KR101771199B1 - 이속사졸린 유도체를 기반으로 한 살충제 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드에 관한 것이며, 여기에서 A¹, A², A³, A⁴, G¹, L, Y¹, Y², Y³, Y⁴, R¹, R², R³ 및 R⁴는 청구범위 제1항에 정의된 바와 같다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 곤충, 진드기, 선충 및 연체동물 해충을 박멸 및 방제하기 위한 상기 화합물의 사용방법에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

이속사졸린 유도체를 기반으로 한 살충제 화합물{INSECTICIDAL COMPOUNDS BASED ON ISOXAZOLINE DERIVATIVES}

본 발명은 특정 벤즈아미드 이속사졸린, 이의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 중간체, 벤즈아미드 이속사졸린을 포함하는 살충 조성물, 살비 조성물, 살선충 조성물 및 살연체동물 조성물 및 곤충, 진드기, 선충 및 연체동물 해충을 박멸 및 방제하기 위한 벤즈아미드 이속사졸린의 사용방법에 관한 것이다.

살충 특성을 가진 특정 이속사졸린 유도체는 예를 들어 EP 제1,731,512호, US 제2007/066617호, JP 제2007/008914호, JP 제2007/016017호, WO 제07/026965호, JP 제2007/106756호, WO 제07/070606호, WO 제07/074789호 및 WO 제07/075459호에 개시되어 있다.

현재 놀랍게도 특정한 신규 이속사졸린이 살충 특성을 가진다는 것이 발견되었다.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드를 제공하며,

[화학식 I]

여기에서,

A¹, A², A³ 및 A⁴는 서로 독립적으로 C-H, C-R⁵ 또는 질소이고;

G¹은 산소 또는 황이며;

L은 단일 결합 또는 C₁-C₈알킬렌이고;

R¹은 수소, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알킬카보닐-, C₁-C₈알콕시, C₁-C₈알콕시-C₁-C₈알킬 또는 C₁-C₈알콕시카보닐-이며;

R²는 수소, C₁-C₈할로알킬 또는 C₁-C₈알킬이고

R³은 C₁-C₈할로알킬이며;

R⁴는 아릴 또는 1개 내지 3개의 R⁶으로 치환된 아릴이거나, 또는 R⁴는 헤테로사이클릴 또는 1개 내지 3개의 R⁶으로 치환된 헤테로사이클릴이고;

각각의 R⁵는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₈알킬, C₃-C₈사이클로알킬, C₁-C₈할로알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈할로알케닐, C₂-C₈알키닐, C₂-C₈할로알키닐, C₁-C₈알콕시, C₁-C₈할로알콕시, C₁-C₈알콕시카보닐-이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R⁵는 함께 -CH=CH-CH=CH- 가교 또는 -N=CH-CH=CH- 가교를 형성하며;

각각의 R⁶은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₈알킬, C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈알콕시 또는 C₁-C₈할로알콕시이고;

Y¹은 CR⁷R⁸ 또는 C=O이며;

Y², Y³ 및 Y⁴는 독립적으로 CR⁷R⁸, C=O, N-R⁹, O, S, SO 또는 SO₂이고;

여기에서 Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴로 형성되는 고리 내에서 적어도 2개의 인접한 고리 원자는 헤테로원자이며;

각각의 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소, 할로겐, C₁-C₈알킬 또는 C₁-C₈할로알킬이고;

각각의 R⁹는 독립적으로 수소, 시아노, 시아노-C₁-C₈알킬, C₁-C₈알킬, C₁-C₈할로알킬, C₃-C₈사이클로알킬, 하나의 탄소 원자가 O, S, S(O) 또는 SO₂로 대체된 C₃-C₈사이클로알킬, 또는 C₃-C₈사이클로알킬-C₁-C₈알킬, , 사이클로알킬기 내 하나의 탄소 원자가 O, S, S(O) 또는 SO₂로 대체된 C₃-C₈사이클로알킬-C₁-C₈알킬, 또는 C₃-C₈사이클로알킬-C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈하이드록시알킬, C₁-C₈알콕시-C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈할로알케닐, C₂-C₈알키닐, C₂-C₈할로알키닐, 페닐, 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 페닐, 페닐-C₁-C₄알킬, 페닐 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 페닐-C₁-C₄알킬, 5원 내지 6원의 헤테로아릴-C₁-C₄알킬 또는 헤테로아릴 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴-C₁-C₄알킬, 또는 C₁-C₄알킬-(C₁-C₄알킬-O-N=)C-CH₂-이며;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₈알킬, C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈알콕시 또는 C₁-C₈할로알콕시이다.

화학식 I의 화합물은 상이한 기하이성질체 또는 광학이성질체 또는 호변이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 이성질체 및 호변이성질체 및 모든 비율의 이의 혼합물뿐만 아니라 중수소화 화합물과 같은 동위원소 형태도 포함한다.

본 발명의 화합물은 예를 들어 -CR³R⁴-기 또는 LR²Y¹Y⁴ 탄소에서 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 거울상이성질체로서(또는 부분입체이성질체의 쌍으로서), 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 또한, 임의의 Y기가 SO일 경우, 본 발명의 화합물은 설폭사이드며, 이는 또한 2가지 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다.

단독으로 또는 더 큰 기(예를 들어, 알콕시, 알킬카보닐 또는 알콕시카보닐)의 부분으로서 각각의 알킬 부분은 직쇄 또는 분지쇄이며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 프로프-2-일, n-부틸, 부트-2-일, 2-메틸-프로프-1-일 또는 2-메틸-프로프-2-일이다. 알킬기는 바람직하게 C₁-C₆ 알킬기, 더 바람직하게는 C₁-C₄ 알킬기, 가장 바람직하게는 C₁-C₃ 알킬기이다.

알케닐 부분은 직쇄 또는 분지쇄의 형태일 수 있으며, 적절하게 알케닐 부분은 (E) 배치 또는 (Z) 배치를 가질 수 있다. 예로서는 비닐 및 알릴이 있다. 알케닐기는 바람직하게 C₂-C₆ 알케닐기, 더 바람직하게는 C₂-C₄ 알케닐기, 가장 바람직하게는 C₂-C₃ 알케닐기이다.

알키닐 부분은 직쇄 또는 분지쇄의 형태일 수 있다. 예로서는 에티닐 및 프로파르길이 있다. 알키닐기는 바람직하게 C₂-C₆ 알키닐기, 더 바람직하게는 C₂-C₄ 알키닐기, 가장 바람직하게는 C₂-C₃ 알키닐기이다.

할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

(단독으로 또는 더 큰 기(예를 들어, 할로알콕시)의 부분으로서) 할로알킬기는 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬기이며, 예를 들어 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-에틸 또는 2,2-디플루오로-에틸이 있다.

할로알케닐기는 각각 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 치환된 알케닐기이며, 예를 들어 2,2-디플루오로비닐 또는 1,2-디클로로-2-플루오로-비닐이 있다.

할로알키닐기는 각각 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 치환된 알키닐기이며, 예를 들어 1-클로로-프로프-2-이닐이 있다.

본 명세서의 내용에서, 용어 "아릴"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있는 고리계를 지칭한다. 이러한 고리의 예는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 인데닐 또는 페난트레닐을 포함한다. 바람직한 아릴기는 페닐이다.

용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고 단일 고리 또는 2 이상의 융합된 고리로 이루어지는 방향족 고리계를 지칭한다. 바람직하게, 단일 고리는 최대 3개의 헤테로원자를 포함하고, 바이사이클릭계는 최대 4개의 헤테로원자를 포함할 것이며, 헤테로원자는 바람직하게 질소, 산소 및 황으로부터 선택될 것이다. (5원 내지 6원의) 모노사이클릭기의 예는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 바이사이클릭기의 예는 퀴놀리닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐 및 벤조티아디아졸릴을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴기는, 바람직하게 모노사이클릭 고리가 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 예컨대, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴임이 바람직하고, 바람직하게는 피리딜, 피라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 피리딜이 가장 바람직하다.

용어 "헤테로사이클릴"은 헤테로아릴 및 이에 더하여 불포화 또는 부분적 불포화 유사체를 포함하는 것으로 정의된다.

A¹, A², A³, A⁴, G¹, L, R¹, R², R³, R⁴, Y¹, Y², Y³, Y⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰의 바람직한 값은 하기 제시된 바와 같은 임의의 조합에 있다.

바람직하게 A¹, A², A³ 및 A⁴ 중 2개 이하는 질소이다.

바람직하게 A¹은 C-H 또는 C-R⁵이고, 가장 바람직하게 A¹은 C-R⁵이다.

바람직하게 A²는 C-H 또는 C-R⁵이고, 가장 바람직하게 A²는 C-H이다.

바람직하게 A³는 C-H 또는 N이고, 가장 바람직하게 A³는 C-H이다.

바람직하게 A⁴는 C-H 또는 N이고, 가장 바람직하게 A⁴는 C-H이다.

바람직하게 G¹은 산소이다.

바람직하게 L은 단일 결합 또는 C₁-C₄알킬렌이다. 보다 바람직하게 L은 단일 결합 또는 CH₂이고, 가장 바람직하게는 단일 결합이다.

바람직하게 R¹은 수소, 메틸, 에틸, 메틸카보닐- 또는 메톡시카보닐-이고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이며, 훨씬 더 바람직하게는 수소 또는 메틸이고, 가장 바람직하게는 수소이다.

바람직하게 R²는 수소 또는 메틸이고, 가장 바람직하게는 수소이다.

바람직하게 R³은 클로로디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.

바람직하게 R⁴는 아릴 또는 1개 내지 3개의 R⁶으로 치환된 아릴이고, 보다 바람직하게 R⁴는 페닐 또는 1개 내지 3개의 R⁶으로 치환된 페닐이며, 훨씬 더 바람직하게 R⁴는 1개 내지 3개의 R⁶으로 치환된 페닐이고, 보다 바람직하게 R⁴는 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐, 3,5-디브로모-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-브로모-3,5-디클로로페닐, 4-플루오로-3,5-디클로로페닐 또는 3,4,5-트리클로로-페닐이며, 훨씬 더 바람직하게 R⁴는 3,5-디브로모-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐, 4-브로모-3,5-디클로로페닐 또는 3,4,5-트리클로로-페닐이고, 가장 바람직하게 R⁴는 3,5-디클로로-페닐이다.

바람직하게 각각의 R⁵는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₈알킬, C₃-C₈사이클로알킬, C₁-C₈할로알킬, C₂-C₈알케닐이고, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R⁵는 함께 -CH=CH-CH=CH- 가교를 형성하며, 보다 바람직하게 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₈알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₃-C₈사이클로알킬, C₁-C₈할로알킬, 훨씬 더 바람직하게는 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, 비닐, 훨씬 더 바람직하게는 브로모, 클로로, 플루오로, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 메틸이고, 가장 바람직하게는 클로로, 플루오로 또는 메틸이다.

바람직하게 각각의 R⁶은 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시이고, 보다 바람직하게는 클로로, 플루오로, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이며, 가장 바람직하게는 브로모, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다.

바람직하게 Y¹은 CR⁷R⁸이다.

바람직하게 -Y²-Y³-Y⁴-로 함께 그룹을 형성한 Y², Y³ 및 Y⁴ 중 2개는 -S-S-, -S-SO-, -SO-SO-, -SO-SO₂-, -SO₂-SO₂-, -O-N(-R⁹)-, -O-S-, -O-SO-, -O-SO₂-, -N(-R⁹)-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-S-, -N(-R⁹)-S(O)- 또는 -N(-R⁹)-SO₂-이고, 보다 바람직하게는 -S-S-, -O-N(-R⁹)-, -O-SO-, -N(-R⁹)-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-S, -N(-R⁹)-S(O)- 또는 -N(-R⁹)-SO₂이다.

그룹을 형성한 -Y²-Y³-Y⁴-는 -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-N(-R⁹)-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-O-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-S-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-SO-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-SO₂-, -C(R⁷)(R⁸)-O-N(-R⁹)-, -C(R⁷)(R⁸)-O-S-, -C(R⁷)(R⁸)-O-SO-, -C(R⁷)(R⁸)-O-SO₂-, -C(R⁷)(R⁸)-S-N(-R⁹)-, -C(R⁷)(R⁸)-S-O-, -C(R⁷)(R⁸)-S-S-, -C(R⁷)(R⁸)-S-SO-, -C(R⁷)(R⁸)-S-SO₂-, -C(R⁷)(R⁸)-SO-N(-R⁹)-, -C(R⁷)(R⁸)-SO-O-, -C(R⁷)(R⁸)-SO-S-, -C(R⁷)(R⁸)-SO-SO-, -C(R⁷)(R⁸)-SO-SO₂-, -C(R⁷)(R⁸)-SO₂-N(-R⁹)-, -C(R⁷)(R⁸)-SO₂-O-, -C(R⁷)(R⁸)-SO₂-S-, -C(R⁷)(R⁸)-SO₂-SO-, -C(R⁷)(R⁸)-SO₂-SO₂-, -C(=O)-N(-R⁹)-N(-R⁹)-, -C(=O)-N(-R⁹)-O-, -C(=O)-N(-R⁹)-S-, -C(=O)-N(-R⁹)-SO-, -C(=O)-N(-R⁹)-SO₂-, -C(=O)-O-N(-R⁹)-, -C(=O)-O-S-, -C(=O)-O-SO-, -C(=O)-O-SO₂-, -C(=O)-S-N(-R⁹)-, -C(=O)-S-O-, -C(=O)-S-S-, -C(=O)-S-SO-, -C(=O)-S-SO₂-, -N(-R⁹)-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸), -N(-R⁹)-N(-R⁹)-C(=O), -N(-R⁹)-N(-R⁹)-S-, -N(-R⁹)-N(-R⁹)-SO-, -N(-R⁹)-N(-R⁹)-SO₂-, -N(-R⁹)-O-C(R⁷)(R⁸), -N(-R⁹)-O-C(=O)-, -N(-R⁹)-O-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-O-S-, -N(-R⁹)-O-SO-, -N(-R⁹)-O-SO₂-, -N(-R⁹)-S-C(R⁷)(R⁸), -N(-R⁹)-S-C(=O)-, -N(-R⁹)-S-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-S-O-, -N(-R⁹)-S-S-, -N(-R⁹)-S-SO-, -N(-R⁹)-S-SO₂-, -N(-R⁹)-SO-C(R⁷)(R⁸), -N(-R⁹)-SO-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-SO-O-, -N(-R⁹)-SO-S-, -N(-R⁹)-SO₂-C(R⁷)(R⁸), -N(-R⁹)-SO₂-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-SO₂-O-, -N(-R⁹)-SO₂-S-, -O-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸)-, -O-N(-R⁹)-C(=O)-, -O-N(-R⁹)-S-, -O-N(-R⁹)-SO-, -O-N(-R⁹)-SO₂-, -N(-R⁹)-O-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-O-S-, -N(-R⁹)-O-SO-, -N(-R⁹)-O-SO₂-, -N(-R⁹)-S-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-S-C(=O)-, -N(-R⁹)-S-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-S-O-, -N(-R⁹)-S-S-, -N(-R⁹)-S-SO-, -N(-R⁹)-S-SO₂-, -N(-R⁹)-SO-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-SO-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-SO-O-, -N(-R⁹)-SO-S-, -N(-R⁹)-SO₂-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-SO₂-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-SO₂-O-, -N(-R⁹)-SO₂-S-, -S-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸)-, -S-N(-R⁹)-C(=O)-, -S-N(-R⁹)-N(-R⁹)-, -S-N(-R⁹)-O-, -S-N(-R⁹)-S-, -S-N(-R⁹)-SO-, -S-N(-R⁹)-SO₂-, -S-O-C(R⁷)(R⁸)-, -S-O-C(=O)-, -S-O-N(-R⁹)-, -S-S-C(R⁷)(R⁸)-, -S-S-C(=O)-, -S-S-S-, -S-SO-C(R⁷)(R⁸)-, -S-SO-C(=O)-, -S-SO₂-C(R⁷)(R⁸)-, -S-SO₂-C(=O)-, -SO-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸)-, -SO-N(-R⁹)-C(=O)-, -SO-N(-R⁹)-N(-R⁹)-, -SO-N(-R⁹)-O-, -SO-N(-R⁹)-S-, -SO-N(-R⁹)-SO-, -SO-O-C(R⁷)(R⁸)-, -SO-O-C(=O)-, -SO-S-C(R⁷)(R⁸)-, -SO-S-C(=O)-, -SO-S-N(-R⁹)-, -SO₂-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸)-, -SO₂-N(-R⁹)-C(=O)-, -SO₂-N(-R⁹)-N(-R⁹)-, -SO₂-N(-R⁹)-O-, -SO₂-N(-R⁹)-S-, -SO₂-N(-R⁹)-SO₂-, -SO₂-O-C(R⁷)(R⁸)- 및 -SO₂-O-C(=O)-로부터 선택될 수 있다.

바람직하게 그룹을 형성한 -Y²-Y³-Y⁴-는 -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-N(-R⁹)-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-O-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-S-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-SO₂-, -C(R⁷)(R⁸)-O-N(-R⁹)-, -C(R⁷)(R⁸)-O-SO-, -C(R⁷)(R⁸)-O-SO₂-, -C(R⁷)(R⁸)-S-N(-R⁹)-, -C(R⁷)(R⁸)-S-S-, -C(R⁷)(R⁸)-SO-O-, -C(R⁷)(R⁸)-SO₂-N(-R⁹)-, -C(R⁷)(R⁸)-SO₂-O-, -C(=O)-N(-R⁹)-N(-R⁹)-, -C(=O)-N(-R⁹)-O-, -C(=O)-N(-R⁹)-S-, -C(=O)-O-N(-R⁹)-, -C(=O)-S-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-N(-R⁹)-C(=O)-, -N(-R⁹)-O-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-O-C(=O)-, -N(-R⁹)-S-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-SO-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-SO₂-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-SO₂-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-SO₂-O-, -O-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸)-, -O-N(-R⁹)-C(=O)-, -O-N(-R⁹)-SO-, -O-N(-R⁹)-SO₂-, -N(-R⁹)-S-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-SO-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-SO-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-SO-O-, -N(-R⁹)-SO₂-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-SO₂-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-SO₂-O-, -S-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸), -S-N(-R⁹)-C(=O)-, -S-S-C(R⁷)(R⁸)-, -SO-N(-R⁹)-N(-R⁹)-, -SO-O-C(R⁷)(R⁸)-, -SO₂-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸)-, -SO₂-N(-R⁹)-N(-R⁹)-, -SO₂-N(-R⁹)-O- 및 -SO₂-O-C(R⁷)(R⁸)-로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 그룹을 형성한 -Y²-Y³-Y⁴-는 -O-N(-R⁹)-C(=O)-, -S-S-C(R⁷)(R⁸)-, -S-SO-C(R⁷)(R⁸)-, -O-N(-R⁹)-(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-N(-R⁹)-C(=O)-, -SO₂-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸)-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-O-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-O-, -C(=O)-N(-R⁹)-O-, -C(=O)-N(R⁹)-O-, -O-SO--O-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-SO₂, -N(-R⁹)-SO₂-O-, -SO-O-C(R⁷)(R⁸)- 및 -N(-R⁹)-SO-O-로부터 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 -O-N(-R⁹)-C(=O)-, -S-S-C(R⁷)(R⁸)-, -SO₂-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸)-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-O-, -C(=O)-N(-R⁹)-O-, -SO-O-C(R⁷)(R⁸)- 및 -C(=O)-N(-R⁹)-O-로부터 선택되며, 훨씬 더 바람직하게는 O-N(-R⁹)-C(=O)- 및 -SO-O-C(R⁷)(R⁸)-이다.

하나의 실시형태에서, Y² 또는 Y⁴는 CR⁷R⁸ 또는 C=O이다. 이 실시형태에 따르면, 그룹을 형성한 -Y²-Y³-Y⁴-는 바람직하게 -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-N(-R⁹)-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-O-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-S-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-SO₂-, -C(R⁷)(R⁸)-O-N(-R⁹)-, -C(R⁷)(R⁸)-O-SO-, -C(R⁷)(R⁸)-O-SO₂-, -C(R⁷)(R⁸)-S-N(-R⁹)-, -C(R⁷)(R⁸)-S-S-, -C(R⁷)(R⁸)-SO-O-, -C(R⁷)(R⁸)-SO₂-N(-R⁹)-, -C(R⁷)(R⁸)-SO₂-O-, -C(=O)-N(-R⁹)-N(-R⁹)-, -C(=O)-N(-R⁹)-O-, -C(=O)-N(-R⁹)-S-, -C(=O)-O-N(-R⁹)-, -C(=O)-S-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-N(-R⁹)-C(=O)-, -N(-R⁹)-O-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-O-C(=O)-, -N(-R⁹)-S-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-SO₂-C(R⁷)(R⁸)-, -O-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸)-, -O-N(-R⁹)-C(=O)-, -N(-R⁹)-S-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-SO-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-SO₂-C(R⁷)(R⁸)-, -S-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸), -S-N(-R⁹)-C(=O), -S-S-C(R⁷)(R⁸)-, -SO-O-C(R⁷)(R⁸)-, -SO₂-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸)- 및 -SO₂-O-C(R⁷)(R⁸)-로부터 선택된다. 보다 바람직하게 그룹을 형성한 -Y²-Y³-Y⁴-는 -S-S-C(R⁷)(R⁸)-, -O-N(-R⁹)-C(=O)-, -C(=O)-N(-R⁹)-O-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-O-, -C(R⁷)(R⁸)-S-S-, -O-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-O-C(R⁷)(R⁸)-, -SO-O-C(R⁷)(R⁸)- 및 -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-O-로부터 선택된다. 보다 바람직하게 그룹을 형성한 -Y²-Y³-Y⁴-는 -S-S-C(R⁷)(R⁸)-, -O-N(-R⁹)-C(=O)-, -C(=O)-N(-R⁹)-O-, -SO-O-C(R⁷)(R⁸)- 및 -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-O-로부터 선택된다. 보다 바람직하게 그룹을 형성한 -Y²-Y³-Y⁴-는 -O-N(-R⁹)-C(=O)- 또는 -SO-O-C(R⁷)(R⁸)-이다.

하나의 실시형태에서, Y² 또는 Y⁴는 C=O이다. 이 실시형태에 따르면, 그룹을 형성한 -Y²-Y³-Y⁴-는 바람직하게 -C(=O)-N(-R⁹)-N(-R⁹)-, -C(=O)-N(-R⁹)-O-, -C(=O)-N(-R⁹)-S-, -C(=O)-O-N(-R⁹)-, -C(=O)-S-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-N(-R⁹)-C(=O)-, -N(-R⁹)-O-C(=O)-, -O-N(-R⁹)-C(=O)- 및 -S-N(-R⁹)-C(=O)로부터 선택된다. 보다 바람직하게 그룹을 형성한 -Y²-Y³-Y⁴-는 -O-N(-R⁹)-C(=O)- 및 -C(=O)-N(-R⁹)-O-이다.

하나의 실시형태에서, Y² 또는 Y⁴는 CR⁷R⁸이다. 이 실시형태에 따르면, 그룹을 형성한 -Y²-Y³-Y⁴-는 바람직하게 -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-N(-R⁹)-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-O-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-S-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-SO₂-, -C(R⁷)(R⁸)-O-N(-R⁹)-, -C(R⁷)(R⁸)-O-SO-, -C(R⁷)(R⁸)-O-SO₂-, -C(R⁷)(R⁸)-S-N(-R⁹)-, -C(R⁷)(R⁸)-S-S-, -C(R⁷)(R⁸)-SO-O-, -C(R⁷)(R⁸)-SO₂-N(-R⁹)-, -C(R⁷)(R⁸)-SO₂-O-, -N(-R⁹)-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-O-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-S-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-SO₂-C(R⁷)(R⁸)-, -O-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-S-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-SO-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-SO₂-C(R⁷)(R⁸)-, -S-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸), -S-S-C(R⁷)(R⁸)-, -SO-O-C(R⁷)(R⁸)-, -SO₂-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸)- 및 -SO₂-O-C(R⁷)(R⁸)-로부터 선택된다. 보다 바람직하게 그룹을 형성한 -Y²-Y³-Y⁴-는 -S-S-C(R⁷)(R⁸)-, -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-O-, -C(R⁷)(R⁸)-S-S-, -O-N(-R⁹)-C(R⁷)(R⁸)-, -N(-R⁹)-O-C(R⁷)(R⁸)-, -SO-O-C(R⁷)(R⁸)- 및 -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-O-로부터 선택된다. 보다 바람직하게 그룹을 형성한 -Y²-Y³-Y⁴-는 -S-S-C(R⁷)(R⁸)-, -SO-O-C(R⁷)(R⁸)- 및 -C(R⁷)(R⁸)-N(-R⁹)-O-로부터 선택된다.

하나의 실시형태에서, Y² 및 Y⁴는 독립적으로 N-R⁹, O, S, SO 또는 SO₂이다. 이 실시형태에 따르면, 그룹을 형성한 -Y²-Y³-Y⁴-는 바람직하게 -N(-R⁹)-SO-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-SO₂-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-SO₂-O-, -O-N(-R⁹)-SO-, -O-N(-R⁹)-SO₂-, -N(-R⁹)-SO-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-SO-O-, -N(-R⁹)-SO₂-N(-R⁹)-, -N(-R⁹)-SO₂-O-, -SO-N(-R⁹)-N(-R⁹)-, -SO₂-N(-R⁹)-N(-R⁹)- 및 -SO₂-N(-R⁹)-O-로부터 선택된다. 보다 바람직하게 그룹을 형성한 -Y²-Y³-Y⁴-는 -N(-R⁹)-SO₂-O-, -O-SO₂-O-, -N(-R⁹)-SO₂-N(-R⁹)-, -O-SO₂-N(-R⁹)- 및 -N(-R⁹)-SO₂-O-로부터 선택된다. 보다 바람직하게 그룹을 형성한 -Y²-Y³-Y⁴-는 -N(-R⁹)-SO₂-O-, -O-SO₂-O-, -N(-R⁹)-SO₂-N(-R⁹)- 및 -O-SO₂-N(-R⁹)-로부터 선택된다.

하나의 실시형태에서, Y¹은 CR⁷R⁸ 또는 C=O이고; Y² 및 Y³은 독립적으로 CR⁷R⁸, C=O, N-R⁹, O, S, SO 또는 SO₂이며; Y⁴는 CR⁷R⁸, C=O, SO 또는 SO₂이다. 바람직하게 Y² 및 Y³은 독립적으로 N-R⁹, O, S, SO, SO₂이다. 바람직하게 Y² 및 Y³은 독립적으로 N-R⁹, O 또는 S이다. 바람직하게 Y²는 O 또는 S이다. 보다 바람직하게 Y²는 O이다. 바람직하게 Y³은 N-R⁹이다. 바람직하게 Y⁴는 C=O이다. 바람직하게 Y³은 N-R⁹이고 Y⁴는 C=O이다. 바람직하게 Y²는 O이고, Y³은 N-R⁹이며, Y⁴는 C=O이다. 바람직하게 Y¹은 CR⁷R⁸이고, Y²는 O이며, Y³은 N-R⁹이고, Y⁴는 C=O이다.

하나의 실시형태에서, Y¹은 CR⁷R⁸이고, Y² 및 Y³은 독립적으로 N-R⁹, O, S, SO 또는 SO₂이며, Y⁴는 CR⁷R⁸, C=O, SO 또는 SO₂이다.

하나의 실시형태에서, Y¹은 CR⁷R⁸이고, Y²는 N-R⁹, O, S, SO 또는 SO₂이며, Y³은 N-R⁹이고, Y⁴는 CR⁷R⁸, C=O, SO 또는 SO₂이며, 바람직하게 Y¹은 CR⁷R⁸이고, Y²는 O 또는 S이며, Y³은 N-R⁹이고, Y⁴는 C=O이며, 바람직하게 Y¹은 CR⁷R⁸이고, Y²는 O이며, Y³은 N-R⁹이고, Y⁴는 C=O이다.

하나의 실시형태에서, Y¹은 CR⁷R⁸이고, Y²는 N-R⁹, O, S, SO 또는 SO₂이며, Y³은 O 또는 S이고, Y⁴는 C=O, SO 또는 SO₂이다.

하나의 실시형태에서, Y¹은 C=O이고, Y²는 N-R⁹ 또는 O이며, Y³은 N-R⁹이고, Y⁴는 C=O, SO 또는 SO₂이다.

하나의 실시형태에서, Y¹은 CR⁷R⁸, C=O이고, Y²는 CR⁷R⁸, C=O이며, Y³은 N-R⁹, O 또는 S이고, Y⁴는 SO 또는 SO₂이다.

바람직하게 L이 결합일 때 Y⁴는 CR⁷R⁸ 또는 C=O이며, 예컨대 그룹을 형성한 -Y²-Y³-Y⁴-는 S-S-C(R⁷)(R⁸)-, -SO-O-C(R⁷)(R⁸)- 또는 -O-N(-R⁹)-C(=O)-이고, 보다 바람직하게는 -SO-O-C(R⁷)(R⁸)- 또는 -O-N(-R⁹)-C(=O)-이다.

