菊酯、氯氰菊酯、氰戊菊酯、高氰戊菊酯、溴氰菊酯、三氯氟氰菊酯、λ-三氯氟氰菊酯、γ-三氯氟氰菊酯、联苯菊酯、甲氰菊酯、氟氯氰菊酯、七氟菊酯、醚菊酯、天然除虫菊酯、胺菊酯、S-生物烯丙菊酯、五氟苯菊酯、右旋丙炔菊酯或5-苄基-3-呋喃基甲基-(E)-(1R,3S)-2,2-二甲基-3-(2-氧硫杂环戊-3-亚烷基甲基)环丙烷羧酸盐；
b)一种选自下组的有机磷酸酯类，该组由以下各项组成：硫丙磷、乙酰甲胺磷、甲基对硫磷、谷硫磷-甲基、内吸磷-s-甲基、庚烯磷、甲基乙拌磷、苯线磷、久效磷、丙溴磷、三唑磷、甲胺磷、乐果、磷胺、马拉硫磷、毒死蜱、伏杀硫磷、特丁磷、丰索磷、地虫磷、甲拌磷、辛硫磷、甲基虫螨磷、乙基虫螨磷、杀螟硫磷、噻唑酮磷以及二嗪磷；
c)一种选自下组的氨基甲酸酯类，该组由以下各项组成：抗蚜威、唑蚜威、除线威、克百威、呋线威、乙硫苯威、涕灭威、久效威、丁硫克百成、恶虫威、仲丁威、残杀威、灭多威、以及杀线威；
d)一种选自下组的苯甲酰脲类，该组由以下各项组成：伏虫脲、杀虫隆、氟铃脲、氟虫脲、虱螨脲以及定虫隆；
e)一种选自下组的有机锡化合物，该组由以下各项组成：锡螨丹、苯丁锡以及三唑锡；
f)一种选自下组的吡唑，该组由以下各项组成：吡螨胺以及唑螨酯；
g)一种选自下组的大环内酯类，该组由以下各项组成：阿维菌素、依马克丁（例如依马克丁苯甲酸盐）、伊维菌素、米尔倍霉素、多杀菌素、印楝素、以及乙基多杀菌素；
h)一种选自下组的有机氯化合物，该组由以下各项组成：硫丹（特别是α-硫丹）、六氯化苯、DDT、氯丹（chlordane）以及狄氏剂；
i)一种选自下组的脒，该组由以下各项化合物组成：杀虫脒和双甲脒；
k)一种选自下组的新烟碱类化合物，该组由以下各项组成：吡虫啉、噻虫啉、啶虫脒、烯啶虫胺、呋虫胺、噻虫嗪以及氟啶虫酰胺；
l)一种选自下组的二酰肼，该组由以下各项组成：虫酰肼、环虫酰肼以及甲氧虫酰肼；
m)一种选自下组的二苯醚，该组由以下各项组成：苯虫醚以及吡丙醚；
n)茚虫威
o)溴虫腈；
p)吡甲嗪
q)螺虫乙酯，螺螨酯以及螺甲螨酯；
r)一种选自下组的二酰胺，该组由以下各项组成：氟虫酰胺、氯虫酰胺以及氰虫酰胺；
s)氟啶虫胺腈；
t)氰氟虫腙
u)氟虫腈以及乙虫腈；
v)pyrifluqinazon；以及
w)噻嗪酮。
x)杀螨隆；以及
y)4-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-(2,2-二氟-乙基)-氨基]-5H-呋喃-2-酮（DE102006015467）。
除了上面所列的主要化学农药种类外，如果对该混合物的预期用途适合，也可在混合物中采用具有特种靶标的其他农药。例如对于具体作物的选择性杀虫剂，可以采用例如在水稻中使用的螟虫（stemborer）特异性杀虫剂（如杀螟丹）或跳虫动物特异性杀虫刑（如噻嗪酮）。可替代地，针对具体害虫种类/阶段的其他杀昆虫剂或杀螨剂也可包括在这些组合物中（例如，杀螨的杀卵-幼虫剂（ovo-larvicides），例如四螨嗪、氟螨噻、噻螨酮或三氯杀螨砜；杀螨的motilicides，例如开乐散或克螨特；杀螨剂，例如溴螨酯（bromopropylate）或乙酯杀螨醇；或生长调节剂如氟蚁腙、环丙马秦、烯虫酯、定虫隆或除虫脲）。
可包括于本发明组合物中的杀真菌化合物的实例为选自下组的嗜球果伞素（strobilurin）杀真菌剂，该组由以下各项组成：
嘧菌酯、醚菌胺、烯肟菌酯、氟嘧菌酯、甲基醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、啶氧菌酯、唑菌胺酯、肟菌酯；
选自下组的一种唑杀真菌剂，该组由以下各项组成：
阿扎康唑、糠菌唑、烯唑醇、苯醚甲环唑、烯唑醇、烯唑醇-M、氟环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、抑霉唑、亚胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、恶咪唑（Oxpoconazole）、稻瘟酯、戊菌唑、丙氯灵、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑（Simeconazole）、戊唑醇、氟醚唑、三唑酮、三唑醇、赛氟菌唑、灭菌唑、苄氯三唑醇、乙环唑、呋菌唑、顺式呋菌唑、噻苯达唑以及喹唑（Quinconazole）；
选自下组的一种苯基吡咯，该组由以下各项组成：
拌种咯和氟恶菌；
选自下组的一种苯氨基嘧啶杀真菌剂，该组由以下各项组成：
嘧菌环胺、嘧菌胺以及嘧霉胺；
选自下组的一种吗啉杀真菌剂，该组由以下各项组成：
4-十二烷基-2,6-二甲基吗啉、十二环吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉、苯锈啶、螺环菌胺；
一种选自下组的甲酰胺，该组由以下各项组成：
异普拉姆（Isopyrazam）、赛达先（sedaxane）、双昔芬（Bixafen）、吡噻菌胺、氟吡赛得（fluxapyroxad）、啶酰菌胺、戊苯吡菌胺、氟吡菌酰胺、式VI化合物
一种式VII的化合物
以及一种式VIII的化合物
一种选自下组的羧酸酰胺，该组由以下各项组成：
双炔酰菌胺、苯噻菌胺、烯酰吗啉；
百菌清、氟啶胺、二噻农、苯菌酮、三环唑、精甲霜灵、甲霜林、噻二唑素、代森锰锌、Ametoctradine以及环氟菌胺。
另外，本发明的化合物及混合物可与一种杀线虫活性生物剂组合。杀线虫活性生物剂是指任何具有杀线虫活性之生物剂。生物剂可为此项技术中已知之任何类型，包括细菌及真菌。词语“杀线虫活性”是指对农业相关的线虫起作用，诸如减少由农业相关的线虫所造成的损害。杀线虫活性生物剂可为细菌或真菌。该生物剂优选的是一种细菌。杀线虫活性细菌的实例包括坚强芽孢杆菌、蜡状芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌及巴斯德氏菌属，优选的是坚强芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌及巴斯德氏菌属。一种合适的坚强芽孢杆菌菌株为以BioNemTM市售的菌株CNCM I-1582。一种合适的蜡状芽胞杆菌菌株为菌株CNCM I-1562。关于两种芽胞杆菌菌株的更多详细内容可见于US 6,406,690中。本发明的化合物或对映异构性富含混合物可与土壤、泥煤或其他的生根介质混合用于保护植物抵抗种子生、土生或叶真菌疾病。
用以在这些组合物中使用的适当的协同剂的例子包括胡椒基丁醚、增效菊、丙基增效散和十二烷基咪唑。
用以包括在这些组合物中的合适的除草剂和植物生长调节剂将取决于所打算的目的以及所要求的效果。
可被包括的水稻选择性除草剂的实例为敌稗。用以在棉花中使用的植物生长调节剂的实例为PIXTM。
一些混合物可以包括多种活性成分，这些活性成分具有显着不同的物理、化学或生物特性从而使得它们不容易使自身用于同一种常规的配制品类型。在这些情况下，可以制备其他的配制品类型。例如，当一种活性成分是一种水不溶的固体而另一种是水不溶的液体时，仍然有可能通过将该固体活性成分作为一种悬浮液进行分散（使用类似于SC的制备法）而将该液体活性成分作为一种乳液进行分散（使用类似于EW的制备法）从而将每种活性成分分散到同一连续的液相中。产生的组合物是一种悬乳剂（SE）配制品。
本发明化合物（即，式IB化合物以及包含式IB和式IA化合物且关于式B富含的混合物）还用于动物健康领域，例如它们可用于对抗寄生无脊椎动物害虫，更优选用于对抗在动物体内或动物体表的寄生无脊椎动物害虫。害虫的实例包括包括线虫、吸虫、绦虫、苍蝇、螨虫、壁虱（tricks）、虱子、跳蚤、蝽及蛆。该动物可为非人类动物，例如与农业有关的动物，例如牛、猪、绵羊、山羊、马或驴，或宠物动物例如狗或猫。
在另一方面，本发明提供用以在医疗处理方法中使用的化合物。
在另一方面，本发明涉及一种用于控制动物体内或动物体表的寄生无脊椎动物害虫的方法，该方法包括给予杀虫有效量的本发明化合物。该给予例如可为口服给予、非经肠给予或外部给予，例如至动物身体表面。在另一方面，本发明涉及用于控制动物体内或动物体表的寄生无脊椎动物害虫的本发明的化合物。在另一方面，本发明涉及在制备一种药剂以控制动物体内或动物体表的寄生无脊椎动物害虫中本发明的化合物的用途。
在另一方面，本发明涉及一种控制寄生无脊椎动物害虫的方法，该方法包括给予杀虫有效量的本发明的化合物至动物所栖息的环境。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，该组合物包括本发明的化合物以及药学上合适的赋型剂。
本发明的化合物可单独使用或者与一种或多种其他生物活性成分组合使用。
一方面，本发明提供了一种组合产物，该组合产物包括杀虫有效量的一种组分A以及杀虫有效量的一种组分B，其中组分A为本发明的一种化合物并且化合物B为以下所述的一种化合物。
本发明的这些化合物可用于与驱虫药组合使用。此类驱虫药包括的选自大环内酯类化合物的化合物，例如伊维菌素、阿维菌素、阿巴美汀、依马克丁、依立诺克丁、多拉克汀、司拉克丁、莫昔克丁、奈马克丁及米尔倍霉素衍生物，如在EP-357460、EP-444964及EP-594291中所述。其他驱虫药包括半合成及生物合成阿维菌素/米尔倍霉素类衍生物，例如在US-5015630、WO-9415944及WO-9522552中所述的那些。其他驱虫药包括苯并咪唑类，诸如阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯达唑、氟苯达唑、甲苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑、帕苯达唑及其他该类别的成员。其他驱虫药包括咪唑并噻唑类及四氢嘧啶类，诸如四咪唑、左旋咪唑、噻烯氢嘧啶、奥克太尔或莫仑太尔。其他驱虫药包括杀吸血虫剂（flukicide），诸如三氯苯达唑和氯舒隆，以及杀绦虫剂，诸如吡喹酮及依西太尔。
本发明的化合物可与帕拉合胺副梅花状青霉酰胺/吗克福丁（marcfortine）类驱虫药的衍生物及类似物以及抗寄生虫恶唑啉（比如在US-5478855、US-4639771及DE-19520936中所公开的）组合使用。
本发明的化合物可与如WO-9615121中所述的一般种类二氧吗啉抗寄生虫剂的衍生物及类似物以及还与驱虫活性的环状缩酚肽（诸如WO-9611945、WO-9319053、WO-9325543、EP-626375、EP-382173、WO-9419334、EP-382173及EP-503538中所述的那些）组合使用。
本发明的化合物可与其他杀体外寄生虫药，例如氟虫腈、拟除虫菊酯、有机磷酸酯；昆虫生长调节剂（诸如虱螨脲）；蜕皮激素促效剂（诸如虫酰肼及其类似物）；新烟碱（诸如吡虫啉及其类似物）组合使用。
本发明的化合物可与萜烯生物碱类组合使用，例如国际专利申请公开物第WO95/19363号或第WO04/72086号中所述的那些萜烯生物碱类，特别是其中所公开的化合物。
可与本发明化合物组合使用的此类生物活性化合物的其他实例包括（但不限于）以下：
有机磷酸酯：乙酰甲胺磷，甲基吡恶磷，乙基谷硫磷，甲基谷硫磷，溴硫磷，乙基溴硫磷，硫线磷，四氯乙磷（chlorethoxyphos），毒死蜱，氯芬磷、氯甲磷，内吸磷，内吸磷-S-甲基，内吸磷-S-甲基砜，氯亚胺硫磷，二嗪磷，敌敌畏，百治磷，乐果，乙拌磷，乙硫磷，灭线磷，氧嘧啶磷，伐灭磷，苯线磷，杀螟硫磷，丰索磷，倍硫磷，吡氟硫磷、地虫磷，安果，噻唑磷，庚烯磷，氯唑磷，异丙磷，异恶唑磷，马拉硫磷，虫螨畏，甲胺磷，杀扑磷，甲基对硫磷，速灭磷，久效磷，二溴磷，氧乐果，甲基氧代内吸磷，对氧磷、对硫磷，甲基对硫磷，稻丰散，伏杀硫磷，硫环磷，磷克，亚胺硫磷，磷胺，甲拌磷、肟硫磷，虫螨磷，甲基虫螨磷，丙溴磷，丙虫磷，普乙塔磷斯（proetamphos），丙硫磷，吡唑硫磷，哒嗪硫磷，喹硫磷，硫灭克磷，替美磷，特丁磷，丁基嘧啶磷，司替罗磷，西美东（thimeton）、三唑磷，敌百虫，灭蚜硫磷。
氨基甲酸酯：棉铃威、涕灭威、2-仲丁苯基甲基氨基甲酸酯、丙硫克百威、甲萘威、克百威、丁硫克百威、地虫威、乙硫苯威、苯氧威、芬硫克、呋线威、HCN-801、异丙威、茚虫威、灭虫威、灭多虫、5-甲基-间-异丙苯基丁炔基(甲基)氨基甲酸酯、杀线威、抗蚜威、残杀威、硫双威、久效威、唑蚜威、UC51717。
拟除虫菊酯：氟丙菊酯、烯丙菊酯、α-美林（alphametrin）、5-苄基-3-呋喃甲基(E)-(1R)-顺式-2,2-二甲基-3-(2-亚酮硫烷-3-基甲基)环丙烷羧酸酯、联苯菊酯、钙-氟氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、a-氯氰菊酯、钙-氯氰菊酯、生物烯丙菊酯、生物烯丙菊酯（(S)-环戊基异构体）、除虫菊酯、联苯菊酯、NCI-85193、乙氰菊酯、三氯氟氰菊酯、塞西塞林（cythithrin）、苯醚氰菊酯、δ-溴氰菊酯、烯炔菊酯、高氰戊菊酯、醚菊酯、芬氟司林、甲氰菊酯、氰戊菊酯、氟氰戊菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯（D异构体）、炔咪菊酯、三氯氟氰菊酯、λ-三氯氟氰菊酯、氯菊酯、苯氧司林、右旋丙炔菊酯、除虫菊酯（天然产物）、苄呋菊酯、胺菊酯、四氟菊酯、θ-氯氰菊酯、氟硅菊酯、t-氟胺氰菊酯、七氟菊酯、四溴菊酯、ζ-氯氰菊酯。
节肢动物生长调节剂：a)甲壳质合成抑制剂：苯甲酰脲、定虫隆、除虫脲、氟佐隆、氟螨脲、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、双苯氟脲、伏虫脲、杀虫脲、噻嗪酮、苯虫醚、噻螨酮、乙螨唑、四螨嗪（clofentazin）；b)蜕皮激素拮抗剂：氯虫酰肼、甲氧虫酰肼、虫酰肼；c)保幼激素类似物：吡丙醚、烯虫酯（包括S-烯虫酯）、苯氧威；d)脂质生物合成抑制剂：季酮螨酯。
