KR20120133401A - 이속사졸린 유도체의 제조 방법 - Google Patents

이속사졸린 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20120133401A
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Abstract

본 발명은 화학식 IB의 화합물(식 중, A1, A2, A3, A4, L, Y1, Y2, R1, R2, R3, R4 및 R5는 청구항에 정의된 바와 같음)의 제조 방법을 제공하는데, 이는 물, 염기 및 키랄 상간 이동 촉매(chiral phase transfer catalyst)의 존재 하에서 화학식 Ⅱ의 화합물(식 중, Y1, Y2, L, A1, A2, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)을 하이드록실아민과 반응시키는 단계를 포함하고, 상기 키랄 상간 이동 촉매는 퀴닌 유도체이다. 본 발명은 또한 화학식 IB의 화합물과 화학식 IB의 화합물을 포함하는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물에 관한 것이다.
[화학식 IB]
Figure pct00195

[화학식 II]

Description

이속사졸린 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF ISOXAZOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 치환된 이속사졸린의 입체선택적 합성에 관한 것이며, 특히 살충 활성을 가지는 치환된 이속사졸린의 입체선택적 합성에 관한 것이다.
WO 제2009/080250호는 살곤충 활성을 가지는 이속사졸린 화합물을 개시한다. 본 발명은 WO 제2009/080250호에 개시된 것과 같은 이속사졸린 화합물의 입체선택적 합성 방법을 제공한다.
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 IB의 화합물의 제조 방법을 제공하며,
[화학식 IB]
Figure pct00001
(식 중,
Y1 및 Y2 중 하나는 S, SO 또는 SO2이고, 다른 하나는 CH2이며;
L은 직접 결합 또는 메틸렌이고;
A1 및 A2는 C-H, 또는 A1 및 A2 중 하나는 C-H이며, 다른 하나는 N이고;
R1은 수소 또는 메틸이며;
R2는 클로로디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R3은 3,5-디브로모-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 또는 3,4,5-트리클로로-페닐이며;
R4는 메틸이고;
R5는 수소이거나;
R4 및 R5는 함께 가교(bridging) 1,3-부타디엔 기를 형성함)
이는 물, 염기 및 키랄 상간 이동 촉매(chiral phase transfer catalyst)의 존재 하에서 화학식 Ⅱ의 화합물을 하이드록실아민과 반응시키는 단계를 포함하고,
[화학식 II]
Figure pct00002
(식 중, Y1, Y2, L, A1, A2, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
상기 키랄 상간 이동 촉매는 퀴닌 유도체, 예를 들어 화학식 Ⅲ의 화합물이다.
[화학식 Ⅲ]
Figure pct00003
(식 중, R6은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, W는 에틸 또는 비닐이며, X는 음이온, 바람직하게는 할로겐 음이온, 더 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물임)
바람직하게 반응은 유기 용매 중에서 실행된다.
화학식 IB에 대한 거울상 이성질체는 다른 거울상 이성질체보다 실질적으로 더 생물학적으로 활성인데, 예를 들어 곤충, 진드기, 선충 및/또는 연체동물과 같은 무척추동물 해충의 방제에 실질적으로 더 효과적이라는 것이 발견되었다. 더 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체는 실시예에 기술된 방법론을 사용하여 확인될 수 있다. 몇몇 경우에 있어서, 생물학적으로 덜 활성인 거울상 이성질체는 무시해도 될 정도의 생물학적 활성을 갖는데, 예를 들어 이것은 무척추동물 해충을 전혀 방제하지 않는다. 본 발명은 더 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체가 선택적으로 합성될 수 있도록 함으로써, 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물의 생성을 가능하게 한다. 이는 잠재적으로 적용량(rate of application)의 감소를 가능하게 한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물과 화학식 IB의 화합물을 포함하는 혼합물의 제조 방법을 제공하며,
[화학식 IA]
Figure pct00004
[화학식 IB]
Figure pct00005
(식 중, Y1, Y2, L, A1, A2, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
여기에서 상기 혼합물은 화학식 IB의 화합물에 대한 거울상 이성질체가 풍부하며,
이는 물, 염기 및 키랄 상간 이동 촉매의 존재 하에서 화학식 Ⅱ의 화합물을 하이드록실아민과 반응시키는 단계를 포함하고,
[화학식 II]
Figure pct00006
(식 중, Y1, Y2, L, A1, A2, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
상기 키랄 상간 이동 촉매는 퀴닌 유도체, 예를 들어 화학식 Ⅲ의 화합물이다.
[화학식 Ⅲ]
Figure pct00007
(식 중, R6은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, W는 에틸 또는 비닐이며, X는 음이온, 바람직하게는 할로겐 음이온, 더 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물임)
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 IB의 화합물 또는 화학식 IA 및 IB의 화합물을 포함하는 혼합물의 제조 방법을 제공하며,
[화학식 IA]
Figure pct00008
[화학식 IB]
Figure pct00009
(식 중,
Y1 및 Y2 중 하나는 S, SO 또는 SO2이고, 다른 하나는 CH2이며;
L은 직접 결합 또는 메틸렌이고;
A1 및 A2는 C-H, 또는 A1 및 A2 중 하나는 C-H이며, 다른 하나는 N이고;
R1은 수소 또는 메틸이며;
R2는 클로로디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R3은 3,5-디브로모-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 또는 3,4,5-트리클로로-페닐이며;
R4는 메틸이고;
R5는 수소이거나;
R4 및 R5는 함께 가교(bridging) 1,3-부타디엔 기를 형성함)
이는 물, 염기 및 키랄 상간 이동 촉매의 존재 하에서 화학식 XV의 화합물을 하이드록실아민과 반응시키는 단계를 포함하고,
[화학식 XV]
Figure pct00010
(식 중, Y1, Y2, L, A1, A2, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
상기 키랄 상간 이동 촉매는 퀴닌 유도체이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 IB의 화합물을 제공한다.
[화학식 IB]
Figure pct00011
(식 중, Y1, Y2, L, A1, A2, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물 및 화학식 IB의 화합물을 포함하는 혼합물을 제공하며,
[화학식 IA]
Figure pct00012
[화학식 IB]
Figure pct00013
(식 중, Y1, Y2, L, A1, A2, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
여기에서 상기 혼합물은 화학식 IB의 화합물에 대한 거울상 이성질체가 풍부하다.
본 발명의 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물에 있어서, 두 가지 거울상 이성질체 모두의 총량에 대한 혼합물 내 화학식 IB의 화합물의 몰비는 예를 들어 50% 초과, 예를 들어 적어도 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%이다.
화학식 Ⅱ의 화합물에서, 탄소-탄소 이중 결합 주위의 입체화학은 시스 또는 트랜스일 수 있다. 두 가지 이성질체 모두 화학식 I의 화합물의 원하는 입체화학을 유도한다. 본 발명의 하나의 실시형태에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 화학식 ⅡA의 화합물이다.
[화학식 ⅡA]
Figure pct00014
(식 중 Y1, Y2, L, A1, A2, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
퀴닌으로부터 유도된 키랄 상간 이동 촉매, 예를 들어 화학식 Ⅲ의 화합물의 사용은 입체선택성을 제공하는 것 외에도 반응에 유리한 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 이들은 반응의 속도를 증가시키고/증가시키거나 반응이 더 온화한 조건, 예를 들어 더 낮은 온도에서 실행될 수 있도록 할 수 있다.
단독으로 또는 더 큰 기(예를 들어 알콕시, 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐)의 일부로서 각각의 알킬 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄이며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 프로프-2-일, n-부틸, 부트-2-일, 2-메틸-프로프-1-일 또는 2-메틸-프로프-2-일이다. 알킬 기는 바람직하게 C1 내지 C6 알킬기, 더 바람직하게는 C1-C4이고, 가장 바람직하게는 C1-C3 알킬 기이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
(단독 또는 할로알콕시와 같은 더 큰 기의 일부로서) 할로알킬 기는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자들로 치환된 알킬 기이며, 예를 들어 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-에틸 또는 2,2-디플루오로-에틸이다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "아릴"은 단환, 이환 또는 삼환일 수 있는 고리 시스템을 지칭한다. 그러한 고리의 예는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 인데닐 또는 페난트레닐을 포함한다. 바람직한 아릴 기는 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하며, 단일 고리 또는 2개 이상의 융합 고리로 이루어진 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 바람직하게, 단일 고리는 3개까지의 헤테로원자를 포함할 것이고, 이환 시스템은 4개까지의 헤테로원자를 포함할 것이며, 상기 헤테로원자는 바람직하게 질소, 산소 및 황에서 선택될 것이다. 단환 기의 예는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 이환 기의 예는 퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐 및 벤조티아디아졸릴을 포함한다. 단환 헤테로아릴 기가 바람직하며, 피리딜이 가장 바람직하다.
바람직하게 화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 Ⅲa의 화합물이다.
[화학식 Ⅲa]
Figure pct00015
(식 중, R6은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, X는 음이온, 할로겐, 더 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물임)
화학식 Ⅲa를 포함하여 화학식 Ⅲ의 화합물의 바람직한 치환기는 임의의 조합으로 하기에 제시된 바와 같다.
바람직하게 W는 비닐이다.
바람직하게 R6은 페닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 페닐, 나프틸 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 나프틸, 안트라세닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 안트라세닐, 피리미디닐 또는 1개 내지 3개의 R7로 치환된 피리미디닐, 또는 피리딜 또는 1개 내지 4개의 R7로 치환된 피리딜이고; 더 바람직하게는 페닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 페닐, 나프틸 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 나프틸, 안트라세닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 안트라세닐, 또는 피리딜 또는 1개 내지 4개의 R7로 치환된 피리딜이며; 더 바람직하게 R6은 페닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 페닐, 안트라세닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 안트라세닐, 또는 피리딜 또는 1개 내지 4개의 R7로 치환된 피리딜이고; 더욱 더 바람직하게 R6은 페닐 또는 할로겐, 메틸 및 메톡시에서 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐, 안트라세닐 또는 할로겐, 메틸 및 메톡시에서 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환된 안트라세닐, 피리딜 또는 1개 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 피리딜, 또는 A 기
Figure pct00016
또는 할로겐, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 A 기, 더욱 더 바람직하게 할로겐, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐, 또는 피리딜 또는 1개 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 피리딜이다.
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 페닐 또는 1개 내지 5개의 할로겐으로 치환된 페닐이고, 여기에서 인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R7 치환기는 함께 O, N(R8) 및 S에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 부분적으로 포화된 5원 내지 7원의 고리를 형성할 수 있으며; 각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 바람직하게는 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시이고, 여기에서 인접하는 탄소 원자 상의 임의의 2개의 R7 치환기는 함께 1개 또는 2개의 O 원자를 포함하는 부분적으로 포화된 5원의 고리를 형성할 수 있으며, 더 바람직하게 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 메틸, 할로메틸, 메톡시 또는 할로메톡시이고, 여기에서 인접하는 탄소 원자 상의 임의의 2개의 R7 치환기는 함께 1개 또는 2개의 O 원자를 포함하는 부분적으로 포화된 5원의 고리를 형성할 수 있으며, 더 바람직하게 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 가장 바람직하게 각각의 R7은 독립적으로 불소, 메틸 또는 메톡시이다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 하나의 바람직한 군에서, R6은 페닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 페닐, 나프틸 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 나프틸, 안트라세닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 안트라세닐, 또는 헤테로아릴 또는 1개 내지 4개의 R7로 치환된 헤테로아릴이며; 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, 페닐 또는 1개 내지 5개의 할로겐으로 치환된 페닐이고, 여기에서 인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R7 치환기는 함께 O, N(R8) 및 S에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 부분적으로 포화된 5원 내지 7원의 고리를 형성할 수 있으며; 각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 다른 바람직한 군에서, R6은 페닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 페닐, 안트라세닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 안트라세닐, 또는 피리미디닐 또는 1개 내지 3개의 R7로 치환된 피리미디닐, 피리딜 또는 1개 내지 4개의 R7로 치환된 피리딜이고; 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시이며, 여기에서 인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R7 치환기는 함께 1개 또는 2개의 O 원자를 포함하는 부분적으로 포화된 5원 내지 7원의 고리를 형성할 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 다른 바람직한 군에서, R6은 페닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 페닐, 안트라세닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 안트라세닐, 또는 피리딜 또는 1개 내지 4개의 R7로 치환된 피리딜이고; 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시이며, 여기에서 인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R7 치환기는 함께 1개 또는 2개의 O 원자를 포함하는 부분적으로 포화된 5원 내지 7원의 고리를 형성할 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 다른 바람직한 군에서, R6은 페닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 페닐, 안트라세닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 안트라세닐, 또는 피리딜 또는 1개 내지 4개의 R7로 치환된 피리딜이고; 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 메틸, 할로메틸, 메톡시 또는 할로메톡시이며, 여기에서 인접하는 탄소 원자 상의 임의의 2개의 R7 치환기는 함께 1개 또는 2개의 O 원자를 포함하는 부분적으로 포화된 5원의 고리를 형성할 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, R6은 페닐 또는 할로겐 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐, 안트라세닐 또는 할로겐 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환된 안트라세닐, 피리딜 또는 1개 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 피리딜, 또는 A 기
Figure pct00017
또는 할로겐 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 A 기이다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, R6은 1개 내지 5개의 R7로 치환된 페닐, 피리딜 또는 1개 내지 4개의 R7로 치환된 피리딜, 피리미딜 또는 1개 내지 3개의 R7로 치환된 피리미디닐, 또는 A 기
Figure pct00018
또는 1개 내지 4개의 R7로 치환된 A 기이고; 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, R6은 할로겐, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐, 또는 피리딜 또는 1개 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 피리딜이다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, R6은 불소, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐이다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, R6은 불소, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 3개 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐이다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, R6은 3개 내지 5개의 메톡시 기로 치환된 페닐이다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, R6은 메틸 및 불소로부터 독립적으로 선택된 3개 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐이다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, R6은 메틸 및 불소로부터 독립적으로 선택된 3개 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐이고, 단지 하나의 치환기만이 메틸이다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, R6은 3개 내지 5개의 불소 원자로 치환된 페닐이다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, R6은 피리딜 또는 2개 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 피리딜이다.
가장 바람직하게 화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 ⅢA, ⅢB, ⅢC, ⅢD, ⅢE, ⅢF, ⅢG, ⅢH, ⅢJ, ⅢK, ⅢL, ⅢM, ⅢN 또는 ⅢO의 화합물이고, 여기에서 X는 음이온, 바람직하게는 할로겐 음이온, 더 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물이다. 하나의 실시형태에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 ⅢB, ⅢC, ⅢE, ⅢF, ⅢG, ⅢH, ⅢJ, ⅢK, ⅢL, ⅢM, ⅢN 및 ⅢO의 화합물이고, 여기에서 X는 음이온, 바람직하게는 할로겐 음이온, 더 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물이다.
[화학식 ⅢA]
Figure pct00019
[화학식 ⅢB]
Figure pct00020
[화학식 ⅢC]
Figure pct00021
[화학식 ⅢD]
Figure pct00022
[화학식 ⅢE]
Figure pct00023
[화학식 ⅢF]
Figure pct00024
[화학식 ⅢG]
Figure pct00025
[화학식 ⅢH]
Figure pct00026
[화학식 ⅢJ]
Figure pct00027
[화학식 ⅢK]
Figure pct00028
[화학식 ⅢL]
Figure pct00029
[화학식 ⅢM]
Figure pct00030
[화학식 ⅢN]
Figure pct00031
[화학식 ⅢO]
Figure pct00032
화학식 ⅢB, ⅢG 및 ⅢJ의 화합물이 바람직하다.
화학식 Ⅲ의 일부 화합물은 신규하다. 따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅲ*의 화합물을 제공한다.
[화학식 Ⅲ*]
Figure pct00033
(식 중, R6은 2,4,6-트리플루오로페닐; 메틸 및 불소에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환된 페닐(단, 상기 페닐은 적어도 하나의 메틸 및 하나의 불소로 치환됨); 메톡시 및 니트로에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환된 페닐(단, 상기 페닐은 적어도 하나의 메톡시 및 하나의 니트로로 치환됨); 메톡시 및 할로겐에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환된 페닐(단, 상기 페닐은 적어도 하나의 메톡시 및 하나의 할로겐으로 치환됨); 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 피리미디닐; 피리딜 또는 1개 내지 4개의 할로겐으로 치환된 피리딜; 또는 A 기
Figure pct00034
또는 할로겐 및 메톡시에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 A 기이고, X는 음이온, 바람직하게는 할로겐 음이온, 더 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물임)
바람직하게 R6은 2,4,6-트리플루오로페닐; 메틸 및 불소에서 독립적으로 선택된 3개 내지 5개의 기로 치환된 페닐(단, 상기 페닐은 적어도 하나의 메틸 및 하나의 불소로 치환됨); 메톡시 및 니트로에서 독립적으로 선택된 3개 내지 5개의 기로 치환된 페닐(단, 상기 페닐은 적어도 하나의 메톡시 및 하나의 니트로로 치환됨); 메톡시 및 할로겐에서 독립적으로 선택된 3개 내지 5개의 기로 치환된 페닐(단, 상기 페닐은 적어도 하나의 메톡시 및 하나의 할로겐으로 치환됨); 1개 내지 3개의 C1-C4 알콕시로 치환된 피리미디닐; 피리딜 또는 2개 내지 4개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 피리딜; 또는 A 기
Figure pct00035
또는 1개 내지 4개의 할로겐으로 치환된 A 기이고, X는 음이온, 바람직하게는 할로겐 음이온, 더 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물이다.
화학식 Ⅲ*의 화합물의 다른 바람직한 군에서, R6은 2,4,6-트리플루오로페닐, 메틸 및 불소에서 독립적으로 선택된 3개 내지 5개의 기로 치환된 페닐(단, 상기 페닐은 적어도 하나의 메틸 및 하나의 불소로 치환됨); 또는 피리딜 또는 2개 내지 4개의 할로겐으로 치환된 피리딜, 바람직하게는 메틸 및 2개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 페닐이다.
본 발명은 화학식 Ⅲ의 화합물의 분리된 양이온 및 N-옥사이드를 포함한다.
바람직하게 화학식 Ⅲ*의 화합물은 화학식 ⅢC, ⅢE, ⅢF, ⅢH, ⅢJ, ⅢK, ⅢL, ⅢN 또는 ⅢO의 화합물이고(여기에서 X는 음이온, 바람직하게는 할로겐 음이온, 더 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물임), 특히 화학식 ⅢC, ⅢE, ⅢH 또는 ⅢJ의 화합물이며, 더 바람직하게는 화학식 ⅢJ의 화합물이다.
[화학식 ⅢC]
Figure pct00036
[화학식 ⅢE]
Figure pct00037
[화학식 ⅢF]
Figure pct00038
[화학식 ⅢH]
Figure pct00039
[화학식 ⅢJ]
Figure pct00040
[화학식 ⅢK]
Figure pct00041
[화학식 ⅢL]
Figure pct00042
[화학식 ⅢN]
Figure pct00043
[화학식 ⅢO]
Figure pct00044
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅲ의 화합물의 제조 방법을 제공하며,
[화학식 Ⅲ]
Figure pct00045
(식 중 R6은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, X는 음이온, 바람직하게는 할로겐 음이온, 더 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물임)
이는 화학식 Ⅳ의 화합물을
[화학식 Ⅳ]
Figure pct00046
화학식 Ⅴ의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고,
[화학식 Ⅴ]
Figure pct00047
(식 중 R6 및 X는 화학식 Ⅲ의 상기 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
여기에서 화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 IB의 화합물 또는 이의 풍부화 혼합물의 제조 방법에서의 사용을 위한 것이다. 바람직하게 상기 방법은 상기 화합물 또는 혼합물의 제조를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅲ*의 화합물의 제조 방법을 제공하며,
[화학식 Ⅲ*]
Figure pct00048
(식 중 R6은 2,4,6-트리플루오로페닐, 1개 내지 5개의 메톡시로 치환된 페닐, 피리딜 또는 1개 내지 4개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 피리딜, 또는 A 기
Figure pct00049
또는 1개 내지 4개의 할로겐으로 치환된 A 기이고, X는 음이온, 바람직하게는 할로겐 음이온, 더 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물임)
이는 화학식 Ⅳ의 화합물을
[화학식 Ⅳ]
Figure pct00050
화학식 Ⅴ의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 Ⅴ]
Figure pct00051
(식 중 R6 및 X는 화학식 Ⅲ*의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
바람직하게 화학식 Ⅲ 또는 Ⅲ*의 화합물의 제조 방법은 유기 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서 실행된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 IB의 화합물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 IA 및 IB의 혼합물의 제조에서 키랄 상간 이동 촉매로서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물의 용도를 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 물, 염기 및 상간 이동 촉매의 존재 하에서 베타-케토 불포화 카르보닐 기를 하이드록실아민과 반응시키는 단계를 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 IB의 화합물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 IA 및 IB의 혼합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 상간 이동 촉매는 퀴닌 유도체이다.
화학식 IB의 화합물의 제조 방법은 또한 입체선택적 단계 후, 헤테로사이클 측쇄가 분자에 부착된 중간체를 통하여 진행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 IB의 화합물의 제조 방법은 물, 염기 및 키랄 상간 이동 촉매의 존재 하에서 화학식 Ⅸ의 화합물
[화학식 Ⅸ]
Figure pct00052
(식 중 R2, R3, R4, R5, A1 및 A2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 OH 또는 C1-C6 알콕시임)
또는 화학식 XVI의 화합물을
[화학식 XVI]
Figure pct00053
(식 중 R2, R3, R4, R5, A1 및 A2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 OH 또는 C1-C6 알콕시임)