바람직하게 Y⁴가 헤테로원자일 때 L은 C₁-C₄알킬렌이다.

바람직하게 Y⁴가 NR⁹일 때 L은 C₁-C₄알킬렌이며, 이 경우 Y³은 바람직하게 NR⁹, O, S, SO 또는 SO₂이다.

바람직하게 Y⁴가 O일 때 L은 C₁-C₄알킬렌이며, 이 때 Y³은 바람직하게 NR⁹이다.

모든 실시형태에서, Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴에 의해 형성된 고리에서 적어도 2개의 인접한 고리 원자는 헤테로원자이다. 바람직하게 Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴에 의해 형성된 고리는 2개의 인접한 산소 원자를 포함하지 않는다. 일부 경우에서 Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴에 의해 형성된 고리에서 단지 하나의 산소 고리 원자만 있을 수 있다. Y¹, Y², Y³, Y⁴ 값을 제공하는 실시형태는 바람직한 값을 포함하여 A¹, A², A³, A⁴, G¹, L, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰의 값 중 임의의 것과 조합될 수 있다.

바람직하게 각각의 R⁷은 독립적으로 수소 또는 C₁-C₈알킬이고, 가장 바람직하게는 수소이다.

바람직하게 각각의 R⁸은 독립적으로 수소 또는 C₁-C₈알킬이고, 가장 바람직하게는 수소이다.

바람직하게 R⁷ 및 R⁸은 둘 다 수소이다.

바람직하게 각각의 R⁹는 독립적으로 수소, 시아노-C₁-C₈알킬, C₁-C₈알킬, C₃-C₈사이클로알킬, 사이클로알킬기 내 하나의 탄소 원자가 O, S, S(O) 또는 SO₂로 대체된 C₃-C₈사이클로알킬, 또는 C₃-C₈사이클로알킬-C₁-C₈알킬, 사이클로알킬기 내 하나의 탄소 원자가 O, S, S(O) 또는 SO₂로 대체된 C₃-C₈사이클로알킬-C₁-C₈알킬, 또는 C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈하이드록시알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 페닐-C₁-C₄알킬 또는 페닐 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 페닐-C₁-C₄알킬, 5원 내지 6원의 헤테로아릴-C₁-C₄알킬 또는 헤테로아릴 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴-C₁-C₄알킬이고; 보다 바람직하게 각각의 R⁹는 독립적으로 수소, 시아노-C₁-C₈알킬-, C₁-C₈알킬, C₃-C₈사이클로알킬, 사이클로알킬기 내 하나의 탄소 원자가 O, S, S(O) 또는 SO₂로 대체된 C₃-C₈사이클로알킬, 또는 C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈하이드록시알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 페닐-C₁-C₄알킬 또는 페닐 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 페닐-C₁-C₄알킬, 5원 내지 6원의 헤테로아릴-C₁-C₄알킬 또는 헤테로아릴 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴-C₁-C₄알킬이며; 훨씬 더 바람직하게 각각의 R⁹는 독립적으로 수소, 시아노-C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, 사이클로알킬기 내 하나의 탄소 원자가 O, S, S(O) 또는 SO₂,로 대체된 C₃-C₆사이클로알킬, 또는 C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆하이드록시알킬, C₁-C₆알콕시-C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, 페닐-CH₂-알킬 또는 페닐 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 페닐-CH₂-, 푸라닐 또는 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 푸라닐, 트리아졸릴 또는 선택적으로 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 트리아졸릴이며; 훨씬 더 바람직하게 각각의 R⁹는 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, C₁-C₄할로알킬, C₁-C₄하이드록시알킬, C₁-C₄알콕시-C₁-C₄알킬, 페닐-CH₂-알킬- 또는 페닐 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 페닐-CH₂-, 푸라닐 또는 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 푸라닐, 트리에타닐, 옥세타닐, 옥소-티에타닐 또는 디옥소-티에타닐이며; 훨씬 더 바람직하게 각각의 R⁹는 독립적으로 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 티에타닐, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 알릴, 프로파르길, 시아노메틸, 벤질, 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 벤질, 또는 피리딘-메틸- 또는 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 피리딘-메틸-이다. 에틸 및 트리플루오로에틸이 특히 바람직하다. 헤테로아릴은 바람직하게 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 티아졸릴을 지칭하고, 보다 바람직하게는 피리딜, 피라졸릴, 푸라닐, 티오페닐 또는 티아졸릴을 지칭하며, 가장 바람직하게는 피리딜을 지칭한다.

바람직하게 각각의 R¹⁰은 독립적으로 할로겐, 시아노, C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈알콕시 또는 C₁-C₈할로알콕시이고, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 메톡시이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드의 하나의 실시형태에서, A¹, A², A³ 및 A⁴는 서로 독립적으로 C-H, C-R⁵ 또는 질소이고;

G¹은 산소 또는 황이며;

L은 단일 결합 또는 C₁-C₈알킬렌이고;

R¹은 수소, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알킬카보닐- 또는 C₁-C₈알콕시카보닐-이며;

R²는 수소 또는 C₁-C₈알킬이고;

R³은 C₁-C₈할로알킬이며;

R⁴는 아릴, 1개 내지 3개의 R⁶으로 치환된 아릴이거나, 또는 R⁴는 헤테로사이클릴, 또는 1개 내지 3개의 R⁶으로 치환된 헤테로사이클릴이고;

각각의 R⁵는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₈알킬, C₃-C₈사이클로알킬, C₁-C₈할로알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈할로알케닐, C₂-C₈알키닐, C₂-C₈할로알키닐, C₁-C₈알콕시, C₁-C₈할로알콕시, C₁-C₈알콕시카보닐-이거나, 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R⁵는 함께 -CH=CH-CH=CH- 가교를 형성하며;

각각의 R⁶은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₈알킬, C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈알콕시 또는 C₁-C₈할로알콕시이고;

Y¹은 CR⁷R⁸ 또는 C=O이며;

Y² 및 Y³은 독립적으로 CR⁷R⁸, C=O, N-R⁹, O, S, SO 또는 SO₂이고;

Y⁴는 CR⁷R⁸, C=O, SO 또는 SO₂이며;

여기에서 Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴에 의해 형성된 고리에서 적어도 2개의 인접한 고리 원자는 헤테로원자이고;

각각의 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소, 할로겐, C₁-C₈알킬 또는 C₁-C₈할로알킬이며;

각각의 R⁹는 독립적으로 수소, 시아노, 시아노-C₁-C₈알킬, C₁-C₈알킬, C₁-C₈할로알킬, C₃-C₈사이클로알킬, 하나의 탄소 원자가 O, S, S(O) 또는 SO₂로 대체된 C₃-C₈사이클로알킬, C₃-C₈사이클로알킬-C₁-C₈알킬, 사이클로알킬기 내 하나의 탄소 원자가 O, S, S(O) 또는 SO₂로 대체된 C₃-C₈사이클로알킬-C₁-C₈알킬, C₃-C₈사이클로알킬-C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈하이드록시알킬, C₁-C₈알콕시-C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈할로알케닐, C₂-C₈알키닐, C₂-C₈할로알키닐, 페닐-C₁-C₄알킬, 페닐 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 페닐-C₁-C₄알킬이거나, 또는 각각의 R⁹는 독립적으로 5원 내지 6원의 헤테로아릴-C₁-C₄알킬 또는 헤테로아릴 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴-C₁-C₄알킬이고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₈알킬, C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈알콕시 또는 C₁-C₈할로알콕시이다.

이러한 실시형태에서, 각각의 R⁹는 바람직하게 독립적으로 수소, 시아노-C₁-C₈사이클로알킬, C₃-C₈사이클로알킬-C₁-C₈알킬, C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈하이드록시알킬, C₁-C₈알콕시알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 페닐-C₁-C₄알킬 또는 페닐 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 페닐-C₁-C₄알킬이거나, 또는 각각의 R⁹는 독립적으로 헤테로아릴-C₁-C₄알킬 또는 헤테로아릴 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 헤테로아릴-C₁-C₄알킬이며, 훨씬 더 바람직하게 각각의 R⁹는 독립적으로 수소, 시아노-C₁-C₈알킬, C₁-C₈알킬, C₃-C₈사이클로알킬, C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈알콕시알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 페닐-C₁-C₄알킬- 또는 페닐 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 페닐-C₁-C₄알킬이거나, 또는 각각의 R⁹는 독립적으로 헤테로아릴-C₁-C₄알킬 또는 헤테로아릴 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 헤테로아릴-C₁-C₄알킬이고, 훨씬 더 바람직하게 각각의 R⁹는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 티에타닐, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 알릴, 프로파르길, 시아노메틸, 벤질, 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 벤질이거나, 또는 각각의 R⁹는 독립적으로 피리딘-메틸- 또는 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 피리딘-메틸-이다. 이러한 실시형태에서, Y¹, Y², Y³, Y⁴, G¹, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R¹⁰의 바람직한 값은 상기 정의한 바와 같다.

바람직한 실시형태는 화학식 Ia.A의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드를 제공하며, 여기에서 A¹은 C-R⁵이고, A², A³ 및 A⁴는 C-H이며, R⁴는 3,5-디클로로-페닐이고, L은 결합이며, G¹, R¹, R², R³, R⁵, Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다.

바람직한 실시형태는 화학식 Ia.B의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드를 제공하며, 여기에서 A¹은 C-Me이고, A², A³ 및 A⁴는 C-H이며, R⁴는 3,5-디클로로-페닐이고, L은 결합이며, G¹, R¹, R², R³, Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다.

바람직한 실시형태는 화학식 Ia.C의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드를 제공하며,

[화학식 Ia.C]

여기에서

R²는 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R³는 C₁-C₄ 할로알킬이며;

R⁴는 페닐 또는 1개 내지 3개의 R⁶으로 치환된 페닐이고;

R⁵는 할로겐, 니트로, C₁-C₄알킬, C₃-C₄사이클로알킬, C₂-C₄알케닐 또는 C₁-C₄할로알킬이며;

A³ 및 A⁴는 독립적으로 C-H 또는 N이고;

L은 결합 또는 메틸렌이며;

R¹, R⁶, Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴ 는 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같고;

여기에서 Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴에 의해 형성된 고리에서 적어도 2개의 인접한 고리 원자는 헤테로원자이다. Y¹, Y², Y³, Y⁴, A³, A⁴, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶의 바람직한 값은 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같다.

바람직한 실시형태는 화학식 Ia.D의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드를 제공하며,

[화학식 Ia.D]

여기에서

R⁵, Y¹, Y², Y³, Y⁴ 및 이들의 바람직한 값은 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같고;

여기에서 Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴에 의해 형성된 고리에서 적어도 2개의 인접한 고리 원자는 헤테로원자이다.

보다 바람직한 실시형태는 화학식 Ia.E의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드를 제공하며,

[화학식 Ia.E]

여기에서

A¹, A², A³, A⁴, R³, R⁴ 및 R⁹ 및 이들의 바람직한 값은 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다. 특정 중간체는 신규하며 이는 본 발명의 추가 양태를 구성한다.

보다 바람직한 실시형태는 화학식 Ia.F의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드를 제공하며,

[화학식 Ia.F]

여기에서

A¹, A², A³, A⁴, R³ 및 R⁴ 및 이들의 바람직한 값은 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다.

특정 중간체는 신규하며 이는 본 발명의 추가 양태를 구성한다. 신규 중간체의 하나의 그룹은 화학식 Int-I의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드이며,

[화학식 Int-I]

여기에서 A¹, A², A³, A⁴, G¹, L, R¹, R², Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같으며, X^B는 이탈기, 예를 들어 브로모와 같은 할로겐이거나, 또는 X^B는 시아노, 포밀, CH=N-OH 또는 아세틸이다. A¹, A², A³, A⁴, G¹, L, R¹, R², Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴에 대하여 바람직한 것은 화학식 I의 화합물의 상응하는 치환기에 대하여 제시된 바람직한 것과 동일하다. 예를 들어, A¹, A², A³, A⁴, G¹, L, R¹, R², Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴에 대하여 바람직한 것은 화학식 Ia.A, Ia.B, Ia.C, Ia.D, Ia.E 또는 Ia.F에 대한 것과 동일할 수 있다.

신규 중합체의 다른 그룹은 화학식 Int-II의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드이며,

[화학식 Int-II]

여기에서 A¹, A², A³, A⁴, G¹, L, R¹, R², Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴ 는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같고; X^C는 CH₂-할로겐이며, 할로겐은 예컨대 브로모 또는 클로로, CH=C(R³)R⁴ 또는 CH₂C(OH)(R³)R⁴이고, R³ 및 R⁴는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다. A¹, A², A³, A⁴, G¹, L, R¹, R², Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴에 대하여 바람직한 것은 화학식 I의 화합물의 상응하는 치환기에 대하여 제시된 바람직한 것과 동일하다. 예를 들어, A¹, A², A³, A⁴, G¹, L, R¹, R², Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴에 대하여 바람직한 것은 화학식 Ia.A, Ia.B, Ia.C, Ia.D, Ia.E 또는 Ia.F에 대한 것과 동일할 수 있다.

하기 표 1 내지 표 2의 화합물은 본 발명의 화합물을 예시한다.

표 1:

표 1은 화학식 Ia의 화합물을 제공하며, 여기에서 R²는 수소이고, R⁵는 메틸이며, Y¹ 및 Y⁴는 CH₂이고, R², Y² 및 Y³은 하기 표에 열거된 값을 가진다.

[화학식 Ia]

표 2:

표 2는 화학식 Ib의 화합물을 제공하며, 여기에서 G¹은 산소이고, R⁵ 및 R⁹는 하기 표에 열거된 값을 가진다.

[화학식 Ib]

화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 키랄 중심을 포함하고 화학식 I*의 화합물 또는 화학식 I**의 화합물로서 존재할 수 있다. 그와 달리 다른 키랄 중심 또는 에피머가 없다면 화합물 I* 및 I**는 거울상이성질체이다.

일반적으로 화학식 I**의 화합물은 화학식 I*의 화합물보다 더 생물학적으로 활성적이다. 본 발명은 화합물 I* 및 화합물 I**의 혼합물을 임의의 비율로, 예컨대 1:99 내지 99:1의 몰비, 예컨대 10:1 내지 1:10의 몰비, 예컨대 실질적으로 50:50의 몰비로 포함한다. 거울상이성질체(또는 에피머)가 풍부화된 화학식 I**의 혼합물에서, 2가지 거울상이성질체의 전체 양과 비교하여 화합물 I**의 몰비는 예를 들어 50% 초과이며, 예컨대 적어도 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 적어도 99%이다. 또한, 거울상이성질체(또는 에피머)가 풍부화된 화학식 I*의 혼합물에서, 2가지 거울상이성질체(또는 에피머)의 전체 양과 비교하여 화합식 I*의 화합물의 몰비는 예를 들어 50% 초과이며, 예컨대 적어도 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 적어도 99%이다. 거울상이성질체(또는 에피머)가 풍부화된 화학식 I**의 혼합물이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 반응식 1 및 반응식 2에 나타낸 바와 같은 다양한 방법에 의해 만들어질 수 있다.

[반응식 1]

1) 화학식 I의 화합물(여기에서 G¹은 산소임)은 화학식 II의 화합물(여기에서 G¹은 산소이고, R은 OH, C₁-C₆알콕시 또는 Cl, F 또는 Br임)을 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 III의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. R이 OH일 때, 상기 반응은 보통 커플링제, 예를 들어 N,N'-디사이클로헥실-카보-디이미드("DCC"), 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노-프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드("EDC") 또는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포닉 클로라이드("BOP-Cl")의 존재하에서, 염기의 존재하에서, 그리고 선택적으로 친핵성 촉매, 예를 들어 하이드록시벤조-트리아졸("HOBT")의 존재하에서 수행된다. R이 Cl일 때, 상기 반응은 보통 염기의 존재하에서, 그리고 선택적으로 친핵성 촉매의 존재하에서 수행된다. 대안적으로, 유기 용매, 바람직하게 에틸 아세테이트, 및 수용매, 바람직하게 탄산수소나트륨의 용액을 포함하는 이상성(biphasic) 시스템 내에서 반응을 수행할 수 있다. R이 C₁-C₆알콕시일 때, 가열 공정에서 에스테르 및 아민을 함께 가열함으로써 때때로 에스테르를 아미드로 직접적으로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기는 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)-피리딘("DMAP") 또는 디이소프로필-에틸아민(후니그 염기(Hunig's base))를 포함한다. 바람직한 용매로서는 N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 에틸 아세테이트 및 톨루엔이 있다. 반응은 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 15℃ 내지 30℃의 온도에서, 특히 주위 온도에서 수행된다. 화학식 III의 아민은 문헌에 공지되어 있거나 또는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이들 방법 중 일부는 제조 실시예에 기술되어 있다.

2) 화학식 II의 산 할로겐화물(여기에서 G¹은 산소이고 R은 Cl, F 또는 Br임)은, 예를 들어 WO 제09080250호에 기술된 바와 같이, 표준 조건 하에서 화학식 II의 카복실산(여기에서 G¹은 산소이고 R은 OH임)으로부터 만들어질 수 있다.

3) 화학식 II의 카복실산(여기에서 G¹은 산소이고 R은 OH임)은, 예를 들어 WO 제09080250호에 기술된 바와 같이, 화학식 II의 에스테르(여기에서 G¹은 산소이고 R은 C₁-C₆알콕시임)로부터 형성될 수 있다.

4) 화학식 I의 화합물(여기에서 G¹은 산소임)은, 용매 예를 들어 물, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 내에서, 촉매 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트 또는 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드의 존재하에서, 선택적으로 리간드, 예를 들어 트리페닐포스핀, 및 염기, 예를 들어 탄산나트륨, 피리딘, 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)-피리딘("DMAP") 또는 디이소프로필-에틸아민(후니그 염기)의 존재하에서 화학식 IV의 화합물(여기에서 X^B는 이탈기, 예를 들어 할로겐, 예를 들어 브로모임)을 일산화탄소 및 화학식 III의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 100℃ 내지 150℃의 온도에서 수행된다. 반응은 50bar 내지 200bar, 바람직하게는 100bar 내지 150bar의 압력에서 수행된다.

5) 화학식 IV의 화합물(여기에서 X^B는 이탈기, 예를 들어 할로겐, 예를 들어 브로모임)은, 예를 들어 WO 제09080250호에 기술된 바와 같이, 다양한 방법에 의해 만들어질 수 있다.

6) 화학식 I의 화합물(여기에서 G¹은 황임)은, 1)에 기술된 바와 같이 화학식 I의 화합물을 정교화하기 전에 화학식 II의 화합물(여기에서 G¹은 산소이고 R은 OH, C₁-C₆알콕시 또는 Cl, F 또는 Br임)을 티오 전달제, 예를 들어 라웨슨 시약(Lawesson's reagent) 또는 포스포러스 펜타설파이드로 처리함으로써 만들어질 수 있다.

[반응식 2]

7) 대안적으로, 화학식 I의 화합물(여기에서 G¹은 산소임)은, WO 제09080250호에 기술된 방법과 유사한 방법을 따라서, 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 V의 중간체(여기에서 G¹은 산소이고 X^B는 이탈기, 예를 들어 할로겐, 예를 들어 브로모이거나, 또는 X^B는 시아노, 포밀 또는 아세틸임)로부터 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 V의 중간체는, 예를 들어 상기 참조문헌에 기술된 바와 같이 화학식 VI의 중간체로부터 제조될 수 있다.

[반응식 3]

8) 대안적으로, 화학식 I의 화합물(여기에서 G¹은 산소임)은, WO 제09080250호에 기술된 방법과 유사한 방법을 따라서, 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 VII의 중간체(여기에서 G¹은 산소이고 X^C는 CH=C(R³)R⁴ 또는 CH₂C(OH)(R³)R⁴이며, R³ 및 R⁴는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의한 바와 같음)로부터 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.

9) 화학식 VII의 화합물(여기에서 G¹은 산소이고 X^C는 CH=C(R³)R⁴ 또는 CH₂C(OH)(R³)R⁴임)은, WO 제09080250호에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 화학식 Va의 화합물(여기에서 G¹은 산소임) 또는 화학식 VII의 화합물(G¹은 산소이고 X^C는 CH₂-할로겐임)로부터 제조될 수 있다.

10) 화학식 VII의 화합물(여기에서 G¹은 산소이고 X^C는 CH₂-할로겐이며, 할로겐은 예를 들어 브로모 또는 클로로임)은 용매, 예를 들어 아세트산 내에서, 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 주위 온도 내지 40℃의 온도에서 화학식 Va의 메틸 케톤(여기에서 G¹은 산소임)을 할로겐화제, 예를 들어 브롬 또는 염소와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

11) 화학식 III의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법의 예는 하기 실시예에서 찾아볼 수 있다.

화학식 I의 화합물은 곤충 해충, 예를 들어 인시류, 파리류, 반시류, 총채벌레목, 메뚜기류, 옛바퀴, 갑충류, 은시류, 막시류 및 흰개미류; 및 또한 다른 무척추동물 해충, 예를 들어 진드기, 선충 및 연체동물 해충의 침입을 박멸 및 방제하는데 사용될 수 있다. 이후 곤충, 진드기, 선충 및 연체동물은 총괄하여 해충으로서 지칭한다. 본 발명의 화합물의 사용에 의해 박멸 및 방제될 수 있는 해충은 농업(이 용어는 식품 및 섬유 제품용 작물의 생장을 포함함), 원예 및 축산업, 반려동물, 임업 및 식물 기원 제품(예를 들어, 과일, 곡물 및 목재)의 저장과 연관된 해충; 인공적인 구조물의 손상 및 사람과 동물의 질병 전염과 연관된 해충; 및 또한 불쾌해충(예를 들어 파리)을 포함한다.

본 발명의 화합물은 예를 들어 잔디, 관상수, 예를 들어 꽃, 관목, 활엽수 또는 상록수, 예를 들어 침엽수에 사용될 뿐만 아니라 수간주사, 해충관리 등을 위하여 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물에 의해 방제될 수 있는 해충 종의 예는 미주스 페르시카에(Myzus persicae)(진딧물), 아피스 고시피(Aphis gossypii)(진딧물), 아피스 파바에(Aphis fabae)(진딧물), 리구스 종(Lygus spp.)(캡시드), 디스데르쿠스 종(Dysdercus spp.)(캡시드), 닐라파르바타 루겐스(Nilaparvata lugens)(애멸구), 네포테틱스 인크티셉스(Nephotettixc incticeps)(매미충), 네자라 종(Nezara spp.)(방귀벌레), 유스키스투스 종(Euschistus spp.)(방귀벌레), 렙토코리사 종(Leptocorisa spp.)(방귀벌레), 프랭클리니엘라 옥시덴탈리스(Frankliniella occidentalis)(총채벌레), 트리프스 종(Thrips spp.)(총채벌레), 레프티노타르사 데셈리네아타(Leptinotarsa decemlineata)(콜로라도 감자잎벌레), 안토노무스 그란디스(Anthonomus grandis)(목화 바구미), 아오니디엘라 종(Aonidiella spp.)(개각충), 트리아레우로데스 종(Trialeurodes spp.)(가루이), 베미시아 타바시(Bemisia tabaci)(가루이), 오스트리니아 누빌라리스(Ostrinia nubilalis)(유럽 조명충나방), 스포돕테라 리토랄리스(Spodoptera littoralis)(담배거세미나방), 헬리오티스 비레센스(Heliothis virescens)(회색담배나방), 헬리코베르파 아르미게라(Helicoverpa armigera)(면화씨벌레), 헬리코베르파 제아(Helicoverpa zea)(면화씨벌레), 실레프타 데로가타(Sylepta derogata)(목화명나방), 피에리스 브라시카에(Pieris brassicae)(큰배추흰나비), 플루텔라 자일로스텔라(Plutella xylostella)(배추좀나방), 아그로티스 종(Agrotis spp.)(거세미), 칠로 수프레쌀리스(Chilo suppressalis)(이화명충), 로쿠스타 미그라토리아(Locusta migratoria)(메뚜기), 코르티오세테스 테르미니페라(Chortiocetes terminifera)(메뚜기), 디아브로티카 종(Diabrotica spp.)(뿌리벌레), 파노니쿠스 울미(Panonychus ulmi)(사과나무잎 진드기), 파노니쿠스 시트리(Panonychus citri)(감귤 진드기), 테트라니쿠스 우르티카에(Tetranychus urticae)(점박이응애), 테트라니쿠스 신나바리누스(Tetranychus cinnabarinus)(카민 잎응애), 필로코프트루타 올레이보라(Phyllocoptruta oleivora)(귤녹응애), 폴리파고타르소네무스 라투스(Polyphagotarsonemus latus)(차먼지응애), 브레비팔푸스 종(Brevipalpus spp.)(응애), 부필루스 미크로플루스(Boophilus microplus)(소진드기), 데르마센토르 바리아빌리스(Dermacentor variabilis)(개참진드기), 크테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis)(고양이 벼룩), 리리오미자 종(Liriomyza spp.)(잎나방벌레), 무스카 도메스티카(Musca domestica)(집파리), 아에데스 아에깁티(Aedes aegypti)(모기), 아노펠레스 종(Anopheles spp.)(모기), 쿨렉스 종(Culex spp.)(모기), 루실리아 종(Lucillia spp.)(검정파리), 블라텔라 게르마니카(Blattella germanica)(바퀴벌레), 페리플라네타 아메리카나(Periplaneta americana)(바퀴벌레), 블라타 오리엔탈리스(Blatta orientalis)(바퀴벌레); 마스토테르미티다에(Mastotermitidae)(예를 들어, 마스토테르메스 종(Mastotermes spp.)), 칼로테르미티다에(Kalotermitidae)(예를 들어, 네오테르메스 종(Neotermes spp.)), 리노테르미티다에(Rhinotermitidae)(예를 들어, 코프토테르메스 포르모사누스(Coptotermes formosanus), 레티쿨리테르메스 플라비페스(Reticulitermes flavipes), 레티쿨리테르메스 스페라투(R. speratu), 레티쿨리테르메스 비르기니쿠스(R. virginicus), 레티쿨리테르메스 헤스페루스(R. hesperus) 및 레티쿨리테르메스 산토넨시스(R. santonensis)) 및 테르미티다에(Termitidae)(예를 들어, 글로비테르메스 술푸레우스(Globitermes sulfureus))의 흰개미; 솔레노프시스 게미나타(Solenopsis geminata)(마디개미), 모노모리움 파라오니스(Monomorium pharaonis)(파라오개미), 다말리니아 종(Damalinia spp.) 및 리노그나투스 종(Linognathus spp.)(흡혈이), 멜로이도긴 종(Meloidogyne spp.)(뿌리혹 선충), 글로보데라 종(Globodera spp.) 및 헤테로데라 종(Heterodera spp.)(시스트 선충), 프라틸렌쿠스 종(Pratylenchus spp.)(썩이 선충), 로도폴루스 종(Rhodopholus spp.)(바나나굴 선충), 틸렌쿠루스 종(Tylenchulus spp.)(감귤 선충), 해몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus contortus)(염전위충), 캐노르하브디티스 엘레간스(Caenorhabditis elegans)(초선충), 트리코스트롱기루스 종(Trichostrongylus spp.)(위장관 선충) 및 데로세라스 레티쿨라툼(Deroceras reticulatum)(민달팽이)을 포함한다.

따라서 본 발명은 동물 해충, 예컨대 무척추동물 해충을 박멸 및/또는 방제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 해충에, 해충 발생 장소에, 또는 해충에 의한 공격을 받기 쉬운 식물에 화합식 I의 화합물의 살충 유효량을 적용하는 단계를 포함한다. 특히, 본 발명은 곤충, 진드기, 선충 또는 연체동물을 박멸 및/또는 방제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물의 살충, 살비, 살선충 또는 살연체동물 유효량을 해충, 해충 발생 장소(바람직하게는 식물), 또는 해충에 의한 공격을 받기 쉬운 식물에 적용하는 단계를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 바람직하게 곤충, 진드기 또는 선충에 대하여 사용된다.

본원에서 사용된 용어 "식물"은 묘목, 관목 및 나무를 포함한다.

작물은 또한 통상적인 육종 방법 또는 유전 공학에 의하여 제초제 또는 제초제의 종류(예컨대 ALS 억제제, GS 억제제, EPSPS 억제제, PPO 억제제 및 HPPD 억제제)에 대하여 내성으로 만든 작물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 통상적인 육종 방법에 의해 이미다졸리논, 예컨대 이마자목스에 대하여 내성으로 만든 작물의 예는 Clearfield^® 여름 유채(카놀라)이다. 유전 공학 방법에 의해 제초제에 대하여 내성으로 만든 작물의 예는 상표명 RoundupReady^® 및 LibertyLink^® 하에서 상업적으로 이용가능한 글리포세이트 저항성 옥수수 품종 및 글루포시네이트 저항성 옥수수 품종을 포함한다.