其他抗寄生虫剂：灭螨醌、双甲脒、AKD-1022、ANS-118、印楝素、苏云金芽孢杆菌、杀虫磺、联苯肼酯、乐杀螨、溴螨酯、BTG-504、BTG-505、毒杀芬、杀螟丹、敌螨酯、杀虫脒、溴虫腈、环虫酰肼、噻虫胺、环丙马秦、敌克隆登（diacloden）、杀螨隆、DBI-3204、二活菌素、二羟基甲基二羟基吡咯烷、敌螨通、敌螨普、硫丹、乙虫腈、醚菊酯、喹螨醚、氟螨嗪（flumite）、MTI-800、唑螨酯、嘧螨酯、氟螨噻、溴氟菊酯、氟螨嗪、三氟醚、苄螨醚（fluproxyfen）、苄螨醚（halofenprox）、氟蚁腙、IKI-220、水硅钠石、NC-196、印度薄荷草（neem guard）、尼敌诺特呋喃（nidinorterfuran）、烯啶虫胺、SD-35651、WL-108477、啶虫丙醚、克螨特、普罗芬布特（protrifenbute）、吡蚜酮、哒螨酮、嘧螨醚、NC-1111、R-195、RH-0345、RH-2485、RYI-210、S-1283、S-1833、SI-8601、氟硅菊酯、硅罗玛汀（silomadine）、多杀菌素、吡螨胺、三氯杀螨砜、四抗菌素、噻虫啉、杀虫环、噻虫嗪、唑虫酰胺、唑蚜威、三乙多杀菌素、三活菌素、增效炔醚、波塔雷克（vertalec）、YI-5301。
杀真菌剂：活化酯、4-十二烷基-2,6-二甲基吗啉、1-氨基丙基磷酸、胺扑灭、阿扎康唑、嘧菌酯、苯霜灵、苯菌灵、双丙氨磷、杀稻瘟菌素-S、波尔多液、糠菌唑、乙嘧酚磺酸酯、环丙酰菌胺、敌菌丹、克菌丹、多菌灵、氯芬唑（chlorfenazole）、地茂散、氯化苦、百菌清、乙菌利、碱式氯化铜、铜盐、环氟菌胺、霜脲氰、环唑醇、嘧菌环胺、酯菌胺、RH-7281、双氯氰菌胺、苄氯三唑醇、哒菌酮、氯硝胺、苯醚甲环唑、RP-407213、烯酰吗啉、醚菌胺、烯唑醇、烯唑醇-M、多果定、克瘟散、氧唑菌、恶唑菌酮、咪唑菌酮、氯苯嘧啶醇、腈苯唑、芬卡咪（fencaramid）、拌种咯、苯锈啶、丁苯吗啉、乙酸三苯锡、氟啶胺、咯菌腈、氟美托、氟吗啉（flumorf/flumorlin）、毒菌锡、氟嘧菌酯、氟喹唑、氟硅唑、氟酰胺、粉唑醇、灭菌丹、磷乙铝、呋霜灵、福拉比、己唑醇、种菌唑、异稻瘟净、异菌脲、稻瘟灵、春日霉素、醚菌酯、代森锰锌、代森锰、精甲霜灵、灭锈胺、甲霜灵、叶菌唑、苯氧菌胺（metominostrobin/fenominostrobin）、苯菌酮、腈菌唑、甲胂铁铵、啶酰菌胺、肟醚菌胺、恶霜灵、戊菌唑、戊菌隆、噻菌灵、丙氯灵、霜霉威、丙环唑、丙氧喹啉、丙硫菌唑、啶斑肟、唑菌胺酯、嘧霉胺、咯喹酮、喹氧灵、螺环菌胺、硫、戊唑醇、氟醚唑、噻苯达唑、噻呋菌胺、甲基硫菌灵、塞仑、噻酰菌胺、三唑酮、三唑醇、三环唑、肟菌酯、灭菌唑、井冈霉素、乙烯菌核利。
生物剂：苏云金杆菌亚莎华亚种（Bacillus thuringiensis ssp aizawai）、苏云金杆菌库斯塔克亚种（kurstaki）、苏云金杆菌鋧内毒素、杆状病毒、虫病原细菌、病毒及真菌。
杀细菌剂：金霉素、土霉素、链霉素。
其他生物剂：恩氟沙星、非班太尔、喷沙西林、美洛昔康、头孢氨苄、卡那霉素、匹莫苯、克仑特罗、奥美拉唑、硫姆林、贝那普利、皮瑞普（pyriprole）、头孢喹肟、氟苯尼考、布舍瑞林、头孢维星、托拉菌素、头孢噻呋、卡洛芬、氰氟虫腙、吡喹酮、三氯苯达唑。
当与其他活性成分组合使用时，本发明的化合物优选与以下活性成分组合使用：吡虫啉、恩氟沙星、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶、非班太尔、喷沙西林、美洛昔康、头孢氨苄、卡那霉素、匹莫苯、克仑特罗、氟虫腈、伊维菌素、奥美拉唑、硫姆林、贝那普利、米尔倍霉素、环丙马秦、噻虫嗪、皮瑞普、溴氰菊酯、头孢喹肟、氟苯尼考、布舍瑞林、头孢维星、托拉菌素、头孢噻呋、司拉克丁、卡洛芬、氰氟虫腙、莫昔克丁、烯虫酯（包括S-烯虫酯）、氯舒隆、噻嘧啶、双甲脒、三氯苯达唑、阿维菌素、阿巴美汀、依马克丁、依立诺克丁、多拉克汀、司拉克丁、奈马克丁、阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯达唑、氟苯达唑、甲苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑、帕苯达唑、四咪唑、左旋咪唑、噻烯氢嘧啶、奥克太尔、莫仑太尔、三氯苯达唑、依西太尔、氟虫腈、虱螨脲、蜕皮激素或虫酰肼；更优选地：恩氟沙星、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶、非班太尔、喷沙西林、美洛昔康、头孢氨苄、卡那霉素、匹莫苯、克仑特罗、奥美拉唑、硫姆林、贝那普利、皮瑞普、头孢喹肟、氟苯尼考、布舍瑞林、头孢维星、托拉菌素、头孢噻呋、司拉克丁、卡洛芬、莫昔克丁、氯舒隆、噻嘧啶、依立诺克丁、多拉克汀、司拉克丁、奈马克丁、阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯达唑、氟苯达唑、甲苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑、帕苯达唑、四咪唑、左旋咪唑、噻烯氢嘧啶、奥克太尔、莫仑太尔、三氯苯达唑、依西太尔、虱螨脲或蜕皮激素；甚至更优选地：恩氟沙星、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶、非班太尔、喷沙西林、美洛昔康、头孢氨苄、卡那霉素、匹莫苯、克仑特罗、奥美拉唑、硫姆林、贝那普利、皮瑞普、头孢喹肟、氟苯尼考、布舍瑞林、头孢维星、托拉菌素、头孢噻呋、司拉克丁、卡洛芬、莫昔克丁、氯舒隆或噻嘧啶。
一种组合特别值得注意，其中该其他活性成分具有与化学式I的化合物不同的作用部位。在某些情况下，与至少一种具有类似防治范围但具有不同作用部位的其他寄生无脊椎害虫防治活性成分的组合将尤其有利于抗性管理。因此，本发明的组合产品可包含杀虫有效量的化学式I的化合物及杀虫有效量的至少一种其他的寄生无脊椎害虫防治活性成分，该寄生无脊椎害虫防治活性成分具有类似防治范围但具有不同作用部位。
本领域普通技术人员了解由于在环境中及在生理条件下化合物的盐与其相应非盐形式处于平衡状态，故盐亦具有非盐形式之生物学效用。因此，本发明的化合物（及与本发明的活性成分组合使用的活性成分）的多种盐可用于防治无脊椎害虫及动物寄生虫。盐包括与以下无机酸或有机酸形成的酸加成盐，诸如氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、草酸、丙酸、水杨酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸。本发明的化合物亦包括N-氧化物。因此，本发明包含本发明的化合物（包括其N-氧化物以及盐）与其他活性成分（包括其N-氧化物以及盐）的组合。
用于动物健康的组合物也可以含有本领域普通技术人员已知作为配制品辅助的配制助剂及添加剂（其中一些可视为也充当固体稀释剂、液体稀释剂或界面活性剂）。这些配制品助剂以及添加剂可控制：pH值（缓冲剂）、加工期间的起泡（消泡剂如聚有机硅氧烷）、活性成分的沉降（悬浮剂）、黏度（触变增稠剂）、容器内微生物生长（抗微生物剂）、产品冷冻（抗冻剂）、颜色（染料/颜料分散体）、洗脱性（成膜剂或黏着剂）、蒸发（蒸发延迟剂）及其他配制品特性。成膜剂包括例如聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物及蜡。配制品助剂及添加剂的实例包括McCutcheon's Division,The Manufacturing Confectioner出版公司出版的McCutcheon's第2卷：功能材料，年度国际以及北美版本（FunctionalMaterials,annual Internationaland North American）版；及PCT公开物WO03/024222中列出的配制品助剂及添加剂。
本发明的化合物可在不含其他佐剂的情况下施用，但将最常施用将是这样一种配制品，该配制品包含一种或多种活性成分连同合适的载体、稀释剂及界面活性剂并且视预期最终用途可能与食物组合。一种施用方法涉及这些组合产品的水分散体或精炼油溶液。具有喷雾油、喷雾油浓缩物、黏展剂（spreader sticker）、佐剂、其他溶剂及增效剂（诸如胡椒基丁氧化物）的组合物常常增强了化合物功效。此种喷雾可由喷雾容器（诸如罐、瓶或其他容器）借助于泵或通过自加压容器（例如加压气雾剂喷雾罐）释放来施用。此类喷雾组合物可采用多种形式，例如喷雾、雾状物、泡沫、烟雾或雾。此类喷雾组合物因此视具体情况而定可进一步包含推进剂、发泡剂等。值得注意的是一种喷雾组合物，该组合物包含杀虫有效量的本发明的一种化合物及一种载体。此喷雾组合物的一个实施方案包含杀虫有效量的本发明的一种化合物及一种推进剂。代表性的推进剂包括（但不限于）甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、异丁烷、丁烯、戊烷、异戊烷、新戊烷、戊烯、氢氟碳化物、氯氟碳化物、二甲醚及上述物的混合物。值得注意的是一种喷雾组合物（及一种利用由喷雾容器配置的该喷雾组合物的方法），它是用于控制至少一种选自由以下项组成的组的寄生无脊椎害虫，该组的组成是：蚊子、黑蝇、厩螯蝇、鹿蝇、马蝇、黄蜂、小黄蜂、大黄蜂、蜱、蜘蛛、蚂蚁、蚋及其类似物，包括个别或组合形式。
控制动物寄生虫包括防治寄生于宿主动物体表（例如肩、腋窝、腹部、大腿内部）的外寄生虫及寄生于宿主动物体内（例如胃、肠、肺、静脉、皮下、淋巴组织）的内寄生虫。外部寄生或疾病传播害虫包括（例如）恙螨、蜱、虱、蚊子、苍蝇、螨以及跳蚤。内寄生虫包括犬心丝虫、钩虫及蠕虫。本发明的化合物可尤其适于对抗外部寄生害虫。本发明的化合物可适于对动物全身和/或非全身控制寄生虫的侵害或侵染。
本发明的化合物可适于对抗侵害动物对象的寄生无脊椎害虫，这些动物包括野生动物、家畜及农业劳作动物中的那些。家畜为用于指（单数或复数）有意在农业环境中饲养的用于出产诸如食物或纤维或其劳动力的家养动物的术语；家畜的实例包括牛、绵羊、山羊、马、猪、驴、骆驼、水牛、兔、母鸡、火鸡、鸭及鹅（例如为肉、乳、黄油、蛋、毛皮、皮革、羽毛和/或羊毛而养殖）。通过对抗寄生虫，致死率及效能下降（就肉、乳、羊毛、皮、蛋等而言）降低，因此施用本发明的化合物允许动物饲养业更经济且简单。
本发明的化合物可适于对抗侵害伴侣动物及宠物（例如狗、猫、宠物鸟及观赏鱼）、研究及实验动物（例如仓鼠、豚鼠、大鼠及小鼠）为了/在动物园、野生栖息地和/或马戏团养殖的动物的寄生无脊椎害虫。
在本发明的一个实施方案中，该动物优选为一种脊椎动物且更优选地为一种哺乳动物、鸟类或鱼类。在一个特别实施方案中，动物对象为一种哺乳动物（包括大型猿，诸如人类）。其他哺乳动物对象包括灵长类（例如猴）、牛科（例如牛或乳牛）、猪科（例如家猪或猪）、羊科（例如山羊或绵羊）、马科（例如马）、犬科（例如狗）、猫科（例如家猫）、骆驼、鹿、驴、水牛、羚羊、兔及啮齿动物（例如豚鼠、松鼠、大鼠、小鼠、沙鼠及仓鼠）。鸟类包括鸭科（天鹅、鸭及鹅）、鸠鸽科（例如鸠及鸽子）、雉科（例如鹧鸪、松鸡及火鸡）、走禽科（Thesienidae）（例如家养鸡）、鹦鹉科（Psittacines）（例如长尾鹦鹉、金刚鹦鹉及鹦鹉）、猎禽及平胸类鸟（例如鸵鸟）。
由本发明的化合物所处理或保护的鸟可与商业性或非商业性鸟类饲养有关。这些鸟类除其他之外包括为宠物市场或收集市场养殖的鸭科，诸如天鹅、鹅及鸭；鸠鸽科，诸如鸠及家鸽；雉科，诸如鹧鸪、松鸡及火鸡；走禽科，诸如家养鸡；及鹦鹉科，诸如长尾鹦鹉、金刚鹦鹉及鹦鹉。
为了本发明的目的，术语“鱼类”理解为包括（不限于）真骨鱼类，亦即硬骨鱼。鲑目（包括鲑科）及鲈形目(包括棘臀鱼科）均包含于真骨鱼类中。潜在鱼类受体的实例除其他之外包括鲑科、鮨科、鲷科、丽鱼科及棘臀鱼科。
预期其他动物也受益于本发明的方法，包括有袋动物（诸如袋鼠）、爬行动物（诸如养殖龟）及其他有重要经济价值的家畜，对于这些动物而言，本发明的方法安全且有效处理或预防了寄生虫侵染或侵害。
通过向欲保护的动物给予杀虫有效量的本发明生的化合物所控制的寄生无脊椎害虫的实例包括体外寄生虫（节肢动物、螨等）及内寄生虫（蠕虫，例如线虫、吸虫、绦虫、棘头虫等）。
通常描述为蠕虫病的疾病或疾病组是由于动物宿主受到被称为蠕虫的寄生虫的侵染。术语‘蠕虫’旨在包括线虫、吸虫、绦虫及棘头虫。蠕虫病为关于家养动物（诸如猪、绵羊、马、牛、山羊、犬、猫及家禽）的普遍且严重的经济问题。
蠕虫中描述为线虫的蠕虫类别在多种动物物种中造成普遍且有时严重的侵染。
预期由本发明化合物所处理的线虫包括（不限于）以下属：棘唇线虫属、猫圆线虫属、钩口线虫属、血管圆线虫属、禽蛔虫属、蛔虫属、布鲁格氏丝虫属、仰口线虫属、毛细线虫属、夏氏线虫属、古柏线虫属、环体线虫属、网尾线虫属、膨结线虫属、棘唇线虫属、裂头属、恶丝虫属、龙线虫属、蛲虫属、类丝线虫属、血矛线虫属、异刺线虫属、兔唇蛔虫属、罗阿丝虫属、曼森线虫属、缪勒线虫属、板口线虫属、细颈线虫属、结节线虫属、胃线虫属、尖尾线虫属、副丝虫属、副蛔虫属、泡翼线虫属、原圆线虫属、鬃丝虫属、尾旋属、冠丝虫属、类圆线虫属、圆线虫属、吸吮线虫属、弓蛔线虫属、弓蛔虫属、毛形线虫属、毛线线虫属、毛圆线虫属、鞭虫属、钩虫属以及吴策线虫属。
在上述中，在感染上述这些动物的线虫中最常见的属是血矛线虫属、毛圆线虫属、胃线虫属、细颈线虫属、古柏线虫属、蛔虫属、仰口线虫属、结节线虫属、夏氏线虫属、鞭虫属、圆线虫属、毛线线虫属、网尾线虫属、毛细线虫属、异刺线虫属、弓蛔虫属、禽蛔虫属、尖尾线虫属、钩口线虫属、钩虫属、弓蛔线虫属以及副蛔虫属。这些线虫中的某些（比如细颈线虫属、古柏线虫属及结节线虫属）主要侵袭肠道，而其他（诸如血矛线虫属及胃线虫属）在胃中更普遍，而其他（诸如网尾线虫属）见于肺中。另外其他寄生虫可位于其他组织中，诸如心脏及血管、皮下及淋巴组织及其类似组织。
预期由本发明及由本发明方法处理的吸虫包括（不限于）以下各属：重翼吸虫属（Alaria）、片吸虫属、侏形吸虫属、后睾吸虫属、并殖吸虫属及血吸虫属。
预期由本发明及本发明的方法进行处理的绦虫包括（不限于）以下各属：裂头属、复孔绦虫属、迭宫绦虫属及绦虫属。