하이드록실아민과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 형성하는 단계, 및
[화학식 X]
Figure pct00054
(식 중, R2, R3, R4, R5, A1 및 A2 는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 OH 또는 C1-C6 알콕시임)
화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜
[화학식 XI]
Figure pct00055
(식 중, R1, L, Y1 및 Y2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
화학식 IB의 화합물을 수득하는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 키랄 상간 이동 촉매는 퀴닌 유도체, 예를 들어 화학식 Ⅲ의 화합물이다.
[화학식 Ⅲ]
Figure pct00056
(식 중, R6은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, W는 에틸 또는 비닐이며, X는 음이온, 바람직하게는 할로겐 음이온, 더 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물임)
상기 방법은 화학식 X의 화합물(또는 화학식 XIV의 화합물)을 화학식 XI의 화합물과 반응시키기 전에, 화학식 X의 화합물(식 중 R은 OH임)로부터 화학식 X의 화합물을 화학식 X의 화합물(식 중 R은 C1-C6 알콕시임)로 또는 그 반대로 전환하는 추가적인 단계, 또는 화학식 X의 화합물(식 중 R은 OH 또는 C1-C6 알콕시임)을 화학식 XIV의 화합물로 전환하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 XIV]
Figure pct00057
(식 중, R2, R3, R4, R5, A1 및 A2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 F, Cl 또는 Br임)
예를 들어, 상기 방법은 화학식 X의 화합물(식 중 R2, R3, R4, R5, A1 및 A2 는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 C1-C6 알콕시임)을 화학식 X의 화합물(식 중 R2, R3, R4, R5, A1 및 A2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 OH임)로 전환하는 단계; 및 이후에 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜
[화학식 XI]
Figure pct00058
(식 중, R1, L, Y1 및 Y2는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같음)
화학식 IB의 화합물을 수득하는 단계를 포함할 수 있거나; 또는
상기 방법은 화학식 X의 화합물(식 중 R2, R3, R4, R5, A1 및 A2 는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 OH 또는 C1-C6 알콕시임)을 화학식 XIV의 화합물로 전환하는 단계; 및
[화학식 XIV]
Figure pct00059
(식 중 R2, R3, R4, R5, A1 및 A2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 F, Cl, Br임)
이후에 화학식 XIV의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜
[화학식 XI]
Figure pct00060
(식 중 R1, L, Y1 및 Y2 는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
화학식 IB의 화합물을 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
화학식 IB의 화합물의 제조 방법은 대안적으로 물, 염기 및 키랄 상간 이동 촉매의 존재 하에서 화학식 XⅡ의 화합물
[화학식 XⅡ]
Figure pct00061
(식 중, R2, R3, R4, R5, A1 및 A2 는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, XB는 이탈기, 예를 들어 브로모와 같은 할로겐임)
또는 화학식 XⅦ의 화합물을
[화학식 XⅦ]
Figure pct00062
(식 중, R2, R3, R4, R5, A1 및 A2 는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, XB는 이탈기, 예를 들어 브로모와 같은 할로겐임)
하이드록실아민과 반응시켜 화학식 XⅢ의 화합물을 수득하는 단계, 및
[화학식 XⅢ]
Figure pct00063
화학식 XⅢ의 화합물을 일산화탄소 및 R-H(식 중 R은 OH 또는 C1-C6 알콕시임)와 각각 반응시켜 화학식 X의 화합물을 형성하는 단계, 및
[화학식 X]
Figure pct00064
(식 중, R2, R3, R4, R5, A1 및 A2 는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 OH 또는 C1-C6 알콕시임)
이후에 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜
[화학식 XI]
Figure pct00065
(식 중, R1, L, Y1 및 Y2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
화학식 I의 화합물의 더 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체를 수득하는 단계,
또는 화학식 XⅢ의 화합물을 일산화탄소 및 화학식 XI의 화합물과 반응시켜
[화학식 XI]
Figure pct00066
(식 중, R1, L, Y1 및 Y2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
화학식 I의 화합물의 더 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체를 수득하는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 키랄 상간 이동 촉매는 퀴닌 유도체, 예를 들어 화학식 Ⅲ의 화합물이다.
[화학식 Ⅲ]
Figure pct00067
(식 중, R6은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, W는 에틸 또는 비닐이며, X는 음이온, 바람직하게는 할로겐 음이온, 더 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물임)
마찬가로, 이러한 대안적인 방법은 화학식 X의 화합물(또는 화학식 XIV의 화합물)을 화학식 XI의 화합물과 반응시키기 전에, 화학식 X의 화합물(식 중 R은 OH임)로부터 화학식 X의 화합물을 화학식 X의 화합물(식 중 R은 C1-C6 알콕시임)로 또는 그 반대로 전환하는 추가적인 단계, 또는 화학식 X의 화합물(식 중 R은 OH 또는 C1-C6 알콕시임)을 화학식 XIV의 화합물로 전환하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 XIV]
Figure pct00068
(식 중, R2, R3, R4, R5, A1 및 A2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 F, Cl 또는 Br임)
화학식 IX, X, XI, XⅡ, XⅢ, XIV, XV, XVI 및 XVⅡ의 화합물에서 R2, R3, R4, R5, A1, A2, R1, L, Y1 및 Y2의 바람직한 값은 화학식 I의 화합물에 대한 바람직한 값과 동일하다.
입체선택적 단계 후, 헤테로사이클 측쇄가 분자에 부착된 화학식 I(화학식 IB)의 화합물의 더 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체의 제조 방법은 유사하게 화학식 I의 화합물의 2가지 거울상 이성질체(화학식 IA 및 IB)를 포함하는 혼합물의 제조 방법과 관련되어 있다.
화학식 X의 화합물에서, R은 바람직하게 OH이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기에 제시된 바와 같다:
화학식 I의 화합물의 하나의 바람직한 군에서, Y1은 S이고 Y2는 CH2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 군에서, Y1은 SO이고 Y2는 CH2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 군에서, Y1은 SO2이고 Y2는 CH2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 군에서, Y2는 S이고 Y1은 CH2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 군에서, Y2는 SO이고 Y1은 CH2이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 군에서, Y2는 SO2이고 Y1은 CH2이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, L은 직접 결합 또는 메틸렌이고; Y1 및 Y2 중 하나는 S이며 다른 하나는 CH2이고; A1 및 A2는 C-H이며; R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 트리플루오로메틸이며; R3은 3,5-디클로로-페닐이고; R4는 메틸이며; R5는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, L은 직접 결합 또는 메틸렌이고; Y1 및 Y2 중 하나는 SO이며 다른 하나는 CH2이고; A1 및 A2는 C-H이며; R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 트리플루오로메틸이며; R3은 3,5-디클로로-페닐이고; R4는 메틸이며; R5는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, L은 직접 결합 또는 메틸렌이고; Y1 및 Y2 중 하나는 SO2이며 다른 하나는 CH2이고; A1 및 A2는 C-H이며; R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 트리플루오로메틸이며; R3은 3,5-디클로로-페닐이고; R4는 메틸이며; R5는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, L은 직접 결합 또는 메틸렌이고; Y1 및 Y2 중 하나는 S이며 다른 하나는 CH2이고; A1 및 A2는 C-H이며; R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 트리플루오로메틸이며; R3은 3,5-디클로로-페닐이고; R4와 R5는 함께 가교 1,3-부타디엔 기를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, L은 직접 결합 또는 메틸렌이고; Y1 및 Y2 중 하나는 SO이며 다른 하나는 CH2이고; A1 및 A2는 C-H이며; R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 트리플루오로메틸이며; R3은 3,5-디클로로-페닐이고; R4와 R5는 함께 가교 1,3-부타디엔 기를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, L은 직접 결합 또는 메틸렌이고; Y1 및 Y2 중 하나는 SO2이며 다른 하나는 CH2이고; A1 및 A2는 C-H이며; R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 트리플루오로메틸이며; R3은 3,5-디클로로-페닐이고; R4와 R5는 함께 가교 1,3-부타디엔 기를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, L은 직접 결합 또는 메틸렌이고; Y1 및 Y2 중 하나는 S이며 다른 하나는 CH2이고; A1은 C-H이며; A2는 N이고; R1은 수소 또는 메틸이며; R2는 트리플루오로메틸이고; R3은 3,5-디클로로-페닐이며; R4는 메틸이고; R5는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, L은 직접 결합 또는 메틸렌이고; Y1 및 Y2 중 하나는 SO이며 다른 하나는 CH2이고; A1은 C-H이며; A2는 N이고; R1은 수소 또는 메틸이며; R2는 트리플루오로메틸이고; R3은 3,5-디클로로-페닐이며; R4는 메틸이고; R5는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 군에서, L은 직접 결합 또는 메틸렌이고; Y1 및 Y2 중 하나는 SO2이며 다른 하나는 CH2이고; A1은 C-H이며; A2는 N이고; R1은 수소 또는 메틸이며; R2는 트리플루오로메틸이고; R3은 3,5-디클로로-페닐이며; R4는 메틸이고; R5는 수소이다.
바람직하게, L이 직접 결합일 때 Y2는 CH2이고 Y1은 S, SO 또는 SO2이며, L이 메틸렌일 때 Y2는 S, SO 또는 SO2이고 Y1은 CH2이다.
Y1 또는 Y2 가 S인 화학식 IB의 화합물의 본 발명의 방법에서, 상기 방법은 S를 SO 또는 SO2로 산화시키는 추가적인 단계를 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 각각의 바람직한 군에서의 각각의 치환기 정의는 화합물의 임의의 다른 바람직한 군에서의 임의의 치환기 정의와 임의의 조합으로 병치될 수 있다. 화학식 Ⅱ의 바람직한 화합물은 화학식 I의 바람직한 화합물과 상응한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 표에 나타내어져 있다.
[표 A]
Figure pct00069
본 발명의 주제가 입체중심이라는 점을 명심하고, 본 발명은 다르게는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체를 포함하여 화학식 I의 화합물의 모든 이성질체(화학식 IA 및 IB를 포함함) 및 이의 염과 N-옥사이드를 포함한다. 더 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체(즉, 화학식 IA의 화합물에 관하여 화학식 IB의 화합물)는 화학식 I의 화합물의 임의의 유형의 이성질체의 혼합물일 수 있거나, 또는 실질적으로 이성질체의 단일 유형일 수 있다. 예를 들어, Y1 또는 Y2 가 SO일 때, 더 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체는 시스 및 트랜스 이성질체의 임의의 비의, 예를 들어 1:99 내지 99:1, 예를 들어 10:1 내지 1:10의 몰비의, 예를 들어 실질적으로 50:50 몰비의 혼합물일 수 있으며, 예를 들어 일부 경우에서 혼합물은 시스가 풍부할 수 있고, 다른 경우에서 혼합물은 트랜스가 풍부할 수 있다. 예를 들어, 더 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체의 트랜스 풍부 혼합물에서, 예를 들어 Y1 또는 Y2가 SO일 때, 시스 및 트랜스 모두의 총량에 비하여 혼합물 내의 트랜스 화합물의 몰 비율은, 예를 들어 50% 초과, 예를 들어 적어도 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%이다. 예를 들어, 혼합물은 화학식 IB에 대해 적어도 60% 거울상 이성질체가 풍부할 수 있고, 트랜스 SO에 대해 적어도 60%, 70%, 80%, 또는 적어도 90% 풍부하며, 예를 들어 화학식 IB에 대해 적어도 70% 거울상 이성질체가 풍부하고, 트랜스 SO에 대해 적어도 60%, 70%, 80%, 또는 적어도 90% 풍부하며, 예를 들어 화학식 IB에 대해 적어도 80% 거울상 이성질체가 풍부하고, 트랜스 SO에 대해 적어도 60%, 70%, 80%, 또는 적어도 90% 풍부하며, 예를 들어 화학식 IB에 대해 적어도 90% 거울상 이성질체가 풍부하고, 트랜스 SO에 대해 적어도 60%, 70%, 80%, 또는 적어도 90% 풍부하다. 마찬가지로, 더 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체의 시스 풍부 혼합물(바람직함)에서, 예를 들어 Y1 또는 Y2가 SO일 때, 시스 및 트랜스 둘 모두의 총량에 비하여 혼합물 내의 시스 화합물의 몰 비율은, 예를 들어 50% 초과, 예를 들어 적어도 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 적어도 99%이며, 예를 들어 화학식 IB에 대해 적어도 60% 거울상 이성질체가 풍부하고, 시스 SO에 대해 적어도 60%, 70%, 80%, 또는 적어도 90% 풍부하며, 예를 들어 화학식 IB에 대해 적어도 70% 거울상 이성질체가 풍부하고, 시스 SO에 대해 적어도 60%, 70%, 80%, 또는 적어도 90% 풍부하며, 예를 들어 화학식 IB에 대해 적어도 80% 거울상 이성질체가 풍부하고, 시스 SO에 대해 적어도 60%, 70%, 80%, 또는 적어도 90% 풍부하며, 예를 들어 화학식 IB에 대해 적어도 90% 거울상 이성질체가 풍부하고, 시스 SO에 대해 적어도 60%, 70%, 80%, 또는 적어도 90% 풍부하다. Y1 또는 Y2는 표 A의 화합물 2, 3, 6, 7, 10, 11, 14 및 15의 경우 SO이다.
반응식 1
Figure pct00070
화학식 I의 거울상 이성질체가 풍부한(enantioenriched) 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 물과 유기 용매의 혼합물 중에서 퀴닌으로부터 유도된 키랄 상간 이동 촉매의 존재 하에서 화학식 Ⅱ의 화합물을 하이드록실아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 몇몇 경우에서, 예를 들어, 화학식 Ⅱ의 화합물이 물과 섞일 수 없는 액체 상을 형성할 때, 유기 용매의 부재 하에서 반응을 실행하는 것이 가능할 것이다. 그러나 이러한 반응은 바람직하게 적당한 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 바람직하게는 1,2-디클로로에탄 중에서, -78℃ 내지 60℃의 온도에서, 바람직하게는 -20℃ 내지 +20℃의 온도에서, 예를 들어 0.1M 내지 1M의 희석물에서 수행된다. 반응 시간은 통상적으로 30분에서 48시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 4시간이다. 촉매의 양은 통상적으로 0.1몰 당량 내지 0.4 몰 당량이며, 바람직하게는 0.1몰 당량 내지 0.2몰 당량이다. 하이드록실아민의 양은 통상적으로 1당량 내지 20당량, 바람직하게는 2당량 내지 6당량이다. 그러한 반응은 통상적으로 염기의 존재 하에서 수행된다. 적당한 염기는 알칼리 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨을 서브-화학양론적(sub-stochiometric) 양을 사용할 수 있지만, 1당량 내지 10당량의 통상적인 양으로 포함한다. 바람직하게 사용되는 염기의 양은 2당량 내지 6당량이다.
반응식 2
Figure pct00071
화학식 Ⅱ의 화합물은 반응식 2에 따라서, 예를 들어 WO 제2009/080250호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00072
대안적으로 화학식 I의 화합물의 더 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체는 반응식 3에 나타낸 바와 같이 Ⅱ를 더 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체인 I로 전환하는데 사용된 것과 유사한 비대칭 반응을 사용하여 화학식 IX(식 중 R은 OH 또는 C1-C6 알콕시임) 및 화학식 XⅡ(식 중 XB는 이탈기, 예를 들어 브로모와 같은 할로겐임)의 화합물로부터 선택적으로 제조될 수 있다. 이 경우에서, 화학식 X 및 XⅢ의 화합물은 거울상 이성질체 선택적으로(enantioselectively) 수득되며, 하기 방법들을 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다:
1) G1이 산소인 경우 화학식 I의 화합물은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 X의 화합물(식 중 R은 OH, C1-C6 알콕시 또는 Cl, F 또는 Br임)을 화학식 XI의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. R이 OH일 때, 이러한 반응은 통상적으로 커플링제, 예를 들어 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드("DCC"), 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노-프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드("EDC") 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포닉 클로라이드("BOP-Cl")의 존재 하에서, 염기의 존재 하에서, 및 선택적으로 친핵 촉매, 예를 들어 하이드록시벤조트리아졸("HOBT")의 존재 하에서 수행된다. R이 Cl일 때, 이러한 반응은 통상적으로 염기의 존재 하에서, 선택적으로 친핵 촉매의 존재 하에서 수행된다. 대안적으로, 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트, 및 수성 용매, 바람직하게는 소듐 하이드로겐 카르보네이트의 용액을 포함하는 이상성 시스템(biphasic system) 중에서 반응을 수행하는 것이 가능하다. R이 C1-C6알콕시일 때, 열 공정(thermal process)에서 에스테르와 아민을 함께 가열함으로써 에스테르를 아미드로 직접적으로 전환하는 것이 때때로 가능하다. 적당한 염기는 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)-피리딘("DMAP") 또는 디이소프로필에틸아민(후니그 염기(Hunig's base))을 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 에틸 아세테이트 및 톨루엔이다. 반응은 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 15℃ 내지 30℃의 온도에서, 특히 대기 온도에서 수행된다. 화학식 XⅡ의 아민은 문헌에 공지되어 있거나 또는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
2) 화학식 X의 산 할로겐화물(식 중, R은 Cl, F 또는 Br임)은 표준 조건, 예를 들어 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 이용한 처리 하에서 화학식 X의 카르복실산(식 중 R은 OH임)으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다. 반응은 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 15℃ 내지 30℃의 온도에서, 특히 대기 온도에서 수행된다.
3) 화학식 X의 카르복실산(식 중 R은 OH임)은 화학식 X의 에스테르(식 중 G1 은 산소이고, R은 C1-C6알콕시임)로부터 형성될 수 있다. 알콕시 기의 성질에 따라서 이러한 에스테르를 가수분해하는 많은 방법이 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 변형을 달성하기 위해 널리 사용된 하나의 방법은 용매, 예를 들어 에탄올 또는 테트라하이드로푸란 중에서, 물의 존재 하에서, 알칼리 수산화물, 예를 들어 수산화리륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 이용하여 에스테르를 처리하는 것이다. 다른 방법은 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 이용하여 에스테르를 처리한 후, 물을 첨가하는 것이다. 반응은 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 15℃ 내지 100℃의 온도에서, 특히 50℃에서 수행된다.
4) 화학식 X의 화합물(식 중 R은 C1-C6알콕시임)은 촉매 예를 들어 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드, 및 염기 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)-피리딘("DMAP") 또는 디이소프로필에틸아민(후니그 염기)의 존재 하에서 화학식 XⅡ의 화합물(식 중, XB는 이탈기, 예를 들어 브로모와 같은 할로겐임)을 일산화탄소 및 화학식 R-OH의 알코올, 예를 들어 에탄올과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 100℃ 내지 150℃의 온도에서, 특히 115℃에서 수행된다. 반응은 50bar 내지 200bar, 바람직하게는 100bar 내지 150bar의 압력에서, 특히 120bar에서 수행된다.
5) 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 촉매 예를 들어 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 또는 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드의 존재 하에서, 선택적으로 리간드 예를 들어 트리페닐포스핀, 및 염기 예를 들어 소듐 카르보네이트, 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)-피리딘("DMAP") 또는 디이소프로필에틸아민(후니그 염기)의 존재 하에서, 용매 예를 들어 물, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 중에서, 화학식 XⅢ의 화합물(식 중 XB는 이탈기, 예를 들어 브로모와 같은 할로겐임)을 일산화탄소 및 화학식 XI의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 100℃ 내지 150℃의 온도에서 수행된다. 반응은 50bar 내지 200bar, 바람직하게는 100bar 내지 150bar의 압력에서 수행된다.
화학식 I의 화합물의 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체 및 이의 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물은 곤충 해충, 예를 들어 인시목(Lepidoptera), 파리목(Diptera), 노린재목(Hemiptera), 총채벌레목(Thysanoptera), 메뚜기목(Orthoptera), 바퀴목(Dictyoptera), 딱정벌레목(Coleoptera), 벼룩목(Siphonaptera), 벌목(Hymenoptera) 및 흰개미목(Isoptera)와, 또한 다른 무척추동물 해충, 예를 들어 진드기, 선충 및 연체동물 해충의 침입을 박멸 및 방제하는 데 사용될 수 있다. 곤충, 진드기, 선충 및 연체동물은 이하에서 총체적으로 해충이라 칭한다. 본 발명의 화합물의 사용에 의해 박멸 및 방제될 수 있는 해충은 농업(이 용어는 식품 및 섬유 제품을 위한 작물의 성장을 포함함), 원예 및 축산, 반려동물, 임업 및 식물 기원의 생산물(예를 들어, 과실, 곡물 및 목재(timber))의 저장과 관련된 해충; 인공 구조물의 손상 및 사람 및 동물 질병의 전파와 관련된 해충; 및 또한 성가신 해충(nuisance pest)(예를 들어, 파리)을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물의 살충 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 무척추 기생 해충으로부터 동물을 보호하는 방법을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 무척추 기생 해충으로부터 동물을 보호하는데 있어서의 사용을 위한 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 무척추 기생 해충으로부터 동물을 보호하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물의 용도를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물의 살충 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 무척추 기생 해충으로 고통받는 동물을 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 무척추 기생 해충으로 고통받는 동물을 치료하는데 있어서의 사용을 위한 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 무척추 기생 해충으로 고통받는 동물을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물의 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체 및 이의 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물에 의해 방제될 수 있는 해충 종의 예는 다음을 포함한다: 미주스 페르시카에(Myzus persicae)(진딧물), 아피스 고시피(Aphis gossypii)(진딧물), 아피스 파바에(Aphis fabae)(진딧물), 리구스 종(Lygus spp.)(캡시드), 디스데르쿠스 종(Dysdercus spp.)(캡시드), 닐라파르바타 루겐스(Nilaparvata lugens)(애멸구), 네포테틱스 인크티셉스(Nephotettixc incticeps)(매미충), 네자라 종(Nezara spp.)(방귀벌레), 유스키스투스 종(Euschistus spp.)(방귀벌레), 렙토코리사 종(Leptocorisa spp.)(방귀벌레), 프랑클리니엘라 옥시덴탈리스(Frankliniella occidentalis)(총채벌레), 트립스 종(Thrips spp.)(총채벌레), 렙티노타르사 데셈리네아타(Leptinotarsa decemlineata)(콜로라도 감자잎벌레), 안토노무스 그란디스(Anthonomus grandis)(목화 바구미), 아오니디엘라 종(Aonidiella spp.)(개각충), 트리아레우로데스 종(Trialeurodes spp.)(가루이), 베미시아 타바시(Bemisia tabaci)(가루이), 오스트리니아 누빌랄리스(Ostrinia nubilalis)(옥수수들명나방), 스포돕테라 리토랄리스(Spodoptera littoralis)(담배거세미나방), 헬리오티스 비레센스(Heliothis virescens)(회색담배나방), 헬리코베르파 아르미게라(Helicoverpa armigera)(목화다래나방), 헬리코베르파 제아(Helicoverpa zea)(목화다래나방), 실렙타 데로가타(Sylepta derogata)(목화명나방), 피에리스 브라시카에(Pieris brassicae)(큰배추흰나비), 플루텔라 크실로스텔라(Plutella xylostella)(배추좀나방), 아그로티스 종(Agrotis spp.)(거세미), 칠로 수프레살리스(Chilo suppressalis)(이화명나방), 로쿠스타 미그라토리아(Locusta migratoria)(메뚜기), 코르티오세테스 테르미니페라(Chortiocetes terminifera)(메뚜기), 디아브로티카 종(Diabrotica spp.)(뿌리벌레), 파노니쿠스 울미(Panonychus ulmi)(사과응애), 파노니쿠스 시트리(Panonychus citri)(귤응애), 테트라니쿠스 우르티카에(Tetranychus urticae)(점박이응애), 테트라니쿠스 신나바리누스(Tetranychus cinnabarinus)(카민잎응애), 필로코프트루타 올레이보라(Phyllocoptruta oleivora)(귤녹응애), 폴리파고타르소네무스 라투스(Polyphagotarsonemus latus)(차먼지응애), 브레비팔푸스 종(Brevipalpus spp.)(애응애(flat mite)), 부필루스 미크로플루스(Boophilus microplus)(소진드기), 데르마센토르 바리아빌리스(Dermacentor variabilis)(개참진드기), 크테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis)(고양이벼룩), 리리오미자 종(Liriomyza spp.)(잎나방벌레), 무스카 도메스티카(Musca domestica)(집파리), 아에데스 아에깁티(Aedes aegypti)(모기), 아노펠레스 종(Anopheles spp.)(모기), 쿨렉스 종(Culex spp.)(모기), 루실리아 종(Lucillia spp.)(검정파리), 블라텔라 게르마니카(Blattella germanica)(바퀴벌레), 페리플라네타 아메리카나(Periplaneta americana)(바퀴벌레), 블라타 오리엔탈리스(Blatta orientalis)(바퀴벌레), 마스토테르미티다에(Mastotermitidae)(예를 들어, 마스토테르메스 종(Mastotermes spp.)), 칼로테르미티다에(Kalotermitidae)(예를 들어, 네오테르메스 종(Neotermes spp.)), 리노테르미티다에(Rhinotermitidae)(예를 들어, 코프토테르메스 포르모사누스(Coptotermes formosanus), 레티쿨리테르메스 플라비페스(Reticulitermes flavipes), 레티쿨리테르메스 스페라투(R. speratu), 레티쿨리테르메스 비르기니쿠스(R. virginicus), 레티쿨리테르메스 헤스페루스(R. hesperus) 및 레티쿨리테르메스 산토넨시스(R. santonensis)) 및 테르미티다에(Termitidae)(예를 들어, 글로비테르메스 술푸레우스(Globitermes sulfureus))의 흰개미, 솔레놉시스 게미나타(Solenopsis geminata)(애집개미), 모노모리움 파라오니스(Monomorium pharaonis)(파라오개미), 다말리니아 종(Damalinia spp.) 및 리노그나투스 종(Linognathus spp.)(흡혈이(biting and sucking lice)), 멜로이도기네 종(Meloidogyne spp.)(뿌리혹선충), 글로보데라 종(Globodera spp.) 및 헤테로데라 종(Heterodera spp.)(시스트선충), 프라틸렌쿠스 종(Pratylenchus spp.)(썩이선충), 로도폴루스 종(Rhodopholus spp.)(바나나굴선충), 틸렌쿠루스 종(Tylenchulus spp.)(감귤선충), 하에몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus contortus)(염전위충), 카에노르하브디티스 엘레간스(Caenorhabditis elegans)(초선충), 트리코스트롱길루스 종(Trichostrongylus spp.)(위장관선충) 및 데로세라스 레티쿨라툼(Deroceras reticulatum)(민달팽이).
