EA022114B1 - Инсектицидные соединения, основанные на производных изоксазолина - Google Patents

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)где A, A, A, A, G, L, Y, Y, Y, Y, R, R, Rи Rявляются такими, как определено в пункте 1; или их солям, или N-оксиду. Кроме того, данное изобретение относится к промежуточным соединениям для получения соединений формулы (I), к композициям, содержащим их, и способам их применения для борьбы и контроля вредителей-насекомых, клещей, нематод и моллюсков.

Description

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)

022114 Β1

где А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, Υ¹, Υ², Υ³, Υ⁴, К¹, К², К³ и К⁴ являются такими, как определено в пункте 1; или их солям, или Ν-оксиду. Кроме того, данное изобретение относится к промежуточным соединениям для получения соединений формулы (I), к композициям, содержащим их, и способам их применения для борьбы и контроля вредителей-насекомых, клещей, нематод и моллюсков.

Данное изобретение относится к определенным бензамидизоксазолинам, к способам и промежуточным соединениям для их получения, к инсектицидным, акарицидным, нематоцидным и моллюскоцидным композициям, содержащим их, и к способам их применения для борьбы и контроля вредителейнасекомых, клещей, нематод и моллюсков.

Определенные изоксазолиновые производные с инсектицидными свойствами раскрыты, например, в ЕР 1731512, и§ 2007/066617, ДР 2007/008914, ДР 2007/016017, №О 07/026965, ДР 2007/106756, №О 07/070606, №О 07/074789 и №О 07/075459.

Было неожиданно обнаружено, что определенные новые изоксазолины имеют инсектицидные свойства.

Данное изобретение, следовательно, обеспечивает соединение формулы (I)

где А¹, А², А³ и А⁴ независимо друг от друга представляют собой С-Н, С-К⁵ или азот;

О¹ представляет собой кислород или серу;

Ь представляет собой одинарную связь или С₁-С₈алкилен;

К¹ представляет собой водород, С₁-С₈алкил, С₁-С₈алкилкарбонил, С₁-С₈алкокси, С₁-С₈алкокси-С₁С₈алкил или С₁-С₈алкоксикарбонил;

К² представляет собой водород, С1-С₈галоалкил или С₁-С₈алкил;

К представляет собой С1-С₈галоалкил;

К⁴ представляет собой арил или арил, замещенный одним-тремя К⁶, или К⁴ представляет собой гетероцикл или гетероцикл, замещенный одним-тремя К⁶;

каждый К⁵ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, С₁-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил, С₁С₈галоалкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈галоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₂-С₈галоалкинил, С₁-С₈алкокси, С₁-С₈галоалкокси, С₁-С₈алкоксикарбонил, или два К⁵ на смежных атомах углерода вместе образуют -СН=СН-СН=СН- мостик или -Ы=СН-СН=СН- мостик;

каждый К⁶ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, С₁-С₈алкил, С₁-С₈галоалкил, С₁С₈алкокси или С₁-С₈галоалкокси;

Υ представляет собой СК К , Υ представляет собой О, Υ представляет собой Ν-К , и Υ представляет собой С=О;

каждый К⁷ и К⁸ независимо представляет собой водород, галоген, С1-С8алкил или С1-С8галоалкил; каждый К⁹ независимо представляет собой водород, циано, циано-С1-С₈алкил, С₁-С₈алкил, С₁С₈галоалкил, С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₈циклоалкил, где один атом углерода замещен на О, 8, 8(О) или §О₂, или С₃-С₈циклоалкил-С1-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил-С1-С₈алкил, где один атом углерода в циклоалкильной группе замещен на О, 8, §(О) или §О₂, или С₃-С₈циклоалкил-С1-С₈галоалкил, С1-С₈гидроксиалкил, С1-С₈алкокси-С1-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈галоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₂-С₈галоалкинил, фенил, фенил, замещенный одним-тремя К¹⁰, фенил-С1-С4алкил, фенил-С1-С4алкил, где фенильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, 5-6-членный гетероарил-С1-С₄алкил или 5-6-членный гетероарил-С₁-С₄алкил, где гетероарильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, С1-С₄алкил-(С1-С₄алкил-О^=)С-СН₂-;

каждый К¹⁰ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, С₁-С₈алкил, С₁-С₈галоалкил, С₁С₈алкокси или С₁-С₈галоалкокси; или его соль, или Ν-оксид;

где выражение арил относится к фенилу, нафталенилу, антраценилу, инденилу или фенантренилу; выражение гетероарил относится к пиридилу, пиридазинилу, пиримидинилу, пиразинилу, пирролилу, пиразолилу, имидазолилу, триазолилу, тетразолилу, фуранилу, тиофенилу, оксазолилу, изоксазолилу, оксадиазолилу, тиазолилу, изотиазолилу, тиадиазолилу, хинолинилу, циннолинилу, хиноксалинилу, бензимидазолилу, бензотиофенилу или бензотиадиазолилу; выражение гетероцикл определяется как включающий гетероарил и дополнительно их ненасыщенные или частично ненасыщенные аналоги.

Соединения формулы (I) могут существовать в различных геометрических или оптических изомерах или таутомерных формах. Данное изобретение охватывает все такие изомеры и таутомеры и их смеси во всех пропорциях, а также изотопные формы, такие как дейтерированные соединения.

Соединения изобретения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода, например в -СК³К⁴-группе или на ΕΡ²Υ^ιΥ'¹ углероде, и могут существовать как энантиомеры (или как пары диастереоизомеров) или как смеси этого. Дополнительно, где любая Υ-группа представляет собой 8О, соединения изобретения представляют собой сульфоксиды, которые могут также существовать в двух энантиомерных формах.

Каждая алкильная часть или отдельно, или как часть большей группы (такой как алкокси, алкилкарбонил или алкоксикарбонил) представляет собой неразветвленную или разветвленную цепь и пред- 1 022114 ставляет собой, например, метил, этил, н-пропил, проп-2-ил, н-бутил, бут-2-ил, 2-метил-проп-1-ил или 2метил-проп-2-ил. Алкильные группы представляют собой предпочтительно С₁-Сбалкильные группы, более предпочтительно С₁ -С₄ и наиболее предпочтительно С₁ -С₃алкильные группы.

Алкенильные части могут быть в форме неразветвленных или разветвленных цепей, и алкенильные части, если необходимо, могут быть или в (Е)-, или в (^-конфигурации. Примеры представляют собой винил и аллил. Алкенильные группы представляют собой предпочтительно С₂-С₆, более предпочтительно С₂-С₄ и наиболее предпочтительно С₂-С₃алкенильные группы.

Алкинильные части могут быть в форме неразветвленных или разветвленных цепей. Примеры представляют собой этинил и пропаргил. Алкинильные группы представляют собой предпочтительно С2С₆, более предпочтительно С₂-С₄ и наиболее предпочтительно С₂-С₃алкинильные группы.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

Галоалкильные группы (или отдельно, или как часть большей группы, такой как галоалкокси) представляют собой алкильные группы, которые замещены одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена и представляют собой, например, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2трифторэтил или 2,2-дифторэтил.

Галоалкенильные группы представляют собой алкенильные группы соответственно, которые замещены одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена и представляют собой, например, 2,2-дифторвинил или 1,2-дихлор-2-фторвинил.

Галоалкинильные группы представляют собой алкинильные группы соответственно, которые замещены одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена и представляют собой, например, 1-хлор-проп-2-инил.

В контексте данного описания выражение арил относится к фенилу, нафталенилу, антраценилу, инденилу или фенантренилу. Предпочтительная арильная группа представляет собой фенил.

Выражение гетероарил относится к относится к пиридилу, пиридазинилу, пиримидинилу, пиразинилу, пирролилу, пиразолилу, имидазолилу, триазолилу, тетразолилу, фуранилу, тиофенилу, оксазолилу, изоксазолилу, оксадиазолилу, тиазолилу, изотиазолилу, тиадиазолилу, хинолинилу, циннолинилу, хиноксалинилу, бензимидазолилу, бензотиофенилу или бензотиадиазолилу, предпочтительно к пиридилу, пиразолилу, фуранилу, тиофенилу, тиазолилу, причем пиридил является наиболее предпочтительным.

Выражение гетероцикл определяется как включающий гетероарил и дополнительно их ненасыщенные или частично ненасыщенные аналоги.

Предпочтительные значения А¹, А², А³, А⁴, О¹, Ь, К¹, К², К³, К⁴, Υ¹, Υ², Υ³, Υ⁴, К⁵, К⁶, К⁷.

К⁸, К⁹ и К¹⁰

А³ и А⁴ представляют собой азот.

представляют собой, в любой комбинации, такие, как изложено ниже.

Предпочтительно не более чем два из А¹, А²,

Предпочтительно А¹ представляет собой С-Н или С-К⁵, наиболее предпочтительно А¹ представляет собой С-К⁵

Предпочтительно А² представляет собой С-Н или С-К⁵, наиболее предпочтительно А² представляет собой С-Н.

Предпочтительно А³ представляет собой С-Н или Ν, наиболее предпочтительно А³ представляет собой С-Н.

Предпочтительно А⁴ представляет собой С-Н или Ν, наиболее предпочтительно А⁴ представляет собой С-Н.

Предпочтительно О¹ представляет собой кислород.

Предпочтительно Ь представляет собой одинарную связь или С₁ -С₄алкилен. Более предпочтительно Ь представляет собой одинарную связь или СН₂, наиболее предпочтительно одинарную связь.

Предпочтительно К¹ представляет собой, метил, этил, метилкарбонил или метоксикарбонил, более предпочтительно водород, метил или этил, даже более предпочтительно водород или метил, наиболее предпочтительно водород.

Предпочтительно К² представляет собой водород или метил, наиболее предпочтительно водород.

Предпочтительно К³ представляет собой хлордифторметил или трифторметил, наиболее предпочтительно трифторметил.

Предпочтительно К⁴ представляет собой арил или арил, замещенный одним-тремя К⁶, более предпочтительно К⁴ представляет собой фенил или фенил, замещенный одним-тремя К⁶, даже более предпочтительно К⁴ представляет собой фенил, замещенный одним-тремя К⁶, более предпочтительно К⁴ представляет собой 3,5-бис-(трифторметил)фенил, 3-хлор-5-трифторметилфенил, 3-бром-5-трифторметилфенил, 3,5-дибромфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-трифторметилфенил, 4-бром-3,5-дихлорфенил, 4-фтор-3,5-дихлорфенил или 3,4,5-трихлорфенил, еще даже более предпочтительно К⁴ представляет собой 3,5-дибромфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,5-бис-(трифторметил)фенил, 4-бром-3,5-дихлорфенил или 3,4,5-трихлорфенил, наиболее предпочтительно К⁴ представляет собой 3,5-дихлорфенил.

Предпочтительно каждый К⁵ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, С1-С8алкил, С3С8циклоалкил, С1-С8галоалкил, С2-С8алкенил, или два К⁵ на смежных атомах углерода вместе образуют -СН=СН-СН=СН- мостик, более предпочтительно галоген, циано, нитро, С1-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₃- 2 022114

С₈циклоалкил, С₁-С₈галоалкил, даже более предпочтительно бром, хлор, фтор, циано, нитро, метил, этил, трифторметил, циклопропил, винил, еще даже более предпочтительно бром, хлор, фтор, циклопропил, трифторметил, винил или метил, наиболее предпочтительно хлор, фтор или метил.

Предпочтительно каждый К⁶ независимо представляет собой бром, хлор, фтор, циано, нитро, метил, этил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, более предпочтительно хлор, фтор, циано, нитро, метил, этил, трифторметил, метокси или трифторметокси, наиболее предпочтительно бром, хлор или трифторметил.

Как указано выше, Υ¹ представляет собой СК⁷К⁸.

Как указано выше, Υ² представляет собой О, Υ³ представляет собой Ν-К⁹ и Υ⁴ представляет собой С=О, т.е. группировка -Υ²-Υ³-Υ⁴- представляет собой -О^(-К⁹)-С(=О)-.

Варианты осуществления, обеспечивающие Υ¹, Υ², Υ³, Υ⁴ значения, могут быть скомбинированы с любым из значений, включая предпочтительные значения А¹, А², А³, А⁴, С¹, Ь, К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, К⁹ и К¹⁰.

Предпочтительно каждый К⁷ представляет собой независимо водород или С₁-С₈алкил, наиболее предпочтительно водород.

Предпочтительно каждый К⁸ представляет собой независимо водород или С₁-С₈алкил, наиболее предпочтительно водород.

Предпочтительно К⁷ и К⁸ оба представляют собой водород.

Предпочтительно каждый К⁹ независимо представляет собой водород, циано-С1-С8алкил, С1С8алкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил, где один атом углерода в циклоалкильной группе замещен на О, 8, 3(О) или ЗО2, или С3-С8циклоалкил-С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил-С1-С8алкил, где один атом углерода в циклоалкильной группе замещен на О, 3, 3(О) или 3О2, или С1-С8галоалкил, С1-С8гидроксиалкил, С1-С8гидроксиалкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, фенил-С1-С4алкил или фенил-С1-С4алкил, где фенильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, 5-6-членный гетероарил-С1-С₄алкил или 5-6-членный гетероарил-С₁-С₄алкил, где гетероарильная часть замещена одним-тремя К¹⁰; более предпочтительно каждый К⁹ независимо представляет собой водород, циано-С1-С8алкил, С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, С3С8циклоалкил, где один атом углерода в циклоалкильной группе замещен на О, 3, 3(О) или 3О2, или С1С8галоалкил, С1-С8гидроксиалкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, фенил-С1-С4алкил или фенил-С1-С4алкил, где фенильная группа замещена одним-тремя К¹⁰, 5-6-членный гетероарил-С1-С₄алкил или 5-6членный гетероарил-С1-С4алкил, где гетероарильная часть замещена одним-тремя К¹⁰; даже более предпочтительно каждый К⁹ независимо представляет собой водород, циано-С1-С6алкил, С1-С6алкил, С3С6циклоалкил, С3-С6диклоалкил, где один атом углерода в циклоалкильной группе замещен на О, 3, 3(О) или 3О2, или С1-С6галоалкил, С1-С6гидроксиалкил, С1-С6алкокси-С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, фенил-СН2-алкил или фенил-СН2-, где фенильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, фуранил или фуранил, замещенный одним-тремя К¹⁰, триазолил или триазолил, необязательно замещенный однимтремя К¹⁰; еще даже более предпочтительно каждый К⁹ представляет собой независимо водород, С1С₄алкил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₄галоалкил, С₁-С₄гидроксиалкил, С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, фенил-СН₂алкил или фенил-СН2-, где фенильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, фуранил или фуранил, замещенный одним-тремя К¹⁰, тиетанил, оксетанил, оксотиетанил или диоксотиетанил; еще даже более предпочтительно каждый К⁹ представляет собой независимо метил, этил, циклопропил, циклобутил, оксетанил, тиетанил, трифторэтил, дифторэтил, аллил, пропаргил, цианометил, бензил, бензил, замещенный однимтремя К¹⁰, или пиридинметил или пиридинметил, замещенный одним-тремя К¹⁰. Этил и трифторэтил являются особенно предпочтительными. Гетероарил предпочтительно относится к пиридилу, пиридазинилу, пиримидинилу, пиразинилу, пиразолилу, фуранилу, тиофенилу, оксазолилу, изоксазолилу или тиазолилу, более предпочтительно пиридилу, пиразолилу, фуранилу, тиофенилу или тиазолилу, наиболее предпочтительно пиридилу.

Предпочтительно каждый К¹⁰ независимо представляет собой галоген, циано, С₁-С₈галоалкил, С₁С₈алкокси или С₁-С₈галоалкокси, наиболее предпочтительно фтор, хлор, бром, трифторметил, трифторметокси, циано или метокси.

В одном варианте осуществления соединений формулы (I) А¹, А², А³ и А⁴ представляют собой независимо друг от друга С-Н, С-К⁵ или азот; С¹ представляет собой кислород или серу; Ь представляет собой одинарную связь или С1-С8алкилен; К¹ представляет собой, С1-С₈алкил, С₁-С₈алкилкарбонил или С₁С8алкоксикарбонил;

К² представляет собой водород или С₁-С₈алкил;

К³ представляет собой С₁-С₈галоалкил;

К⁴ представляет собой арил, арил, замещенный одним-тремя К⁶, или К⁴ представляет собой гетероцикл или гетероцикл, замещенный одним-тремя К⁶;

каждый К⁵ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, С₁-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил, С₁С₈галоалкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈галоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₂-С₈галоалкинил, С₁-С₈алкокси, С₁-С₈галоалкокси, С₁-С₈алкоксикарбонил-, или два К⁵ на смежных атомах углерода вместе образуют -СН=СНСН=СН- мостик;

каждый К⁶ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, С₁-С₈алкил, С₁-С₈галоалкил, С₁- 3 022114

С₈алкокси или С1-С₈галоалкокси;

Υ¹ представляет собой СК⁷К⁸;

Υ² представляет собой О;

Υ³ представляет собой Ν-Β⁹2;

Υ⁴ представляет собой С=О;

каждый К⁷ и К⁸ независимо представляет собой водород, галоген, С1-С8алкил или С1-С8галоалкил; каждый К⁹ независимо представляет собой водород, циано, циано-С1-С₈алкил, С₁-С₈алкил, С₁С₈галоалкил, С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₈циклоалкил, где один атом углерода замещен на О, 8, 8(0) или ЗО₂, С₃-С₈циклоалкил-С₁-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил-С₁-С₈алкил, где один атом углерода в циклоалкильной группе замещен на О, 8, 8(0) или 8О₂, С₃-С₈циклоалкил-С₁-С₈галоалкил, С₁-С₈гидроксиалкил, С₁-С₈алкокси-С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈галоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₂-С₈галоалкинил, фенил-С₁-С₄алкил, фенил-С₁-С₄алкил, где фенильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, или каждый К⁹ независимо представляет собой 5-6-членный гетероарил-С1-С4алкил или 5-6-членный гетероарил-С1-С4алкил, где гетероарильная часть замещена одним-тремя К¹⁰; каждый К¹⁰ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, С1-С₈алкил, С₁-С₈галоалкил, С₁-С₈алкокси или С₁-С₈галоалкокси, или их соль, или Ν-оксид. В этом варианте осуществления каждый К⁹ независимо представляет собой предпочтительно водород, циано-С1-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил-С1-С8алкил, С1-С8галоалкил, С1-С8гидроксиалкил, С1-С8алкоксиалкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, фенил-С1-С4алкил или фенил-С1-С4алкил, где фенильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, или каждый К⁹ независимо представляет собой гетероарил-С1-С₄алкил или гетероарил-С₁-С₄алкил, где гетероарильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, даже более предпочтительно каждый К⁹ независимо представляет собой водород, циано-С1-С8алкил, С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, С1С8галоалкил, С1-С8алкоксиалкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, фенил-С1-С4алкил или фенил-С1-С4алкил, где фенильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, или каждый К⁹ независимо представляет собой гетероарил-С1-С₄алкил или гетероарил-С₁-С₄алкил, где гетероарильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, еще даже более предпочтительно каждый К⁹ независимо представляет собой водород, метил, этил, циклопропил, циклобутил, оксетанил, тиетанил, трифторэтил, дифторэтил, аллил, пропаргил, цианометил, бензил, бензил, замещенный одним-тремя К¹⁰, или каждый К⁹ представляет собой независимо пиридинметил или пиридинметил, замещенный одним-тремя К¹⁰. В этом варианте осуществления предпочтительные значения Υ¹, Υ², Υ³, Υ⁴, С¹, К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸ и К¹⁰ представляют собой такие, как определено выше.

Предпочтительный вариант осуществления обеспечивает соединения формулы (1а.А), где А¹ представляет собой С-К⁵, А², А³ и А⁴ представляют собой С-Н, К⁴ представляет собой 3,5-дихлорфенил, Ь

11235123 4 представляет собой связь, и С, К, К, К, К, Υ, Υ, Υ и Υ являются такими, как определено для соединения формулы (I); или их соль, или Ν-оксид.

Предпочтительный вариант осуществления обеспечивает соединения формулы (1а.В), где А¹ представляет собой С-Ме, А², А³ и А⁴ представляют собой С-Н, К⁴ представляет собой 3,5-дихлорфенил, Ь

1123123 4 представляет собой связь, и С, К, К, К, Υ, Υ, Υ и Υ являются такими, как определено для соединения формулы (I); или их соль, или Ν-оксид.

Предпочтительный вариант осуществления обеспечивает соединения формулы (1а.С)

кил;

где К² представляет собой или С₁-С₄алкил;

К³ представляет собой С₁-С₄галоалкил;

К⁴ представляет собой фенил или фенил, замещенный одним-тремя К⁶;

К⁵ представляет собой галоген, нитро, С₁-С₄алкил, С₃-С₄циклоалкил, С₂-С₄алкенил или С₁-С₄галоалА³ и А⁴ представляют собой независимо С-Н или Ν;

Ь представляет собой связь или метилен;

К¹, К⁶, Υ¹, Υ², Υ³ и Υ⁴ являются такими, как определено для формулы (I); или их соль, или Ν-оксид.

Предпочтительные значения А³, А⁴, К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и К⁶ являются такими, как определено для формулы I.

Предпочтительный вариант осуществления обеспечивает соединения формулы (!а.Э)

где К⁵, Υ¹, Υ², Υ³, Υ⁴ и их предпочтительные значения являются такими, как определено для формулы (I); или их соль, или Ν-оксид.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления обеспечивает соединения формулы (1а.Е)

где А¹, А², А³, А⁴, К³, К⁴ и К⁹ и их предпочтительные значения являются такими, как определено для соединения формулы (I); или их соль, или Ν-оксид. Определенные промежуточные соединения являются новыми и сами по себе образуют дополнительный аспект изобретения.

Определенные промежуточные соединения являются новыми и сами по себе образуют дополнительный аспект изобретения. Одна группа новых промежуточных соединений представляют собой соединения формулы (Ιηΐ-Ι)

Λ,¹

Ά’ В' γΧ'ΐ

XX (ΙπΗ)

А³

А⁴, О¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ², Υ³ и Υ⁴ являются такими, как определено для соединения где А¹, А², формулы (I), и Х^В представляет собой уходящую группу, например галоген, такой как бром, или Х¹ представляет собой циано, формил, СН=Ы-ОН или ацетил; или их соль, или Ν-оксид. Предпочтительные варианты для А¹, А², А³, А⁴, О¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ², Υ³ и Υ⁴ являются такими же, как предпочтительные варианты, представленные для соответствующих заместителей соединения формулы (I). Например, предпочтительные варианты для А¹, А², А³, А⁴, О¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ², Υ³ и Υ⁴ могут быть такими же, как для формул (Ш.А), (Ш.В), (Ш.С), Оа.Э) или (Ш.Е).

Другая группа новых промежуточных соединений представляют собой соединения формулы ^Ш-Н)

В¹ Υ\Ύ ’ ¹¹ Ν, Υ-ν⁴ (Ιηί-ΙΙ) где А¹, А², А³, А⁴, О¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ², Υ³ и Υ⁴ являются такими, как определено для соединения формулы (I); X^е представляет собой СН2-галоген, где галоген представляет собой, например, бром или хлор, СН=С(К³)К⁴ или СН2С(ОН)(К³)К⁴, где К³ и К⁴ являются такими, как определено для соединения формулы (I); или их соль, или Ν-оксид. Предпочтительные варианты для А¹, А², А³, А⁴, О¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ², Υ³ и Υ⁴ являются такими же, как предпочтительные варианты, представленные для соответствующих заместителей соединения формулы (I). Например, предпочтительные варианты для А¹, А², А³, А⁴, О¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ², Υ³ и Υ⁴ могут быть такими же, как для формул (Ш.А), (Ш.В), (Ш.С), Оа.Э) или (Ш.Е).

Соединения в табл. 1 ниже иллюстрируют соединения изобретения.

Табл. 1 обеспечивает соединения формулы (1Ъ), где О¹ представляет собой кислород, и К⁵ и К⁹ име-

- 5 022114

Номера соединение		к5
2.01	метил	этил-
2.02	метил	бутил-
2.03	метил	бут-2-ил-
2.04	метил	3-бром-пропил-
2.05	метил	2,2,2-трифтор-этил-
2.06	метил	3,3,3-трифтор-пропил-
2.07	метил	2-метокси-этил-
2.08	метил	1-метокси-проп-2-ил-
2.09	метил	циклобутил-
2.10	метил	2-метил-циклогекс-1 -ил-
2.11	метил	фенил-метил-
2.12	метил	1-фенил-эт-1-ил-
2.13	метил	2-фенил-эт-1-ил-
2.14	метил	(З-хлор-фенил)-метил-
2.15	метил	(2-фтор-фенил)-метил-
2.16	метил	(4-метокси-фенил)-метил-
2.17	метил	(2-трифторметил-фенил )-метил-
2.18	метил	(2-трифторметокси-фенил)-метил-
2.19	метил	(пирид-2-ил)-метил-
2.20	метил	(пирид-З-ил)-метил-
2.21	метил	(2-хлор-пирид-5-ил)-метил-
2.22	метил	(1 -метил- 17/-имидазол-4-ил)-метил-
2,23	метил	(фуран-2-ил)-метил-
2.24	метил	2-(тиофен-2'-ил)-эт-1 -ил-
2.25	метил	2-(индол-3'-ил)-эт-1 -ил-
2.26	метил	(1 Ц-беизимидазол-2-ил)-метил-
2.27	метил	(оксетан-2-ил)-метил-
2.28	метил	(тетрагидрофуран-2-ил)-метил-
2.29	метил	2-([ 1 ’,3'] диоксолан-2’-ил)-эт-1 -ил-
2.30	метил	2-(морфолин-4'-ил)-эт-1 -ил-
2.31	метил	2-(бензо[ 1 ',3']диоксол-51-ил)-эт-1 -ил-
2.32	метил	(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-метил-
2.33	метил	2-хлор-фенил-
2.34	метил	З-фтор-фенил-
2.35	метил	2-метил-фенил-
2.36	метил	2-хлор-6-метил-фенил-
2.37	метил	2-трифторметил-фенил-
2.38	метил	2,4-Диметокси-фенил-
2.39	метил	З-метил-пирид-2-ил-
2.40	метил	1,3-диметил-1 Ц-пиразол-5-ил-
2.41	метил	4-метил-тиазол-2-ил-
2.42	метил	5-метил-тиадиазол-2-ил-
2.43	метил	хинолин-2-ил-
2.44	метил	хинолин-5-ил-
2.45	метил	5ензотиазол-6-ил-
2.46	метил	4-метнл-бензотиазол-2-ил-
2.47	метил	гиетан-3-ил-
2.48	метил	1-оксо-тиетан-3-ил-
2.49	метил	1,1 -диоксо-тиетан-3-ил-
2.50	метил	З-метил-тиетан-З-ил-
2.51	метил	оксетан-3-ил
2.52	метил	гетрагидропиран-4-ил
2.53	метил	водород
2.54	метил	иетил
2.55	метил	пропил
2.56	метил	2,2-дифтор-этил-
2.57	метил	2-фтор-этил-

Соединения формулы I включают по меньшей мере один хиральный центр и могут существовать как соединения формулы I* или соединения формулы I**. Соединения I* и I** представляют собой энантиомеры, если нет другого хирального центра или эпимеров в ином случае.