작물은 또한 유전 공학에 의해 해로운 곤충에 대하여 저항성으로 만든 작물, 예를 들어 Bt 옥수수(유럽 조명충 나방에 대하여 저항성), Bt 목화(목화 바구미에 대하여 저항성) 및 또한 Bt 감자(콜로라도 잎벌레)에 대하여 저항성인 것으로 이해되어야 한다. Bt 옥수수의 예로서는 NK^®(Syngenta Seeds)의 Bt 176 옥수수 잡종이 있다. 살충 저항성을 암호화하고 하나 이상의 독소를 발현하는 하나 이상의 유전자를 포함하는 형질전환 식물의 예로서는 KnockOut^®(옥수수), Yield Gard^®(옥수수), NuCOTIN33B^®(목화), Bollgard^®(목화), NewLeaf^®(감자), NatureGard^® 및 Protexcta^®가 있다.

작물 식물 또는 이의 종자 물질은 제초제에 저항성이면서, 동시에 곤충 먹이에 대하여 저항성일 수 있다("스택트(stacked)" 형질전환 사건). 예를 들어, 종자는 살충 Cry3 단백질을 발현하는 능력을 가질 수 있는 한편, 동시에 글리포세이트에 대하여 내성이다.

작물은 또한 통상적인 육종 방법 또는 유전 공학에 의하여 얻어지는 작물인 것으로 이해되어야 하며, 이른바 품질특성(output trait)(예컨대, 개선된 저장 안정성, 더 높은 영양가 및 개선된 향미)을 포함한다.

해충에, 해충 발생 장소에, 또는 해충에 의한 공격을 받기 쉬운 식물에 살충제, 살비제, 살선충제 또는 살연체동물제로서 화학식 I의 화합물을 적용하기 위하여, 화학식 I의 화합물은 보통 화학식 I의 화합물에 더하여 적절한 불활성 희석제 또는 담체, 그리고 선택적으로 표면 활성제(SFA)를 포함하는 조성물로 제형화된다. SFA는 계면 장력을 낮추어서 다른 특성(예를 들어 분산, 유화 및 습윤)의 변화를 야기함으로써 계면(예를 들어, 액체/고체, 액체/공기 또는 액체/액체 계면)의 특성을 변형시킬 수 있는 화학약품이다. 모든 조성물(고체 및 액체 제형 모두)은 화학식 I의 화합물을 중량으로 0.0001% 내지 95%, 보다 바람직하게는 1% 내지 85%, 예를 들어 5% 내지 60% 포함하는 것이 바람직하다. 조성물은 일반적으로 화학식 I의 화합물이 헥타르 당 0.1g 내지 10kg, 바람직하게는 헥타르 당 1g 내지 6kg, 보다 바람직하게는 헥타르 당 1g 내지 1kg의 비율로 적용되도록 해충의 방제에 사용된다.

종자분의에 사용될 때, 화학식 I의 화합물은 종자 kg 당 0.0001g 내지 10g(예를 들어 0.001g 또는 0.05g), 바람직하게는 0.005g 내지 10g, 보다 바람직하게는 0.005g 내지 4g의 비율로 사용된다.

다른 양태에서 본 발명은 화학식 I의 살충 유효량을 포함하는 조성물, 특히, 살충, 살비, 살선충 또는 살연체동물 화학식 I의 화합물의 살충, 살비, 살선충 또는 살연체동물 유효량 및 이에 대한 적절한 담체 또는 희석제를 포함하는 살충 조성물, 살비 조성물, 살선충 조성물 및 살연체동물 조성물을 제공한다. 조성물은 바람직하게 살충 조성물, 살비 조성물, 살선충 조성물 또는 살연체동물 조성물이다.

조성물은 다수의 제형 유형으로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어 분제(DP), 수용제(SP), 수용성 과립(SG), 수분산성 과립(WG), 수화제(WP), 과립(GR)(지효성 또는 속효성), 액제(SL), 오일제(OL), 미량살포제(UL), 유제(EC), 분산성액제(DC), 에멀젼(수중유(EW) 및 유중수(EO) 둘 다 포함함), 마이크로에멀젼(ME), 액상수화제(SC), 에어로졸, 연무(fogging) 제형/훈연 제형, 캡슐현탁제(CS) 및 종자처리제형이 있다. 임의의 경우에 선택된 제형 유형은 예상되는 특정 목적 및 화학식 I의 화합물의 물리적, 화학적 및 생물학적 특성에 따라서 다를 것이다.

분제(DP)는 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 고체 희석제(예를 들어 천연 점토, 카올린, 피로필라이트, 벤토나이트, 알루미나, 몬모릴로나이트, 키젤구르, 백악, 규조토, 인산칼슘, 탄산칼슘 및 탄산마그네슘, 황, 석회, 곡분, 활석 및 기타 유기 및 무기 고체 담체)와 혼합하고 상기 혼합물을 기계적으로 미세 분말로 분쇄함으로써 제조될 수 있다.

수용제(SP)는 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 수용성 무기 염(예를 들어 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 황산마그네슘) 또는 하나 이상의 수용성 유기 고체(예를 들어 다당류) 및 선택적으로 하나 이상의 습윤제, 하나 이상의 분산제 또는 상기 제제의 혼합물과 혼합하여 수분산성/수용성을 개선시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음에 상기 혼합물을 미세 분말로 분쇄한다. 유사한 조성물이 또한 과립화되어 수용성 과립(SG)을 형성할 수 있다.

수화제(WP)는 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 고체 희석제 또는 담체, 하나 이상의 습윤제, 바람직하게는 하나 이상의 분산제, 선택적으로 하나 이상의 현탁제와 혼합하여 액체 내 분산을 용이하게 함으로써 제조될 수 있다. 그 다음에 상기 혼합물을 미세 분말로 분쇄한다. 유사한 조성물이 또한 과립화되어 수분산성 과립(WG)을 형성할 수 있다.

과립(GR)은 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 분말상 고체 희석제 또는 담체의 혼합물을 과립화함으로써, 또는 사전형성된 블랭크 과립으로부터 화학식 I의 화합물(또는 적절한 제제 중의 이의 용액)을 다공성 과립상 물질(예를 들어 부석, 애타펄자이트 점토, 풀러토, 키젤구르, 규조토 또는 분쇄한 옥수수대)에 흡수시키거나 또는 화학식 I의 화합물(또는 적절한 제제 중의 이의 용액)을 경질 코어 물질(예를 들어 모래, 실리케이트, 무기 탄산염, 황산염 또는 인산염) 상에 흡착시키고 필요한 경우 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 흡수 또는 흡착을 돕는데 일반적으로 사용되는 제제는 용매(예를 들어 지방족 및 방향족 석유 용매, 알코올, 에테르, 케톤 및 에스테르) 및 점착제(예를 들어 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 덱스트린, 당 및 식물성 오일)를 포함한다. 하나 이상의 기타 첨가제가 또한 과립 중에 포함될 수 있다(예를 들어 유화제, 습윤제 또는 분산제).

분산성액제(DC)는 화학식 I의 화합물을 물 또는 유기 용매, 예를 들어 케톤, 알코올 또는 글리콜 에테르 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 용액은 (예를 들어 물 희석을 개선시키거나 또는 분무 탱크에서 결정화를 방지하기 위하여) 표면 활성제를 함유할 수 있다.

유제(EC) 또는 수중유 에멀젼(EW)은 화학식 I의 화합물을 유기 용매(선택적으로 하나 이상의 습윤제, 하나 이상의 유화제 또는 상기 제제의 혼합물을 함유함)에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. EC에서 사용하기에 적절한 유기 용매는 방향족 탄화수소(예를 들어 SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 및 SOLVESSO 200에 의해 예시되는 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌, SOLVESSO는 등록상표임), 케톤(예를 들어 사이클로헥사논 또는 메틸사이클로헥사논) 및 알코올(예를 들어 벤질 알코올, 푸르푸릴 알코올 또는 부탄올), N-알킬피롤리돈(예를 들어 N-메틸피롤리돈 또는 N-옥틸피롤리돈), 지방산의 디메틸아미드(예를 들어 C₈-C₁₀ 지방산 디메틸아미드) 및 염소화 탄화수소를 포함한다. EC 제품은 물에 첨가시 자발적으로 유화시켜, 적절한 장치를 통해 분무 적용을 가능하게 하는 충분한 안정성을 가지는 에멀젼을 생성할 수 있다. EW의 제조는 화학식 I의 화합물을 액체(실온에서 액체가 아닌 경우, 적당한 온도, 통상적으로는 70℃ 미만에서 용융될 수 있음)로서 또는 (적절한 용매에 상기 화합물을 용해시킴으로써) 용액으로 수득하는 단계, 및 그 다음에 생성된 액체 또는 용액을 하나 이상의 SFA를 함유하는 물 중에 고전단하에서 유화시켜 에멀젼을 생성하는 단계를 포함한다. EW에서 사용하기에 적절한 용매는 식물성 오일, 염소화 탄화수소(예를 들어 클로로벤젠), 방향족 용매(예를 들어 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌) 및 수중 용해도가 낮은 기타 적절한 유기 용매를 포함한다.

마이크로에멀젼(ME)은 물을 하나 이상의 용매와 하나 이상의 SFA의 배합물과 혼합하여 열역학적으로 안정적인 등방성 액체 제형을 자발적으로 생성함으로써 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 초기에 물 또는 용매/SFA 배합물 중에 존재한다. ME에서 사용하기에 적절한 용매는 EC 또는 EW에서 사용하는 것으로 전술한 것들을 포함한다. ME는 수중유 또는 유중수 시스템(어떤 시스템이 존재하는 지는 전도도 측정에 의해 결정될 수 있음)일 수 있고, 동일한 제형에서 수용성 및 유용성 농약을 혼합하는데 적절할 수 있다. ME는 마이크로에멀젼으로서 남거나 또는 통상적인 수중유 에멀젼을 형성하여 물로 희석하는데 적절하다.

액상수화제(SC)는 화학식 I의 화합물의 미분된 불용성 고체 입자의 수성 또는 비수성 현탁액을 포함할 수 있다. SC는 적절한 매체 중에, 선택적으로 하나 이상의 분산제와 함께 화학식 I의 고체 화합물을 볼 제분 또는 비드 제분하여 화합물의 미립자 현탁액을 생성함으로써 제조될 수 있다. 하나 이상의 습윤제가 조성물에 포함될 수 있고, 현탁제가 포함되어 입자가 침전하는 속도를 감소시킬 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 건식 제분하고 전술한 제제를 함유하는 물에 첨가하여 원하는 최종 생성물을 생성할 수 있다.

에어로졸 제형은 화학식 I의 화합물과 적절한 추진제(예를 들어 n-부탄)을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 적절한 매체(예를 들어 물 또는 n-프로판올과 같은 수혼화성 액체) 중에 용해 또는 분산되어 비가압 수동 분무 펌프에서 사용하기 위한 조성물을 제공할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 무수 상태에서 발화성(pyrotechnic) 혼합물과 혼합되어 밀폐된 공간에서 상기 화합물을 함유하는 연기를 생성하기에 적절한 조성물을 형성할 수 있다.

캡슐현탁제(CS)는, 오일 액적의 수성 분산액이 수득되도록 EW 제형의 제조와 유사하지만 추가적인 중합 단계가 있는 방식으로 제조될 수 있으며, 각각의 오일 액적은 중합체 쉘에 의해 캡슐화되고 화학식 I의 화합물 및 선택적으로 상기 화합물용 담체 또는 희석제를 함유한다. 중합체성 쉘은 계면 중축합 반응에 의해 또는 코아세르베이션 과정에 의해 생성될 수 있다. 조성물은 화학식 I의 화합물의 방출 조절을 제공할 수 있으며 상기 조성물은 종자 처리에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 생분해성 중합체 매트릭스로 제형화되어 화합물의 지효성 방출 조절을 제공할 수 있다.

조성물은 하나 이상의 첨가제를 포함하여 (예를 들어 습윤성, 보유력 또는 표면상 분포; 처리된 표면 상에서 비에 대한 저항성; 또는 화학식 I의 화합물의 흡수 또는 이동성을 개선시킴으로써) 조성물의 생물학적 성능을 개선시킬 수 있다. 이러한 첨가제는 표면 활성제, 오일계 분무 첨가제, 예를 들어 특정 미네랄 오일 또는 천연 식물성 오일(예를 들어 대두유 및 평지씨유), 및 이들과 기타 생물학적 특성 개선 아쥬반트(화학식 I의 화합물의 작용을 돕거나 변형시킬 수 있는 성분)의 배합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 또한 종자 처리용으로서, 예를 들어 분의제(DS), 수용성 분말(SS) 또는 종자처리수화제(WS)를 포함하는 분말 조성물로서, 또는 액상수화제(FS), 용액(LS) 또는 캡슐현탁제(CS)를 포함하는 액체 조성물로서 제형화될 수 있다. DS, SS, WS, FS 및 LS 조성물의 제조는 각각 상기 기술된 DP, SP, WP, SC 및 DC 조성물의 제조와 매우 유사하다. 종자 처리용 조성물은 종자에 대한 조성물의 부착을 도와주기 위한 제제(예를 들어, 미네랄 오일 또는 막 형성 배리어(film-forming barrier))를 포함할 수 있다.

습윤제, 분산제 및 유화제는 양이온성, 음이온성, 양쪽성 또는 비이온성 유형의 표면 SFA일 수 있다.

양이온성 유형의 적절한 SFA는 4급 암모늄 화합물(예를 들어 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드), 이미다졸린 및 아민 염을 포함한다.

적절한 음이온성 SFA는 지방산의 알칼리 금속 염, 황산의 지방족 모노에스테르의 염(예를 들어 소듐 라우릴 설페이트), 설포네이트화 방향족 화합물의 염(예를 들어 소듐 도데실벤젠설포네이트, 칼슘 도데실벤젠설포네이트, 부틸나프탈렌 설포네이트 및 소듐 디-이소프로필-나프탈렌 설포네이트 및 트리-이소프로필-나프탈렌 설포네이트의 혼합물), 에테르 설페이트, 알코올 에테르 설페이트(예를 들어 소듐 라우레스-3-설페이트), 에테르 카복실레이트(예를 들어 소듐 라우레스-3-카복실레이트), 포스페이트 에스테르(하나 이상의 지방 알코올과 인산(주로 모노 에스테르) 또는 오산화인(주로 디에스테르)과의 반응, 예를 들어 라우릴 알코올과 테트라인산과의 반응으로부터의 생성물; 추가적으로 이들 생성물은 에톡실화될 수 있음), 설포석시네메이트, 파라핀 또는 올레핀 설포네이트, 타우레이트 및 리그노설포네이트를 포함한다.

양쪽성 유형의 적절한 SFA는 베타인, 프로피오네이트 및 글리시네이트를 포함한다.

비이온성 유형의 적절한 SFA는 알킬렌옥사이드, 예를 들어 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이의 혼합물과 지방 알코올(예를 들어 올레일 알코올 또는 세틸 알코올) 또는 알킬 페놀(예를 들어 옥틸페놀, 노닐페놀 또는 옥틸크레졸)과의 축합 생성물; 장쇄 지방산 또는 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르; 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물; 블록 중합체(에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드); 알카놀아미드; 단순 에스테르(예를 들어 지방산 폴리에틸렌 글리콜 에스테르); 아민 옥사이드(예를 들어 라우릴 디메틸 아민 옥사이드); 및 레시틴을 포함한다.

적절한 현탁제는 친수성 콜로이드(예를 들어 다당류, 폴리비닐피롤리돈 또는 소듐 카복시메틸셀룰로오스) 및 팽윤성 점토(예를 들어 벤토나이트 또는 애타펄자이트를 포함한다.

화학식 I의 화합물은 살충 화합물을 적용하는 임의의 공지된 수단에 의해 적용될 수 있다. 예를 들어, 해충에, 해충 발생 장소(예를 해충의 서식지, 또는 해충에 의한 감염에 취약한 성장 식물)에, 또는 잎, 줄기, 가지 또는 뿌리를 포함한 식물의 임의의 부분에, 파종 전의 종자 또는 또는 식물이 생장하거나 식물을 심으려는 다른 매질(예를 들어 뿌리를 둘러싸는 토양, 일반적으로 토양, 논의 담수 또는 수경 재배 시스템)에 제형화되거나 제형화되지 않은 형태로 직접 적용될 수 있거나, 또는 분무되거나, 가루 형태로 뿌려지거나, 침지에 의해 적용되거나, 크림 또는 페이스트 제형으로 적용되거나, 증기로 적용되거나 조성물(예를 들어 과립형 조성물 또는 수용성 백(bag)에 충전된 조성물)을 토양 또는 수성 환경에 분배 또는 혼입시켜서 적용될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 식물에 주입되거나 전동 분무 기술 또는 다른 저용량 방법을 사용하여 식물에 분무되거나 또는 토지 또는 공중 관개 시스템에 의해 적용될 수 있다.

수성 제조물(수용액 또는 분산액)로서의 사용을 위한 조성물은 일반적으로 높은 비율의 활성 성분을 함유하는 농축물의 형태로 공급되고, 농축물은 사용 전에 물에 첨가된다. DC, SC, EC, EW, ME, SG, SP, WP, WG 및 CS를 포함할 수 있는 이러한 농축물은 종종 장기간의 저장에 견뎌야 하고 이렇게 저장된 후 물에 첨가되어 통상적인 분무 장치에 의해 적용될 수 있도록 충분한 시간 동안 균질한 상태를 유지하는 수성 제조물을 형성할 수 있어야 한다. 이러한 수성 제조물은 사용되는 목적에 따라서 화학식 I의 화합물을 다양한 양(예를 들어 0.0001중량% 내지 10중량%)으로 함유할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 비료(예를 들어 질소 함유 비료, 칼륨 함유 비료, 인 함유 비료)와의 혼합물로 사용될 수 있다. 적절한 제형 유형은 비료의 과립을 포함한다. 혼합물은 바람직하게 화학식 I의 화합물을 최대 25중량%까지 함유한다.

따라서 본 발명은 또한 비료 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 비료 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 생물학적 활성을 가지는 다른 화합물, 예를 들어 미량영양소 또는 살진균 활성 또는 식물 생장 조절, 제초, 살충, 살선충 또는 살비 활성을 가지는 화합물을 함유할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 조성물의 단독 활성 성분일 수 있거나 또는 적절하게 농약, 예컨대 살충제, 살진균제 또는 제초제, 또는 상승제 또는 식물 생장 조절제와 같은 하나 이상의 추가적인 활성 성분과 혼합될 수 있다. 추가적인 활성 성분은 보다 넓은 범위의 활성 또는 발생 장소에서의 증가된 지속성을 갖는 조성물을 제공할 수 있거나, (예를 들어 효과의 속도를 증가시키거나 반발성을 극복함으로써) 화학식 I의 화합물의 활성을 상승 또는 보완할 수 있거나, 또는 개별적인 성분들에 대한 저항성의 발달을 극복 또는 방지하는 것을 도울 수 있다. 특정한 추가적인 활성 성분은 조성물의 의도된 유용성에 따라서 달라질 것이다. 적절한 농약의 예는 다음을 포함한다:

a) 피레트로이드, 예를 들어 페르메트린, 시페르메트린, 펜발레레이트, 에스펜발레레이트, 델타메트린, 사이할로트린(특히, 람다-사이할로트린 및 감마 사이할로트린), 비펜트린, 펜프로파트린, 시플루트린, 테플루트린, 어류에 안전한 피레트로이드(예를 들어 에토펜프록스), 천연 피레트린, 테트라메트린, S-바이오알레트린, 펜플루트린, 프랄레트린 또는 5-벤질-3-푸릴메틸-(E)-(1R,3S)-2,2-디메틸- 3-(2-옥소티올란-3-일리덴메틸)사이클로프로판 카복실레이트;

b) 유기인산염, 예를 들어 프로페노포스, 설프로포스, 아세페이트, 메틸 파라티온, 아진포스-메틸, 데메톤-s-메틸, 헵테노포스, 티오메톤, 페나미포스, 모노크로토포스, 프로페노포스, 트리아조포스, 메타미도포스, 디메토에이트, 포스파미돈, 말라티온, 클로르피리소프, 포살론, 테르부포스, 펜설포티온, 포노포스, 포레이트, 폭심, 피리미포스-메틸, 피리미포스-에틸, 페니트로티온, 포스티아제이트 또는 디아지논;

c) 카바메이트(아릴 카바메이트를 포함함), 예를 들어 피리미카르브, 트리아자메이트, 클로에토카르브, 카보푸란, 푸라티오카르브, 에티오펜카르브, 알디카르브, 티오푸록스, 카보술판, 벤디오카르브, 페노부카르브, 프로폭수르, 메토밀 또는 옥사밀;

d) 벤조일 우레아, 예를 들어 디플루벤주론, 트리플루무론, 헥사플루무론, 플루페녹수론, 루페네론 또는 클로르플루아주론;

e) 유기 주석 화합물, 예를 들어 시헥사틴, 펜부타틴 옥사이드 또는 아조사이클로틴;

f) 피라졸, 예를 들어 테부펜피라드 및 펜페록시메이트;

g) 마크롤라이드, 예를 들어 아버멕틴 또는 밀베마이신, 예를 들어 아바멕틴, 에마멕틴 벤조에이트, 이버멕틴, 밀베마이신, 스피노사드, 아자디라크틴 또는 스피네토람;

h) 호르몬 또는 페로몬;

i) 유기 염소 화합물, 예를 들어 엔도설판(특히 알파-엔도설판), 벤젠 헥사클로라이드, DDT, 클로르단 또는 디엘드린;

j) 아미딘, 예를 들어 클로르디메폼 또는 아미트라즈;

k) 훈증제, 예를 들어 클로로피크린, 디클로로프로판, 메틸 브로마이드 또는 메탐;

l) 네오니코티노이드 화합물, 예를 들어 이미다클로프리드, 티아클로프리드, 아세타미프리드, 니텐피람, 디노테푸란 또는 티아메톡삼, 클로티아니딘,니티아진 또는 플로니카미드;

m) 디아실하이드라진, 예를 들어 테부페노지드, 크로마페노지드 또는 메톡시페노지드;

n) 디페닐 에테르, 예를 들어 디오페놀란 또는 피리프록시펜;

o) 인독사카르브;

p) 클로르페나피르;

q) 피메트로진;

r) 스피로테트라마트, 스피로디클로펜 또는 스피로메시펜;

s) 디아미드, 예를 들어 플루벤디아미드, 클로란트라닐리프롤(Rynaxypyr^®) 또는 시안트라닐리프롤;

t) 설폭사플로르; 또는

u) 메타플루미존;

v) 피프로닐 및 에티프롤;

w) 피리플루퀴나존;

x) 부프로페진; 또는

y) 4-[(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-(2,2-디플루오로-에틸)-아미노]-5H-푸란-2-온(DE 제102006015467호). 상기 열거된 농약의 주요 화학물질 종류에 더하여, 조성물의 의도된 유용성에 적절하다면 특정 표적을 가지는 다른 농약이 조성물에서 이용될 수 있다. 예를 들어, 특정 작물에 대하여 선택적인 살충제, 예를 들어 벼에서의 사용에 대하여 이화명충나방 특이적 살충제(예를 들어 카르탑) 또는 메뚜기 특이적 살충제(예를 들어 부프로페진)이 이용될 수 있다. 대안적으로, 특정 곤충 종/단계에 특이적인 살충제 또는 살비제(예를 들어 살비성 난-유충 살충제(ovo-larvicide), 예를 들어 클로펜테진, 플루벤지민, 헥시티아족스 또는 테트라디폰; 살비성 모틸리사이드(motilicide), 예를 들어 디코폴 또는 프로파지트; 살비제, 예를 들어 브로모프로필레이트 또는 클로로벤질레이트; 또는 생장 조절제, 예를 들어 하이드라메틸논, 시로마진, 메토프렌, 클로르플루아주론 또는 디플루벤주론)가 또한 조성물에 포함될 수 있다.

본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 살진균 화합물의 예로서는 (E)-N-메틸-2-[2-(2,5-디메틸페녹시메틸)페닐]-2-메톡시-이미노아세트아미드(SSF-129), 4-브로모-2-시아노-N,N-디메틸-6-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-설폰아미드, α-[N-(3-클로로-2,6-크실릴)-2-메톡시아세트아미도]-γ-부티로락톤, 4-클로로-2-시아노-N,N-디메틸-5-p-톨릴이미다졸-1-설폰아미드(IKF-916, 시아미다조설파미드), 3-5-디클로로-N-(3-클로로-1-에틸-1-메틸-2-옥소프로필)-4-메틸벤즈아미드(RH-7281, 족사미드), N-알릴-4,5-디메틸-2-트리메틸실릴티오펜-3-카복사미드(MON65500), N-(1-시아노-1,2-디메틸프로필)-2-(2,4-디클로로페녹시)-프로피온아미드(AC382042), N-(2-메톡시-5-피리딜)-사이클로프로판 카복사미드, 아시벤졸라(CGA245704)(예컨대 아시벤졸라-S-메틸), 알라니카르브, 알디모르프, 아닐라진, 아자코나졸, 아족시스트로빈, 베나락실, 베노밀, 벤티아발리카르브, 빌옥사졸, 비터타놀, 빅사펜, 블라스티사이딘 S, 보스칼리드, 부로무코나졸, 부피리메이트, 캡타폴, 캡탄, 카벤다짐, 카벤다짐 클로르하이드레이트, 카복신, 카프로파미드, 카르본, CGA41396, CGA41397, 치노메티오네이트, 클로로탈로닐, 클로로졸리네이트, 클로질라콘, 구리 함유 화합물(예를 들어, 쿠퍼 옥시클로라이드, 쿠퍼 옥시퀴놀레이트, 쿠퍼 설페이트, 쿠퍼 탈레이트 및 보르도액), 사이플루페나미드, 사이목사닐, 사이프로코나졸, 사이프로디닐, 데바카르브, 디-2-피리딜 디설파이드 1,1'-디옥사이드, 디클로플루아니드, 디클로메진, 디클로란, 디에토펜카르브, 디페노코나졸, 디펜조쿼트, 디플루메토림, O,O-디-이소-프로필-S-벤질 티오포스페이트, 디메플루아졸, 디메트코나졸, 디메토모르프, 디메티리몰, 디니코나졸, 디노캡, 디티아논, 도데실 디메틸 암모늄 클로라이드, 도데모르프, 도다인, 도구아딘, 에디펜포스, 에폭시코나졸, 에티리몰, 에틸-(Z)-N-벤질-N-([메틸(메틸-티오에틸리덴아미노옥시카보닐)아미노]티오)-β-알라니네이트, 에트리디아졸, 파목사돈, 페나미돈(RPA407213), 페나리몰, 펜부코나졸, 펜푸람, 펜헥사미드(KBR2738), 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜틴 아세테이트, 펜틴 하이드록사이드, 페르밤, 페림존, 플루아지남, 플루디옥소닐, 플루메토버, 플루오피람, 플루옥사스트로빈, 플루오로이미드, 플루퀸코나졸, 플루실아졸, 플루토라닐, 플루트리아폴, 플룩사피록사드(fluxapyroxad), 폴펫, 푸베리다졸, 푸랄락실, 푸라메트피르, 구아자틴, 헥사코나졸, 하이드록시이속사졸, 히멕사졸, 이마자릴, 이미벤코나졸, 이미녹타딘, 이미녹타딘 트리아세테이트, 이프코나졸, 이프로벤포스, 이프로디온, 이프로발리카르브(SZX0722), 이소프로파닐 부틸 카바메이트, 이소프로티올란, 이소피라잠, 카스가마이신, 크레속심-메틸, LY186054, LY211795, LY248908, 만코제브, 만디프로파미드, 만네브, 메페녹삼, 메탈락실, 메파니피림, 메프로닐, 메탈락실, 메트코나졸, 메티람, 메티람-아연, 메토미노스트로빈, 마이클로부타닐, 네오아소진, 니켈 디메틸디티오카바메이트, 니트로탈-이소-프로필, 누아리몰, 오푸레이스, 유기수은 화합물, 옥사딕실, 옥사설푸론, 옥소린산, 옥스포코나졸, 옥시카복신, 페푸라조에이트, 펜코나졸, 펜시쿠론, 펜플루펜, 펜티오피라드, 페나진 옥사이드, 포세틸-Al, 아인산, 프탈라이드, 피콕시스트로빈(ZA1963), 폴리옥신D, 폴리람, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로시미돈, 프로파모카르브, 프로피코나졸, 프로피네브, 프로피온산, 프로티오코나졸, 피라조포스, 피리페녹스, 피리메타닐, 피라클로스트로빈, 피로퀼론, 피록시푸르, 피롤니트린, 4급 암모늄 화합물, 퀴노메티오네이트, 퀴녹시펜, 퀸토젠, 세닥산, 시프코나졸(F-155), 소듐 펜타클로로페네이트, 스피록스아민, 스트렙토마이신, 황, 테부코나졸, 테클로프탈람, 테크나젠, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티플루자미드, 2-(티오시아노메틸티오)벤조티아졸, 티오파네이트-메틸, 티람, 티미벤조코나졸, 톨클로포스-메틸, 톨릴플루아니드, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리아즈부틸, 트리아족사이드, 트리사이클라졸, 트리데모르프, 트리플록시스트로빈(CGA279202), 트리포린, 트리플루미졸, 트리티코나졸, 발리다마이신 A, 비아팜, 빈클로졸린, 지네브 및 지람, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산(4'-메틸설파닐-비페닐-2-일)-아미드, 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (2-디클로로메틸렌-3-에틸-1-메틸-인단-4-일)-아미드, 및 1,3-디메틸-4H-피라졸-4-카복실산 [2-(2,4-디클로로-페닐)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-아미드가 있다.