본 발명의 화합물은 대두(예를 들어 10g/ha~70g/ha), 옥수수(corn) (예를 들어 10g/ha~70g/ha), 사탕수수(예를 들어 20g/ha~200g/ha), 알팔파(예를 들어 10g/ha~70g/ha), 배추속 식물(예를 들어 10g/ha~50g/ha), 유채(예: 카놀라)(예를 들어 20g/ha~70g/ha), 감자(고구마를 포함함)(예를 들어 10g/ha~70g/ha), 목화(예를 들어 10g/ha~70g/ha), 벼(예를 들어 10g/ha~70g/ha), 커피(예를 들어 30g/ha~150g/ha), 감귤류(예를 들어 60g/ha~200g/ha), 아몬드(예를 들어 40g/ha~180g/ha), 과채류(예: 토마토, 후추, 칠리, 가지, 오이, 호박 등)(예를 들어 10g/ha~80g/ha), 차(예를 들어 20g/ha~150g/ha), 인경채류(예: 양파, 리크(leek) 등)(예를 들어 30g/ha~90g/ha), 포도(예를 들어 30g/ha~180g/ha), 이과류(예: 사과, 배 등)(예를 들어 30g/ha~180g/ha), 및 핵과류(예: 배, 자두 등)(예를 들어 30g/ha~180g/ha)를 포함한 다양한 식물에 대한 해충 방제에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 엘라스모팔푸스 리그노셀루스(Elasmopalpus lignosellus), 딜로보데루스 아브데루스(Diloboderus abderus), 디아브로티카 스페시오사(Diabrotica speciosa), 스테르네쿠스 서브시그나투스(Sternechus subsignatus), 포르미시다에(Formicidae), 아그로티스 입실론(Agrotis ypsilon), 줄루스 종(Julus spp.), 안티카르시아 겜마탈리스(Anticarsia gemmatalis), 메가셀리스 종(Megascelis spp.), 프로코르니테르메스 종(Procornitermes spp.), 그릴로탈피다에(Gryllotalpidae), 네자라 비리둘라(Nezara viridula), 피에조도루스 종(Piezodorus spp.), 아크로스테르눔 종(Acrosternum spp.), 네오메갈로토무스 종(Neomegalotomus spp.), 세로토마 트리푸르카타(Cerotoma trifurcata), 포필리아 자포니카(Popillia japonica), 에데사 종(Edessa spp.), 리오게니스 푸스쿠스(Liogenys fuscus), 에우키스투스 헤로스(Euchistus heros), 줄기명나방, 스캅토코리스 카스타네아(Scaptocoris castanea), 필로파가 종(phyllophaga spp.), 슈도플루시아 인클루덴스(Pseudoplusia includens), 스포돕테라 종(Spodoptera spp.), 베미시아 타바시(Bemisia tabaci), 아그리오테스 종(Agriotes spp.)을 방제하기 위해 대두에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 딜로보데루스 아브데루스, 디아브로티카 스페시오사, 네자라 비리둘라, 피에조도루스 종, 아크로스테르눔 종, 세로토마 트리푸르카타, 포필리아 자포니카, 에우키스투스 헤로스, 필로파가 종, 아그리오테스 종을 방제하기 위해 대두에 사용된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 에우키스투스 헤로스, 디켈롭스 푸르카투스(Dichelops furcatus), 딜로보데루스 아브데루스, 엘라스모팔푸스 리그노셀루스, 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda), 네자라 비리둘라, 세로토마 트리푸르카타, 포필리아 자포니카, 아그로티스 입실론, 디아브로티카 스페시오사, 헤테롭테라(Heteroptera), 프로코르니테르메스 종, 스캅토코리스 카스타네아, 포르미시다에, 줄루스 종, 달불루스 마이디스(Dalbulus maidis), 디아브로티카 비르기페라(Diabrotica virgifera), 모시스 라티페스(Mocis latipes), 베미시아 타바시, 헬리오티스 종, 테트라니쿠스 종, 트립스 종(Thrips spp.), 필로파가 종, 스캅토코리스 종, 리오게니스 푸스쿠스, 스포돕테라 종, 오스트리니아 종, 세사미아 종(Sesamia spp.), 아그리오테스 종을 방제하기 위해 옥수수에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 에우키스투스 헤로스, 디켈롭스 푸르카투스, 딜로보데루스 아브데루스, 네자라 비리둘라, 세로토마 트리푸르카타, 포필리아 자포니카, 디아브로티카 스페시오사, 디아브로티카 비르기페라, 테트라니쿠스 종, 트립스 종, 필로파가 종, 스캅토코리스 종, 아그리오테스 종을 방제하기 위해 옥수수에 사용된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 스페노포루스 종(Sphenophorus spp.), 흰개미, 마하나르바 종(Mahanarva spp.)을 방제하기 위해 사탕수수에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 흰개미, 마하나르바 종을 방제하기 위해 사탕수수에 사용된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 히페라 브룬네이펜니스(Hypera brunneipennis), 히페라 포스티카(Hypera postica), 콜리아스 에우리테메(Colias eurytheme), 콜롭스 종(Collops spp.), 엠포아스카 솔라나(Empoasca solana), 에피트릭스(Epitrix), 게오코리스 종(Geocoris spp.), 리구스 헤스페루스(Lygus hesperus), 리구스 리네올라리스(Lygus lineolaris), 스피시스틸루스 종(Spissistilus spp.), 스포돕테라 종, 트리코플루시아 니(Trichoplusia ni)를 방제하기 위해 알팔파에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 히페라 브룬네이펜니스, 히페라 포스티카, 엠포아스카 솔라나, 에피트릭스, 리구스 헤스페루스, 리구스 리네올라리스, 트리코플루시아 니를 방제하기 위해 알팔파에 사용된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 플루텔라 크실로스텔라, 피에리스 종(Pieris spp.), 마메스트라 종(Mamestra spp.), 플루시아 종(Plusia spp.), 트리코플루시아 니, 필로트레타 종(Phyllotreta spp.), 스포돕테라 종, 엠포아스카 솔라나, 트립스 종, 델리아 종(Delia spp.)을 방제하기 위해 배추속 식물에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 플루텔라 크실로스텔라, 피에리스 종, 플루시아 종, 트리코플루시아 니, 필로트레타 종, 트립스 종을 방제하기 위해 배추속 식물에 사용된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 멜리게테스 종(Meligethes sp), 세우토린쿠스 나피(Ceutorhynchus napi), 프실로이데스 종(Psylloides sp)을 방제하기 위해 유채(예: 카놀라)에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 엠포아스카 종, 렙티노타르사 종(Leptinotarsa sp), 디아브로티카 스페시오사, 프토리마에아 종(Phthorimaea sp), 파라트리오자 종(Paratrioza sp), 말라데라 마트리다(Maladera matrida), 아그리오테스 종을 방제하기 위해 고구마를 포함한 감자에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 엠포아스카 종, 렙티노타르사 종, 디아브로티카 스페시오사, 프토리마에아 종, 파라트리오자 종, 아그리오테스 종을 방제하기 위해 고구마를 포함한 감자에 사용된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 안토노무스 그란디스, 펙티노포라 종(Pectinophora sp), 헬리오티스 종, 스포돕테라 종, 테트라니쿠스 종, 엠포아스카 종, 트립스 종, 베미시아 타바시, 리구스 종, 필로파가 종, 스캅토코리스 종을 방제하기 위해 목화에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 안토노무스 그란디스, 테트라니쿠스 종, 엠포아스카 종, 트립스 종, 리구스 종, 필로파가 종, 스캅토코리스 종을 방제하기 위해 목화에 사용된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 렙토코리사 종, 크나팔로크로시스 종(Cnaphalocrosis sp), 칠로 종(Chilo sp), 스시르포파가 종(Scirpophaga sp), 리소롭트루스 종(Lissorhoptrus sp), 오에발루스 푸그낙스(Oebalus pugnax)를 방제하기 위해 벼에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 렙토코리사 종, 리소롭트루스 종, 오에발루스 푸그낙스를 방제하기 위해 벼에 사용된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 히포테네무스 함페이(Hypothenemus Hampei), 페릴레우콥테라 코필라(Perileucoptera Coffeella), 테트라니쿠스 종을 방제하기 위해 커피에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 히포테네무스 함페이, 페릴레우콥테라 코필라를 방제하기 위해 커피에 사용된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 파노니쿠스 시트리(Panonychus citri), 필로콥트루타 올레이보라(Phyllocoptruta oleivora), 브레비팔푸스 종(Brevipalpus sp), 디아포리나 시트리(Diaphorina citri), 스시르토트립스 종(Scirtothrips sp), 트립스 종, 우나스피스 종(Unaspis sp), 세라티티스 카피타타(Ceratitis capitata), 필로크니스티스 종(Phyllocnistis sp)을 방제하기 위해 감귤류에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 파노니쿠스 시트리, 필로콥트루타 올레이보라, 브레비팔푸스 종, 디아포리나 시트리, 시르토트립스 종, 트립스 종, 필로크니스티스 종을 방제하기 위해 감귤류에 사용된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 아미엘로이스 트란시텔라(Amyelois transitella), 테트라니쿠스 종을 방제하기 위해 아몬드에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 트립스 종, 테트라니쿠스 종, 폴리파고타르소네무스 종, 아쿨롭스 종(Aculops sp), 엠포아스카 종, 스포돕테라 종, 헬리오티스 종, 투타 아브솔루타(Tuta absoluta), 리리오미자 종, 베미시아 타바시, 트리알레우로데스 종, 파라트리오자 종, 프랑클리니엘라 옥시덴탈리스, 프랑클리니엘라 종, 안토노무스 종, 필로트레타 종, 암라스카 종(Amrasca sp), 에필라크나 종(Epilachna sp), 할리오모르파 종(Halyomorpha sp), 시르토트립스 종, 레우시노데스 종, 네오레우시노데스 종(Neoleucinodes sp)을 방제하기 위해 토마토, 후추, 칠리, 가지, 오이, 호박 등을 포함한 과채류에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게, 예를 들어 트립스 종, 테트라니쿠스 종, 폴리파고타르소네무스 종, 아쿨롭스 종, 엠포아스카 종, 스포돕테라 종, 헬리오티스 종, 투타 아브솔루타, 리리오미자 종, 파라트리오자 종, 프랑클리니엘라 옥시덴탈리스, 프랑클리니엘라 종, 암라스카 종, 시르토트립스 종, 레우시노데스 종, 네오레우시노데스 종을 방제하기 위해 토마토, 후추, 칠리, 가지, 오이, 호박 등을 포함한 과채류에 사용된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 슈다울라카스피스 종(Pseudaulacaspis sp), 엠포아스카 종, 시르토트립스 종, 칼롭틸리아 테이보라(Caloptilia theivora)를 방제하기 위해 차에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 엠포아스카 종, 시르토트립스 종을 방제하기 위해 차에 사용된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 트립스 종, 스포돕테라 종, 헬리오티스 종을 방제하기 위해 양파, 리크 등을 포함한 인경채류에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 트립스 종을 방제하기 위해 양파, 리크 등을 포함한 인경채류에 사용된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 엠포아스카 종, 로베시아 종(Lobesia sp), 프랑클리니엘라 종, 트립스 종, 테트라니쿠스 종, 리피포로트립스 크루엔타투스(Rhipiphorothrips Cruentatus), 에오테트라니쿠스 윌라메테이(Eotetranychus Willamettei), 에리트로네우라 엘레간툴라(Erythroneura Elegantula), 스카포이데스 종(Scaphoides sp)을 방제하기 위해 포도에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 프랑클리니엘라 종, 트립스 종, 테트라니쿠스 종, 리피포로트립스 크루엔타투스, 스카포이데스 종을 방제하기 위해 포도에 사용된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 카콥실라 종(Cacopsylla sp), 프실라 종(Psylla sp), 파노니쿠스 울미, 시디아 포모넬라(Cydia pomonella)를 방제하기 위해 사과, 배 등을 포함한 이과류에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 카콥실라 종, 프실라 종, 파노니쿠스 울미를 방제하기 위해 사과, 배 등을 포함한 이과류에 사용된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 그라폴리타 몰레스타(Grapholita molesta), 시르토트립스 종, 트립스 종, 프랑클리니엘라 종, 테트라니쿠스 종을 방제하기 위해 핵과류에 사용될 수 있다. 본 발명의 혼합물은 바람직하게 시르토트립스 종, 트립스 종, 프랑클리니엘라 종, 테트라니쿠스 종을 방제하기 위해 핵과류에 사용된다.
그러므로 본 발명은 화학식 I의 화합물의 더 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체, 또는 이의 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물, 또는 이를 포함하는 조성물을 살곤충, 살진드기, 살선충 또는 살연체동물 유효량을 해충, 해충의 서식지(locus), 바람직하게는 식물, 해충에 의해 공격받기 쉬운 식물 또는 해충에 의해 공격받기 쉬운 식물 번식 물질에 적용하는 단계를 포함하는 곤충, 진드기, 선충 또는 연체동물을 박멸 및/또는 방제하는 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물의 더 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체, 및 이의 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물은 바람직하게 곤충, 진드기 또는 선충에 대하여 사용된다.
본원에 사용된 용어 "식물"은 묘목, 관목 및 수목을 포함한다.
용어 "식물 번식 물질"은 식물의 증식에 사용될 수 있는 종자와 같은 식물의 생식 부분(generative part), 및 삽목(cutting) 또는 괴경, 예를 들어 감자와 같은 식생 물질(vegetative material)을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 종자(엄격한 의미에서), 뿌리, 열매, 괴경, 구근, 근경 및 식물의 부분이 언급될 수 있다. 토양으로부터 출아(emergence) 후에 또는 발아 후에 이식되어야 하는 발아된 식물 및 어린 식물이 또한 언급될 수 있다. 이들 어린 식물은 침지에 의한 전체 또는 부분 처리에 의해 이식 전에 보호될 수 있다. 바람직하게 "식물 번식 물질"은 종자를 의미하는 것으로 이해된다.
작물은 품종개량 또는 유전자 조작의 통상적인 방법에 의해 제초제 또는 제초제 부류(예를 들어, ALS 억제제, GS 억제제, EPSPS 억제제, PPO 억제제 및 HPPD 억제제)에 내성을 나타내게 한 작물을 또한 포함하는 것으로서 이해되어야 한다. 품종개량의 통상적인 방법에 의해 이미다졸리논, 예를 들어 이마자목스에 내성을 나타내게 한 작물의 한 예는 Clearfield® 여름 유채(카놀라)이다. 유전자 조작 방법에 의해 제초제에 내성을 나타내게 한 작물의 예는 예를 들어 상표명 RoundupReady® 및 LibertyLink®로 구매가능한 글리포세이트 저항성 및 글루포시네이트 저항성 옥수수 변종을 포함한다.
작물은 또한 유전자 조작 방법에 의해 해로운 곤충에 대하여 저항성을 나타나게 한 것, 예를 들어 Bt 옥수수(옥수수들명나방에 대하여 저항성), Bt 목화(목화 바구미에 대하여 저항성) 및 또한 Bt 감자(콜로라도 감자잎벌레)로서 이해되어야 한다. Bt 옥수수의 예는 NK®(Syngenta Seeds)의 Bt 176 옥수수 잡종이 있다. 살곤충 저항성을 암호화하고 하나 이상의 독소를 발현하는 하나 이상의 유전자를 포함하는 유전자 이식 식물의 예는 KnockOut®(옥수수), Yield Gard®(옥수수), NuCOTIN33B®(목화), Bollgard®(목화), NewLeaf®(감자), NatureGard® 및 Protexcta®가 있다.
작물 식물 또는 이의 종자 물질은 제초제에 저항성이면서, 동시에 곤충 먹이에 대하여 저항성일 수 있다("스택트(stacked)" 유전자 이식 사건). 예를 들어, 종자는 살곤충 Cry3 단백질을 발현하는 능력을 가질 수 있는 한편, 동시에 글리포세이트에 대하여 내성이다.
작물은 또한 품종개량 또는 유전자 조작의 통상적인 방법에 의해 얻어지는 것으로서 이해되어야 하며, 이른바 품질특성(output trait)(예를 들어, 개선된 저장 안정성, 더 높은 영양가 및 개선된 향미)을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 생물학적으로 더 활성인 거울상 이성질체, 또는 이의 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 살곤충제, 살진드기제, 살선충제 또는 살연체동물제로서 해충, 해충의 서식지에, 또는 해충에 의해 공격받기 쉬운 식물에 적용하기 위하여, 상기 화합물 또는 혼합물은 통상적으로 상기 화합물 또는 혼합물에 더하여 적당한 불활성 희석제 또는 운반체, 그리고 선택적으로 표면 활성제(SFA)를 포함하는 조성물로 제형화된다. SFA는 계면 장력을 낮추어서 다른 특성(예를 들어 분산, 유화 및 습윤)의 변화를 야기함으로써 계면(예를 들어, 액체/고체, 액체/공기 또는 액체/액체 계면)의 특성을 변형시킬 수 있는 화학약품이다. 모든 조성물(고체 및 액체 제형 모두)은 화학식 I의 화합물의 더 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 중량으로 0.0001% 내지 95%, 더 바람직하게는 1% 내지 85%, 예를 들어 5% 내지 60% 포함하는 것이 바람직하다. 조성물은 일반적으로 해충의 방제에 사용되며, 혼합물의 화합물이 헥타르 당 0.1g 내지 10kg, 바람직하게는 헥타르 당 1g 내지 6kg, 더 바람직하게는 헥타르 당 1g 내지 1kg의 비율로 적용된다.
종자 분의에 사용될 때, 혼합물의 화합물은 종자의 kg 당 0.0001g 내지 10g(예를 들어 0.001g 또는 0.05g), 바람직하게는 0.005g 내지 10g, 더 바람직하게는 0.005g 내지 4g의 비율로 사용된다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 더 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물의 살곤충, 살진드기, 살선충 또는 살연체동물 유효량 및 이에 적당한 운반체 또는 희석제를 포함하는 살곤충, 살진드기, 살선충 또는 살연체동물 조성물을 제공한다. 조성물은 바람직하게 살곤충, 살진드기, 살선충 또는 살연체동물 조성물이다.
조성물은 분제(DP), 수용제(SP), 입상 수용제(SG), 입상 수화제(WG), 수화제(WP), 입제(GR)(완효성 또는 속효성), 액제(SL), 오일제(OL), 극미량액(UL), 유제(EC), 분산성 액제(DC), 에멀젼(수중유(EW) 및 유중수(EO) 둘 다 포함함), 미탁제(ME), 액상 수화제(SC), 에어로졸, 연무(fogging) 제형/훈연 제형, 캡슐 현탁제(CS) 및 종자 처리 제형을 포함하여 다수의 제형 유형에서 선택될 수 있다. 임의의 경우에 선택된 제형 유형은 예상되는 특정 목적 및 화학식 I의 화합물의 물리적, 화학적 및 생물학적 특성에 따라 다를 것이다.
분제(DP)는 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 하나 이상의 고체 희석제(예를 들어 천연 점토, 카올린, 피로필라이트, 벤토나이트, 알루미나, 몬모릴로나이트, 키젤구르, 백악, 규조토, 인산칼슘, 탄산칼슘 및 탄산마그네슘, 황, 석회, 곡분, 활석 및 기타 유기 및 무기 고체 운반체)와 혼합하고 상기 혼합물을 기계적으로 미세 분말로 분쇄함으로써 제조될 수 있다.
수용제(SP)는 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 하나 이상의 수용성 무기 염(예를 들어 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 황산마그네슘) 또는 하나 이상의 수용성 유기 고체(예를 들어 다당류) 및 선택적으로 하나 이상의 습윤제, 하나 이상의 분산제 또는 상기 제제의 혼합물과 혼합하여 수분산성/수용성을 개선시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음에 상기 혼합물을 미세 분말로 분쇄한다. 유사한 조성물이 또한 과립화되어 입상 수용제(SG)를 형성할 수 있다.
수화제(WP)는 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 하나 이상의 고체 희석제 또는 운반체, 하나 이상의 습윤제, 바람직하게는 하나 이상의 분산제, 선택적으로 하나 이상의 현탁제와 혼합하여 액체 내 분산을 용이하게 함으로써 제조될 수 있다. 그 다음에 상기 혼합물을 미세 분말로 분쇄한다. 유사한 조성물이 또한 과립화되어 입상 수화제(WG)를 형성할 수 있다.
입제(GR)는 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 하나 이상의 분말상 고체 희석제 또는 운반체와 과립화함으로써, 또는 사전형성된 블랭크 입제로부터 본 발명의 화합물 및 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물(또는 적당한 제제 중의 이의 용액)을 다공성 입상 물질(예를 들어 부석, 애타펄자이트 점토, 풀러토, 키젤구르, 규조토 또는 분쇄한 옥수수대)에 흡수시키거나 또는 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물(또는 적당한 제제 중의 이의 용액)을 경질 코어 물질(예를 들어 모래, 실리케이트, 무기 탄산염, 황산염 또는 인산염) 상에 흡착시키고 필요한 경우 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 흡수 또는 흡착을 돕는데 보통 사용되는 제제는 용매(예를 들어 지방족 및 방향족 석유 용매, 알코올, 에테르, 케톤 및 에스테르) 및 점착제(예를 들어 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 덱스트린, 당 및 식물성 오일)를 포함한다. 하나 이상의 기타 첨가제가 또한 입제 중에 포함될 수 있다(예를 들어 유화제, 습윤제 또는 분산제).
분산성 액제(DC)는 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 물 또는 유기 용매, 예를 들어 케톤, 알코올 또는 글리콜 에테르 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 용액은 (예를 들어 물 희석을 개선시키거나 또는 분무 탱크에서 결정화를 방지하기 위하여) 표면 활성제를 함유할 수 있다.
유제(EC) 또는 수중유 에멀젼(EW)은 유기 용매(선택적으로 하나 이상의 습윤제, 하나 이상의 유화제 또는 상기 제제의 혼합물을 함유함) 중에 화학식 I의 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. EC에서의 사용에 적당한 유기 용매는 방향족 탄화수소(예를 들어 SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 및 SOLVESSO 200에 의해 예시되는 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌, SOLVESSO는 등록상표임), 케톤(예를 들어 사이클로헥사논 또는 메틸사이클로헥사논) 및 알코올(예를 들어 벤질 알코올, 푸르푸릴 알코올 또는 부탄올), N-알킬피롤리돈(예를 들어 N-메틸피롤리돈 또는 N-옥틸피롤리돈), 지방산의 디메틸아미드(예를 들어 C8-C10 지방산 디메틸아미드) 및 염소화 탄화수소를 포함한다. EC 제품은 물에 첨가시 자발적으로 유화하여, 적절한 장치를 통해 분무 적용을 가능하게 하는 충분한 안정성을 가지는 에멀젼을 생성할 수 있다. EW의 제조는 액체(실온에서 액체가 아닌 경우, 적당한 온도, 통상적으로는 70℃ 미만에서 용융될 수 있음)로서 또는 (적절한 용매 중에 상기 화합물을 용해시킴으로써) 용액으로 본 발명의 화합물 또는 혼합물을 수득하는 단계, 및 그 다음 생성된 액체 또는 용액을 하나 이상의 SFA를 함유하는 물 중에 고전단하에서 유화시켜 에멀젼을 생성하는 단계를 포함한다. EW에서의 사용에 적당한 용매는 식물성 오일, 염소화 탄화수소(예를 들어 클로로벤젠), 방향족 용매(예를 들어 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌) 및 수용성이 낮은 기타 적절한 유기 용매를 포함한다.
미탁제(ME)는 물을 하나 이상의 용매와 하나 이상의 SFA의 배합물과 혼합하여 열역학적으로 안정적인 등방성 액체 제형을 자발적으로 생성함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물은 초기에 물 또는 용매/SFA 배합물 중에 존재한다. ME에서의 사용에 적당한 용매는 EC 또는 EW에서의 사용에 대하여 전술한 것들을 포함한다. ME는 수중유 또는 유중수 시스템(어떤 시스템이 존재하는 지는 전도도 측정에 의해 결정될 수 있음)일 수 있고, 동일한 제형에서 수용성 및 유용성 살충제를 혼합하는데 적당할 수 있다. ME는 미탁제로서 남거나 또는 통상적인 수중유 에멀젼을 형성하여 물로 희석하는데 적당하다.
액상 수화제(SC)는 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물의 미분된 불용성 고체 입자의 수성 또는 비수성 현탁물을 포함할 수 있다. SC는 적당한 매질 중에, 선택적으로 하나 이상의 분산제와 함께 본 발명의 고체 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 볼 밀링 또는 비드 밀링하여 화합물의 미립자 현탁물을 생성함으로써 제조될 수 있다. 하나 이상의 습윤제가 조성물에 포함될 수 있고, 현탁제가 포함되어 입자가 침전하는 속도를 감소시킬 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물 및 혼합물은 건식 밀링하고 전술한 제제를 함유하는 물에 첨가하여 원하는 최종 생성물을 생성할 수 있다.
에어로졸 제형은 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물 및 적당한 추진제(예를 들어 n-부탄)를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 혼합물은 또한 적당한 매질(예를 들어 물 또는 n-프로판올과 같은 수혼화성 액체) 중에 용해 또는 분산되어 비가압 수동 분무 펌프에서의 사용을 위한 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물은 무수 상태에서 발화성(pyrotechnic) 혼합물과 혼합되어 밀폐된 공간에서 상기 화합물을 함유하는 연기를 생성하기에 적당한 조성물을 형성할 수 있다.
캡슐 현탁제(CS)는, 오일 액적의 수성 분산액이 수득되도록 EW 제형의 제조와 유사하지만 추가적인 중합 단계가 있는 방식으로 제조될 수 있으며, 각각의 오일 액적은 중합체 쉘에 의해 캡슐화되고 본 발명의 화합물 또는 혼합물, 및 선택적으로 이에 대한 운반체 또는 희석제를 함유한다. 중합체성 쉘은 계면 중축합 반응에 의해 또는 상분리(코아세르베이션) 과정에 의해 생성될 수 있다. 조성물은 본 발명의 화합물 또는 혼합물의 방출 조절을 제공할 수 있으며 상기 조성물은 종자 처리에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물은 또한 생분해성 중합체 매트릭스로 제형화되어 화합물의 지효성 방출 조절을 제공할 수 있다.
조성물은 하나 이상의 첨가제를 포함하여 (예를 들어 표면 상에서의 습윤성, 저류성 또는 분포성; 처리된 표면 상에서 내우성; 또는 본 발명의 화합물 또는 혼합물의 흡착성 또는 유동성을 개선시킴으로써) 조성물의 생물학적 성능을 개선시킬 수 있다. 이러한 첨가제는 표면 활성제, 오일계 분무 첨가제, 예를 들어 특정 미네랄 오일 또는 천연 식물성 오일(예를 들어 대두유 및 유채씨유), 및 이들과 기타 생물학적 특성 개선 아쥬반트(본 발명의 화합물 또는 혼합물의 작용을 돕거나 변형시킬 수 있는 성분)의 배합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물은 또한 종자 처리용으로서, 예를 들어 분의제(DS), 수용제(SS) 또는 종자처리수화제(WS)를 포함하는 분말 조성물로서, 또는 액상수화제(FS), 용액(LS) 또는 캡슐 현탁제(CS)를 포함하는 액체 조성물로서 제형화될 수 있다. DS, SS, WS, FS 및 LS 조성물의 제조는 각각 상기 기술된 DP, SP, WP, SC 및 DC 조성물의 제조와 매우 유사하다. 종자 처리용 조성물은 종자에 대한 조성물의 부착을 도와주기 위한 제제(예를 들어, 미네랄 오일 또는 성막 장벽층(film-forming barrier))를 포함할 수 있다.
습윤제, 분산제 및 유화제는 양이온성, 음이온성, 양쪽성 또는 비이온성 유형의 표면 SFA일 수 있다.