Как правило, соединения формулы I** являются более биологически активными, чем соединения формулы I*. Изобретение включает смеси соединений I* и I** в любом соотношении, например в моляр- 6 022114 ном соотношении 1:99-99:1, например 10:1-1:10, например, по существу, 50:50 молярное соотношение. В энантиомерно (или эпимерно) обогащенной смеси формулы I** молярная пропорция соединения I** по сравнению с общим количеством обоих энантиомеров представляет собой, например, больше чем 50%, например по меньшей мере 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или по меньшей мере 99%. Аналогично, в энантиомерно (или эпимерно) обогащенной смеси формулы I* молярная пропорция соединения формулы I* по сравнению с общим количеством обоих энантиомеров (или эпимеров) представляет собой, например, больше чем 50%, например, по меньшей мере 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или по меньшей мере 99%. Энантиомерно (или эпимерно) обогащенные смеси формулы I** являются предпочтительными.

Соединения изобретения могут быть получены различными способами, как показано на схемах 1 и

2.

1) Соединения формулы (I), где С¹ представляет собой кислород, могут быть получены путем реакции соединения формулы (II), где С¹ представляет собой кислород, и К представляет собой ОН, С_£С₆алкокси или С1, Р или Вг, с амином формулы (III), как показано на схеме 1. Когда К представляет собой ОН, такие реакции обычно проводят в присутствии связующего реагента, такого как Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (ЕЭС) или бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид (ВОР-С1), в присутствии основания и необязательно в присутствии нуклеофильного катализатора, такого как гидроксибензотриазол (НОВТ). Когда К представляет собой С1, такие реакции обычно проводят в присутствии основания и необязательно в присутствии нуклеофильного катализатора. Альтернативно, возможно провести реакцию в двухфазной системе, содержащей органический растворитель, предпочтительно этилацетат, и водный растворитель, предпочтительно раствор гидрокарбоната натрия. Когда К представляет собой С1-С₆алкокси, иногда возможно превратить сложный эфир непосредственно в амид путем нагревания сложного эфира и амина вместе в термическом процессе. Пригодные основания включают пиридин, триэтиламин, 4(диметиламино)пиридин (ΌΜΑΡ) или диизопропилэтиламин (основание Хунига). Предпочтительные растворители представляют собой Ν,Ν-диметилацетамид, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, этилацетат и толуол. Реакцию проводят при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 15 до 30°С, в частности при температуре окружающей среды. Амины формулы (III) представляют собой либо известные в литературе, либо могут быть получены, используя способы, известные специалисту в данной области техники. Некоторые их этих способов описаны в примерах получения.

2) Галоидангидриды формулы (II), где С¹ представляет собой кислород, и К представляет собой С1, Р или Вг, могут быть получены из карбоновых кислот формулы (II), где С¹ представляет собой кислород, и К представляет собой ОН, при стандартных условиях, как описано, например, в \УО 09080250.

3) Карбоновые кислоты формулы (II), где С¹ представляет собой кислород, и К представляет собой ОН, могут быть образованы из сложных эфиров формулы (II), где С¹ представляет собой кислород, и К представляет собой С1-С₆алкокси, как описано, например, в \УО 09080250.

4) Соединения формулы (I), где С¹ представляет собой кислород, могут быть получены путем реакции соединения формулы (IV), где Х^В представляет собой уходящую группу, например галоген, такой как бром, с моноксидом углерода и амином формулы (III) в присутствии катализатора, такого как ацетат палладия(П) или бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид, необязательно в присутствии лиганда, такого как трифенилфосфин, и основания, такого как карбонат натрия, пиридин, триэтиламин, 4(диметиламино)пиридин (ΌΜΑΡ) или диизопропилэтиламин (основание Хунига), в растворителе, таком как вода, Ν,Ν-диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакцию проводят при температуре от 50 до 200°С, предпочтительно от 100 до 150°С. Реакцию проводят при давлении от 50 до 200 бар, предпочтительно от 100 до 150 бар.

5) Соединения формулы (IV), где Х^В представляет собой уходящую группу, например галоген, такой как бром, могут быть образованы с помощью различных способов, например, как описано в \УО 09080250.

- 7 022114

6) Соединения формулы (I), где С¹ представляет собой серу, могут быть образованы путем обработки соединения формулы (II), где С¹ представляет собой кислород, и К представляет собой ОН, С₁-С₆алкокси или С1, Р или Вг, с помощью тио-переносящего реагента, такого как реагент Лоуссона или пентасульфид фосфора, перед обработкой до соединений формулы (I), как описано в п.1).

7) Альтернативно, соединения формулы (I), где С¹ представляет собой кислород, могут быть получены различными способами из промежуточного соединения формулы (V), как показано на схеме 2, где С¹ представляет собой кислород, и Х^В представляет собой уходящую группу, например галоген, такой как бром, или Х^В представляет собой циано, формил или ацетил, согласно способам, сходным с теми, которые описаны в \УО 09080250. Промежуточное соединение формулы (V) может быть получено, например, из промежуточного соединения формулы (VI), как описано в той же ссылке.

8) Альтернативно, соединения формулы (I), где С представляет собой кислород, могут быть получены различными способами из промежуточного соединения формулы (VII), как показано на схеме 3, где С¹ представляет собой кислород, и X^е представляет собой СН=С(К³)К⁴ или СН₂С(ОН)(К³)К⁴, где К³ и К⁴ являются такими, как определено для соединения формулы (I), согласно способам, сходными с теми, которые описаны в \УО 09080250.

9) Соединения формулы (VII), где С¹ представляет собой кислород и Х^С представляет собой СН=С(К³)К⁴ или СН2С(ОН)(К³)К⁴, могут быть получены из соединения формулы (Са), где С¹ представляет собой кислород, или из соединения формулы (VII), где С¹ представляет собой кислород, и X представляет собой СН2-галоген, используя способы, сходные с теми, которые описаны в \УО 09080250.

10) Соединения формулы (VII), где С¹ представляет собой кислород, и Х^С представляет собой СН₂галоген, такой как бром или хлор, могут быть получены путем реакции метилкетона формулы (Уа), где С¹ представляет собой кислород, с галогенирующим средством, таким как бром или хлор, в растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно от температуры окружающей среды до 40°С.

11) Соединения формулы (III) представляют собой либо известные соединения, либо могут быть получены способами, известными для специалиста в данной области техники. Примеры таких способов могут быть обнаружены в примерах ниже.

Соединения формулы (I) могут быть использованы для борьбы и контроля заражений вредителяминасекомыми, такими как ЬерМор1ега, 01р1сга, Нет1р1ега, Тйу8апор1ега, Ог1йор1ега, ОюКорЮга, Со1еор!ега, 81рйопар1ега, Нутепор!ега и РорЮга, а также других беспозвоночных вредителей, например вредителейклещей, нематод и моллюсков. Насекомые, клещи, нематоды и моллюски далее в данном документе собирательно называются вредителями. Вредители, с которыми можно бороться и контролировать их путем использования соединений изобретения, включают таких вредителей, связанных с сельским хозяйст- 8 022114 вом (где это выражение включает выращивание агрокультур для пищевых и волоконных продуктов), садоводством и животноводством, домашними животными, лесным хозяйством и хранением продуктов растительного происхождения (таких как фрукты, зерно и лесоматериалы); таких вредителей, которые связаны с повреждением структур, созданных человеком, и передачей заболеваний человека и животных; а также досаждающих вредителей (таких как мухи).

Соединения изобретения могут быть использованы, например, на дерне, декоративных растениях, таких как цветы, кустарники, широколиственные деревья или вечнозеленые деревья, например, хвойные, а также для инъекции для деревьев, контроля вредителей и подобного.

Примеры видов вредителей, которых можно контролировать с помощью соединений формулы (I), включают Му/и8 рсгбсас (тля), Лр1Й8 до88урп (тля), ЛрЙ8 ГаЬае (тля), Ьуди8 8рр. (клопы), Эузбсгсиз 8рр. (клопы), №1арагуа1а 1идеп8 (цикадка), №рЬо1е1бхс шс1юер8 (кобылочка), Νο/ага 8рр. (щитники), Еи8сЙ81и8 8рр. (щитники), Ьер1осог18а 8рр. (щитники), РгапкНшеИа осабеШа^ (трипе), ТЬпр8 8рр. (трипсы), Ьер1шо1аг8а бесетПпеаШ (Колорадский жук), Лп1йопоти8 дгапб18 (долгоносик хлопковый), Лошб1е11а 8рр. (червецы), Тпа1еигобе8 8рр. (белокрылки), Вет181а 1аЬаа (белокрылка), 081г1п1а пиЫ1аЙ8 (мотылек кукурузный), §робор!ега 1ЫогаЙ8 (совка), НеПобй уие8сеи8 (табачная листовертка), НеПсоуегра агт1дега (совка хлопковая), НеПсоуегра /еа (совка хлопковая), 8у1ер!а бегода!а (хлопковая листовертка), Р1еп8 Ьга881сае (белянка), Р1и1е11а ху1о81е11а (моль капустная), ЛдгоЙ8 8рр. (гусеницы озимой совки), СЫ1о 8иррге88аЙ8 (сверлильщик рисовых стеблей), ЬосщЩцидгаЮпа (саранча), СЬогбосе1е8 1егт1шГега (саранча), И1аЬгобса 8рр. (корневые черви), Рапопус1ш8 и1т1 (клещ красный плодовый), Рапопус1ш8 сПп (клещик красный цитрусовый), ТетрапусЬи8 игйсае (клещик паутинный двупятнистый), ТетрапусЬи8 сшпаЬагшщ (красный паутинный клещ), Рйу11осор1ги1а оЮуога (цитрусовый галловый клещ), Ро1урЬадо1аг8опети8 1а1и8 (широкий клещ), Вгеу1ра1ри8 8рр. (комнатный клещ), ВоорЫ1и8 тюгор1и8 (клещ кольчатый), Иегтасейог уапаЬШ8 (иксодовый клещ собачий), С’1епосерНаПбе8 ГеЙ8 (блоха кошачья), Ыпоту/а 8рр. (листовые минеры), Ми8са боте8Йса (комнатная муха), Аебе8 аедурй (комар), ЛпорПе1е8 8рр. (комары), Си1ех 8рр. (комары), Ьисбйа 8рр. (мясные мухи), В1айе11а дегтайса (таракан), Репр1апе1а атепсапа (таракан), В1айа опеп1аЙ8 (таракан), термиты Ма81о1егтй1бае (например, Ма81о1егте8 8рр.), Ка1о1егтй1бае (например, №о!егте8 8рр.), РПтоЮтиПбае (например, Сор1о1егте8 Гогто8апи8, Кейси1йегте8 Г1ау1ре8, К. 8рега1и, К. уцд1йси8, К. Ье8реги8 и К. 8айоиеи8^8) и ТегтШбае (например, С1оЬйегте8 сераеи8), 8о1епор818 детшай (огненный муравей), Мопотогшт рйагаой8 (фараонов муравей), ПатаНта 8рр. и ЬтодпаИш 8рр. (кусающие и сосущие вши), МеЫбодупе 8рр. (клубеньковые нематоды), 01оЬобега 8рр. и Не1егобега 8рр. (цистообразующие нематоды), Р^аίу1еисЬи8 8рр. (повреждающие нематоды), КНоборЬо1и8 8рр. (банановые роющие нематоды), Ту1епсЬи1и8 8рр. (цитрусовые нематоды), Наетопс1ш8 сотогй.18 (гемонхус), СаепогйаЬб^ е1едап8 (уксусная нематода), Т^^сЬо8ί^оиду1и8 8рр. (желудочно-кишечные нематоды) и Иегосега8 гейси1а1иш (слизень).

Изобретение, следовательно, обеспечивает способ борьбы и/или контроля животного-вредителя, например беспозвоночного животного-вредителя, который включает применение к вредителю, месторасположению вредителя или к растению, подверженному атаке вредителем, пестицидно эффективного количества соединения формулы (I). В частности, изобретение обеспечивает способ борьбы и/или контроля насекомых, клещей, нематод или моллюсков, который включает применение инсектицидно, акарицидно, нематоцидно или моллюскоцидно эффективного количества соединения формулы (I) или композиции, содержащей соединение формулы (I), к вредителю, месторасположению вредителя, предпочтительно растения, или к растению, подверженному атаке вредителем. Соединения формулы (I) предпочтительно используются против насекомых, клещей или нематод.

Выражение растение, как используется в данном документе, включает саженцы, кусты и деревья.

Сельскохозяйственные культуры должны пониматься как также включающие такие сельскохозяйственные культуры, которые стали устойчивыми к гербицидам или классам гербицидов (например, ЛЬ§-, 08-, ЕР8Р8-. РРО- и НРРИ-ингибиторам) с помощью традиционных способов разведения или с помощью генетической инженерии. Пример сельскохозяйственной культуры, которая оказалась устойчивой к имидазолинонам, например имазамоксу, с помощью традиционных способов разведения, представляет собой С1еагйе1б® сурепицу (канолу). Примеры сельскохозяйственных культур, которые оказались устойчивыми к гербицидам с помощью способов генетической инженерии, включают, например, сорта маиса, устойчивые к глифосату и глюфосинату, коммерчески доступные под торговыми названиями КоипбирКеабу® и ЫЬейуЫпк®.

Сельскохозяйственные культуры также понимаются как такие, которые стали устойчивыми к вредным насекомым с помощью способов генетической инженерии, например В1 маис (устойчивый к мотыльку кукурузному), В1 хлопок (устойчивый к долгоносику хлопковому), а также В1 картофель (устойчивый к колорадскому жуку). Примеры В1 маиса представляют собой гибриды В1 176 маиса ΝΚ® (8упдейа 8ееб8). Примеры трансгенных растений, содержащих один или несколько генов, которые кодируют инсектицидную устойчивость и экспрессируют один или несколько токсинов, представляют собой КпоскОй!® (маис), У1е1б Сагб® (маис), ШСОТШЗЗВ® (хлопок), Во11дагб® (хлопок), №\\СеаГ® (картофель), №йигеОагб® и Рго1ехс1а®.

- 9 022114

Растительные сельскохозяйственные культуры или их посевной материал могут быть оба устойчивыми к гербицидам и в то же время устойчивыми к поеданию насекомыми (трансгенные события стэкинга). Например, семя может иметь способность экспрессировать инсектицидный Сгу3 белок, в то же время оно может быть устойчивым к глифосату.

Сельскохозяйственные культуры также понимаются как такие, которые получают традиционными способами разведения или генетической инженерии и содержат так называемые признаки урожайности (например, улучшенную стабильность при хранении, более высокую питательную ценность и улучшенный вкус).

Для того чтобы применить соединение формулы (I) в качестве инсектицида, акарицида, нематицида или моллюскоцида к вредителю, месторасположению вредителя или к растению, подверженному атаке вредителем, соединение формулы (I) обычно составляют в композицию, которая включает, в дополнение к соединению формулы (I), приемлемый инертный разбавитель или носитель и, необязательно, поверхностно-активное вещество (ПВА). ПВА представляют собой химические соединения, которые способны модифицировать свойства поверхности раздела (например, поверхности раздела жидкость/твердое вещество, жидкость/воздух или жидкость/жидкость) путем снижения поверхностного натяжения и, тем самым, приводя к изменениям в других свойствах (например, диспергирование, эмульгирование и смачивание). Предпочтительным является то, что все композиции (как твердые, так и жидкие составы) содержат 0,0001-95 вес.%, более предпочтительно 1-85%, например 5-60%, соединения формулы (I). Композицию, как правило, используют для контроля вредителей так, чтобы соединение формулы (I) применялось в дозировке от 0,1 г до 10 кг на гектар, предпочтительно от 1 г до 6 кг на гектар, более предпочтительно от 1 г до 1 кг на гектар.

При использовании для протравливания семян соединение формулы (I) используют в дозировке от 0,0001 г до 10 г (например, 0,001 или 0,05 г), предпочтительно 0,005-10 г, более предпочтительно 0,005-4 г на кг семян.

В другом аспекте данное изобретение обеспечивает композицию, содержащую пестицидно эффективное количество соединения формулы (I), в частности инсектицидную, акарицидную, нематоцидную или моллюскоцидную композицию, содержащую инсектицидно, акарицидно, нематоцидно или моллюскоцидно эффективное количество соединения формулы (I), и его приемлемый носитель или разбавитель. Композиция представляет собой предпочтительно инсектицидную, акарицидную, нематоцидную или моллюскоцидную композицию.

Композиции могут быть выбраны из ряда типов составов, включая пылеобразные порошки (ΌΡ), растворимые порошки (§Р), водорастворимые гранулы (8С), вододиспергируемые гранулы (УО), смачиваемые порошки (^УР), гранулы (ОК) (медленного или быстрого высвобождения), растворимые концентраты (8Ь), масляные смешивающиеся жидкости (ОЬ), жидкости сверхнизкого объема (ИЬ), эмульгируемые концентраты (ЕС), диспергируемые концентраты (ОС), эмульсии (как масло-в-воде (ЕУ), так и вода-в-масле (ЕО)), микроэмульсии (МЕ), суспензионные концентраты (8С), аэрозоли, туманообразующие/дымовые составы, капсульные суспензии (С8) и составы для обработки семян. Тип состава выбираемого в любой ситуации будет зависеть от конкретной предусмотренной цели и физических, химических и биологических свойств соединения формулы (I).

Пылеобразные порошки (ΌΡ) могут быть получены путем смешивания соединения формулы (I) с одним или несколькими твердыми разбавителями (например, натуральные глины, каолин, пирофиллит, бентонит, глинозем, монтмориллонит, диатомит, мел, диатомовые земли, фосфаты кальция, карбонаты кальция и магния, сера, известь, тонкодисперсные порошки, тальк и другие органические и неорганические твердые носители) и механически перемалывая смесь до тонкодисперсного порошка.

Растворимые порошки (§Р) могут быть получены путем смешивания соединения формулы (I) с одним или несколькими растворимыми в воде неорганическими солями (такими как бикарбонат натрия, карбонат натрия или сульфат магния) или одним или несколькими растворимыми в воде органическими твердыми веществами (такими как полисахарид) и, необязательно, одним или несколькими смачивающими средствами, одним или несколькими диспергирующими средствами или смесью указанных средств для улучшения диспергируемости/растворимости в воде. Смесь затем перемалывают до тонкодисперсного порошка. Подобные композиции можно также гранулировать с образованием растворимых в воде гранул (8О).

Смачиваемые порошки (УР) могут быть получены путем смешивания соединения формулы (I) с одним или несколькими твердыми разбавителями или носителями, одним или несколькими смачивающими средствами и предпочтительно одним или несколькими диспергирующими средствами и, необязательно, одним или несколькими суспендирующими средствами для облегчения дисперсии в жидкостях. Смесь затем перемалывают до тонкодисперсного порошка. Сходные композиции можно также гранулировать с образованием диспергируемых в воде гранул (УО).

Гранулы (ОК) могут быть образованы либо путем гранулирования смеси соединения формулы (I) и одного или нескольких порошкообразных твердых разбавителей или носителей, или из предварительно образованных пустых гранул путем абсорбции соединения формулы (I) (или его раствора в приемлемом средстве) в поры гранулированного материала (такого как пемза, аттапульгитовые глины, фуллерова

- 10 022114 земля, диатомит, диатомитовые земли или измельченные початки кукурузы), или путем адсорбции соединения формулы (I) (или его раствора в приемлемом средстве) на материал с твердым ядром (такой как пески, силикаты, минеральные карбонаты, сульфаты или фосфаты) и сушки при необходимости. Средства, которые наиболее широко используются для содействия абсорбции или адсорбции, включают растворители (такие как алифатические и ароматические петролейные растворители, спирты, простые эфиры, кетоны и сложные эфиры) и клеящие средства (такие как поливинилацетаты, поливиниловые спирты, декстрины, сахара и растительные масла). Одна или несколько других добавок могут также включаться в гранулы (например, эмульгирующее средство, смачивающее средство или диспергирующее средство).

Диспергируемые концентраты (ЭС) могут быть получены путем растворения соединения формулы (I) в воде или органическом растворителе, таком как кетон, спирт или гликолевый эфир. Эти растворы могут содержать поверхностно-активное вещество (например, для улучшения растворения в воде или предотвращения кристаллизации в распылителе).

Эмульгируемые концентраты (ЕС) или эмульсии масло-в-воде (Е^) могут быть получены путем растворения соединения формулы (I) в органическом растворителе (необязательно содержащем одно или несколько смачивающих средств, одно или несколько эмульгирующих средств или смесь указанных средств). Приемлемые органические растворители для применения в ЕС включают ароматические углеводороды (такие как алкилбензолы или алкилнафталины, представленные для примера §0ЬУЕ§§0 100, §0ЬУЕ§§0 150 и §0ЬУЕ§§0 200; §0ЬУЕ§§0 представляет собой зарегистрированную торговую марку), кетоны (такие как циклогексанон или метилциклогексанон) и спирты (такие как бензиловый спирт, фурфуриловый спирт или бутанол), Ν-алкилпирролидоны (такие как Ν-метилпирролидон или Νоктилпирролидон), диметиламиды жирных кислот (такие как диметиламид С₈-С₁₀жирной кислоты) и хлорированные углеводороды. ЕС продукт может спонтанно эмульгироваться при добавлении в воду для получения эмульсии с достаточной стабильностью, чтобы обеспечить применив распылением посредством соответствующего устройства. Получение Е\У включает получение соединения формулы (I) либо в виде жидкости (если оно не представляет собой жидкость при комнатной температуре, его можно расплавить при уместной температуре, типично ниже 70°С), или в растворе (путем растворения его в соответствующем растворителе) и затем эмульгированием полученной жидкости или раствора в воду, содержащую один или несколько ПВА, при интенсивном перемешивании для получения эмульсии. Приемлемые растворители для применения в Е\У включают растительные масла, хлорированные углеводороды (такие как хлорбензолы), ароматические растворители (такие как алкилбензолы или алкилнафталины) и другие пригодные органические растворители, которые имеют низкую растворимость в воде.

Микроэмульсии (МЕ) могут быть получены путем смешивания воды со смесью одного или нескольких растворителей с одного или нескольких ПВА для самопроизвольного получения термодинамически стабильного изотропного жидкого состава. Соединение формулы (I) присутствует изначально либо в воде, либо в смеси растворитель/ПВА. Приемлемые растворители для применения в МЕ включают те, которые описаны здесь ранее для применения в ЕС или в Е^. МЕ могут быть или системой масло-в-воде или вода-в-масле (присутствующая система может быть определена с помощью измерений удельной проводимости) и могут быть приемлемыми для смешивания растворимых в воде и растворимых в масле пестицидов в том же составе. МЕ является приемлемым для разведения в воде, либо оставаясь в виде микроэмульсии, либо образуя традиционную эмульсию масло-в-воде.

Суспензионные концентраты (§С) могут содержать водные или неводные суспензии мелкоизмельченных нерастворимых твердых частиц соединения формулы (I). 8С могут быть получены с помощью помола твердого соединения формулы (I) в приемлемой среде в шаровой или бисерной мельницах, необязательно с одним или несколькими диспергирующими средствами, для получения суспензии с мелкими частицами соединения. Одно или несколько смачивающих средств могут быть включены в композицию, и суспендирующее средство может быть включено для снижения скорости осаждения частиц. Альтернативно, соединение формулы (I) может быть размолото сухим способом и добавлено к воде, содержащей средства, описанные здесь выше, для получения желательного конечного продукта.

Аэрозольные составы содержат соединение формулы (I) и приемлемый пропеллент (например, нбутан). Соединение формулы (I) может также быть растворено или диспергировано в приемлемой среде (например, воде или смешивающейся с водой жидкостью, такой как н-пропанол) для обеспечения композиций для применения в насосах, не находящихся под давлением для распыления с ручным управлением.

Соединение формулы (I) может быть смешано в сухом состоянии с пиротехнической смесью для образования композиции, приемлемой для создания в закрытом пространстве дыма, содержащего соединение.

Капсульные суспензии (С8) могут быть получены способом, сходным с получением Е\У составов, но с дополнительной стадией полимеризации, так, чтобы была получена водная дисперсия масляных капель, в которой каждая масляная капля является инкапсулирующей полимерной оболочкой и содержит соединение формулы (I) и, необязательно, его носитель или разбавитель. Полимерная оболочка может быть получена либо с помощью реакции межфазной поликонденсации, либо с помощью процедуры коацервации. Композиции могут обеспечивать контролируемое высвобождение соединения формулы (I) и они могут быть использованы для обработки семян. Соединение формулы (I) может также быть состав- 11 022114 лено в биоразлагающейся полимерной матрице для обеспечения медленного, контролируемого высвобождения соединения.

Композиция может включать одну или несколько добавок для улучшения биологических характеристик композиции (например, путем улучшения смачивания, удержания или распределения на поверхностях; устойчивости к дождю на обработанных поверхностях; или захвата или мобильности соединения формулы (I)). Такие добавки включают поверхностно-активные вещества, добавки для распыляемых составов, основанные на маслах, например определенных минеральных маслах или натуральных растительных маслах (такие как соевое масло и масло рапсового семени), и смеси этих компонентов с другими биоусиливающими адъювантами (ингредиентами, которые могут содействовать или модифицировать действие соединения формулы (I)).

Соединение формулы (I) может также быть составлено для применения в качестве обработки семян, например, в виде порошкообразной композиции, включая порошок для сухой обработки семян (Όδ), водорастворимый порошок (δδ) или диспергируемый в воде порошок для суспензионной обработки (νδ), или в виде жидкой композиции, включая текучий концентрат (Ρδ), раствор (ί-δ) или инкапсулированную суспензию (Οδ). Получения Όδ, δδ, νδ, Ρδ и Εδ композиций являются очень схожими с таковыми для, соответственно, ΌΡ, δΡ, νΡ, δί'.' и ОС композиций, описанных выше. Композиции для обработки семян могут включать средство для содействия адгезии композиции к семенам (например, минеральное масло или пленкообразующий барьер).

Смачивающие средства, диспергирующие средства и эмульгирующее средства могут быть поверхностными ПВА катионного, анионного, амфотерного или неионного типа.

Приемлемые ПВА катионного типа включают соединения четвертичного аммония (например, цетилтриметиламмония бромид), имидазолины и аминные соли.

Приемлемые анионные ПВА включают соли щелочных металлов жирных кислот, соли алифатических сложных моноэфиров серной кислоты (например, натрия лаурилсульфат), соли сульфонатных ароматических соединений (например, натрия додецилбензолсульфонат, кальция додецилбензолсульфонат, бутилнафталин сульфонат и смеси натрия диизопропил- и триизопропилнафталинсульфонатов), эфирсульфаты, спиртовые эфирсульфаты (например, натрия лаурет-3-сульфат), эфиркарбоксилаты (например, натрия лаурет-3-карбоксилат), сложные эфиры фосфата (продукты из реакции между одним или несколькими жирными спиртами и фосфорной кислотой (предпочтительно сложные моноэфиры) или пентоксид фосфора (предпочтительно сложные диэфиры), например реакция между лауриловым спиртом и тетрафосфорной кислотой; дополнительно эти продукты могут быть этоксилированными), сульфосукцинаматы, парафин или олефин сульфонаты, таураты и лигносульфонаты.

Приемлемые ПВА амфотерного типа включают бетаины, пропионаты и глицинаты.