人类胃肠道中最常见的寄生虫属为钩口线虫属、板口线虫属、蛔虫属、类圆线虫属、毛形线虫属、毛细线虫属、鞭虫属及蛲虫属。在血液或胃肠道以外的其他组织及器官中所发现的其他医学上重要的寄生虫属为丝虫，诸如吴策线虫属、布鲁格丝虫属、盘尾属及罗阿丝虫属，以及龙线虫属及肠内蠕虫类圆线虫属及旋毛虫属的肠道外阶段。
许多其他蠕虫属及种为本领域所已知，且也预期由本发明的化合物所处理。这些被极为详细地列举于《兽医临床寄生学教科书》（Textbook of Veterinary ClinicalParasitology）（第1卷,Helminths,E.J.L.Soulsby，F.A.Davis公司,美国宾夕法尼亚州费城）；《蠕虫、节肢动物和原生动物》（Helminths,Arthropods and Protozoa）（《门尼格的兽医寄生虫学和昆虫学》第6版（6thMonnig's Veterinary Helminthology and Entomology））（E.J.L.Soulsby，Williams和Wilkins公司,美国麻里兰州巴尔的摩）中。
本发明的这些化合物可以有效地抵抗一些动物体外寄生虫（例如，哺乳动物或鸟类的节肢动物体外寄生虫）。
昆虫及螨害虫包括例如咀嚼虫（诸如苍蝇及蚊子）、螨、蜱、虱、跳蚤、蝽虫、寄生蝇及其类似物。
成蝇包括例如角蝇或扰血蝇、马蝇或虻属、螫蝇或厩螫蝇、黑蝇或蚋属、鹿蝇或斑虻属、虱蝇或绵羊虱蝇及采采蝇或舌蝇属。寄生蝇蛆包括例如肤蝇或羊狂蝇及黄蝇属、丽蝇或绿蝇属、螺旋蛆或锥形蛆蝇、纹皮蝇或皮蝇属、羊毛虫及马胃蝇。蚊包括例如库蚊属、疟蚊属及伊蚊属。
螨包括中气门目属，例如，巨刺螨属，比如鸡螨、鸡皮刺螨；痒螨或疥螨，比如疥螨科属，例如人疥螨（Salpharcoptes scalphabiei；）；兽疥螨，比如痒螨属，包括牛痒螨及羊痒螨；恙螨，例如恙螨属，例如北美恙螨、阿氏真恙螨。
蜱包括例如软体蜱，包括隐喙蜱属，例如锐缘蜱属及钝缘蜱属；硬体蜱，包括硬蜱属，例如血红扇头蜱、变异革蜱、安德逊氏革蜱、美洲钝眼蜱、肩突硬蜱及其他扇头蜱属（包括先前的牛蜱属）。
虱包括例如吸吮虱，例如禽虱属及牛羽虱属；咬虱，例如血虱属、长颚虱属及管虱属。
跳蚤包括例如栉头蚤属，诸如犬蚤（犬栉头蚤）及猫蚤（猫栉头蚤）；客蚤属，诸如东方鼠蚤（印鼠客蚤）；以及蚤属，诸如人蚤（致痒蚤）。
蝽虫包括例如臭虫科或例如普通床虱蝽（温带臭虫）；锥猎蝽属，包括锥猎蝽，亦称为猎蝽；例如长红锥蝽及锥蝽属。
通常，苍蝇、跳蚤、虱、蚊子、蚋、螨、蜱及蠕虫对家畜及伴侣动物领域造成巨大损失。节肢动物寄生虫还是人类公害且可在人类及动物中作为致病生物的载体。
许多其他寄生无脊椎害虫为本领域中已知，并且也考虑由本发明的化合物进行处理。这些被非常详细地列举于《医学和兽医昆虫学》（Medical and Veterinary Entomology)(纽约和多伦多，约翰威立出版社（John Wiley and Sons），D.S.科特尔（D.S.Kettle））；《家畜的节肢动物害虫控制：技术综述（Control of Arthropod Pests of Livestock:AReview of Technology）（美国佛罗里达州布卡拉顿（Boca Raton,FIa），CRC出版社（CRCPress），R.O.德鲁曼（R.O.Drummand）、J.E.乔治（J.E.George）及S.E.昆兹（S.E.Kunz））中。
本发明的化合物还可以有效地抵抗体外寄生虫包括：蝇比如扰血蝇（扰角蝇）（角蝇）、蚋属（黑蝇）、舌蝇属（采采蝇）、刺激齿股蝇（头蝇）、秋家蝇（秋家蝇）、家蝇（居家蝇）、简莫蝇（汗蝇）、虻属（马蝇）、牛皮蝇、纹皮蝇、丝光绿蝇、铜绿蝇（绿丽蝇）、丽蝇属（丽蝇）、原伏蝇属、羊狂蝇（鼻狂蝇）、库蠓属（蠓）、马虱蝇、肠胃蝇、赤尾胃蝇以及鼻胃蝇；虱比如牛毛虱（牛畜虱）、马毛虱、驴血虱、铲吻猫羽虱、具刺袋鼠虱（Heterodoxus spiniger）、棘颚虱以及犬啮毛虱；羊蜱蝇比如绵羊虱蝇；以及螨比如痒螨属、人疥螨、牛痒螨、马脂螨、姬螯螨属、猫耳螨、恙螨属以及耳疥虫（耳螨）。
本发明的处理通过已知的方式，诸如通过以例如片剂、胶囊、饮品、浸润制剂、颗粒剂、糊剂、大丸药、馈入方法（feed-through procedures）或栓剂形式的肠内给药；或诸如通过注射（包括肌内、皮下、静脉内、腹膜内）或植入肠胃外给药；或通过鼻腔给药。
当本发明的化合物与其他生物学活性成分结合施用时，它们可例如以独立组合物形式单独给药。在此情况下，这些生物学活性成分可同时或顺序给予。可替代地，这些生物学活性成分可为一种组合物的组分。
本发明的化合物能以受控释放形式给予，例如以皮下或经口给药的缓释配制品形式给予。
典型地，根据本发明的杀虫组合物包含本发明的化合物，可任选地与其他生物学活性成分或其N-氧化物或盐、一种或多种医药学上或兽医学上可接受的载体组合，这些载体包含关于所打算的给药途径（例如经口或肠胃外给药，诸如注射）且根据标准规范所选择的赋形剂及助剂。另外，合适载体是基于与组合物中一种或多种活性成分的兼容性来选择，包括诸如相对于pH值及水分含量的稳定性考虑。因此，值得注意地是保护动物免受寄生无脊椎动物害虫侵害的本发明的多种化合物，这些化合物杀寄生虫有效量的本发明化合物，可任选地与其他生物学活性成分及至少一种载体组合。
对于包括静脉内、肌内及皮下注射的肠胃外给药而言，本发明的化合物能以悬浮液、溶液或乳液形式配制于油性或水性媒介物中，且可含有诸如悬浮剂地、稳定剂和/或分散剂的佐剂。
本发明的化合物还可以配制为用于弹丸注射或持续输注。用于注射的医药组合物包括水溶性形式活性成分（例如活性化合物的盐）的水溶液，优选于含有如医药配制品领域内已知的其他赋形剂或助剂的生理学上兼容的缓冲液中。另外，这些活性化合物的悬浮液可在亲脂性媒介物中制备。适合的亲脂性媒介物包括脂肪油（诸如芝麻油）、合成脂肪酸酯（诸如油酸乙酯以及甘油三酸酯）或材料（诸如脂质体）。
水性注射悬浮液可含有增加悬浮液黏度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。用于注射的配制品可以单位剂型（例如于安瓿或多剂量容器中）呈现。可替代地，该活性成分在使用前可处于粉末形式以与合适的媒介物（例如无菌无热原质水）组构。
除前述配制品之外，本发明的化合物还可配制成长效制剂。此类长效配制品可通过植入（例如皮下或肌内）或通过肌内或皮下注射给药。
本发明的化合物可与合适的聚合物或疏水性材料（例如以具有药理学上可接受的油的乳液形式）、与离子交换树脂，或以略微可溶的衍生物（诸如（不限于）微溶性盐）形式经配制用于此给药途径。
对于吸入给药而言，本发明的化合物可使用加压包装或雾化器及合适推进剂，以气雾剂喷雾形式例如（不限于）二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳来递送。在加压气雾剂情况下，剂量单位可通过提供阀门以传递经计量的量来控制。用于在吸入器或吹入器中使用的例如明胶构成的胶囊及筒可配制为含有该化合物与合适粉剂基料（诸如乳糖或淀粉）的粉末混合物。
本发明的化合物可具有有利的药物代谢动力学及药效学特性，由经口给予以及摄取而提供全身可用性。因此，在欲保护的动物摄取后，本发明的化合物在血流中的杀寄生虫有效浓度可保护所治疗的动物免受吸血害虫（诸如跳蚤、蜱以及虱）的侵害。因此，以经口给药形式（即除杀寄生虫有效量的本发明化合物之外，包含一种或多种选自黏合剂及适于经口给药的填充剂以及浓缩饲料载体的载体）保护动物免受寄生无脊椎害虫侵害的组合物是值得注意的。
对于溶液（最易于吸收的可用形式）、乳液、悬浮液、糊剂、凝胶、胶囊、片剂、大丸剂、粉剂、颗粒剂、瘤胃滞留（rumen-retention）及饲料/水/舔块形式的经口给药，本发明的化合物可与本领域中已知的适于经口给予组合物的黏合剂/填充剂一起配制，诸如糖及糖衍生物（例如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇）、淀粉（例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉）、纤维素及衍生物（例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟基纤维素）、蛋白质衍生物（例如玉米素、明胶）及合成聚合物（例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮）。如果希望的话，可添加润滑剂（例如硬脂酸镁）、崩解剂（例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸）及染料或颜料。糊剂及凝胶通常也含有胶黏剂（例如阿拉伯胶、海藻酸、膨润土、纤维素、黄原胶、胶状硅酸镁铝）以帮助使该组合物与口腔保持接触而非容易喷出。
在一个实施方案中，本发明的组合物经配制成可咀嚼和/或可食用的产品（例如可咀嚼治疗剂或可食用片剂）。该产品将理想地具有所保护的动物所喜爱的口味、质地和/或香味，以便易于经口给予本发明的化合物。
若该杀虫组合物呈浓缩饲料形式，则该载体典型地选自高性能饲料、饲料用谷物或蛋白浓缩物。此类含有浓缩饲料的组合物除杀寄生虫活性成分之外，还可包含促进动物健康或生长、改善用于屠宰或以其他方式对畜牧业有用的动物的肉类质量的添加剂。这些添加剂可包括例如维生素、抗生素、化疗剂、抑细菌剂、抑真菌剂、球虫抑制剂及激素。
本发明的化合物还可使用例如常规的栓剂基质（诸如可可脂或其他甘油酯）配制成直肠组合物（诸如栓剂或保留灌肠剂）。
用于本发明方法的配制品可以包括一种抗氧化剂，诸如BHT（丁基化羟基甲苯）。该抗氧化剂总体上以0.1-5百分比（wt/vol）的量存在。一些配制品要求一种增溶剂（诸如油酸）以溶解该活性试剂，特别是若包括多杀菌素时。用于这些倾倒配制品中的常见铺展剂包括十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、饱和C12-C18脂肪醇的辛酸/癸酸酯、油酸、油醇酯、油酸乙酯、甘油三酯、硅油及二丙二醇甲基醚。用于本发明方法的倾倒配制品是根据已知技术制备的。当这种倾倒物为溶液时，使驱虫剂/杀虫剂与载体或媒介物混合，若需要时使用加热以及搅拌。助剂或其他成分可添加到活性剂与载体的混合物中，或它们可在添加该载体之前与该活性剂混合。处于乳液或悬浮液形式的倾倒配制品类似地使用已知技术来制备。
可以采用针对相对疏水性药物化合物的其他传递系统。脂质体及乳液是疏水性药物所用的传递媒介物或载体的熟知实例。另外，若需要，则可使用有机溶剂，诸如二甲亚砜。
有效控制寄生无脊椎害虫所需的施用率（例如“杀虫有效量”）将取决于以下因素：有待控制的寄生无脊椎动物害虫的物种、害虫的生命周期、生命阶段、其大小、场所、季节（time of year）、宿主作物或动物、摄食行为、交配行为、环境湿度、温度及其类似因素。本领域普通技术人员可容易地确定所希望的寄生无脊椎害虫控制程度所需的杀虫有效量。
总体上对于兽医学用途而言，本发明的化合物以杀虫有效量给予有待保护而免受寄生无脊椎害虫侵害的动物，特别是恒温动物。
杀虫有效量是实现可观测程度的减低目标寄生无脊椎害虫出现率或活力的效果所需的活性成分的量值。本领域普通技术人员应了解杀虫有效量可关于对本发明的方法有用的多种化合物及组合物、所希望的杀虫效果及持续时间、目标寄生无脊椎害虫物种、有待保护的动物、施用模式及其类似物而变化，并且实现特定结果所需的量可经由简单实验来确定。
对于经口或肠胃外为动物给药，以合适时间间隔给予的本发明组合物的剂量典型地在约0.01mg/g至约100mg/kg且优选约0.01mg/kg至约30mg/kg动物体重的范围内。
本发明的组合物给予动物的合适时间间隔范围为约每日一次至约每年一次。范围为约每周一次至约每6个月一次的给药时间间隔是值得注意的。每月一次的给药时间间隔（即每月向动物给予化合物一次）是特别值得注意的。
实例
以下实例说明（但不限制）本发明。
以下缩写用于本部分：DCE=1,2-二氯乙烷；s=单峰；bs=宽单峰；d=双重峰；dd=双双重峰；dt=双三重峰；t=三重峰；tt=三三重峰；q=四重峰；sept=七重峰；m=多重峰；Me=甲基；Et=乙基；Pr=丙基；Bu=丁基；M.p.=熔点；RT=滞留时间；[M+H]+=分子阳离子的分子质量；[M-H]-=分子阴离子的分子质量；ee=对映异构体过量。
使用以下LC-MS方法表征化合物：
方法A
方法B
方法C
方法D
方法E
方法F
方法G
方法H
使用以下手性HPLC方法表征化合物：
方法I
方法J
实例1A：催化剂制备：蒽基-甲基奎宁氯化物
在90°C下加热9-氯甲基-蒽（0.91g）及奎宁（1g）于甲苯（7ml）中的溶液18小时。过滤反应混合物，以正庚烷洗涤。使固体自氯仿及正庚烷中再结晶，得到呈黄色固体状的标题产物（1.69g）。熔点150°C-152°C（分解）。LCMS（方法H）1.31min,M+515；1H NMR(400MHz,CDCl3)9.15(d,1H),8.65(d,1H),8.53(d,1H),8.40(s,1H),8.00(m,3H),7.88(d,1H),7.71(s,1H),7.68(t,1H),7.53(t,1H),7.45(m,2H),7.33(dd,1H),7.11(d,1H),7.02(d,1H),6.22(d,1H),5.51(m,1H),5.15(m,1H),4.98(m,2H),4.38(m,1H),3.98(s,3H),3.48(m,1H),2.90(m,1H),2.63(t,1H),2.20(m,2H),1.85(m,2H),1.45(m,2H)。
实例1B：催化剂制备：蒽基-甲基二氢奎宁氯化物