화학식 I의 화합물은 종자 전염, 토양 전염 또는 잎 진균 질병에 대하여 식물을 보호하기 위하여 토양, 토탄 또는 다른 상토(rooting media)와 혼합될 수 있다.

조성물에서 사용을 위한 적절한 상승제의 예는 피페로닐 부톡사이드, 세사멕스, 사프록산 및 도데실 이미다졸을 포함한다.

조성물 내 포함시키기 위한 적절한 제초제 및 식물 생장 조절제는 의도된 표적 및 요구하는 효과에 따라 다를 것이다.

벼에 대한 선택적인 제초제의 예로서는 프로파닐이 포함될 수 있다. 목화에서 사용을 위한 식물 생장 조절제의 예로서는 PIX^TM이 있다.

일부 혼합물은, 동일한 종래의 제형 유형으로 용이하게 만들 수 없는 상당히 상이한 물리적, 화학적 또는 생물학적 특성을 가지는 활성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 경우에는, 다른 제형 유형이 제조될 수 있다. 예를 들어, 하나의 활성 성분이 수불용성 고체이고 다른 성분이 수불용성 액체인 경우, 그럼에도 불구하고 고체 활성 성분은 (SC의 제조법과 유사한 제조법을 사용하여) 현탁액으로서 분산시키지만 액체 활성성분은 (EW의 제조법과 유사한 제조법을 사용하여) 에멀젼으로서 분산시킴으로써 각각의 활성 성분을 동일한 연속 수성상(continuous aqueous phase) 내에 분산시킬 수 있다. 생성된 조성물은 유현탁제(suspoemulsion, SE) 제형이다.

본 발명의 화합물은 또한 동물 보건 분야에서 유용하며, 예컨대 상기 화합물은 기생 무척추동물 해충에 대하여, 보다 바람직하게는 동물 내 또는 동물 상의 기생 무척추동물 해충에 대하여 사용될 수 있다. 해충의 예는 선충, 흡충, 촌충, 파리, 응애(mite), 진드기(tick), 이, 벼룩, 홍줄노린재(true bug) 및 구더기를 포함한다. 동물은 비인간 동물일 수 있으며, 예컨대 들어 농업과 연관된 동물, 예컨대, 소, 돼지, 양, 염소, 말 또는 당나귀, 또는 반려동물, 예컨대 개 또는 고양이일 수 있다.

추가 양태에서, 본 발명은 치료적 처치 방법에서의 사용을 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.

추가 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 살충 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상의 기생 무척추동물 해충을 방제하는 방법에 관한 것이다. 투여는 예를 들어 경구 투여, 비경구 투여 또는 외용 투여, 예컨대 동물체의 표면에 투여하는 것일 수 있다. 추가 양태에서, 본 발명은 동물 내 또는 동물 상의 기생 무척추동물 해충을 방제하는 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 추가 양태에서, 본 발명은 동물 내 또는 동물 상의 기생 무척추동물 해충을 방제하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

추가 양태에서, 본 발명은 동물이 사는 환경에 본 발명의 화합물의 살충 유효량을 적용하는 단계를 포함하는, 기생 무척추동물 해충을 방제하는 방법에 관한 것이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 살충 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 기생 무척추동물 해충으로부터 동물을 보호하는 방법에 관한 것이다. 추가 양태에서, 본 발명은 기생 무척추동물 해충으로부터 동물을 보호하는데 있어서의 사용을 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 추가 양태에서, 본 발명은 기생 무척추동물 해충으로부터 동물을 보호하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 살충 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 기생 무척추동물 해충으로 고통받는 동물을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 양태에서, 본 발명은 기생 무척추동물로 고통받는 동물을 치료하는데 있어서의 사용을 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 추가 양태에서, 본 발명은 기생 무척추동물 해충으로 고통받는 동물을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 적절한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 생물학적 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다.

하나의 양태에서,본 발명은 성분 A의 살충 유효량 및 성분 B의 살충 유효량을 포함하는 조합 생성물을 제공하며, 여기에서 성분 A는 본 발명의 화합물이고 성분 B는 하기 기술된 바와 같은 화합물이다.

본 발명의 화합물은 구충제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 구충제는 마크로사이클릭 락톤 종류의 화합물, 예를 들어 EP 제357460호, EP 제444964호 및 EP 제594291호에 기술되어 있는 바와 같은 이버멕틴, 아버멕틴, 아바멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 도라멕틴, 셀라멕틴, 목시덱틴, 네마덱틴 및 밀베마이신 유도체로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 추가적인 구충제는 US 제5015630호, WO 제9415944호 및 WO 제9522552호에 기술되어 있는 것과 같은 반합성 및 생합성 아버멕틴/밀베마이신 유도체를 포함한다. 추가적인 구충제는 벤즈이미다졸, 예를 들어 알벤다졸, 캄벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 메벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 파르벤다졸, 및 기타 다른 종류의 일원을 포함한다. 추가적인 구충제는 이미다조티아졸 및 테트라하이드로피리미딘, 예를 들어 테트라미졸, 레바미솔, 피란텔 파모에이트, 옥산텔 또는 모란텔을 포함한다. 추가적인 구충제는 디스토마 구충제, 예를 들어 트리클라벤다졸 및 클로르술론 및 세스토시드, 예를 들어 프라지퀀텔 및 엡시프란텔을 포함한다.

본 발명의 화합물은 구충제 종류인 파라헤르큐아미드/마르크포틴의 유도체 및 유사체뿐만 아니라 US 제5478855호, US 제4639771호 및 DE 제19520936호에 개시된 것과 같은 항기생충성 옥사졸린과 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 WO 제9615121호에 기술된 바와 같은 디옥소모르폴린 항기생충제의 일반적인 종류의 유도체 및 유사체, 및 또한 WO 제9611945호, WO 제9319053호, WO 제9325543호, EP 제626375호, EP 제382173호, WO 제9419334호, EP 제382173호 및 EP 제503538호에 기술된 것과 같은 구충 활성인 사이클릭 뎁시펩티드와 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 다른 체외기생충 구제제; 예를 들어 피프로닐; 피레스로이드; 유기인산염; 곤충 생장 조절제, 예를 들어 루페누론; 엑디손 작용제, 예를 들어 테부페노지드 등; 네오니코티노이드, 예를 들어 이미다클로프리드 등과 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 테르펜 알카로이드, 예를 들어 국제 특허출원공개 WO 제95/19363호 또는 WO 제04/72086호에 기술된 테르펜 알카로이드, 특히 상기 국제 특허출원에 개시된 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물이 조합하여 사용될 수 있는 생물학적으로 활성인 화합물의 다른 예는 이로 제한되는 것은 아니지만 다음의 것을 포함한다:

유기인산염: 아세페이트, 아자메티포스, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 카두사포스, 클로르에톡시포스, 클로르피리포스, 클로르펜빈포스, 클로르메포스, 데메톤, 데메톤-S-메틸, 데멘톤-S-메틸 설폰, 디알리포스, 디아지논, 디클로르보스, 디크로토포스, 디메토에이트, 디설포톤, 에티온, 에토프로포스, 에트림포스, 팜푸르, 페나미포스, 페니트로티온, 펜설포티온, 펜티온, 플루피라조포스, 포노포스, 포르모티온, 포스티아제이트, 헵테노포스, 이사조포스, 이소티오에이트, 이속사티온, 말라티온, 메타크리포스, 메타미도포스, 메티다티온, 메틸-파라티온, 메빈포스, 모노크로토포스, 날레드, 오메토에이트, 옥시데메톤-메틸, 파라옥손, 파라티온, 파라티온-메틸, 펜토에이트, 포살론, 포스포란, 포스포카르브, 포스메트, 포스파미돈, 포레이트, 폭심, 피리미포스, 피리미포스-메틸, 프로페노포스, 프로파포스, 프로에탐포스, 프로티오포스, 피라클로포스, 피리다펜티온, 퀴날포스, 설프로포스, 테메포스, 테르부포스, 테부피림포스, 테트라클로르빈포스, 티메톤, 트리아조포스, 트리크롤르폰, 바미도티온.

카바메이트: 알라니카르브, 알디카르브, 2-sec-부틸페닐 메틸카바메이트, 벤푸라카르브, 카르바릴, 카보푸란, 카보설판, 클로에토카르브, 에티오펜카르브, 페녹시카르브, 펜티오카르브, 푸라티오카르브, HCN-801, 이소프로카르브, 인독사카르브, 메티오카르브, 메토밀, 5-메틸-m-큐멘일부티릴(메틸)카바메이트, 옥사밀, 피리미카르브, 프로폭수르, 티오디카르브, 티오파녹스, 트리아자메이트, UC-51717.

피레스로이드: 아크리나틴, 알레트린, 알파메트린, 5-벤질-3-푸릴메틸 (E)-(1R)-cis-2,2-디메틸-3-(2-옥소티올란-3-일리덴메틸)사이클로프로판카복실레이트, 비펜트린, 베타-사이플루트린, 사이플루트린, a-사이퍼메트린, 베타-사이퍼메트린, 바이오알레트린, 비아오알레트린((S)-사이클로펜틸이성질체), 바이오레스메트린, 비펜트린, NCI-85193, 사이클로프로트린, 사이할로트린, 사이티트린, 사이페노트린, 델타메트린, 엠펜트린, 에스펜발레레이트, 에토펜프록스, 펜플루트린, 펜프로파트린, 펜발레레이트, 플루사이트리네이트, 플루메트린, 플루발리네이트(D 이성질체), 이미프로트린, 사이할로트린, 람다-사이할로트린, 퍼메트린, 페노트린, 프랄레트린, 피레트린(천연 생성물), 레스메트린, 테트라메트린, 트랜스플루트린, 세타-사이퍼메트린, 실라플루오펜, t-플루바리네이트, 테플루트린, 트랄로메트린, 제타-사이퍼메트린.

절지동물 생장 조절제: a) 키틴 합성 억제제: 벤조일우레아: 클로르플루아주론, 디플루벤주론, 플루아주론, 플루사이클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루무론, 루페누론, 노발루론, 테플루벤주론, 트리플루무론, 부프로페진, 디오페놀란, 헥시티아족스, 에톡사졸, 클로르펜타진; b) 엑디손 작용제: 할로페노자이드, 메톡시페노자이드, 테부페노자이드; c) 유충호르몬 유사체(juvenoid): 피리프록시펜, 메토프렌(S-메토프렌을 포함함), 페녹시카르브; d) 지질 생합성 억제제: 스피로디클로펜.

기타 항기생충제: 아세퀴노실, 아미트라즈, AKD-1022, ANS-118, 아자디라크틴, 바실러스 투린지엔시스, 벤설탑, 비페나제이트, 비나파크릴, 브로모프로필레이트, BTG-504, BTG-505, 캄페클로르, 카르탑, 클로로벤질레이트, 클로르디메포름, 클로르페나피르, 크로마페노자이드, 클로티아니딘, 사이로마진, 디아클로덴, 디아펜티우론, DBI-3204, 디낙틴, 디하이드록시메틸디하이드록시피롤리딘, 디노부톤, 디노캡, 엔도설판, 에티프롤, 에토펜프록스, 페나자퀸, 플루마이트, MTI- 800, 펜피록시메이트, 플루아크리피림, 플루벤지민, 플루브로사이트리네이트, 플루펜진, 플루펜프록스, 플루프록시펜, 할로펜프록스, 하이드라메틸논, IKI-220, 카네마이트, NC-196, 님 가드(neem guard), 니디노르테르푸란, 니텐피람, SD-35651, WL-108477, 피리다릴, 프로파가이트, 프로트리펜부트, 피메트로진, 피리다벤, 피리미디펜, NC-1111, R-195, RH-0345, RH-2485, RYI-210, S-1283, S-1833, SI-8601, 실라플루오펜, 실로마딘, 스피노사드, 테부펜피라드, 테트라디폰, 테트라낙틴, 티아클로피리드, 티오사이클람, 티아메톡삼, 톨펜피라드, 트리아자메이트, 트리에톡시스피노신, 트리낙틴, 베르부틴, 베르타렉, YI-5301.

살진균제: 아시벤졸라, 알디모르프, 암프로필포스, 안도프림, 아자코나졸, 아족시스트로빈, 베나락실, 베노밀, 비아라포스, 블라스티사이딘-S, 보르도액, 부로무코나졸, 부피리메이트, 카프로파미드, 캡타폴, 캡탄, 카벤다짐, 클로르페나졸, 클로로네브, 클로로피크린, 클로로탈로닐, 클로졸리네이트, 쿠퍼 옥시클로라이드, 구리 염, 사이플루페나미드, 사이목사닐, 사이프로코나졸, 사이프로디닐, 사이프로푸람, RH-7281, 디클로사이메트, 디클로부트라졸, 디클로메진, 디클로란, 디페노코나졸, RP-407213, 디메토모르프, 도목시스트로빈, 디니코나졸, 디니코나졸-M, 도다인, 에디펜포스, 에폭시코나졸, 파목사돈, 페나미돈, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜카라미드, 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜틴 아세테이트, 플루아지남, 플루디옥소닐, 플루메토버, 플루모르프/플루모르린, 펜틴 하이드록사이드, 플루옥사스트로빈, 플루퀸코나졸, 플루실아졸, 플루토라닐, 플루트리아폴, 폴펫, 포세틸-알루미늄, 푸랄락실, 푸라메타피르, 헥사코나졸, 이프코나졸, 이프로벤포스, 이프로디온, 이소프로티올란, 카스가마이신, 크르속심-메틸, 만코제브, 만네브, 메페녹삼, 메프로닐, 메탈락실, 메트코나졸, 메토미노스트로빈/페노미노스트로빈, 메트라페논, 마이클로부타닐, 네오-아소진, 니코비펜, 오리사스트로빈, 옥사딕실, 펜코나졸, 펜시쿠론, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로파모카르브, 프로피오코나졸, 프로퀴나지드, 프로티오코나졸, 피리페녹스, 피라클피라클로스트로빈, 피리메타닐, 피로퀼론, 퀴녹시펜, 스피록사민, 황, 테부코나졸, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티플루자미드, 티오파네이트-메틸, 티람, 티아디닐, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리사이클라졸, 트리플록시스트로빈, 트리티코나졸, 발리다마이신, 빈클로진.

생물학적 제제: 바실러스 투린지엔시스 종 아이자와이(Bacillus thuringiensis ssp aizawai), 쿠르스타키(kurstaki), 바실러스 투린지엔시스 델타내독소, 바큘로바이러스, 곤충병원성 박테리아, 바이러스 및 진균.

살균제: 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 스트렙토마이신.

기타 생물학적 제제: 엔로플록사신, 페반텔, 페네타메이트, 모록시캄, 세팔렉신, 카나마이신, 피모벤단, 클렌부테롤, 오메프라졸, 티아물린, 베나제프릴, 피리프롤, 세프퀴놈, 플로르페니콜, 부세레린, 세포베신, 툴라트로마이신, 세프티오퍼, 카프로펜, 메타플루미존, 프라지퀀텔, 트리클라벤다졸.

다른 활성 성분과 조합하여 사용될 때, 본 발명의 화합물은 바람직하게 이미다클로프리드, 엔로플록사신, 프라지퀀텔, 피란텔 엠보네이트, 페반텔, 페네타메이트, 모록시캄, 세팔렉신, 카나마이신, 피모벤단, 클렌부테롤, 피프로닐, 이버멕틴, 오메프라졸, 티아물린, 베나제프릴, 밀베마이신, 사이로마진, 티아메톡삼, 피리프롤, 델타메트린, 세프퀴놈, 플로르페니콜, 부세레린, 세포베신, 툴라트로마이신, 세프티오퍼, 셀라멕틴, 카프로펜, 메타플루미존, 목시덱틴, 메토프렌(S-메토프렌을 포함함), 클로르술론, 피란텔, 아미트라즈, 트리클라벤다졸, 아버멕틴, 아바멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 도라멕틴, 셀라멕틴, 네마덱틴, 알벤다졸, 캄벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 메벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 파르벤다졸, 테트라미졸, 레바미솔, 피란텔 파모에이트, 옥산텔, 모란텔, 트리클라벤다졸, 엡시프란텔, 피프로닐, 루페누론, 엑디손 또는 테부페노자이드; 보다 바람직하게는, 엔로플록사신, 프라지퀀텔, 피란텔 엠보네이트, 페반텔, 페네타메이트, 모록시캄, 세팔렉신, 카나마이신, 피모벤단, 클렌부테롤, 오메프라졸, 티아물린, 베나제프릴, 피리프롤, 세프퀴놈, 플로르페니콜, 부세레린, 세포베신, 툴라트로마이신, 세프티오퍼, 셀라멕틴, 카프로펜, 목시덱틴, 클로르술론, 피란텔, 에프리노멕틴, 도라멕틴, 셀라멕틴, 네마덱틴, 알벤다졸, 캄벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 메벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 파르벤다졸, 테트라미졸, 레바미솔, 피란텔 파모에이트, 옥산텔, 모란텔, 트리클라벤다졸, 엡시프란텔, 루페누론 또는 엑디손; 훨씬 더 바람직하게는, 엔로플록사신, 프라지퀀텔, 피란텔 엠보네이트, 페반텔, 페네타메이트, 모록시캄, 세팔렉신, 카나마이신, 피모벤단, 클렌부테롤, 오메프라졸, 티아물린, 베나제프릴, 피리프롤, 세프퀴놈, 플로르페니콜, 부세레린, 세포베신, 툴라트로마이신, 세프티오퍼, 셀라멕틴, 카프로펜, 목시덱틴, 클로르술론 또는 피란텔과 조합하여 사용된다.

특히 추가적인 활성 성분이 화학식 I의 화합물과 상이한 작용점을 가지는 조합이 주목된다. 특정 예에서, 방제 범위는 유사하지만 작용점은 상이한 적어도 하나의 다른 기생 무척추동물 해충 방제 활성 성분과의 조합은 저항성 관리에 특히 유리하다. 따라서, 본 발명의 조합 생성물은 화학식 I의 화합물의 살충 유효량 및 방제 범위는 유사하지만 작용점은 상이한 적어도 하나의 추가적인 기생 무척추동물 해충 방제 활성 성분의 살충 유효량을 포함할 수 있다.

당업자는 환경 및 생리학적 조건 하에서 화학적 화합물의 염은 상응하는 염이 아닌 형태와 평형 상태에 있기 때문에, 염은 염이 아닌 형태의 생물학적 유용성을 공유한다는 점을 인식한다. 따라서 본 발명의 화합물의 광범위한 염(및 본 발명의 활성 성분과의 조합에서 사용되는 활성 성분)의 다양성은 무척추동물 해충 및 동물 기생충의 방제에 유용할 수 있다. 염은 무기 또는 유기산, 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 질산, 인산, 황산, 아세트산, 부티르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 말론산, 옥살산, 프로피온산, 살리실산, 타르타르산, 4-톨루엔설폰산 또는 발레르산과 함께 산부가염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 N-옥사이드를 포함한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 N-옥사이드 및 염을 포함한 본 발명의 화합물과 이의 N-옥사이드 및 염을 포함한 추가적인 활성 성분의 조합을 포함한다.

동물 보건에서의 사용을 위한 조성물은 또한 제형 보조물(이의 일부는 또한 고체 희석제, 액체 희석제 또는 계면활성제로서 작용하는 것으로 고려될 수 있음)로서 당업계에 공지되어 있는, 제형 조제(formulation auxiliaries) 및 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 제형 조제 및 첨가제는 pH(완충제), 처리 동안의 발포(폴리오가노실록산과 같은 소포제), 활성 성분의 침전(현탁제), 점성(틱소트로픽 증점제), 용기내 미생물 증식(항균제), 생성물 동결(부동제), 색상(염료/안료분산제), 씻김(피막형성제 또는 스티커), 증발(증발 지연제), 및 기타 제형 속성을 제어할 수 있다. 피막형성제는 예를 들어 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올 공중합체 및 왁스를 포함한다. 제형 조제 및 첨가제의 예는 문헌[McCutcheon 's Volume 2: Functional Materials, annual International and North American editions published by McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.]; 및 PCT 공개 WO 제03/024222호에 열거된 것들을 포함한다.

본 발명의 화합물은 다른 아쥬반트없이 적용될 수 있으나, 대단히 자주 적용은 적절한 담체, 희석제 및 계면활성제와 함께 그리고 가능하게는 고려되는 최종 용도에 따른 식품과 조합하여 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 제형일 것이다. 한가지 적용 방법은 조합 생성물의 수분산액 또는 정제된 오일 용액을 분무하는 단계를 포함한다. 분무 오일, 분무 오일 농축물, 전착제(spreader sticker), 아쥬반트, 다른 용매, 및 상승제, 예를 들어 피페로닐 부톡사이드가 있는 조성물은 종종 화합물 효능을 향상시킨다. 이러한 분무는 펌프에 의하여 또는 가압 용기, 예컨대 가압 에어로졸 분무 캔으로부터의 방출에 의하여 분무 용기, 예를 들어 캔, 병 또는 다른 용기로부터 적용된다. 이러한 분무 조성물은 다양한 형태, 예를 들어 분무, 미스트, 포말, 퓸(fume) 또는 안개의 형태를 취할 수 있다. 따라서 이러한 분무 조성물은 경우에 따라 분사제, 발포제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물의 살충 유효량 및 담체를 포함하는 분무 조성물이 주목된다. 이러한 분무 조성물의 하나의 실시형태는 본 발명의 화합물의 살충 유효량 및 분사제를 포함한다. 대표적인 분사제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 이소부탄, 부텐, 펜탄, 이소펜탄, 네오펜탄, 펜텐, 하이드로플루오로카본, 클로로플루오로카본, 디메틸 에테르 및 이들의 혼합물을 포함한다. 개별적으로 또는 조합하여 모기, 흑파리, 침파리, 사슴파리, 쇠등에, 장수말벌(wasp), 말벌(yellow jacket), 호박벌(hornet), 진드기, 거미, 개미, 각다귀 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 기생 무척추동물 해충을 방제하는데 사용되는 분무 조성물(및 분무 용기로부터 제공되는 이러한 분무 조성물의 이용 방법)이 주목된다.

동물 기생충의 방제는 숙주 동물의 몸통의 표면(예컨대, 어깨, 겨드랑이, 배, 허벅지 안쪽 부분)에 기생하는 외부 기생충 및 숙주 동물의 몸통의 내부(예컨대, 위, 창자, 폐, 정맥, 피하, 림프조직)에 기생하는 내부 기생충을 방제하는 것을 포함한다. 외부 기생충 또는 질병 전염 해충은 예를 들어 양충, 진드기, 이, 모기, 파리, 응애 및 벼룩을 포함한다. 내부 기생충은 사상충, 구충 및 연충(helminth)을 포함한다. 본 발명의 화합물은 특히 외부 기생 해충을 박멸하는데 적절하다. 본 발명의 화합물은 동물 상의 기생충에 의한 침입 또는 감염의 침투성 및/또는 비침투성 방제에 적절할 수 있다.

본 발명의 화합물은 야생, 가축 및 농업에서 일하는 동물을 포함하는 동물 개체에 들끓는 기생 무척추동물 해충을 박멸하는데 적절할 수 있다. 가축은 식품 또는 섬유와 같은 생성물을 만들어내기 위하여, 또는 노역을 위하여 농업 환경에서 의도적으로 사육된 길들인 동물을 (단수로 또는 복수로) 지칭하는데 사용되는 용어이며, 가축의 예는 (예컨대, 육류, 우유, 버터, 알, 털, 가죽, 깃털 및/또는 털을 위하여 사육된) 소, 양, 염소, 말, 돼지, 당나귀, 낙타, 버팔로, 토끼, 암탉, 칠면조, 오리 및 거위를 포함한다. 기생충을 박멸함으로써, 사망자수 및 (고기, 우유, 털, 피부, 알 등의 관점에서) 성능 감소가 감소되어, 본 발명의 화합물을 적용하는 것은 축산을 보다 경제적이고 단순하게 할 수 있다.

본 발명의 화합물은 반려동물 및 애완동물(예컨대, 개, 고양이, 애완용 새 및 관상어류), 연구 및 실험용 동물(예컨대, 햄스터, 기니아피그, 래트 및 마우스)뿐만 아니라 동물원에서, 야생 서식지에서 및/또는 서커스용으로 사육되는 동물에 들끓는 기생 무척추동물 해충을 박멸하는데 적절할 수 있다.

본 발명의 실시형태에서, 동물은 바람직하게 척추동물이고, 보다 바람직하게는 포유동물, 조류 또는 어류이다. 특정 실시형태에서, 동물 개체는 포유동물(유인원, 예를 들어 인간을 포함함)이다. 다른 포유동물 개체는 영장류(예컨대, 원숭이), 소과(예컨대, 축우(cattle) 또는 젖소), 돼지과(예컨대, 성장한 돼지(hog) 또는 어린 돼지(pig)), 양류(예컨대, 염소 또는 양), 말과(예컨대, 말), 개과(예컨대, 개), 고양이과(예컨대, 집고양이), 낙타, 사슴, 당나귀, 버팔로, 영양, 토끼 및 설치류(예컨대, 기니아피그, 다람쥐, 래트, 마우스, 게르빌루스쥐 및 햄스터)를 포함한다. 조류는 오리과(백조, 오리 및 거위), 비둘기과(예컨대, 비둘기(dove) 및 큰비둘기(pigeon)), 꿩과(예컨대, 자고(partridge), 들꿩(grouse) 및 칠면조), 닭(Thesienidae)(가축 닭), 앵무새류(예컨대, 잉꼬, 마코앵무새 및 앵무새(parrot)), 수렵조, 및 주조류(예컨대, 타조)를 포함한다.

본 발명의 화합물로 처리 또는 보호된 새는 상업 또는 비상업 조류 사육과 연괸될 수 있다. 이는 특히 애완용 또는 수집 시장용으로 사육된 오리과(예를 들어 백조, 거위 및 오리), 비둘기과(예를 들어 비둘기(dove) 및 집비둘기(domestic pigeon)), 꿩과(예를 들어 자고, 들꿩 및 칠면조), 닭(예를 들어 가축 닭), 앵무새류(예를 들어 잉꼬, 마코앵무새 및 앵무새)를 포함한다.

본 발명의 목적을 위하여, 용어 "어류"는 제한없이 진골상목(Teleosti grouping of fish), 즉 경골어류(teleost)를 포함하는 것으로 이해된다. 연어목(연어과를 포함함) 및 농어목(검정우럭과(Centrarchidae family)를 포함함)은 모두 경골어류에 포함된다. 잠재적인 어류 종류의 예는 특히 연어과, 바리과, 도미과, 키크리과 및 검정우럭과를 포함한다.

본 발명의 방법이 기생충 감염 또는 침입을 치료 또는 예방하는데 안전하고 효과적인 유대목 동물(예를 들어 캥거루), 파충류(예를 들어 양식 거북이), 및 기타 경제적으로 중요한 가축을 포함한 다른 동물은 또한 본 발명의 방법으로부터의 이익을 얻는 것으로 고려된다.

본 발명의 화합물의 살충 유효량을 보호될 동물에게 투여함으로써 방제될 기생 무척추동물 해충의 예는 외부기생충(절지동물, 응애 등) 및 내부기생충(연충, 예컨대, 선충, 흡충, 촌충, 구두충 등)을 포함한다.

일반적으로 연충증으로서 기술된 질병 또는 질병의 그룹은 연충으로 알려진 기생충에 의한 동물 숙주의 감염에 기인한다. 용어 '연충'은 선충, 흡충, 촌충 및 구두충을 포함하는 것으로 의미한다. 연충증은 가축, 예를 들어 돼지, 양, 말, 소, 염소, 개, 고양이 및 가금류에서 만연하는 심각한 경제적 문제이다.

연충 중에서, 선충으로 기술되는 유충의 그룹은 동물의 다양한 종에서 광범위하며 때때로 심각한 감염을 일으킨다.