Приемлемые ПВА неионного типа включают продукты конденсации алкилен оксидов, таких как этиленоксид, пропиленоксид, бутиленоксид или их смеси, с жирными спиртами (такими как олеиловый спирт или цетиловый спирт) или с алкилфенолами (такими как октилфенол, нонилфенол или октилкрезол); сложными полуэфирами, полученными из длинноцепочечных жирных кислот или гекситол ангидридов; продукты конденсации указанных сложных полуэфиров с этиленоксидом; блок-полимеры (содержащие этиленоксид и пропиленоксид); алканоламиды; простые сложные эфиры (например, сложные эфиры жирной кислоты и полиэтиленгликоля); аминные оксиды (например, лаурилдиметиламин оксид); и лецитины.

Приемлемые суспендирующие средства включают гидрофильные коллоиды (такие как полисахариды, поливинилпирролидон или натрия карбоксиметилцеллюлоза) и набухающие глины (такие как бентонит или аттапульгит).

Соединение формулы (I) может быть применено любыми известными средствами применения пестицидных соединений. Например, оно может быть применено в составе или не в составе к вредителю или на месторасположение вредителей (такое как местообитание вредителей или растущее растение, подверженное заражению вредителями), или к любой части растения, включая листья, стебли, ветви или корни, на семена перед тем, как их высаживают, или на другие среды, в которых растения растут или должны быть высажены (такие как почва, окружающая корни, почва, как правило, рисовые водные системы или системы гидропонной культуры), непосредственно или оно может быть опрыскано на, распылено на, нанесено путем погружения, нанесено как кремовый или пастообразный состав, нанесено как пар или нанесено через распределение или включение композиции (такой как гранулярная композиция или композиция, упакованная в растворимый в воде пакет) в почве или водном окружении.

Соединение формулы (I) может также быть введено инъекцией в растения или распылено на зеленые насаждения, используя техники электродинамического распыления или другие малопроизводительные способы, или применено с помощью наземных или воздушных ирригационных систем.

Композиции для применения в качестве водных препаратов (водных растворов или дисперсий), как правило, поставляют в форме концентрата, содержащего высокое соотношение активного ингредиента, причем концентрат добавляют к воде перед применением. Эти концентраты, которые могут включать ОС, δν ЕС, Εν, ΜΕ, δθ, δΡ, νΡ, νθ и νδ, часто необходимы, чтобы выдержать хранение в течение длительного периода и после такого хранения быть пригодными для добавления к воде для образования

- 12 022114 водных препаратов, которые остаются гомогенными в течение достаточного времени для обеспечения нанесения их традиционным устройством для распыления. Такие водные препараты могут содержать различные количества соединения формулы (I) (например, 0,0001-10 вес.%) в зависимости от цели, для которой они используются.

Соединение формулы (I) может быть использовано в смесях с удобрениями (например азот-, калийили фосфорсодержащими удобрениями). Приемлемые типы составов включают гранулы удобрения. Смеси предпочтительно содержат до 25 вес.% соединения формулы (I).

Изобретение, таким образом, также обеспечивает композицию удобрения, содержащую удобрение и соединение формулы (I).

Композиции данного изобретения могут содержать другие соединения, имеющие биологическую активность, например микроэлементы или соединения, имеющие фунгицидную активность или которые обладают способностью регулировать рост растения, гербицидной, инсектицидной, нематоцидной или акарицидной активностью.

Соединение формулы (I) может быть единственным активным ингредиентом композиции или оно может быть смешано с одним или несколькими дополнительными активными ингредиентами, такими как пестицид, например инсектицид, фунгицид или гербицид, или синергист, или регулятор роста растения, если это необходимо. Дополнительный активный ингредиент может обеспечивать композицию, имеющую более широкий спектр активности или увеличенную устойчивость в месте применения; иметь синергическую активность или дополнять активность (например, путем увеличения скорости эффекта или преодоления невосприимчивость) соединения формулы (I); или помогать преодолеть или предотвратить развитие устойчивости к отдельным компонентам. Конкретный дополнительный активный ингредиент будет зависеть от предполагаемого применения композиции. Примеры приемлемых пестицидов включают следующие:

a) пиретроиды, такие как пеметрин, циперметрин, фенвалерат, эсфенвалерат, дельтаметрин, цигалотрин (в частности, лямбда-цигалотрин и гамма-цигалотрин), бифентрин, фенпропатрин, цифлутрин, тефлутрин, безопасные для рыб пиретроиды (например, этофенпрокс), натуральный пиретрин, тетраметрин, δ-биоаллетрин, фенфлутрин, праллетрин или 5-бензил-3-фурилметил-(Е)-(1К,3§)-2,2-диметил-3-(2оксотиолан-3-илиденметил)циклопропанкарбоксилат;

b) органофосфаты, такие как профенофос, сульпрофос, ацефат, метилпаратион, азинфосметил, деметон-8-метил, гептенофос, тиометон, фенамифос, монокротофос, профенофос, триазофос, метамидофос, диметоат, фосфамидон, малатион, хлорпирифос, фозалон, тербуфос, фенсульфотион, фонофос, форат, фоксим, пиримифос-метил, пиримифос-этил, фенитротион, фостиазат или диазинон;

c) карбаматы (включая арилкарбаматы), такие как пиримикарб, триазамат, клоэтокарб, карбофуран, фуратиокарб, этиофенкарб, альдикарб, тиофурокс, карбосульфан, бендиокарб, фенобукарб, пропоксур, метомил или оксамил;

ά) бензоилмочевины, такие как дифлубензурон, трифлумурон, гексафлумурон, флуфеноксурон, луфенерон или хлорфлуазурон;

е) органические соединения олова, такие как цигексатин, фенбутатин оксид или азоциклотин;

1) пиразолы, такие как тебуфенпирад и фенпироксимат;

д) макролиды, такие как авермектины или милбемицины, например абамектин, эмамектин бензоат, ивермектин, милбемицин, спиносад, азадирактин или спинеторам;

И) гормоны или феромоны;

ί) органохлорные соединения, такие как эндосульфан (в частности, альфа-эндосульфан), бензолгексахлорид, ΌΌΤ, хлордан или диэлдрин;

_)) амидины, такие как хлордимеформ или амитраз;

k) средства-фумиганты, такие как хлорпикрин, дихлорпропан, метил бромид или метам;

l) неоникотиноидные соединения, такие как имидаклоприд, тиаклоприд, ацетамиприд, нитенпирам, динотефуран, тиаметоксам, клотианидин, нитиазин или флоникамид;

т) диацилгидразины. такие как тебуфенозид, хромафенозид или метоксифенозид;

п) дифениловые эфиры, такие как диофенолан или пирипроксифен; о) индоксакарб;

р) хлорфенапир; с|) пиметрозин;

г) спиротетрамат, спиродиклофен или спиромесифен;

8) диамиды, такие как флубендиамид, хлорантранилипрол (Купахуруг®) или циантранилипрол;

1) сульфоксафлор или и) метафлумизон; ν) фипронил и этипрол; те) пирифлухиназон; х) бупрофезин или

у) 4-[(6-хлорпиридин-3-илметил)-(2,2-дифторэтил)амино]-5Н-фуран-2-он (ΌΕ 102006015467).

В дополнение к основным химическим классам пестицидов, перечисленных выше, другие пестици- 13 022114 ды, имеющие конкретные мишени, могут быть использованы в композиции, если это уместно для предполагаемого использования композиции. Например, селективные инсектициды для конкретных сельскохозяйственных культур, например специфичные для стеблевого точильщика инсектициды (такие как картап) или специфичные для цикад инсектициды (такие как бупрофезин) для использовании на рисе, могут быть использованы. Альтернативно, инсектициды или акарициды, специфичные для конкретного вида насекомого/стадий развития, могут также быть включены в композиции (например, акарицидные ово-ларвициды, такие как клофентезин, флубензимин, гекситиазокс или тетрадифон; акарицидные мотилициды, такие как дикофол или пропаргит; акарициды, такие как бромпропилат или хлорбензилат; или регуляторы роста, такие как гидраметилнон, циромазин, метопрен, хлорфлуазурон или дифлубензурон). Примеры фунгицидных соединений, которые могут быть включены в композицию изобретения, представляют собой (Е)-Л-метил-2-[2-(2,5-диметилфеноксиметил)фенил]-2-метоксииминоацетамид (88Р129), 4-бром-2-циано-Л,П-диметил-6-трифторметилбензимидазол-1-сульфонамид, а-[Ы-(3-хлор-2,6-ксилил)-2-метоксиацетамидо]-у-бутиролактон, 4-хлор-2-циано-Л,П-диметил-5-и-толилимидазол-1-сульфонамид (1КР-916, циамидазосульфамид), 3-5-дихлор-Ы-(3-хлор-1-этил-1-метил-2-оксопропил)-4-метилбензамид (КН-7281, зоксамид), Ы-аллил-4,5-диметил-2-триметилсилилтиофен-3-карбоксамид (ΜΟΝ65500), Ν(1-циано-1,2-диметилпропил)-2-(2,4-дихлорфенокси)пропионоамид (АС382042), Ж(2-метокси-5-пиридил)циклопропан карбоксамид, ацибензолар (СОА245704) (например, ацибензолар-8-метил), аланикарб, альдиморф, анилазин, азаконазол, азоксистробин, беналаксил, беномил, бентиаваликарб, билоксазол, битертанол, биксафен, бластицидин 8, боскалид, бромуконазол, бупиримат, каптафол, каптан, карбендазим, карбендазим хлоргидрат, карбоксин, карпропамид, карвон, СОА41396, СОА41397, хинометионат, хлороталонил, хлорозолинат, клозилакон, медьсодержащие соединения, такие как оксихлорид меди, оксихинолат меди, сульфат меди, таллат меди и бордосская смесь, циклуфенамид, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, дебакарб, ди-2-пиридилдисульфид 1,1'-диоксид, диклофлуанид, дикломезин, диклоран, диэтофенкарб, дифеноконазол, дифензокват, дифлуметорим, О,О-диизопропил-8-бензилтиофосфат, димефлуазол, диметконазол, диметоморф, диметиримол, диниконазол, динокап, дитианон, додецил диметил аммония хлорид, додеморф, додин, догуадин, эдифенфос, эпоксиконазол, этиримол, 3γκί-(Ζ)-Νбензил-^([метил(метилтиоэтилиденаминооксикарбонил)амино]тио)-3-аланинат, этридиазол, фамоксадон, фенамидон (КРА407213), фенаримол, фенбуконазол, фенфурам, фенксамид (КВК2738), фенпиклонил, фенпропидин, фенпропиморф, фентин ацетат, фентингидроксид, фербам, феримзон, флуазинам, флудиоксонил, флуметовер, флуопирам, флуоксастробин, фторимид, флухинконазол, флусилазол, флутоланил, флутриафол, флуксапироксад, фолпет, фуберидазол, фуралаксил, фураметпир, гуазатин, гексасоназол, гидроксиизоксазол, гимексазол, имазалил, имибенконазол, иминоктадин, иминоктадин триацетат, ипконазол, ипробенфос, ипродион, ипроваликарб (8ΖΧ0722), изопропанил бутил карбамат, изопротиолан, изопиразам, касугамицин, кресоксимметил, ЬУ186054, ЬУ211795, ЬУ248908, манкозеб, мандипропамид, манеб, мефеноксам, металаксил, мепанипирим, мепронил, металаксил, метконазол, метирам, метирам-цинк, метоминостробин, миклобутанил, неоазозин, никеля диметилдитиокарбамат, нитротализопропил, нуаримол, офурас, органортутные соединения, оксадиксил, оксасульфурон, оксолиновая кислота, окпоконазол, оксикарбоксин, пефуразоат, пенконазол, пенцикурон, пенфлуфен, пентиопирад, феназин оксид, фозетил-А1, фосфорные кислоты, фталид, пикоксистробин (ΖΛ1963). полиоксин Ό, полирам, пробеназол, прохлораз, процимидон, пропамокарб, пропиконазол, пропинеб, пропионовая кислота, протиоконазол, пиразофос, пирифенокс, пириметанил, пираклостробин, пирохилон, пироксифур, пирролнитрин, соединения четвертичного аммония, хинометионат, хиноксифен, хинтозен, седаксан, сипконазол (Р-155), натрия пентахлорфенат, спироксамин, стрептомицин, сера, тебуконазол, теклофталам, текназен, тетраконазол, тиабендазол, тифлузамид, 2-(тиоцианометилтио)бензотиазол, тиофанатметил, тирам, тимибенконазол, толклофосметил, толилфлуанид, триадимефон, триадименол, триазбутил, триазоксид, трициклазол, тридеморф, трифлоксистробин (СОА279202), трифорин, трифлумизол, тритиконазол, валидамицин А, вапам, винклозолин, зинеб и зирам, 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4'-метилсульфанилбифенил-2-ил)амид, 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-дихлорметилен-3-этил-1-метилиндан-4-ил)амид и 1,3-диметил-4Н-пиразол-4-карбоновой кислоты [2-(2,4-дихлорфенил) -2-метокси-1 -метилэтил] амид.

Соединения формулы (Ι) могут быть смешаны с почвой, торфом или другими корневыми средами для защиты растений от передающихся с семенами, передающихся с почвой или лиственных грибковых заболеваний.

Примеры приемлемых синергистов для использования в композициях включают пиперонилбутоксид, сезамекс, сафроксан и додецилимидазол.

Приемлемые гербициды и регуляторы роста растений для включения в композиции будут зависеть от предполагаемой мишени и необходимого эффекта.

Пример селективного для риса гербицида, который может быть включен, представляет собой пропанил. Пример регулятора роста растения для применения для хлопка представляет собой ΡΙΧ™.

Некоторые смеси могут содержать активные ингредиенты, которые имеют существенно различные физические, химические или биологические свойства, так что их нелегко ввести в такой же традицион- 14 022114 ный тип состава. В этих обстоятельствах другие типы состава могут быть получены. Например, где один активный ингредиент представляет собой нерастворимое в воде твердое вещество, а другой - нерастворимую в воде жидкость, тем не менее возможно диспергировать каждый активный ингредиент в одинаковой непрерывной водной фазе путем диспергирования твердого активного ингредиента в виде суспензии (используя получение, аналогичное таковому для 8С), а диспергирования жидкого активного ингредиента - в виде эмульсии (используя получение, аналогичное таковому для ЕГС). Полученная композиция представляет собой суспоэмульсионный (8Е) состав.

Соединения изобретения являются также пригодными в области здравоохранения животных, например, они могут быть использованы против паразитических беспозвоночных вредителей, более предпочтительно против паразитических беспозвоночных вредителей в или на животном. Примеры вредителей включают нематод, трематод, цестод, мух, клещей, искодовых клещей, вшей, блох, клопов и безногих личинок. Животное может быть животным, не являющимся человеком, например животным, связанным с сельским хозяйством, например корова, свинья, овца, коза, лошадь или осел, или домашним животным, например собака или кошка.

В дополнительном аспекте изобретение обеспечивает соединение изобретения для применения в способе терапевтического лечения.

В дополнительном аспекте изобретение относится к способу контроля паразитических беспозвоночных вредителей в или на животном, включающему введение пестицидно эффективного количества соединения изобретения. Введение может быть, например, пероральным введением, парентеральным введением или экстернальным введением, например на поверхность тела животного. В дополнительном аспекте изобретение относится к соединению изобретения для контроля паразитических беспозвоночных вредителей в или на животном. В дополнительном аспекте изобретение относится к применению соединения изобретения в производстве медикамента для контроля паразитических беспозвоночных вредителей в или на животном.

В дополнительном аспекте изобретение относится к способу контроля паразитических беспозвоночных вредителей, включающему введение пестицидно эффективного количества соединения изобретения в окружающую среду, в которой находится животное.

В дополнительном аспекте изобретение относится к способу защиты животного от паразитического беспозвоночного вредителя, включающему введение животному пестицидно эффективного количества соединения изобретения. В дополнительном аспекте изобретение относится к соединению изобретения для применения при защите животного от паразитического беспозвоночного вредителя. В дополнительном аспекте изобретение относится к применению соединения изобретения в производстве медикамента для защиты животного от паразитического беспозвоночного вредителя.

В дополнительном аспекте изобретение обеспечивает способ лечения животного, страдающего от паразитического беспозвоночного вредителя, включающий введение животному пестицидно эффективного количества соединения изобретения. В дополнительном аспекте изобретение относится к соединению изобретения для применения в лечении животного, страдающего от паразитического беспозвоночного вредителя. В дополнительном аспекте изобретение относится к применению соединения изобретения в производстве медикамента для лечения животного, страдающего от паразитического беспозвоночного вредителя.

В дополнительном аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение изобретения и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Соединения изобретения могут быть использованы отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими биологически активными ингредиентами.

В одном аспекте изобретение обеспечивает комбинированный продукт, содержащий пестицидно эффективное количество компонента А и пестицидно эффективное количество компонента В, где компонент А представляет собой соединение изобретения и компонент В представляет собой соединение, как описано ниже.

Соединения изобретения могут быть использованы в комбинации с антигельминтными средствами. Такие антигельминтные средства включают соединения, выбранные из класса макроциклических лактонов соединений, таких как производные ивермектина, авермектина, абамектина, эмамектина, эприномектина, дорамектина, селамектина, моксидектина, немадектина и милбемицина, как описано в ЕР 357460, ЕР 444964 и ЕР 594291. Дополнительные антигельминтные средства включают полусинтетические и биосинтетические производные авермектина/милбемицина, такие как описанные в И8 5015630, ГСО 9415944 и ГСО 9522552. Дополнительные антигельминтные средства включают бензимидазолы, такие как альбендазол, камбендазол, фенбендазол, флубендазол, мебендазол, оксфендазол, оксибендазол, парбендазол и другие члены этого класса. Дополнительные антигельминтные средства включают имидазотиазолы и тетрагидропиримидины, такие как тетрамизол, левамизол, пирантел памоат, оксантел или морантел. Дополнительные антигельминтные средства включают флукициды, такие как триклабендазол и клорсулон, и цестоциды, такие как празиквантел и эпсипрантел.

Соединения изобретения могут быть использованы в комбинации с производными и аналогами класса парагеквамида/маркфортина антигельминтных средств, а также антипаразитарными оксазолина- 15 022114 ми, такими как раскрытые в И8 5478855, И8 4639771 и ΌΕ 19520936.

Соединения изобретения могут быть использованы в комбинации с производными и аналогами общего класса диоксоморфолиновых антипаразитарных средств, как описано в №0 9615121, и также с антигельминтными активными циклическими депсипептидами, такими как те, которые описаны в №0 9611945, №0 9319053, №0 9325543, ЕР 626375, ЕР 382173, №0 9419334, ЕР 382173 и ЕР 503538.

Соединения изобретения могут быть использованы в комбинации с другими эктопаразитицидами; например фипронилом; пиретроидами; органофосфатами; регуляторами роста насекомых, такими как луфенурон; агонистами экдизона, такими как тебуфенозид и подобное; неоникотиноидами, такими как имидаклоприд и подобное.

Соединения изобретения могут быть использованы в комбинации с терпеновыми алкалоидами, например, теми, которые описаны в Международной публикации патентной заявки номер №0 95/19363 или №0 04/72086, особенно соединениями, раскрытыми в них.

Другие примеры таких биологически активных соединений, с которыми соединения изобретения могут быть использованы в комбинации, включают без ограничения следующие:

органофосфаты: ацефат, азаметифос, азинфосэтил, азинфосметил, бромофос, бромофосэтил, кадузафос, хлоретоксифос, хлорпирифос, хлорфенвинфос, хлормефос, деметон, деметон-8-метил, деметон-8метил сульфон, диалифос, диазинон, дихлорвос, дикротофос, диметоат, дисульфотон, этион, этопрофос, этримфос, фамфур, фенамифос, фенитротион, фенсульфотион, фентион, флупиразофос, фонофос, формотион, фостиазат, гептенофос, изазофос, изотиоат, изоксатион, малатион, метакрифос, метамидофос, метидатион, метилпаратион, мевинфос, монокротофос, налед, ометоат, оксидеметонметил, параоксон, паратион, паратионметил, фентоат, фозалон, фосфолан, фосфокарб, фосмет, фосфамидон, форат, фоксим, пиримифос, пиримифос-метил, профенофос, пропафос, проэтамфос, протиофос, пираслофос, пиридапентион, хиналфос, сульпрофос, темефос, тербуфос, тебупиримфос, тетрахлорвинфос, тиметон, триазофос, трихлорфон, вамидотион;

карбаматы: аланикарб, альдикарб, 2-втор-бутилфенил метилкарбамат, бенфуракарб, карбарил, карбофуран, карбосульфан, клоэтокарб, этиофенкарб, феноксикарб, фентиокарб, фуратиокарб, НС^801, изопрокарб, индоксакарб, метиокарб, метомил, 5-метил-м-куменилбутирил(метил)карбамат, оксамил, пиримикарб, пропоксур, тиодикарб, тиофанокс, триазамат, ИС-51717;

пиретроиды: акринатин, аллетрин, альфаметрин, 5-бензил-3-фурилметил (Е)-(1К)-цис-2,2-диметил3-(2-оксотиолан-3-илиденметил)циклопропанкарбоксилат, бифентрин, β-цифлутрин, цифлутрин, α-циперметрин, β-циперметрин, биоаллетрин, биоаллетрин((8)-циклопентилизомер), биоресметрин, бифентрин, ΝίΊ-85193. циклопротрин, цигалотрин, цититрин, цифенотрин, дельтаметрин, эмпентрин, эсфенвалерат, этофенпрокс, фенфлутрин, фенпропатрин, фенвалерат, флуцитринат, флуметрин, флувалинат (Ό изомер), имипротрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, перметрин, фенотрин, праллетрин, пиретрины (натуральные продукты), ресметрин, тетраметрин, транефлутрин, тета-циперметрин, силафлуофен, Iфлувалинат, тефлутрин, тралометрин, зета-циперметрин;

регуляторы роста членистоногих: а) ингибиторы синтеза хитина: бензоилмочевины: хлорфлуазурон, дифлубензурон, флуазурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлумурон, луфенурон, новалурон, тефлубензурон, трифлумурон, бупрофезин, диофенолан, гекситиазокс, этоксазол, хлорфентазин; Ь) антагонисты экдизона: галофенозид, метоксифенозид, тебуфенозид; с) ювеноиды: пирипроксифен, метопрен (включая 8-метопрен), феноксикарб; б) ингибиторы биосинтеза липидов: спиродиклофен;

другие антипаразитарные соединения: ацехиноцил, амитраз, АКЭ-1022, ΑΝ8-118, азадирактин, ВасШик Шигтд1еи818, бенсультап, бифеназат, бинапакрил, бромопропилат, ВТС-504, ВТС-505, камфехлор, картап, хлорбензилат, хлордимеформ, хлорфенапир, хромафенозид, клотианидин, циромазин, диаклоден, диафентиурон, ОВ!-3204, динактин, дигидроксиметилдигидроксипирролидин, динобутон, динокап, эндосульфан, этипрол, этофенпрокс, феназахин, флумит, МТК800, фенпироксимат, флуакрипирим, флубензимин, флуброцитринат, флуфензин, флуфенпрокс, флупроксифен, галофенпрокс, гидраметилнон, 60-220, канемит, Ж.’-196, №ет диагб, нидинортерфуран, нитенпирам, 8Ό-35651, №Ь-108477, пиридарил, пропаргит, протрифенбут, пиметрозин, пиридабен, пиримидифен, Ν^1111, К-195, КН-0345, КН2485, КЛ-210, 8-1283, 8-1833, 8^8601, силафлуофен, силомадин, спиносад, тебуфенпирад, тетрадифон, тетранактин, тиаклоприд, тиоциклам, тиаметоксам, толфенпирад, триазамат, триэтоксиспинозин, тринактин, вербутин, верталек, ΥΣ-5301;

фунгициды: ацибензолар, альдиморф, ампропилфос, андоприм, азаконазол, азоксистробин, беналаксил, беномил, биалафос, бластицидин-8, бордосская смесь, бромуконазол, бупиримат, карпропамид, каптафол, каптан, карбендазим, хлорфеназол, хлоронеб, хлорпикрин, хлорталонил, хлозолинат, оксихлорид меди, соли меди, цифлуфегамид, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, ципрофурам, КН-7281, диклоцимет, диклобутразол, дикломезин, диклоран, дифеноконазол, КР-407213, диметоморф, домоксистробин, диниконазол, диниконазол-М, додин, эдифенфос, эпоксиконазол, фамоксадон, фенамидон, фенаримол, фенбуконазол, фенкарамид, фенпиклонил, фенпропидин, фенпропинморф, фентин ацетат, флуазинам, флудиоксонил, флуметовер, флуморф/флуморлин, фентин гидроксид, флуоксастробин, флухинконазол, флусилазол, флутоланил, флутриафол, фолпет, фозетил-алюминий, фуралаксил, фураметапир,

- 16 022114 гексаконазол, ипконазол, ипробенфос, ипродион, изопротиолан, касугамицин, крсоксим-метил, манкозеб, манеб, мефеноксам мепронил, металаксил, метконазол, метоминостробин/феноминостробин, метрафенон, миклобутанил, нео-азозин, никобифен, орисастробин, оксадиксил, пенконазол, пенцикурон, пребеназол, прохлораз, пропамокарб, пропиоконазол, прохиназид, протиоконазол, пирифенокс, пираклостробин, пириметанил, пирохилон, хиноксифен, спироксамин, сера, тебуконазол, тетрконазол, тиабендазол, тифлузамид, тиофанатметил, тирам, тиадинил, триадимефон, триадименол, трициклазол, трифлоксистробин, тритиконазол, валидамицин, винклозин.

Биологические средства: ВасШик ШиппДсгМк ккр ;-Ша\\ак кшЫакр ВасШик ШиппДсгМк дельта эндотоксин, бакуловирус, энтомопатогенные бактерии, вирусы и грибы.

Бактерицидные средства: хлортетрациклин, окситетрациклин, стрептомицин.

Другие биологические средства: энрофлоксацин, фебантел, пенетамат, молоксикам, цефалексин, канамицин, пимобендан, кленбутерол, омепразол, тиамулин, беназеприл, пирипрол, цефквином, флорфеникол, бусерелин, цефовецин, тулатромицин, цефтиоур, карпрофен, метафлумизон, празикварантел, триклабендазол.

При использовании в комбинации с другими активными ингредиентами соединения изобретения предпочтительно используются в комбинации со следующим: имидаклоприд, энрофлоксацин, празиквантел, пирантел эмбонат, фебантел, пенетамат, молоксикам, цефалексин, канамицин, пимобендан, кленбутерол, фипронил, ивермектин, омепразол, тиамулин, беназеприл, милбемицин, циромазин, тиаметоксам, пирипрол, дельтаметрин, цефквином, флорфеникол, бусерелин, цефовецин, тулатромицин, цефтиоур, селамектин, карпрофен, метафлумизон, моксидектин, метопрен (включая δ-метопрен), клорсулон, пирантел, амитраз, триклабендазол, авермектин, абамектин, эмамектин, эприномектин, дорамектин, селамектин, немадектин, альбендазол, камбендазол, фенбендазол, флубендазол, мебендазол, оксфендазол, оксибендазол, парбендазол, тетрамизол, левамизол, пирантел памоат, оксантел, морантел, триклабендазол, эпсипрантел, фипронил, луфенурон, экдизон или тебуфенозид; более предпочтительно энрофлоксацин, празиквантел, пирантел эмбонат, фебантел, пенетамат, молоксикам, цефалексин, канамицин, пимобендан, кленбутерол, омепразол, тиамулин, беназеприл, пирипрол, цефквином, флорфеникол, бусерелин, цефовецин, тулатромицин, цефтиоур, селамектин, карпрофен, моксидектин, клорсулон, пирантел, эприномектин, дорамектин, селамектин, немадектин, альбендазол, камбендазол, фенбендазол, флубендазол, мебендазол, оксфендазол, оксибендазол, парбендазол, тетрамизол, левамизол, пирантел памоат, оксантел, морантел, триклабендазол, эпсипрантел, луфенурон или экдизон; даже более предпочтительно энрофлоксацин, празиквантел, пирантел эмбонат, фебантел, пенетамат, молоксикам, цефалексин, канамицин, пимобендан, кленбутерол, омепразол, тиамулин, беназеприл, пирипрол, цефквином, флорфеникол, бусерелин, цефовецин, тулатромицин, цефтиоур, селамектин, карпрофен, моксидектин, клорсулон или пирантел.