在80°C下加热9-氯甲基蒽基（0.45g）及二氢奎宁（0.5g）于甲苯（9ml）中的溶液18小时。将反应混合物倾入乙醚中且随后过滤，得到呈黄色固体状的标题产物（0.60g）。1HNMR(400MHz,CDCl3)9.33(d,1H),8.72(d,1H),8.54(bs,1H),8.34(d 1H),8.03-8.09(m,2H),7.95-8.01(m,3H),7.75-7.80(m,1H),7.65(d,1H),7.56-7.62(m,1H),7.47-7.54(m,2H),7.37-7.41(m,1H),7.08-7.19(m,2H),5.93(d,1H),5.23-5.32(m,1H),4.15(t,1H),3.97(s,3H),2.90-2.99(m,2H),2.67(t,1H),2.29-2.39(m,2H),1.87(bs,1H),1.33-1.50(m,3H),1.10-1.19(m,2H),0.55(t,3H)。
实例2：催化剂制备：2,4,6-五氟苯基-甲基奎宁溴化物
在80°C下加热1-溴甲基-2,4,6-五氟苯（0.45g）及奎宁（0.5g）于甲苯（9ml）中的溶液18小时。将反应混合物倾入乙醚中且随后过滤，得到呈白色固体状的标题产物（0.80g）。LCMS（方法H）1.02min,M+469；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.82(d,1H),8.05(d,1H),7.78(d,1H),7.54(q,2H),7.41(m,1H),7.21(m,1H),6.79(m,1H),6.57(m,1H),5.77(m,1H),5.42(d,1H),5.09(d,1H),5.04(d,1H),4.63(d,1H),4.18(m,2H),3.98(s,3H),3.59(m,2H),2.71(m,1H),2.20(m,2H),2.05(m,1H),1.87(m,1H),1.42(m,1H)。
实例3：催化剂制备：2,3,4,5,6-五氟苯基-甲基奎宁溴化物
在80°C下加热1-溴甲基-2,3,4,5,6-五氟苯（0.52g）及奎宁（0.5g）于甲苯（9ml）中的溶液18小时。将反应混合物倾入乙醚中且随后过滤，得到呈白色固体状的标题产物（0.90g）。熔点162°C-165°C（分解）。LCMS（方法G）1.08min,M+505；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.78(d,1H),8.05(d,1H),7.78(d,1H),7.39(dd,1H),7.18(d,1H),6.73(m,1H),6.41(d,1H),6.09(d,1H),5.50(m,1H),5.04(d,1H),4.98(d,1H),4.70(m,1H),4.63(d,1H),3.98(s,3H),3.97(m,1H),3.74(m,2H),3.10(m,1H),2.81(m,1H),2.30(m,2H),2.05(m,2H),1.41(m,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)-132.67(s,1F),-146.60(s,2F),-158.28(s,2F)。
实例4：催化剂制备：2,3,4,5,6-五氟苯基-甲基奎宁氯化物
在80°C下加热1-氯甲基-2,3,4,5,6-五氟苯（0.42g）及奎宁（0.50g）于甲苯（9ml）中的溶液18小时。将反应混合物倾入乙醚中且随后过滤，得到呈浅黄色固体状的标题产物（0.3g）。LCMS（方法G）1.10min,M+505；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.78(d,1H),7.95(d,1H),7.78(d,1H),7.31(dd,1H),7.21(d,1H),6.75(s,1H),6.25(d,1H),5.50(m,1H),5.00(m,2H),4.88(d,1H),3.98(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)-132.67(s,1F),-146.60(s,2F),-158.28(s,2F)。
实例5：催化剂制备：6-氯胡椒基奎宁氯化物
在80°C下加热6-氯胡椒基氯化物（0.41g）及奎宁（0.50g于甲苯（9ml）中的溶液18小时。将反应混合物倾入乙醚中且随后过滤，得到呈浅黄色固体状的标题产物（0.75g）。LCMS（方法H）1.12min,M+494；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.83(d,1H),8.11(d,1H),7.86(m,2H),7.41(m,2H),7.09(d,1H),6.98(s,1H),6.72(m,2H),6.10(s,2H),5.61(m,1H),5.12(d,1H),5.05(d,1H),4.62(d,1H),3.98(s,3H),3.67(m,1H),3.38(dd,1H),3.19(m,2H),2.58(m,2H),2.33(m,1H),2.10(m,1H),1.83(m,1H),1.48(m,1H)。
实例6：催化剂制备：3,4,5-三甲氧基苄基奎宁氯化物
在80°C下加热3,4,5-三甲氧基苄基氯（0.42g）及奎宁（0.50g）于甲苯（9ml）中的溶液18小时。将反应混合物倾入乙醚中且随后过滤，得到呈白色固体状的标题产物（0.848g）。LCMS（方法G）1.06min,M+505；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.75(d,1H),8.05(d,1H),7.71(d,1H),7.37(m,2H),7.08(s,2H),6.67(d,1H),6.11(d,1H),5.61(m,1H),5.12(m,2H),4.61(d,1H),3.98(s,3H),3.87(s,3H),3.81(s,6H),3.70(t,1H),3.15(m,2H),2.65(m,1H),2.37(m,2H),2.09(m,1H),1.79(m,3H),1.58(t,1H)。
实例7：催化剂制备：4-甲基吡啶奎宁氯化物
搅拌4-氯甲基-吡啶盐酸盐（0.41g）及碳酸氢钾（0.22g）于甲苯（9ml）中的溶液1小时。随后添加奎宁（0.50g）至悬浮液中且在80°C下加热反应混合物18小时。将反应混合物倾入水与乙醚的混合物中，随后过滤，在35°C下真空干燥，得到呈红色固体状的标题产物（0.30g）。LCMS（方法G）0.76min,M+516；1H NMR(400MHz,CDCl3)8.71(d,1H),8.65(d,2H),7.95(d,1H),7.74(m,3H),7.29(m,1H),6.58(m,1H),6.28(d,1H),5.55(m,1H),5.10(m,3H),3.94(s,3H),3.54(m,1H),3.38(m,2H),3.00(m,2H),2.61(m,1H),2.31(m,1H),2.05(m,2H),1.74(m,2H),1.41(m,1H)。
实例8：催化剂制备：2,6-二氯-4-甲基-吡啶奎宁氯
在80°C下加热2,6-二氯-4-氯甲基-吡啶（0.14g）及奎宁（0.18g）于甲苯（3ml）中的溶液18小时。将反应混合物倾入乙醚中且随后过滤，得到呈白色固体状的标题产物（0.10g）。LCMS（方法G）1.07min,M+485；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.81(d,1H),8.05(s,2H),8.03(d,1H),7.73(d,1H),7.48(dd,1H),7.21(d,1H),6.48(s,1H),5.75(m,1H),5.58(m,1H),5.15(d,1H),5.03(d,1H),4.72(d,1H),4.42(m,1H),4.01(s,3H),3.78(m,1H),3.68(m,1H),3.51(t,1H),3.27(m,1H),2.63(m,1H),2.18(m,2H),2.05(m,1H),1.78(m,1H),1.45(m,1H)。
实例9：手性分离
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺
经由手性相制备型HPLC（柱：IC 5μm；移动相：90/10二氧化碳/乙醇；流动速率：120ml/min；侦测：230nm；温度：25°C；出口压力：150巴）分离4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺（0.97g；如WO09080250中所述制备），得到0.38g 4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺异构体A（αD-54.2°）及0.35g4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺异构体B（αD+53.7°）。
类似地拆分4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺（1.98g；如WO09080250中所述制备），得到0.81g 4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺异构体A（αD-46.2°）及0.83g异构体B（αD+48.4°）。类似地拆分4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-(1,1-二氧基基-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺（0.94g；如WO09080250中所述制备），得到0.44g 4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-(1,1-二氧基基-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺异构体A（αD-50.2°）及0.45g异构体B（αD+51.1°）。
实例10：中间体制备
4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺
步骤A：1-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙酮
向2-氟甲苯（10.0g，90.8mmol）及乙酰氯（6.64ml，93.4mmol）于无水CH2Cl2（50ml）中的溶液中逐份添加AlCl3（15.3g，115mmol）（注意：剧烈放热反应）。在室温下搅拌反应24小时。为完全反应，加热混合物至回流2小时。以饱和Na2CO3水溶液骤冷反应混合物，以Et2O稀释且经由垫过滤。随后分离有机相，以饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4脱水且真空浓缩。通过急骤色谱法（SiO2，庚烷:乙酸乙酯97:3至90:10）纯化，得到一种呈浅棕色油状的标题产物（13.6g）。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.83(d,1H),7.77-7.81(m,1H),7.06(t,1H),2.58(s,3H),2.32(d,3H)。
步骤B：1-(4-氰基-3-甲基-苯基)-乙酮
将1-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙酮（2.02g，13.3mmol）溶解于DMSO（4.5ml）中且随后添加NaCN（0.81g，16.6mmol）。在120°C下加热所得混合物12小时。随后以CH2Cl2稀释冷却的反应混合物且以水洗涤。用CH2Cl2（3×）反萃取水相。将经合并的有机相以H2O（3×）、饱和NaCl水溶液（1×）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到一种橙色油状物（2.1g）。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.89(s,1H),7.83(d,1H),7.71(d,1H),2.63(s,3H),2.62(s,3H)。
步骤C：4-乙酰基-2-甲基-苯甲酸
使1-(4-氰基-3-甲基-苯基)-乙酮（4.54g，28.5mmol）于AcOH（23ml）、H2O（23ml）及浓H2SO4（23ml）中的浅黄色溶液回流5小时且在室温下搅拌过夜。用175ml NaOH 30%调节所得橙色浆液至pH≈10。以AcOEt（2×250mL）洗涤所得的橙色溶液。用浓HCl（100ml）酸化水层至pH=1，且随后以AcOEt（2×200ml）萃取。以H2O（1×200mL）洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发，得到一种橙色固体（4.94g）。将该橙色固体溶解于CH2Cl2（150ml）中，且依次添加水（100ml）及随后30%NaOH（50ml）。以CH2Cl2（2×50mL）洗涤水相。向水相中添加浓盐酸（90ml）。随后滤出所得沉淀且以水洗涤。接着将残余物溶解于CH2Cl2中。有机相经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到一种浅橙色固体（3.3g）。LCMS（方法F）RT=1.21min,[M+H+]=179；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):13.2(bs,1H),7.82-7.91(m,3H),2.61(s,3H),2.58(s,3H)。
步骤D：4-乙酰基-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺
将4-乙酰基-2-甲基-苯甲酸（70g，39.3mmol）溶解于CH2Cl2（700ml）中，且依次添加乙二酰氯（109g，86mmol）、DMF（1mL）。在室温下搅拌反应混合物过夜。接着真空浓缩混合物，得到一种棕色油状物（82g）。将酸氯化物再溶解于CH2Cl2（500ml）中且冷却至0°C。随后逐滴添加三氟乙酸氢硫杂环丁烷-3-基胺盐（如WO09080250中所述制备，92g，34mmol）及Et3N（200g，200mmol）于CH2Cl2（400mL）中的溶液。在室温下搅拌所得混合物过夜。添加NaOH10％。用水及2N HCl（300ml）依次洗涤混合物。有机层经Na2SO4脱水且真空蒸发，得到棕色油状物（132g）。通过硅胶色谱法（CH2Cl2:乙酸乙酯2:1）纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物（34g）。LCMS（方法F）RT=1.21min,[M+H+]=250。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.82(s,1H),7.79(d,1H),7.43(d,1H),6.21(bs,1H),5.43(q,1H),3.50(t,2H),3.39(t,2H),2.61(s,3H),2.49(s,3H)。
步骤E：4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂 环丁烷-3-基-苯甲酰胺
将4-乙酰基-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺（0.25g，1mmol）、3,5-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮（0.24g，1mmol）、碳酸钾（138mg，1mmol）及三乙胺（10mg，0.1mmol）溶解于1,2-二氯乙烷（2.5ml）中。使所得混合物回流3小时。冷却反应混合物至室温且添加饱和NH4Cl水溶液。以CH2Cl2（3×50ml）萃取混合物。所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到一种棕色固体（0.51g）。通过硅胶色谱法（庚烷:乙酸乙酯2:1）纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物（0.33g）。LCMS（方法F）RT=2.09min,[M+H+]=474,476,477。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.65-7.67(m,2H),7.40-7.43(m,1H),7.36-7.37(m,1H),7.34(t,1H),7.15(s,2H),6.17(d,1H),5.42(q,1H),3.50(t,2H),3.38(t,2H),2.46(s,3H)。
实例11：中间体制备
4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺
步骤A：顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基胺
将硫杂环丁烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯（如WO09080250中所述制备，5.0g，26.4mmol）溶解于二氯甲烷（400ml）中，接着以水溶液形式添加NaHCO3（150ml）。冷却反应混合物至0°C且在剧烈搅拌下，在30分钟内逐滴添加3-氯过苯甲酸（6.5g，264.4mmol）于二氯甲烷（100ml）中的溶液。在添加过程中，反应混合物温度不超过4°C。添加二氯甲烷（50ml）进行洗涤，且在2小时过程中在约2°C-3°C下搅拌反应混合物。分离不可混溶的相，且以二氯甲烷（3×）萃取水相。收集所合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到一种白色固体（5.3g）。通过硅胶色谱法（乙酸乙酯/庚烷/甲醇75:25:0-100:0:0-80:0:20）纯化此粗产物，且首先得到顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯（2.09g），接着得到顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯与反式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的一种混合物（1.15g），且最后得到1,1-二氧化-硫杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯（0.92g）。
向0°C下向顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯（10g，5.3mmol）的溶液中添加三氟乙酸（6.5g，5.7mmol）。在0°C下搅拌所得混合物过夜且接着真空浓缩，得到呈一种黄色油的标题盐（12.1g），其无需进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.1(bs,1H),8.73(bs,2H),4.50-4.57(m,2H),4.35-4.43(m,2H),4.07-4.16(m,1H)。
步骤B：4-乙酰基-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺
在0°C下向顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基胺（2.2g，10mmol）及4-乙酰基-2-甲基-苯甲酸氯（2g，10mmol）于CH2Cl2（21ml）中的溶液中添加三乙胺（5.05g，50mmol）。在室温下搅拌所得混合物过夜。以饱和NH4Cl水溶液骤冷混合物。以CH2Cl2（3×50mL）萃取水相。以饱和Na2CO3水溶液洗涤所合并的有机相，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈一种琥珀色固体的标题化合物（2.2g）。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.80(s,1H),7.77(d,1H),7.44(d,1H),6.66(d,1H),4.69(q,1H),4.17-4.32(m,2H),3.29(dt,2H),2.61(s,3H),2.48(s,3H)。
步骤C：4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-(顺 式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺
将4-乙酰基-2-甲基-N-(顺式-1-二氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺（1.0g，3.7mmol）、3,5-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮（0.9g，3.7mmol）、碳酸钾（0.52g，3.7mmol）及三乙胺（40mg，0.37mmol）溶解于1,2-二氯乙烷（11ml）中。使所得混合物回流过夜。冷却反应混合物至室温且以温（40°C）乙酸乙酯稀释，添加水，且以温EtOAc萃取经分离之水层，以盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到一种灰白色固体（1.8g）。LCMS（方法F）RT=1.89min,[M+H+]=490,492。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.66-7.68(m,2H),7.42-7.45(m,2H),7.36-7.38(m,1H),7.34(t,1H),7.15(d,2H),6.54(d,1H),4.64-4.75(m,1H),4.17-4.24(m,2H),3.25(dt,2H),2.46(s,3H)。
实例12：中间体制备
4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-(1,1-二氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺
步骤A：1，1-二氧化-硫杂环丁烷-3-基胺
将硫杂环丁烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯（如WO09080250中所述制备，5.0g，26.4mmol）溶解于二氯甲烷（400ml）中，接着以水溶液形式添加NaHCO3（150ml）。冷却反应混合物至0°C且在剧烈搅拌下，于30分钟内逐滴添加3-氯过苯甲酸（6.5g，264.4mmol）于二氯甲烷（100ml）中的溶液。在添加过程中，反应混合物温度不超过4°C。添加二氯甲烷（50ml）进行洗涤，且在2小时过程中在约2°C-3°C下搅拌反应混合物。分离不可混溶的相，且以二氯甲烷（3×）萃取水相。收集所合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到一种白色固体（5.3g）。通过硅胶色谱法（乙酸乙酯/庚烷/甲醇75:25:0-100:0:0-80:0:20）纯化此粗产物，且首先得到顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯（2.09g），接着得到顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯与反式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的混合物（1.15g），且最后得到1,1-二氧化-硫杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯（0.92g）。
向1,1-二氧化-硫杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯（1.0g，4.5mmol）的溶液中添加三氟乙酸（1ml,12.9mmol）。在室温下搅拌所得混合物2小时。在2小时后再注射三氟乙酸（3ml），接着在5小时后最后一次添加三氟乙酸（5ml）。接着真空移除溶剂。以Et2O（3×）洗涤所得胶状物且真空干燥所得固体，得到呈白色粉末状的标题化合物（0.92g）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.31(bs,2H),4.01(t,2H),3.70-3.81(bs,1H),3.27(t,2H)。
步骤B：4-乙酰基-2-甲基-N-(1,1-二氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺
向冷却至0°C的4-乙酰基-2-甲基苯甲酰氯（4.6g，23mmol）及Et3N（2.53g，25mmol）于CH2Cl2（100ml）中的溶液中添加1,1-二氧化三氟乙酸氢硫杂环丁烷-3-基胺盐（5.0g，21mmol）。在室温下搅拌所得混合物过夜。依次以水洗涤且以CH2Cl2（2×100ml）萃取混合物。以2N HCl洗涤所合并的有机相。经Na2SO4干燥有机层且真空蒸发，得到黄色油状物（5.9g）。LCMS（方法F）RT=1.05min,[M+H+]=282。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.82(s,1H),7.78(d,1H),7.46(d,1H),6.63(d,1H),4.86-4.94(m,1H),4.59-4.67(m,2H),4.03-4.08(m,2H),2.62(s,3H),2.50(s,3H)。
步骤C：4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-(1,1- 二氧化-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺
将4-乙酰基-2-甲基-N-(1,1-二氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺（0.28g，1mmol）、3,5-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮（0.24g，1mmol）、碳酸钾（138mg，1mmol）及三乙胺（10mg，0.1mmol）溶解于1,2-二氯乙烷（2.5ml）中。使所得混合物回流3小时。冷却反应混合物至室温且添加饱和NH4Cl水溶液。以CH2Cl2（3×50ml）萃取混合物。所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到一种棕色固体（0.52g）。通过硅胶色谱法（庚烷:乙酸乙酯2:1）纯化，得到呈黄色固体的标题化合物（0.33g）。使该固体悬浮于庚烷（10ml）中且在40°C下搅拌1小时。接着将其冷却至0°C，过滤，以1ml冷TBME洗涤。在真空干燥后，获得呈白色固体状的标题化合物（0.50g）。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.65-7.69(m,2H),7.45-7.47(m,2H),7.43-7.45(m,2H),7.36-7.37(m,1H),7.35(t,1H),7.15(d,2H),6.49(d,1H),4.86-4.94(m,1H),4.59-4.67(m,2H),3.99-4.05(m,2H),2.48(s,3H)。
实例13：
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺
催化剂：