본 발명의 화합물에 의해 치료될 것으로 고려되는 선충은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음 속(genera)을 포함한다: 아칸토케일로네마(Acanthocheilonema), 아에루로스트론길루스(Aelurostrongylus), 안실로스토마(Ancylostoma), 안지오스트론길루스(Angiostrongylus), 아스카리디아(Ascaridia), 아스카리스(Ascaris), 브루기아(Brugia), 부노스토뭄(Bunostomum), 캐필라리아(Capillaria), 차베르티아(Chabertia), 코오페리아(Cooperia), 크레노소마(Crenosoma), 딕티오카울루스(Dictyocaulus), 디옥토파임(Dioctophyme), 디페탈로네마(Dipetalonema), 디필로보트리움(Diphyllobothrium), 디로필라리아(Dirofilaria), 드라쿤쿨러스(Dracunculus), 엔테로비우스(Enterobius), 필라로이데스(Filaroides), 해몬쿠스(Haemonchus), 헤테라키스(Heterakis), 라고킬라스카리스(Lagochilascaris), 로아(Loa), 만소넬라(Mansonella), 무엘레리우스(Muellerius), 네카토르(Necator), 네마토디루스(Nematodirus), 오에소파고스토뭄(Oesophagostomum), 오스터타기아(Ostertagia), 옥시우리스(Oxyuris), 파라필라리아(Parafilaria), 파라스카리스(Parascaris), 파이살로프테라(Physaloptera), 프로토스트론길루스(Protostrongylus), 세타리아(Setaria), 스피로세르카(Spirocerca), 스테파노필라리아(Stephanofilaria), 스트론길로이데스(Strongyloides), 스트론길루스(Strongylus), 텔라지아(Thelazia), 톡사스카리스(Toxascaris), 톡소카라(Toxocara), 트리키넬라(Trichinella), 트리코네마(Trichonema), 트리코스트론길루스(Trichostrongylus), 트리쿠리스(Trichuris), 운시나리아(Uncinaria) 및 우케레리아(Wuchereria).

상기한 것 중에서, 상기 언급한 동물을 감염시키는 가장 일반적인 선충 속은 해몬쿠스(Haemonchus), 트리코스트론길루스(Trichostrongylus), 오스터타기아(Ostertagia), 네마토디루스(Nematodirus), 코오페리아(Cooperia), 아스카리스(Ascaris), 부노스토뭄(Bunostomum), 오에소파고스토뭄(Oesophagostomum), 차베르티아(Chabertia), 트리쿠리스(Trichuris), 스트론길루스(Strongylus), 트리코네마(Trichonema), 딕티오카울루스(Dictyocaulus), 캐필라리아(Capillaria), 헤테라키스(Heterakis), 톡소카라(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 옥시우리스(Oxyuris), 안실로스토마(Ancylostoma), 운시나리아(Uncinaria), 톡사스카리스(Toxascaris) 및 파라스카리스(Parascaris)이다. 이 중 어떤 것, 예를 들어 네마토디루스(Nematodirus), 코오페리아(Cooperia) 및 오에소파고스토뭄(Oesophagostomum)은 일차적으로 장관을 공격하는 반면, 다른 것들, 예를 들어 해몬쿠스(Haemonchus) 및 오스터타기아(Ostertagia)는 위에서 더 널리 퍼져있고, 다른 것들, 예를 들어 딕티오카울루스(Dictyocaulus)는 폐에서 발견된다. 또 다른 기생충은 다른 조직, 예를 들어 심장 및 혈관, 피하 및 림프조직 등에 위치할 수 있다.

본 발명 및 본 발명의 방법에 의해 치료될 것으로 고려되는 흡충은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음 속을 포함한다: 알라리아(Alaria), 파스시올라(Fasciola), 나노피에투스(Nanophyetus), 오피스토르치스(Opisthorchis), 파라고니무스(Paragonimus) 및 스치스토소마(Schistosoma).

본 발명 및 본 발명의 방법에 의해 치료될 것으로 고려되는 촌충은 이에 제한되는 것은 아니지만 다음 속을 포함한다: 디필로보트리움(Diphyllobothrium), 디플리디움(Diplydium), 스피로메트라(Spirometra) 및 타에니아(Taenia).

사람 위장관의 기생충의 가장 일반적인 속은 안실로스토마(Ancylostoma), 네카토르(Necator), 아스카리스(Ascaris), 스트론기 히데스(Strongy hides), 트리키넬라(Trichinella), 캐필라리아(Capillaria), 트리쿠리스(Trichuris) 및 엔테로비우스(Enterobius)이다. 혈액 또는 위장관 외부의 다른 조직 및 장기에서 발견되는 기생충의 다른 의학적으로 중요한 속은 사상충, 예를 들어 우케레리아(Wuchereria), 브루기아(Brugia), 온코세르카(Onchocerca) 및 로아(Loa)뿐만 아니라 드라쿤쿨러스(Dracunculus) 및 회충인 스트론길로이데스(Strongyloides) 및 트리키넬라(Trichinella)의 장외단계(extra intestinal stage)이다.

매우 많은 다른 연충 속 및 종이 당업계에 공지되어 있으며, 또한 본 발명의 화합물에 의해 치료될 것으로 고려된다. 이들은 문헌[Textbook of Veterinary Clinical Parasitology, Volume 1, Helminths, E. J. L. Soulsby, F. A. Davis Co., Philadelphia, Pa.; Helminths, Arthropods and Protozoa, (6^thEdition of Monnig's Veterinary Helminthology and Entomology), E. J. L. Soulsby, Williams and Wilkins Co., Baltimore, Md]에 매우 상세히 열거되어 있다.

본 발명의 화합물은 다수의 동물 외부기생충(예컨대, 포유동물 및 새의 절지동물 외부기생충)에 대하여 효과적일 수 있다.

곤충 및 응애 해충은 예컨대, 흡혈곤충, 예를 들어 파리 및 모기, 응애, 진드기, 이, 벼룩, 홍줄노린재, 기생 구더기 등을 포함한다.

어른 파리는 예컨대 뿔파리 또는 해마토비아 이리탄스(Haematobia irritans), 쇠등에 또는 타바누스 종(Tabanus spp.), 침파리 또는 스토목시스 칼시트란스(Stomoxys calcitrans), 흑파리 또는 시물리움 종(Simulium spp.), 사슴파리 또는 크립솝스 종(Chrysops spp.), 양이파리 또는 멜로파구스 오비누스(Melophagus ovinus) 및 체체파리 또는 글로시나 종(Glossina spp.)을 포함한다. 기생 파리 구더기는 예컨대 말파리(오에스트루스 오비스(Oestrus ovis) 및 쿠테레브라 종(Cuterebra spp.), 똥파리 또는 파에니시아 종(Phaenicia spp.), 나선구더기(screwworm) 또는 코칠리오미아 호미니보락스(Cochliomyia hominivorax), 쇠파리 또는 하이포데르마 종(Hypoderma spp.), 양털벌레(fleeceworm) 및 말의 가스트로필루스(Gastrophilus)를 포함한다. 모기는 예를 들어 쿠렉스 종(Culex spp.), 아노펠레스 종(Anopheles spp.) 및 아에데스 종(Aedes spp.)을 포함한다.

응애는 메소스티그마타 종(Mesostigmalphatalpha spp.), 예컨대 메소스티그마티드(mesostigmatid), 예를 들어 닭진드기, 데르말파니수스 갈팔리날파에(Dermalphanyssus galphallinalphae); 옴벌레(itch mite) 또는 개선충(scab mite), 예를 들어 사르콥티다에 종(Sarcoptidae spp.), 예를 들어 살파르콥테스 스칼파비에이(Salpharcoptes scalphabiei); 옴진드기, 예를 들어 프소롭티다에 종(Psoroptidae spp.), 예를 들어 코리옵테스 보비스(Chorioptes bovis) 및 프로롭테스 오비스(Psoroptes ovis); 털진드기, 예를 들어 트롬비쿨리다에 종(Trombiculidae spp.), 예를 들어 북아메리카 털진드기(North American chigger), 트롬비쿨라파 알파프레드두게시(Trombiculalpha alphalfreddugesi)를 포함한다.

진드기는 예컨대 연진드기(soft-bodied tick), 예를 들어 아르가시다에 종(Argasidae spp.), 예를 들어 아르갈파스 종(Argalphas spp.) 및 오르니토도로스 종(Ornithodoros spp.); 참진드기(hard-bodied tick), 예를 들어 이속디다에 종(Ixodidae spp.), 예를 들어 리피세파팔루스 산귀네우스(Rhipicephalphalus sanguineus), 데르마센토르 바리아빌리스(Dermacentor variabilis), 데르마센토르 안데르소니(Dermacentor andersoni), 암블리옴마 아메리카눔(Amblyomma americanum), 익소데스 스카풀라리스(Ixodes scapularis) 및 다른 리피세팔루스 종(Rhipicephalus spp.)(상기 부필루스 속을 포함함)을 포함한다.

이는 예컨대, 흡혈 이(sucking lice), 예컨대 메노폰 종(Menopon spp.) 보비콜라 종(Bovicola spp.); 무는 이(biting lice), 예컨대 해마토피누스 종(Haematopinus spp.), 리노그나투스 종(Linognathus spp.) 및 솔레노포테스 종(Solenopotes spp.)을 포함한다.

벼룩은 예컨대 크테노세팔리데스 종(Ctenocephalides spp.), 예를 들어 개 벼룩(크테노세팔리데스 카니스(Ctenocephalides canis)) 및 고양이 벼룩(크테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis)); 제놉실라 종(Xenopsylla spp.), 예를 들어 동양쥐 벼룩(oriental rat flea)(제놉실라 체오피스(Xenopsylla cheopis)); 및 풀렉스 종(Pulex spp.), 예를 들어 사람 벼룩(풀렉스 이리탄스(Pulex irritans))를 포함한다.

홍줄노린재는 예컨대 빈대과(Cimicidae) 또는 예컨대 일반적인 빈대(시멕스 렉투라리우스(Cimex lectularius)); 트리아토미나에 종(Triatominae spp.), 예를 들어 침노린재류의 흡혈 곤충(kissing bug)으로도 알려진 트리아토미드 버그(triatomid bug); 예를 들어 로드니우스 프롤릭서스(Rhodnius prolixus) 및 트리아토마 종(Triatoma spp.)을 포함한다.

일반적으로, 파리, 벼룩, 이, 모기, 각다귀, 응애, 진드기 및 연충은 가축 및 반려동물 분야에 엄청난 손실을 야기한다. 절지동물 기생충은 또한 사람에게 폐가 되며 사람 및 동물에서 질환 야기 유기체의 매개체가 될 수 있다.

수많은 다른 기생 무척추동물 해충이 당업계에 공지되어 있으며, 이는 또한 본 발명의 화합물에 의해 치료될 것으로 고려된다. 이들은 문헌[Medical and Veterinary Entomology, D. S. Kettle, John Wiley AND Sons, New York and Toronto; Control of Arthropod Pests of Livestock: A Review of Technology, R. O. Drummand, J. E. George, and S. E. Kunz, CRC Press, Boca Raton, FIa]에 매우 상세히 열거되어 있다.

본 발명의 화합물은 또한 벼룩, 예를 들어 해마토비아(리페로시아) 이리탄스(Haematobia( Lyperosia ) irritans)(뿔파리), 시물리움 종(Simulium spp.)(흑파리), 글로시나 종(Glossina spp.)(체체파리), 히드로타에아 이리탄스(Hydrotaea irritans)(머리파리(head fly)), 무스카 아우툼날리스(Musca autumnalis)(얼굴파리(face fly)), 무스카 도메스티카(Musca domestica)(집파리), 모렐리아 심플렉스(Morellia simplex)(스웨트플라이(sweat fly)), 타바누스 종(Tabanus spp.)(쇠등에), 히포데르마 보비스(Hypoderma bovis), 히포데르마 리네아툼(Hypoderma lineatum), 루실리아 세리카타(Lucilia sericata), 루실리아 쿠프리나(Lucilia cuprina)(구리금파리(green blowfly)), 칼리포라 종(Calliphora spp.)(똥파리), 프로토포르미아 종(Protophormia spp.), 오에스트루스 오비스(Oestrus ovis)(코 안 말파리(nasal botfly)), 쿨리코이데스 종(Culicoides spp.)(깔따구), 히포보스카 에퀸(Hippobosca equine), 가스트로필루스 인스테스티날리스(Gastrophilus intestinalis), 가스트로필루스 해모로이달리스(Gastrophilus haemorrhoidalis) 및 가스트로필루스 나살리스(Gastrophilus nasalis); 이, 예를 들어 보비콜라 (다마리니아) 보비스(Bovicola (Damalinia) bovis), 보비콜라 에퀴(Bovicola equi), 해마토피누스 아시니(Haematopinus asini), 펠리콜라 서브로스트라투스(Felicola subrostratus), 헤테로독서스 스피니저(Heterodoxus spiniger), 리그노나투스 세토수스(Lignonathus setosus) 및 트리코덱테스 카니스(Trichodectes canis); 양이파리(ked), 예를 들어, 멜로파구스 오비누스(Melophagus ovinus); 및 응애, 예를 들어 프소롭테스 종(Psoroptes spp.), 사르콥테스 스카베이(Sarcoptes scabei), 코리옵테스 보비스(Chorioptes bovis), 데모덱스 에퀴(Demodex equi), 체일레티엘라 종(Cheyletiella spp.), 노토에드레스 카티(Notoedres cati), 트롬비쿨라 종(Trombicula spp.) 및 오토덱테스 시아노티스(Otodectes cyanotis)(귀 진드기)를 포함하는 외부기생충에 대하여 효과적일 수 있다.

본 발명의 처치는 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 장관 투여, 예를 들어 정제, 캡슐, 드링크, 드렌칭 제조물(drenching preparation), 과립, 페이스트, 볼리(boli), 피드스루 과정(feed-through procedure), 또는 좌제의 형태로 투여; 또는 비경구 투여, 예를 들어 주사(근육내, 피하, 정맥내, 복강내를 포함함) 또는 주입물; 또는 비강 투여에 의한다.

본 발명의 화합물이 추가적인 생물학적 활성 성분과 조합하여 적용될 때, 상기 화합물은 별개로, 예컨대 개별적인 조성물로서 투여될 수 있다. 이 경우에, 생물학적으로 활성인 성분은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 생물학적으로 활성인 성분은 하나의 조성물의 성분일 수 있다.

본 발명의 화합물은 제어된 방출 형태로, 예를 들어 피하로 투여되거나 또는 지효성 제형으로 경구로 투여될 수 있다.

통상적으로 본 발명에 따른 구충 조성물은 선택적으로 추가적인 생물학적 활성성분과 조합하여 본 발명의 화합물, 또는 이의 N-옥사이드 또는 염을 의도된 투여 경로(예컨대, 경구 또는 비경구 투여, 예를 들어 주사)와 관련하여 그리고 표준 실시에 따라서 선택된 부형제 및 조제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 추가적으로, 적절한 담체는, pH 및 수분 함량에 대한 안정성과 같은 고려 사항을 포함하여, 조성물 내 하나 이상의 활성 성분과의 상용성을 기반으로 선택된다. 따라서 선택적으로 추가적인 생물학적 활성 성분 및 적어도 하나의 담체와 조합하여 본 발명의 화합물의 구충 유효량을 포함하는 무척추동물 기생성 해충으로부터 동물을 보호하기 위한 본 발명의 화합물이 주목된다.

정맥내, 근육내 및 피하 주사를 포함한 비경구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 오일 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로 제형화될 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 부가물을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 볼러스 주사 또는 연속주입용으로 제형화될 수 있다. 주사용 약학 조성물은 바람직하게 약학 제형의 분야에 공지된 다른 부형제 또는 조제를 함유하는 생리학적으로 상용성인 완충액 중에 활성 성분(예컨대, 활성 화합물의 염)의 수용성 형태의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 친유성 비히클 중에 제조될 수 있다. 적절한 친유성 비히클은 지방유, 예를 들어 세서미 오일, 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트 및 트리글리세라이드, 또는 리포좀과 같은 물질을 포함한다.

수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여형, 예컨대 앰플 또는 다회용 용기로 제공될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적절한 비히클, 예컨대 멸균이고 파이로젠이 없는 물과 함께 구성되는 분말 형태일 수 있다.

상기 기술된 제형에 더하여, 본 발명의 화합물은 또한 데포(depot) 제조물로서 제형화될 수 있다. 이러한 지속적 작용성의 제형은 이식(implantation)에 의해(예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내로 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 (예를 들어 약리학적으로 허용되는 오일과 함께 에멀젼 내에), 이온 교환 수지를 이용하여, 적절한 중합체 또는 소수성 물질과 함께, 또는 드물게 가용성 유도체, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니지만 드물게 가용성 염으로서 이러한 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다.

흡입에 의한 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 가압 팩 또는 네뷸라이저 및 적절한 분사제, 예켠대 이에 제한되지는 않지만 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 또는 이산화탄소를 사용하여 에어로졸 분무의 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 측량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 투여 단위가 제어될 수 있다.

화합물과 적절한 분말 기재, 예를 들어 락토오스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하는 예를 들어 흡입기 또는 취입기에서의 사용을 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구 투여 및 섭취로부터의 전신 이용가능성을 제공하는 유리한 약동학 및 약력학 특성을 가질 수 있다. 따라서 보호될 동물에 의한 섭취 후, 혈류에서 본 발명의 화합물의 구충 유효 농도는 치료될 동물을 흡혈 해충, 예를 들어 벼룩, 진드기 및 이로부터 보호할 수 있다. 따라서 경구 투여용 형태(즉, 본 발명의 화합물의 구충 유효량에 더하여 경구 투여에 적절한 결합제 및 충전제 및 사료 농축물 담체로부터 선택된 하나 이상의 담체를 포함함)의 무척추동물 기생 해충으로부터 동물을 보호하기 위한 조성물이 주목된다.

용액(흡수용으로 가장 용이하게 이용가능한 형태), 에멀젼, 현탁액, 페이스트, 겔, 캡슐, 정제, 볼루스, 분말, 과립, 반추위 보유(rumen-retention) 및 사료/물/리크 블록(lick block) 형태의 경구 투여에 대하여, 본 발명의 화합물은 경구 투여 조성물에 적절한 것으로 당업계에 공지된 결합제/충전제, 예를 들어 당 및 당 유도체(예컨대, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨), 전분(예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분), 셀룰로오스 및 유도체(예컨대, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 에틸하이드록시셀룰로오스), 단백질 유도체(예컨대, 제인, 젤라틴), 및 합성 중합체(예컨대, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈)과 함께 제형화될 수 있다. 원한다면, 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트), 붕해제(예컨대, 가교결합된 폴리비닐피롤리디논, 아가, 알긴산) 및 염료 또는 안료가 첨가될 수 있다. 또한 페이스트 및 젤은 종종 접착제(예컨대, 아카시아, 알긴산, 벤토나이트, 셀룰로오스, 잔탄검, 콜로이드성 마그네슘 알루미늄 실리케이트)를 함유하여 조성물이 구강과 계속 접촉하게 하고 용이하게 배출되지 않게 하는 것을 돕는다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 씹을 수 있는 제품 및/또는 먹을 수 있는 제품(예컨대, 씹을 수 있는 처리 또는 먹을 수 있는 정제)으로 제형화된다. 이러한 제품은 이상적으로 보호될 동물이 선호하는 맛, 질감 및/또는 향기를 가져서 본 발명의 화합물의 경구 투여를 용이하게 할 것이다.

구충 조성물이 사료 농축물의 형태이면, 담체는 통상적으로 고성능 사료, 사료 곡류 또는 단백질 농축물로부터 선택된다.

이러한 사료 농축물 함유 조성물은 구충 활성 성분에 더하여 동물 건강 또는 생장을 촉진하고, 도살용 동물의 고기 품질을 개선시키거나, 또는 그 외에 축산업에 유용한 첨가제를 포함할 수 있다.

이들 첨가제는 예를 들어 비타민, 항생제, 화학요법제, 정균제, 정진균제, 콕시듐 예방제(coccidiostat) 및 호르몬을 포함할 수 있다.

또한 본 발명의 화합물은, 예컨대 통상적인 좌제 베이스, 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드를 사용하여 직장 조성물, 예를 들어 좌제 또는 정체관장제로 제형화될 수 있다.

본 발명의 방법을 위한 제형은 항산화제, 예를 들어 BHT(부틸화 하이드록시톨루엔)을 포함할 수 있다. 항산화제는 일반적으로 0.1% 내지 5%(wt/vol)의 양으로 존재한다. 제형의 일부는, 특히 스피노사드가 포함된다면, 활성 성분을 용해시키기 위하여 가용화제, 예를 들어 올레산을 필요로 한다. 이들 푸어-온(pour-on) 제형에서 사용되는 일반적인 전착제는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 포화 C₁₂-C₁₈ 지방 알코올의 카프릴릭/카프릭 산 에스테르, 올레산, 올레일 에스테르, 에틸 올리에이트, 트리글리세라이드, 실리콘 오일 및 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르를 포함한다. 본 발명의 방법을 위한 푸어-온 제형은 공지된 기술에 따라 제조된다. 푸어-온이 용액인 경우, 구충제/살충제는 필요하다면 열과 교반을 사용하여 담체 또는 비히클과 혼합된다. 보조 또는 추가적인 성분은 활성제 및 담체의 혼합물에 첨가될 수 있거나, 또는 이는 담체의 첨가 전에 활성제와 혼합될 수 있다. 에멀젼 또는 현탁액의 형태인 푸어-온 제형은 공지된 기술을 사용하여 유사하게 제조된다.

상대적으로 소수성인 약학적 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 이용될 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체의 잘 알려진 예이다. 추가로, 필요하다면 유기 용매, 예를 들어 디메틸설폭사이드가 사용될 수 있다.

유효한 기생 무척추동물 해충 방제에 필요한 적용 비율(예컨대, "살충 유효량"은 방제될 기생 무척추동물 해충의 종, 해충의 생활 주기, 생활 단계, 해충의 크기, 위치, 1년 중 시기, 숙주 작물 또는 동물, 섭식 거동, 교미 거동, 주위 습기, 온도 등과 같은 인자에 따라 다를 것이다. 당업자는 원하는 수준의 기생 무척추동물 해충 방제에 필요한 살충 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.

일반적인 수의학적 용도에서, 본 발명의 화합물은 기생 무척추동물 해충으로부터 보호될 동물, 특히 항온 동물에 살충 유효량으로 투여된다.

살충 유효량은 표적 기생 무척추동물 해충의 출현 또는 활성을 감소시키는 관찰가능한 효과를 달성하는데 필요한 활성 성분의 양이다. 당업자는 살충 유효량이 본 발명의 방법에 유용한 다양한 화합물 및 조성물, 원하는 살충 효과 및 지속기간, 표적 기생 무척추동물 해충 종, 보호될 동물, 적용 방식 등에 따라 다양할 수 있으며, 특정 결과를 달성하기에 필요한 양은 간단한 실험을 통하여 결정될 수 있음을 인식할 것이다.

동물에 대한 경구 또는 비경구 투여에 대하여, 적절한 간격으로 투여되는 본 발명의 조성물의 투여량은 통상적으로 동물 체중에 대하여 약 0.01mg/kg 내지 약 100mg/kg, 바람직하게는 약 0.01mg/kg 내지 약 30mg/kg의 범위이다.

동물에 대한 본 발명의 조성물의 투여에 있어서 적절한 간격은 약 매일 내지 약 매년의 범위이다. 약 매주 내지 약 매 6개월의 범위인 투여 간격이 주목된다. 특히 매달의 투여 간격(즉, 화합물을 동물에게 한달에 한 번씩 투여하는 것)이 주목된다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이지만, 본 발명을 제한하지 않는다.

하기 약어가 본 섹션에서 사용되었다: s = 일중항; bs = 넓은 일중항; d = 이중항; dd = 이중 이중항; dt = 이중 삼중항; t = 삼중항, tt = 삼중 삼중항, q = 사중항, sept = 칠중항; m = 다중항; Me = 메틸; Et = 에틸; Pr = 프로필; Bu = 부틸; M.p. = 용융점; RT = 보유 시간, [M+H]⁺ = 분자 양이온의 분자량, [M-H]^- = 분자 음이온의 분자량.

하기 LC-MS법이 화합물을 특성화하는데 사용되었다.

실시예 1: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이 속사졸 -3-일]-N-[1,2] 디티올란 -4-일-2- 메틸 - 벤즈아미드 (화합물 A1)

단계 A: 티오아세트산 S-(3- 아세틸설파닐 -2- tert - 부톡시카보닐아미노 -프로필) 에스테르

디메틸포름아미드(5ml) 중 메탄설폰산 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-메탄설포닐옥시-프로필 에스테르(Synthesis (1998), (8), 1113-1118) 및 디메틸포름아미드(5ml) 중 포타슘 티오아세테이트(685mg)를 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 이를 물에 부었다. 침전된 황갈색 고체를 여과하고 이를 물로 세척하여 표제 생성물 200mg을 제공하였다. 수상을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상은 황산나트륨 상에서 건조시키며, 이를 여과하고 진공중에서 증발시켜 표제 생성물의 추가 110mg을 제공하였다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 4.80 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.40 (s, 6H), 1.40 (s, 9H).

단계 B: [1,2] 디티올란 -4-일- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

에탄올(5ml) 중 티오아세트산 S-(3-아세틸설파닐-2-tert-부톡시카보닐아미노-프로필) 에스테르(330mg)의 용액을 1N 수산화나트륨 2.5ml로 1시간 동안 실온에서 처리하였다. 황색 고체가 녹갈색으로 변하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(25ml)으로 희석하고, 그 다음 0.1M 요오드의 수용액(10ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 1M 아황산수소나트륨 용액을 첨가하여 퀀칭하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 표제 생성물(170mg)을 제공하였다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 5.00 (br s, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.15 (d, 2H), 3.05 (d, 2H), 1.40 (s, 9H).

단계 C: [1,2] 디티올란 -4- 일아민

BOC 보호기를 실시예 3에 기술된 바와 같이 제거하여 표제 화합물(트리플루오로아세트산 염)을 제공하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 D: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이속사졸-3-일]-N-[1,2] 디티올란 -4-일-2- 메틸 - 벤즈아미드

아미드 커플링을 실시예 3, 단계 C에 기술된 바와 같이 실행하여, 고체로서 표제 화합물(40mg)을 제공하였다. M.p. 73℃; LCMS (방법 F) 2.20분, M-H 519/521. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.50-7.30 (m, 6H), 6.20 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).

실시예 2: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5-디하이드로- 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 -N-((R)-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)- 벤즈아미드 (화합물 B1)

옥살릴 클로라이드(0.122ml)를 디클로로메탄(3ml) 중 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산(0.5g)(WO 제2009/080250호에 따라 제조함)의 용액에 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드("DMF") 2방울을 첨가한 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 황색 고체로서 산염화물을 제공하였으며, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.

D-사이클로세린(21mg)을 산염화물(45mg)과 톨루엔(2ml) 중 트리에틸아민(0.1ml)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 희석하고 상을 분리하였다. 유기 상을 물로 2번 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 이를 농축하였다. 잔여물을 실리카겔에서 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 5%)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(28mg)을 제공하였다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 8.60 (s, br., 1H), 7.60-7.45 (m, 6H), 6.40 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.20 (t, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 2.50 (s, 3H) ppm.

실시예 3: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )- 5트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이속사졸-3-일]-2- 메틸 -N-((R)-2- 메틸 -3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)- 벤즈아미드 (화합물 B2)

단계 A: ((R)-2- 메틸 -3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

(3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.01g, 문헌[Chem. Pharm. Bull. 2002, 50(4) 554-557]에 기술된 바와 같이 (D)-사이클로세린으로부터 제조함)를 디메틸포름아미드(5ml) 중에 용해하고, 용액을 0℃까지 냉각시켰으며, 포타슘 t-부톡사이드 616mg을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 다음 메틸렌아이오다이드 710mg을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 그 다음 유기 상을 물로 여러 번 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 용매를 진공에서 제거하였다. 조(crude) ((R)-2-메틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(140mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 A) 1.11분, MH⁺ 217; ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 5.20 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

단계 B: (R)-4-아미노-2- 메틸 - 이속사졸리딘 -3-온

단계 A의 ((R)-2-메틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(108mg)를 디클로로메탄(5ml) 중에 용해하고 트리플루오로아세트산(0.2ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 용매를 진공에서 제거하여 (R)-4-아미노-2-메틸-이속사졸리딘-3-온(트리플루오로아세트산 염)을 제공하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 C: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이속사졸-3-일]-2- 메틸 -N-((R)-2- 메틸 -3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)- 벤즈아미드

디클로로메탄(5ml) 중 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-벤조산(175mg, WO 제2009/080250호에 기술된 바와 같이 제조함)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.05ml)를 첨가하고, 디메틸포름아미드 한방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시켜 분홍색 고체(산염화물, 170mg)를 제공하였다. 이렇게 수득한 산염화물을 디클로로메탄(2ml) 중에 용해시키고 생성된 용액을 트리에틸아민(0.35ml) 및 디클로로메탄(3ml) 중 (R)-4-아미노-2-메틸-이속사졸리딘-3-온(단계 B에서 수득함)의 용액에 아르곤하 실온에서 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, 물로 희석하며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 2번 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시키며, 이를 여과하고 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트)에 의한 정제로 고체로서 표제 화합물(70mg)을 제공하였다. M.p. 87℃; LCMS (방법 A) 1.99분, MH⁺ 516/518. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.60-7.40 (m, 6H), 6.45 (m, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).

실시예 3에 기술된 방법과 유사한 방법을 따라서, 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-2-프로파르길-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 B3)(단계 A에서 알킬화제로서 프로파르길 브로마이드를 사용함); 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-2-벤질-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 B4)(단계 A에서 알킬화제로서 벤질 브로마이드를 사용함); 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 B5)(단계 A에서 알킬화제로서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 사용함); 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((S)-2-메틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 E1)((S)-사이클로세린으로부터 출발함)의 화합물을 제조하였다.