Особо следует отметить комбинацию, где дополнительный активный ингредиент имеет другое место действия в отличие от соединения формулы I. В определенных случаях комбинация по меньшей мере с одним другим активным ингредиентом для контроля паразитического беспозвоночного вредителя, имеющим сходный спектр контроля, но различное место действия, будет особенно предпочтительной для управления устойчивостью. Таким образом, комбинированный продукт изобретения может содержать пестицидно эффективное количество соединения формулы I и пестицидно эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного ингредиента для контроля паразитического беспозвоночного вредителя, имеющего сходный спектр контроля, но другое место действия.

Специалисту в данной области техники понятно, что поскольку в окружающей среде при физиологических условиях соли химических соединений находятся в равновесии с их соответствующими несолевыми формами, то соли обладают биологической применимостью несолевых форм. Таким образом, широкое разнообразие солей соединений изобретения (и активных ингредиентов, используемых в комбинации с активными ингредиентами изобретения) может быть пригодным для контроля беспозвоночных вредителей и паразитов животных. Соли включают соли присоединения кислоты с неорганическими или органическими кислотами, такими как бромисто-водородная, соляная, азотная, фосфорная, серная, уксусная, масляная, фумаровая, молочная, малеиновая, малоновая, оксалиновая, пропионовая, салициловая, винная, 4-толуолсульфоновая или валериановая кислоты. Соединения изобретения также включают Ν-оксиды. Соответственно изобретение содержит комбинации соединений изобретения, включая их Νоксиды и соли, и дополнительный активный ингредиент, включая его Ν-оксиды и соли.

Композиции для применения для здравоохранения животных могут также содержать в составе вспомогательные вещества и добавки, известные специалистам в данной области техники как добавки для состава (некоторые из которых могут рассматриваться как выступающие в роли твердых разбавителей, жидких разбавителей или поверхностно-активных веществ). Такие вспомогательные вещества и добавки для составов могут контролировать рН (буферы), пенообразование в ходе обработки (противовспениватели, такие как полиорганосилоксаны), седиментацию активных ингредиентов (суспендирующие средства), вязкость (тискотропные загустители), рост микробов внутри контейнера (противомикробные средства), замораживание продукта (антифризы), цвет (красители/пигментные дисперсии), вымывание (пленкообразователи или клеящие вещества), испарение (замедлители испарения) и другие вспомо- 17 022114 гательные средства для составов. Пленкообразователи включают, например, поливинилацетаты, поливинилацетатные сополимеры, сополимеры поливинилпирролидонвинила и ацетата, поливиниловые спирты, сополимеры поливинилового спирта и воски. Примеры вспомогательных веществ и добавок для составов включают те, которые перечислены в МсСаПсНеопЧ, νοί. 2 (Риисбопа1 МаЮпаИ аппиа1 1п1егпаНопа1 апб ΝογΙΙι Атепсап ебНюпк, опубликованном МсС’ШсНеопЧ Οίνίδίοπ, ТНс МапиГасШгтд СопГесбопег РиЬНкЫпд Со.; и публикации международной заявки №О 03/024222).

Соединения изобретения могут быть применены без других адъювантов, но наиболее частое применение будет представлять собой состав, содержащий один или несколько активных ингредиентов с приемлемыми носителями, разбавителями и поверхностно-активными веществами, и возможно в комбинации с кормом в зависимости от предусмотренного конечного применения. Один способ применения включает распыление водной дисперсии или рафинированного масляного раствора комбинированных продуктов. Композиции с маслами для распыления, концентратами масел для распыления, адгезивными средствами, адъювантами, другими растворителями и синергистами, такими как пиперонилбутоксид, часто повышают эффективность соединения. Такие распылительные смеси могут быть применены из контейнеров для распылительных смесей, таких как баллон, бутылка или другой контейнер, или при помощи насоса, или путем высвобождения его из контейнера под давлением, например, аэрозольного баллона под давлением. Такие композиции для распыления могут принимать различные формы, например, спреи, мисты, пены, пары или туман. Такие композиции для распыления, таким образом, могут дополнительно содержать пропелленты, пенообразующие средства и т.д. в зависимости от ситуации. Следует отметить композицию для распыления, содержащую пестицидно эффективное количество соединения изобретения и носитель. Один вариант осуществления такой композиции для распыления содержит пестицидно эффективное количество соединения изобретения и пропеллент. Иллюстративные пропелленты включают, но не ограничиваются следующим, метан, этан, пропан, бутан, изобутан, бутен, пентан, изопентан, неопентан, пентен, гидрофторуглероды, хлорфторуглероды, диметиловый эфир и смеси перечисленного. Следует особо отметить композицию для распыления (и способ применения такой композиции для распыления, нанесенной из контейнера для распылительных смесей), используемую для контроля по меньшей мере одного паразитического беспозвоночного вредителя, выбранного из группы, включающей комаров, черных мух, жигалок осенних, оленьих мух, слепней, ос, настоящих ос, шершней, иксодовых клещей, пауков, муравьев, гнусов и подобное, включая отдельно или в комбинациях.

Контроль паразитов животных включает контроль внешних паразитов, которые являются паразитическими к поверхности тела животного-хозяина (например, плечи, подмышки, живот, внутренняя часть бедер), и внутренних паразитов, которые являются паразитическими по отношению к внутренней части организма животного-хозяина (например, желудок, кишечник, легкое, вены, под кожей, лимфатическая ткань). Внешние паразитические или переносящие заболевания вредители включают, например, клещейтромбикулидов, иксодовых клещей, вшей, комаров, мух, клещей и блох. Внутренние паразиты включают сердечных гельминтов, анкилостом и гельминтов. Соединения изобретения могут быть особенно подходящими для борьбы с внешними паразитическими вредителями. Соединения изобретения могут быть приемлемыми для системного и/или несистемного контроля заражения или инфекции паразитов на животных.

Соединения изобретения могут быть приемлемыми для борьбы с паразитическими беспозвоночными вредителями, которые заражают животных-субъектов, включая таковых у диких, домашних животных и сельскохозяйственных рабочих животных. Домашнее животное представляет собой выражение, используемое для обозначения (в форме единственного числа или множественного числа) одомашненного животного, целенаправленного разводимого в сельскохозяйственном угодье для создания продукции, такой как пища или волокно, или для труда; примеры домашнего животного включают крупный рогатый скот, овец, коз, лошадей, свиней, ослов, верблюдов, буйволов, кроликов, зайцев, индеек, уток и гусей (например, выращенные для мяса, молока, масла, яиц, меха, кожи, перьев и/или шерсти). Путем борьбы с паразитами снижаются смертность и снижение производительности (в отношении мяса, молока, шерсти, кож, яиц и т.д.), так что применение соединений изобретения обеспечивает более экономичное и простое животноводство.

Соединения изобретения могут быть приемлемыми для борьбы с паразитическими беспозвоночными вредителями, которые заражают домашних животных и питомцев (например, собак, котов, домашних птиц и аквариумных рыбок), исследовательских и экспериментальных животных (например, хомячков, морских свинок, крыс и мышей), а также животных, выращенных для/в зоопарках, заповедниках и/или цирках.

В варианте осуществления данного изобретения животное представляет собой предпочтительно позвоночное и более предпочтительно млекопитающее, птицу или рыбу. В конкретном варианте осуществления животное-субъект представляет собой млекопитающее (включая человекообразных обезьян, таких как люди). Другие млекопитающие-субъекты включают приматов (например, мартышки), бычьих (например, крупный рогатый скот или молочные коровы), свиных (например, боровы или свиньи), овечьих (например, козы или овцы), лошадиных (например, лошади), собачьих (например, собаки), кошачьих (например, домашние кошки), верблюдов, оленей, ослов, буйволов, антилоп, кроликов и грызунов (на- 18 022114 пример, морские свинки, белки, крысы, мыши, песчанки и хомячки). Птицы включают АпаДДае (лебеди, утки и гуси), Со1итЫДае (например, дикие голуби и домашние голуби), РНаыашДае (например, куропатки, шотландская куропатка и индейки), ТНейешДае (например, домашние куры), РкШасшек (например, длиннохвостые попугаи, попугаи ара и попугаи), охотничьи птицы и бескилевые (например, страусы).

Птицы, получающие лечение или защиту с помощью соединений изобретения, могут быть связаны либо с коммерческим, либо некоммерческим птицеводством. Они включают АиаДДае, такие как лебеди, гуси и утки, Со1итЫДае, такие как голуби и домашние голуби, РНаыашДае, такие как куропатка, шотландская куропатка и индейки, ТНеыешДае, такие как домашние куры, и РкШастек, такие как длиннохвостые попугаи, попугаи ара и попугаи, выращенные для рынков питомцев или для коллекционирования, среди прочих.

Для целей данного изобретения выражение рыба понимается как включающее без ограничения Те1еокй группу рыб, т.е. телеостов. Как отряд §а1тошГогтек (который включает §а1тошДае семейство), так и отряд РегсДогтек (который включает семейство СепйагсЫДа) содержатся в группе Те1еокД. Примеры потенциальных рыб-реципиентов включают §а1тошДае, ЕеггатДае, 8рагйае, СюННДае и СепйагсЫДае, среди прочих.

Другие животные также предусматриваются как получающие пользу от способов изобретения, включая сумчатых (такие как кенгуру), рептилий (такие как разводимые черепахи) и других экономически значимых домашних животных, для которых способы изобретения являются безопасными и эффективными в лечении или профилактике инфекции паразитами или заражения.

Примеры паразитических беспозвоночных вредителей, контролируемых путем введения пестицидно эффективного количества соединений изобретения животному, подлежащему защите, включают эктопаразитов (членистоногие, клещи и т.д.) и эндопаразитов (гельминты, например, нематоды, трематоды, цестоды, акантоцефаланы и т.д.).

Заболевание или группа заболеваний, описанных, в общем, как гельминтоз, вызывается инфекцией животного-хозяина паразитическими червями, известными как гельминты. Выражение гельминты означает включающее нематод, трематод, цестод и акантоцефалов. Гельминтоз представляет собой широко распространенную и серьезную экономическую проблему у одомашненных животных, таких как свинья, овца, лошади, крупный рогатый скот, козы, собаки, кошки и домашняя птица.

Среди гельминтов группа червей, описанных как нематоды, вызывает широкомасштабную и временами серьезную инфекцию у различных видов животных.

Нематоды, которые предусматриваются как подлежащие лечению соединениями изобретения, включают без ограничения следующие роды: АсаШНосНеПопета, Ае1игок1гопду1ик, Апсу1ок1ота, Ап§юкйопду1ик, АксаДД1а, Аксапк, Вги§1а, ВппокЮтпт, СарШаДа, СДаЪегДа, СоореДа, Сгепокота, ΩΚΑόсаи1ик, ОюсЮрНуте, О1ре1а1опета, О|рНу11оЬо1Нг1ит, ОДоГДапа, ПгасипсШик, ЕШегоЪшк, ЕПагснДек, НаетопсДик, Не1ега1Дк, ЬадосНДаксапк, Ьоа, Мапкопе11а, Мие11еДик, ЫесаЮг, ЫетаЮДНпк, ОекорНадокЮтпт, Ок1еДа§1а, ОхуиДк, РагаШаДа, РагаксаДк, РНука1ор1ега, Рго1окДопду1ик, 5>е1апа, Зрпосегса, 81ерНапоД1аДа, 8йоп§у1о1Дек, 8Допду1ик, ТНе1а/1а, Тохаксапк, Тохосага, ТДсЫпеШ, ТпсНопета, ТДсНокйоп§у1ик, ТДсНиДк, ипстапа и УисНегеДа.

Из перечисленного наиболее распространенные роды нематод, инфицирующих животных, перечисленных выше, представляют собой НаетопсНик, ТДсНокйоп§у1ик, Ок1еДад1а, ЫетаЮДНик, СоореДа, Аксапк, ВппокЮтпт, ОекорНадокЮтпт, СНаЪегДа, ТДсНиДк, 8Допду1ик, ТпсНопета, О|с1уосаи1ик, СарШаДа, Не1ега1Дк, Тохосага, АксапШа, ОхуиДк, Апсу1окЮта, ипстапа, Тохаксапк и РагаксаДк. Некоторые из них, такие как ЫетаЮДНпк, СоореДа и ОекорНадокЮтпт, нападают в первую очередь на кишечный тракт, тогда как другие, такие как НаетопсНик и Ок1еДа§1а, находятся главным образом в желудке, тогда как другие, такие как О|с1уосаи1ик, обнаруживаются в легких. Еще другие паразиты могут быть локализованы в других тканях, таких как сердце и кровеносные сосуды, подкожная и лимфатическая ткань и подобное.

Трематоды, которые предусмотрены как подлежащие лечению с помощью изобретения и с помощью способов изобретения, включают без ограничения следующие роды: А1аДа, Раксю1а, ЫаиорНуеШк, ОрШНогсЫк, Рагадошшик и 5>с1йк1окота.

Цестоды, которые предусмотрены как подлежащие лечению с помощью изобретения и с помощью способов изобретения, включают без ограничения следующие роды: П1рНу11оЪоШДит, О|р1уД|ит, ЕрН готейа и Таета.

Наиболее распространенные роды паразитов желудочно-кишечного тракта людей представляют собой Апсу1окЮта, ЫесаЮг, Аксапк, ЗДопду Н|Дек, ТДсНше11а, СарШаДа, ТДсНиДк и ЕШегоЪшк. Другие с медицинской точки зрения важные роды паразитов, которые обнаруживаются в крови или других тканях и органах за пределами желудочно-кишечного тракта, представляют собой филярии, такие как УисНегеДа, Вги§1а, ОпсНосегса и Ьоа, а также ЭгасипсиШк и внекишечные стадии кишечных червей §Допду1о1Йек и ТДсЫпеШ.

Различные другие роды и виды гельминтов являются известными из уровня техники и предусматриваются как подлежащие лечению соединениями изобретения (см. более детально в ТехШоок оГ Уе1еппагу СНшса1 РагакНо1оду, уо1. 1, НеНпииНк, Е.РЬ. 8ои1кЪу, Р.А. Эауш Со., РЫ1аДе1рЫа, Ра.; НеНпииНк, Аг- 19 022114 (Нгоробк апб РгоЮ/оа, (6'¹' ЕбШоп оГ Мопшд'к Vеΐе^^иа^у Не1т1йбо1о§у апб Еп!ото1о§у), Е.ЕЬ. Зои1кЪу, ^ббатк апб \УП1бпк Со., ВаШтоге, Мб).

Соединения изобретения могут быть эффективными против ряда животных эктопаразитов (например, членистоногих эктопаразитов млекопитающих и птиц).

Вредители насекомые и клещи включают, например, кусающих насекомых, таких как мухи и комары, клещи, иксодовые клещи, вши, блохи, клопы, паразитических безногие личинки и подобное.

Взрослые мухи включают, например, жигалку коровью малую или НаетаЮЫа итбапк, слепня или ТаЪапик крр., жигалку осеннюю или БЮтохук са1сбгапк, мошку или ЗшиИиш крр., оленьего слепня или СЬгукорк крр., кровососку или Ме1орЬадик оушик, и муху це-це или С1окк1па крр. Паразитические безногие личинки мух включают, например, носоглоточного овода (Оейгик оу1к и СйегеЬга крр.), муху мясную синюю или РЬоешша крр., личинку мясной мухи или СосНЬотуаа Нотийуогах, овода бычьего или Нуробегта крр., овечьего глиста и СайгорНбик лошадей. Комары включают, например, Си1ех крр., АпорНе1ек крр. и Аебек крр.

Клещи включают Мекокбдша1рЬа1а1рЬа крр., например мезостигматид, таких как куриный клещ, ОегитбрНапуккик да1рНабша1рНае; чесоточных или конских клещей, таких как Загсорббае крр., например За1рНагсор!ек кса1рНаЫе1; зудней чесоточных, таких как Ркогорббае крр., включая СНопорЮк Ъоу1к и Ркогор1ек оу1к; клещей-тромбикулид, например ТгошЫсиНбае крр., например Североамериканский клещтромбикулид, ТготЫсикбрНа а1рНа1ГгеббидекЕ

Иксодовые клещи включают, например, мягкотелых иксодовых клещей, включая Агдайбае крр., например Агда1рНак крр. и ОтбНобогок крр.; твердотелых иксодовых клещей, включая Г\об1бае крр., например КЫрюерЬа1рЬа1ик капдшпеик, Иегшасейог уапаЪШк, Иегшасейог апбегкош, АтЪ1уотта атепсапит, Iхобек ксари1апк и др. КЫрюерНа1ик крр. (включая член рода ВоорНбик).

Вши включают, например, сосущих вшей, например Мепороп крр. и Воуюо1а крр.; кусающих вшей, например НаетаЮришк крр., ЬтодпаНик крр. и 8о1епоро1ек крр.

Блохи включают, например, СйепосерНаПбек крр., таких как блоха собачья (ОепосерНаббек сайк) и блоха кошачья (ОепосерНаббек ГеПк); Хепорку11а крр., таких как блоха крысиная южная (Хепорку11а сНеортк); и Ри1ех крр., таких как блоха человеческая (Ри1ех игбапк).

Клопы включают, например, Сийшбае или, например, обычного постельного клопа (Симех 1ес1и1агшк); ТпаЮнйпае крр., включая клопов-триатомид, также известных как конусоносные клопы; например КНобПик ргобхик и ТпаЮта крр.

Как правило, мухи, блохи, вши, комары, гнусы, клещи, иксодовые клещи и гельминты вызывают огромные потери в секторах сельскохозяйственных и домашних животных. Членистоногие паразиты также представляют собой досаждающие людям и могут переносить вызывающие заболевание организмы людям и животным.

Различные другие паразитические беспозвоночные вредители являются известными из уровня техники и также предусматриваются как подлежащие лечению соединениями изобретения (см. более детально в Мебюа1 апб Vеΐе^^иа^у ЕпЮшо1о§у, Ό.3. Ке111е, 1оНп \УПеу ΑΝΏ Зопк, Ыете Уогк апб Тогойо; Сойго1 оГ АпНгороб Рек1к оГ БауекЮск: А Ке\ае\у оГ ТесНпо1оду, К.О. ^^ишшаиб, !Е. Сеогде и З.Е. Кип/, СКС Ргекк, Воса КаЮп, Р1а).

Соединения изобретения могут также быть эффективными против эктопаразитов, включая следующих: мухи, такие как НаетаЮЫа (Ьурегойа) игйапк (жигалка коровья малая), 31ши1шш крр. (мошка), С1окк1па крр. (мухи цеце), Нубгойеа игйапк (зубоножка), Микса айитпабк (полевая муха), Микса ботекбса (комнатная муха), МогеШа кп1гр1ех (муха), ТаЪапик крр. (слепень), Нуробегта Ъоу1к, Нуробегта Ппеа1иш, ЬисШа кепсай ЬисШа сиргша (зеленая мясная муха), СаШрНога крр. (мясная муха), РгоЮрНотйа крр., Оекбик о\ак (овод), Сибсо1бек крр. (звонцы), ШрроЪокса есципе, СайгорНбик ШЮкбпаНк, СайгорНбик НаетоггНо1баПк и СайгорНбик пакаПк; вши, такие как Воуюо1а (ИатаЕйа) Ъоу1к, Воуюо1а есци, НаетаЮришк айй, РеПсо1а киЪгокбйик, Не1егобохик крийдег, ЫдпопаШик кеЮкик и ТпсНобесЮк сайк; кровососки, такие как Ме1орНадик оушик; и клещи, такие как РкогорЮк крр., 8агсор1ек ксаЬег СНопорЮк Ьосак, Иетобех есци, СНеу1ебе11а крр., ШЮебгек саб, ТготЫсйа крр. и ОюбесЮк суапобк (ушные клещи).

Лечения изобретения осуществляются традиционными способами, такими как путем энтерального введения в форме, например, таблеток, капсул, напитков, препаратов для промывки, гранул, паст, болюсов, процедур посредством корма или суппозиториев; или путем парентерального введения, такого как, например, путем инъекции (включая внутримышечную, подкожную, внутривенную, интраперитонеальную) или имплантаты; или путем назального введения.

Когда соединения изобретения применяют в комбинации с дополнительным биологически активным ингредиентом, они могут быть введены отдельно, например, как отдельные композиции. В этом случае, биологически активные ингредиенты могут быть введены одновременно или последовательно. Альтернативно, биологически активные ингредиенты могут быть компонентами одной композиции.

Соединения изобретения могут быть введены в форме контролируемого высвобождения, например в подкожных или перорально вводимых составах медленного высвобождения.

Типично паразитицидная композиция согласно данному изобретению содержит соединение изобретения, необязательно в комбинации с дополнительным биологически активным ингредиентом, или его

- 20 022114

Ν-оксиды, или соли, с одним или несколькими фармацевтически или ветеринарно приемлемыми носителями, содержащими вспомогательные вещества и дополнительные вещества, при выборе принимая во внимание предполагаемый путь введения (например, пероральное или парентеральное введение, такое как инъекция) и согласно стандартной практике. Кроме того, приемлемый носитель выбирают на основании совместимости с одним или несколькими активными ингредиентами в композиции, включая такие параметры, как стабильность относительно рН и влагосодержания. Следовательно, интерес представляют собой соединения изобретения для защиты животного от беспозвоночного паразитического вредителя, содержащие паразитицидно эффективное количество соединения изобретения, необязательно в комбинации с дополнительным биологически активным ингредиентом и по меньшей мере одним носителем.

Для парентерального введения, включая внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию, соединения изобретения могут быть составлены в суспензии, растворе или эмульсии в масляных или водных наполнителях, и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства.

Соединения изобретения могут также быть составлены для болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Фармацевтические композиции для инъекции включают водные растворы водорастворимых форм активных ингредиентов (например, соль активного соединения), предпочтительно в физиологически совместимых буферах, содержащих другие вспомогательные вещества или дополнительные вещества, которые известны из области техники, касающейся фармацевтического состава. Дополнительно, суспензии активных соединений могут быть получены в липофильном инертном наполнителе. Приемлемые липофильные наполнители включают жирные масла, такие как сезамовое масло, сложные эфиры синтетических жирных кислот, такие как этилолеат и триглицериды, или материалы, такие как липосомы.

Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбитол или декстран. Составы для инъекции могут присутствовать в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или в контейнерах для многократного дозирования. Альтернативно, активный ингредиент может быть в порошковой форме для восстановления с помощью приемлемого инертного наполнителя, например, стерильной, непирогенной водой перед применением.

В дополнение к составам, описанным выше, соединения изобретения могут также быть составлены как депонированный препарат. Такие составы пролонгированного действия могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной или подкожной инъекции.

Соединения изобретения могут быть составлены для этого пути введения с приемлемым полимерными или гидрофобными материалами (например, в эмульсии с фармакологически приемлемым маслом), с ионообменными смолами или как трудно растворимое производное, такое как, без ограничения, труднорастворимая соль.

Для введения путем ингаляции соединения изобретения могут быть доставлены в форме аэрозольного спрея, используя упаковку под давлением или небулайзер и приемлемый пропеллент, например, без ограничения, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан или диоксид углерода. В случае находящегося под давлением аэрозоля, единица дозировки может контролироваться путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества.

Капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть составлены, чтобы содержать порошковую смесь соединения и приемлемой порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.

Соединения изобретения могут иметь предпочтительные фармакокинетические и фармакодинамические свойства, обеспечивающие системную доступность из перорального введения и переваривания. Следовательно, после переваривания животным, нуждающимся в защите, паразитицидно эффективные концентрации соединения изобретения в кровотоке могут защитить животное, получившее лечение, от кровососущих вредителей, таких как блохи, иксодовые клещи и вши. Следовательно, представляет интерес композиция для защиты животного от беспозвоночного паразита-вредителя в форме для перорального введения (т.е. содержащей в дополнение к паразитицидно эффективному количеству соединения изобретения один или несколько носителей, выбранных из связующих и наполнителей, приемлемых для перорального введения и носителей кормовых концентратов).

Для перорального введения в форме растворов (наиболее быстродоступная форма для абсорбции), эмульсий, суспензий, паст, гелей, капсул, таблеток, болюсов, порошков, гранул, задерживающихся в рубце и брикетов корм/вода/лизунец соединения изобретения могут быть составлены со связующими/наполнителями, известными из уровня техники как приемлемые для композиций для перорального введения, такими как сахара и производные сахаров (например, лактоза, сахароза, маннитол, сорбитол), крахмал (например, маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал), целлюлоза и производные (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, этилгидроксицеллюлоза), белковые производные (например, зеин, желатин) и синтетические полимеры (например, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон). Если необходимо, могут быть добавлены смазывающие средства (например, стеарат магния), средства для улучшения распадаемости (например, поперечносшитый

- 21 022114 поливинилпирролидинон, агар, альгиновая кислота) и красители или пигменты. Пасты и гели часто также содержат клеящие вещества (например, гуммиарабик, альгиновая кислота, бентонит, целлюлоза, ксантановая камедь, коллоидный алюмосиликат магния) для содействия в поддержании композиции в контакте с ротовой полостью, и чтобы она не так легко извлекалась.

В одном варианте осуществления композиция данного изобретения составлена в жевательный и/или съедобный продукт (например, жевательная обработка или съедобная таблетка). Такой продукт будет оптимально иметь вкус, текстуру и/или аромат, предпочитаемый животным, нуждающемся в защите, чтобы облегчить пероральное введение соединений изобретения.

Если паразитицидные композиции находятся в форме кормовых концентратов, то носитель типично выбирают из высокоэффективного корма, кормовых каш или белковых концентратов. Такие композиции, содержащие кормовой концентрат, могут, в дополнение к паразитицидным активным ингредиентам, содержать добавки, стимулирующие здоровье или рост животного, улучшая качество мяса от животных для забоя, или иным образом пригодные для животноводства.

Эти добавки могут включать, например, витамины, антибиотики, химиотерапевтические средства, бактериостатические средства, фунгистатические средства, кокцидиостатические средства и гормоны.

Соединение изобретения может также быть составлено в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, используя, например, традиционные основания для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.

Составы для способа данного изобретения могут включать антиоксидант, такой как ВНТ (бутилированный гидрокситолуол). Антиоксидант, как правило, присутствует в количествах 0,1-5% (вес./об.). Некоторые из составов нуждаются в солюбилизаторе, таком как олеиновая кислота, для растворения активного средства, особенно если включен спиносад. Традиционные средства, усиливающие растекание, используемые в этих растекающихся составах, включают изопропилмиристат, изопропилпальмитат, сложные эфиры каприловой/каприновой кислоты насыщенных С₁₂-С₁₈жирных спиртов, олеиновую кислоту, олеиловый сложный эфир, этилолеат, триглицериды, силиконовые масла и метиловый эфир дипропиленгликоля. Растекающиеся составы для способа данного изобретения получают согласно известным методам. Если растекающийся состав представляет собой раствор, то паразитицид/инсектицид смешивают с носителем или инертным наполнителем, используя нагревание и перемешивание при необходимости. Вспомогательные или дополнительные ингредиенты могут быть добавлены к смеси активного средства и носителя, или они могут быть смешаны с активным средством перед добавлением носителя. Растекающиеся составы в форме эмульсий или суспензий получают аналогично, используя известные методы.