在5°C（冰浴）下，添加预冷却的5M氢氧化钠溶液（0.25ml）至羟胺溶液（50%于水中，37mg）中。在5°C下搅拌溶液15分钟，接着添加至于丙酮冰浴中冷却的经剧烈搅拌的4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺（100mg）及蒽基-甲基奎宁氯化物（20mg）（催化剂制备实例1）于1,2-二氯乙烷（1.5ml）中的溶液中。在约-25°C下快速搅拌混合物5小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，留下黄色油状物。通过硅胶色谱法（洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯5%）纯化此残余物，得到呈白色固体状的标题化合物（90mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.52(m,4H),7.42(m,2H),6.18(d,1H),5.41(q,1H),4.09(d,1H),3.67(d,1H),3.50(t,2H),3.39(t,2H),2.47(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)-79.51(s,3F)。通过手性HPLC（方法I）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间8.60分钟）作为主要产物（40%ee）。
实例14
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺
催化剂：
在5°C（冰浴）下，添加预冷却的5M氢氧化钠溶液（0.25ml）至羟胺溶液（50%于水中，37mg）中。在5°C下搅拌溶液15分钟，接着添加至通过低温恒温器（cryostat）于丙酮浴中冷却的经剧烈搅拌的4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺（100mg）及2,3,4,5,6-五氟苯基-甲基奎宁溴化物（20mg）（催化剂制备实例3）于1,2-二氯乙烷（1.5ml）中的溶液中。在约-15°C下快速搅拌混合物3小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，留下一种黄色油状物。通过硅胶色谱法（洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯20%）纯化此残余物，得到呈一种白色固体状的标题化合物（100mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.52(m,4H),7.42(m,2H),6.18(d,1H),5.41(q,1H),4.09(d,1H),3.67(d,1H),3.50(t,2H),3.39(t,2H),2.47(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)-79.51(s,3F)。通过手性HPLC（方法I）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间8.80分钟）作为主要产物（63%ee）。
实例15
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺
催化剂：
在5°C（冰浴）下，添加预冷却的5M氢氧化钠溶液（0.25ml）至羟胺溶液（50%于水中，0.075ml）中。在5°C下搅拌溶液15分钟，接着添加至于冰浴中冷却的经剧烈搅拌的4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺（100mg）及2,3,4,5,6-五氟苯基-甲基奎宁氯化物（21mg）（催化剂制备实例4）于1,2-二氯乙烷（1.5ml）中的溶液中。在约0°C下快速搅拌混合物2小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，留下一种黄色油状物。通过硅胶色谱法（洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯20%）纯化此残余物，得到呈一种白色固体状的标题化合物（75mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.52(m,4H),7.42(m,2H),6.18(d,10H),5.41(q,1H),4.09(d,1H),3.67(d,1H),3.50(t,1H),3.39(t,1H),2.47(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)-79.51(s,3F)。通过手性HPLC（方法I）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间8.80分钟）作为主要产物（75%ee）。
实例16
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺
催化剂：
在5°C（冰浴）下，添加预冷却的5M氢氧化钠溶液（0.25ml）至羟胺溶液（50%于水中，0.075ml）中。在5°C下搅拌溶液15分钟，接着添加至通过低温恒温器于丙酮浴中冷却的经剧烈搅拌的4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺（100mg）及2,4,6-三氟苯基-甲基奎宁溴化物（19mg）（催化剂制备实例2）于1,2-二氯乙烷（1.5ml）中的溶液中。在约-15°C下快速搅拌混合物3小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，留下一种黄色油状物。通过硅胶色谱法（洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯20%）纯化此残余物，得到呈一种白色固体状的标题化合物（100mg）。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.52(m,4H),7.42(m,2H),6.18(d,10H),5.41(q,1H),4.09(d,1H),3.67(d,1H),3.50(t,1H),3.39(t,1H),2.47(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)-79.51(s,3F)。通过手性HPLC（方法I）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间8.40分钟）作为主要产物（49%ee）。
实例17
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺
催化剂：
在5°C（冰浴）下，添加预冷却的5M氢氧化钠溶液（0.25ml）至羟胺溶液（50%于水中，0.075ml）中。在5°C下搅拌溶液15分钟，接着添加至通过低温恒温器于丙酮浴中冷却的经剧烈搅拌的4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺（100mg）及4-吡啶-甲基奎宁氯化物（15mg）（催化剂制备实例7）于1,2-二氯乙烷（1.5mL）中的溶液中。在约-15°C下快速搅拌混合物3小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，留下黄色油状物。通过硅胶色谱法（洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯20%）纯化此残余物，得到呈一种白色固体的标题化合物（54mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.52(m,4H),7.42(m,2H),6.18(d,10H),5.41(q,1H),4.09(d,1H),3.67(d,1H),3.50(t,1H),3.39(t,1H),2.47(s,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)-79.51(s,3F)。通过手性HPLC（方法I）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间8.80分钟）作为主要产物（51%ee）。
实例18
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺
催化剂：
在5°C（冰浴）下，添加预冷却的5M氢氧化钠溶液（0.25ml）至羟胺溶液（50%于水中，0.075ml）中。在5°C下搅拌溶液15分钟，接着添加至通过低温恒温器于丙酮浴中冷却之经剧烈搅拌的4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺（100mg）及6-胡椒基奎宁氯化物（18mg）（催化剂制备实例5）于1,2-二氯乙烷（1.5ml）中的溶液中。在约-15°C下快速搅拌混合物3小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，留下黄色油状物。通过硅胶色谱法（洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯20%）纯化此残余物，得到呈一种白色固体的标题化合物（100mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.52(m,4H),7.42(m,2H),6.18(d,10H),5.41(q,1H),4.09(d,1H),3.67(d,1H),3.50(t,1H),3.39(t,1H),2.47(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)-79.51(s,3F)。通过手性HPLC（方法I）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间8.80分钟）作为主要产物（51%ee）。
实例19
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺
催化剂：
在5°C（冰浴）下，添加预冷却的5M氢氧化钠溶液（0.25ml）至羟胺溶液（50%于水中，0.075ml）中。在5°C下搅拌溶液15分钟，接着添加至于冰浴中冷却的经剧烈搅拌的4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺（100mg）及3,4,5-三甲氧基苯基-甲基奎宁氯化物（22mg）（催化剂制备实例6）于1,2-二氯乙烷（1.5ml）中的溶液中。在约0°C下快速搅拌混合物2小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，留下黄色油状物。通过硅胶色谱法（洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯20%）纯化此残余物，得到呈白色固体状之标题化合物（67mg）。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.52(m,4H),7.42(m,2H),6.18(d,10H),5.41(q,1H),4.09(d,1H),3.67(d,1H),3.50(t,1H),3.39(t,1H),2.47(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)-79.51(s,3F)。通过手性HPLC（方法I）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间8.80分钟）作为主要产物（77%ee）。
实例20
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺
催化剂：
在5°C（冰浴）下，添加预冷却的5M氢氧化钠溶液（0.25ml）至羟胺溶液（50%于水中，0.075ml）中。在5°C下搅拌溶液15分钟，接着添加至于冰浴中冷却的经剧烈搅拌的4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺（100mg）及2,6-二氯吡啶-甲基奎宁氯化物（21mg）（催化剂制备实例8）于1,2-二氯乙烷（1.5ml）中的溶液中。在约0°C下快速搅拌混合物2小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，留下黄色油状物。通过硅胶色谱法（洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯20%）纯化此残余物，得到呈一种白色固体的标题化合物（70mg）。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.52(m,4H),7.42(m,2H),6.18(d,10H),5.41(q,1H),4.09(d,1H),3.67(d,1H),3.50(t,1H),3.39(t,1H),2.47(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)-79.51(s,3F)。通过手性HPLC（方法I）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间8.80分钟）作为主要产物（66%ee）。
实例21
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺
催化剂：