실시예 4: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이 속사졸 -3-일]-2- 메틸 -N-((R)-2-에틸-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)- 벤즈아미드 (화합물 B6)

단계 A: ((R)-2-에틸-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

(3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.2g, 문헌[Chem. Pharm. Bull. 2002, 50(4) 554-557]에 기술된 바와 같이 (D)-사이클로세린으로부터 제조함)를 아세토니트릴(20ml) 중에 용해하였고, 그 다음 탄산칼륨(0.69g), 요오드화칼륨(0.175g) 및 브로모에탄(0.13g)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로파 방사하에서 1시간 동안 140℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 물, 브라인으로 세척하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 황색 고체로서 ((R)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 제공하였다. LCMS(방법 A) 1.29분, MH⁺(-BOC) 131; ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 5.10 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (m, 3H).

단계 B: (R)-4-아미노-2-에틸- 이속사졸리딘 -3-온

실시예 3, 단계 B에 기술된 바와 같이 BOC 보호기를 제거하여 (R)-4-아미노-2-에틸-이속사졸리딘-3-온(트리플루오로아세트산 염)을 제공하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 C: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이속사졸-3-일]-2- 메틸 -N-((R)-2-에틸-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)- 벤즈아미드

아미드 커플링을 실시예 3, 단계 C에 기술된 바와 같이 실행하여, 고체로서 표제 화합물(160mg)을 제공하였다. M.p. 140℃; LCMS(방법 A) 2.05분, M-H 528/530. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.60-7.40 (m, 6H), 6.45 (br s, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.85 (dt, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.25 (m, 3H).

실시예 1에 기술된 방법과 유사한 방법을 따라서, 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-2-(2-메톡시에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 B7)(단계 A에서 알킬화제로서 2-브로모-1-메톡시-에탄을 사용함); 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-2-부틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 B8)(단계 A에서 알킬화제로서 부틸 브로마이드를 사용함); 4-[5-(3,4,5-트리클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 C1), 4-[5-(3,5-디클로로-4-브로모-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 C2); 4-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 C3); 4-[5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-4-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 C4); 4-[5-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 C5); 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((S)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 E2)((S)-사이클로세린으로부터 출발함)의 화합물을 제조하였다.

이러한 반응을 실행하여 4-[5-(3,4,5-트리클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 C1)를 수득할 때, 워크업 후에 침전에 의하여 2가지 부분입체이성질체를 분리할 수 있었다. 미정제 혼합물을 디에틸 에테르 및 용액에서 침전한 고체와 함께 교반하였다. 고체(1가지 부분입체이성질체가 풍부함)를 키랄 HPLC(방법 K)에 의해 분석하였다: 9.72분(93.8%), 16.6분(06.17%). 여과액(다른 부분입체이성질체가 풍부함)을 또한 키랄 HPLC(방법 K)에 의해 분석하였다: 9.99분(11.53%), 16.6분(85.16%).

유사하게 이러한 반응을 실행하여 4-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 C3)를 수득할 때, 워크업 후에 침전에 의하여 2가지 부분입체이성질체를 분리할 수 있었다. 미정제 혼합물을 디에틸 에테르 및 용액에서 침전한 고체와 함께 교반하였다. 고체(1가지 부분입체이성질체가 풍부함)를 키랄 HPLC(방법 K)에 의해 분석하였다: 8.88분(88.87%), 15.98분(05.95%). 여과액(다른 부분입체이성질체가 풍부함)을 또한 키랄 HPLC(방법 K)에 의해 분석하였다: 8.61분(24.10%), 12.25분(74.49 %).

실시예 5: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이 속사졸 -3-일]-2- 메틸 -N-((R)-2-(2- 하이드록시 -에틸)-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)- 벤즈아미드 (화합물 B9)

단계 A: ((R)-2-( 하이드록시 -에틸)-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)- 카르밤산 tert-부틸 에스테르

(3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.2g, 문헌[Chem. Pharm. Bull. 2002, 50(4) 554-557]에 기술된 바와 같이 (D)-사이클로세린으로부터 제조함)를 아세토니트릴(20ml) 중에 용해하였고, 그 다음 탄산칼륨(0.69g), 요오드화칼륨(0.175g) 및 2-브로모에탄올(0.137g)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 물, 브라인으로 세척하고, 그 다음 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 황색 고체로서 ((R)-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 제공하였다. LCMS(방법 A) 1.05분, MH⁺ 259; ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 5.55 (br s, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.20 (br s, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (m, 3H).

단계 B: (R)-4-아미노-2-(2-하이드록시에틸)- 이속사졸리딘 -3-온

BOC 보호기를 실시예 3, 단계 B에 기술된 바와 같이 제거하여 (R)-4-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-이속사졸리딘-3-온(트리플루오로아세트산 염)을 제공하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 C: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이속사졸-3-일]-2- 메틸 -N-((R)-2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)- 벤즈아미드

아미드 커플링을 실시예 3, 단계 C에 기술된 바와 같이 실행하여, 고체로서 표제 화합물(24mg)을 제공하였다. M.p. 78℃; LCMS(방법 A) 1.94분, M-H 544/550.

실시예 6: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 -N-((R)-2-( 티에탄 -3-일)-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)- 벤즈아미드 (화합물 B10)

단계 A: ((R)-2-( 티에탄 -3일)-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

THF(22ml) 중 트리페닐포스핀(0.79g)의 용액을 아르곤하에서 -10℃까지 냉각하였다. 그 다음 디에틸아조디카복실레이트(DEAD, 1.57g)를 티에탄-3-올(0.4g) 및 (3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.27g, 문헌[Chem. Pharm. Bull. 2002, 50(4) 554-557]에 기술된 바와 같이 (D)-사이클로세린으로부터 제조함)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반한 다음, 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 생성물(51mg)을 제공하였다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 5.45 (q, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).

단계 B: (R)-4-아미노-2-( 티에탄 -3-일)- 이속사졸리딘 -3-온

단계 A(43mg)에서 수득한 생성물을 사용하여, BOC 보호기를 실시예 3, 단계 B에 기술된 바와 같이 제거하여, 표제 생성물을 제공하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(방법 A) 0.17분, M-H 175.

단계 C: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이속사졸-3-일]-2- 메틸 -N-((R)-2-( 티에탄 -3-일)-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)- 벤즈아미드

아미드 커플링을 실시예 3, 단계 C에 기술된 바와 같이 실행하여, 황색 수지로서 표제 화합물(10mg)을 제공하였다. LCMS(방법 A) 2.13분, M-H 573/574.

실시예 6에 기술된 방법과 유사한 방법을 따라서, 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-2-(사이클로부틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 B11); 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-2-(옥세탄-3-일)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 B12)의 화합물을 제조하였다.

실시예 7: 동시에 본 발명의 화합물을 제조하는 일반적인 방법

N,N-디메틸-포름아미드("DMF")(0.5ml) 중 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(30μmol)의 용액에 N,N-디메틸-포름아미드("DMF")(0.3ml) 중 화학식 R-X(32μmol)의 알킬할로게나이드를 첨가한 다음, 탄산칼륨(80μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 HPLC에 의해 분리하였다. 이러한 방법을 사용하여 동시에 다수의 화합물을 제조하였다(표 B의 화합물 번호 B13 내지 B29).

실시예 8: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이 속사졸 -3-일]-2- 메틸 -N-(2-옥소- 2람다 *4*-[1,2] 옥사티올란 -4-일)- 벤즈아미드 (화합물 A2)

단계 A: (R)-2-옥소- 2람다 *4*-[1,2] 옥사티올란 -4- 일아민 트리플루오로아세트산 염

(2-옥소-2람다*4*-[1,2]옥사티올란-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(문헌[J. Org . Chem . 1981 , 46, 5408-5413]에 따라서 L-시스틴으로부터 3 단계로 제조함)(345 mg)를 디클로로메탄(7.8ml) 중에 용해하였고 트리플루오로아세트산(0.36ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공에서 제거하여 (R)-2-옥소-2람다*4*-[1,2]옥사티올란-4-일아민(트리플루오로아세트산 염)을 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(방법 E) 0.20분, M+H 122.

단계 B: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이속사졸-3-일]-2- 메틸 -N-(2-옥소- 2람다 *4*-[1,2] 옥사티올란 -4-일)- 벤즈아미드

옥살릴 클로라이드(0.027ml)를 디클로로메탄(1.2ml) 중 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산(100mg)(WO 제2009/080250호에 따라 제조함)의 용액에 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드("DMF") 2방울을 첨가한 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 황색 고체로서 산염화물을 제공하였으며, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.

디클로로메탄 중 산염화물의 용액에 트리에틸아민(0.074mL)을 첨가한 다음 (R)-2-옥소-2람다*4*-[1,2]옥사티올란-4-일아민(트리플루오로아세트산 염)(59mg)을 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물은 물을 첨가함으로써 퀀칭하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 브라인으로 세척하고 건조시켰으며(Na₂SO₄), 증발시켰다. 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 오일로서 2가지 부분입체이성질체의 제1 혼합물 16mg을 제공한 다음, 오일로서 다른 2가지 부분입체이성질체의 제2 혼합물 21mg을 제공하였다. 분획 1 : LCMS(방법 F) 2.04분, M-H 519/521. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.56-7.47 (m, 4H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 6.24-6.04 (m, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 4.99 (dd, 1H), 4.75 (dd, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.09 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 2.50 (s, 3H). 분획 2 : LCMS(방법) 분, M-H 519/521. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.58-7.39 (m, 6H), 5.48-5.37 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.31 (d, 1H), 2.46 (s, 3H).

실시예 9: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이 속사졸 -3-일]-N-(2-에틸-1,1- 디옥소 - 1람다 *6*- 이소티아졸리딘 -4- 일메틸 )-2-메틸-벤즈아미드(화합물 D1 )

단계 A: N-(3- 벤질옥시 -2- 하이드록시 -프로필)-N-에틸- 메탄설폰아미드

트리에틸아민(0.043ml, 0.1당량)을 무수 디옥산(1ml) 중에 문헌[J. Am . Chem. Soc ., 1996, 118, 7094-7100]에 따라 제조한 2-벤질옥시메틸옥시란(500mg, 3.04mmol) 및 N-에틸메탄설폰아미드(413mg, 1.1당량)의 혼합물에 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 50℃까지 밤새 가열하였다. 반응이 완료되지 않았으므로, 100℃까지 추가 5시간 동안 가열하였다(TLC에 따라 반응 완료). 그 다음 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트(6/4 그 다음 1/1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 836mg(2.91mmol, 96%)을 제공하였다. LCMS(방법 E) 1.44분, M+H 288. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.43-7.27 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 4.11-3.90 (m, 1H), 3.62-3.44 (m, 2H), 3.43-3.20 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.14-1.33 (m, 3H).

단계 B : 4- 벤질옥시메틸 -2-에틸- 이소티아졸리딘 1,1- 디옥사이드

벤젠설포닐 클로라이드(0.41ml, 1.1당량)를 피리딘(5.8ml) 중 N-(3-벤질옥시-2-하이드록시-프로필)-N-에틸-메탄설폰아미드(836mg, 2.91mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 50℃까지 24시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 침전물(피리디늄 하이드로클로라이드 염)을 형성하였다. 이것을 여과하고 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 희석하였다. 그 다음 유기 상을 1M 수성 HCl, 물, CuSO₄ 수용액 및 NaHCO₃ 포화수용액으로 세척하였다. 그 다음 유기 상을 건조시키고(Na₂SO₄) 증발시켰다.

-78℃에서 무수 테트라하이드로푸란 중 상기 언급한 잔여물의 용액(2.61mmol)에 n-BuLi(5.4mL, 2.5당량)을 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 0℃까지 가온시키고 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 포화 수성 NH₄Cl의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 그 다음 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 브라인으로 세척하고, 건조시키며(Na₂SO₄) 증발시켰다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트(7/3)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 274mg(1.017mmol, 40%)을 제공하였다. LCMS(방법 E) 1.59분, M+H 270. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.40-7.27 (m, 5H), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.54 (dd, 2H), 3.37-3.20 (m, 2H), 3.17-2.85 (m, 5H), 1.22 (t, 3H).

단계 C : (2-에틸-1,1- 디옥소 - 1람다 *6*- 이소티아졸리딘 -4-일)-메탄올

메탄올 중 4-벤질옥시메틸-2-에틸-이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드(254mg) 및 Pd/C(108mg, 0.1당량)의 혼합물을 H₂로 퍼징하였고 H₂ 분위기 하에서 24시간 동안 교반시켰다. LCMS가 완료를 나타내면, 반응 혼합물을 실리카 패드를 통하여 여과하였다(MeOH로 세정함). 여과액을 증발시키고 예상된 알코올 162mg을 수득하였다. 이는 다음 단계에서 그대로 사용되기에 충분히 순수하였다. LCMS(방법 E) 0.25분, M+H 170. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 3.8-3.70 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.20-3.01 (m, 4H), 2.94-2.78 (m, 1H), 1.24 (t, 3H).

단계 D: 2-(2-에틸-1,1- 디옥소 - 1람다 *6*- 이소티아졸리딘 -4- 일메틸 )- 이소인돌 -1,3- 디온

테트라하이드로푸란(4.5ml) 중 프탈이미드(133mg, 1당량)의 교반된 용액에 트리페닐포스핀(237mg, 1당량) 및 (2-에틸-1,1-디옥소-1람다*6*-이소티아졸리딘-4-일)-메탄올(0.905mmol)을 첨가하였다. 디이소프로필아조디카복실레이트(0.18ml, 1당량)를 적가하는 동안 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 주말동안 교반하였다. 그 다음 이를 농축시키고 디에틸 에테르 중에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트(7/3)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 261mg(0.85mmol, 94%)을 제공하였다. LCMS(방법 E) 1.40분, M+H 309. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.93-7.84 (m, 2H), 7.83-7.72 (m, 2H), 3.89 (dd, 2H), 3.41-3.23 (m, 2H), 3.17-2.98 (m, 5H), 1.22 (t, 3H).

단계 E: C-(2-에틸-1,1- 디옥소 - 1람다 *6*- 이소티아졸리딘 -4-일)-메틸아민

EtOH(4ml) 중 2-(2-에틸-1,1-디옥소-1람다*6*-이소티아졸리딘-4-일메틸)-이소인돌-1,3-디온(261mg, 0.85mmol)의 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(0.165ml, 4당량)을 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 밤새 환류시키고 백색 검을 형성하였다. 반응 혼합물을 여과하고(EtOH로 여러 번 세정함) 여과액을 증발시켜 2,3-디하이드로-프탈라진-1,4-디온의 10%로 오염된 예상된 아민 81mg을 제공하였다. 이는 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

¹H-NMR (MeOD, 400 MHz): 3.52-3.36 (m, 2H), 3.20-2.97 (m, 4H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.83-2.69 (m, 1H), 1.26 (t, 3H).

단계 F: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이속사졸-3-일]-N-(2-에틸-1,1- 디옥소 - 1람다 *6*- 이소티아졸리딘 -4- 일메틸 )-2- 메틸 - 벤즈아미드

옥살릴 클로라이드(0.027ml)를 디클로로메탄(1.2ml) 중 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산(100mg)(WO 제2009/080250호에 따라 제조함)의 용액에 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드("DMF") 2방울을 첨가한 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 황색 고체로서 산염화물을 제공하였으며, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.

디클로로메탄 중 산염화물의 용액에 트리에틸아민(0.037ml)을 첨가한 다음, (C-(2-에틸-1,1-디옥소-1람다*6*-이소티아졸리딘-4-일)-메틸아민(45mg)을 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물은 물을 첨가함으로써 퀀칭하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 브라인으로 세척하고 건조시켰으며(Na₂SO₄), 증발시켰다. 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 오일로서 2가지 부분입체이성질체의 혼합물 18mg을 제공하였다. LCMS(방법 D) 2.21분, M+H 578/580. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.56-7.49 (m, 4 H), 7.47-7.40 (m, 2H), 6.23-6.32 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.74-3.53 (m, 3H), 3.46-3.27 (m, 2H), 3.17-3.00 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).

실시예 10: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로이속사졸 -3-일]-N-(2-에틸- 이속사졸리딘 -4-일)-2- 메틸 - 벤즈아미드 (화합물 A3)

단계 A: 2-[4-(2-니트로- 벤젠설포닐아미노 )- 이속사졸리딘 -2- 카보닐 ]-벤조산 메틸 에스테르

트리에틸아민(0.11ml, 0.1당량)을 무수 디옥산(4.5ml) 중 2-브로모메틸-1-(2-니트로-벤젠설포닐)-아지리딘(7.6mmol, 1.1당량)(문헌[Org . Biomol . Chem . 2008 , 6, 1902-1904]에 따라 제조함) 및 N-하이드록시프탈이미드(1.13g, 6.9mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 주말동안 50℃까지 가열하였다.그 다음 메탄올(2.5ml) 및 트리에틸아민(1.1ml, 1당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 추가 4시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1/1 그 다음 3/7)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 표제 화합물 2.46g(5.67mmol, 74%)을 제공하였다. LCMS(방법 E) 1.55분, M+H 435. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 8.21-8.11 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90-7.67 (m, 3H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.87-6.73 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 1H), 4.22-3.95 (m, 5H), 3.93-3.75 (m, 2H).

단계 B: 2-(4-아미노- 이속사졸리딘 -2- 카보닐 )-벤조산 메틸 에스테르

아세토니트릴(2.3ml) 중 2-[4-(2-니트로-벤젠설포닐아미노)-이속사졸리딘-2-카보닐]-벤조산 메틸 에스테르(200mg, 0.46mmol) 및 PhSH(0.035ml, 1.1당량)을 아르곤 하 실온에서 K₂CO₃(95mg, 1.5당량)로 처리하였다. 반응 혼합물은 밝은 황색으로 변하였다. 반응물을 밤새 교반시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었고, 휘발성 물질은 진공에서 제거하였다. 디클로로메탄:메탄올(9/1)로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 예상된 아민 85mg(0.34mmol, 74%)을 제공하였다. LCMS(방법 E) 0.55분 및 1.41분, M+H 251. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.95 (d, 1H), 7.63-7.52 (m, 1H), 7.51-7.36 (m, 2H), 4.17-3.92 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.80-3.55 (m, 2H), 2.04-1.75 (m, 2H).

단계 C: 2-(4-{4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 - 벤조일아미노 }- 이속사졸리딘 -2- 카보닐 )-벤조산 메틸 에스테르

옥살릴 클로라이드(0.037ml)를 디클로로메탄(1.6ml) 중 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산(135mg)(WO 제2009/080250호에 따라 제조함)의 용액에 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드("DMF")의 2방울 첨가 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 황색 고체로서 산염화물을 제공하였으며, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.

디클로로메탄(3.2ml) 중 산염화물의 용액에 트리에틸아민(0.090ml)을 첨가한 다음, 2-(4-아미노-이속사졸리딘-2-카보닐)-벤조산 메틸 에스테르(85mg)를 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물은 물을 첨가함으로써 퀀칭하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 브라인으로 세척하고 건조시켰으며(Na₂SO₄), 증발시켰다. 사이클로헥산/EtOAc(1/1)로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 (분리가능한) 부분입체이성질체의 혼합물(0.29mmol, 90%)로서 예상된 아민 187mg을 제공하였다. LCMS(방법 F) 2.11분 및 2.15분, M-H 648/650. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.96 (d, 1H), 7.81-7.68 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.60-7.42 (m, 8H), 5.39-5.42 (m, 1H), 4.57-4.43 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).

단계 D: 4-(2-니트로- 벤젠설포닐아미노 )- 이속사졸리딘 -2- 카복실산 tert -부틸 에스테르

2-[4-(2-니트로-벤젠설포닐아미노)-이속사졸리딘-2-카보닐]-벤조산 메틸 에스테르(2.67g, 6.14mmol)은 2M 수성 HCl 20ml에 현탁하고 혼합물을 48시간 동안 환류하였다. 그 다음 이를 여과하고 고체를 물로 세척하였다. 그 다음 여과액을 증발시키고 진공하에서 건조시켰다. 잔여물을 i-PrOH 중에서 분쇄하였다. 고체를 여과하고 여과액을 증발시켰다. 이러한 여과액(177mg)을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다. LCMS(방법 E) 0.87분 및 0.95분, M+H 274.

MeCN(30ml) 중 상기 언급한 잔여물의 현탁액을 Et₃N(3.62ml, 4.2당량)으로 처리하였고 반응 혼합물은 투명하게 변하였다. 그 다음 Boc₂O(2.01g, 1.5당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤하에 실온에서 36시간 동안 교반시켰다. 이는 물의 첨가에 의해 퀀칭하였고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시켰고(Na₂SO₄) 증발시켰다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트(6/4)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 1.69g(4.52mmol, 74%)을 제공하였다. LCMS(방법 D) 1.66분, M+Na 396. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 8.18-8.13 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 8.85-7.74 (m, 2H), 5.78 (d, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.49 (dd, 1H), 1.49 (s, 9H).

단계 E: 4-아미노- 이속사졸리딘 -2- 카복실산 tert -부틸 에스테르

MeCN(10ml) 중 4-(2-니트로-벤젠설포닐아미노)-이속사졸리딘-2-카복실산 tert-부틸 에스테르(694mg, 1.86mmol) 및 PhSH(0.142ml, 1.1당량)를 아르곤 하 실온에서 K₂CO₃(386mg, 1.5당량)로 처리하였다. 반응 혼합물은 밝은 황색으로 변하였다. 반응물을 밤새 교반시켰다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었고, 휘발성 물질은 진공에서 제거하였다. 디클로로메탄:메탄올(10/0 그 다음 9/1)로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 표제 아민 336mg(1.8mmol, 96%)을 제공하였다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 4.03-3.92 (m, 3H), 3.89-3.76 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 1.51 (s, 9H).

단계 F: 4-{4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 - 벤조일아미노 }- 이속사졸리딘 -2- 카복실산 tert -부틸 에스테르

옥살릴 클로라이드(0.20ml)를 디클로로메탄(9ml) 중 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산(749mg)(WO 제2009/080250호에 따라 제조함)의 용액에 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드("DMF") 2방울을 첨가 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 황색 고체로서 산염화물을 제공하였으며, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.

디클로로메탄(18ml) 중 산염화물의 용액에 트리에틸아민(0.30ml)을 첨가한 다음 4-아미노-이속사졸리딘-2-카복실산 tert-부틸 에스테르(336mg)를 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물은 물을 첨가함으로써 퀀칭하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 브라인으로 세척하고 건조시켰으며(Na₂SO₄), 증발시켰다. 사이클로헥산/EtOAc(1/1)로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 부분입체이성질체의 혼합물로서 예상된 아민 197mg을 제공하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.60-7.48 (m, 4H), 7.47-7.36 (m, 2H), 6.23.6.15 (m, 1H), 5.08-4.98 (m, 1H), 4.20-3.94 (m, 4H), 3.70 (d, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).

단계 G: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이속사졸-3-일]-N- 이속사졸리딘 -4-일-2- 메틸 - 벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염

디클로로메탄(1.7ml) 중 4-{4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조일아미노}-이속사졸리딘-2-카복실산 tert-부틸 에스테르(198mg, 0.34mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.15ml, 5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 즉시 검정색으로 변하였다. 반응 혼합물을 6기간 동안 교반시켰다. 그 다음 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 에틸 아세테이트/메탄올(10/0 내지 9/1)로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 부분입체이성질체의 혼합물로서 예상된 화합물 92mg을 제공하였다. LCMS(방법 E) 1.93분, M+H 488/490.

단계 H: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이속사졸-3-일]-N-(2-에틸- 이속사졸리딘 -4-일)-2- 메틸 - 벤즈아미드

조 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-N-이속사졸리딘-4-일-2-메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염(0.16mmol)을 MeOH(0.8ml) 중에 용해하였다. 그 다음 아세트알데히드(0.090ml, 10당량)를 아르곤 분위기하 0℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, NaBH₃CN(20mg, 2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주말동안 교반시켰다. 그 다음 이를 증발시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올(10/0 내지 9/1)로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 부분입체이성질체의 혼합물로서 예상된 화합물 7.5mg을 제공하였다. LCMS(방법 E) 2.02분, M+H 516/518. ¹H-NMR (MeOD, 400 MHz): 7.70-7.53 (m, 5H), 7.52-7.37 (m, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.40-4.22 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.83-3.62 (m, 1H), 3.29-2.52 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).

실시예 11: 4-[5-(3,5- 디클로로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-4H- 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 -N-[(2- 옥시도 -1,3,2- 디옥사티올란 -2- 이움 -4-일) 메틸 ] 벤즈아미드 (화합물 F5)

단계 A: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-N-(2,3- 디하이드록시 -프로필)-2- 메틸벤즈아미드의 제조

메탄올(50ml) 중 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-2-메틸벤즈아미드(1g, 1.9mmol) 및 10% 황산(0.1ml)의 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하였으며, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하고(20ml, 2회), 그 다음 물(50ml)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 고체로서 표제 화합물(0.7g)을 제공하였다. M.p. 98℃ 내지 98℃. LCMS(방법 G) 3.65분, MH⁺ 491. ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.37-7.49 (m, 6H), 6.59 (t, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.60 (m, 4H), 2.41 (s, 3H).

단계 B: 4-[5-(3,5- 디클로로페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-4H- 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 -N-[(2- 옥시도 -1,3,2- 디옥사티올란 -2- 이움 -4-일) 메틸 ] 벤즈아미드의 제조

디클로로메탄(10ml) 중 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-N-(2,3-디하이드록시-프로필)-2-메틸벤즈아미드(100mg, 0.2mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고 피리딘(0.08ml, 1.0mmol) 및 티오닐 클로라이드(0.03, 0.4mmol)로 처리하며, 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50ml)으로 희석하고, 2N 염산으로 중화시키며 물(50ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 이를 농축하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물(65mg)을 제공하였다. 예비 HPLC에 의한 정제로 부분입체이성질체 1(28mg) 및 부분입체이성질체 2(18mg)를 제공하였다;

부분입체이성질체 1: LCMS(방법 G) 4.07분, MH⁺ 536. ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.37-7.50 (m, 6H), 6.26 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).

부분입체이성질체 2: LCMS(방법 G) 4.17분, MH⁺ 536. ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.47-7.52 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).

실시예 12: N-(2-벤질- 이속사졸리딘 -5- 일메틸 )-4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 - 벤즈아미드 (화합물 F1)

단계 A: (2-벤질- 이속사졸리딘 -5- 일메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

문헌[Tetrahedron 55, 1999, 4685-4698]에 기술된 절차를 따라서, N-BOC-알릴아민(2g)을 톨루엔(130ml) 및 에탄올(45ml) 중에 용해하고, 그 다음 벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.05g), 파라포름알데히드(3.16g) 및 트리에틸아민(1.93g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰고, 그 다음 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 희석하였고, 트리에틸아민의 하이드로클로라이드 염을 여과하여 제거하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산 1:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(4.37 g)을 제공하였다. LCMS(방법 F) 1.53분, M+H 293.

단계 B: C-(2-벤질- 이속사졸리딘 -5-일)-메틸아민

디클로로메탄(10ml) 중 (2-벤질-이속사졸리딘-5-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(단계 A, 0.5g)의 용액을 트리플루오로아세트산(1.95g)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 그 다음 진공에서 농축하여 미정제 표제 생성물을 제공하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(방법 F) 0.20분, M+H 194.

단계 C: N-(2-벤질- 이속사졸리딘 -5- 일메틸 )-4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5-트리플루오로메틸-4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 - 벤즈아미드

아세토니트릴(35ml) 및 트리에틸아민(2.04ml) 중 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산(1.75g)(WO 제2009/080250호에 따라 제조함)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 TBTU(1.61g), AZA.HOBT(0.68g) 및 C-(2-벤질-이속사졸리딘-5-일)-메틸아민(단계 B, 1.61g)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 그 다음 포화 암모늄 클로라이드 용액의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 그 다음 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산 1:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(60mg, 부분입체이성질체의 혼합물)을 제공하였다. LCMS(방법 F) 2.20분, M+H 636/638.

실시예 12에 기술된 방법과 유사한 방법을 따라서, 화합물 N-(2-메틸-이속사졸리딘-5-일메틸)-4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤즈아미드(화합물 F2)을 제조하였다.

실시예 13: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 -N-[3-옥소-2-에틸- 이속사졸리딘 -5- 일메틸 ]- 벤즈아미드 (화합물 F3)

단계 A: (3- 브로모 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -5- 일메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

문헌[Tetrahedron 46, 1990, 1975-1986]에 기술된 절차에 따라서, N-BOC-알릴아민(1.8g)을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 탄산수소나트륨(4.38g) 및 디브로모포름알독심(2.55g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였고, 그 다음 이를 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 이렇게 하여 표제 미정제 생성물을 무색 오일(3.16 g)로서 수득하였다. LCMS(방법 F) 1.48분, M+H 179/181 (M-BOC).