Могут быть использованы другие системы доставки для относительно гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии представляют собой хорошо известные примеры инертных наполнителей для доставки или носителей для гидрофобных лекарственных средств. Кроме того, органические растворители, такие как диметилсульфоксид, могут быть использованы при необходимости.

Норма применения, необходимая для эффективного контроля паразитических беспозвоночных вредителей (например пестицидно эффективное количество), будет зависеть от таких факторов, как вид паразитического беспозвоночного вредителя, который необходимо контролировать, жизненный цикл вредителя, стадия жизни, его размер, месторасположение, время года, культура или животное-хозяин, пищевое поведение, брачное поведение, окружающая влажность, температура и подобное. Специалист в данной области техники может легко определить пестицидно эффективное количество, необходимое для желательного уровня контроля паразитических беспозвоночных вредителей.

В общем, для ветеринарного применения соединения изобретения вводят в пестицидно эффективном количестве животному, особенно теплокровному животному, которое подлежит защите от паразитических беспозвоночных вредителей.

Пестицидно эффективное количество представляет собой количество активного ингредиента, необходимое для достижения наблюдаемого эффекта, снижающее возникновение или активность целевого паразитического беспозвоночного вредителя. Специалисту в данной области техники понятно, что пестицидно эффективная доза может изменяться для различных соединений и композиций, пригодных для способа данного изобретения, желательного пестицидного эффекта и длительности, вида целевого паразитического беспозвоночного вредителя, животного, нуждающегося в защите, способа применения и подобного, и количество, необходимое для достижения конкретного результата, может быть определено посредством простого экспериментирования.

Для перорального или парентерального введения животным доза композиций данного изобретения, вводимая с приемлемыми интервалами, типично находится в диапазоне от около 0,01 до около 100 мг/кг и предпочтительно от около 0,01 до около 30 мг/кг массы тела животного.

Приемлемые интервалы для введения композиций данного изобретения животным находятся в диапазоне от приблизительно ежедневного до приблизительно ежегодного. Следует отметить, что интервалы введения, находящиеся в диапазоне от приблизительно еженедельного до приблизительно один раз каждые 6 месяцев. Следует особо отметить ежемесячные интервалы введения (т.е. введение соединений животному один раз каждый месяц).

- 22 022114

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают, изобретение.

Следующие сокращения были использованы в этом разделе: 8 = синглет; Ь8 = широкий синглет; ά = дублет; άά = двойной дублет; άΐ = двойной триплет; 1 = триплет, ίί = тройной триплет, с| = квартет, 8ер1 = септет; т = мультиплет; Ме = метил; Εί = этил; Рг = пропил; Ви = бутил; т.пл. = точка плавления; КТ = время удерживания, [М+Н]+ = молекулярная масса молекулярного катиона, [М-Н]^- = молекулярная масса молекулярного аниона.

Следующие ЬС-М§ способы были использованы для характеристики соединений:

Способ А

М3

Ζ() Масс-спектрометр от ЗУаТегз (одноквадрупольный массспектрометр), способ ионизации', электрораспыление, полярность: положительная ионизация, капиллярная трубка (кВ) 3,00, конус (В) 30,00, температура источника (°С) 100, температура десольватации (°С) 250, газовый поток конуса (л/час) 50, газовый поток десольватации (л/час) 400, массовый диапазон: 150 - 1000 Да.

БС

НР 1100 ВЭЖХ от Α^ίΐεηΐ: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей, нагретый участок колонки и детектор на диодной матрице. Колонка: РЬепотепех Оетни С18, длина (мм) 30, внутренний диаметр (мм) 3, размер частиц (мкм) 3, температура (°С) 60, ОАО диапазон длин волн (нм): 200 - 500, градиент растворителя: А = 0,05% об./об. муравьиная кислота в воде и В = 0,04% об./об. муравьиная кислота в ацетонитриле / метаноле (4:1), Время (мин) А% В% Поток (мл/мин) 0,0 95 5,0 1,7 2,0 0,0 100 1,7 2.8 0,0 100 1,7 2.9 95 5,0 1,7

Способ В

М8	ΖΜϋ Масс-спектрометр от (одноквадрупольный масс- спектрометр), способ ионизации: электрораспыление, полярность: положительная ионизация, капиллярная трубка (кВ) 3,00, конус (В) 30,00, экстрактор (В) 3,00, температура источника (°С) 150,

температура десольватации (°С) 320, газовый поток конуса (л/час) 50, газовый поток десольватации (л/час) 400, массовый диапазон: 150 800 Да.

ЕС

АШаисе 2795 ЕС ВЭЖХ от \Уа1ег$: насос для четырехкомпонентных смесей, нагретый участок колонки и детектор на диодной матрице. Колонка: теасегя АНаибз 0с 18, длина (мм) 20, внутренний диаметр (мм) 3, размер частиц (мкм) 3, температура (°С) 40, ΩΑϋ диапазон длин волн (нм): 200 до 500, градиент растворителя: А = 0,1% об./об. муравьиная кислота в воде и В = 0,1% об./об. муравьиная кислота в ацетонитриле. Время (мин) А% В% Поток (мл/мин) 0,0 80 20 1,7 5,0 0,0 100 1,7 5,6 0,0 100 1,7 6,0 80 20 1,7

Способ С

М3

Ζζ} Масс-спектрометр от У/аГегя (одноквадрупольный массспектрометр), способ ионизации: электрораспыление, полярность: положительная ионизация, капиллярная трубка (кВ) 3,00, конус (В) 30,00, экстрактор (В) 3,00, температура источника (°С) 100, температура десольватации (°С) 200, газовый поток конуса (л/час) 200, газовый поток десольватации (л/час) 250, диапазон массовых чисел: 150 до 800 Да.

БС

1 ЮОег Зепея ВЭЖХ от Αβίΐεηΐ: насос для четырехкомпонентных смесей, нагретый участок колонки и детектор на диодной матрице. Колонка: \Уа(егз АИапПя йс18, длина (мм) 20, внутренний диаметр (мм) 3, размер частиц (мкм) 3, температура (°С) 40, ОАЭ диапазон алии волн (нм): 200 до 500, градиент растворителя: А = 0,1% об./об. муравьиная кислота в воде и В = 0,1% об./об. муравьиная кислота в ацетонитриле. Время (мин) А% В% Поток (мл/мин) ),0 90 10 1,7 5,5 0,0 100 1,7 5.8 0,0 100 1,7 5.9 90 10 1,7

- 23 022114

Способ Ό

М3	ΖΜϋ масс-спектрометр от 9/а1егз (одноквадрупольный массспектрометр), способ ионизации: электрораспыление, полярность: положительная ионизация, капиллярная трубка (кВ) 3,00, конус (В) 30,00, экстрактор (В) 3,00, температура источника (°С) 150, температура десольватации (°С) 320, газовый поток конуса (л/час) 50, газовый поток десольватации (л/час) 400, диапазон массовых чисел: 150 до 800 Да.
ЬС	АШаисе 2795 ЬС ВЭЖХ от \Уа1егз: насос для четырехкомпонентных смесей, нагретый участок колонки и детектор на диодной матрице. Колонка: \Уа!егз АНапНв йс 18, длина (мм) 20, внутренний диаметр

	(мм) 3, размер частиц (мкм) 3, температура (°С) 40, Г) А Г) диапазон длин волн (нм): 200 до 500, градиент растворителя: А = 0,1% об./об.
	муравьиная кислота в воде и В	= 0,1% об./об.	муравьиная кислота в
	ацетонитриле. Время (мин)	А%	В%	Поток (мл/мин)
	0,0	80	20	1,7
	2,5	0,0	100	1,7
	2,8	0,0	100	1,7
	2,9	80	20	1,7

Способ Е

М3

Ζζ) Масс-спектрометр от ЗУа1ег8 (одноквадрупольный массспектрометр), способ ионизации: электрораспыление, полярность: положительная ионизация, капиллярная трубка (кВ) 3,00, конус (В) 30,00, экстрактор (В) 3,00, температура источника (°С) 100, температура десольватации (°С) 200, газовый поток конуса (л/час) 200, газовый поток десольватации (л/час) 250, диапазон массовых чисел: 150 до 800 Да.

ЬС

1 ЮОег 8епез ВЭЖХ от А§Иеп1: насос для четырехкомпонентных смесей, нагретый участок колонки и детектор на диодной матрице. Колонка: %'а!ег5 АОагШз Йс18, длина (мм) 20, внутренний диаметр (мм) 3, размер частиц (мкм) 3, температура (С) 40, ОАО диапазон длин волн (нм): 200 до 500, градиент растворителя: А = 0,1% об./об. муравьиная кислота в воде и В = 0,1% об./об, муравьиная кислота в ацетонитриле. Время (мин) А% В% Поток (мл/мин) 0,0 80 20 1,7 2,5 0,0 100 1,7 2.8 0,0 100 1,7 2.9 80 20 1,7

Способ Ρ

Μδ 7.С) Масс-спектрометр от №а1егз (одноквадрупольный массспектрометр), способ ионизации: электрораспыление, полярность: отрицательная ионизация, капиллярная трубка (кВ) 3,00, конус (В) 45,00, температура источника (°С) 100, температура десольватации (°С) 250, газовый поток конуса (л/час) 50, газовый поток _десольватации (л/час) 400, диапазон массовых чисел: 150 до 1000 Да.

ЬС НР 1100 ВЭЖХ от Α^ϋβηΙ: дегазатор растворителя, насос для двухкомпонентных смесей, нагретый участок колонки и детектор на диодной матрице.

Колонка: РЬепотепех Οβιηίηί С18, длина (мм) 30, внутренний диаметр (мм) 3, размер частиц (мкм) 3, температура (°С) 60, ОАЭ диапазон длин волн (нм): 200 до 500, градиент растворителя: А = 0,05% об./об. муравьиная кислота в воде и В = 0,04% об./об, муравьиная кислота в ацетонитриле / метанол (4:1).

Время (мин)	А%	В%	Поток (мл/мин)
0,0	95	5,0	1,7
2,0	0,0	100	1,7
2,8	0,0	100	1,7
2,9	95	5,0	1,7
3,1	95	5	1,7

- 24 022114

Способ θ

МЗ

ТЬегто Ρΐηηίββη 8игуеуог Μ3ζ) РЬЬ18 (одноквадрупольный массспектрометр), способ ионизации: химическая ионизация, полярность: положительная и отрицательная одновременная ионизация, капиллярная трубка (кВ) 4,00, конус (В) 50,00, температура источника (°С) 350, диапазон массовых чисел: 110 - 800 Да.

ЬС

ГЬегто Είηηί^αη Зшуеуог ЬС: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей, нагретый участок колонки и детектор на диодной матрице. Колонка: ХТегга КР18, длина (мм) 50, внутренний диаметр (мм) 4,6, размер частиц (мкм) 3,5, температура (°С) 30, ОАЭ диапазон длин волн (нм): 200 до 400, градиент растворителя: А = 0,05% об./об, муравьиная кислота в воде и В = 0,05% об./об. муравьиная кислота в ацетонитриле Время (мин) А% В% Поток (мл/мин) 0,0 90,0 10,0 1,7 3.2 10,0 90,0 1,7 5,0 10,0 90,0 1,7 5.2 90,0 10,0 1,7 6,0 90,0 10,0 1,7

Способ Н

ХИРАЛЬ- НАЯ ВЭЖХ

АШапсе 2695 ВЭЖХ от ^а1егз: дегазатор растворителя, насос для цвухкомпонентных смесей, нагретый участок колонки и детектор на диодной матрице Колонка: СМга1рак 1С, длина (мм) 250, внутренний диаметр (мм) 4,6, размер частиц (мк) 5, длина волны (нм): 220 нм, температура (°С) 30, растворитель: изократический изопропиловый спирт: гептан 20:80, объем введения 50 мкл, поток (мл/мин) 1.

Способ I

МЗ

\Уа1егь АСрЧТТУ ЗрП Масс-спектрометр от %'а1ег5 (Одноквадрупольный масс-спектрометр) Способ ионизации: Электрораспыление Полярность: положительные ионы Капиллярная трубка (кВ) 3,00, Конус (В) 20,00, Экстрактор (В) 3,00, Температура источника (°С) 150, Температура десольватации (°С) 400, Газовый поток конуса (л/час) 60, Газовый поток десольватации (л/час) 700 Диапазон массовых чисел: 100 до 800 Да ϋΑΠ диапазон длин волн (нм): 210 - 400

ЬС

\Уа1ег5 АСрШТУ ЫРЬС с последующими градиентными условиями ВЭЖХ (Растворитель А: вода/метанол 9:1, 0,1% муравьиная кислота и Растворитель В: ацетонитрил, 0,1% муравьиная кислота ) Время (минуты) А (%) В (%) скорость потока (мл/мин) 0 100 0 0,75 2,5 0 100 0,75 2,8 0 100 0,75 3,0 100 0 0,75 Тип колонки: \Уа(егз АССДЛТУ ИРЬС Н88 ТЗ; Длина колонки: 30 мм; Внутренний диаметр колонки: 2,1 мм; Размер частиц: 1,8 микрон; Температура: 6О°С.

Способ К

ХИРАЛЬ- НАЯ ВЭЖХ

АШапсе 2695 ВЭЖХ от №а1егз: дегазатор растворителя, насос для цвухкомпонентных смесей, нагретый участок колонки и детектор аа диодной матрице Колонка: СЫга1рак ΙΒ, длина (мм) 250, внутренний диаметр (мм) 4,6, размер частиц (мк) 5, длина волны (нм): 270 нм, температура (°С) 30, растворитель: изократический изопропиловый спирт: гептаны:диэтнламин 30:70:0,1, объем введения 50 мкл, поток 'мл/мин) 1.

Пример 1. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-Н-[1,2]дитиолан-4ил-2-метилбензамид (соединение А1)

- 25 022114

Этап А. Сложный эфир тиоуксусной кислоты и §-(3-ацетилсульфанил-2-трет-бутоксикарбониламинопропила)

Сложный эфир метансульфоновой кислоты и 2-трет-бутоксикарбониламино-3-метансульфонилоксипропила (8уп1йс515 (1998), (8), 1113-1118) в диметилформамиде (5 мл) и тиоацетат калия (685 мг) в диметилформамиде (5 мл) добавляли по каплям. Реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем вливали в воду. Осаждали желто-коричневое твердое вещество, которое фильтровали и отмывали водой для получения 220 мг указанного продукта. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром, органическую фазу высушивали на сульфате натрия, фильтровали и испаряли под вакуумом для получения других 110 мг указанного продукта. 'Н-ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): 4,80 (т, 1Н), 3,90 (т, 1Н), 3,10 (т, 4Н), 2,40 (5, 6Н), 1,40 (5, 9Н).

Этап В. Трет-бутиловый сложный эфир [1,2]дитиолан-4-ил-карбаминовой кислоты

О

Раствор сложного эфира тиоуксусной кислоты и §-(3-ацетилсульфанил-2-трет-бутоксикарбониламинопропила) (330 мг) в этаноле (5 мл) обрабатывали 2,5 мл 1Ν гидроксида натрия в течение 1 ч при комнатной температуре. Желтое твердое вещество превратилось в зелено-коричневое. Реакционную смесь разводили с помощью дихлорметана (25 мл) и затем водный раствор 0,1 М йода (10 мл) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и гасили путем добавления 1 М раствора бисульфита натрия. Органический слой разделяли, отмывали водой, высушивали на сульфате натрия и растворитель испаряли под вакуумом для получения указанного продукта (170 мг). ’Н-ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): 5,00 (Ьг 5, 1Н), 4,90 (т, 1Н), 3,15 (ά, 2Н), 3,05 (ά, 2Н), 1,40 (5, 9Н).

Этап С. [1,2]Дитиолан-4-иламин ,СР₃СООН

ВОС защитную группу удаляли, как описано в примере 3, этапе В для получения указанного соединения (соль трифторуксусной кислоты), которое использовали непосредственно на следующем этапе.

Этап Ό. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-Ы-[1,2]дитиолан-4-ил2-метилбензамид

Амидное сочетание проводили, как описано в примере 3, этапе С для получения указанного соединения в качестве твердого вещества (40 мг). Т.пл. 73°С; ЬСМ§ (способ Р) 2,20 мин, М-Н 519/521. 'Н-ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): 7,50-7,30 (т, 6Н), 6,20 (т, 1Н), 5,35 (т, 1Н), 4,00 (ά, 1Н), 3,60 (ά, 1Н), 3,30 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 2,40 (5, 3Н).

Пример 2. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((К)-3оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение В1)

Оксалилхлорид (0,122 мл) добавляли к раствору 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (0,5 г) (полученной согласно \У0 2009/080250) в дихлорметане (3 мл). После добавления двух капель Ν,Ν-диметилформамида (ЭМР) реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали для получения хлорангидрида в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки.

Ό-циклосерин (21 мг) добавляли к раствору хлорангидрида (45 мг) и триэтиламина (0,1 мл) в толуоле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили с

- 26 022114 помощью воды и этилацетата и фазы разделяли. Органическую фазу отмывали дважды водой, высушивали на сульфате натрия и концентрировали. Осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент:дихлорметан/метанол 5%) для получения указанного соединения (28 мг) в виде бесцветного твердого вещества. ¹Н-ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): 8,60 (5, Ьг., 1Н), 7,60-7,45 (т, 6Н), 6,40 (5, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 4,20 (ί, 1Н), 4,05 (ά, 1Н), 3,70 (ά, 1Н), 2,50 (5, 3Н) ч./млн.

Пример 3. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((К)-2метил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение В2)

Этап А. трет-Бутиловый сложный эфир ((К)-2-метил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)карбаминовой кислоты

Трет-бутиловый сложный эфир (3-оксоизоксазолидин-4-ил)карбаминовой кислоты (1,01 г, полученный из (О)-циклосерина, как описано в СЬет. РЬагт. Ви11. 2002, 50(4) 554-557) растворяли в диметилформамиде (5 мл), раствор охлаждали до 0°С и 616 мг ί-бутоксид калия добавляли порциями. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли 710 мг метилен йодида и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу затем отмывали несколько раз водой, высушивали на сульфате натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Сырой трет-бутиловый сложный эфир ((К)-2-метил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)карбаминовой кислоты (140 мг) получали в виде белого твердого вещества. ЬСМ8 (способ А) 1,11 мин, МН+ 217; ^!Н-ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): 5,20 (т, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 4,00 (άά, 1Н), 3,20 (5, 3Н), 1,40 (5, 9Н).

Этап В. (К)-4-Амино-2-метилизоксазолидин-3-он

трет-Бутиловый сложный эфир ((К)-2-метил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)карбаминовой кислоты этапа А (108 мг) растворяли в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали с помощью трифторуксусной кислоты (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляли под вакуумом для получения (К)-4-амино-2-метилизоксазолидин-3-она (соль трифторуксусной кислоты), который использовали непосредственно на следующем этапе.

Этап С. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((К)-2-метил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид

К суспензии 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензойной кислоты (175 мг, полученной, как описано в ГСО 2009/080250) в дихлорметане (5 мл) добавляли оксалилхлорид (0,05 мл) и затем одну каплю диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч 30 мин и растворитель испаряли под вакуумом для получения розового твердого вещества (хлорангидрид, 170 мг). Хлорангидрид, полученный таким образом, растворяли в дихлорметане (2 мл) и полученный раствор добавляли по каплям к раствору триэтиламина (0,35 мл) и (К)-4амино-2-метилизоксазолидин-3-она (полученного на этапе В) в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разводили водой и экстрагировали с помощью этилацетата. Органическую фазу отмывали два раза водой, высушивали на безводном сульфате натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очищение с помощью колоночной хроматографии (элюент циклогексан/этилацетат) давало на выходе указанное соединение в качестве твердого вещества (70 мг). Т.пл. 87°С; ЬСМ8 (способ А) 1,99 мин, МН+ 516/518. ¹НЯМР (СОС1₃, 400 МГц): 7,60-7,40 (т, 6Н), 6,45 (т, 1Н), 5,00 (ί, 1Н), 4,87 (т, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 3,70 (ά, 1Н), 3,25 (5, 3Н), 2,50 (5, 3Н).

Следующие соединения получали согласно способу, сходному с тем, который описан в примере 3: 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((К)-2-пропаргил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение В3) (используя пропаргилбромид в качестве алкилирующего средства на этапе А); 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы((К)-2-бензил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение В4) (используя бензил бромид в качестве алкилирующего средства на этапе А); 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]-2-метил-И-((К)-2-(2,2,2-трифторэтил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение В5) (используя 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат в качестве алкилирующего средства на этапе А); 4-[5- 27 022114 (3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Н-((8)-2-метил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение Е1) (начиная с (8)-циклосерина).

Пример 4. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((К)-2этил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение В6)

Этап А. трет-Бутиловый сложный эфир ((К)-2-этил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)карбаминовой кислоты

трет-Бутиловый сложный эфир (3-оксоизоксазолидин-4-ил)карбаминовой кислоты (0,2 г, полученный из (О)-циклосерина, как описано в Скет. Ркагт. Ви11. 2002, 50(4), 554-557) растворяли в ацетонитриле (20 мл), затем добавляли карбонат калия (0,69 г), йодид калия (0,175 г) и бромэтан (0,13 г). Реакцию нагревали под действием микроволнового излучения в течение 1 ч при 140°С. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отмывали водой, солевым раствором и затем высушивали на сульфате натрия. Растворитель удаляли под вакуумом и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент циклогексан/этилацетат) для получения трет-бутилового сложного эфира ((К)-2-этил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)карбаминовой кислоты в виде желтого твердого вещества. ЬСМ8 (способ А) 1,29 мин, МН+(-ВОС) 131; ^!Н-ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): 5,10 (т, 1Н), 4,75 (т, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 3,60 (т, 2Н), 1,50 (5, 9Н), 1,20 (т, 3Н).

Этап В. (К)-4-Амино-2-этилизоксазолидин-3-он η,ν-См^ ,СР_ЭСООН Я

ВОС защитную группу удаляли, как описано в примере 3, этапе В для получения (К)-4-амино-2этил-изоксазолидин-3-она (соль трифторуксусной кислоты), который использовали непосредственно на следующем этапе.

Этап С. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((К)-2этил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид

Амидное сочетание проводили, как описано в примере 3, этапе С для получения указанного соединения в качестве твердого вещества (160 мг). Т.пл. 140°С; ЬСМ8 (способ А) 2,05 мин, М-Н 528/530. ^!НЯМР (СОС1₃, 400 МГц): 7,60-7,40 (т, 6Н), 6,45 (Ьг 5, 1Н), 5,00 (ΐ, 1Н), 4,85 (άί, 1Н), 4,10 (б, 1Н), 4,00 (бб, 1Н), 3,70 (б, 1Н), 3,60 (т, 2Н), 2,50 (5, 3Н), 1,25 (т, 3Н).

Следующие соединения получали согласно способу, сходному с тем, который описан в примере 1: 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Н-((К)-2-(2-метоксиэтил)-3оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение В7) (используя 2-бром-1-метоксиэтан в качестве алкилирующего средства на этапе А); 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2метил-Ы-((К)-2-бутил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение В8) (используя бутил бромид в качестве алкилирующего средства на этапе А); 4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((К)-2-этил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение С1), 4-[5-(3,5дихлор-4-бромфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((К)-2-этил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение С2); 4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((К)-2-этил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение С3); 4-[5-(3,5трифторметил-4-хлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((К)-2-этил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение С4); 4-[5-(3-хлор-5-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((К)-2-этил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение С5); 4-[5-(3,5дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Н-((8)-2-этил-3-оксоизоксазолидин4-ил)бензамид (соединение Е2) (начиная с (8)-циклосерина).

Когда эту реакцию проводили для получения 4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((К)-2-этил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамида (соединение С1), было возможным разделить два диастереоизомера путем осаждения после выделения продукта реакции. Сырую смесь перемешивали с диэтиловым эфиром и твердое вещество осаждалось из раствора. Твердое вещество (обогащенное 1 диастереомером) анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ (способ К): 9,72 мин (93,8%), 16,6 мин (06,17%) . Фильтрат (обогащенный другим диастереомером) также анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ (способ К): 9,99 мин (11,53%), 16,6 мин (85,16%).

Аналогично, когда эту реакцию проводили для получения 4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5- 28 022114 трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ж((К)-2-этил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамида (соединение С3), было возможным разделить два диастереоизомера путем осаждения после выделения продукта реакции. Сырую смесь перемешивали с диэтиловым эфиром и твердое вещество осаждалось из раствора. Твердое вещество (обогащенное 1 диастереомером) анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ (способ К): 8,88 мин (88,87%), 15,98 мин (05,95%). Фильтрат (обогащенный другим диастереомером) также анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ (способ К): 8,61 мин (24,10%), 12,25 мин (74,49%).

Пример 5. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ж((К)-2(2-гидроксиэтил)-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение В9)

Этап А. трет-Бутиловый сложный эфир ((К)-2-(гидроксиэтил)-3-оксоизоксазолидин-4-ил)карбаминовой кислоты

трет-Бутиловый сложный эфир (3-оксоизоксазолидин-4-ил)карбаминовой кислоты (0,2 г, полученный из (Э)-циклосерина, как описано в СНст. РНагт. Ви11. 2002, 50(4) 554-557) растворяли в ацетонитриле (20 мл), затем добавляли карбонат калия (0,69 г), йодид калия (0,175 г) и 2-бромэтанол (0,137 г). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отмывали водой, солевым раствором и затем высушивали на сульфате натрия. Растворитель удаляли под вакуумом и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент циклогексан/этилацетат) для получения трет-бутилового сложного эфира ((К)-2(2-гидроксиэтил)-3-оксоизоксазолидин-4-ил)карбаминовой кислоты в виде желгого твердого вещества. ЬСМ8 (способ А) 1,05 мин, МН+ 259; Ή-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 5,55 (Ьг 5, 1Н), 4,65 (т, 2Н), 4,10 (ί, 1Н), 3,80 (т, 1Н), 3,20 (Ьг 5, 1Н), 1,50 (5, 9Н), 1,20 (т, 3Н).

Этап В. (К)-4-Амино-2-(2-гидроксиэтил)изоксазолидин-3-он

ВОС защитную группу удаляли, как описано в примере 3, этапе В для получения (К)-4-амино-2-(2гидроксиэтил)изоксазолидин-3-она (соль трифторуксусной кислоты), который использовали непосредственно на следующем этапе.

Этап С. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-^((К)-2-(2гидроксиэтил)-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид

ОН

Амидное сочетание проводили, как описано в примере 3, этапе С для получения указанного соединения в качестве твердого вещества (24 мг). Т.пл. 78°С; ЬСМ8 (способ А) 1,94 мин, М-Н 544/550.