在5°C（冰浴）下，添加预冷却的5M氢氧化钠溶液（0.25ml）至羟胺溶液（50%于水中，37mg）中。在5°C下搅拌溶液15分钟，接着添加至于冰浴中冷却的经剧烈搅拌的1,4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺（100mg）及蒽基-甲基奎宁氯化物（24mg）（催化剂制备实例1）于1,2-二氯乙烷（1.5ml）中的溶液中。在约0°C下快速搅拌混合物1小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，留下黄色油状物。通过硅胶色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇5%）纯化此残余物，得到呈一种白色固体的标题化合物（90mg）。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.48(m,5H),7.15(d,1H),4.70(m,1H),4.15(m,2H),4.10(d,1H),3.73(d,1H),3.47(m,2H),2.42(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)79.52(S,3F)。通过手性HPLC（方法J）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间17.6分钟）作为主要产物（37%ee）。
实例22
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺
催化剂：
在5°C（冰浴）下，添加预冷却的5M氢氧化钠溶液（0.25ml）至羟胺溶液（50%于水中，37mg）中。在5°C下搅拌溶液15分钟，接着添加至于冰浴中冷却的经剧烈搅拌的1,4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺（100mg）及2,3,4,5,6-五氟苯基-甲基奎宁溴化物（24mg）（催化剂制备实例3）于1,2-二氯乙烷（1.5ml）中的溶液中。在约0°C下快速搅拌混合物1小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，留下一种黄色油状物。通过硅胶色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇5%）纯化此残余物，得到呈一种白色固体的标题化合物（34mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.48(m,6H),7.15(d,1H),4.70(m,1H),4.15(m,2H),4.10(d,1H),3.73(d,1H),3.47(m,2H),2.42(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)79.52(s,3F)。通过手性HPLC（方法J）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间17.1分钟）作为主要产物（87%ee）。
实例23
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺
催化剂：
在5°C（冰浴）下，添加预冷却的5M氢氧化钠溶液（0.45ml）至羟胺溶液（50%于水中，67mg）中。在5°C下搅拌溶液15分钟，接着添加至于冰浴中冷却的经剧烈搅拌的1,4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺（500mg）及2,3,4,5,6-五氟苯基-甲基奎宁溴化物（120mg）（催化剂制备实例3）于1,2-二氯乙烷（7ml）中的溶液中。在约0°C下快速搅拌混合物2小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，留下黄色油状物。通过硅胶色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇5%）纯化此残余物，得到呈一种白色固体的标题化合物（450mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.48(m,6H),7.15(d,1H),4.70(m,1H),4.15(m,2H),4.10(d,1H),3.73(d,1H),3.47(m,2H),2.42(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)79.52(s,3F)。通过手性HPLC（方法J）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间17.0分钟）作为主要产物（90%ee）。使用1dm路径长度量测溶解于1ml乙醇中的3.1mg样品的旋亮度。[αD]+58.7°。
实例24
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺
催化剂：
在5°C（冰浴）下，添加预冷却的5M氢氧化钠溶液（0.25ml）至羟胺溶液（50%于水中，0.075ml）中。在5°C下搅拌溶液15分钟，接着添加至于冰浴中冷却的经剧烈搅拌的1,4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺（100mg）及4-吡啶-甲基-奎宁氯化物（15mg）（催化剂制备实例7）于1,2-二氯乙烷（1.5ml）中的溶液中。在约0°C下快速搅拌混合物1小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，留下黄色油状物。通过硅胶色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇5%）纯化此残余物，得到呈一种白色固体状的标题化合物（100mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.48(m,5H),7.15(d,1H),4.70(m,1H),4.15(m,2H),4.10(d,1H),3.73(d,1H),3.47(m,2H),2.42(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)79.52(s,3F)。通过手性HPLC（方法J）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间17.14分钟）作为主要产物（59%ee）。
实例25
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺
催化剂：
在5°C（冰浴）下，添加预冷却的5M氢氧化钠溶液（0.09ml）至羟胺溶液（50%于水中，0.026ml）中。在5°C下搅拌溶液15分钟，接着添加至于冰浴中冷却的经剧烈搅拌的1,4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺（100mg）及2,3,4,5,6-五氟苯基-甲基奎宁氯化物（21mg）（催化剂制备实例4）于1,2-二氯乙烷（1.5ml）中的溶液中。在约0°C下快速搅拌混合物3小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，留下黄色油状物。通过硅胶色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇5%）纯化此残余物，得到呈一种白色固体的标题化合物（85mg）。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.48(m,5H),7.15(d,1H),4.70(m,1H),4.15(m,2H),4.10(d,1H),3.73(d,1H),3.47(m,2H),2.42(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)79.52(s,3F)。通过手性HPLC（方法J）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间17.05分钟）作为主要产物（73%ee）。
实例26
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺
催化剂：
在5°C（冰浴）下，添加预冷却的5M氢氧化钠溶液（0.09ml）至羟胺溶液（50%于水中，0.026ml）中。在5°C下搅拌溶液15分钟，接着添加至于冰浴中冷却的经剧烈搅拌的1,4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺（100mg）及3,4,5-三甲氧基苯基-甲基奎宁氯化物（22mg）（催化剂制备实例6）于1,2-二氯乙烷（1.5ml）中的溶液中。在约0°C下快速搅拌混合物3小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，留下黄色油状物。通过硅胶色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇5%）纯化此残余物，得到呈白色固体状之标题化合物（90mg）。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.48(m,5H),7.15(d,1H),4.70(m,1H),4.15(m,2H),4.10(d,1H),3.73(d,1H),3.47(m,2H),2.42(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)79.52(s,3F)。通过手性HPLC（方法J）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间17.36分钟）作为主要产物（70%ee）。
实例27
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-(1,1-二氧基基-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺
催化剂：
将氢氧化钠（35mg，0.88mmol）溶解于水（0.20ml）中，于冰浴中冷却混合物至0°C且逐滴添加羟胺溶液（50%于水中，0.49ml）。搅拌混合物5-10分钟，接着于-15°C下逐滴添加至经搅拌的1,4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-(1,1-二氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺（0.202g，0.40mmol）及蒽基-甲基奎宁氯化物（66mg）（催化剂制备实例1）于1,2-二氯乙烷（4ml）中的溶液中，搅拌混合物过夜。LC显示起始物质消耗及产物形成。以二氯甲烷稀释混合物且以稀盐酸（2M，1mL）骤冷。使混合物穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，通过硅胶色谱法（洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯50%）纯化残余物，得到呈一种无色固体的标题化合物（208mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.52(m,4H),7.42(m,2H),6.79(br.d,1H),4.85(m,1H),4.58(m,2H),4.05(m,3H),3.71(d,1H),2.44(s,3H)。通过手性HPLC（方法J）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间21.5分钟）作为主要产物（32.5%ee）。
实例28
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-(1,1-二氧基基-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺
催化剂：
添加羟胺溶液（50%于水中，0.024ml）于预冷却（冰水浴）的氢氧化钠溶液（5M，0.088ml）中，搅拌混合物1分钟，接着添加于预冷却（冰水浴）的1,4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-(1,1-二氧基基-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺及2,3,4,5,6-五氟苯基-甲基奎宁溴化物（催化剂制备实例3）于1,2-二氯乙烷（2ml）中的溶液中。在0-5°C下搅拌混合物3小时。取少量样品且19F NMR(376MHz,CDCl3)显示产物形成及起始物质消耗。以二氯甲烷稀释混合物且以稀盐酸（2M，1ml）骤冷。混合物穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，将残余物溶解于环己烷中，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法（洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯15%-50%）纯化残余物，得到呈一种灰白色固体的标题化合物（55mg）。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.52(m,4H),7.42(m,2H),6.75(br.d,1H),4.88(m,1H),4.62(m,2H),4.05(m,3H),3.70(d,1H),2.47(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)79.52(s,3F)：通过手性HPLC（方法J）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间21.6分钟）作为主要产物（67%ee）。
实例29