양이온성 유형의 적당한 SFA는 4급 암모늄 화합물(예를 들어 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드), 이미다졸린 및 아민 염을 포함한다.
적당한 음이온성 SFA는 지방산의 알칼리 금속 염, 황산의 지방족 모노에스테르의 염(예를 들어 소듐 라우릴 설페이트), 설포네이트화 방향족 화합물의 염(예를 들어 소듐 도데실벤젠설포네이트, 칼슘 도데실벤젠설포네이트, 부틸나프탈렌 설포네이트 및 소듐 디-이소프로필-나프탈렌 설포네이트 및 트리-이소프로필-나프탈렌 설포네이트의 혼합물), 에테르 설페이트, 알코올 에테르 설페이트(예를 들어 소듐 라우레스-3-설페이트), 에테르 카르복실레이트(예를 들어 소듐 라우레스-3-카르복실레이트), 포스페이트 에스테르(하나 이상의 지방 알코올 및 인산(주로 모노-에스테르) 또는 오산화인(주로 디-에스테르)과의 반응, 예를 들어 라우릴 알코올과 테트라인산간의 반응으로부터의 생성물; 추가적으로 이들 생성물은 에톡실화될 수 있음), 설포석시네메이트, 파라핀 또는 올레핀 설포네이트, 타우레이트 및 리그노설포네이트를 포함한다.
양쪽성 유형의 적당한 SFA는 베타인, 프로피오네이트 및 글리시네이트를 포함한다.
비이온성 유형의 적당한 SFA는 알킬렌 옥사이드, 예를 들어 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이의 혼합물과 지방 알코올(예를 들어 올레일 알코올 또는 세틸 알코올) 또는 알킬페놀(예를 들어 옥틸페놀, 노닐페놀 또는 옥틸크레졸)과의 축합 생성물; 장쇄 지방산 또는 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르; 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물; 블록 중합체(에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드를 포함함); 알카놀아미드; 단순 에스테르(예를 들어 지방산 폴리에틸렌 글리콜 에스테르); 아민 옥사이드(예를 들어 라우릴 디메틸 아민 옥사이드); 및 레시틴을 포함한다.
적당한 현탁제는 친수성 콜로이드(예를 들어 다당류, 폴리비닐피롤리돈 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스) 및 팽윤성 점토(예를 들어 벤토나이트 또는 애타펄자이트를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물은 살충제 화합물을 적용하는 임의의 공지된 수단에 의해 적용될 수 있다. 예를 들어, 해충에, 해충의 서식지(예를 해충의 자생지, 또는 해충에 의한 침입에 취약한 성장 식물)에, 또는 잎, 줄기, 가지 또는 뿌리를 포함한 식물의 임의의 부분에, 파종 전의 종자 또는 또는 식물이 생장하거나 식물을 심으려는 다른 매질(예를 들어 뿌리를 둘러싸는 토양, 일반적으로 토양, 농경수 또는 수경 재배 시스템)에 제형화되거나 제형화되지 않은 형태로 직접 적용될 수 있거나, 또는 분무되거나, 가루 형태로 뿌려지거나, 침지에 의해 적용되거나, 크림 또는 페이스트 제형으로서 적용되거나, 증기로서 적용되거나 또는 조성물(예를 들어 과립형 조성물 또는 수용성 백(bag)에 충전된 조성물)을 토양 또는 수성 환경에 분배 또는 혼입시켜서 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물은 또한 식물에 주입되거나 전동 분무 기술 또는 다른 저용량 방법을 사용하여 식물에 분무되거나 또는 토지 또는 공중 관개 시스템에 의해 적용될 수 있다.
수성 제조물(수용액 또는 분산액)로서의 사용을 위한 조성물은 일반적으로 높은 비율의 활성 성분을 함유하는 농축물의 형태로 공급되고, 농축물은 사용 전에 물에 첨가된다. DC, SC, EC, EW, ME, SG, SP, WP, WG 및 CS를 포함할 수 있는 이러한 농축물은 종종 장기간의 저장에 견뎌야 하고 이렇게 저장된 후 물에 첨가되어 통상적인 분무 장치에 의해 적용될 수 있도록 충분한 시간 동안 균질한 상태를 유지하는 수성 제조물을 형성할 수 있어야 한다. 이러한 수성 제조물은 사용될 목적에 따라서 본 발명의 화합물 또는 혼합물을 다양한 양(예를 들어 0.0001중량% 내지 10중량%)으로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물은 비료(예를 들어 질소 함유 비료, 칼륨 함유 비료, 인 함유 비료)와의 혼합물로 사용될 수 있다. 적당한 제형 유형은 비료의 입제를 포함한다. 혼합물은 바람직하게 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 25중량%까지 함유한다.
그러므로 본 발명은 또한 비료 및 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 비료 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 생물학적 활성을 가지는 다른 화합물, 예를 들어 미량영양소 또는 살진균 활성 또는 식물 성장 조절, 살충, 살곤충, 살선충 또는 살진드기 활성을 가지는 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물은 조성물의 단독 활성 성분일 수 있거나 또는 적절하게 하나 이상의 추가적인 활성 성분, 예를 들어 살충제, 살진균제, 상승제, 제초제 또는 식물 성장 조절제와 혼합될 수 있다. 추가적인 활성 성분은 보다 넓은 범위의 활성 또는 서식지에서의 증가된 지속성을 갖는 조성물을 제공할 수 있거나, (예를 들어 효과의 속도를 증가시키거나 반발성을 극복함으로써) 본 발명의 화합물 및 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물의 활성을 상승시키거나 또는 상기 활성을 보완할 수 있거나, 또는 개별적인 성분들에 대한 저항성의 발달을 극복 또는 방지하는 것을 도울 수 있다. 특정한 추가적인 활성 성분은 조성물의 의도된 용도에 따라 다를 것이다. 적당한 살충제의 예는 다음을 포함한다:
a) 퍼메트린, 사이퍼메트린, 펜발레레이트, 에스펜발레레이트, 델타메트린, 사이할로트린, 람다-사이할로트린, 감마-사이할로트린, 비펜트린, 펜프로파트린, 사이플루트린, 테플루트린, 에토펜프록스, 천연 피레트린, 테트라메트린, S-바이오알레트린, 펜플루트린, 프랄레트린 및 5-벤질-3-푸릴메틸-(E)-(1R,3S)-2,2-디메틸-3-(2-옥소티올란-3-일리덴메틸)사이클로프로판 카르복실레이트로 이루어진 군에서 선택된 피레트로이드;
b) 설프로포스, 아세페이트, 메틸 파라티온, 아진포스-메틸, 데메톤-s-메틸, 헵테노포스, 티오메톤, 페나미포스, 모노크로토포스, 프로페노포스, 트리아조포스, 메타미도포스, 디메토에이트, 포스파미돈, 말라티온, 클로르피리포스, 포살론, 터부포스, 펜설포티온, 포노포스, 포레이트, 폭심, 피리미포스-메틸, 피리미포스-에틸, 페니트로티온, 포스티아제이트 및 디아지논으로 이루어진 군에서 선택된 유기포스페이트;
c) 피리미카르브, 트리아자메이트, 클로에토카르브, 카르보푸란, 푸라티오카르브, 에티오펜카르브, 알디카르브, 티오푸록스, 카르보설판, 벤디오카르브, 페노부카르브, 프로폭서, 메토밀 및 옥사밀로 이루어진 군에서 선택된 카르바메이트;
d) 디플루벤주론, 트리플루무론, 헥사플루무론, 플루페녹수론, 루페누론 및 클로르플루아주론으로 이루어진 군에서 선택된 벤조일 우레아;
e) 사이헥사틴, 펜부타틴 옥사이드 및 아조사이클로틴으로 이루어진 군에서 선택된 유기 주석 화합물;
f) 테부펜피라드 및 펜피록시메이트로 이루어진 군에서 피라졸;
g) 아바멕틴, 에마멕틴(예를 들어, 에마멕틴 벤조에이트), 이버멕틴, 밀베마이신, 스피노사드, 아자디라크틴 및 스피네토람으로 이루어진 군에서 선택된 마크롤라이드;
h) 엔도설판(특히, 알파-엔도설판), 벤젠 헥사클로라이드, DDT, 클로르단 및 디엘드린으로 이루어진 군에서 선택된 유기염소 화합물;
i) 클로르디메포름 및 아미트라즈로 이루어진 군에서 선택된 아미딘;
j) 클로로피크린, 디클로로프로판, 메틸 브로마이드 및 메탐으로 이루어진 군에서 선택된 훈증제;
k) 이미다클로프리드, 티아클로프리드, 아세타미프리드, 니텐피람, 디노테푸란, 티아메톡삼, 클로티아니딘, 니티아진 및 플로니카미드로 이루어진 군에서 선택된 네오니코티노이드 화합물;
l) 테부페노자이드, 크로마페노자이드 및 메톡시페노자이드로 이루어진 군에서 선택된 디아실하이드라진;
m) 디오페놀란 및 피리프록시펜으로 이루어진 군에서 선택된 디페닐 에테르;
n) 인독사카르브;
o) 클로르페나피르;
p) 피메트로진;
q) 스피로테트라매트, 스피로디클로펜 및 스피로메시펜;
r) 플루벤디아미드, 클로란트라닐리프롤(Rynaxypyr®) 및 시안트라닐리프롤로 이루어진 군에서 선택된 디아미드;
s) 설폭사플로르;
t) 메타플루미존;
u) 피프로닐 및 에티프롤;
v) 피리플루퀴나존;
w) 부프로페진;
x) 디아펜티우론; 및
y) 4-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-(2,2-디플루오로-에틸)-아미노]-5H-푸란-2-온(DE 제102006015467호).
상기 열거된 살충제의 주요 화학물질 부류에 더하여, 조성물의 의도된 용도에 적절하다면 특정 표적을 가지는 다른 살충제가 조성물에서 이용될 수 있다. 예를 들어, 특정 작물에 대하여 선택적인 살곤충제, 예를 들어 벼에서의 사용에 대하여 이화명나방 특이적 살곤충제(예를 들어 카르탑) 또는 메뚜기 특이적 살곤충제(예를 들어 부프로페진)이 이용될 수 있다. 대안적으로, 특정 곤충 종/단계에 특이적인 살곤충제 또는 살진드기제(예를 들어 살진드기성 난-유충 살충제(ovo-larvicide), 예를 들어 클로펜테진, 플루벤지민, 헥시티아족스 또는 테트라디폰; 살진드기성 모틸리사이드(motilicide), 예를 들어 디코폴 또는 프로파지트; 살진드기제, 예를 들어 브로모프로필레이트 또는 클로로벤질레이트; 또는 성장 조절제, 예를 들어 하이드라메틸논, 사이로마진, 메토프렌, 클로르플루아주론 또는 디플루벤주론)가 또한 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 살진균 화합물의 예는 아족시스트로빈, 디목시스트로빈, 에네스트로빈, 플루옥사스트로빈, 크레속심-메틸, 메토미노스트로빈, 오리사스트로빈, 피콕시스트로빈, 피라클로스트로빈, 트리플록시스트로빈으로 이루어진 군에서 선택된 스트로빌루린 살진균제;
아자코나졸, 브로무코나졸, 사이프로코나졸, 디페노코나졸, 디니코나졸, 디니코나졸-M, 에폭시코나졸, 펜부코나졸, 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루트리아폴, 헥사코나졸, 이마자릴, 이미벤코나졸, 이프코나졸, 메트코나졸, 미클로부타닐, 옥스포코나졸, 페푸라조에이트, 펜코나졸, 프로클로라즈, 프로피코나졸, 프로티오코나졸, 시메코나졸, 테부코나졸, 테트라코나졸, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리플루미졸, 트리티코나졸, 디클로부트라졸, 에타코나졸, 푸르코나졸, 푸르코나졸-시스, 티아벤다졸 및 퀸코나졸로 이루어진 군에서 선택된 아졸 살진균제;
펜피클로닐 및 플루디옥소닐로 이루어진 군에서 선택된 페닐 피롤 살진균제;
시프로디닐, 메파니피림 및 피리메타닐로 이루어진 군에서 선택된 아닐리노-피리미딘 살진균제;
알디모르프, 도데모르프, 펜프로피모르프, 트리데모르프, 펜프로피딘, 스피록사민으로 이루어진 군에서 선택된 모르폴린 살진균제;
이소피라잠, 세닥산, 빅사펜, 펜티오피라드, 플룩사피록사드, 보스칼리드, 펜플루펜, 플루오피람, 화학식 VI의 화합물
[화학식 VI]
Figure pct00073
화학식 Ⅶ의 화합물
[화학식 Ⅶ]
Figure pct00074
및 화학식 Ⅷ의 화합물
[화학식 Ⅷ]
Figure pct00075
로 이루어진 군에서 선택된 카르복사미드;
만디프로프아미드, 벤티아발리카르브, 디메토모르프로 이루어진 군에서 선택된 카르복실산 아미드;
클로로탈로닐, 플루아지남, 디티아논, 메트라페논, 트리시클라졸, 메페녹삼, 메탈락실, 아시벤졸라, 만코젭, 아메톡트라딘 및 시플루펜아미드이다.
게다가, 본 발명의 화합물 및 혼합물은 살선충적으로 활성인 생물학적 제제와 조합될 수 있다. 살선충적으로 활성인 생물학적 제제는 살선충 활성을 갖는 임의의 생물학적 제제를 말한다. 생물학적 제제는 세균 및 진균을 포함한 당업계에 공지된 임의의 유형일 수 있다. 용어 "살선충적으로 활성인"은 농업 관련 선충에 대해, 예를 들어 이에 의해 야기되는 피해의 감소와 같이 영향을 미치는 것을 말한다. 살선충적으로 활성인 생물학적 제제는 세균 또는 진균일 수 있다. 바람직하게, 생물학적 제제는 세균이다. 살선충적으로 활성인 세균의 예는 바실루스 퍼무스(Bacillus firmus), 바실루스 세레우스(Bacillus cereus), 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 및 파스테우리아 페네트란스(Pasteuria penetrans), 바람직하게는 바실루스 퍼무스, 바실루스 서브틸리스, 및 파스테우리아 페네트란스를 포함한다. 적당한 바실루스 퍼무스 균주는 BioNem™으로서 구매가능한 균주 CNCM I-1582이다. 적당한 바실루스 세레우스 균주는 균주 CNCM I-1562이다. 두 바실루스 균주 모두에 대한 더 상세한 내용은 US 제6,406,690호에서 찾을 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물은 종자 전염, 토양 전염 또는 잎 진균 질병에 대하여 식물을 보호하기 위하여 토양, 토탄 또는 발근 배지(rooting media)와 혼합될 수 있다.
본 조성물에 사용하기에 적당한 상승제의 예는 피페로닐 부톡사이드, 세사멕스, 사프록산 및 도데실 이미다졸을 포함한다.
조성물에 포함시키기 위한 적당한 제초제 및 식물 성장 조절제는 의도된 표적 및 요구하는 효과에 따라 다를 것이다.
포함될 수 있는 벼 선택적인 제초제의 예는 프로파닐이 있다. 목화에서의 사용을 위한 식물 성장 조절제의 예는 PIX™이 있다.
일부 혼합물은 상당히 상이한 물리적, 화학적 또는 생물학적 특성을 가지는 활성 성분을 포함할 수 있어서, 동일한 종래의 제형 유형으로 용이하게 만들 수 없게 한다. 이러한 경우에는, 다른 제형 유형이 제조될 수 있다. 예를 들어, 하나의 활성 성분이 수불용성 고체이고 다른 성분이 수불용성 액체인 경우, 그럼에도 불구하고 고체 활성 성분은 (SC의 제조법과 유사한 제조법을 사용하여) 현탁물로서 분산시키지만 액체 활성성분은 (EW의 제조법과 유사한 제조법을 사용하여) 에멀젼으로서 분산시킴으로써 각각의 활성 성분을 동일한 연속 수성상(continuous aqueous phase) 중에 분산시킬 수 있다. 생성된 조성물은 유현탁제(suspoemulsion, SE) 제형이다.
본 발명의 화합물(즉, 화학식 IB의 화합물 및 화학식 B가 풍부한 화학식 IB 및 화학식 IA의 화합물을 포함하는 혼합물)은 또한 동물 보건 분야에서 유용하며, 예를 들어 상기 화합물은 무척추 기생 해충에 대하여, 보다 바람직하게는 동물 내 또는 동물 상의 무척추 기생 해충에 대하여 사용될 수 있다. 해충의 예는 선충, 흡충, 촌충, 파리, 응애(mite), 진드기(tick), 이, 벼룩, 홍줄노린재(true bug) 및 구더기를 포함한다. 동물은 비인간 동물일 수 있으며, 예를 들어 농업과 연관된 동물, 예를 들어 소, 돼지, 양, 염소, 말 또는 당나귀, 또는 반려동물, 예를 들어 개 또는 고양이일 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 치료적 처치 방법에서의 사용을 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 살충 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 동물 체내 또는 체외의 무척추 기생 해충을 방제하는 방법에 관한 것이다. 투여는 예를 들어 경구 투여, 비경구 투여 또는 외용 투여, 예를 들어 동물 신체의 표면에 투여하는 것일 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명은 동물 체내 또는 체외의 무척추 기생 해충을 방제하는 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 본 발명은 동물 체내 또는 체외의 무척추 기생 해충을 방제하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 동물이 사는 환경에 본 발명의 화합물의 살충 유효량을 적용하는 단계를 포함하는, 무척추 기생 해충을 방제하는 방법에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 적당한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 생물학적 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 A 성분의 살충 유효량 및 B 성분의 살충 유효량을 포함하는 조합 생성물을 제공하는데, A 성분은 본 발명의 화합물이고 B 성분은 하기 기술된 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 화합물은 구충제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 구충제는 매크로사이클릭 락톤 부류의 화합물, 예를 들어 EP 제357460호, EP 제444964호 및 EP 제594291호에 기술된 바와 같은 이버멕틴, 아버멕틴, 아바멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 도라멕틴, 셀라멕틴, 목시덱틴, 네마덱틴 및 밀베마이신 유도체에서 선택되는 화합물을 포함한다. 그 밖의 구충제로는 US 제5015630호, WO 제9415944호 및 WO 제9522552호에 기술된 것과 같은 반합성 및 생합성 아버멕틴/밀베마이신 유도체가 있다. 또 다른 구충제로는 벤즈이미다졸, 예를 들어 알벤다졸, 캄벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 메벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 파르벤다졸, 및 동 부류의 다른 구성원이 있다. 또 다른 구충제로는 이미다조티아졸 및 테트라하이드로피리미딘, 예를 들어 테트라미솔, 레바미솔, 피란텔 파모에이트, 옥산텔 또는 모란텔이 있다. 또 다른 구충제로는 디스토마 구충제, 예를 들어 트리클라벤다졸 및 클로르술론 및 세스토시드, 예를 들어 프라지퀀텔 및 엡시프란텔이 있다.
본 발명의 화합물은 구충제 부류인 파라헤르쿠아미드/마르크포르틴의 유도체 및 유사체뿐만 아니라, US 제5478855호, US 제4639771호 및 DE 제19520936호에 개시된 것과 같은 항기생충성 옥사졸린과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 WO 제9615121호에 기술된 바와 같은 디옥소모르폴린 항기생충제의 일반적인 부류의 유도체 및 유사체와, WO 제9611945호, WO 제9319053호, WO 제9325543호, EP 제626375호, EP 제382173호, WO 제9419334호, EP 제382173호 및 EP 제503538호에 기술된 것과 같은 구충 활성인 사이클릭 뎁시펩티드와도 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 체외기생충 구제제; 예를 들어 피프로닐; 피레트로이드; 유기포스페이트; 곤충 성장 조절제, 예를 들어 루페누론; 엑디손 작용제, 예를 들어 테부페노자이드 등; 네오니코티노이드, 예를 들어 이미다클로프리드 등과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 테르펜 알카로이드, 예를 들어 국제 특허출원공개 WO 제95/19363호 또는 WO 제04/72086호에 기술된 테르펜 알카로이드, 특히 상기 국제 특허출원에 개시된 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 조합하여 사용될 수 있는 이러한 생물학적으로 활성인 화합물의 다른 예는 이로 제한되는 것은 아니지만 다음의 것을 포함한다:
유기포스페이트: 아세페이트, 아자메티포스, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 카두사포스, 클로르에톡시포스, 클로르피리포스, 클로르펜빈포스, 클로르메포스, 데메톤, 데메톤-S-메틸, 데메톤-S-메틸 설폰, 디알리포스, 디아지논, 디클로르보스, 디크로토포스, 디메토에이트, 디설포톤, 에티온, 에토프로포스, 에트림포스, 팜푸르, 페나미포스, 페니트로티온, 펜설포티온, 펜티온, 플루피라조포스, 포노포스, 포르모티온, 포스티아제이트, 헵테노포스, 이사조포스, 이소티오에이트, 이속사티온, 말라티온, 메타크리포스, 메타미도포스, 메티다티온, 메틸-파라티온, 메빈포스, 모노크로토포스, 날레드, 오메토에이트, 옥시데메톤-메틸, 파라옥손, 파라티온, 파라티온-메틸, 펜토에이트, 포살론, 포스포란, 포스포카르브, 포스메트, 포스파미돈, 포레이트, 폭심, 피리미포스, 피리미포스-메틸, 프로페노포스, 프로파포스, 프로에탐포스, 프로티오포스, 피라클로포스, 피리다펜티온, 퀴날포스, 설프로포스, 테메포스, 테르부포스, 테부피림포스, 테트라클로르빈포스, 티메톤, 트리아조포스, 트리클로르폰, 바미도티온.
카르바메이트: 알라니카르브, 알디카르브, 2-sec-부틸페닐 메틸카르바메이트, 벤푸라카르브, 카르바릴, 카르보푸란, 카르보설판, 클로에토카르브, 에티오펜카르브, 페녹시카르브, 펜티오카르브, 푸라티오카르브, HCN-801, 이소프로카르브, 인독사카르브, 메티오카르브, 메토밀, 5-메틸-m-큐멘일부티릴(메틸)카르바메이트, 옥사밀, 피리미카르브, 프로폭수르, 티오디카르브, 티오파녹스, 트리아자메이트, UC-51717.
피레트로이드: 아크리나틴, 알레트린, 알파메트린, 5-벤질-3-푸릴메틸 (E)-(1R)-시스-2,2-디메틸-3-(2-옥소티올란-3-일리덴메틸)사이클로프로판카르복실레이트, 비펜트린, 베타-사이플루트린, 사이플루트린, a-사이퍼메트린, 베타-사이퍼메트린, 바이오알레트린, 바이오알레트린((S)-사이클로펜틸이성질체), 바이오레스메트린, 비펜트린, NCI-85193, 사이클로프로트린, 사이할로트린, 사이티트린, 사이페노트린, 델타메트린, 엠펜트린, 에스펜발레레이트, 에토펜프록스, 펜플루트린, 펜프로파트린, 펜발레레이트, 플루사이트리네이트, 플루메트린, 플루발리네이트(D 이성질체), 이미프로트린, 사이할로트린, 람다-사이할로트린, 퍼메트린, 페노트린, 프랄레트린, 피레트린(천연 생성물), 레스메트린, 테트라메트린, 트랜스플루트린, 세타-사이퍼메트린, 실라플루오펜, t-플루바리네이트, 테플루트린, 트랄로메트린, 제타-사이퍼메트린.
절지동물 성장 조절제: a) 키틴 합성 억제제: 벤조일우레아: 클로르플루아주론, 디플루벤주론, 플루아주론, 플루사이클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루무론, 루페누론, 노발루론, 테플루벤주론, 트리플루무론, 부프로페진, 디오페놀란, 헥시티아족스, 에톡사졸, 클로르펜타진; b) 엑디손 길항제: 할로페노자이드, 메톡시페노자이드, 테부페노자이드; c) 유충호르몬 유사체(juvenoid): 피리프록시펜, 메토프렌(S-메토프렌을 포함함), 페녹시카르브; d) 지질 생합성 억제제: 스피로디클로펜.
기타 항기생충제: 아세퀴노실, 아미트라즈, AKD-1022, ANS-118, 아자디라크틴, 바실루스 투린지엔시스(Bacillus thuringiensis), 벤설탑, 비페나제이트, 비나파크릴, 브로모프로필레이트, BTG-504, BTG-505, 캄페클로르, 카르탑, 클로로벤질레이트, 클로르디메포름, 클로르페나피르, 크로마페노자이드, 클로티아니딘, 사이로마진, 디아클로덴, 디아펜티우론, DBI-3204, 디낙틴, 디하이드록시메틸디하이드록시피롤리딘, 디노부톤, 디노캡, 엔도설판, 에티프롤, 에토펜프록스, 페나자퀸, 플루마이트, MTI- 800, 펜피록시메이트, 플루아크리피림, 플루벤지민, 플루브로사이트리네이트, 플루펜진, 플루펜프록스, 플루프록시펜, 할로펜프록스, 하이드라메틸논, IKI-220, 카네마이트, NC-196, 님 가드(neem guard), 니디노르테르푸란, 니텐피람, SD-35651, WL-108477, 피리다릴, 프로파르가이트, 프로트리펜부트, 피메트로진, 피리다벤, 피리미디펜, NC-1111, R-195, RH-0345, RH-2485, RYI-210, S-1283, S-1833, SI-8601, 실라플루오펜, 실로마딘, 스피노사드, 테부펜피라드, 테트라디폰, 테트라낙틴, 티아클로프리드, 티오사이클람, 티아메톡삼, 톨펜피라드, 트리아자메이트, 트리에톡시스피노신, 트리낙틴, 베르부틴, 베르타렉, YI-5301.
살진균제: 아시벤졸라, 알디모르프, 암프로필포스, 안도프림, 아자코나졸, 아족시스트로빈, 베나락실, 베노밀, 비아라포스, 블라스티시딘-S, 보르도액, 브로무코나졸, 부피리메이트, 카프로파미드, 캡타폴, 캡탄, 카르벤다짐, 클로르페나졸, 클로로네브, 클로로피크린, 클로로탈로닐, 클로졸리네이트, 쿠퍼 옥시클로라이드, 구리 염, 사이플루페나미드, 사이목사닐, 사이프로코나졸, 사이프로디닐, 사이프로푸람, RH-7281, 디클로사이메트, 디클로부트라졸, 디클로메진, 디클로란, 디페노코나졸, RP-407213, 디메토모르프, 도목시스트로빈, 디니코나졸, 디니코나졸-M, 도다인, 에디펜포스, 에폭시코나졸, 파목사돈, 페나미돈, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜카라미드, 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜틴 아세테이트, 플루아지남, 플루디옥소닐, 플루메토버, 플루모르프/플루모르린, 펜틴 하이드록사이드, 플루옥사스트로빈, 플루퀸코나졸, 플루실아졸, 플루토라닐, 플루트리아폴, 폴펫, 포세틸-알루미늄, 푸랄락실, 푸라메타피르, 헥사코나졸, 이프코나졸, 이프로벤포스, 이프로디온, 이소프로티올란, 카수가마이신, 크르속심-메틸, 만코제브, 만네브, 메페녹삼, 메프로닐, 메탈락실, 메트코나졸, 메토미노스트로빈/페노미노스트로빈, 메트라페논, 마이클로부타닐, 네오-아소진, 니코비펜, 오리사스트로빈, 옥사딕실, 펜코나졸, 펜사이쿠론, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로파모카르브, 프로피오코나졸, 프로퀴나지드, 프로티오코나졸, 피리페녹스, 피라클로스트로빈, 피리메타닐, 피로퀼론, 퀴녹시펜, 스피록사민, 황, 테부코나졸, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티플루자미드, 티오파네이트-메틸, 티람, 티아디닐, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리사이클라졸, 트리플록시스트로빈, 트리티코나졸, 발리다마이신, 빈클로진.
생물학적 제제: 바실루스 투린지엔시스 종 아이자와이(Bacillus thuringiensis ssp aizawai), 쿠르스타키(kurstaki), 바실루스 투린지엔시스 델타 내독소, 바큘로바이러스, 곤충병원성 박테리아, 바이러스 및 진균.
살균제: 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 스트렙토마이신.
기타 생물학적 제제: 엔로플록사신, 페반텔, 페네타메이트, 모록시캄, 세팔렉신, 카나마이신, 피모벤단, 클렌부테롤, 오메프라졸, 티아물린, 베나제프릴, 피리프롤, 세프퀴놈, 플로르페니콜, 부세레린, 세포베신, 툴라트로마이신, 세프티오퍼, 카프로펜, 메타플루미존, 프라지퀀텔, 트리클라벤다졸.
다른 활성 성분과 조합하여 사용될 때, 본 발명의 화합물은 바람직하게 이미다클로프리드, 엔로플록사신, 프라지퀀텔, 피란텔 엠보네이트, 페반텔, 페네타메이트, 모록시캄, 세팔렉신, 카나마이신, 피모벤단, 클렌부테롤, 피프로닐, 이버멕틴, 오메프라졸, 티아물린, 베나제프릴, 밀베마이신, 사이로마진, 티아메톡삼, 피리프롤, 델타메트린, 세프퀴놈, 플로르페니콜, 부세레린, 세포베신, 툴라트로마이신, 세프티오퍼, 셀라멕틴, 카프로펜, 메타플루미존, 목시덱틴, 메토프렌(S-메토프렌을 포함함), 클로르술론, 피란텔, 아미트라즈, 트리클라벤다졸, 아버멕틴, 아바멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 도라멕틴, 셀라멕틴, 네마덱틴, 알벤다졸, 캄벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 메벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 파르벤다졸, 테트라미솔, 레바미솔, 피란텔 파모에이트, 옥산텔, 모란텔, 트리클라벤다졸, 엡시프란텔, 피프로닐, 루페누론, 엑디손 또는 테부페노자이드; 더 바람직하게는, 엔로플록사신, 프라지퀀텔, 피란텔 엠보네이트, 페반텔, 페네타메이트, 모록시캄, 세팔렉신, 카나마이신, 피모벤단, 클렌부테롤, 오메프라졸, 티아물린, 베나제프릴, 피리프롤, 세프퀴놈, 플로르페니콜, 부세레린, 세포베신, 툴라트로마이신, 세프티오퍼, 셀라멕틴, 카프로펜, 목시덱틴, 클로르술론, 피란텔, 에프리노멕틴, 도라멕틴, 셀라멕틴, 네마덱틴, 알벤다졸, 캄벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 메벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 파르벤다졸, 테트라미솔, 레바미솔, 피란텔 파모에이트, 옥산텔, 모란텔, 트리클라벤다졸, 엡시프란텔, 루페누론 또는 엑디손; 더욱 더 바람직하게는, 엔로플록사신, 프라지퀀텔, 피란텔 엠보네이트, 페반텔, 페네타메이트, 모록시캄, 세팔렉신, 카나마이신, 피모벤단, 클렌부테롤, 오메프라졸, 티아물린, 베나제프릴, 피리프롤, 세프퀴놈, 플로르페니콜, 부세레린, 세포베신, 툴라트로마이신, 세프티오퍼, 셀라멕틴, 카프로펜, 목시덱틴, 클로르술론 또는 피란텔과 조합하여 사용된다.
특히 추가적인 활성 성분이 화학식 I의 화합물과 상이한 작용점을 가지는 조합이 주목된다. 특정 예에서, 방제 범위는 유사하지만 작용점은 상이한 적어도 하나의 다른 무척추 기생 해충 방제 활성 성분과의 조합은 저항성 관리에 특히 유리할 것이다. 따라서, 본 발명의 조합 생성물은 화학식 I의 화합물의 살충 유효량 및 방제 범위는 유사하지만 작용점은 상이한 적어도 하나의 추가적인 무척추 기생 해충 방제 활성 성분의 살충 유효량을 포함할 수 있다.
당업자라면, 환경 및 생리학적 조건 하에서 화학적 화합물의 염은 상응하는 염이 아닌 형태와 평형 상태에 있기 때문에, 염은 염이 아닌 형태의 생물학적 용도를 공유한다는 점을 인지하고 있다. 따라서 본 발명의 화합물의 광범위한 염(및 본 발명의 활성 성분과의 조합에서 사용되는 활성 성분)은 무척추동물 해충 및 동물 기생충의 방제에 유용할 수 있다. 염은 무기 또는 유기산, 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 질산, 인산, 황산, 아세트산, 부티르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 옥살산, 프로피온산, 살리실산, 타르타르산, 4-톨루엔설폰산 또는 발레르산과 함께 산부가염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 N-옥사이드를 포함한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물(그의 N-옥사이드 및 염을 포함)과 추가적인 활성 성분(그의 N-옥사이드 및 염을 포함)의 조합물을 포함한다.