Пример 6. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ж((К)-2(тиетан-3-ил)-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение В10)

Этап А. трет-Бутиловый сложный эфир ((К)-2-(тиетан-3-ил)-3-оксоизоксазолидин-4-ил)карбаминовой кислоты

Раствор трифенилфосфина (0,79 г) в ТНР (22 мл) охлаждали в атмосфере аргона до -10°С. Диэтилазодикарбоксилат (ПЕАЭ, 1,57 г) добавляли по каплям, затем тиетан-3-ол (0,4 г) и трет-бутиловый сложный эфир (3-оксоизоксазолидин-4-ил)карбаминовой кислоты (0,27 г, полученный из (Э)-циклосерина, как описано в СНет. РНагт. Ви11. 2002, 50(4) 554-557). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем удаляли растворитель под вакуумом. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент циклогексан/этилацетат) для получения указанного продукта в виде белого твердого вещества (51 мг). Ή-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 5,45 (Д, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 4,90 (т, 1Н), 4,50 (ί, 1Н), 4,10 (аа, 1Н), 3,55 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 1,50 (5, 9Н).

- 29 022114

Этап В. (К)-4-Амино-2-(тиетан-3-ил)изоксазолидин-3-он

Используя продукт, полученный на этапе А, (43 мг), ВОС защитную группу удаляли, как описано в примере 3, этапе В для получения указанного продукта, который использовали непосредственно на следующем этапе. ЬСМ3 (способ А) 0,17 мин, М-Н 175.

Этап С. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Х-((К)-2-(тиетан-3 -ил) -3 -оксоизоксазолидин-4 -ил)бензамид

Амидное сочетание проводили, как описано в примере 3, этапе С для получения указанного соединения в виде желтой смолы (10 мг); ЬСМ3 (способ А) 2,13 мин, М-Н 573/574.

Следующие соединения получали согласно способу, сходному с тем, который описан в примере 6: 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Х-((К)-2-(циклобутил)-3оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение В11); 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((К)-2-(оксетан-3-ил)-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение В12).

Пример 7. Общий способ для получения соединений изобретения параллельно

К раствору 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((К)-3оксоизоксазолидин-4-ил)бензамида (30 мкмоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ИМР) (0,5 мл) добавляли раствор алкилгалогенида формулы К-Х (32 мкмоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ИМР) (0,3 мл) с последующим добавлением карбоната калия (80 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ. Этот способ использовали для получения ряда соединений (соединение № В13-В29 табл. В) параллельно.

Пример 8. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Х-(2-оксо2лямбда*4*-[1,2]оксатиолан-4-ил)бензамид (соединение А2)

Этап А. (К)-2-Оксо-2лямбда*4*-[1,2]оксатиолан-4-иламиновая соль трифторуксусной кислоты

с^сощ трет-Бутиловый сложный эфир (2-оксо-2лямбда*4*-[1,2]оксатиолан-4-ил)карбаминовой кислоты (полученный в 3 этапах из Ь-цистина согласно б. Огд. СЬет. 1981, 46, 5408-5413) (345 мг) растворяли в дихлорметане (7,8 мл) и обрабатывали с помощью трифторуксусной кислоты (0,36 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и растворитель удаляли под вакуумом для получения (К)-2-оксо-2лямбда*4*-[1,2]оксатиолан-4-иламина (соль трифторуксусной кислоты), который использовали непосредственно на следующем этапе. ЬСМ3 (способ Е) 0,20 мин, М+Н 122.

Этап В. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Х-(2-оксо2лямбда*4 *-[1,2] оксатиолан-4-ил)бензамид

Оксалилхлорид (0,027 мл) добавляли к раствору 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (100 мг) (полученной согласно \7О 2009/080250) в дихлорметане (1,2 мл). После добавления двух капель Ν,Ν-диметилформамида (ИМР) реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали для получения хлорангидрида в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

К раствору хлорангидрида в дихлорметане добавляли триэтиламин (0,074 мл) с последующим (К)- 30 022114

2-оксо-2лямбда*4*-[1,2]оксатиолан-4-иламином (соль трифторуксусной кислоты) (59 мг). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию гасили путем добавления воды и смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические слои отмывали солевым раствором, высушивали (№₂8О₄) и выпаривали. Очистка, используя хроматографию с обратной фазой, давала на выходе 16 мг первой смеси 2 диастереомеров в виде масла, с последующими 21 мг второй смеси 2 других диастереомеров в виде масла. Фракция 1: ЬСМ8 (способ Р) 2,04 мин, М-Н 519/521. ¹Н-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,56-7,47 (т, 4Н), 7,46-7,42 (т, 1Н), 7,41-7,34 (т, 1Н), 6,24-6,04 (т, 1Н), 5,235,12 (т, 1Н), 4,99 (бб, 1Н), 4,75 (бб, 1Н), 4,08 (б, 1Н), 3,70 (б, 1Н), 3,34 (б, 1Н), 3,09 (б, 1Н, 1= 6,6 Гц), 2,50 (5, 3Н). Фракция 2: ЬСМ8 (способ) мин, М-Н 519/521. Ή-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,58-7,39 (т, 6Н), 5,485,37 (т, 1Н), 4,88 (б, 1Н), 4,62 (б, 1Н), 4,08 (б, 1Н), 3,70 (б, 1Н), 3,63-3,54 (т, 1Н), 3,31 (б, 1Н), 2,46 (5, 3Н).

Пример 9. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]^-(2-этил-1,1-диоксо-1лямбда*6*-изотиазолидин-4-илметил)-2-метилбензамид (соединение Ό1)

Этап А. ^(3-Бензилокси-2-гидроксипропил)-^этилметансульфонамид

Триэтиламин (0,043 мл, 0,1 экв.) добавляли к смеси Ν-этилметансульфонамида (413 мг, 1,1 экв.) и 2-бензилоксиметилоксирана (500 мг, 3,04 ммоль), полученной согласно (1. Ат. СНет. 8ос., 1996, 118, 7094-7100), в безводном диоксане (1 мл). Реакционную смесь затем нагревали до 50°С в течение ночи. Так как реакцию не завершали, то ее нагревали до 100°С в течение следующих 5 ч (реакция завершена согласно ТСХ). Летучие вещества затем удаляли под вакуумом. Флэш-хроматография, элюирующая с циклогексаном/этилацетатом (6/4 затем 1/1), давала на выходе 836 мг (2,91 ммоль, 96%). ЬСМ8 (способ Е) 1,44 мин, М+Н 288. Ή-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,43-7,27 (т, 5Н), 4,57 (5, 2Н), 4,11-3,90 (т, 1Н), 3,623,44 (т, 2Н), 3,43-3,20 (т, 4Н), 2,90 (5, 3Н), 1,14-1,33 (т, 3Н).

Этап В. 4-Бензилоксиметил-2-этилизотиазолидин 1,1-диоксид

Бензолсульфонилхлорид (0,41 мл, 1,1 экв.) добавляли к раствору ^(3-бензилокси-2-гидроксипропил)-^этилметансульфонамида (836 мг, 2,91 ммоль) в пиридине (5,8 мл). Реакционную смесь затем нагревали до 50°С в течение 24 ч. Этилацетат добавляли и образовывался осадок (соль гидрохлорида пиридиния). Его фильтровали и осадок разводили в этилацетате. Органическую фазу затем отмывали 1М водной НС1, водой, водным раствором Си8О₄ и насыщенным водным раствором NаНСО₃. Органическую фазу затем высушивали (№₂8О₄) и выпаривали.

К раствору вышеупомянутого осадка (2,61 ммоль) в безводном тетрагидрофуране при -78°С добавляли н-ВиЫ (5,4 мл, 2,5 экв.). Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Ее гасили путем добавления насыщенного водного ΝΉ₄Ο. Реакционную смесь затем экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы отмывали солевым раствором, высушивали (№₂8О₄) и выпаривали. Флэш-хроматография, элюирующая с циклогексаном/этилацетатом (7/3), давала на выходе 274 мг (1,017 ммоль, 40%). ЬСМ8 (способ Е) 1,59 мин, М+Н 270. Ή-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,40-7,27 (т, 5Н), 4,60-4,45 (т, 2Н), 3,54 (бб, 2Н), 3,37-3,20 (т, 2Н), 3,17-2,85 (т, 5Н), 1,22 (1, 3Н).

Этап С. (2-Этил-1,1-диоксо-1лямбда*6*-изотиазолидин-4-ил)метанол

Смесь 4-бензилоксиметил-2-этилизотиазолидин 1,1-диоксида (254 мг) и Рб/С (108 мг, 0,1 экв.) в метаноле продували Н₂ и оставляли перемешиваться в атмосфере Н₂ в течение 24 ч. Как только ЬСМ8 показывала завершение, реакционную смесь фильтровали через подушку из двуокиси кремния (промывая МеОН). Фильтрат выпаривали и 162 мг предполагаемого спирта были получены. Он был достаточно чистым, чтобы использоваться как есть на следующем этапе. ЬСМ8 (способ Е) 0,25 мин, М+Н 170. Ή-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 3,8-3,70 (т, 2Н), 3,39-3,25 (т, 2Н), 3,20-3,01 (т, 4Н), 2,94-2,78 (т, 1Н), 1,24 (1, 3Н).

- 31 022114

Этап Ό. 2-(2-Этил-1,1-диоксо-1лямбда*6*-изотиазолидин-4-илметил)изоиндол-1,3-дион

К перемешанному раствору фталимид (133 мг, 1 экв.) в тетрагидрофуране (4,5 мл) добавляли трифенилфосфин (237 мг, 1 экв.) и (2-этил-1,1-диоксо-1лямбда*6*-изотиазолидин-4-ил)метанол (0,905 ммоль). Этот раствор охлаждали до 0°С для добавления по каплям диизопропилазодикарбоксилата (0,18 мл, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Ее затем концентрировали и перемешивали в диэтиловом эфире в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом. Флэш-хроматография, элюирующая с циклогексаном/этилацетатом (7/3), давала на выходе 261 мг (0,85 ммоль, 94 %). ЬСМ8 (способ Е) 1,40 мин, М+Н 309. ^!Н-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,93-7,84 (т, 2Н), 7,83-7,72 (т, 2Н), 3,89 (άά, 2Н), 3,41-3,23 (т, 2Н), 3,17-2,98 (т, 5Н), 1,22 (ΐ, 3Н).

Этап Е. С-(2-Этил-1,1-диоксо-1лямбда*6*-изотиазолидин-4-ил)метиламин

К раствору 2-(2-этил-1,1-диоксо-1лямбда*6*-изотиазолидин-4-илметил)изоиндол-1,3-диона (261 мг, 0,85 ммоль) в ΕΐΟΗ (4 мл) добавляли гидразина моногидрат (0,165 мл, 4 экв.). Реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи, и образовывалась белая смола. Реакционную смесь фильтровали (промывая несколько раз ΕΐΟΗ) и фильтрат выпаривали для получения 81 мг предполагаемого амина, загрязненного 10% 2,3-дигидрофталазин-1,4-дионом. Его использовали как есть на следующем этапе. ^!Н-ЯМР (МеОЭ, 400 МГц): 3,52-3,36 (т, 2Н), 3,20-2,97 (т, 4Н), 2,92-2,83 (т, 2Н), 2,832,69 (т, 1Н), 1,26 (ΐ, 3Н).

Этап Р. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-Н-(2-этил-1,1-диоксо1лямбда*6*-изотиазолидин-4-илметил)-2-метилбензамид

Оксалилхлорид (0,027 мл) добавляли к раствору 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (100 мг) (полученной согласно \УО 2009/080250) в дихлорметане (1,2 мл). После добавления двух капель Ν,Ν-диметилформамида (ΌΜΕ) реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали для получения хлорангидрид в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

К раствору хлорангидрида в дихлорметане добавляли триэтиламин (0,037 мл) с последующим (С(2-этил-1,1-диоксо-1лямбда*6*-изотиазолидин-4-ил)метиламином (45 мг). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию гасили путем добавления воды и смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические слои отмывали солевым раствором, высушивали (№₂8О₄) и выпаривали. Очистка, используя хроматографию с обратной фазой, давала на выходе 18 мг смеси двух диастереомеров в виде масла. ЬСМ§ (способ Ό) 2,21 мин, М+Н 578/580. ¹НЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,56-7,49 (т, 4Н), 7,47-7,40 (т, 2Н), 6,23-6,32 (т, 1Н), 4,09 (ά, 1Н), 3,74-3,53 (т, 3Н), 3,46-3,27 (т, 2Н), 3,17-3,00 (т, 5Н), 2,47 (к, 3Н), 1,23 (ΐ, 3Н).

Пример 10. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-Н-(2-этилизоксазолидин-4-ил)-2-метилбензамид (соединение А3)

Этап А. Метиловый сложный эфир 2-[4-(2-нитробензолсульфониламино)изоксазолидин-2-карбонил]бензойной кислоты

- 32 022114

Триэтиламин (0,11 мл, 0,1 экв.) добавляли к смеси Ν-гидроксифталимида (1,13 г, 6,9 ммоль) и 2бромметил-1-(2-нитробензолсульфонил)азиридина (7,6 ммоль, 1,1 экв.) (полученной согласно Огд. Βίοто1. СИет. 2008, 6, 1902-1904) в безводном диоксане (4,5 мл). Реакционную смесь затем нагревали до 50°С в течение выходных. Затем добавляли метанол (2,5 мл) и триэтиламин (1,1 мл, 1 экв.) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение следующих 4 ч. Летучие вещества затем удаляли под вакуумом. Флэш-хроматография, элюирующая с циклогексаном/этилацетатом (1/1 затем 3/7), давала на выходе 2,46 г указанного соединения (5,67 ммоль, 74%). ЬСМ§ (способ Е) 1,55 мин, М+Н 435. 'Н-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 8,21-8,11 (т, 1Н), 8,00 (ά, 1Н), 7,90-7,67 (т, 3Н), 7,63-7,56 (т, 1Н), 7,55-7,46 (т, 1Н), 7,41 (ά, 1Н), 6,87-6,73 (т, 1Н), 4,77-4,67 (т, 1Н), 4,22-3,95 (т, 5Н), 3,93-3,75 (т, 2Н).

Этап В. Метиловый сложный эфир 2-(4-аминоизоксазолидин-2-карбонил)бензойной кислоты

Раствор метилового сложного эфира 2-[4-(2-нитробензолсульфониламино)изоксазолидин-2-карбонил]бензойной кислоты (200 мг, 0,46 ммоль) и РИ§Н (0,035 мл, 1,1 экв.) в ацетонитриле (2,3 мл) в атмосфере аргона при к.т. обрабатывали К₂СО₃ (95 мг, 1,5 экв.). Реакционная смесь превратилась в светложелтую. Реакцию оставляли перемешиваться в течение ночи. Как только ТСХ показала полный расход исходного материала, летучие вещества удаляли под вакуумом. Колоночной флэш-хроматография, элюирующая с дихлорметаном/метанолом (9/1), давала на выходе 85 мг предполагаемого амина (0,34 ммоль, 74%). ЬСМ§ (способ Е) 0,55 и 1,41 мин, М+Н 251. 'ίί-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,95 (ά, 1Н), 7,63-7,52 (т, 1Н), 7,51-7,36 (т, 2Н), 4,17-3,92 (т, 3Н), 3,87 (8, 3Н), 3,80-3,55 (т, 2Н), 2,04-1,75 (т, 2Н).

Этап С. Метиловый сложный эфир 2-(4-{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил] -2-метилбензоиламино}изоксазолидин-2-карбонил)бензойной кислоты

Оксалилхлорид (0,037 мл) добавляли к раствору 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (135 мг) (полученной согласно \УО 2009/080250) в дихлорметане (1,6 мл). После добавления двух капель Ν,Ν-диметилформамида (ЭМР) реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали для получения хлорангидрида в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

К раствору хлорангидрида в дихлорметане (3,2 мл) добавляли триэтиламин (0,090 мл), а затем метиловый сложный эфир 2-(4-аминоизоксазолидин-2-карбонил)бензойной кислоты (85 мг). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию гасили путем добавления воды и смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические слои отмывали солевым раствором, высушивали (Ν;·ι₂8Ο.·ι) и выпаривали. Колоночная флэш-хроматография, элюирующая с циклогексаном/Е1ОАс (1/1), давала на выходе 187 мг предполагаемого амина в виде смеси (разделяемой) диастереомеров (0,29 ммоль, 90%). ЬСМ§ (способ Р) 2,11 и 2,15 мин, М-Н 648/650. 'НЯМР(СЭС1₃, 400 МГц): 7,96 (ά, 1Н), 7,81-7,68 (т, 1Н), 7,68-7,60 (т, 1Н), 7,60-7,42 (т, 8Н), 5,39-5,42 (т, 1Н), 4,57-4,43 (т, 1Н), 4,31-4,24 (т, 1Н), 4,08 (ά, 1Н), 4,01-3,88 (т, 1Н), 3,87-3,78 (т, 1Н), 3,72 (ά, 1Н), 3,62 (8, 3Н), 2,52 (8, 3Н).

Этап Ό. трет-Бутиловый сложный эфир 4-(2-нитробензолсульфониламино)изоксазолидин-2-карбоновой кислоты

Метиловый сложный эфир 2-[4-(2-нитробензолсульфониламино)изоксазолидин-2-карбонил]бен- 33 022114 зойной кислоты (2,67 г, 6,14 ммоль) суспендировали в 20 мл 2М водной НС1 и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Ее затем фильтровали и твердые вещества отмывали водой. Фильтрат затем выпаривали и сушили под вакуумом. Осадок растирали в и-РгОН. Твердое вещество фильтровали и фильтрат выпаривали. Этот фильтрат (177 мг) использовали как есть без дальнейшей очистки. ЬСМ8 (способ Е) 0,87 и 0,95 мин, М+Н 274.

Суспензию вышеупомянутого осадка в МеСN (30 мл) обрабатывали Εΐ₃Ν (3,62 мл, 4,2 экв.), и реакционная смесь превратилась в прозрачную. Затем Вос₂О (2,01 г, 1,5 экв.) добавляли и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере аргона при к.т. в течение 36 ч. Ее гасили путем добавления воды и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты высушивали (№₂8О₄) и выпаривали. Флэш-хроматография, элюирующая с циклогексаном/этилацетатом (6/4), давала на выходе 1,69 г (4,52 ммоль, 74%). ЬСМ8 (способ Ό) 1,66 мин, М+№ 396. ¹Н-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 8,18-8,13 (т, 1Н), 7,95-7,88 (т, 1Н), 8,85-7,74 (т, 2Н), 5,78 (б, 1Н), 4,54-4,42 (т, 1Н), 3,95 (бб, 1Н), 3,91-3,80 (т, 2Н), 3,49 (бб, 1Н), 1,49 (к, 9Н).

Этап Е. трет-Бутиловый сложный эфир 4-аминоизоксазолидин-2-карбоновой кислоты

Раствор трет-бутилового сложного эфира 4-(2-нитробензолсульфониламино)изоксазолидин-2карбоновой кислоты (694 мг, 1,86 ммоль) и РН8Н (0,142 мл, 1,1 экв.) в МеСN (10 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре обрабатывали К₂СО₃ (386 мг, 1,5 экв.). Реакционная смесь превратилась в светло-желтую. Реакцию оставляли перемешиваться в течение ночи. Как только ТСХ показывала полный расход исходного материала, летучие вещества удаляли под вакуумом. Колоночная флэшхроматография, элюирующая с дихлорметаном:метанолом (10/0 затем 9/1), давала на выходе 336 мг указанного амина (1,8 ммоль, 96%). Ή-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 4,03-3,92 (т, 3Н), 3,89-3,76 (т, 1Н), 3,70 (бб,

1Н), 3,37 (бб, 1Н), 1,51 (к, 9Н).

Этап Р. трет-Бутиловый сложный эфир 4-{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил] -2-метилбензоиламино}изоксазолидин-2-карбоновой кислоты

Оксалилхлорид (0,20 мл) добавляли к раствору 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (749 мг) (полученной согласно №0 2009/080250) в дихлорметане (9 мл). После добавления двух капель Ν,Ν-диметилформамида (ЭМР) реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали для получения хлорангидрида в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки.

К раствору хлорангидрида в дихлорметане (18 мл) добавляли триэтиламин (0,30 мл) с последующим трет-бутиловым сложным эфиром 4-аминоизоксазолидин-2-карбоновой кислоты (336 мг). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию гасили путем добавления воды и смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические слои отмывали солевым раствором, высушивали (№₂8О₄) и выпаривали. Колоночная флэш-хроматография, элюирующая с циклогексаном/ЕЮАс (1/1), давала на выходе 197 мг предполагаемого амина в виде смеси диастереомеров.

Ή-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,60-7,48 (т, 4Н), 7,47-7,36 (т, 2Н), 6,23,6,15 (т, 1Н), 5,08-4,98 (т, 1Н), 4,20-3,94 (т, 4Н), 3,70 (б, 1Н), 3,66-3,58 (т, 1Н), 2,48 (к, 3Н), 1,50 (к, 9Н).

Этап С. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-Х-изоксазолидин-4ил-2-метилбензамидная соль трифторуксусной кислоты

К раствору трет-бутилового сложного эфира 4-{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензоиламино}изоксазолидин-2-карбоновой кислоты (198 мг, 0,34 ммоль) в дихлорметане (1,7 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,15 мл, 5 экв.). Реакционная смесь немедленно превратилась в черную. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 6 ч. Летучие вещества затем удаляли под вакуумом. Колоночная флэш-хроматография, элюирующая с этилацетатом/метанолом (10/0 до 9/1), давала на выходе 92 мг предполагаемого соединения в виде смеси диастереомеров. ЬСМ§ (способ Е) 1,93 мин, М+Н 488/490.

Этап Н. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-Ы-(2-этилизоксазолидин-4 -ил)-2 -метилбензамид

Сырую 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-Ы-изоксазолидин-4-ил2-метилбензамидную соль трифторуксусной кислоты (0,16 ммоль) растворяли в МеОН (0,8 мл). Затем ацетальдегид (0,090 мл, 10 экв.) добавляли при 0°С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С, добавляли ΝαΒΗ₃ί'.'Ν (20 мг, 2 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение выходных. Ее затем выпаривали. Колоночная флэш-хроматография, элюирующая с этилацетатом/метанолом (10/0 до 9/1), давала на выходе 7,5 мг предполагаемого соединения в виде смеси диастереомеров. ЬСМ8 (способ Е) 2,02 мин, М+Н 516/518. 'Н-ЯМР (МеОЭ, 400 МГц): 7,70-7,53 (т, 5Η), 7,527,37 (т, 1Н), 4,92-4,85 (т, 1Н), 4,40-4,22 (т, 2Н), 4,00 (ά, 1Η), 3,83-3,62 (т, 1Н), 3,29-2,52 (т, 4Н), 2,43 (5, 3Н), 1,16 (1, 3Н).

Пример 11. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4Н-изоксазол-3-ил]-2-метил-^[(2-оксидо1,3,2-диоксатиолан-2-иум-4-ил)метил]бензамид (соединение Р5)

Этап А. Получение 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-^(2,3-дигидроксипропил)-2-метилбензамида

Раствор 10% серной кислоты (0,1 мл) и 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]^(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)-2-метилбензамида (1 г, 1,9 ммоль) в метаноле (50 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривали и сырую смесь разводили с помощью этилацетата (100 мл), отмывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл х 2) и затем водой (50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на сульфате натрия и концентрировали под вакуумом для получения указанного соединения в качестве твердого вещества (0,7 г). Т.пл. 98-98°С. ЬСМ8 (способ О) 3,65 мин, МН+ 491. 'Н-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,37-7,49 (т, 6Н), 6,59 (1, 1Н), 4,12 (ά, 1Н), 3,88 (т, 1Н), 3,67 (ά, 1Н), 3,60 (т, 4Н), 2,41 (5, 3Н).

Этап В. Получение 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4Н-изоксазол-3-ил]-2-метил^-[(2оксидо -1,3,2-диоксатиолан-2-иум-4-ил)метил] бензамида

Раствор 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-^(2,3-дигидроксипропил)-2метилбензамида (100 мг, 0,2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до 0°С, обрабатывали с помощью пиридина (0,08 мл, 1,0 ммоль) и тионилхлорида (0,03, 0,4 ммоль) и перемешивали в течение 6 ч. Смесь разводили с помощью дихлорметана (50 мл), нейтрализовали с помощью 2Ν соляной кислоты и отмывали водой (50 мл). Органический слой отделяли, высушивали на сульфате натрия и концентрировали для получения указанного соединения (65 мг) в виде смеси диастереоизомеров. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала диастереоизомер 1 (28 мг) и диастереоизомер 2 (18 мг);

диастереоизомер 1: ЬСМ§ (способ О) 4,07 мин, мН+ 536. 'Н-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,37-7,50 (т, 6Н), 6,26 (т, 1Η), 5,16 (т, 1Н), 4,79 (т, 1Н), 4,32 (т, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 3,71 (т, 2Н), 2,45 (5, 3Н), диастереоизомер 2: ЬСМ§ (способ О) 4,17 мин, Мн+ 536. 'Η-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 7,47-7,52 (т, 5Н), 7,42 (5, 1Η), 6,58 (т, 1Н), 4,88 (т, 1Н), 4,59 (т, 1Η), 4,47 (т, 1Η), 4,10 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 2,45 (5, 3Н).

- 35 022114

Пример 12. №(2-Бензилизоксазолидин-5-илметил)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензамид (соединение Р1)

Этап А. трет-Бутиловый сложный эфир (2-бензилизоксазолидин-5-илметил)карбаминовой кислоты

Следуя процедуре (описанной в Те!гайе'гоп 55, 1999, 4685-4698) №В0С-аллиламин (2 г) растворяли в толуоле (130 мл) и этаноле (45 мл), затем добавляли бензилгидроксиламин гидрохлорид (3,05 г), параформальдегид (3,16 г) и триэтиламин (1,93 г). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч, затем растворитель выпаривали под вакуумом. Полученный осадок разводили в этилацетате и гидрохлоридную соль триэтиламина отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом и осадок очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/циклогексан 1:1) для получения указанного соединения в виде бесцветного масла (4,37 г). ЬСМ§ (способ Р) 1,53 мин, М+Н 293.

Этап В. С-(2-Бензилизоксазолидин-5-ил)метиламин

Раствор трет-бутилового сложного эфира (2-бензилизоксазолидин-5-илметил)карбаминовой кислоты (этап А, 0,5 г) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,95 г). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали под вакуумом для получения сырого указанного продукта, который использовали непосредственно для следующего этапа. ЬСМ§ (способ Р) 0,20 мин, М+Н 194.

Этап С. №(2-Бензилизоксазолидин-5-илметил)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигид-

К перемешенному раствору 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2метилбензойной кислоты (1,75 г) (полученной согласно \У0 2009/080250) в ацетонитриле (35 мл) и триэтиламине (2,04 мл) добавляли в атмосфере азота ТВТИ (1,61 г), А2А.Н0ВТ (0,68 г) и добавляли С-(2бензилизоксазолидин-5-ил)метиламин (этап В, 1,61 г). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем гасили путем добавления водного насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь затем экстрагировали с помощью этилацетата, высушивали на сульфате натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Осадок очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/циклогексан 1:1) для получения указанного соединения в виде белого твердого вещества (60 мг (смесь диастереоизомеров). ЬСМ§ (способ Р) 2,20 мин, М+Н 636/638.

Следующее соединение получали согласно способу, сходному с тем, который описан в примере 12: №(2-метилизоксазолидин-5-илметил)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]-2-метилбензамид (соединение Р2).