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-(1,1-二氧基基-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺
催化剂：
在5°C（冰浴）下，添加预冷却的5M氢氧化钠溶液（0.09ml）至羟胺溶液（50%于水中，0.026ml）中。在5°C下搅拌溶液15分钟，接着添加至于冰浴中冷却的经剧烈搅拌的1,4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺（100mg）及2,3,4,5,6-五氟苯基-甲基奎宁氯（21mg）（催化剂制备实例4）于1,2-二氯乙烷（1.5ml）中的溶液中。在约0°C下快速搅拌混合物3小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，留下黄色油状物。通过硅胶色谱法（洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯40%）纯化此残余物，得到呈一种白色固体的标题化合物（58mg）。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.52(m,4H),7.42(m,2H),6.75(br.d,1H),4.88(m,1H),4.62(m,2H),4.05(m,3H),3.70(d,1H),2.47(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)79.52(s,3F)。通过手性HPLC（方法J）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间21.45分钟）作为主要产物（65%ee）。
实例30
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-(1,1-二氧基基-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺
催化剂：
在5°C（冰浴）下，添加预冷却的5M氢氧化钠溶液（0.09ml）至羟胺溶液（50%于水中，0.026ml）中。在5°C下搅拌溶液15分钟，接着添加至于冰浴中冷却的经剧烈搅拌的1,4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧化-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺（100mg）及3,4,5-三甲氧基苯基-甲基奎宁氯化物（催化剂制备实例6）（22mg）于1,2-二氯乙烷（1.5ml）中的溶液中。在约0°C下快速搅拌混合物3小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，留下黄色油状物。通过硅胶色谱法（洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯40%）纯化此残余物，得到呈一种白色固体的标题化合物（62mg）。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.48(m,5H),7.15(d,1H),4.70(m,1H),4.15(m,2H),4.10(d,1H),3.73(d,1H),3.47(m,2H),2.42(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)79.52(s,3F)。通过手性HPLC（方法J）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B（滞留时间21.67分钟）作为主要产物（68%ee）。
实例31
根据实例13中所述的通用程序，筛选不同催化剂、溶剂及反应条件来制备4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-(硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺。获得以下结果：
实例32
根据实例27中所述的通用般程序，筛选不同催化剂、溶剂及反应条件来制备4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-(1,1-二氧基基-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺。获得以下结果：
实例33
根据实例21中所述的通用般程序，筛选不同催化剂、溶剂及反应条件来
制备4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异恶唑-3-基]-2-甲基-N-(顺式-1-氧基基-硫杂环丁烷-3-基)-苯甲酰胺。获得以下结果：
实例34
(4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺)的E/Z比率对于对映异构体过量的影响
使用实例10步骤E中所述的程序，可通过收集柱色谱法（庚烷/乙酸乙酯5/1）的不同洗提份获得不同E/Z比率的中间体4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺。因此，自4-乙酰基-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺（3.97g），通过收集色谱法的特定部分来获得3.2g 4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺的75/25E/Z混合物；类似地，自4-乙酰基-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺（3.97g），获得3.2g 4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺的75/25E/Z混合物。类似地，在另一经验中，自4-乙酰基-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺（10g），获得3.2g4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺的75/25E/Z混合物；类似地，自4-乙酰基-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺（3.97g），通过收集快速色谱法的所有部分获得16g 4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺的91/9E/Z混合物。
在5°C（冰浴）下，添加预冷却的5M氢氧化钠溶液（0.093ml）至羟胺溶液（50%于水中，0.026mL）中。在5°C下搅拌溶液15分钟，接着添加至于冰浴中冷却的经剧烈搅拌的4-[(E)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺与4-[(Z)-3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基]-2-甲基-N-硫杂环丁烷-3-基-苯甲酰胺的异构混合物（100mg，下表中所述的比率）及3,4,5-三甲氧基苯基-甲基奎宁氯化物（21mg）（催化剂制备实例6）于1,2-二氯乙烷（1.5ml）中的溶液中。在约0°C下快速搅拌混合物2小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，穿过isolute相分离滤筒且真空浓缩，留下黄色油状物。通过硅胶色谱法（洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯20%）纯化此残余物，得到标题化合物。通过手性HPLC（方法J）分析产物且与标题化合物的异构体A及B的参考样品（手性分离实例）相比：该产物含有异构体B作为主要产物（对映异构体过量于下表中）。
实例35：生物学实例
此实例说明式（I）化合物的杀有害生物/杀昆虫特性。已由X射线衍射确定异构体A及B的绝对构型。异构体B对应于式IB化合物。测试进行如下：
灰翅夜蛾（埃及棉树叶虫）：
将棉花叶圆片置于24孔微量滴定板中的琼脂上且用测试溶液以50ppm的施用率喷雾。干燥后，用5只L1幼虫侵害叶圆片。在处理后3天（DAT），检查样品的死亡率、摄食行为及生长调节。
获得以下结果：
烟芽夜蛾（烟青虫）：
将卵（0-24小时龄）置于24孔微量滴定板中的人工饵料上，且通过移液用测试溶液以50ppm的施用率（孔中浓度为18ppm）处理。在4天培育期后，检查样品的卵死亡率、幼虫死亡率及生长调节。
获得以下结果：
小菜蛾（菱纹背蛾（Diamond back moth））：
通过移液用测试溶液以50ppm的施用率（孔中浓度为4.5ppm）处理具有人工饵料的24孔微量滴定板（MTP）。干燥后，用L2幼虫（每孔7-12只）侵害MTP。在6天培育期后，检查样品的幼虫死亡率及生长调节。
获得以下结果：
黄瓜条叶甲（Diabrotica balteata）（玉米根虫）：
通过移液用测试溶液以50ppm的施用率（孔中浓度为4.5ppm）处理具有人工饵料的24孔微量滴定板（MTP）。干燥后，用L2幼虫（每孔6-10只）侵害MTP。在5天培育期后，检查样品的幼虫死亡率及生长调节。
获得以下结果：
烟蓟马（Thrips tabaci）（洋葱蓟马）：
将向日葵叶圆片置于24孔微量滴定板中的琼脂上且用测试溶液以50ppm之施用率喷雾。干燥后，用混合年龄的蚜虫群体侵害叶圆片。在7天培育期后，检查样品的死亡率。
获得以下结果：
二点叶蹒（二斑叶螨）：
用测试溶液以50ppm的施用率对24孔微量滴定板中的琼脂上的菜豆叶圆片进行喷雾。干燥后，用混合年龄的螨群体侵害叶圆片。8天后，检查圆片的卵死亡率、幼虫死亡率及成虫死亡率。
获得以下结果：

Claims (12)

1.一种制备式IB化合物的方法，
其中
Y1及Y2中之一为S、SO或SO2且另一个为CH2；
L为一个直接键或亚甲基；
A1及A2为C-H，或A1及A2中之一为C-H并且另一个为N；
R1为氢或甲基；
R2为氯二氟甲基或三氟甲基；
R3为3,5-二溴-苯基、3,5-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基或3,4,5-三氯-苯基；
R4为甲基；
R5为氢；
或R4和R5一起形成一个桥联1,3-丁二烯基；
该方法包含使式II化合物
其中Y1、Y2、L、A1、A2、R1、R2、R3、R4及R5是如式(IB)化合物所定义；
在水、一种碱以及一种手性相转移催化剂存在下与羟胺反应，该手性相转移催化剂为式IIIa的奎宁衍生物
其中
R6为经三至五个独立地选自氟、甲基及甲氧基的取代基取代的苯基；
X是卤素。
2.如权利要求1所述的方法，其中该式IIIa化合物为一种式IIIB、IIIC、IIIG或IIIJ的化合物，
其中X为卤素。
3.如权利要求2所述的方法，其中该式IIIa化合物为式IIIB、IIIC或IIIG的化合物。
4.一种用于制备包含式IA化合物及式IB化合物的混合物的方法，
其中Y1、Y2、L、A1、A2、R1、R2、R3、R4及R5是如权利要求1中对式(IB)化合物所定义；其中该混合物对映异构性富含该式IB化合物；
该方法包含使式II化合物
其中Y1、Y2、L、A1、A2、R1、R2、R3、R4及R5是如权利要求1中对式(IB)化合物所定义；
在水、一种碱以及一种手性相转移催化剂存在下与羟胺反应，该手性相转移催化剂如权利要求1中所定义。
5.如权利要求1所述的方法，其中在式(IB)化合物中，L为一个直接键或亚甲基；Y1和Y2中之一为S并且另一个为CH2；A1和A2为C-H；R1为氢或甲基；R2为三氟甲基；R3为3,5-二氯-苯基；R4为甲基；并且R5为氢。
6.如权利要求1所述的方法，其中在式(IB)化合物中，L为一个直接键或亚甲基；Y1和Y2中之一为SO并且另一个为CH2；A1及A2为C-H；R1为氢或甲基；R2为三氟甲基；R3为3,5-二氯-苯基；R4为甲基；并且R5为氢。
7.如权利要求1所述的方法，其中式IB顺式SO化合物相比于式IB顺式SO及反式SO化合物之总量的摩尔比例大于50％。
8.如权利要求1所述的方法，其中在式(IB)化合物中，L为一个直接键或亚甲基；Y1及Y2中之一为SO2并且另一个为CH2；A1及A2为C-H；R1为氢或甲基；R2为三氟甲基；R3为3,5-二氯-苯基；R4为甲基；并且R5为氢。
9.如权利要求1所述的方法，其中当L为一个直接键时，Y2为CH2并且Y1为S、SO或SO2，并且其中当L为亚甲基时，Y2为S、SO或SO2并且Y1为CH2。
10.一种用于制备式IB化合物或包含式IA和IB化合物的混合物的方法，
其中
Y1及Y2中之一为S、SO或SO2并且另一个为CH2；
L为一个直接键或亚甲基；
A1及A2为C-H，或A1和A2中之一为C-H并且另一个为N；
R1为氢或甲基；
R2为氯二氟甲基或三氟甲基；
R3为3,5-二溴-苯基、3,5-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基或3,4,5-三氯-苯基；
R4为甲基；
R5为氢；
或R4及R5一起形成一个桥联1,3-丁二烯基；
该方法包含使式XV化合物
其中Y1、Y2、L、A1、A2、R1、R2、R3、R4及R5是如式IA和IB化合物所定义；
在水、一种碱以及一种手性相转移催化剂存在下与羟胺反应，该手性相转移催化剂如权利要求1中所定义。
11.式III*化合物
其中R6为被三至五个独立地选自甲基和氟的基团取代的苯基，条件是所述苯基被至少一个甲基和一个氟取代，或2,4,6-三氟苯基，或以及X为卤素。
12.根据权利要求11的化合物，其中所述式III*化合物是权利要求2中定义的式IIIC、IIIJ化合物。
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