단계 B: (3-옥소- 이속사졸리딘 -5- 일메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

문헌[Tetrahedron 46, 1990, 1975-1986]에 기술된 절차에 따라서, 단계 A에서 수득한 조생성물(1.5g)을 THF 중에 용해하고 테트라부틸 암모늄 설페이트(0.54g)의 존재하에서 1N 수성 수산화나트륨(150ml)으로 처리하였다. 실온에서 24시간 교반한 후, 수성 수산화나트륨(1N, 50ml)을 다시 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 추가 48시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 디에틸 에테르로 추출하였으며, 수성 층의 pH를 2N HCL의 첨가에 의해 1로 조정하였다. 그 다음 수성 층은 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하며, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산 1:1)는 백색 고체(220 mg)로서 표제 생성물을 제공하였다. LCMS (방법 F) 1.06분, M+H 217. ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz): 4.90 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 1.50 (s, 9H).

단계 C: (2-에틸-3-옥소- 이속사졸리딘 -5- 일메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

단계 B에서 얻은 생성물(0.1g)을 실시예 4, 단계 A에 기술된 바와 같이 브로모에탄으로 알킬화하여 O-알킬화 생성물(18mg) 및 표제 N-알킬화 생성물(63mg)을 제공하였다. O-알킬화 생성물 ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz): 4.90 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.35 (t, 3H); 표제 N-알킬화 생성물(63mg) ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz): 4.85 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (t, 3H).

단계 D: 5- 아미노메틸 -2-에틸- 이속사졸리딘 -3-온

디클로로메탄(2ml) 중 단계 C에서 수득한 생성물의 용액을 트리플루오로아세트산(0.15g)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켜 미정제 표제 생성물을 제공하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(방법 F) 0.18분, M+H 145.

단계 E: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이속사졸-3-일]-2- 메틸 -N-[3-옥소-2-에틸- 이속사졸리딘 -5- 일메틸 ]- 벤즈아미드

4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산(0.3g)(WO 제2009/080250호에 따라 제조함)을 실시예 12, 단계 C에 기술된 바와 같이 단계 D에서 수득한 아민(0.12g)과 커플링하여 베이지색 고체로서 표제 생성물(62mg, 부분입체이성질체의 혼합물)을 제공하였다. LCMS(방법 F) 2.02분, M+H 542/544.

실시예 13에 기술된 방법과 유사한 방법을 따라서, 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-[3-옥소-2-(1,1,1-트리플루오로에틸)-이속사졸리딘-5-일메틸]-벤즈아미드(화합물 F4)를 제조하였다.

실시예 14: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드 로- 이속사졸 -3-일]-N-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-1,1- 디옥소 - 1람다 *6*- 이소티아졸리딘 -5-일 메 틸]-2- 메틸 - 벤즈아미드 (화합물 F6)

단계 A: 2-니트릴로- 에탄설폰산 (4- 메톡시 - 페닐 )-아미드

아르곤 분위기하 15℃에서 아세토니트릴(25ml) 중 파라-아니시딘(1.95g)의 용액에 피리딘(1.25g), 그 다음 시아노메탄설포닐 클로라이드(2g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50ml 물에 붓고, 1N 수성 수산화나트륨의 첨가에 의해 pH를 염기성으로 만들었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키며, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산 1:1)로 오렌지색 고체로서 표제 생성물(590mg)을 제공하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.30 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.70 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).

단계 B: 2-(4- 메톡시 - 페닐 )-1,1- 디옥소 - 1람다 *6*- 이소티아졸리딘 -5- 카보니트릴

디메틸포름아미드(40ml) 중 단계 A에서 수득한 화합물(0.59g)의 용액에 탄산칼륨(1.1g)를 첨가하였다. 그 다음, 디메틸포름아미드(25ml) 중 1,2-디브로모에탄(0.59g)의 용액을 55℃에서 적가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰으며, 이를 15ml 물에 붓고 수성 2N 염산을 첨가하여 산성 pH로 만들었다. 그 다음 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 2% 수성 염산으로 2회 세척하며, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산 7:3)로 베이지색 고체로서 표제 생성물(310mg)을 제공하였다. ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.30 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.25 (m, 1H), (m, 1H), 3.70-3.90 (m, 5H), 2.95 (m, 1H), 2.80 (m, 1H).

단계 C: [2-(4- 메톡시 - 페닐 )-1,1- 디옥소 - 1람다 *6*- 이소티아졸리딘 -5- 일메틸 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

메탄올(15ml) 중 단계 B에서 수득한 생성물(500mg)의 용액에 0℃에서 디-tert-부틸디카보네이트(807mg) 및 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트(90mg)를 첨가하였다. 소듐 보로하이드라이드(490mg)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 디에틸렌트리아민(190mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 다음 용매를 진공에서 제거하였다. 자주색 고체 잔여물을 에틸 아세테이트 중에서 희석한 다음 수성 포화 수소 바이카보네이트로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. Combi Flash200을 사용한 정제로 순수하지 않은 갈색 오일로서 표제 생성물(80mg)을 제공하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 D: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이속사졸-3-일]-N-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-1,1- 디옥소 - 1람다 *6*- 이소티아졸리딘 -5-일메틸]-2- 메틸 - 벤즈아미드

단계 C에서 수득한 화합물(94mg)을 탈보호화하고, 실시예 4, 단계 B 및 C에 기술된 바와 같이 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산(0.125g)(WO 제2009/080250호에 따라 제조함)과 커플링하여 갈색 고체로서 표제 화합물(65mg)을 제공하였다. LCMS (방법 F) 2.02분, M-H 654/655.

실시예 14에 기술된 방법과 유사한 방법을 따라서 화합물 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-N-[2-(2,2,2-트리플루오로 에틸)-1,1-디옥소-1람다*6*-이소티아졸리딘-5-일메틸]-2-메틸-벤즈아미드(화합물 F7)를 제조하였다.

실시예 15: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 -N-(2-에틸-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)- 벤즈아미드의 거울상이성질체로 순수한 이성질체의 제조

4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산(WO 제2009/080250호에 기술된 바와 같이 제조함)을 키랄 상(chiral phase) 예비 HPLC(컬럼: CHIRALPAK^® AD-H 5μm; 이동상: 80/20 카본 디옥사이드/에탄올 + 1% 디에틸아민; 유속: 120ml/분; 검출: 270nm; 온도: 25℃; 배출 압력: 150bars)를 통하여 분리하여 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-(S)-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산(α_D +51.43˚) 및 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-(R)-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산(α_D -51.90˚)을 제공하였다.

실시예 12, 단계 C에 기술된 절차를 사용하여 (R)-4-아미노-2-에틸-이속사졸리딘-3-온 및 (S)-4-아미노-2-에틸-이속사졸리딘-3-온과 아미드 커플링하여 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드의 4가지 이성질체를 제공하였다:

4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-(S)-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 G1) 키랄 HPLC(방법 H) RT 21.30분, 순도 97%.

4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-(R)-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 G2): 키랄 HPLC(방법 H) RT 19.79, 순도 82%.

4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-(S)-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((S)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드 (화합물 G3): 키랄 HPLC(방법 H) RT 21.11, 순도 91%.

4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-(R)-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((S)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드 (화합물 G4): 키랄 HPLC(방법 H) RT 17.07, 순도 95%.

실시예 16: 4-[(S)-5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-N-[(R)-2-(2,2- 디플루오로 -에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일]-2- 메틸 -벤즈아미드(화합물 G6 )

단계 A: [(R)-2-(2,2- 디플루오로 -에틸)-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르

실시예 4, 단계 A에 기술된 바와같이, (3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.30g)를 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(0.35g)를 이용하여 알킬화하여 O-알킬화 생성물(179mg)과 함께 백색 고체로서 표제 생성물(138mg)을 제공하였다. 표제 생성물: ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 6.05 (tt, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.35 (dt, 2H), 4.20 (dd, 1H), 1.50 (s, 9H); O-알킬화 생성물: ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 5.95 (tt, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.80-4.10 (m, 3H), 1.50 (s, 9H).

단계 B: (R)-4-아미노-2-(2,2- 디플루오로에틸 )- 이속사졸리딘 -3-온

실시예 4, 단계 B에 기술된 바와 같이 BOC 보호기를 제거하여 (R)-4-아미노-2-(2,2-디플루오로에틸)-이속사졸리딘-3-온(트리플루오로아세트산 염)을 제공하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 C: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- (S)- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 -N-( (R) -2-(2,2- 디플루오로에틸 )-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)- 벤즈아미드

실시예 12, 단계 C에 기술된 바와 같이 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-(S)-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산(0.27g, 실시예 15에 따라 제조함)를 사용하여 아미드 커플링을 실행하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득(158mg)하였다. M.p. 77℃ 내지 78℃; LCMS(방법 F) 2.09분, M+H 564/566.

실시예 16에 기술된 방법과 유사한 방법을 따라서 화합물 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-(S)-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-((R)-2-(2,2-디플루오로에틸)-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 G5)를 제조하였다.

실시예 17: 6-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-4- 메틸 -N-[(R)-3-옥소-2-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)- 이속사졸리딘 -4-일]-니코틴아미드(화합물 C6 )

단계 A: 5- 브로모 -2- 요오도 -4- 메틸 -피리딘

아르곤하 실온에서 아세토니트릴(40ml) 중 2,5-디브로모-4-메틸피리딘(2g)의 용액에 요오드화나트륨(4.8g)를 첨가한 다음 아세틸 클로라이드(0.94g)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 형성된 백색 고체를 여과하여 제거하였고 여과액은 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 중화하였다. 유기 상은 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산)에 의해 정제하여 갈색 고체로서 표제 생성물(2.04g)을 제공하였다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 8.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).

단계 B: 5- 브로모 -4- 메틸 -피리딘-2- 카르발데히드

오븐 건조 플라스크에서, 단계 A에서 수득한 화합물(4.67g)을 테트라하이드로푸란(22ml) 중에 용해시켰다. 용액은 -15℃까지 냉각시킨 다음, 이소프로필 마그네슘 브로마이드(17.2ml, THF 중 15% 용액)를 내부 온도를 -15℃ 내지 -10℃로 유지하는 속도로 적가하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 무수 디메틸포름아미드(1.8ml)를 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하는 속도로 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층은 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 표제 알데히드 생성물(2.4g, 갈색 고체)은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

단계 C: 5- 브로모 -4- 메틸 -피리딘-2- 카르발데히드 옥심

EtOH(47.5ml) 및 물(23ml) 중 단계 B(3.1g)에서 수득한 화합물의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.4g) 및 소듐 아세테이트(1.9g)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 백색 고체를 여과로 제거하고 용액을 진공에서 농축하여 미정제 표제 생성물(2.2g, 백색 고체)을 제공하였으며, 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS(방법 F) 2.09분, M+H 564/566.

단계 D: 5- 브로모 -2-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-4- 메틸 -피리딘

디메틸포름아미드(24ml) 중 단계 C에서 수득한 화합물(2.2g)의 용액에 N-클로로석신이미드(1.4g)를 아르곤하 실온에서 3부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 DMF(6ml) 중 1,3-디클로로-5-(1-트리플루오로메틸-비닐)-벤젠(2.7g, WO 제2009/080250호에 기술된 바와 같이 제조함)의 용액을 첨가한 다음 DMF(14ml) 중 트리에틸아민(1.43ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 얼음물에 부었다. 백색 고체가 침전되었고 이를 여과하였으며, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 표제 생성물(4.1g)을 제공하였다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 8.60 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 2.45 (s, 3H).

단계 E: 6-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이속사졸-3-일]-4- 메틸 -니코틴산

300ml 플라스크를 n-부탄올(90ml), 팔라듐 아세테이트(38mg) 및 n-부틸-디아다만틸포스핀(184mg)으로 충전하였다. 그 다음, 테트라메틸렌디아민(1.93ml) 및 5-브로모-2-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-4-메틸-피리딘(7.5g, 단계 D에 기술된 바와 같이 수득함)을 첨가하였다.

일산화탄소하 15bar 실온에서 20분 동안 반응을 실행하였다. 그 다음 반응 혼합물을 톨루엔 중에 희석하고 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하였으며 톨루엔으로 세척하였다. 용매를 가압하에서 제거하여 적색 오일을 수득하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트, 사이클로헥산)에 의해 정제하여 액체로서 표제 생성물의 부틸 에스테르(3.45g)를 생성하였다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 9.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.25 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.80 (q, 2H9, 1.50 (q, 2H), 1.00 (t, 3H). 이러한 에스테르를 테트라하이드로푸란(8ml) 중에 용해하고, 메탄올(8ml) 중 수산화나트륨(0.58g) 및 물(16ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였으며, 1N 염산으로 산성화하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 헵탄 중에서 분쇄하고 여과하여 베이지색 고체로서 표제 생성물(2g)을 수득하였다. LCMS(방법 F) 2.22분, M+H 419/421.

단계 F: 6-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이속사졸-3-일]-4- 메틸 -N-[(R)-3-옥소-2-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)- 이속사졸리딘 -4-일]- 니코틴아미드

실시예 12, 단계 C에 기술된 바와 같이 단계 E에서 수득한 카복실산(0.15g)을 (R)-4-아미노-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-이속사졸리딘-3-온(0.10g, 화합물 B5의 제조에 대하여 실시예 3에 기술된 바와 같이 수득함)과 커플링시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다. 표제 생성물을 백색 고체(48mg)로서 수득하였다. M.p. 53℃ 내지 55℃. LCMS(방법 F) 2.13분, M+H 583/585.

실시예 17에 기술된 방법과 유사한 방법을 따라서, 화합물 6-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-4-메틸-N-[(R)-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-이속사졸리딘-4-일]-니코틴아미드(화합물 C7)를 제조하였다.

유사하게, 이 반응을 수행하여 2-메틸-N-[(R)-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로 -에틸)-이속사졸리딘-4-일]-4-[5-(3,4,5-트리클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-벤즈아미드(화합물 C8)를 수득하였고, 이는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 침전에 의하여 2가지 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 이렇게 컬럼 크로마토그래피 후에 수득된 생성물은 디에틸에테르와 함께 교반하였고 용액에서 고체를 침전시켰다. 고체(1가지 부분입체이성질체가 풍부함)를 키랄 HPLC(방법 K)에 의해 분석하였다(8.90분(91.02%), 11.97분(08.98%)). 여과액(다른 부분입체이성질체가 풍부함)을 또한 키랄 HPLC(방법 K)에 의해 분석하였다(8.66분(17.50%), 11.02분(69.38 %)).

유사하게, 이러한 반응을 수행하여 4-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-[(R)-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-이속사졸리딘-4-일]-벤즈아미드(화합물 C9)를 수득하였고, 이는 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 침전에 의하여 2가지 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 잔여물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고 용액에서 고체를 침전시켰다. 고체(1가지 부분입체이성질체가 풍부함)를 키랄 HPLC(방법 K)에 의해 분석하였다(8.31분(87.79%)). 여과액(다른 부분입체이성질체가 풍부함)을 또한 키랄 HPLC(방법 K)에 의해 분석하였다(8.28분(18.15%), 10.75분(81.85%)).

실시예 18: 동시에 본 발명의 화합물들을 제조하는 일반적인 방법

N,N-디메틸-아세트아미드("DMA")(0.4ml) 중 화학식 IIh의 벤조산의 용액(20μmol)에 N,N-디메틸-아세트아미드("DMA")(0.4ml)화학식 IIIh의 아민의 용액(26μmol), 디이소프로필에틸아민(후니그 염기)(0.03ml), 및 N,N-디메틸-아세트아미드("DMA")(0.2ml) 중 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포닉 클로라이드("BOP-Cl")(10.2mg)의 용액을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제 혼합물을 아세토니트릴/N,N-디메틸-아세트아미드(4:1)(0.8ml) 중에 재용해하였으며, HPLC로 정제하였다. 이러한 방법을 사용하여 동시에 다수의 화합물을 제조하였다(표 H의 화합물 번호 H1 내지 H26). 표 H의 화합물의 제조에 사용된 출발 카복실산은 실시예 19 내지 31에 기술된 바와 같이 수득하였다.

실시예 19: 2- 메틸 -4-[5-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-벤조산

이 화합물은 실시예 24에 기술된 경로와 유사한 경로를 따라서 제조하였다.

실시예 20: 6-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 -니코틴산

이 화합물은 실시예 17, 단계 A 내지 E에 기술된 경로와 유사한 경로를 따라서 2,5-디브로모-6-메틸-피리딘으로부터 제조하였다.

실시예 21: 8-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-퀴놀린-5- 카복실산

표제 화합물을 실시예 17, 단계 C 내지 E에 기술된 동일한 합성 경로를 사용하여 5-브로모-퀴놀린-8-카르발데히드로부터 제조하였다.

5-브로모-퀴놀린-8-카르발데히드는 다음과 같이 제조되었다:

단계 A: 5- 브로모 -8- 메틸 -퀴놀린

75% 황산(20ml) 중 5-브로모-2-메틸아닐린(7.44g), 글리세롤(7.4g), 니트로벤젠(4.9g)의 용액을 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 0℃까지 냉각한 다음 수성 수산화나트륨으로 주의깊게 중화하였다. 반응 혼합물은 어두운 검이 되었고, 물로 희석하였으며 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 합한 유기층을 포화 브라인으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄)에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물(6g)을 제공하였다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) 8.91 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 2.72 (s, 3H).

단계 B: 5- 브로모 -8- 디브로모메틸 -퀴놀린

디벤조일 퍼옥사이드(245mg)의 존재하 12시간 동안 환류에서 표준 방법을 사용하여 단계 A에서 수득한 화합물(4.4g), 테트라클로로메탄(200ml) 중 N-브로모-석신이미드(8.9g)로부터 라디칼 이브롬화(radical dibromination)를 실행하였다. 반응의 종결시, 석신이미드를 여과로 제거하고, 용매를 진공에서 제거하였으며, 미정제 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) 8.90 (m, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10(s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.45(m, 1H).

단계 C: 5- 브로모 -퀴놀린-8- 카르발데히드

단계 B에 기술된 방법을 사용하여 수득된 디브로모 화합물(9g)의 가수분해를 질산은(9.7g)의 존재하 어둠 속 실온에서 5시간 동안 아세톤(138ml) 및 물(23ml) 중에서 수행하였다. 은염을 셀라이트의 패드를 통하여 여과로 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트(150ml)로 희석하고 분별깔때기로 옮긴 다음, 포화 수성 중탄산나트륨(100ml), 물(50ml, 3회) 및 브라인(50ml)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였으며, 감압하에서 증발시켜 황색 고체로서 표제 생성물(4.70g)을 제공하였다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) 11.4 (s, 1H, CHO) 9.05 (m, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.60 (m, 1H).

실시예 22: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-피리딘-2- 카복실산

이 화합물은 WO 제2009/080250호에 기술된 표준 합성법을 사용하여 5-포밀-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. 문헌[Angewandte Chemie, International Edition (2006), 45(1), 154-158]에 기술된 조건을 사용하여 5-포밀-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르의 환원적 포밀화에 의해 합성하였다.

실시예 23: 2- 사이클로프로필 -4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-벤조산

이 산은 다음과 같이 2-브로모-4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-벤조산(실시예 27)의 메틸 에스테르로부터 제조하였다.

사이클로프로필 보론산(0.67g), 2-브로모-4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-벤조산 메틸 에스테르(3g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(210mg)의 용액을 탈기된 툴루엔(38ml)에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 다음 탈기된 2N 인산칼륨 수용액(7ml)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Hyflo 상에서 여과하였고 생성된 용액을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 제공하였고, 이를 에틸 아세테이트에 부었다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성물을 실시예 17, 단계 E에 기술된 바와 같이 비누화(saponification) 단계에서 그대로 사용하여 황색 고체로서 표제 산 화합물(2.5g)을 제공하였다. LCMS(방법 F) 2.15분 M-H 442/444.

실시예 24: 2- 메틸 -4-[5-(4- 시아노 -3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-벤조산

단계 A-C: 2,6-디클로로-4-(1-트리플루오로메틸-비닐)-벤조니트릴의 제조

단계 A

아르곤하에서 헥산(10ml) 중 비스(1,5-사이클로옥타디엔)디메톡시디이리듐(35mg)의 용액에 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(110mg)을 첨가하였다. 이러한 어두운 갈색의 현탁액에 피나콜 디보란(2.23g)을 첨가하였고, 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 2,6-디클로로-벤조니트릴(1g)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 22시간 동안 가열하였다. 그 다음 용액을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 그 다음 잔여물을 에틸 아세테이트로 용해하고 포화 암모늄 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 이를 농축시켰다. 잔여물을 다음 반응에서 그대로 사용하였다.

단계 B

THF/H₂O의 4:1 혼합물(63ml) 중 미정제 2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조니트릴(2.32g)의 용액에 소듐 페리오데이트(5.01g)를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 실온에서 수성 염산(1N, 5.5ml)을 현탁액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 6시간 동안 추가로 교반한 다음 물과 디에틸 에테르를 첨가하고 상을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 이를 농축시켰다. 잔여물을 다음 반응에서 그대로 사용하였다.

단계 C

THF/H₂O의 2:1 혼합물(27ml) 중 미정제 2,6-디클로로-4-(보론산)-벤조니트릴(1.2g)의 용액에 2-브로모-3,3,3-트리플루오로-프로펜(1.2ml), 탄산칼륨(1.54g)을 첨가한 다음, 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-이미다졸-2-일리덴(1,4-나프토퀴논)팔라듐(438mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시킨 다음 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 그 다음 잔여물을 디에틸 에테르로 용해하였으며, 물로 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 이를 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,6-디클로로-4-(1-트리플루오로메틸-비닐)-벤조니트릴(1.37g)을 제공하였다. ¹⁹F-NMR (CDCl₃, 75 MHz): -64.65ppm.

유사하게, 1-클로로-3-트리플루오로메틸-5-(1-트리플루오로메틸-비닐)-벤젠을 수득하였다. ¹⁹F-NMR (CDCl₃, 75 MHz): -63.00 및 -65.04ppm.

유사하게, 1-브로모-3-클로로-5-(1-트리플루오로메틸-비닐)-벤젠을 수득하였다. ¹⁹F-NMR (CDCl₃, 75 MHz): -64.95ppm.

단계 D: 1- 트리플루오로메톡시 -3-(1- 트리플루오로메틸 -비닐)-벤젠의 제조

THF/H₂O 2:1 혼합물(36ml) 중 3-트리플루오로메톡시-벤젠보론산(2.5g)의 용액에 2-브로모-3,3,3-트리플루오로-프로펜(3.1ml), 탄산칼륨(3.35g)을 첨가한 다음, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(169mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시킨 다음 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 그 다음 잔여물을 에틸 아세테이트로 용해하였으며, 물로 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 이를 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-트리플루오로메톡시-3-(1-트리플루오로메틸-비닐)-벤젠(1.23g)을 제공하였다. ¹⁹F-NMR (CDCl₃, 75 MHz): - 57.87ppm 및 -64.94ppm.

단계 E: 4-[5-(3,5- 디클로로 -4- 시아노 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 -벤조산 tert -부틸 에스테르의 제조

N,N-디메틸포름아미드(13ml) 중 4-(하이드록시이미노-메틸)-2-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르(1.47g)의 용액에 N-클로로석신이미드("NCS")(832mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 보다 많은 양의 N-클로로석신이미드("NCS")(850mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(13ml) 중 2,6-디클로로-4-(1-트리플루오로메틸-비닐)-벤조니트릴(1.37g) 및 트리에틸아민(0.72ml)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 상(phase)을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 이를 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[5-(3,5-디클로로-4-시아노-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르(0.902g)를 제공하였다. ¹⁹F-NMR (CDCl₃, 75 MHz): -78.93ppm.

유사하게, 1-브로모-3-클로로-5-(1-트리플루오로메틸-비닐)-벤젠을 시약으로서 사용하였을 때, 4-[5-(3-브로모-5-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. ¹⁹F-NMR (CDCl₃, 75 MHz): -79.49ppm.

유사하게, 1-클로로-3-트리플루오로메틸-5-(1-트리플루오로메틸-비닐)-벤젠을 시약으로서 사용하였을 때, 4-[5-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. ¹⁹F-NMR (CDCl₃, 75 MHz): -62.83ppm 및 -79.59ppm.

유사하게, 1-트리플루오로 메톡시-3-(1-트리플루오로메틸-비닐)-벤젠을 시약으로서 사용하였을 때, 2-메틸-4-[5-트리플루오로메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-벤조산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. ¹⁹F-NMR (CDCl₃, 75 MHz): - 57.87ppm 및 -79.85ppm.

단계 F: 4-[5-(3,5- 디클로로 -4- 시아노 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 -벤조산의 제조

디클로로메탄(9ml) 중 4-[5-(3,5-디클로로-4-시아노-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르(763mg)의 용액에 트리플루오로메틸 아세트산("TFA")(0.9ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 물로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 4-[5-(3,5-디클로로-4-시아노-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산을 제공하였다. ¹⁹F-NMR (CDCl₃, 75 MHz): -78.91ppm.

유사하게, 4-[5-(3-브로모-5-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하였을 때, 4-[5-(3-브로모-5-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산을 수득하였다. ¹⁹F-NMR (CDCl₃, 75 MHz): -79.46ppm.

유사하게, 4-[5-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하였을 때, 4-[5-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산을 수득하였다. ¹⁹F-NMR (CDCl₃, 75 MHz): -62.84ppm 및 -79.56ppm.

유사하게, 2-메틸-4-[5-트리플루오로메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-벤조산 tert-부틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하였을 때, 2-메틸-4-[5-트리플루오로메틸-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-벤조산을 수득하였다. ¹⁹F-NMR (CDCl₃, 75 MHz): -57.87ppm 및 -79.83ppm.

실시예 25: 1-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-이소퀴놀린-4- 카복실산

표제 생성물을 실시예 21에 기술된 경로와 유사한 경로를 따라서 4-브로모-1-메틸-이소퀴놀린으로부터 제조하였다.

실시예 26: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-벤조산

이 화합물은 WO 제2005/085216호에 기술된 바와 같이 제조하였다.

실시예 27: 2- 브로모 -4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5-디하이드로- 이속사졸 -3-일]-벤조산

이 화합물은 WO 제2009/080250호에 기술된 바와 같이 제조하였다.

실시예 28: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-나프탈렌-1- 카복실산

이 화합물은 WO 제2010/025998호에 기술된 바와 같이 제조하였다.

실시예 29: 2- 메틸 -4-[5-(3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-벤조산

이 화합물은 실시예 24에 기술된 경로와 유사한 경로를 따라서 제조하였다.

실시예 30: 2- 메틸 -4-[5-(3- 클로로 -5- 브로모 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5-디 하이 드로- 이속사졸 -3-일]-벤조산

이 화합물은 실시예 24에 기술된 경로와 유사한 경로를 따라서 제조하였다.

실시예 31: 2- 메틸 -4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 클로로디플루오로메틸 -4,5-디 하이 드로- 이속사졸 -3-일]-벤조산

단계 A: 4-[5-( 클로로 - 디플루오로 - 메틸 )-5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 -벤조산 tert -부틸 에스테르의 제조

디클로로메탄(30ml) 중 벤조산 4-[클로로(하이드록시이미노)메틸]-2-(트리플루오로메틸) tert-부틸 에스테르(WO 제2009/080250호에 따라 제조함)(1.25g) 및 1,3-디클로로-5-[1-(클로로-디플루오로-메틸)-비닐]-벤젠(1.19g)(WO 제2005/085216호에 따라 제조함)의 용액에 트리에틸아민(1.9ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실리카 플러그(plug) 상에서 여과하고 농축시켜 1.95g의 4-[5-(클로로-디플루오로-메틸)-5-(3,5-디클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르를 1.69g으로 제공하였으며, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.

단계 B: 4-[5-( 클로로 - 디플루오로 - 메틸 )-5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 -벤조산

디클로로메탄(20ml) 중 4-[5-(클로로-디플루오로-메틸)-5-(3,5-디클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르(1.95g)의 용액에 트리플루오로메틸 아세트산("TFA")(3ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 증류에 의해 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 상에서 정제하여(용리액: 에틸 아세테이트/헵탄 1:1 내지 1:0의 구배) 4-[5-(클로로-디플루오로-메틸)-5-(3,5-디클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조산(1.37g)을 제공하였다. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 8.10 (d, 1H), 7.65-7.45 (m, 5H), 4.15 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 2.70 (s, 3H).

실시예 32: (5{4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 - 벤조일아미노 }- 메틸 -2-옥소-[1,2,3] 옥사티아졸리딘 -3-카 복실 산 카르밤산 ter -부틸 에스테르(화합물 F8)의 제조

단계 A: (3{4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 - 벤조일아미노 }-2- 하이드록시 -프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르의 제조

옥살릴 클로라이드(0.9ml)를 디클로로메탄(20ml) 중 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸벤조산(0.9g)의 용액에 적가하고, N,N-디메틸포름아미드 1방울을 첨가하였으며, 질소하 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔여물을 아세토니트릴(50ml)에 용해하였으며, (3-아미노-2-하이드록시-프로필)-카르밤산 ter-부틸 에스테르(0.8g)(J. Med. Chem . 1998, 41, 236-246)의 용액 및 아세토니트릴(50ml) 중 트리에틸아민(0.9ml)의 용액으로 처리하고, 질소 분위기하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액 헥산/에틸 아세테이트 50:50)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.51g)을 제공하였다. LCMS(방법 G) 4.00분, MH⁺ 590. ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.42-7.51 (m, 6H), 6.77 (m, 1H), 5.11 (t, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).