Пример 13. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-[3-оксо-2-этилизокеазолидин-5-илметил]бензамид (соединение Р3)

Этап А. трет-Бутиловый сложный эфир (3-бром-4,5-дигидроизоксазол-5-илметил)карбаминовой кислоты

Следуя процедуре (описанной в Тейайе'гоп 46, 1990, 1975-1986) №В0С-аллиламин (1,8 г) растворяли в этилацетате и обрабатывали бикарбонатом натрия (4,38 г) и дибромформальдоксимом (2,55 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем вливали в воду, экстрагировали с помощью этилацетата, органический слой высушивали на сульфате натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Указанный сырой продукт таким образом получали в виде бесцветного масла

- 36 022114 (3,16 г). ЬСМ8 (способ Ρ) 1,48 мин, М+Н 179/181 (М-ВОС).

Этап В. трет-Бутиловый сложный эфир (3-оксоизоксазолидин-5-илметил)карбаминовой кислоты

Следуя процедуре (описанной в Тс1гаНсйгоп 46, 1990, 1975-1986) сырой продукт, полученный в этапе А (1,5 г), растворяли в ТНР и обрабатывали 1Ν водным гидроксидом натрия (150 мл) в присутствии тетрабутиламмония сульфата (0,54 г). После 24 ч перемешивания при комнатной температуре водный гидроксид натрия (1Ν, 50 мл) добавляли снова и реакционную смесь перемешивали в течение следующих 48 ч при 60°С. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали диэтиловым эфиром и рН водного слоя доводили до 1 путем добавления 2Ν НС1. Водный слой затем экстрагировали с помощью этилацетата, органические слои объединяли, высушивали на сульфате натрия и растворители удаляли под вакуумом. Колоночная хроматография (этилацетат/циклогексан 1:1) давала на выходе указанного продукт в виде белого твердого вещества (220 мг). ЬСМ8 (способ Р) 1,06 мин, М+Н 217. ^!Н-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 4,90 (т, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 3,40 (т, 2Н), 2,75 (йй, 1Н), 2,60 (йй, 1Н), 1,50 (5, 9Н).

Этап С. трет-Бутиловый сложный эфир (2-этил-3-оксоизоксазолидин-5-илметил)карбаминовой кислоты

Продукт, полученный на этапе В (0,1 г), алкилировали бромэтаном, как описано в примере 4, этапе А для получения О-алкилированного продукта (18 мг), 'Н-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 4,90 (т, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 4,2 (ц, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,00 (йй, 1Н), 2,75 (йй, 1Н), 1,50 (5, 9Н), 1,35 (ί, 3Н); и указанного Νалкилированного продукта (63 мг). 'Н-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): 4,85 (т, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 3,60 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 2,80 (йй, 1Н), 2,60 (йй, 1Н), 1,50 (5, 9Н), 1,20 (ί, 3Н).

Этап Ό. 5-Аминометил-2-этилизоксазолидин-3-он

Η/*!

.СРЗСООН о

Раствор продукта, полученного на этапе С, в дихлорметане (2 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,15 г). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали под вакуумом для получения сырого указанного продукта, который использовали непосредственно для следующего этапа. ЬСМ8 (способ Р) 0,18 мин, М+Н 145.

Этап Е. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-^[3-оксо-2этилизоксазолидин-5 -илметил] бензамид

4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (0,3 г) (полученную согласно УО 2009/080250) сочетали с амином, полученным на этапе Ό (0,12 г), как описано в примере 12, этапе С для получения указанного продукта в виде бежевого твердого вещества (62 мг, смесь диастереоизомеров). ЬСМ8 (способ Р) 2,02 мин, М+Н 542/544.

Следующее соединение получали согласно способу, сходному с тем, который описан в примере 13: 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-^[3-оксо-2-(1,1,1-трифторэтил)изоксазолидин-5-илметил]бензамид (соединение Р4).

Пример 14. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-Щ2-(4-метоксифенил)-1,1-диоксо-1лямбда*6*-изотиазолидин-5-илметил]-2-метилбензамид (соединение Р6)

- 37 022114

Этап А. (4-Метоксифенил)амид 2-нитрилоэтансульфоновой кислоты

К раствору параанизидина (1,95 г) в ацетонитриле (25 мл) при 15°С в атмосфере аргона добавляли пиридин (1,25 г), затем цианометансульфонилхлорид (2 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в 50 мл воды и рН делали щелочной путем добавления 1Ν водного гидроксида натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои высушивали на сульфате натрия, затем концентрировали под вакуумом. Колоночная хроматография (этилацетат/циклогексан 1:1) давала на выходе указанный продукт в виде оранжевого твердого вещества (590 мг). Ή-ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): 7,30 (ά, 2Н), 6,95 (ά, 2Н), 6,70 (т, 1Н), 3,95 (5, 2Н), 3,85 (5, 3Н).

Этап В. 2-(4-Метоксифенил)-1,1 -диоксо-1лямбда*6*-изотиазолидин-5 -карбонитрил

К раствору соединения, полученного на этапе А, (0,59 г) в диметилформамиде (40 мл) добавляли карбонат калия (1,1 г). Затем раствор 1,2-дибромэтана (0,59 г) в диметилформамиде (25 мл) добавляли по каплям при 55°С. Реакционную смесь затем перемешивали при 55°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, вливали в 15 мл воды и водную 2Ν соляную кислоту добавляли до кислого рН. Водный слой затем экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические слои отмывали два раза 2% водной соляной кислотой, высушивали на сульфате натрия и концентрировали под вакуумом. Колоночная хроматография (этилацетат/циклогексан 7:3) давала на выходе указанный продукт в виде бежевого твердого вещества (310 мг). Ή-ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): 7,30 (ά, 2Н), 6,90 (ά, 2Н), 4,25 (т, 1Н), (т, 1Н), 3,70-3,90 (т, 5Н), 2,95 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н).

Этап С. трет-Бутиловый сложный эфир [2-(4-метоксифенил)-1,1-диоксо-1лямбда*6*-изотиазолидин-5 -илметил] карбаминовой кислоты

К раствору при 0°С продукта, полученного на этапе В, (500 мг) в метаноле (15 мл) добавляли дитрет-бутилдикарбонат (807 мг) и хлорида никеля(П) гексагидрат (90 мг). Борогидрид натрия (490 мг) добавляли порциями. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. Диэтилентриамин (190 мг) добавляли, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем растворитель удаляли под вакуумом. Осадок пурпурного твердого вещества разводили в этилацетате, затем отмывали водным насыщенным бикарбонатом водорода. Водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои высушивали на сульфате натрия и концентрировали под вакуумом. Очистка, используя СотЫ Р1а§Ь200, давала на выходе указанный продукт в виде неочищенного коричневого масла (80 мг), которое использовали непосредственно на следующем этапе.

Этап Ό. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-^[2-(4-метоксифенил)-1,1 -диоксо-1 лямбда*6 * -изотиазолидин-5 -илметил] -2-метилбензамид

С соединения, полученного на этапе С, (94 мг) снимали защитные группы и сочетали его с 4-[5-(3,5дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислотой (0,125 г) (полученной согласно νθ 2009/080250), как описано в примере 4, этапах В и С для получения указанного соединения в виде коричневого твердого вещества (65 мг). Ρί',’Μδ (способ Ρ) 2,02 мин, М-Н 654/655.

Следующие соединения получали согласно способу, сходному с тем, который описан в примере 14: 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-^[2-(2,2,2-трифторэтил)-1,1диоксо -1 лямбда*6 * -изотиазолидин-5 -илметил] -2-метилбензамид (соединение Ρ7).

Пример 15. Получение энантиомерно чистых изомеров 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5- 38 022114 дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-(2-этил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамида

4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (полученную, как описано в ГСО 2009/080250) разделяли через препаративную ВЭЖХ с хиральной фазой (колонка: СН1КАЬРАК® ΆΌ-Н 5 мкм; подвижная фаза: 80/20 диоксид углерода/этанол +1% диэтиламин; скорость потока: 120 мл/мин; обнаружение: 270 нм; температура: 25°С; давление на выходе: 150 бар) для получения 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(8)-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (а_с +51,43°) и 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(К)-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (а_с -51,90°).

Амидное сочетание с (К)-4-амино-2-этилизоксазолидин-3-оном и (8)-4-амино-2-этилизоксазолидин3-оном, используя процедуру, описанную в примере 12, этапе С, давало на выходе 4 изомера 4-[5-(3,5дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-(2-этил-3-оксоизоксазолидин-4ил)бензамида:

4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(8)-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((К)-2-этил-3оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение 01): хиральная ВЭЖХ (способ Н) КТ 21,30 мин, чистота 97%;

4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(К)-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((К)-2-этил-3оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение 02): хиральная ВЭЖХ (способ Н) КТ 19,79, чистота 82%;

4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(§)-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((§)-2-этил-3оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение 03): хиральная ВЭЖХ (способ Н) КТ 21,11, чистота 91%;

4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(К)-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-(§)-2-этил-3оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение 04): хиральная ВЭЖХ (способ Н) КТ 17,07, чистота 95%.

Пример 16. 4-[(8)-5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-Ы-[(К)-2-(2,2дифторэтил)-3-оксоизоксазолидин-4-ил]-2-метилбензамид (соединение 06)

Этап А. трет-Бутиловый сложный эфир [(К)-2-(2,2-дифторэтил)-3-оксоизоксазолидин-4-ил]карбаминовой кислоты οΥ о о ~Л

Как описано в примере 4, этапе А, трет-бутиловый сложный эфир (3-оксоизоксазолидин-4-ил)карбаминовой кислоты (0,30 г) алкилировали с помощью 2,2-дифторэтилтрифторметансульфоната (0,35 г) для получения указанного продукта в виде белого твердого вещества (138 мг); ¹Н-ЯМР (СЭСЕ. 400 МГц): 6,05 (ίί, 1Н), 5,10 (т, 1Н), 4,90 (т, 1Н), 4,35 (άί, 2Н), 4,20 (άά, 1Н), 1,50 (5, 9Н); вместе с Оалкилированным продуктом (179 мг): ¹Н-ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): 5,95 (ίί, 1Н), 4,80 (т, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 3,80-4,10 (т, 3Н), 1,50 (5, 9Н).

Этап В. (К)-4-Амино-2-(2,2-дифторэтил)изоксазолидин-3-он .СР.СООН И ^а о

ВОС защитную группу удаляли, как описано в примере 4, этапе В, для получения (К)-4-амино-2(2,2-дифторэтил)изоксазолидин-3-она (соль трифторуксусной кислоты), который использовали непосредственно на следующем этапе.

Этап С. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-(§)-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы-((К)-2(2,2-дифторэтил)-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид

Амидное сочетание проводили, используя 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(8)-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойную кислоту (0,27 г, полученную согласно примеру 15), как описано в примере 12, этапе С. Указанное соединение получали в виде белого твердого вещества (158 мг). Т.пл. 7778°С; ЬСМ8 (способ Р) 2,09 мин, М+Н 564/566.

Следующее соединение получали согласно способу, сходному с тем, который описан в примере 16:

- 39 022114

4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(8)-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-^((К)-2-(2,2-дифторэтил)-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамид (соединение 05).

Пример 17. 6-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4-метил-Щ(К)-3оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)изоксазолидин-4-ил]никотинамид (соединение С6)

Этап А. 5-Бром-2-йод-4-метилпиридин

К раствору 2,5-дибром-4-метилпиридина (2 г) в ацетонитриле (40 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли йодид натрия (4,8 г), затем ацетилхлорид (0,94 г). После 3 ч перемешивания при комнатной температуре образованное белое твердое вещество отфильтровывали и фильтрат нейтрализовали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия.

Органическую фазу высушивали на сульфате натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/циклогексан) для получения указанного продукта в виде коричневого твердого вещества (2,04 г). Ή-ЯМР (СЭСк 400 МГц): 8,40 (5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 2,30 (5, 3Н).

Этап В. 5-Бром-4-метилпиридин-2-карбальдегид

В высушенной в жаровом шкафу колбе соединение, полученное на этапе А, (4,67 г) растворяли в тетрагидрофуране (22 мл). Раствор охлаждали до -15°С, затем изопропилмагния бромид (17,2 мл, 15% раствор в ТНР) добавляли по каплям со скоростью, необходимой для поддержания внутренней температуры между -15 и -10°С. Реакцию перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем добавляли безводный диметилформамид (1,8 мл) со скоростью, необходимой для поддержания внутренней температуры ниже 0°С. Реакцию перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем вливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой высушивали на сульфате натрия и концентрировали в вакууме. Сырой указанный альдегидный продукт (2,4 г, коричневое твердое вещество) использовали как есть на следующем этапе.

Этап С. 5-Бром-4-метилпиридин-2-карбальдегидоксим

К раствору соединения, полученного на этапе В, (3,1 г) в ЕЮН (47,5 мл) и воде (23 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (1,4 г) и ацетат натрия (1,9 г). Реакцию перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Белое твердое вещество отфильтровывали и раствор концентрировали под вакуумом для получения сырого указанного продукта (2,2 г, белое твердое вещество), которое использовали непосредственно для следующего этапа. ЬСМ8 (способ Р) 2,09 мин, М+Н 564/566.

Этап Ό. 5-Бром-2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4-метилпиридин

Вг

К раствору соединения, полученного на этапе С, (2,2 г) в диметилформамиде (24 мл) добавляли Νхлорсукцинимид (1,4 г) в трех порциях при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре, затем раствор 1,3-дихлор5-(1-трифторметилвинил)бензола (2,7 г, полученного, как описано в \УО 2009/080250) в ΌΜΡ (6 мл) добавляли, а затем триэтиламин (1,43 мл) в ΌΜΡ (14 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем вливали в ледяную воду. Осаждалось белое твердое вещество, которое фильтровали, отмывали водой и высушивали под вакуумом для получения указанного продукта (4,1 г). ¹НЯМР (СОС1₃, 400 МГц): 8,60 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,50 (5, 2Н), 7,40 (5, 1Н), 4,20 (а, 1Н), 3,85 (а, 1Н), 2,45 (5, 3Н).

Этап Е. кислота

6-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4-метилникотиновая

- 40 022114

В 300-мл колбу вносили н-бутанол (90 мл), ацетат палладия (38 мг) и н-бутилдиадамантилфосфин (184 мг). Затем добавляли тетраметилендиамин (1,93 мл) и 5-бром-2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4-метилпиридин (7,5 г, полученный, как описано на этапе Ό).

Реакцию проводили в атмосфере моноксида углерода при 15 бар при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь затем разводили в толуоле и суспензию фильтровали на целите и отмывали толуолом. Растворитель удаляли при пониженном давлении для получения красного масла. Осадок очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат, циклогексан) для получения бутилового сложного эфира указанного продукта в виде жидкости (3,45 г). 'Н-ЯМР (СИС1₃, 400 МГц): 9,03 (8, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 7,50 (8, 2Н), 7,40 (8, 1Н), 4,35 (ί, 2Н), 4,25 (ά, 1Н), 3,90 (ά, 1Н), 2,55 (8, 3Н), 1,80 (ц, 2Н9, 1,50 (с|. 2Н), 1,00 (ί, 3Н). Этот сложный эфир растворяли в тетрагидрофуране (8 мл), и добавляли по каплям гидроксид натрия (0,58 г) в метаноле (8 мл) и воду (16 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, разводили этилацетатом и подкисляли 1Ν соляной кислотой. Водный слой экстрагировали с помощью этилацетата, и объединенные органические слои высушивали на сульфате натрия, затем концентрировали под вакуумом. Осадок измельчали в порошок в гептане и фильтровали для получения указанного продукта в виде бежевого твердого вещества (2 г). ЬСМ§ (способ Р) 2,22 мин, М+Н 419/421.

Этап Р. 6-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4-метил-Щ(К)-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)изоксазолидин-4-ил]никотинамид

Указанное соединение получали путем сочетания карбоновой кислоты, полученной на этапе Е, (0,15 г) с (К)-4-амино-2-(2,2,2-трифторэтил)изоксазолидин-3-оном (0,10 г, полученным, как описано в примере 3 для получения соединения В5), как описано в примере 12, этапе С. Указанный продукт получали в виде белого твердого вещества (48 мг). Т.пл. 53-55°С. ЬСМ§ (способ Р) 2,13 мин, М+Н 583/585.

Следующее соединение получали согласно способу, сходному с тем, который описан в примере 17: 6-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4-метил-^[(К)-3-оксо-2-(2,2,2трифторэтил)изоксазолидин-4-ил]никотинамид (соединение С7).

Аналогично, когда эту реакцию проводили для получения 2-метил^-[(К)-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)изоксазолидин-4-ил]-4-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензамида (соединение С8), было возможным разделить два диастереоизомера путем осаждения после очищения с помощью колоночной хроматографии. Продукт, полученный после колоночной хроматографии, таким образом, перемешивали с диэтиловым эфиром, и твердое вещество осаждалось из раствора. Твердое вещество (обогащенное одним диастереомером) анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ (способ К): 8,90 мин (91,02%), 11,97 мин (08,98%). Фильтрат (обогащенный другим диастереомером) также анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ (способ К): 8,66 мин (17,50%), 11,02 мин (69,38 %).

Аналогично, когда эту реакцию проводили для получения 4-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-^[(К)-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)изоксазолидин-4ил]бензамида (соединение С9), было возможным разделить два диастереоизомера путем осаждения после очищения с помощью колоночной хроматографии. Осадок перемешивали с диэтиловым эфиром, и твердое вещество осаждалось из раствора. Твердое вещество (обогащенное одним диастереомером) анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ (способ К): 8,31 мин (87,79%). Фильтрат (обогащенный другим диастереомером) также анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ (способ К): 8,28 мин (18,15%), 10,75 мин (81,85 %).

Пример 18. Общий способ для получения соединений изобретения параллельно

К раствору бензойной кислоты формулы (НИ) (20 мкмоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (ОМА) (0,4 мл) добавляли последовательно раствор амина формулы (ШИ) (26 мкмоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (ОМА) (0,4 мл), диизопропилэтиламин (основание Хунига) (0,03 мл) и раствор бис-(2-оксо-3оксазолидинил)фосфинового хлорида (ВОР-С1) (10,2 мг) в Ν,Ν-диметилацетамиде (ОМА) (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и сырую смесь снова растворяли в ацетонитриле/Ы^-диметилацетамиде (4:1) (0,8 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ. Этот способ использовали для получения ряда соединений (соединения № Н1-Н26 табл. Н) параллельно. Исходные карбоновые кислоты, используемые для получения соединений табл. Н, получали,

- 41 022114 как описано в примерах 19-31.

Пример 19. 2-Метил-4-[5-(3-трифторметоксифенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензойная кислота

Это соединение получали, следуя пути, подобному тому, который описан в примере 24.

Пример 20. 6-[5-(3,5 -Дихлорфенил) -5 -трифторметил-4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил] -2-метилникотино вая кислота

Это соединение получали из 2,5-дибром-6-метилпиридина следуя пути, подобному тому, который описан в примере 17, этапах А-Е.

Пример 21. 8-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]хинолин-5-карбоновая кислота

Указанный продукт получали из 5-бромхинолин-8-карбальдегида, используя такой же путь синтеза, который описан в примере 17, этапах С-Е.

5-Бромхинолин-8-карбальдегид получали следующим образом.

Этап А. 5-Бром-8-метилхинолин

Раствор 5-бром-2-метиланилина (7,44 г), глицерина (7,4 г), нитробензола (4,9 г) в 75% серной кислоте (20 мл) нагревали при 150°С в течение 3 ч. Раствор охлаждали до 0°С, затем аккуратно нейтрализовали водным гидроксидом натрия. Реакционная смесь превратилась в темную смолу, и ее разводили с помощью воды и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором, затем высушивали сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан) для получения указанного соединения в качестве твердого вещества (6 г). ^!Н-ЯМР (СЭСк 400 МГц) 8,91 (т, 1Н), 8,51 (т, 1Н), 7,7 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 2,72 (к, 3Н).

Этап В. 5-Бром-8-дибромметилхинолин

Радикальное дибромирование проводили, используя стандартный способ, из соединения, полученного на этапе А, (4,4 г), Ν-бромсукцинимида (8,9 г) в тетрахлорметане (200 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 12 ч в присутствии дибензоилпероксида (245 мг). В конце реакции сукцинимид отфильтровали, растворитель удаляли под вакуумом и сырой продукт использовали как есть для следующего этапа. ^!Н-ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) 8,90 (т, 1Н), 8,45 (άά, 1Н), 8,15 (ά, 1Н), 8,10 (к, 1Н), 7,80 (ά,

1Н), 7,45 (т, 1Н).

Этап С. 5-Бромхинолин-8-карбальдегид

Гидролиз дибромосоединения, полученного используя способ, описанный на этапе В, (9 г) проводили в ацетоне (138 мл) и воде (23 мл) в присутствии нитрата серебра (9,7 г) в темноте при комнатной тем- 42 022114 пературе в течение 5 ч. Соли серебра отфильтровали через подушку из целита. Фильтрат разводили этилацетатом (150 мл), переносили на делительную воронку, затем отмывали последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл), водой (3 х 50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали на сульфате натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении для получения указанного продукта (4,70 г) в виде желтого твердого вещества . Ή-ЯМР (СИС1₃, 400 МГц) 11,4 (5, 1Н, СНО), 9,05 (т, 1Н), 8,61 (бб, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 8,0 (б, 1Н), 7,60 (т, 1Н).

Пример 22. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]пиридин-2-карбоновая кислота

Это соединение получали из метилового сложного эфира 5-формилпиридин-2-карбоновой кислоты, используя стандартный синтез, описанный в №О 2009/080250. Метиловый сложный эфир 5-формилпиридин-2-карбоновой кислоты синтезировали с помощью восстановительного формилирования метилового сложного эфира 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (используя условия, описанные в Апде\уапб1е СНеипе. 1йегпабопа1 ЕбШоп (2006), 45(1), 154-158).

Пример 23. 2-Циклопропил-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензойная кислота

Эту кислоту получали из метилового сложного эфира 2-бром-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензойной кислоты (пример 27) следующим образом.

Раствор циклопропилбороновой кислоты (0,67 г), метилового сложного эфира 2-бром-4-[5-(3,5дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензойной кислоты (3 г) и бис-(трифенилфосфин)палладия(П) хлорида (210 мг) последовательно добавляли к дегазированному толуолу (38 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляли дегазированный водный 2Ν раствор фосфата калия (7 мл) и полученную смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали на НуГ1о и полученный раствор концентрировали под вакуумом для получения желтого масла, которое вливали в этилацетат. Органическую фазу отмывали водой, высушивали на сульфате натрия и растворители выпаривали под вакуумом. Продукт использовали как есть для этапа омыления, как описано в примере 17, этап Е, для получения указанного кислого соединения (2,5 г) в виде желтого твердого вещества. ЬСМ8 (способ Р) 2,15 мин М-Н 442/444.

Пример 24. 2-Метил-4-[5-(4-циано-3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил] бензойная кислота

Этапы А-С. Получение 2,6-дихлор-4-(1-трифторметилвинил)бензонитрила

Этап А

К раствору бис-(1,5-циклоокстадиен)диметоксидииридия (35 мг) в гексане (10 мл) в атмосфере аргона добавляли 4,4'-дитрет-бутил-2,2'-бипиридин (110 мг). К этой темно-коричневой суспензии добавляли пинаколдиборан (2,23 г) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К этому раствору добавляли 2,6-дихлорбензонитрил (1 г) и смесь нагревали при 50°С в течение 22 ч. Раствор затем фильтровали на подушке из целита и фильтрат концентрировали. Осадок затем растворяли с помощью этилацетата и экстрагировали насыщенным хлоридом аммония. Органический слой отмывали водой, высушивали на сульфате натрия и концентрировали. Осадок использовали как есть в следующей

- 43 022114 реакции.

Этап В

К раствору сырого 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (2,32 г) в 4:1 смеси ТНР/Н₂О (63 мл) добавляли периодат натрия (5,01 г). Раствор перемешивали в течение 30 мин. При комнатной температуре водную соляную кислоту (1Ν, 5,5 мл) добавляли к суспензии. Раствор дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем воду и диэтиловый эфир добавляли и фазы разделяли. Органический слой отмывали водой, высушивали на сульфате натрия и концентрировали. Осадок использовали как есть в следующей реакции.

Этап С

К раствору сырого 2,6-дихлор-4-(бороновой кислоты)бензонитрила (1,2 г) в 2:1 смеси ТНР/Н₂О (27 мл) добавляли 2-бром-3,3,3-трифторпропен (1,2 мл), карбонат калия (1,54 г) и затем 1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден(1,4-нафтохинон)палладий (438 мг). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Раствор оставляли остывать до комнатной температуры и затем фильтровали на подушке из целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом и осадок затем растворяли диэтиловым эфиром, экстрагировали водой, высушивали на сульфате магния и концентрировали. Осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле для получения 2,6-дихлор-4-(1-трифторметилвинил)бензонитрила (1,37 г),¹⁹Р-ЯМР (СЭСЕ, 75 МГц): -64,65 ч./млн.

Аналогично получали 1-хлор-3-трифторметил-5-(1-трифторметилвинил)бензол. ¹⁹Р-ЯМР (СЭСЕ, 75 МГц): -63,00 и -65,04 ч./млн. Аналогично получали 1-бром-3-хлор-5-(1-трифторметилвинил)бензол. ¹⁹РЯМР (СОС1₃, 75 МГц): -64,95 ч./млн.

Этап Ό. Получение 1-трифторметокси-3-(1-трифторметилвинил)бензола

К раствору 3-трифторметоксибензолбороновой кислоты (2,5 г) в 2:1 смеси ТНР/Н₂О (36 мл) добавляли 2-бром-3,3,3-трифторпропен (3,1 мл), карбонат калия (3,35 г), затем бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (169 мг). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 7 ч. Раствор оставляли остывать до комнатной температуры, затем фильтровали на подушке из целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом и осадок затем растворяли с помощью этилацетата, экстрагировали водой, высушивали на сульфате магния и концентрировали. Осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле для получения 1-трифторметокси-3-(1-трифторметилвинил)бензола (1,23 г),¹⁹Р-ЯМР (СЭСЕ, 75 МГц): - 57,87 и -64,94 ч./млн.

Этап Е. Получение трет-бутилового сложного эфира 4-[5-(3,5-дихлор-4-цианофенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил] -2-метилбензойной кислоты

К раствору трет-бутилового сложного эфира 4-(гидроксииминометил)-2-метилбензойной кислоты (1,47 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (13 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (Ν0?8) (832 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляли больше Νхлорсукцинимида (Ν0'?8) (850 мг) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Раствор 2,6-дихлор-4-(1-трифторметилвинил)бензонитрила (1,37 г) и триэтиламина (0,72 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (13 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Добавляли воду и этилацетат и фазы разделяли. Органический слой отмывали водой, высушивали на сульфате натрия и концентрировали. Осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле для получения трет-бутилового сложного эфира 4-[5-(3,5-дихлор-4-цианофенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (0,902 г). ¹⁹Р-ЯМР (СОС1₃, 75 МГц): -78,93 ч./млн.

Аналогично, получали трет-бутиловый сложный эфир 4-[5-(3-бром-5-хлорфенил)-5-трифторметил4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, когда использовали 1-бром-3-хлор-5-(1-трифторметилвинил)бензол в качестве реагента. ¹⁹Р-ЯМР (СЭСЕ, 75 МГц): -79,49 ч./млн.