동물 보건에서의 사용을 위한 조성물은 또한 제형 보조물(이의 일부는 고체 희석제, 액체 희석제 또는 계면활성제로서 작용하는 것으로 고려될 수 있음)로서 당업계에 공지되어 있는, 제형 조제(formulation auxiliary) 및 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 제형 조제 및 첨가제는 pH(완충제), 처리 동안의 발포성(폴리오가노실록산과 같은 소포제), 활성 성분의 침전성(현탁제), 점성(틱소트로픽 증점제), 용기내 미생물 성장(항균제), 생성물 동결성(부동제), 색상(염료/안료 분산제), 세척성(피막 형성제 또는 점착제), 증발성(증발 지연제), 및 기타 제형 속성을 제어할 수 있다. 피막 형성제는 예를 들어 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올 공중합체 및 왁스를 포함한다. 제형 조제 및 첨가제의 예는 문헌[McCutcheon 's Volume 2: Functional Materials, annual International and North American editions published by McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.]; 및 PCT 공개 WO 제03/024222호에 열거된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다른 아쥬반트없이 적용될 수 있으나, 가장 자주 적용하는 것은 적당한 운반체, 희석제 및 계면활성제와 함께 그리고 가능하게는 고려되는 최종 용도에 따른 식품과 조합하여 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 제형의 적용일 것이다. 한가지 적용 방법은 조합 생성물의 수분산액 또는 정제된 오일 용액을 분무하는 단계를 포함한다. 분무 오일, 분무 오일 농축물, 전착제(spreader sticker), 아쥬반트, 다른 용매, 및 상승제, 예를 들어 피페로닐 부톡사이드가 있는 조성물은 종종 화합물 효능을 향상시킨다. 이러한 분무는 펌프에 의하여 또는 가압 용기, 예를 들어 가압 에어로졸 분무 캔으로부터의 방출에 의하여 분무 용기, 예를 들어 캔, 병 또는 다른 용기로부터 적용된다. 이러한 분무 조성물은 다양한 형태, 예를 들어 분무, 미스트, 포말, 퓸(fume) 또는 연모의 형태를 취할 수 있다. 따라서 이러한 분무 조성물은 경우에 따라 분사제, 발포제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물의 살충 유효량 및 운반체를 포함하는 분무 조성물을 주목한다. 이러한 분무 조성물의 하나의 실시형태는 본 발명의 화합물의 살충 유효량 및 분사제를 포함한다. 대표적인 분사제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 이소부탄, 부텐, 펜탄, 이소펜탄, 네오펜탄, 펜텐, 하이드로플루오로카본, 클로로플루오로카본, 디메틸 에테르 및 이들의 혼합물을 포함한다. 개별적으로 또는 조합하여 모기, 흑파리, 침파리, 사슴파리, 쇠등에, 장수말벌(wasp), 말벌(yellow jacket), 호박벌(hornet), 진드기, 거미, 개미, 각다귀 등으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 무척추 기생 해충을 방제하는데 사용되는 분무 조성물(및 분무 용기로부터 정량토출되는 이러한 분무 조성물의 이용 방법)을 주목한다.
동물 기생충의 방제는 숙주 동물 몸통의 표면(예를 들어, 어깨, 겨드랑이, 배, 허벅지 안쪽 부분)에 기생하는 외부 기생충 및 숙주 동물의 몸통의 내부(예를 들어, 위, 창자, 폐, 정맥, 피하, 림프조직)에 기생하는 내부 기생충을 방제하는 것을 포함한다. 외부 기생충 또는 질병 전염 해충은 예를 들어 양충, 진드기, 이, 모기, 파리, 응애 및 벼룩을 포함한다. 내부 기생충은 사상충, 구충 및 연충(helminth)을 포함한다. 본 발명의 화합물은 특히 외부 기생 해충을 박멸하는데 적당하다. 본 발명의 화합물은 동물 상의 기생충에 의한 침입 또는 감염의 침투성 및/또는 비침투성 방제에 적당할 수 있다.
본 발명의 화합물은 야생, 가축 및 농업에서 일하는 동물을 포함하는 동물 개체에 들끓는 무척추 기생 해충을 박멸하는데 적당할 수 있다. 가축은 식품 또는 섬유와 같은 생성물을 만들어내기 위하여, 또는 노역을 위하여 농업 환경에서 의도적으로 사육된 길들인 동물을 (단수로 또는 복수로) 지칭하는데 사용되는 용어이며, 가축의 예는 (예를 들어, 육류, 우유, 버터, 알, 모피(fur), 가죽, 깃털 및/또는 털(wool)을 위하여 사육된) 소, 양, 염소, 말, 돼지, 당나귀, 낙타, 버팔로, 토끼, 암탉, 칠면조, 오리 및 거위를 포함한다. 기생충을 박멸함으로써, 치사율 및 (고기, 우유, 털, 피부, 알 등의 관점에서) 성능 저하가 감소되므로, 본 발명의 화합물을 적용하는 것은 축산을 보다 경제적이고 단순하게 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 반려동물 및 애완동물(예를 들어, 개, 고양이, 애완용 새 및 관상어류), 연구 및 실험용 동물(예를 들어, 햄스터, 기니아피그, 래트 및 마우스)뿐만 아니라 동물원에서, 야생 서식지에서 및/또는 서커스용으로 사육되는 동물에 들끓는 무척추 기생 해충을 박멸하는데 적당할 수 있다.
본 발명의 실시형태에서, 동물은 바람직하게 척추동물이고, 더 바람직하게는 포유동물, 조류 또는 어류이다. 특정 실시형태에서, 동물 개체는 포유동물(유인원, 예를 들어 인간을 포함함)이다. 다른 포유동물 개체는 영장류(예를 들어, 원숭이), 소과(예를 들어, 축우(cattle) 또는 젖소), 돼지과(예를 들어, 성장한 돼지(hog) 또는 어린 돼지(pig)), 양류(예를 들어, 염소 또는 양), 말과(예를 들어, 말), 개과(예를 들어, 개), 고양이과(예를 들어, 집고양이), 낙타, 사슴, 당나귀, 버팔로, 영양, 토끼 및 설치류(예를 들어, 기니아피그, 다람쥐, 래트, 마우스, 게르빌루스쥐 및 햄스터)를 포함한다. 조류는 오리과(백조, 오리 및 거위), 비둘기과(예를 들어, 비둘기(dove) 및 큰비둘기(pigeon)), 꿩과(예를 들어, 자고(partridge), 들꿩(grouse) 및 칠면조), 닭(Thesienidae)(가축 닭), 앵무새류(예를 들어, 잉꼬, 마코앵무새 및 앵무새(parrot)), 수렵조, 및 주조류(예를 들어, 타조)를 포함한다.
본 발명의 화합물로 처리 또는 보호된 새는 상업 또는 비상업 조류 사육과 연관될 수 있다. 이는 특히 애완용 또는 수집 시장용으로 사육된 오리과(예를 들어 백조, 거위 및 오리), 비둘기과(예를 들어 비둘기(dove) 및 집비둘기(domestic pigeon)), 꿩과(예를 들어 자고, 들꿩 및 칠면조), 닭(예를 들어 가축 닭), 앵무새류(예를 들어 잉꼬, 마코앵무새 및 앵무새)를 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "어류"은 제한없이 진골상목(Teleosti grouping of fish), 즉 경골어류(teleost)를 포함하는 것으로 이해된다. 연어목(연어과를 포함함) 및 농어목(검정우럭과(Centrarchidae family)를 포함함)은 모두 경골어류에 포함된다. 잠재적인 어류 수용체의 예는 특히 연어과, 바리과, 도미과, 키크리과 및 검정우럭과를 포함한다.
유대목 동물(예를 들어 캥거루), 파충류(예를 들어 양식 거북이), 및 기타 경제적으로 중요한 가축을 포함한 기타 다른 동물 또한 본 발명의 방법으로부터의 이익을 얻는 것으로 고려되며, 이들을 위해 본 발명의 방법은 기생충 감염 또는 침입을 치료 또는 예방하는데 안전하고 효과적이다.
본 발명의 화합물의 살충 유효량을 보호 대상 동물에게 투여함으로써 방제시키고자 하는 무척추 기생 해충의 예는 외부기생충(절지동물, 응애 등) 및 내부기생충(연충, 예를 들어, 선충, 흡충, 촌충, 구두충 등)을 포함한다.
일반적으로 연충증으로서 설명되는 질병 또는 질병 군은 연충으로 알려진 기생충에 의한 동물 숙주의 감염에 기인한다. 용어 '연충'은 선충, 흡충, 촌충 및 구두충을 포함하는 것으로 의미한다. 연충증은 가축, 예를 들어 돼지, 양, 말, 소, 염소, 개, 고양이 및 가금류에 만연하는 심각한 경제적 문제이다.
연충 중에서, 선충으로 기술되는 유충의 군은 동물의 다양한 종에서 광범위하며 때때로 심각한 감염을 일으킨다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 것으로 고려되는 선충은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음과 같은 속(genera)을 포함한다: 아칸토케일로네마(Acanthocheilonema), 아에루로스트롱길루스(Aelurostrongylus), 안실로스토마(Ancylostoma), 안지오스트롱길루스(Angiostrongylus), 아스카리디아(Ascaridia), 아스카리스(Ascaris), 브루기아(Brugia), 부노스토뭄(Bunostomum), 캐필라리아(Capillaria), 차베르티아(Chabertia), 코오페리아(Cooperia), 크레노소마(Crenosoma), 딕티오카울루스(Dictyocaulus), 디옥토파임(Dioctophyme), 디페탈로네마(Dipetalonema), 디필로보트리움(Diphyllobothrium), 디로필라리아(Dirofilaria), 드라쿤쿨러스(Dracunculus), 엔테로비우스(Enterobius), 필라로이데스(Filaroides), 하에몬쿠스(Haemonchus), 헤테라키스(Heterakis), 라고킬라스카리스(Lagochilascaris), 로아(Loa), 만소넬라(Mansonella), 무엘레리우스(Muellerius), 네카토르(Necator), 네마토디루스(Nematodirus), 오에소파고스토뭄(Oesophagostomum), 오스터타기아(Ostertagia), 옥시우리스(Oxyuris), 파라필라리아(Parafilaria), 파라스카리스(Parascaris), 파이살로프테라(Physaloptera), 프로토스트롱길루스(Protostrongylus), 세타리아(Setaria), 스피로세르카(Spirocerca), 스테파노필라리아(Stephanofilaria), 스트롱길로이데스(Strongyloides), 스트롱길루스(Strongylus), 텔라지아(Thelazia), 톡사스카리스(Toxascaris), 톡소카라(Toxocara), 트리키넬라(Trichinella), 트리코네마(Trichonema), 트리코스트롱길루스(Trichostrongylus), 트리쿠리스(Trichuris), 운시나리아(Uncinaria) 및 우케레리아(Wuchereria).
상기한 것 중에서, 위에 언급된 동물을 감염시키는 가장 일반적인 선충 속은 하에몬쿠스, 트리코스트롱길루스, 오스터타기아, 네마토디루스, 코오페리아, 아스카리스, 부노스토뭄, 오에소파고스토뭄, 차베르티아, 트리쿠리스, 스트롱길루스, 트리코네마, 딕티오카울루스, 캐필라리아, 헤테라키스, 톡소카라, 아스카리디아, 옥시우리스, 안실로스토마, 운시나리아, 톡사스카리스 및 파라스카리스이다. 이 중 어떤 것, 예를 들어 네마토디루스, 코오페리아 및 오에소파고스토뭄은 일차적으로 장관을 공격하는 반면, 다른 것들, 예를 들어 하에몬쿠스 및 오스터타기아는 위에서 더 널리 퍼져있고, 다른 것들, 예를 들어 딕티오카울루스는 폐에서 발견된다. 또 다른 기생충은 다른 조직, 예를 들어 심장 및 혈관, 피하 및 림프조직 등에 위치할 수 있다.
본 발명 및 본 발명의 방법에 의해 치료될 것으로 고려되는 흡충은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음과 같은 속을 포함한다: 알라리아(Alaria), 파스시올라(Fasciola), 나노피에투스(Nanophyetus), 오피스토르치스(Opisthorchis), 파라고니무스(Paragonimus) 및 스치스토소마(Schistosoma).
본 발명 및 본 발명의 방법에 의해 치료될 것으로 고려되는 촌충은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음과 같은 속을 포함한다: 디필로보트리움, 디플리디움(Diplydium), 스피로메트라(Spirometra) 및 타에니아(Taenia).
사람 위장관의 기생충으로 가장 일반적인 속은 안실로스토마, 네카토르, 아스카리스, 스트롱기 히데스(Strongy hides), 트리키넬라, 캐필라리아, 트리쿠리스 및 엔테로비우스이다. 혈액 또는 위장관 외부의 다른 조직 및 장기에서 발견되는 기생충의 다른 의학적으로 중요한 속은 사상충, 예를 들어 우케레리아, 브루기아, 온코세르카(Onchocerca) 및 로아뿐만 아니라 드라쿤쿨러스 및 회충인 스트롱길로이데스 및 트리키넬라의 장외단계(extra intestinal stage)이다.
수많은 기타 다른 연충 속 및 종이 당업계에 공지되어 있으며, 이들 역시 본 발명의 화합물로 치료될 것으로 고려된다. 이들은 문헌[Textbook of Veterinary Clinical Parasitology, Volume 1, Helminths, E. J. L. Soulsby, F. A. Davis Co., Philadelphia, Pa.; Helminths, Arthropods and Protozoa, (6thEdition of Monnig's Veterinary Helminthology and Entomology), E. J. L. Soulsby, Williams and Wilkins Co., Baltimore, Md]에 매우 상세히 열거되어 있다.
본 발명의 화합물은 다수의 동물 외부기생충(예를 들어, 포유동물 및 새의 절지동물 외부기생충)에 대하여 효과적일 수 있다.
곤충 및 진드기 해충은, 예를 들어 파리 및 모기와 같은 흡혈곤충, 응애, 진드기, 이, 벼룩, 홍줄노린재, 기생 구더기 등을 포함한다.
어른 파리는 예를 들어 뿔파리 또는 하에마토비아 이리탄스(Haematobia irritans), 쇠등에 또는 타바누스 종(Tabanus spp.), 침파리 또는 스토목시스 칼시트란스(Stomoxys calcitrans), 흑파리 또는 시물리움 종(Simulium spp.), 사슴파리 또는 크리솝스 종(Chrysops spp.), 양이파리 또는 멜로파구스 오비누스(Melophagus ovinus) 및 체체파리 또는 글로시나 종(Glossina spp.)을 포함한다. 기생 파리 구더기는 예를 들어 말파리(오에스트루스 오비스(Oestrus ovis) 및 쿠테레브라 종(Cuterebra spp.), 똥파리 또는 파에니시아 종(Phaenicia spp.), 나선구더기(screwworm) 또는 코칠리오미아 호미니보락스(Cochliomyia hominivorax), 쇠파리 또는 하이포데르마 종(Hypoderma spp.), 양털벌레(fleeceworm) 및 말의 가스트로필루스(Gastrophilus)를 포함한다. 모기는 예를 들어 쿨렉스 종, 아노펠레스 종 및 아에데스 종(Aedes spp.)을 포함한다.
응애는 메소스티그말파탈파 종(Mesostigmalphatalpha spp.), 예를 들어 메소스티그마티드(mesostigmatid), 예를 들어 닭응애, 데르말파니수스 갈팔리날파에(Dermalphanyssus galphallinalphae); 옴벌레(itch mite) 또는 개선충(scab mite), 예를 들어 사르콥티다에 종(Sarcoptidae spp.), 예를 들어 살파르콥테스 스칼파비에이(Salpharcoptes scalphabiei); 옴진드기, 예를 들어 프소롭티다에 종(Psoroptidae spp.), 예를 들어 코리옵테스 보비스(Chorioptes bovis) 및 프소롭테스 오비스(Psoroptes ovis); 털진드기, 예를 들어 트롬비쿨리다에 종(Trombiculidae spp.), 예를 들어 북아메리카 털진드기(North American chigger), 트롬비쿨알파 알팔프레드두게시(Trombiculalpha alphalfreddugesi)를 포함한다.
진드기는 예를 들어 아르가시다에 종(Argasidae spp.)을 포함한 연진드기(soft-bodied tick), 예를 들어 아르갈파스 종(Argalphas spp.) 및 오르니토도로스 종(Ornithodoros spp.); 익소디다에 종(Ixodidae spp.)을 포함한 참진드기(hard-bodied tick), 예를 들어 리피세팔팔루스 산귀네우스(Rhipicephalphalus sanguineus), 데르마센토르 바리아빌리스(Dermacentor variabilis), 데르마센토르 안데르소니(Dermacentor andersoni), 암블리옴마 아메리카눔(Amblyomma americanum), 익소데스 스카풀라리스(Ixodes scapularis) 및 다른 리피세팔루스 종(Rhipicephalus spp.)(상기 부필루스 속을 포함함)을 포함한다.
이는 예를 들어, 흡혈 이(sucking lice), 예를 들어 메노폰 종(Menopon spp.) 보비콜라 종(Bovicola spp.); 깨무는 이(biting lice), 예를 들어 하에마토피누스 종(Haematopinus spp.), 리노그나투스 종(Linognathus spp.) 및 솔레노포테스 종(Solenopotes spp.)을 포함한다.
벼룩은 예를 들어 크테노세팔리데스 종(Ctenocephalides spp.), 예를 들어 개 벼룩(크테노세팔리데스 카니스(Ctenocephalides canis)) 및 고양이 벼룩(크테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis)); 제놉실라 종(Xenopsylla spp.), 예를 들어 동양쥐 벼룩(oriental rat flea)(제놉실라 체오피스(Xenopsylla cheopis)); 및 풀렉스 종(Pulex spp.), 예를 들어 사람 벼룩(풀렉스 이리탄스(Pulex irritans))를 포함한다.
홍줄노린재는 예를 들어 빈대과(Cimicidae) 또는 예를 들어 일반적인 빈대(시멕스 렉투라리우스(Cimex lectularius)); 트리아토미나에 종(Triatominae spp.), 예를 들어 침노린재류의 흡혈 곤충(kissing bug)으로도 알려진 트리아토미드 버그(triatomid bug); 예를 들어 로드니우스 프롤릭수스(Rhodnius prolixus) 및 트리아토마 종(Triatoma spp.)을 포함한다.
일반적으로, 파리, 벼룩, 이, 모기, 각다귀, 응애, 진드기 및 연충은 가축 및 반려동물 부문에 엄청난 손실을 야기한다. 절지동물 기생충은 또한 사람에게 폐가 되며 사람 및 동물에서 발병 유기체의 매개체가 될 수 있다.
수많은 기타 다른 무척추 기생 해충이 당업계에 공지되어 있으며, 이들 역시 본 발명의 화합물에 의해 치료될 것으로 고려된다. 이들은 문헌[Medical and Veterinary Entomology, D. S. Kettle, John Wiley AND Sons, New York and Toronto; Control of Arthropod Pests of Livestock: A Review of Technology, R. O. Drummand, J. E. George, and S. E. Kunz, CRC Press, Boca Raton, FIa]에 매우 상세히 열거되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 파리, 예를 들어 하에마토비아(리페로시아) 이리탄스(Haematobia(Lyperosia) irritans)(뿔파리), 시물리움 종(흑파리), 글로시나 종(체체파리), 하이드로타에아 이리탄스(Hydrotaea irritans)(머리파리(head fly)), 무스카 아우툼날리스(Musca autumnalis)(얼굴파리(face fly)), 무스카 도메스티카(집파리), 모렐리아 심플렉스(Morellia simplex)(스웨트플라이(sweat fly)), 타바누스 종(쇠등에), 히포데르마 보비스(Hypoderma bovis), 히포데르마 리네아툼(Hypoderma lineatum), 루실리아 세리카타(Lucilia sericata), 루실리아 쿠프리나(Lucilia cuprina)(구리금파리(green blowfly)), 칼리포라 종(Calliphora spp.)(똥파리), 프로토포르미아 종(Protophormia spp.), 오에스트루스 오비스(코 안 말파리(nasal botfly)), 쿨리코이데스 종(Culicoides spp.)(깔따구), 히포보스카 에퀸(Hippobosca equine), 가스트로필루스 인테스티날리스(Gastrophilus intestinalis), 가스트로필루스 하에모로이달리스(Gastrophilus haemorrhoidalis) 및 가스트로필루스 나살리스(Gastrophilus nasalis); 이, 예를 들어 보비콜라 (다마리니아) 보비스(Bovicola (Damalinia) bovis), 보비콜라 에퀴(Bovicola equi), 하에마토피누스 아시니(Haematopinus asini), 펠리콜라 서브로스트라투스(Felicola subrostratus), 헤테로독서스 스피니저(Heterodoxus spiniger), 리그노나투스 세토수스(Lignonathus setosus) 및 트리코덱테스 카니스(Trichodectes canis); 양이파리(ked), 예를 들어, 멜로파구스 오비누스; 및 응애, 예를 들어 프소롭테스 종(Psoroptes spp.), 사르콥테스 스카베이(Sarcoptes scabei), 코리옵테스 보비스, 데모덱스 에퀴(Demodex equi), 체일레티엘라 종(Cheyletiella spp.), 노토에드레스 카티(Notoedres cati), 트롬비쿨라 종(Trombicula spp.) 및 오토덱테스 시아노티스(Otodectes cyanotis)(귀 응애)를 포함하는 외부기생충에 대하여 효과적일 수 있다.
본 발명의 처치는 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 장관 투여, 예를 들어 정제, 캡슐, 드링크, 드렌칭 제조물(drenching preparation), 과립, 페이스트, 볼리(boli), 피드스루 과정(feed-through procedure), 또는 좌제의 형태로 투여; 또는 비경구 투여, 예를 들어 주사(근육내, 피하, 정맥내, 복강내를 포함함) 또는 삽입물; 또는 비강 투여에 의한다.
본 발명의 화합물이 추가적인 생물학적 활성 성분과 조합하여 적용될 때, 상기 화합물은 별개로, 예를 들어 개별적인 조성물로서 투여될 수 있다. 이 경우에, 생물학적 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 생물학적 활성 성분은 하나의 조성물의 성분일 수 있다.
본 발명의 화합물은 제어된 방출 형태로, 예를 들어 서방형 제제 형태로 피하 투여되거나 경구 투여될 수 있다.
통상적으로 본 발명에 따른 구충 조성물은 선택적으로 추가적인 생물학적 활성 성분과 조합하여 본 발명의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 염을 의도된 투여 경로(예를 들어, 경구 투여 또는 주사와 같은 비경구 투여)와 관련하여 그리고 표준 실시에 따라서 선택된 부형제 및 조제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 운반체와 함께 포함한다. 추가적으로, 적절한 운반체는, pH 및 수분 함량에 대한 안정성과 같은 고려 사항을 포함하여, 조성물 내 하나 이상의 활성 성분과의 상용성을 기반으로 선택된다. 따라서 선택적으로 추가적인 생물학적 활성 성분 및 적어도 하나의 운반체와 조합하여 본 발명의 화합물의 구충 유효량을 포함하는 무척추동물 기생성 해충으로부터 동물을 보호하기 위한 본 발명의 화합물이 주목된다.
정맥내, 근육내 및 피하 주사를 포함한 비경구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 오일 또는 수성 담체 중 현탁물, 용액 또는 에멀젼으로 제형화될 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 부가물을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 볼러스 주사 또는 연속주입용으로 제형화될 수 있다. 주사용 약학 조성물은 바람직하게 약학 제형의 분야에 공지된 다른 부형제 또는 조제를 함유하는 생리학적으로 상용성인 완충액 중에 활성 성분(예를 들어, 활성 화합물의 염)의 수용성 형태의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁물은 친유성 담체 중에 제조될 수 있다. 적당한 친유성 담체는 지방유, 예를 들어 세사미 오일, 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트 및 트리글리세라이드, 또는 리포좀과 같은 물질을 포함한다.
수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여형, 예를 들어 앰플 또는 다회용 용기로 제공될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적당한 담체, 예를 들어 멸균이고 파이로젠이 없는 물과 함께 구성되는 분말 형태일 수 있다.
상기 기술된 제형에 더하여, 본 발명의 화합물은 또한 데포(depot) 제조물로서 제형화될 수 있다. 이러한 지속적 작용성의 제형은 주입(implantation)에 의해(예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 (예를 들어 약리학적으로 허용되는 오일과 함께 에멀젼 내에), 이온 교환 수지를 이용하여, 적당한 중합체 또는 소수성 물질과 함께, 또는 드물게 가용성 유도체, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니지만 드물게 가용성 염으로서 이러한 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 가압 팩 또는 네뷸라이저 및 적당한 분사제, 예켠대 이에 제한되지는 않지만 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 또는 이산화탄소를 사용하여 에어로졸 분무의 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 측량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 투여 단위가 제어될 수 있다.
화합물과 적당한 분말 기재, 예를 들어 락토오스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하는 예를 들어 흡입기 또는 취입기에서의 사용을 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여 및 섭취로부터의 전신 이용가능성을 제공하는 유리한 약동학 및 약력학 특성을 가질 수 있다. 따라서 보호될 동물에 의한 섭취 후, 혈류에서 본 발명의 화합물의 구충 유효 농도는 치료될 동물을 흡혈 해충, 예를 들어 벼룩, 진드기 및 이로부터 보호할 수 있다. 따라서 경구 투여용 형태(즉, 본 발명의 화합물의 구충 유효량에 더하여 경구 투여에 적당한 결합제 및 충전제 및 사료 농축물 운반체에서 선택된 하나 이상의 운반체를 포함함)의 무척추동물 기생 해충으로부터 동물을 보호하기 위한 조성물이 주목된다.
용액(흡수용으로 가장 용이하게 이용가능한 형태), 에멀젼, 현탁액, 페이스트, 겔, 캡슐, 정제, 볼루스, 분말, 과립, 반추위 보유(rumen-retention) 및 사료/물/리크 블록(lick block) 형태의 경구 투여에 대하여, 본 발명의 화합물은 경구 투여 조성물에 적당한 것으로 당업계에 공지된 결합제/충전제, 예를 들어 당 및 당 유도체(예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨), 전분(예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분), 셀룰로오스 및 유도체(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸하이드록시셀룰로오스), 단백질 유도체(예를 들어, 제인, 젤라틴), 및 합성 중합체(예를 들어, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈)와 함께 제형화될 수 있다. 원한다면, 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트), 붕해제(예를 들어, 가교결합된 폴리비닐피롤리디논, 아가, 알긴산) 및 염료 또는 안료가 첨가될 수 있다. 또한 페이스트 및 젤은 종종 접착제(예를 들어, 아카시아, 알긴산, 벤토나이트, 셀룰로오스, 잔탄검, 콜로이드성 마그네슘 알루미늄 실리케이트)를 함유하여 조성물이 구강과 계속 접촉하게 하고 용이하게 배출되지 않게 하는 것을 돕는다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 씹을 수 있는 제품 및/또는 먹을 수 있는 제품(예를 들어, 씹어 먹을 수 있는 과자 또는 먹어도 되는 정제)으로 제형화된다. 이러한 제품은 보호 대상 동물이 선호하는 맛, 질감 및/또는 향기를 이상적으로 가지므로 본 발명의 화합물을 경구 투여하기 용이할 수 있다.
구충 조성물이 사료 농축물의 형태이면, 운반체는 통상적으로 고성능 사료, 사료 곡류 또는 단백질 농축물에서 선택된다.
이러한 사료 농축물 함유 조성물은 구충 활성 성분에 더하여 동물 건강 또는 성장을 촉진하고, 도살용 동물의 육질을 개선시키거나, 또는 그 외에 축산업에 유용한 첨가제를 포함할 수 있다.
이들 첨가제는 예를 들어 비타민, 항생제, 화학요법제, 정균제, 정진균제, 콕시듐 예방제(coccidiostat) 및 호르몬을 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은, 예를 들어 통상적인 좌제 기제 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드를 사용하여 직장 조성물, 예를 들어 좌제 또는 정체관장제로 제형화될 수 있다.
본 발명의 방법을 위한 제형은 항산화제, 예를 들어 BHT(부틸화 하이드록시톨루엔)를 포함할 수 있다. 항산화제는 일반적으로 0.1%(wt/vol) 내지 5%(wt/vol)의 양으로 존재한다. 제형의 일부는, 특히 스피노사드가 포함된다면, 활성제를 용해시키기 위하여 가용화제, 예를 들어 올레산을 필요로 한다. 이들 푸어-온(pour-on) 제형에서 사용되는 일반적인 전착제는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 포화 C12-C18 지방 알코올의 카프릴릭/카프릭 산 에스테르, 올레산, 올레일 에스테르, 에틸 올리에이트, 트리글리세라이드, 실리콘 오일 및 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르를 포함한다. 본 발명의 방법을 위한 푸어-온 제형은 공지된 기술에 따라 제조된다. 푸어-온이 용액인 경우, 구충제/살곤충제는 필요하다면 열과 교반을 사용하여 운반체 또는 담체와 혼합된다. 보조 또는 추가적인 성분은 활성제 및 운반체의 혼합물에 첨가될 수 있거나, 또는 이는 운반체의 첨가 전에 활성제와 혼합될 수 있다. 에멀젼 또는 현탁액의 형태인 푸어-온 제형은 공지된 기술을 사용하여 유사하게 제조된다.
상대적으로 소수성인 약학적 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 이용될 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물을 위한 전달 담체 또는 운반체의 잘 알려진 예이다. 추가로, 필요하다면 유기 용매, 예를 들어 디메틸설폭사이드가 사용될 수 있다.
유효한 무척추 기생 해충 방제에 필요한 적용량(예를 들어, "살충 유효량")은 방제될 무척추 기생 해충의 종, 해충의 생활 주기, 생활 단계, 해충의 크기, 위치, 1년 중 시기, 숙주 작물 또는 동물, 섭식 거동, 교미 거동, 주위 습기, 온도 등과 같은 인자에 따라 다를 것이다. 당업자는 원하는 수준의 무척추 기생 해충 방제에 필요한 살충 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
일반적인 수의학적 용도에서, 본 발명의 화합물은 무척추 기생 해충으로부터 보호될 동물, 특히 항온 동물에 살충 유효량으로 투여된다.
살충 유효량은 표적 무척추 기생물 해충의 출현 또는 활성을 감소시키는 관찰가능한 효과를 달성하는데 필요한 활성 성분의 양이다. 당업자는 살충 유효량이 본 발명의 방법에 유용한 다양한 화합물 및 조성물, 원하는 살충 효과 및 지속기간, 표적 무척추 기생 해충 종, 보호될 동물, 적용 방식 등에 따라 다양할 수 있으며, 특정 결과를 달성하기에 필요한 양은 간단한 실험을 통하여 결정될 수 있음을 인식할 것이다.
동물에 대한 경구 또는 비경구 투여에 대하여, 적당한 간격으로 투여되는 본 발명의 조성물의 투여량은 통상적으로 동물 체중에 대하여 약 0.01mg/kg 내지 약 100mg/kg, 바람직하게는 약 0.01mg/kg 내지 약 30mg/kg의 범위이다.
동물에 대한 본 발명의 조성물의 투여에 있어서 적당한 간격은 약 매일 내지 약 매년의 범위이다. 투여 간격이 약 매주 내지 약 매 6개월의 범위라는 것을 주목한다. 특히 투여 간격이 매달(즉, 화합물을 동물에게 한달에 한 번씩 투여하는 것)이라는 것을 주목한다.
실시예
하기 실시예들은 본 발명을 설명하되 본 발명을 제한하고자 함이 아니다.
다음과 같은 약어들을 본 부문에서 사용하였다: DCE=1,2-디클로로에탄, s = 일중항; bs = 넓은 일중항; d = 이중항; dd = 이중 이중항; dt = 이중 삼중항; t = 삼중항, tt = 삼중 삼중항, q = 사중항, sept = 칠중항; m = 다중항; Me = 메틸; Et = 에틸; Pr = 프로필; Bu = 부틸; M.p. = 녹는점; RT = 보유시간, [M+H]+ = 분자 양이온의 분자량, [M-H]- = 분자 음이온의 분자량, ee = 거울상 이성질체 잉여.
하기 LC-MS법이 화합물을 특성화하는데 사용되었다.
방법 A
Figure pct00076
방법 B
Figure pct00077
방법 C
Figure pct00078
방법 D
Figure pct00079
방법 E
Figure pct00080
방법 F
Figure pct00081
방법 G
Figure pct00082
방법 H
Figure pct00083
하기 키랄 HPLC법이 화합물을 특성화하는데 사용되었다.
방법 I
Figure pct00084
방법 J
Figure pct00085