단계 B: (5{4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 - 벤조일아미노 }- 메틸 -2-옥소-[1,2,3] 옥사티아졸리딘 -3-카 복실 산 카르밤산 tert -부틸 에스테르의 제조

디클로로메탄(10ml) 중 (3{4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조일아미노}-2-하이드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(150mg)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 피리딘(0.16ml) 및 티오닐 클로라이드(0.04ml)로 처리하였으며, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50ml)으로 희석하고, 2N 염산으로 중화하였으며 물(50ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 이를 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액 헥산/에틸 아세테이트 40:60)에 의한 정제로 표제 화합물(50mg)을 제공하였다. LCMS(방법 G) 4.29분, MH⁺ 636. ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.13-7.59 (m, 6H), 5.15 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.94-4.23 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).

실시예 33: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 -N-(2-옥소-[1,2,3] 옥사티아졸리딘 -5- 일메틸 )- 벤즈아미드(화합물 F9)의 제조

단계 A: N-(3-아미노-2- 하이드록시 -프로필)-4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5-트리플루오로메틸-4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 - 벤즈아미드의 제조

디클로로메탄(10ml) 중 (3{4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤조일아미노}-2-하이드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.2g)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 트리플루오로 아세트산(0.5ml)으로 처리하였으며, 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 디클로로메탄(50ml)으로 희석하였으며, 중탄산나트륨의 포화 수용액(20ml)으로 세척하고 마지막으로 물로 세척하였다(20ml, 2회). 유기 층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 이를 농축시켜 표제 화합물(0.13g)을 제공하였다. LCMS(방법 G) 2.84분, MH⁺ 490. ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz): 8.05 (t, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.80 (brs, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.48 (d, 1H), 4.36 (dd, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.37 (s, 3H).

단계 B: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이속사졸-3-일]-2- 메틸 -N-(2-옥소-[1,2,3] 옥사티아졸리딘 -5- 일메틸 )- 벤즈아미드의 제조

디클로로메탄(10ml) 중 (N-(3-아미노-2-하이드록시-프로필)-4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-벤즈아미드(0.2g)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 피리딘(0.32ml) 및 티오닐 클로라이드(0.06ml)로 처리하였으며, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50ml)으로 희석하고, 2N 염산으로 중화하였으며 물(50ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 이를 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액 헥산/에틸 아세테이트 40:60)에 의한 정제로 표제 화합물(20mg)을 제공하였다. LCMS(방법 G) 3.88분, (M-H)^- 534. ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz): 7.45-7.52 (m, 6H), 6.50 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 2.46 (s, 3H).

실시예 34: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-N-(1- 메틸 -3-옥소- 피라졸로딘 -4-일)- 벤즈아미드(화합물 A4)의 제조

단계 A: 4-아미노-1- 메틸 - 피라졸리딘 -3-온의 제조

메탄올(50ml) 중 4-벤질옥시카보닐아미노-1-메틸-피라졸리딘-3-온(240mg, 1mmol)(Tetrahedron 1998, 44(1), 3231-3240)의 용액을 10% Pd/C(24mg)로 처리하였고, 3bar 압력에서 3시간 동안 수소화하였다. 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과시키고 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물(110mg)을 제공하였다. LCMS(방법 G) 0.42분, (M-H)⁺ 116. ¹HNMR (MeOD, 400 MHz): 2.96 (t, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.85(bs,2H).

단계 B: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-N-(1- 메틸 -3-옥소- 피라졸로딘 -4-일)- 벤즈아미드의 제조

옥살릴 클로라이드(0.18ml)를 디클로로메탄(10ml) 중 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-2-메틸벤조산(0.398g)의 용액에 적가하고, N,N-디메틸포름아미드 1방울을 첨가하였으며, 질소하 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔여물을 디클로로메탄(30ml)에 용해하였으며, 4-아미노-1-메틸-피라졸리딘-3-온(0.11g)의 용액 및 테트라하이드로푸란(20ml) 중 트리에틸아민(0.5ml)의 용액으로 처리하고, 질소하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액 헥산/에틸 아세테이트 60:40)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물인 고체 화합물로서 4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-이속사졸-3-일]-N-(1-메틸-3-옥소-피라졸로딘-4-일)-벤즈아미드(5mg)를 제공하였다. ¹HNMR (CDCl₃): 2.42 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.55 (t, 1H), 3.71 (dd, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.08(dd,1H), 5.13(m,1H), 6.29 (br. d, 1H), 7.4-7.6(m, 6H).

실시예 35: 동시에 본 발명의 화합물들의 제조

실시예 18에 기술된 일반 절차에 따라서, 동시에 화학식 Ij의 여러 개의 화합물(표 J의 화합물 J1 내지 J32)을 제조하였다. 2가지 부분입체이성질체를 각각의 경우에서 분리하였으며, 표 J에서 A 및 B로 명명하였다.

실시예 36: 4-[3-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-4,4,4- 트리플루오로 - 부트 -2- 에노일 ]-N-((R)-2-에틸-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)-2- 메틸 - 벤즈아미드의 제조

단계 A: 4-아세틸-N-((R)-2-에틸-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)-2- 메틸 - 벤즈아미드

디클로로메탄(200ml) 및 디메틸포름아미드(0.2ml) 중 4-아세틸-2-메틸-벤조산(1g, WO 제2009001942호에 기술된 바와 같이 제조함)의 현탁액에 아르곤 분위기하 실온에서 옥살릴 클로라이드(0.53ml)를 적가한 다음, 고체가 용해할 때까지 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 미정제 4-아세틸-2-메틸-벤조산 염화물을 제공하였다. 무수 디클로로메탄(10ml) 중 (R)-4-아미노-2-에틸-이속사졸리딘-3-온(1.64g, 실시예 4, 단계 B)의 용액에 실온에서 트리에틸아민(5ml)을 적가하였다. 디클로로메탄(5ml) 중 산염화물의 용액을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰으며, 그 다음 물로 퀀칭하였다. 유기 상을 1N 염산 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하여 잔여물을 제공하였으며, 이는 디에틸 에테르로부터 결정화에 의해 정제하여 베이지색 고체(1g)를 제공하였다. LCMS(방법 A) 1.23분, (M+H)+ 291. Chiral HPLC (방법 H) 30.18분 (98.99%), 33.62분 (1.01%). 1HNMR (CDCl3, 400 MHz): 1.20 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.0 (t, 1H), 6.45 (bs, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.70-7.90 (m, 2H).

단계 B: 4-[3-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-4,4,4- 트리플루오로 - 부트 -2- 에노일 ]-N-((R)-2-에틸-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)-2- 메틸 - 벤즈아미드

1,2-디클로로에탄(5ml) 중 4-아세틸-N-((R)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-2-메틸-벤즈아미드(1g)의 용액에 3,5-디클로로-2,2,2-트리플루오로아세토페논(0.92g), 탄산칼륨(0.48g) 및 트리에틸아민(35mg)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 실온까지 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰으며 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(1g)을 수득하였다. LCMS(방법 A) 2.02분, (M+H)⁺ 515/517. ¹HNMR (CDCl₃, 400 MHz): 부분입체이성질체((E) 및 (Z))의 83:17 혼합물. 주요 이성질체: 1.25 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.0 (t, 1H), 6.35 (bd, 1H), 7.15-7.65 (m, 6H), 소수 이성질체: 1.25 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.0 (t, 1H), 6.40 (bd, 1H), 7.15-7.65 (m, 6H).

실시예 37: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 - 이속사졸 -3-일]-2- 메틸 -N-((R)-2-에틸-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)- 벤즈아미드의 비대칭 제조

단계 A: 촉매 제조: 2,3,4,5,6- 펜타플루오로페닐 - 메틸 퀴니니움 브로마이드

톨루엔(9ml) 중 퀴닌(0.5g) 및 1-브로모메틸-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠(0.52g)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 중에 붓고, 그 다음 여과하여 백색 고체로서 표제 생성물(0.90g)을 제공하였다. M.p. 162℃ 내지 165℃(분해됨). LCMS(방법 G) 1.08분, M⁺ 505; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.78 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.04(d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.98 (s, 3H),3.97 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.41 (m, 1H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) -132.67 (s, 1F), -146.60(s, 2F), -158.28(s, 2F).

유사하게, 2가지 촉매, 3,4,5-트리메톡시벤질 퀴니니움 브로마이드 및 안트라세닐-메틸 디하이드로퀴니니움 브로마이드를 제조하였다.

단계 B: 4-[5-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 트리플루오로메틸 -4,5- 디하이드로 -이속사졸-3-일]-2- 메틸 -N-(2-에틸-3-옥소- 이속사졸리딘 -4-일)- 벤즈아미드

사전 냉각한 5M 수산화나트륨 용액(0.09ml)을 하이드록실아민(50% 수 중, 0.024ml)의 용액에 5℃(빙욕)에서 첨가하였다. 용액을 15분 동안 5℃에서 교반한 다음, 격렬하게 교반한 4-[3-(3,5-디클로로-페닐)-4,4,4-트리플루오로-부트-2-에노일]-N-((R)-2-에틸-3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-2-메틸-벤즈아미드(100mg)에 첨가하였고, 디클로로에탄(1ml) 중 안트라세닐-메틸 퀴니니움 브로마이드(20mg)(단계 A)를 얼음 아세톤 욕조에서 냉각하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 빠르게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 분리 상 분리 카트리지(isolute phase separating cartridge)를 통과시켰으며 진공에서 농축시켜 황색 오일을 남겼다. 이러한 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 5%)에 의해 정제하여 표제 화합물(9 mg)을 제공하였다. 생성물을 키랄 HPLC(방법 H)에 의해 분석하였다: 18.7분(42.5%), 19.6분(24.2%), 21.4분(8.5%), 22.8분(24.8%).

유사하게, 촉매로서 3,4,5-트리메톡시벤질 퀴니니움 브로마이드를 사용하여, 다음 비율의 이성질체(38mg)를 수득하였다: 18.5분(14.9%), 19.5분(35.9%), 21.2분(12.5 %), 22.7분(36.7%).

유사하게, 촉매로서 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐-메틸 퀴니니움 브로마이드를 사용하여, 다음 비율의 이성질체(23mg)를 수득하였다: 18.6분(16.8%), 19.6분(38.0%), 21.3분(9.2%), 22.7분(36.0%).

표 A: 화학식 Ia 의 화합물:

[화학식 Ia ]

표 B: 화학식 Ib 의 화합물:

[화학식 Ib ]

표 C: 화학식 Ic 의 화합물:

[화학식 Ic ]

표 D: 화학식 Id 의 화합물:

[화학식 Id ]

표 E: 화학식 Ie 의 화합물:

[화학식 Ie ]

표 F: 화학식 If 의 화합물:

[화학식 If]

표 G: 화학식 Ig 의 화합물:

[화학식 Ig ]

표 H: 화학식 Ih 의 화합물:

[화학식 Ih ]

표 J: 화학식 Ij 의 화합물:

[화학식 Ij ]

생물학적 실시예

이 실시예는 화학식 I의 화합물의 농약/살충 특성을 예시한다.

시험은 하기와 같이 실행하였다:

스포돕테라 리토랄리스(Spodoptera littoralis)(이집트 담배거세미나방)

목화잎 원반을 24웰 마이크로타이터 플레이트의 아가 상에 놓고 200ppm의 적용 비율로 시험 용액을 분무하였다. 건조 후, 잎 원반을 5마리의 L1 유충으로 감염시켰다. 처치 후(DAT) 3일째에 샘플을 폐사율, 섭식 거동, 및 생장 조절에 대하여 확인하였다.

다음 화합물은 스포돕테라 리토랄리스에 대하여 적어도 80% 방제를 제공하였다: A1, A3, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11, B12, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, D1, E1, E2, F1, F2, F3, F4, F5, F6, G1, G3, G5, G6, H1, H2, H3, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H18, H19, H20, H21, H22, H23, H24, H25 및 H26.

헬리오티스 비레센스(Heliothis virescens)(회색담배나방):

알(0시간 내지 24시간)을 24웰 마이크로타이터 플레이트의 인공 사료 상에 놓고 피펫팅에 의해 200ppm의 적용 비율(웰에서의 농도는 18ppm)로 시험 용액으로 처리하였다. 4일간 배양한 후, 샘플을 알의 폐사율, 유충 폐사율, 및 생장 조절에 대하여 확인하였다.

다음 화합물은 헬리오티스 비레센스에 대하여 적어도 80% 방제를 제공하였다: A1, A3, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B12, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, D1, E1, E2, F1, F2, F3, F4, F5, F6, G1, G3, G5, G6, H1, H2, H3, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H18, H19, H20, H21, H22, H23, H24, H25, H26, J10 및 J16.

플루텔라 자일로스텔라(Plutella xylostella)(배추좀나방):

인공 사료가 있는 24웰 마이크로타이터 플레이트(MTP)를 피펫팅에 의해 200ppm의 적용 비율(웰에서의 농도는 18ppm)로 시험 용액으로 처리하였다. 건조 후, MTP를 L2 유충으로 감염시켰다(웰 당 7마리 내지 12마리). 6일간 배양한 후, 샘플을 유충 폐사율 및 생장 조절에 대하여 확인하였다.

다음 화합물은 플루텔라 자일로스텔라에 대하여 적어도 80% 방제를 제공하였다: A1, A3, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11, B12, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, D1, E1, E2, F1, F2, F3, F4, F5, F6, G1, G3, G5, G6, H1, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H18, H19, H20, H21, H22, H23, H24, H25, H26, J1, J10 및 J13.

디아브로티카 발테아타(Diabrotica balteata)(옥수수 뿌리벌레):

인공 사료가 있는 24웰 마이크로타이터 플레이트(MTP)를 피펫팅에 의해 200ppm의 적용 비율(웰에서의 농도는 18ppm)로 시험 용액으로 처리하였다. 건조 후, MTP를 L2 유충으로 감염시켰다(웰 당 6마리 내지 10마리). 5일간 배양한 후, 샘플을 유충 폐사율 및 생장 조절에 대하여 확인하였다.

다음 화합물은 디아브로티카 발테아타에 대하여 적어도 80% 방제를 제공하였다: A1, A3, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11, B12, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, D1, E1, E2, F1, F2, F3, F4, F5, F6, G1, G3, G5, G6, H1, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H18, H19, H20, H21, H22, H23, H24, H25, H26, J4 및 J20.

미주스 페르시카에(Myzus persicae)(복숭아혹진딧물), 침투성 시험: 연령이 혼합된 진딧물 집단으로 감염시킨 완두콩 묘목의 뿌리를 12.5ppm의 적용 비율로 시험 용액에 직접 넣었다. 도입하고 6일 후, 샘플을 폐사율 및 식물에 대한 특정 영향에 대하여 확인하였다. 다음 화합물은 미주스 페르시카에에 대하여 적어도 80% 방제를 제공하였다:

A3, B2, B3, B5, B6, B7, B8, B11, B12, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, D1, E1, E2, G1, G3, G5, G6, H1, H5, H6, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H18, H19, H20, H24, H25 및 H26.

트리프스 타바시(Thrips tabaci)(양파 총채벌레):

해바라기 잎 원반을 24웰 마이크로타이터 플레이트의 아가 상에 놓고 200ppm의 적용 비율로 시험 용액을 분무하였다. 건조 후, 잎 원반을 연령이 혼합된 진딧물 집단으로 감염시켰다. 7일간 배양한 후, 샘플을 폐사율에 대하여 확인하였다.

다음 화합물은 트리프스 타바시에 대하여 적어도 80% 방제를 제공하였다:

A1, A3, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11, B12, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, D1, E1, E2, F1, F2, F3, F4, F5, G1, G3, G5, G6, H1, H2, H3, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H18, H19, H20, H21, H22, H23, H24, H25, H26, J3, J6, J8, J10, J19 및 J20.

테트라니쿠스 우르티카에(Tetranychus urticae)(점박이응애)

24웰 마이크로타이터 플레이트 내 아가 상의 콩 잎 원반을 200ppm의 적용 비율로 시험 용액을 분무하였다. 건조 후, 잎 원반을 연령이 혼합된 응애 집단으로 감염시켰다. 8일 후, 원반을 알의 폐사율, 유충 폐사율, 및 성충 폐사율에 대하여 확인하였다.

다음 화합물은 테트라니쿠스 우르티카에에 대하여 적어도 80% 방제를 제공하였다:

A3, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11, B12, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, D1, E1, E2, F1, F2, F3, F4, F5, F6, G1, G3, G5, G6, H1, H2, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H18, H19, H20, H21, H22, H23, H24, H25 및 H26.

Claims (22)

1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드:
   

   

   (I)
   상기 식에서,
   A¹, A², A³ 및 A⁴는 서로 독립적으로 C-H, C-R⁵ 또는 질소이고;
   G¹은 산소 또는 황이며;
   L은 단일 결합 또는 C₁-C₈알킬렌이고;
   R¹은 수소, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알킬카보닐-, C₁-C₈알콕시, C₁-C₈알콕시-C₁-C₈알킬 또는 C₁-C₈알콕시카보닐-이며;
   R²는 수소, C₁-C₈할로알킬 또는 C₁-C₈알킬이고
   R³은 C₁-C₈할로알킬이며;
   R⁴는 아릴 또는 1개 내지 3개의 R⁶으로 치환된 아릴이거나, 또는 R⁴는 헤테로사이클릴 또는 1개 내지 3개의 R⁶으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
   각각의 R⁵는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₈알킬, C₃-C₈사이클로알킬, C₁-C₈할로알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈할로알케닐, C₂-C₈알키닐, C₂-C₈할로알키닐, C₁-C₈알콕시, C₁-C₈할로알콕시, 또는 C₁-C₈알콕시카보닐-이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R⁵는 함께 -CH=CH-CH=CH- 가교 또는 -N=CH-CH=CH- 가교를 형성하며;
   각각의 R⁶은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₈알킬, C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈알콕시 또는 C₁-C₈할로알콕시이고;
   Y¹은 CR⁷R⁸이고, Y²는 O이고, Y³는 N-R⁹이고, Y⁴는 C=O이고;
   각각의 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소, 할로겐, C₁-C₈알킬 또는 C₁-C₈할로알킬이고;
   R⁹는 수소, 시아노, 시아노-C₁-C₈알킬, C₁-C₈알킬, C₁-C₈할로알킬, C₃-C₈사이클로알킬, 하나의 탄소 원자가 O, S, S(O) 또는 SO₂로 대체된 C₃-C₈사이클로알킬, C₃-C₈사이클로알킬-C₁-C₈알킬, 사이클로알킬기 내 하나의 탄소 원자가 O, S, S(O) 또는 SO₂로 대체된 C₃-C₈사이클로알킬-C₁-C₈알킬, C₃-C₈사이클로알킬-C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈하이드록시알킬, C₁-C₈알콕시-C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈할로알케닐, C₂-C₈알키닐, C₂-C₈할로알키닐, 페닐, 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 페닐, 페닐-C₁-C₄알킬, 페닐 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 페닐-C₁-C₄알킬, 5원 내지 6원의 헤테로아릴-C₁-C₄알킬 또는 헤테로아릴 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴-C₁-C₄알킬, 또는 C₁-C₄알킬-(C₁-C₄알킬-O-N=)C-CH₂-이며;
   각각의 R¹⁰은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₈알킬, C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈알콕시 또는 C₁-C₈할로알콕시이다.
2. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ia.E)의 화합물인, 화합물:
   

   

   (Ia.E)
   여기서, A¹, A², A³, A⁴, R³, R⁴ 및 R⁹는 제1항에서 정의한 바와 같다.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A¹은 C-R⁵이고, A²는 C-H이고, A³은 C-H이고, A⁴는 C-H이고, 여기서 R⁵는 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₈알킬, C₃-C₈사이클로알킬, C₁-C₈할로알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈할로알케닐, C₂-C₈알키닐, C₂-C₈할로알키닐, C₁-C₈알콕시, C₁-C₈할로알콕시, 또는 C₁-C₈알콕시카보닐인, 화합물.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R³은 클로로디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸인, 화합물.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R⁴가 1개 내지 3개의 R⁶으로 치환된 페닐이고, 여기서 R⁶는 제1항에 정의한 바와 같은, 화합물.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R⁵가 브로모, 클로로, 플루오로, 사이클로프로필, 비닐, 또는 메틸인, 화합물.
7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R⁶은 독립적으로 클로로, 플루오로, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로메톡시인, 화합물.
8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R⁹는 수소, 시아노-C₁-C₈알킬, C₁-C₈알킬, C₃-C₈사이클로알킬, 사이클로알킬기 내 하나의 탄소 원자가 O, S, S(O) 또는 SO₂로 대체된 C₃-C₈사이클로알킬, C₃-C₈사이클로알킬-C₁-C₈알킬, 사이클로알킬기 내 하나의 탄소 원자가 O, S, S(O) 또는 SO₂로 대체된 C₃-C₈사이클로알킬-C₁-C₈알킬, C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈하이드록시알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 페닐-C₁-C₄알킬, 페닐 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 페닐-C₁-C₄알킬, 5원 내지 6원의 헤테로아릴-C₁-C₄알킬, 또는 헤테로아릴 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴-C₁-C₄알킬이며, 여기서 R¹⁰은 제1항에 정의한 바와 같은, 화합물.
9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R⁹는 수소, 시아노-C₁-C₈알킬, C₁-C₈알킬, C₃-C₈사이클로알킬, 사이클로알킬기 내 하나의 탄소 원자가 O, S, S(O) 또는 SO₂로 대체된 C₃-C₈사이클로알킬, C₁-C₈할로알킬, C₁-C₈하이드록시알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 페닐-C₁-C₄알킬, 페닐 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 페닐-C₁-C₄알킬, 5원 내지 6원의 헤테로아릴-C₁-C₄알킬, 또는 헤테로아릴 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴-C₁-C₄알킬이며, 여기서 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 티아졸릴이고, 여기서 R¹⁰은 제1항에 정의한 바와 같은, 화합물.
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R⁹는 수소, 시아노-C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, 사이클로알킬기 내 하나의 탄소 원자가 O, S, S(O) 또는 SO₂로 대체된 C₃-C₆사이클로알킬, C₁-C₆할로알킬, C₁-C₆하이드록시알킬, C₁-C₆알콕시-C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, 페닐-CH₂-알킬, 페닐 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 페닐-CH₂-알킬, 푸라닐, 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 푸라닐, 트리아졸릴, 또는 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 트리아졸릴이고, 여기서 R¹⁰은 제1항에 정의한 바와 같은, 화합물.
11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R⁹는 수소, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, C₁-C₄할로알킬, C₁-C₄하이드록시알킬, C₁-C₄알콕시-C₁-C₄알킬, 페닐-CH₂-, 페닐 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 페닐-CH₂-, 푸라닐, 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 푸라닐, 티에타닐, 옥세타닐, 옥소-티에타닐, 또는 디옥소-티에타닐이고, 여기서 R¹⁰은 제1항에 정의한 바와 같은, 화합물.
12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R⁹는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 티에타닐, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 알릴, 프로파르길, 시아노메틸, 벤질, 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 벤질, 피리딘-메틸-, 또는 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 피리딘-메틸-이고, 여기서 R¹⁰은 제1항에 정의한 바와 같은, 화합물.
13. 제1항 또는 제2항에 있어서, R⁹는 에틸 또는 트리플루오로에틸인, 화합물.
14. 제2항에 있어서,
    A¹은 C-R⁵이고, A²는 C-H이고, A³은 C-H이고, A⁴는 C-H이고;
    R³은 클로로디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R⁴는 1개 내지 3개의 R⁶으로 치환된 페닐이고;
    R⁵는 브로모, 클로로, 플루오로, 사이클로프로필, 비닐, 또는 메틸이고;
    각각의 R⁶은 독립적으로 클로로, 플루오로, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로메톡시이고;
    R⁹는 에틸 또는 트리플루오로에틸인, 화합물.
15. 하기 화학식 (Ib)의 화합물:
    

    

    
    

    

    
    또는 하기 화학식 (Ic)의 화합물:
    

    

    
    
    

    

    
    또는 하기 화학식 (Ie)의 화합물:
    

    

    
    

    

    
    또는 하기 화학식 (Ig)의 화합물:
    

    

    
    

    

    .
16. 하기 화학식 Int-I의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드, 또는 하기 화학식 Int-II의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드:
    

    

    (Int-I)
    상기 식에서,
    A¹, A², A³, A⁴, G¹, L, R¹, R², Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴는 제1항에 따라 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같으며, X^B는 브로모, 시아노, 포밀, CH=N-OH, 또는 아세틸이고,
    

    

    (Int-II)
    상기 식에서,
    A¹, A², A³, A⁴, G¹, L, R¹, R², Y¹, Y², Y³ 및 Y⁴ 는 제1항에 따라 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같고; X^C는 CH₂-할로겐, CH=C(R³)R⁴, 또는 CH₂C(OH)(R³)R⁴이며, 여기서 R³ 및 R⁴는 제1항에 따라 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다.
17. 하기 화학식 (III)의 화합물:
    

    

    
    상기 식에서, L, R¹, R², Y¹, Y² 및 Y⁴는 제1항에 따라 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고;
    단, 상기 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물이 아니며,
    

    

    

    
    상기 식에서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 에틸, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₂CH₃,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    , -CH₂CH₂OH, 또는 메틸이고;
    Y³은 N-R⁹이고, R⁹는 시아노, 시아노-C₁-C₈알킬, C₁-C₈할로알킬, C₃-C₈사이클로알킬, 하나의 탄소 원자가 S, S(O) 또는 SO₂로 대체된 C₃-C₈사이클로알킬, C₃-C₈사이클로알킬-C₁-C₈알킬, 사이클로알킬기 내 하나의 탄소 원자가 S, S(O) 또는 SO₂로 대체된 C₃-C₈사이클로알킬-C₁-C₈알킬, C₃-C₈사이클로알킬-C₁-C₈할로알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈할로알케닐, C₂-C₈알키닐, C₂-C₈할로알키닐, 페닐, 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 페닐, 페닐-C₁-C₄알킬, 페닐 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 페닐-C₁-C₄알킬, 5원 내지 6원의 헤테로아릴-C₁-C₄알킬, 헤테로아릴 부분이 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴-C₁-C₄알킬, 또는 C₁-C₄알킬-(C₁-C₄알킬-O-N=)C-CH₂-이며, 여기서 헤테로아릴은 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 티아졸릴이고, 여기서 R¹⁰은 제1항에 정의한 바와 같다.
18. 하기 화학식 (III)의 화합물:
    

    

    
    상기 식에서, L, R¹, R², Y¹, Y² 및 Y⁴는 제1항에 따라 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고;
    단, 상기 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물이 아니며,
    

    

    

    
    상기 식에서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 에틸, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₂CH₃,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    , -CH₂CH₂OH, 또는 메틸이고;
    Y³은 N-R⁹이고, R⁹는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세타닐, 티에타닐, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 알릴, 프로파길, 시아노메틸, 벤질, 또는 1개 내지 3개의 R¹⁰으로 치환된 벤질이고, 여기서 R¹⁰은 제1항에 정의한 바와 같다.
19. 해충에, 해충 발생 장소에, 또는 해충에 의한 공격을 받기 쉬운 식물에 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 살충 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 무척추동물 해충을 박멸 및/또는 방제하는 방법.
20. 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 살충 유효량을 포함하는 살충 조성물로서, 추가적인 살충 활성 성분을 포함하거나 포함하지 않는, 살충 조성물.
21. 살충 유효량의 성분 A 및 살충 유효량의 성분 B를 포함하는 조합 생성물로서, 성분 A는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이고, 성분 B는 이미다클로프리드, 엔로플록사신, 프라지퀀텔, 피란텔 엠보네이트, 페반텔, 페네타메이트, 모록시캄, 세팔렉신, 카나마이신, 피모벤단, 클렌부테롤, 피프로닐, 이버멕틴, 오메프라졸, 티아물린, 베나제프릴, 밀베마이신, 사이로마진, 티아메톡삼, 피리프롤, 델타메트린, 세프퀴놈, 플로르페니콜, 부세레린, 세포베신, 툴라트로마이신, 세프티오퍼, 셀라멕틴, 카프로펜, 메타플루미존, 목시덱틴, 메토프렌(S-메토프렌을 포함함), 클로르술론, 피란텔, 아미트라즈, 트리클라벤다졸, 아버멕틴, 아바멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 도라멕틴, 셀라멕틴, 네마덱틴, 알벤다졸, 캄벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 메벤다졸, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 파르벤다졸, 테트라미졸, 레바미솔, 피란텔 파모에이트, 옥산텔, 모란텔, 트리클라벤다졸, 엡시프란텔, 피프로닐, 루페누론, 엑디손 또는 테부페노자이드인, 조합 생성물.
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