실시예 1A: 촉매 제조: 안트라세닐 - 메틸 퀴니늄 클로라이드
Figure pct00086
톨루엔(7ml) 중 퀴닌(1g) 및 9-클로로메틸-안트라센(0.91g)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, n-헵탄으로 세척하였다. 고체를 클로로포름 및 n-헵탄으로부터 재결정화하여 표제 생성물(1.69g)을 황색 고체로서 수득하였다. M.p. 150℃ 내지 152℃(분해됨). LCMS(방법 H) 1.31분, M+ 515; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.15 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.15 (m,1H), 4.98 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
실시예 1B: 촉매 제조: 안트라세닐-메틸 디하이드로퀴니늄 클로라이드
Figure pct00087
톨루엔(9ml) 중 하이드로퀴닌(0.5g) 및 9-클로로메틸안트라세닐(0.45g)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 중으로 부은 다음 여과하여 표제 생성물(0.60g)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.33 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.34 (d 1H), 8.03-8.09 (m, 2H), 7.95-8.01 (m, 3H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H), 5.93 (d, 1H), 5.23-5.32 (m, 1H), 4.15 (t, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 2H), 2.67 (t, 1H), 2.29-2.39 (m, 2H), 1.87 (bs, 1H), 1.33-1.50 (m, 3H), 1.10-1.19 (m, 2H), 0.55 (t, 3H).
실시예 2: 촉매 제조: 2,4,6-펜타플루오로페닐-메틸 퀴니늄 브로마이드
Figure pct00088
톨루엔(9ml) 중 퀴닌(0.5g) 및 1-브로모메틸-2,4,6-펜타플루오로벤젠(0.45g)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 중으로 부은 다음 여과하여 표제 생성물(0.80g)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 H) 1.02분, M+ 469; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.82 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.54 (q, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.42 (m, 1H).
실시예 3: 촉매 제조: 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐-메틸 퀴니늄 브로마이드
Figure pct00089
톨루엔(9ml) 중 퀴닌(0.5g) 및 1-브로모메틸-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠(0.52g)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 중으로 부은 다음 여과하여 표제 생성물(0.90g)을 백색 고체로서 수득하였다. M.p. 162℃ 내지 165℃(분해됨). LCMS(방법 G) 1.08분, M+ 505; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.78 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.04(d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.98 (s, 3H),3.97 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.41 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) -132.67 (s, 1F), -146.60(s, 2F), -158.28(s, 2F).
실시예 4: 촉매 제조: 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐-메틸 퀴니늄 클로라이드
Figure pct00090
톨루엔(9ml) 중 퀴닌(0.50g) 및 1-클로로메틸-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠(0.42g)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 중으로 부은 다음 여과하여 표제 생성물(0.3g)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 G) 1.10분, M+ 505; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.78 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.21(d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.00(m, 2H), 4.88 (d, 1H), 3.98 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) -132.67 (s, 1F), -146.60(s, 2F), -158.28(s, 2F).
실시예 5: 촉매 제조: 6-클로로피페로닐 퀴니늄 클로라이드
Figure pct00091
톨루엔(9ml) 중 퀴닌(0.50g) 및 6-클로로피페로닐 클로라이드(0.41g)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 중으로 부은 다음 여과하여 표제 생성물(0.75g)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 H) 1.12분, M+ 494; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.83 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.10 (s, 2H), 5.61 (m, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.48 (m, 1H).
실시예 6: 촉매 제조: 3,4,5-트리메톡시벤질 퀴니늄 클로라이드
Figure pct00092
톨루엔(9ml) 중 퀴닌(0.50g) 및 3,4,5-트리메톡시벤질 클로라이드(0.42g)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 중으로 부은 다음 여과하여 표제 생성물(0.848g)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 G) 1.06분, M+ 505; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.61 ( d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.70 (t, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.79 (m, 3H), 1.58 (t, 1H).
실시예 7: 촉매 제조: 4-메틸피리딘 퀴니늄 클로라이드
Figure pct00093
톨루엔(9ml) 중 중탄산칼륨(0.22g) 및 4-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(0.41g)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 퀴닌(0.50g)을 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 디에틸 에테르의 혼합물 중으로 부은 다음 여과하고 진공 중 35℃에서 건조하여 표제 생성물(0.30g)을 적색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 G) 0.76분, M+ 516; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.71 (d, 1H), 8.65 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.10 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.41 (m, 1H).
실시예 8: 촉매 제조: 2,6-디클로로-4-메틸-피리딘 퀴니늄 클로라이드
Figure pct00094
톨루엔(3ml) 중 퀴닌(0.18g) 및 2,6-디클로로-4-클로로메틸-피리딘(0.14g)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 중으로 부은 다음 여과하여 표제 생성물(0.10g)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 G) 1.07분, M+ 485; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.81 (d, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.45 (m, 1H).
실시예 9: 키랄 분리
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드
Figure pct00095
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드(0.97g; WO 제09/080250호에 기술된 바와 같이 제조됨)를 키랄 상 예비 HPLC(chiral phase preparative HPLC)(컬럼: CHIRALPAK® IC 5㎛; 이동상: 90/10 이산화탄소/에탄올; 유속: 120ml/분; 검출: 230nm; 온도: 25℃; 배출 압력: 150bar)를 통하여 분리하여 0.38g의 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드 이성질체 A(αD -54.2°), 및 0.35g의 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드 이성질체 B(αD +53.7°)를 수득하였다. 유사하게 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(시스-1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드(1.98g; WO 제09/080250호에 기술된 바와 같이 제조됨)를 분해하여 0.81g의 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(시스-1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드 이성질체 A(αD -46.2°) 및 0.83g의 이성질체 B(αD +48.4°)를 수득하였다. 유사하게 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(1,1-디옥소-티에탄-3-일)-벤즈아미드(0.94g; WO 제09/080250호에 기술된 바와 같이 제조됨)를 분해하여 0.44g의 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(1,1-디옥소-티에탄-3-일)-벤즈아미드 이성질체 A(αD -50.2°); 및 0.45g의 이성질체 B(αD +51.1°)를 수득하였다.
실시예 10: 중간체 제조
4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드
Figure pct00096
단계 A: 1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-에타논
무수 CH2Cl2(50ml) 중 아세틸 클로라이드(6.64ml, 93.4mmol)와 2-플루오로톨루엔(10.0g, 90.8mmol)의 용액에 AlCl3(15.3g, 115mmol)(주의: 격렬한 발열 반응)을 일정 비율로(portion-wise) 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 완성하기 위해서, 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류하였다. 반응 혼합물은 포화 수성 Na2CO3으로 급랭(quenching)하고, Et2O로 희석하며 Celite®의 패드를 통해 여과하였다. 그 다음 유기상을 분리하고, 포화 수성 NaCl으로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제(SiO2, 헵탄:에틸아세테이트 97:3 내지 90:10)로 표제 생성물(13.6g)을 담갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.83 (d, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.32 (d, 3H).
단계 B: 1-(4-시아노-3-메틸-페닐)-에타논
1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-에타논(2.02g, 13.3mmol)을 DMSO(4.5ml) 중에 용해한 다음 NaCN(0.81g, 16.6mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 120℃에서 가열하였다. 그 다음 냉각된 반응 혼합물은 CH2Cl2로 희석하고 물로 세척하였다. 수상(water phase)을 CH2Cl2(3x)로 역추출하였다. 혼합한 유기물을 H2O(3x), 포화 수성 NaCl(1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 여과하고 감압 하에서 농축하여 오렌지색 오일(2.1g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
단계 C: 4-아세틸-2-메틸-벤조산
AcOH(23ml), H2O(23ml) 및 농축 H2SO4(23ml) 중 1-(4-시아노-3-메틸-페닐)-에타논(4.54g, 28.5mmol)의 담황색 용액을 5시간 동안 환류하고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 오렌지색 슬러리는 175ml의 NaOH 30%를 이용하여 pH를 약 10으로 조절하였다. 생성된 오렌지색 용액은 AcOEt(2x250mL)로 세척하였다. 수성층을 농축 HCl(100ml)을 이용하여 pH=1로 산성화한 다음, AcOEt(2x200ml)로 추출하였다. 유기상을 H2O(1x200mL)을 이용하여 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 여과하고 감압 하에서 증발시켜 오렌지색 고체(4.94g)를 수득하였다. 오렌지색 고체를 CH2Cl2(150ml) 및 물(100ml) 중에 용해한 후 30%의 NaOH(50ml)를 연속하여 첨가하였다. 수상을 CH2Cl2(2x50mL)로 세척하였다. 수상에 농축 HCl(90ml)을 첨가하였다. 그 다음 생성된 침전물을 여과하여 제거하고 물로 세척하였다. 그 다음 잔여물을 CH2Cl2 중에 용해하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하며 감압 하에서 농축하여 연오렌지색 고체(3.3g)를 수득하였다. LCMS(방법 F) RT = 1.21분, [M+H+]= 179; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.2 (bs, 1H), 7.82-7.91 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
단계 D: 4-아세틸-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드
4-아세틸-2-메틸-벤조산(70g, 39.3mmol)을 CH2Cl2(700ml) 중에 용해하고, DMF(1mL) 중 옥살릴 클로라이드(109g, 86mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음 혼합물을 진공 중에서 농축하여 갈색 오일(82g)을 수득하였다. 산 클로라이드를 CH2Cl2(500ml) 중에 재용해하고, 0℃까지 냉각하였다. 그 다음 CH2Cl2(400mL) 중 Et3N(200g, 200mmol)과 하이드로 티에탄-3-일 아민 트리플루오로아세테이트(WO 제09/080250호에 기술된 바와 같이 제조됨, 92g, 34mmol)의 용액을 한 방울씩 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaOH 10%를 첨가하였다. 혼합물을 물 및 2N HCl(300ml)로 연속하여 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 증발시켜 갈색 오일(132g)을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:에틸 아세테이트 2:1)에 의한 정제로 표제 화합물(34g)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 F) RT = 1.21분, [M+H+]= 250. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.21 (bs, 1H), 5.43 (q, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
단계 E: 4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드
4-아세틸-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드(0.25g, 1mmol), 3,5 디클로로 2,2,2 트리플루오로아세토페논(0.24g, 1mmol), 탄산칼륨(138mg, 1mmol) 및 트리에틸아민(10mg, 0.1mmol)을 1,2 디클로로에탄(2.5ml) 중에 용해하였다. 생성된 혼합물은 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(3x50ml)로 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 갈색 고체(0.51g)를 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 2:1)에 의한 정제로 표제 화합물(0.33g)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 F) RT = 2.09분, [M+H+]= 474, 476, 477. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.65-7.67 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 5.42 (q, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.46 (s, 3H).
실시예 11: 중간체 제조
4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-(시스-1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00097
단계 A: 시스- 1-옥사이드-티에탄-3일아민
티에탄-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(WO 제09/080250호에 기술된 바와 같이 제조됨, 5.0g, 26.4mmol)를 디클로로메탄(400ml) 중에 용해한 후 수용액(150ml)으로서 NaHCO3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 강한 교반 하에서, 3-클로로퍼벤조산(6.5g, 264.4mmol)을 디클로로메탄(100ml) 중 용액으로서 30분 이내에 한 방울씩 적가하였다. 반응 혼합물 온도는 첨가하는 동안 4℃를 넘지 않았다. 디클로로메탄(50ml)을 세척을 위해 첨가하고, 반응 혼합물을 약 2℃ 내지 3℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합되지 않는 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 혼합한 유기상을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 여과하고 진공 중에서 농축하여 백색 고체(5.3g)를 수득하였다. 이 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄/메탄올 75:25:0 ~ 100:0:0 ~ 80:0:20)에 의해 정제하고, 먼저 시스-1-옥사이드-티에탄-3-일 카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.09g), 그 다음 시스-1-옥사이드-티에탄-3-일 카르밤산 tert-부틸 에스테르와 트랜스-1-옥사이드-티에탄-3일 카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물(1.15 g), 그리고 마지막으로 1,1-디옥사이드-티에탄-3-일 카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.92g)를 수득하였다.
시스-1-옥사이드-티에탄-3-일 카르밤산 tert-부틸 에스테르(10g, 5.3mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(6.5g, 5.7mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 밤새 교반한 다음 진공 중에서 농축하여 표제 염(12.1g)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.1 (bs, 1H), 8.73 (bs, 2H), 4.50-4.57 (m, 2H), 4.35-4.43 (m, 2H), 4.07-4.16 (m, 1H).
단계 B: 4-아세틸-2-메틸-N-( 시스- 1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드
CH2Cl2(21ml) 중 4-아세틸-2-메틸-벤조산 클로라이드(2g, 10mmol)와 시스-1-옥사이드-티에탄-3일아민(2.2g, 10mmol)의 용액에 트리에틸아민(5.05g, 50mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 급랭하였다. 수상은 CH2Cl2(3x50mL)로 추출하였다. 혼합한 유기상을 포화 수성 Na2CO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며 진공 중에서 농축하여 표제 화합물(2.2g)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.69 (q, 1H), 4.17-4.32 (m, 2H), 3.29 (dt, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (s,3H).
단계 C: 4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-( 시스- 1-옥사이드-티에탄-3-일-벤즈아미드
4-아세틸-2-메틸-N-(시스-1-디옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드(1.0g, 3.7mmol), (3,5 디클로로 2,2,2 트리플루오로아세토페논(0.9g, 3.7mmol) 탄산칼륨(0.52g, 3.7mmol) 및 트리에틸아민(40mg, 0.37mmol)을 1,2 디클로로에탄(11ml) 중에 용해하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 따뜻한(40℃) 에틸 아세테이트로 희석하였으며, 물을 첨가하고, 분리된 수성층을 따뜻한 EtOAc로 추출하였으며, 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였으며 진공 하에서 농축하여 회백색 고체(1.8g)를 수득하였다. LCMS(방법 F) RT = 1.89분, [M+H+]= 490, 492. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.66-7.68 (m, 2H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.54 (d, 1H), 4.64-4.75 (m, 1H), 4.17-4.24 (m, 2H), 3.25 (dt, 2H), 2.46 (s, 3H).
실시예 12: 중간체 제조
4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-(1,1-디옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00098
단계 A: 1,1-디옥사이드-티에탄-3일아민
티에탄-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(WO 제09/080250호에 기술된 바와 같이 제조됨, 5.0g, 26.4mmol)를 디클로로메탄(400ml) 중에 용해한 후 수용액(150ml)으로서 NaHCO3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 강한 교반 하에서, 3-클로로퍼벤조산(6.5g, 264.4mmol)을 디클로로메탄(100ml) 중 용액으로서 30분 이내에 한 방울씩 적가하였다. 반응 혼합물 온도는 첨가하는 동안 4℃를 넘지 않았다. 디클로로메탄(50ml)을 세척을 위해 첨가하고, 반응 혼합물을 약 2℃ 내지 3℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합되지 않는 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 혼합한 유기상을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 여과하고 진공 중에서 농축하여 백색 고체(5.3g)를 수득하였다. 이 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄/메탄올 75:25:0 ~ 100:0:0 ~ 80:0:20)에 의해 정제하고, 먼저 시스-1-옥사이드-티에탄-3-일 카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.09g), 그 다음 시스-1-옥사이드-티에탄-3-일 카르밤산 tert-부틸 에스테르와 트랜스-1-옥사이드-티에탄-3일 카르밤산 tert-부틸 에스테르의 혼합물(1.15 g), 그리고 마지막으로 1,1-디옥사이드-티에탄-3-일 카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.92g)를 수득하였다.
1,1-디옥사이드-티에탄-3-일 카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.0g, 4.5mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1ml, 12.9mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후에 트리플루오로아세트산(3ml)의 추가 주입을 실행한 후 마지막으로 5시간 후에 트리플루오로아세트산(5ml)을 첨가하였다. 그 다음 용매를 진공 중에서 제거하였다. 생성된 검(gum)을 Et2O(3x)로 세척하고, 생성된 고체를 진공 중에서 건조하여 표제 화합물(0.92g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.31 (bs, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.70-3.81 (bs, 1H), 3.27 (t, 2H).
단계 B: 4-아세틸-2-메틸-N-(1,1-디옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드
0℃까지 냉각된 CH2Cl2(100ml) 중 Et3N(2.53g, 25mmol)과 4-아세틸-2-메틸-벤조일 클로라이드(4.6g, 23mmol)의 용액에 하이드로 티에탄-3-일 아민1,1-디옥사이드 트리플루오로아세테이트(5.0g, 21mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 연속하여 세척하고 CH2Cl2(2x100mL)로 추출하였다. 혼합한 유기상을 2N HCl로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 증발시켜 황색 오일(5.9g)을 수득하였다. LCMS(방법 F) RT = 1.05분, [M+H+]=282. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.86-4.94 (m, 1H), 4.59-4.67 (m, 2H), 4.03-4.08 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
단계 C: 4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-(1,1-디옥사이드-티에탄-3-일-벤즈아미드
4-아세틸-2-메틸-N-(1,1-디옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드(0.28g, 1mmol), (3,5 디클로로 2,2,2 트리플루오로아세토페논(0.24g, 1mmol) 탄산칼륨(138mg, 1mmol) 및 트리에틸아민(10mg, 0.1mmol)을 1,2 디클로로에탄(2.5ml) 중에 용해하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(3x50ml)로 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 중에서 농축하여 갈색 고체(0.52g)를 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트2:1)에 의한 정제로 표제 화합물을 황색 고체(0.33g)로서 수득하였다. 고체를 헵탄(10ml) 중에 현탁하고 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 그 다음 이를 0℃까지 냉각하고, 여과하며, 1ml의 차가운 TBME로 세척하였다. 진공 하에서 건조한 후, 표제 화합물(0.50g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.65-7.69 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.36-7.37 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.49 (d, 1H), 4.86-4.94 (m, 1H), 4.59-4.67 (m, 2H), 3.99-4.05 (m, 2H), 2.48 (s, 3H).
실시예 13:
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드
Figure pct00099
미리 냉각한 5M 수산화나트륨의 용액(0.25ml)을 하이드록실아민의 용액(물 중 50%, 37mg)에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 빙상의 아세톤 욕에서 냉각된 1,2-디클로로에탄(1.5ml) 중 안트라세닐-메틸 퀴니늄 클로라이드(20mg)(촉매 제조 실시예 1)와 4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드(100mg)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 -25℃에서 5시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아이솔루트 상 분리 카트리지(isolute phase separating cartridge)를 통과시키며 진공 중에서 농축하여 황색 오일이 되게 하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 5%)에 의해 정제하여 표제 화합물(90mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.52 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 6.18 (d, 1H), 5.41 (q, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.47 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) -79.51 (s, 3F). 생성물을 키랄 HPLC(방법 I)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 8.60분)를 주 생성물(40%ee)로서 함유하였다.
실시예 14
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드
Figure pct00100
미리 냉각한 5M 수산화나트륨의 용액(0.25ml)을 하이드록실아민의 용액(물 중 50%, 37mg)에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 아세톤 욕에서 저온 유지 장치에 의해 냉각된 1,2-디클로로에탄(1.5ml) 중 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐-메틸 퀴니늄 브로마이드(20mg)(촉매 제조 실시예 3)와 4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드(100mg)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 -15℃에서 3시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키며 진공 중에서 농축하여 황색 오일이 되게 하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 20%)에 의해 정제하여 표제 화합물(100mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.52 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 6.18 (d, 1H), 5.41 (q, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.47 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) -79.51 (s, 3F). 생성물을 키랄 HPLC(방법 I)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 8.80분)를 주 생성물(63%ee)로서 함유하였다.
실시예 15
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드
Figure pct00101
미리 냉각한 5M 수산화나트륨의 용액(0.25ml)을 하이드록실아민의 용액(물 중 50%, 0.075ml)에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 빙욕에서 냉각된 1,2-디클로로에탄(1.5ml) 중 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐-메틸 퀴니늄 클로라이드(21mg)(촉매 제조 실시예 4)와 4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드(100mg)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 2시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키며 진공 중에서 농축하여 황색 오일이 되게 하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 20%)에 의해 정제하여 표제 화합물(75mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.52 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 6.18 (d, 10H), 5.41 (q, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.50 (t, 1H), 3.39 (t, 1H), 2.47 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) -79.51 (s, 3F). 생성물을 키랄 HPLC(방법 I)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 8.80분)를 주 생성물(75%ee)로서 함유하였다.
실시예 16
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드
Figure pct00102
미리 냉각한 5M 수산화나트륨의 용액(0.25ml)을 하이드록실아민의 용액(물 중 50%, 0.075ml)에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 아세톤 욕에서 저온 유지 장치에 의해 냉각된 1,2-디클로로에탄(1.5ml) 중 2,4,6-트리플루오로페닐-메틸 퀴니늄 브로마이드(19mg) (촉매 제조 실시예 2)와 4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드(100mg)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 -15℃에서 3시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키며 진공 중에서 농축하여 황색 오일이 되게 하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 20%)에 의해 정제하여 표제 화합물(100mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.52 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 6.18 (d, 10H), 5.41 (q, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.50 (t, 1H), 3.39 (t, 1H), 2.47 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) -79.51 (s, 3F). 생성물을 키랄 HPLC(방법 I)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 8.40분)를 주 생성물(49%ee)로서 함유하였다.
실시예 17
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드
Figure pct00103
촉매:
Figure pct00104
미리 냉각한 5M 수산화나트륨의 용액(0.25ml)을 하이드록실아민의 용액(물 중 50%, 0.075ml)에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 아세톤 욕에서 저온 유지 장치에 의해 냉각된 1,2-디클로로에탄(1.5ml) 중 4-피리딘-메틸-퀴니늄 클로라이드(15mg)(촉매 제조 실시예 7)와 4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드(100mg)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 -15℃에서 3시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키며 진공 중에서 농축하여 황색 오일이 되게 하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 20%)에 의해 정제하여 표제 화합물(54mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.52 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 6.18 (d, 10H), 5.41 (q, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.50 (t, 1H), 3.39 (t, 1H), 2.47 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) -79.51 (s, 3F). 생성물을 키랄 HPLC(방법 I)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 8.80분)를 주 생성물(51%ee)로서 함유하였다.
실시예 18
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드
Figure pct00105
촉매:
Figure pct00106
미리 냉각한 5M 수산화나트륨의 용액(0.25ml)을 하이드록실아민의 용액(물 중 50%, 0.075ml)에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 아세톤 욕에서 저온 유지 장치에 의해 냉각된 1,2-디클로로에탄(1.5ml) 중 6-피페로닐 퀴니늄 클로라이드(18mg)(촉매 제조 실시예 5)와 4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드(100mg)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 -15℃에서 3시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키며 진공 중에서 농축하여 황색 오일이 되게 하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 20%)에 의해 정제하여 표제 화합물(100mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.52 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 6.18 (d, 10H), 5.41 (q, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.50 (t, 1H), 3.39 (t, 1H), 2.47 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) -79.51 (s, 3F). 생성물을 키랄 HPLC(방법 I)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 8.80분)를 주 생성물(51%ee)로서 함유하였다.
실시예 19
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드
Figure pct00107
촉매:
Figure pct00108
미리 냉각한 5M 수산화나트륨의 용액(0.25ml)을 하이드록실아민의 용액(물 중 50%, 0.075ml)에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 빙욕에서 냉각된 1,2-디클로로에탄(1.5ml) 중 3,4,5-트리메톡시페닐-메틸 퀴니늄 클로라이드(22mg)(촉매 제조 실시예 6)와 4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드(100mg)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 2시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키며 진공 중에서 농축하여 황색 오일이 되게 하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 20%)에 의해 정제하여 표제 화합물(67mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.52 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 6.18 (d, 10H), 5.41 (q, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.50 (t, 1H), 3.39 (t, 1H), 2.47 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) -79.51 (s, 3F). 생성물을 키랄 HPLC(방법 I)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 8.80분)를 주 생성물(77%ee)로서 함유하였다.
실시예 20
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드
Figure pct00109
촉매:
Figure pct00110
미리 냉각한 5M 수산화나트륨의 용액(0.25ml)을 하이드록실아민의 용액(물 중 50%, 0.075ml)에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 빙욕에서 냉각된 1,2-디클로로에탄(1.5ml) 중 2,6-디클로로피리딘-메틸 퀴니늄 클로라이드(21mg)(촉매 제조 실시예 8)와 4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드(100mg)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 2시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키며 진공 중에서 농축하여 황색 오일이 되게 하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 20%)에 의해 정제하여 표제 화합물(70mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.52 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 6.18 (d, 10H), 5.41 (q, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.50 (t, 1H), 3.39 (t, 1H), 2.47 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) -79.51 (s, 3F). 생성물을 키랄 HPLC(방법 I)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 8.80분)를 주 생성물(66%ee)로서 함유하였다.
실시예 21
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(시스-1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00111
촉매:
Figure pct00112
미리 냉각한 5M 수산화나트륨의 용액(0.25ml)을 하이드록실아민의 용액(물 중 50%, 37mg)에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 빙욕에서 냉각된 1,2-디클로로에탄(1.5ml) 중 안트라세닐-메틸 퀴니늄 클로라이드(24mg)(촉매 제조 실시예 1)와 1,4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-(시스 -1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드(100mg)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 1시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키며 진공 중에서 농축하여 황색 오일이 되게 하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트/에탄올 5%)에 의해 정제하여 표제 화합물(90mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.48 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.42 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) 79.52 (S, 3F). 생성물을 키랄 HPLC(방법 J)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 17.6분)를 주 생성물(37%ee)로서 함유하였다.
실시예 22
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(시스-1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00113
촉매:
Figure pct00114
미리 냉각한 5M 수산화나트륨의 용액(0.25ml)을 하이드록실아민의 용액(물 중 50%, 37mg)에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 빙욕에서 냉각된 1,2-디클로로에탄(1.5ml) 중 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐-메틸 퀴니늄 브로마이드(24mg)(촉매 제조 실시예 3)와 1,4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-(시스 -1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드(100mg)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 1시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키며 진공 중에서 농축하여 황색 오일이 되게 하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트/에탄올 5%)에 의해 정제하여 표제 화합물(34mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.48 (m, 6H), 7.15 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.42 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) 79.52 (s, 3F). 생성물을 키랄 HPLC(방법 J)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 17.1분)를 주 생성물(87%ee)로서 함유하였다.
실시예 23
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(시스-1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00115
촉매:
Figure pct00116
미리 냉각한 5M 수산화나트륨의 용액(0.45ml)을 하이드록실아민의 용액(물 중 50%, 67mg)에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 빙욕에서 냉각된 1,2-디클로로에탄(7ml) 중 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐-메틸 퀴니늄 브로마이드(120mg)(촉매 제조 실시예 3)와 1,4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-(시스 -1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드(500mg)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 2시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키며 진공 중에서 농축하여 황색 오일이 되게 하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트/에탄올 5%)에 의해 정제하여 표제 화합물(450mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.48 (m, 6H), 7.15 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.42 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) 79.52 (s, 3F). 생성물을 키랄 HPLC(방법 J)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 17.0분)를 주 생성물(90%ee)로서 함유하였다. 1ml에탄올에 용해된 3.1mg의 샘플에 대해 1dm 행로 길이를 사용하여 광학 회전을 측정하였다. [αD] +58.7°.
실시예 24
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(시스-1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00117
촉매:
Figure pct00118
미리 냉각한 5M 수산화나트륨의 용액(0.25ml)을 하이드록실아민의 용액(물 중 50%, 0.075ml)에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 빙욕에서 냉각된 1,2-디클로로에탄(1.5ml) 중 4-피리딘-메틸-퀴니늄 클로라이드(15mg)(촉매 제조 실시예 7)와 1,4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-(시스 -1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드(100mg)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 1시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키며 진공 중에서 농축하여 황색 오일이 되게 하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트/에탄올 5%)에 의해 정제하여 표제 화합물(100mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.48 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.42 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) 79.52 (s, 3F). 생성물을 키랄 HPLC(방법 J)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 17.14분)를 주 생성물(59%ee)로서 함유하였다.
실시예 25
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(시스-1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00119
촉매:
Figure pct00120
미리 냉각한 5M 수산화나트륨의 용액(0.09ml)을 하이드록실아민의 용액(물 중 50%, 0.026ml)에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 빙욕에서 냉각된 1,2-디클로로에탄(1.5ml) 중 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐-메틸 퀴니늄 클로라이드(21mg)(촉매 제조 실시예 4)와 1,4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-(시스 -1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드(100mg)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 3시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키며 진공 중에서 농축하여 황색 오일이 되게 하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트/에탄올 5%)에 의해 정제하여 표제 화합물(85mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.48 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.42 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) 79.52 (s, 3F). 생성물을 키랄 HPLC(방법 J)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 17.05분)를 주 생성물(73%ee)로서 함유하였다.
실시예 26
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(시스-1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00121
촉매:
Figure pct00122
미리 냉각한 5M 수산화나트륨의 용액(0.09ml)을 하이드록실아민의 용액(물 중 50%, 0.026ml)에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 빙욕에서 냉각된 1,2-디클로로에탄(1.5ml) 중 3,4,5-트리메톡시페닐-메틸 퀴니늄 클로라이드(22mg)(촉매 제조 실시예 6)와 1,4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-(시스 -1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드(100mg)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 3시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키며 진공 중에서 농축하여 황색 오일이 되게 하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트/에탄올 5%)에 의해 정제하여 표제 화합물(90mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.48 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.42 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) 79.52 (s, 3F). 생성물을 키랄 HPLC(방법 J)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 17.36분)를 주 생성물(70%ee)로서 함유하였다.
실시예 27
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(1,1-디옥소-티에탄-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00123
촉매:
Figure pct00124
수산화나트륨(35mg, 0.88mmol)을 물(0.20ml) 중에 용해하고, 혼합물을 빙욕에서 0℃까지 냉각하였으며, 하이드록실 아민의 용액(물 중 50%, 0.49ml)을 한 방울씩 적가하였다. 혼합물을 5분 내지 10분 동안 교반한 다음, -15℃에서 1,2-디클로로에탄(4ml) 중 안트라세닐-메틸 퀴니늄 클로라이드(66mg)(촉매 제조 실시예 1)와 1,4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-(1,1-디옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드(0.202g, 0.40mmol)의 교반된 용액에 한 방울씩 적가하고, 혼합물은 밤새 교반하였다. LC는 출발 물질의 소비 및 생성물의 형성을 나타낸다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 희석 염산(2M, 1ml)으로 급랭하였다. 혼합물을 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키고 진공 중에서 농축하였으며, 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 50%)에 의해 정제하여 표제 화합물(208mg)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.52 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 6.79 (br. d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 3.71 (d, 1H), 2.44 (s, 3H). 생성물을 키랄 HPLC(방법 J)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 21.5분)를 주 생성물(32.5%ee)로서 함유하였다.
실시예 28
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(1,1-디옥소-티에탄-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00125
촉매:
Figure pct00126
하이드록실아민(물 중 50%, 0.024ml)의 용액을 미리 냉각한(빙수욕) 수산화나트륨의 용액(5M, 0.088ml)에 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 교반한 다음 1,2-디클로로에탄(2ml) 중 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐-메틸 퀴니늄 브로마이드(촉매 제조 실시예 3)와 1,4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-(1,1-디옥소-티에탄-3-일)-벤즈아미드의 미리 냉각한(빙수욕) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 소량의 샘플을 취하였으며, 19F NMR(376 MHz, CDCl3)은 생성물의 형성 및 출발 물질의 소비를 나타낸다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 희석 염산(2M, 1ml)으로 급랭하였다. 혼합물을 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키고 진공 중에서 농축하였으며, 잔여물을 사이클로헥산 중에 용해하고, 여과하였으며 진공 중에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 15% 내지 50%)에 의해 정제하여 표제 화합물(55mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.52 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 6.75 (br. d, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 3.70 (d, 1H), 2.47 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) 79.52 (s, 3F). 생성물을 키랄 HPLC(방법 J)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 21.6분)를 주 생성물(67%ee)로서 함유하였다.
실시예 29
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(1,1-디옥소-티에탄-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00127
촉매:
Figure pct00128
미리 냉각한 5M 수산화나트륨의 용액(0.09ml)을 하이드록실아민의 용액(물 중 50%, 0.026ml)에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 빙욕에서 냉각된 1,2-디클로로에탄(1.5ml) 중 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐-메틸 퀴니늄 클로라이드(21mg)(촉매 제조 실시예 4)와 1,4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-(시스 -1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드(100mg)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 3시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키며 진공 중에서 농축하여 황색 오일이 되게 하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: n-헵탄/에틸 아세테이트 40%)에 의해 정제하여 표제 화합물(58mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.52 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 6.75 (br. d, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 3.70 (d, 1H), 2.47 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) 79.52 (s, 3F). 생성물을 키랄 HPLC(방법 J)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 21.45분)를 주 생성물(65%ee)로서 함유하였다.
실시예 30
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(1,1-디옥소-티에탄-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00129
촉매:
Figure pct00130
미리 냉각한 5M 수산화나트륨의 용액(0.09mL)을 하이드록실아민의 용액(물 중 50%, 0.026ml)에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 빙욕에서 냉각된 1,2-디클로로에탄(1.5ml) 중 3,4,5-트리메톡시페닐-메틸 퀴니늄 클로라이드(촉매 제조 실시예 6)(22mg)와 1,4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-(시스 -1-옥사이드-티에탄-3-일)-벤즈아미드(100mg)의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 3시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키며 진공 중에서 농축하여 황색 오일이 되게 하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: n-헵탄/에틸 아세테이트 40%)에 의해 정제하여 표제 화합물(62mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.48 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.42 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) 79.52 (s, 3F). 생성물을 키랄 HPLC(방법 J)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B(보유시간 21.67분)를 주 생성물(68%ee)로서 함유하였다.
실시예 31
Figure pct00131
실시예 13에 기술된 일반적인 절차를 따라서, 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(티에탄-3-일)-벤즈아미드의 제조를 위해서 상이한 촉매, 용매 및 반응 조건을 선별하였다. 하기 결과가 얻어졌다:
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138

실시예 32
Figure pct00139
실시예 27에 기술된 일반적인 절차를 따라서, 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(1,1-디옥소-티에탄-3-일)-벤즈아미드의 제조를 위해서 상이한 촉매, 용매 및 반응 조건을 선별하였다. 하기 결과가 얻어졌다:
Figure pct00140

실시예 33
Figure pct00141
실시예 21에 기술된 일반적인 절차를 따라서, 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(시스-1-옥소-티에탄-3-일)-벤즈아미드의 제조를 위해서 상이한 촉매, 용매 및 반응 조건을 선별하였다. 하기 결과가 얻어졌다:
Figure pct00142
Figure pct00143

실시예 34:
거울상 이성질체 잉여에 대한 (4-[3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드) E/Z 비의 영향
Figure pct00144
촉매:
Figure pct00145
실시예 10, 단계 E에 기술된 절차를 사용하여, 컬럼 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 5/1)의 상이한 분획들을 수집함으로써 상이한 E/Z 비의 중간체 4-[3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드를 수득할 수 있다. 따라서, 4-아세틸-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드(3.97g)로부터 크로마토그래피로부터 특정 분획을 수집함으로써 3.2 g의 4-[3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드의 75/25 E/Z 혼합물을 수득하였고, 유사하게 4-아세틸-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드(3.97g)로부터 3.2g의 4-[3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드의 75/25 E/Z 혼합물을 수득하였다. 유사하게, 다른 경험에서, 4-아세틸-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드(10g)로부터 3.2g의 4-[3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드의 75/25 E/Z 혼합물을 수득하였고, 유사하게 4-아세틸-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드(3.97g)로부터, 플래쉬 크로마토그래피로부터의 모든 분획들을 수집함으로써 16g의 4-[3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드의 91/9 E/Z 혼합물을 수득하였다.
미리 냉각한 5M 수산화나트륨의 용액(0.093ml)을 하이드록실아민의 용액(물 중 50%, 0.026mL)에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 5℃에서 15분 동안 교반한 다음 빙욕에서 냉각된 1,2-디클로로에탄(1.5ml) 중 3,4,5-트리메톡시페닐-메틸 퀴니늄 클로라이드(21mg)(촉매 제조 실시예 6)와 4-[(E)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드 및 4-[(Z)-3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-2-메틸-N-티에탄-3-일-벤즈아미드(100mg, 하기 표에 기술된 비)의 이성질체 혼합물의 격렬하게 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃에서 2시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 아이솔루트 상 분리 카트리지를 통과시키며 진공 중에서 농축하여 황색 오일이 되게 하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출액: 헵탄/에틸 아세테이트 20%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 키랄 HPLC(방법 J)에 의해 분석하고 표제 화합물의 이성질체 A 및 B의 참고 샘플(키랄 분리 실시예)과 비교하였으며, 생성물은 이성질체 B를 주 생성물(거울상 이성질체 잉여는 하기 표에 나타냄)로서 함유하였다.
Figure pct00146

실시예 35: 생물학적 실시예
이 실시예는 화학식 I의 화합물의 살충/살곤충 특성을 설명한다. 이성질체 A 및 B의 절대 배열을 X선 회절로 확인하였다. 이성질체 B는 화학식 IB의 화합물에 상응한다. 시험은 다음과 같이 실행하였다:
스포돕테라 리토랄리스(이집트 담배거세미나방)
목화 잎 원판(disc)을 24웰 마이크로타이터 플레이트 내의 한천 상에 올려놓고, 50ppm의 적용량으로 시험 용액을 분무하였다. 건조 후, 잎 원판을 5마리의 L1 유충으로 감염시켰다. 샘플을 처리 후 3일째(DAT)에 사멸률, 섭식 거동 및 성장 조절에 대해 점검하였다.
하기 결과가 얻어졌다:
Figure pct00147

헬리오티스 비레센스(회색담배나방):
알(산란 후 0시간 내지 24시간)을 인공 사료 상에 있는 24웰 마이크로타이터 플레이트 내에 넣고, 50ppm의 적용량(웰 내 농도 18ppm)으로 피펫으로 분주함으로써 시험 용액으로 처리하였다. 4일의 항온처리 기간 후, 샘플을 알 사멸률, 유충 사멸률 및 성장 조절에 대해 점검하였다.
하기 결과가 얻어졌다:
Figure pct00148

플루텔라 크실로스텔라(배추좀나방):
인공 사료가 있는 24웰 마이크로타이터 플레이트(MTP)를 50ppm의 적용량(웰 내 농도 4.5ppm)으로 피펫으로 분주함으로써 시험 용액으로 처리하였다. 건조 후, MTP를 L2 유충(웰당 7마리 내지 12마리)으로 감염시켰다. 6일의 항온처리 기간 후, 샘플을 유충 사멸률 및 성장 조절에 대해 점검하였다.
하기 결과가 얻어졌다:
Figure pct00149

디아브로티카 발테아타(Diabrotica balteata)(옥수수뿌리벌레):
인공 사료가 있는 24웰 마이크로타이터 플레이트(MTP)를 50ppm의 적용량(웰 내 농도 4.5ppm)으로 피펫으로 분주함으로써 시험 용액으로 처리하였다. 건조 후, MTP를 L2 유충(웰당 6마리 내지 10마리)으로 감염시켰다. 5일의 항온처리 기간 후, 샘플을 유충 사멸률 및 성장 조절에 대해 점검하였다.
하기 결과가 얻어졌다:
Figure pct00150

트립스 타바시(Thrips tabaci)(파종채벌레):
해바라기 잎 원판을 24웰 마이크로타이터 플레이트 내의 한천 상에 올려놓고, 50ppm의 적용량으로 시험 용액을 분무하였다. 건조 후, 잎 원판을 혼합된 연령의 진딧물 집단으로 감염시켰다. 7일의 항온처리 기간 후, 샘플을 사멸률에 대해 점검하였다.
하기 결과가 얻어졌다:
Figure pct00151

테트라니쿠스 우르티카에(점박이응애):
24웰 마이크로타이터 플레이트 내의 한천 상의 빈(bean) 잎 원판에 50ppm의 적용량으로 시험 용액을 분무하였다. 건조 후, 잎 원판을 혼합된 연령의 응애 집단으로 감염시켰다. 8일 후, 원판을 알 사멸률, 유충 사멸률 및 성충 사멸률에 대해 점검하였다.
하기 결과가 얻어졌다:
Figure pct00152

Claims (27)

  1. 화학식 IB의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 IB]
    Figure pct00153

    (식 중,
    Y1 및 Y2 중 하나는 S, SO 또는 SO2이고, 다른 하나는 CH2이며;
    L은 직접 결합 또는 메틸렌이고;
    A1 및 A2는 C-H, 또는 A1 및 A2 중 하나는 C-H이며, 다른 하나는 N이고;
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    R2는 클로로디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R3은 3,5-디브로모-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 또는 3,4,5-트리클로로-페닐이며;
    R4는 메틸이고;
    R5는 수소이거나;
    R4 및 R5는 함께 가교(bridging) 1,3-부타디엔 기를 형성함)
    이는 물, 염기 및 키랄 상간 이동 촉매의 존재 하에서 화학식 Ⅱ의 화합물을 하이드록실아민과 반응시키는 단계를 포함하고,
    [화학식 II]
    Figure pct00154

    (식 중, Y1, Y2, L, A1, A2, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    상기 키랄 상간 이동 촉매는 퀴닌 유도체인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 키랄 상간 이동 촉매는 화학식 Ⅲ의 화합물인 방법.
    [화학식 Ⅲ]
    Figure pct00155

    (식 중, R6은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, W는 에틸 또는 비닐이며, X는 음이온임)
  3. 제1항에 있어서, 키랄 상간 이동 촉매는 화학식 Ⅲa의 화합물인 방법.
    [화학식 Ⅲa]
    Figure pct00156

    (식 중, R6은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, X는 음이온임)
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R6은 페닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 페닐, 나프틸 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 나프틸, 안트라세닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 안트라세닐, 또는 헤테로아릴 또는 1개 내지 4개의 R7로 치환된 헤테로아릴이고,
    각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 페닐 또는 1개 내지 5개의 할로겐으로 치환된 페닐이며, 여기에서 인접하는 탄소 원자 상의 2개의 R7 치환기는 함께 O, N(R8) 및 S에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 부분적으로 포화된 5원 내지 7원의 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬인 방법.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R6은 페닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 페닐, 안트라세닐 또는 1개 내지 5개의 R7로 치환된 안트라세닐, 또는 피리딜 또는 1개 내지 4개의 R7로 치환된 피리딜이고,
    각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시이며, 여기에서 인접하는 탄소 원자 상의 임의의 2개의 R7 치환기는 함께 1개 또는 2개의 O 원자를 포함하는 부분적으로 포화된 5원 내지 7원의 고리를 형성할 수 있는 방법.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서, R6은 1개 내지 5개의 R7로 치환된 페닐, 피리딜 또는 1개 내지 4개의 R7로 치환된 피리딜, 피리미딜 또는 1개 내지 3개의 R7로 치환된 피리미디닐, 또는 A 기
    Figure pct00157
    또는 1개 내지 4개의 R7로 치환된 A 기이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 방법.
  7. 제2항 또는 제3항에 있어서, R6은 할로겐, 메틸 및 메톡시, 피리딜 또는 1개 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 피리딜에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐인 방법.
  8. 제2항 또는 제3항에 있어서, R6은 불소, 메틸 및 메톡시에서 독립적으로 선택된 3개 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐인 방법.
  9. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 ⅢA, ⅢB, ⅢC, ⅢD, ⅢE, ⅢF, ⅢG, ⅢH, ⅢJ, ⅢK, ⅢL, ⅢM, ⅢN 또는 ⅢO의 화합물인 방법.
    [화학식 ⅢA]
    Figure pct00158

    [화학식 ⅢB]
    Figure pct00159

    [화학식 ⅢC]
    Figure pct00160

    [화학식 ⅢD]
    Figure pct00161

    [화학식 ⅢE]
    Figure pct00162

    [화학식 ⅢF]
    Figure pct00163

    [화학식 ⅢG]
    Figure pct00164

    [화학식 ⅢH]
    Figure pct00165

    [화학식 ⅢJ]
    Figure pct00166

    [화학식 ⅢK]
    Figure pct00167

    [화학식 ⅢL]
    Figure pct00168

    [화학식 ⅢM]
    Figure pct00169

    [화학식 ⅢN]
    Figure pct00170

    [화학식 ⅢO]
    Figure pct00171

    (식 중 X는 음이온임)
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X는 할로겐인 방법.
  11. 화학식 IA의 화합물과 화학식 IB의 화합물을 포함하는 혼합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 IA]
    Figure pct00172

    [화학식 IB]
    Figure pct00173

    (식 중, Y1, Y2, L, A1, A2, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    여기에서 상기 혼합물은 화학식 IB의 화합물에 대한 거울상 이성질체가 풍부하며,
    이는 물, 염기 및 키랄 상간 이동 촉매의 존재 하에서 화학식 Ⅱ의 화합물을 하이드록실아민과 반응시키는 단계를 포함하고,
    [화학식 II]
    Figure pct00174

    (식 중, Y1, Y2, L, A1, A2, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    상기 키랄 상간 이동 촉매는 퀴닌 유도체인 방법.
  12. 화학식 IB의 화합물.
    [화학식 IB]
    Figure pct00175

    (식 중,
    Y1 및 Y2 중 하나는 S, SO 또는 SO2이고, 다른 하나는 CH2이며;
    L은 직접 결합 또는 메틸렌이고;
    A1 및 A2는 C-H, 또는 A1 및 A2 중 하나는 C-H이며, 다른 하나는 N이고;
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    R2는 클로로디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R3은 3,5-디브로모-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 또는 3,4,5-트리클로로-페닐이며;
    R4는 메틸이고;
    R5는 수소이거나;
    R4 및 R5는 함께 가교 1,3-부타디엔 기를 형성함)
  13. 화학식 IA의 화합물과 화학식 IB의 화합물을 포함하는 혼합물로서,
    [화학식 IA]
    Figure pct00176

    [화학식 IB]
    Figure pct00177

    (식 중,
    Y1 및 Y2 중 하나는 S, SO 또는 SO2이고, 다른 하나는 CH2이며;
    L은 직접 결합 또는 메틸렌이고;
    A1 및 A2는 C-H, 또는 A1 및 A2 중 하나는 C-H이며, 다른 하나는 N이고;
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    R2는 클로로디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R3은 3,5-디브로모-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 또는 3,4,5-트리클로로-페닐이며;
    R4는 메틸이고;
    R5는 수소이거나;
    R4 및 R5는 함께 가교 1,3-부타디엔 기를 형성함)
    상기 혼합물은 화학식 IB의 화합물에 대한 거울상 이성질체가 풍부한, 혼합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, L은 직접 결합 또는 메틸렌이고; Y1 및 Y2 중 하나는 S이며, 다른 하나는 CH2이고; A1 및 A2는 C-H이며; R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 트리플루오로메틸이며; R3은 3,5-디클로로-페닐이고; R4는 메틸이며; R5는 수소인 방법, 화합물 또는 혼합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, L은 직접 결합 또는 메틸렌이고; Y1 및 Y2 중 하나는 SO이며, 다른 하나는 CH2이고; A1 및 A2는 C-H이며; R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 트리플루오로메틸이며; R3은 3,5-디클로로-페닐이고; R4는 메틸이며; R5는 수소인 방법, 화합물 또는 혼합물.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 IB의 시스 SO 및 트랜스 SO 화합물의 총량에 대한 화학식 IB의 시스 SO 화합물의 몰비는 50%를 초과하는 방법 또는 혼합물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, L은 직접 결합 또는 메틸렌이고; Y1 및 Y2 중 하나는 SO2이며, 다른 하나는 CH2이고; A1 및 A2는 C-H이며; R1은 수소 또는 메틸이고; R2는 트리플루오로메틸이며; R3은 3,5-디클로로-페닐이고; R4는 메틸이며; R5는 수소인 방법, 화합물 또는 혼합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, L이 직접 결합일 때 Y2는 CH2이고 Y1은 S, SO 또는 SO2이며, L이 메틸렌일 때 Y2는 S, SO 또는 SO2이고 Y1은 CH2인 방법, 화합물 또는 혼합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 IB의 화합물 또는 화학식 IB 및 IA의 화합물을 포함하는 혼합물의 살곤충, 살진드기, 살선충 또는 살연체동물 유효량을 해충, 해충의 서식지, 해충에 의해 공격받기 쉬운 식물 또는 식물 번식 물질에 적용하는 단계를 포함하는 곤충, 진드기, 선충 및/또는 연체동물을 방제하는 방법.
  20. 화학식 Ⅲ*의 화합물.
    [화학식 Ⅲ*]
    Figure pct00178

    (식 중, R6은 2,4,6-트리플루오로페닐; 메틸 및 불소에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환된 페닐(단, 상기 페닐은 적어도 하나의 메틸 및 하나의 불소로 치환됨); 메톡시 및 니트로에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환된 페닐(단, 상기 페닐은 적어도 하나의 메톡시 및 하나의 니트로로 치환됨); 메톡시 및 할로겐에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 기로 치환된 페닐(단, 상기 페닐은 적어도 하나의 메톡시 및 하나의 할로겐으로 치환됨); 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 피리미디닐; 피리딜 또는 1개 내지 4개의 할로겐으로 치환된 피리딜; 또는 A 기
    Figure pct00179
    또는 할로겐 및 메톡시에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 A 기이고, X는 음이온, 바람직하게는 할로겐 음이온, 더 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물임)
  21. 제20항에 있어서, 화학식 Ⅲ*의 화합물은 화학식 ⅢC, ⅢE, ⅢF, ⅢH, ⅢJ, ⅢK, ⅢL, ⅢN 또는 ⅢO의 화합물인 화합물.
    [화학식 ⅢC]
    Figure pct00180

    [화학식 ⅢE]
    Figure pct00181

    [화학식 ⅢF]
    Figure pct00182

    [화학식 ⅢH]
    Figure pct00183

    [화학식 ⅢJ]
    Figure pct00184

    [화학식 ⅢK]
    Figure pct00185

    [화학식 ⅢL]
    Figure pct00186

    [화학식 ⅢN]
    Figure pct00187

    [화학식 ⅢO]
    Figure pct00188

    (식 중 X는 음이온임)
  22. 화학식 Ⅲ의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 Ⅲ]
    Figure pct00189

    (식 중 R6은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, X는 음이온, 바람직하게는 할로겐 음이온, 더 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물임)
    화학식 Ⅳ의 화합물을
    [화학식 Ⅳ]
    Figure pct00190

    화학식 Ⅴ의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고,
    [화학식 Ⅴ]
    Figure pct00191

    (식 중 R6 및 X는 화학식 Ⅲ의 상기 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    여기에서 화학식 Ⅲ의 화합물은 청구항 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법에서의 사용을 위한 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 IB의 화합물 또는 화학식 IB 및 IA의 화합물을 포함하는 혼합물의 제조에서 키랄 상간 이동 촉매로서 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물의 용도.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 IB 또는 화학식 IB 및 IA를 포함하는 혼합물의 제조 방법으로서, 물, 염기 및 키랄 상간 이동 촉매의 존재 하에서 베타-케토 불포화 카르보닐 기를 하이드록실아민과 반응시키는 단계를 포함하며, 상기 키랄 상간 이동 촉매는 퀴닌 유도체인 방법.
  25. 화학식 IB의 화합물 또는 화학식 IA 및 IB의 화합물을 포함하는 혼합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 IA]
    Figure pct00192

    [화학식 IB]
    Figure pct00193

    (식 중,
    Y1 및 Y2 중 하나는 S, SO 또는 SO2이고, 다른 하나는 CH2이며;
    L은 직접 결합 또는 메틸렌이고;
    A1 및 A2는 C-H, 또는 A1 및 A2 중 하나는 C-H이며, 다른 하나는 N이고;
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    R2는 클로로디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R3은 3,5-디브로모-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 또는 3,4,5-트리클로로-페닐이며;
    R4는 메틸이고;
    R5는 수소이거나;
    R4 및 R5는 함께 가교 1,3-부타디엔 기를 형성함)
    물, 염기 및 키랄 상간 이동 촉매의 존재 하에서 화학식 XV의 화합물을 하이드록실아민과 반응시키는 단계를 포함하고,
    [화학식 XV]
    Figure pct00194

    (식 중, Y1, Y2, L, A1, A2, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    상기 키랄 상간 이동 촉매는 퀴닌 유도체인 방법.
  26. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 혼합물, 및 하나 이상의 추가적인 생물학적 활성 성분을 포함하는 조성물.
  27. A 성분의 살충 유효량 및 B 성분의 살충 유효량을 포함하는 조합 생성물로서, A 성분은 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 IB의 화합물 또는 화학식 IB 및 IA를 포함하는 혼합물이고, 화합물 B는 이미다클로프리드, 엔로플록사신, 프라지퀀텔, 피란텔 엠보네이트, 페반텔, 페네타메이트, 모록시캄, 세팔렉신, 카나마이신, 피모벤단, 클렌부테롤, 피프로닐, 이버멕틴, 오메프라졸, 티아물린, 베나제프릴, 밀베마이신, 사이로마진, 티아메톡삼, 피리프롤, 델타메트린, 세프퀴놈, 플로르페니콜, 부세레린, 세포베신, 툴라트로마이신, 세프티오퍼, 셀라멕틴, 카프로펜, 메타플루미존, 목시덱틴, 메토프렌(S-메토프렌을 포함함), 클로르술론, 피란텔, 아미트라즈, 트리클라벤다졸, 아버멕틴, 아바멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 도라멕틴, 셀라멕틴, 네마덱틴, 알벤다졸, 캄벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 메벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 파르벤다졸, 테트라미솔, 레바미솔, 피란텔 파모에이트, 옥산텔, 모란텔, 트리클라벤다졸, 엡시프란텔, 피프로닐, 루페누론, 엑디손 또는 테부페노자이드인 조합 생성물.
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