Аналогично получали трет-бутиловый сложный эфир 4-[5-(3-хлор-5-трифторметилфенил)-5трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты, когда использовали 1-хлор-3трифторметил-5-(1-трифторметилвинил)бензол в качестве реагента. ¹⁹Р-ЯМР (СЭСЕ, 75 МГц): -62,83 и -79,59 ч./млн.

Аналогично получали трет-бутиловый сложный эфир 2-метил-4-[5-трифторметил-5-(3-трифтор- 44 022114 метоксифенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензойной кислоты, когда использовали 1-трифторметокси-3(1-трифторметилвинил)бензол в качестве реагента. ¹⁹Р-ЯМР (СИС1₃, 75 МГц): -57,87 и -79,85 ч./млн.

Этап Р. Получение 4-[5-(3,5-дихлор-4-цианофенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2метилбензойной кислоты

К раствору трет-бутилового сложного эфира 4-[5-(3,5-дихлор-4-цианофенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (763 мг) в дихлорметане (9 мл) добавляли трифторметилуксусную кислоту (ТРА) (0,9 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Этилацетат добавляли и смесь отмывали водой, высушивали на сульфате натрия и концентрировали для получения 4-[5-(3,5-дихлор-4-цианофенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты. ¹⁹Р-ЯМР (СИС1₃, 75 МГц): -78,91 ч./млн.

Аналогично получали 4-[5-(3-бром-5-хлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2метилбензойную кислоту, когда трет-бутиловый сложный эфир 4-[5-(3-бром-5-хлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты использовали в качестве исходного материала. ¹⁹Р-ЯМР (СПС1₃, 75 МГц): -79,46 ч./млн.

Аналогично получали 4-[5-(3 -хлор-5-трифторметилфенил)-5 -трифторметил-4,5-дигидроизоксазол3-ил]-2-метилбензойную кислоту, когда трет-бутиловый сложный эфир 4-[5-(3-хлор-5-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты использовали в качестве исходного материала. ¹⁹Р-ЯМР (СИС1₃, 75 МГц): -62,84 и -79,56 ч./млн.

Аналогично получали 2-метил-4-[5-трифторметил-5-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензойную кислоту, когда трет-бутиловый сложный эфир 2-метил-4-[5-трифторметил-5-(3-трифторметоксифенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензойной кислоты использовали в качестве исходного материала. ¹⁹Р-ЯМР (СИС1₃, 75 МГц): -57,87 и -79,83 ч./млн.

Пример 25. 1-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]изохинолин-4-карбоновая кислота

Указанный продукт получали из 4-бром-1-метил-изохинолина, следуя пути, подобному тому, который описан в примере 21.

Пример 26. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензойная кислота

Это соединение получали, как описано в \7О 2005/085216.

Пример 27. 2-Бром-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензойная кислота

Это соединение получали, как описано в \7О 2009/080250.

Пример 28. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]нафталин-1-карбоновая кислота

- 45 022114

Это соединение получали, как описано в \У0 2010/025998.

Пример 29. 2-Метил-4-[5-(3-хлор-5-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]бензойная кислота

Это соединение получали, следуя пути, подобному тому, который описан в примере 24.

Пример 30. 2-Метил-4-[5-(3-хлор-5-бромфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензойная кислота

Это соединение получали, следуя пути, подобному тому, который описан в примере 24.

Пример 31. 2-Метил-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-хлордифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]бензойная кислота

Этап А. Получение трет-бутилового сложного эфира 4-[5-(хлордифторметил)-5-(3,5-дихлорфенил)4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты

К раствору 4-[хлор(гидроксиимино)метил]-2-(трифторметил)трет-бутилового сложного эфира бензойной кислоты (полученного согласно \У0 2009/080250) (1,25 г) и 1,3-дихлор-5-[1-(хлордифторметил)винил]бензола (1,19 г) (полученного согласно \У0 2005/085216) в дихлорметане (30 мл) добавляли триэтиламин (1,9 мл). Реакционную смесь фильтровали через пробку из двуокиси кремния и концентрировали для получения (1,95 г) трет-бутилового сложного эфира 4-[5-(хлордифторметил)-5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (1,69 г), который использовали в следующем этапе без какой-либо дополнительной очистки.

Этап В. 4-[5-(Хлордифторметил)-5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойная кислота

К раствору трет-бутилового сложного эфира 4-[5-(хлордифторметил)-5-(3,5-дихлорфенил)-4,5дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (1,95 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторметилуксусную кислоту (ТРЛ) (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Дихлорметан удаляли путем дистилляции. Осадок очищали через силикагель (элюент: этилацетат/гептан градиент от 1:1 до 1:0) для получения 4-[5-(хлордифторметил)-5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (1,37 г). 'Н-ЯМР (СОС1₃. 400 МГц): 8,10 (ά, 1Н), 7,65-7,45 (т, 5Н), 4,15 (т, 1Н), 3,75 (ά, 1Н), 2,70 (5, 3Н).

Пример 32. Получение трет-бутилового сложного эфира 5{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил4,5-дигидроизоксазол-3 -ил] -2-метилбензоиламино}метил-2-оксо [ 1,2,3]оксатиазолидин-3 -карбоновой кислоты карбаминовой кислоты (соединение Р8)

Этап А. Получение трет-бутилового сложного эфира (3{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил- 46 022114

4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензоиламино}-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты

Оксалилхлорид (0,9 мл) добавляли по каплям к раствору 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (0,9 г) в дихлорметане (20 мл) и 1 капле Ν,Ν-диметилформамида и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 6 ч. Смесь концентрировали и осадок растворяли в ацетонитриле (50 мл), обрабатывали раствором трет-бутилового сложного эфира (3-амино-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты (0,8 г) (1. Меб. С1ет. 1998, 41, 236246) и раствором триэтиламина (0,9 мл) в ацетонитриле (50 мл) и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент гексан/этилацетат 50:50) для получения указанного соединения (0,51 г). ЬСМ8 (способ О) 4,00 мин, МН+ 590. ’Н-ЯМР (СИС1₃, 400 МГц): 7,42-7,51 (т, 6Н), 6,77 (т, 1Н), 5,11 (ΐ, 1Н), 4,09 (б, 1Н), 3,86 (т, 1Н), 3,80 (т, 1Н), 3,72 (б, 1Н), 3,67 (т, 1Н), 3,48 (т, 1Н), 3,26 (т, 2Н), 2,47 (8, 3Н), 1,42 (8, 9Н).

Этап В. Получение 5{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензоиламино}метил-2-оксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты карбаминовой кислоты трет-бутилового сложного эфира

Раствор трет-бутилового сложного эфира (3{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензоиламино}-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты (150 мг) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до 0°С, обрабатывали пиридином (0,16 мл) и тионилхлоридом (0,04 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Смесь разводили дихлорметаном (50 мл), нейтрализовали 2Ν соляной кислотой и отмывали водой (50 мл). Органический слой разделяли, высушивали на сульфате натрия и концентрировали. Очищение с помощью хроматографии на силикагеле (элюент гексан/этилацетат 40:60) давало указанное соединение (50 мг). ЬСМ8 (способ О) 4,29 мин, МН+ 636.

'ίί-ЯМР (СИС1₃, 400 МГц): 7,13-7,59 (т, 6Н), 5,15 (т, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 3,94-4,23 (т, 3Н), 3,72 (т, 2Н), 3,40 (т, 1Н), 2,45 (8, 3Н), 1,51 (8, 9Н).

Пример 33. Получение 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-^(2-оксо [ 1,2,3]оксатиазолидин-5 -илметил)бензамида (соединение Р9)

Этап А. Получение ^(3-амино-2-гидроксипропил)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил] -2 -метилбензамида

Раствор трет-бутилового сложного эфира (3{4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензоиламино}-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты (0,2 г) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до 0°С, обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,5 мл) и перемешивали в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и разводили дихлорметаном (50 мл), отмывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и в конце водой (2 х 20 мл). Органический слой разделяли, высушивали на сульфате натрия и концентрировали для получения указанного соединения (0,13 г). ЬСМ8 (способ О) 2,84 мин, МН+ 490. Ίί-ЯМР (СИС1₃, 400 МГц): 8,05 (ΐ, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,80 (Ьг8, 2Н), 7,59 (т, 4Н), 7,48 (б, 1Н), 4,36 (бб, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 3,28 (т, 2Н), 2,50 (т, 1Н), 2,37 (8, 3Н).

- 47 022114

Этап В. Получение 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-Ы(2-оксо [ 1,2,3]оксатиазолидин-5 -илметил)бензамида

Раствор ^(3-амино-2-гидроксипропил)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензамида (0,2 г) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до 0°С, обрабатывали пиридином (0,32 мл) и тионилхлоридом (0,06 мл) и перемешивали в течение 4 ч. Смесь разводили дихлорметаном (50 мл), нейтрализовали 2Ν соляной кислотой и отмывали водой (50 мл). Органический слой разделяли, высушивали на сульфате натрия и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (элюент гексан/этилацетат 40:60) давала указанное соединение (20 мг). ЬСМ§ (способ О) 3,88 мин, (М-Н)^- 534. ^!Н-ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): 7,45-7,52 (т, 6Н), 6,50 (т, 1Н), 4,05 (ά, 1Н), 3,98 (т, 1Н), 3,72 (ά, 1Н), 3,62 (т, 1Н), 3,51 (т, 3Н), 2,46 (к, 3Н).

Пример 34. Получение 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-Ы-(1-метил-3оксопиразолодин-4-ил)бензамида (соединение А4)

Этап А. Получение 4-амино-1-метилпиразолидин-3-она

Раствор 4-бензилоксикарбониламино-1-метилпиразолидин-3-она (240 мг, 1 ммоль) (Те1га1вМгоп 1998, 44(1), 3231-3240) в метаноле (50 мл) обрабатывали 10% Ρά/С (24 мг) и гидрогенизировали при давлении 3 бар в течение 3 ч. Суспензию фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения указанного соединения (110 мг). ЬСМ§ (способ О) 0,42 мин, (М-Н)+ 116. ¹ Н-ЯМР (МеОЛ, 400 МГц): 2,96 (ΐ, 1Н), 3,00 (к, 3Н), 3,55 (т, 1Н), 3,72 (ΐ, 1Н), 3,85 (Ьк, 2Н).

Этап В. Получение 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-Ы-(1-метил-3-оксопиразолодин-4-ил)бензамида

Оксалилхлорид (0,18 мл) добавляли по каплям к раствору 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метилбензойной кислоты (0,398 г) в дихлорметане (10 мл) и 1 капле Ν,Νдиметилформамида и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 6 ч. Смесь концентрировали и осадок растворяли в дихлорметане (30 мл), обрабатывали раствором 4-амино-1метилпиразолидин-3-она (0,11 г), раствором триэтиламина (0,5 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент гексан/этилацетат 60:40) для получения 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5метил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-Ы-(1-метил-3-оксопиразолодин-4-ил)бензамида в качестве твердого вещества, которое представляет собой смесь диастереомеров (5 мг). ¹Н-ЯМР (СЭС1₃): 2,42 (к, 3Н), 3,01 (к,

3Н), 3,55 (ΐ, 1Н), 3,71 (άά, 2Н), 3,86 (т, 1Н), 4,08 (άά, 1Н), 5,13 (т, 1Н), 6,29 (Ьг. ά, 1Н), 7,4-7,6 (т, 6Н). Пример 35. Получение соединений изобретения параллельно

Следуя общей процедуре, описанной в примере 18, некоторые соединения формулы (Ц) получали параллельно (соединения Л-132 в табл. 1). Два диастереоизомера разделяли в каждом случае, названные А и В в табл. 1.

Пример 36. Получение 4-[3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-бут-2-еноил]-И-((К)-2-этил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)-2-метилбензамида

Этап А. 4-Ацетил-Ы-((К)-2-этил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)-2-метилбензамид

- 48 022114

К суспензии 4-ацетил-2-метилбензойной кислоты (1 г, полученной, как описано в №О 2009001942) в дихлорметане (200 мл) и диметилформамиде (0,2 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли по каплям оксалилхлорид (0,53 мл), затем полученную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре, пока твердое вещество растворится. Растворитель удаляли под вакуумом для получения сырого хлорида 4-ацетил-2-метилбензойной кислоты. К раствору (К)-4-амино-2-этилизоксазолидин3-она (1,64 г, пример 4, этап В) в сухом дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре триэтиламин (5 мл). Раствор хлорангидрида в дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре. Полученную смесь оставляли перемешиваться 4 ч при комнатной температуре, затем гасили водой. Органическую фазу отмывали 1Ν водным раствором соляной кислоты. Органический слой высушивали на сульфате натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении для получения осадка, который очищали с помощью кристаллизации из диэтилового эфира для получения бежевого твердого вещества (1 г). ЬСМ8 (способ А) 1,23 мин, (М+Н)+ 291. Хиральная ВЭЖХ (способ Н) 30,18 мин (98,99%), 33,62 мин (1,01%). Ή-ЯМР (СПС1₃, 400 МГц): 1,20 (ί, 3Н), 2,50 (5, 3Н), 2,60 (5, 3Н), 3,65 (т, 2Н), 4,05 (т, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 5,0 (ί, 1Н), 6,45 (Ь5, 1Н), 7,50 (б, 1Н), 7,70-7,90 (т, 2Н).

Этап В. 4-[3-(3,5-Дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-бут-2-эноил]^-((К)-2-этил-3-оксоизоксазолидин-4ил) -2 -метилбензамид

К раствору 4-ацетил-^((К)-2-этил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)-2-метилбензамида (1 г) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) добавляли 3,5-дихлор-2,2,2-трифторацетофенон (0,92 г), карбонат калия (0,48 г) и триэтиламин (35 мг). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, затем разделяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали дважды этилацетатом и объединенные органические слои высушивали на сульфате натрия и растворители удаляли под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат/циклогексан) для получения указанного соединения в виде желтого твердого вещества (1 г). ЬСМ8 (способ А) 2,02 мин, (М+Н)+ 515/517. ΉЯМР (СИС1₃, 400 МГц): 83:17 смесь диастереоизомеров ((Е) и (Ζ)). Главный изомер: 1,25 (ί, 3Н), 2,50 (5, 3Н), 3,70 (т, 2Н), 4,05 (т, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 5,0 (1, 1Н), 6,35 (Ьб, 1Н), 7,15-7,65 (т, 6Н), второстепенный изомер: 1,25 (1, 3Н), 2,55 (5, 3Н), 3,70 (т, 2Н), 4,05 (т, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 5,0 (1, 1Н), 6,40 (Ьб, 1Н), 7,157,65 (т, 6Н).

Пример 37. Асимметричное получение 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил^-((К)-2-этил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)бензамида

Этап А. Получение катализатора: 2,3,4,5,6-пентафторфенилметилхининия бромида

Раствор 1-бромметил-2,3,4,5,6-пентафторбензола (0,52 г) и хинина (0,5 г) в толуоле (9 мл) нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь вливали в диэтиловый эфир и затем фильтровали для получения указанного продукта в виде белого твердого вещества (0,90 г). Т.пл. 162-165°С (с разложением). ЬСМ8 (способ О) 1,08 мин, М+ 505; Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЪ) 8,78 (б, 1Н), 8,05 (б, 1Н), 7,78 (б, 1Н), 7,39 (бб, 1Н), 7,18 (б, 1Н), 6,73 (т, 1Н), 6,41 (б, 1Н), 6,09 (б, 1Н), 5,50 (т, 1Н), 5,04(б, 1Н), 4,98 (б, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 4,63 (б, 1Н), 3,98 (5, 3Н), 3,97 (т, 1Н), 3,74 (т, 2Н), 3,10 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 2,30 (т, 2Н), 2,05 (т, 2Н), 1,41 (т, 1Н). ¹⁹Р-ЯМР (376 МГц, С1)С1_;) -132,67 (5, 1Р), -146,60 (5, 2Р), -158,28 (5, 2Р).

Аналогично получали два катализатора 3,4,5-триметоксибензилхининия бромид и антраценилметилдигидрохининия бромид.

Этап В. 4-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-^(2-этил-3-

Предварительно охлажденный раствор 5М гидроксида натрия (0,09 мл) добавляли к раствору гидроксиламина (50% в воде, 0,024 мл) при 5°С (ледяная баня). Раствор перемешивали в течение 15 мин при 5°С, затем добавляли к тщательно перемешенному раствору 4-[3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-2- 49 022114 еноил]^-((К)-2-этил-3-оксоизоксазолидин-4-ил)-2-метилбензамида (100 мг) и антраценилметилхининия бромида (20 мг) (этап А) в дихлорэтане (1 мл), охлаждали на ледово-ацетоновой бане. Смесь быстро перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разводили дихлорметаном, пропускали через картридж, разделяющий фазы 15о1и1е, и концентрировали под вакуумом для получения желтого масла. Этот осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат 5%) для получения указанного соединения (9 мг). Продукт анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ (способ Н):

18.7 мин (42,5%), 19,6 мин (24,2%), 21,4 мин (8,5 %), 22,8 мин (24,8%).

Аналогично, используя 3,4,5-триметоксибензилхининия бромид в качестве катализатора, получали следующее соотношение изомеров (38 мг): 18,5 мин (14,9%), 19,5 мин (35,9%), 21,2 мин (12,5 %), 22,7 мин (36,7%).

Аналогично, используя 2,3,4,5,6-пентафторфенилметилхининия бромид в качестве катализатора, получали следующее соотношение изомеров (23 мг): 18,6 мин (16,8%), 19,6 мин (38,0%), 21,3 мин (9,2%),

22.7 мин (36,0%).

Таблица А. Соединения формулы ^а) α

№ соед.	К?		Ϋ2	Ϋ5-	Г	к2	Способ ЬСМ8	КТ (мин)	масс- спектр
А1	Ме	сн2	8	8	сн2	н	Г	2,20	519/521
А2	Ме	сн2	5(0)	О	сн2	н	Р	!г,04	519/521
АЗ	Ме	сн2	О	Ν-Ε1	сн2	н	Е	2,02	516/518
А4	Ме	сн2	Ν-Ме	Ν-Η	С(О)	н	ЯМР смотри Пример 34

Таблица В. Соединения формулы (№) а

№ соед.	К’	(л	к5-	Способ ЬСМ8	кт (мин)	масс- спектр
В1	Ме	О	н	Р	1,99	500/502
В2	Ме	О	СНз	А	1,99	516/518
ВЗ	Ме	О	пропаргил	А	2,06	538/540
В4	Ме	О	эензил	Р	2,17	590/592
В5	Ме	0	2,2,2-трифторэтил	Р	2,11	582/584
В6	Ме	О	СН2СН3	Р	2,05	528/530
В7	Ме	о	2-метоксиэтил	Р	2,02	558/560
В8	Ме	О	н-бутил	Р	2,14	556/558
В9	Ме	о	2-гидроксиэтил	Р	1,94	544/546
В10	Ме	|О	гиетан-Зил	Р	2,13	572/574
В11	Ме	О	циклобутил	Р	2,16	554/556
В12	Ме	О	оксетан-Зил	Р	2,06	556/558
В13	Ме	р	5-метил-бут-2-енил	д	2,04	570,29
В14	Ме	О	4-нитро-бензил	1	1,90	637,28
В15	Ме	0	1,1,1 -трифторпропан-З-ил	I	1,96	598,24
В16	Ме	0	4-фтор-бензил	г	2,04	610,27
В17	Ме	0	1,1,1 -трифторбутан-4-ил	1	2,01	612,27
В18	Ме	О	2-цианоэтил	1	1,80	555,24
В19	Ме	о	2,6-ди фтор-бензил	ί	2,04	528,29
В20	Ме	0	циклопропилметил	3	1,95	556,3
В21	Ме	о	2-11,31диоксан-2-ил-этил	(I	1,88	616,3
В22	Ме	о	5-трифторметил-фуран-2-илметил	I	2,07	650,24
В23	Ме	о	2,5-диметил-2Н-[1,2,3]триазол-4- нлметил	1	1,85	611,32
В24	Ме	0	циклобутилметил	ί	2,05	570,29
В25	Ме	О	5-цианопропил	I	1,82	569,27
В26	Ме	о	гетрагидро-пиран-2-илметил	и	1,96	500,33
В27	Ме	о	3-фенил-пропил		2,14	620,33
В28	Ме	0	бут-2-инил	ί	1,92	554,25
В29	Ме	э	ци к л огек с и лмет и л		2,18	598,34
ВЗО	Ме	о	'пропан-2-он Э-метил-оксим)-1 -ил	ί	1,93	587,26

- 50 022114

Таблица С. Соединения формулы (1с)

№ соед.	К4	7с	к5-	Способ ЬСМ8	кт (мин)	масс- спектр
С1	3,4,5-трихлор-фенил	сн	этил	Р	2,09	562/564/56(
С2	3,5-дихлор-4-бром- фенил	сн	этил	г	2,09	605/607/60(
СЗ	3,5-дихлор-4- фторфенил	сн	этил	Р	2,04	546/548
С4	3,5-трифторметил-4- хлор-фенил	сн	этил	г	2,15	630/632
С5	З-хлор-5-фтор-фенил	сн	этил	Р	1,99	512/514
С6	3,5-дихлорфенил	N	2,2,2- грифторэтил	Р	2,13	583/585
С7	3,5-дихлорфенил	N	этил	Р	2,03	529/531
С8	3,4,5-трихлор-фенил	сн	2,2,2- трифторэтил	Р	2,18	616/618/621
С9	3,5-дихлор-4-фтор- фенил	сн	2,2,2- грифторэтил	Р	2,13	600/602

Таблица Ό. Соединения формулы (И)

Таблица Е. Соединения формулы (1е)

Таблица Р: Соединения формулы (Ιί)

№ соед.	К5	Υ1	Ϋ7	Υ3	Υ4	Способ ьсм$	кт (мин)	масс- спектр
Р1	Ме	СН2	СН2	Ν-СНзРЬ	О	Р	2,20	590/591
Р2	Ме	сн2	СН2	Ν-СЩ	о	Р	1,80	514/516
РЗ	Ме	сн2	С(О)	Ν-СЩСНз	О	Р	2,02	542/544
Р4	Ме	сн,	С(О)	Ν-СНзСР;	0	Р	2,11	596/598
Р5	Ме	сн?	О	5(0)	0	3	4,07	536
Рб	Ме	сн2	СНз	М-(4-метокеи- фенил)	50з	Р	2,02	654/655
Р7	Ме	сн2	сн2	N-(2,2,2- грнфторэтил)	ЗО2	Р	2,41	630/632
Р8	Ме	СН2	м- СОО1Ви	5(0)	О	О	4,29	636
И9	Ме	СН2	ΝΗ	5(0)	О	с	3,88	534

- 51 022114

Таблица С. Соединения формулы (!д)

№ соед.	Стереохимия в С-5	Стереохимия в С-4’	к5	Способ ВЭЖХ	КТ (мин)	иасс- спектр
01	:з)	;к)	)ТИЛ	Н	21,3
02	:ю	;к)	)ТИЛ	Н	19,8
03	я)	:з)	)ТИЛ	Н	21,1
04	Л)	15)	)ТИЛ	Н	17,1
05	Ь)	(Ю	2,2,2 - грифторэтил	Р	2,25	582/584
06	(5)	(К)	2,2 - цифторэтил	Р	2,09	564/566

Таблица Н. Соединения формулы ^к)

N° соед.	XX-	к4	к3	к9	Способ ЬСМ8	КТ (мин	МН+
Н1	а	8	СР3	СН2СНз		1,78	546,31
Н2	хх	Л	СРз	СН2СНз	I	1,85	530,64
НЗ		Л	СРз	СН2СН3	3	1,92	567,25
Н4	а.	0	СРз	СН2СН3		1,85	517,24
Н5	д 0'		СРз	СН2СН3	л	1,94	556,27
Н6	•а	Ά	СР3	СН2СНз	л	1,75	555,26
Н7	£	а ,0 03-	СРз	СН2СН3		2	567,25
Н8	о	0	СРз	СН2СН3	л	1,82	516,26
Н9	тг	0	СРз	СН2СН3	л	1,9	594,14
НЮ	8	X ΛΑ	СРз	СН2СН3		1,97	566,27
Н11	XX	пХ-	СРз	СН2СН3	л	1,89	564,28
Н12	хх	А	СРз	СН2СН3	л	1,89	574,19
Н13	хх	„А	СС1Р2	СН2СН3	л	1,9	546,23
Н14	а	8	СРз	СН2СР3	л	1,95	677,26
Н15	XX	А.	СРз	СН2СРз	л	1,88	600,28
Н16	А.	л	СРз	СН2СРз	л	1,95	585,24
Н17	хх	л	СРз	СН2СРз	л	2,02	621,25
Н18	С0	......,	СРз	СН2СРз	л	1,95	571,22
Н19	хх	0ά	СРз	СН2СР3	л	2,03	610,25
Н20	8	А	СРз	СН2СР3	л	1,85	609,21
Н21	XX	А.	СРз	СН2СР3	л	1,93	569,83
Н22	а*	Λ	СРз	СН2СР3	л	1,99	648,15
Н23	8	А,	СРз	СН2СР3	л	2,05	620,25
Н24	а	0	СРз	СНзСРз	л	1,98	618,26
Н25	хх		СРз	СН2СР3	л	1,98	628,2
Н26	хх	А-	СС1Р2	СН2СР3	л	2	600,22

- 52 022114

Таблица 1. Соединения формулы (Ιί)

№ соед.	XX	κ4	κ3	Циастереоизомер	Способ ЬСМ8	К.Т (мин)	МН+
Л	а	Α	СС1Р2	А	1	1,82	537,23
Ί2	хх	Α	СС1Р2	В	1	1,88	537,14
В	σ	Λ	СРз	А	1	1,9	555,13
14	хх	χά.	СРз	В	1	1,95	555,15
15	XX	ό	СРз	А	1	1,82	555,22
16	XX		СРз	В	1	1,86	555,22
17	XX.	й	СРз	А	1	Х91	599,13
18	XX	:Α.	СРз	В	1	1,95	599,17
19	XX	Λ	СРз	А	1	1,9	647,07
110	XX		СРз	В	1	1,95	647,09
111	XX	41	СРз	А	1	1,82	565,14
112	XX	χ5	СРз	В	1	1,86	565,14
ИЗ	XX	Α	СРз	А	1	1,82	539,19
114	XX.	αΧ	СРз	В	1	1,86	539,16
115	XX	Α ΛΑ	СРз	А	1	1,75	522,19
116	XX	α ДА-	СРз	В	1	1,78	522,19
117	XX	Λ	СРз	А	1	1,82	585,12
118	•σ'	X ДА	СРз	В	1	1,87	585,09
119	&	ά	СРз	А	1	1,9	557,15
120	$	3.	СРз	В	1	1,94	557,2
121	хХ	А	СРз	А	1	1,86	547,21
122	хх		СРз	В	1	1,92	547,2
123	σ	Τό	СРз	А	1	1,68	546,18
124	-σ	Ά	СРз	В	1	1,72	546,18
125	XX		СРз	А	1	1,77	507,16
126	XX	Α	СРз	В	1	1,81	507,15
127	XX	χΑ	СРз	А	1	1,66	521,26
128	XX	до	СРз	В	1	1,71	520,72
129	XX	- χό	СРз	А	1	1,85	589,24
130	XX	χό.	СРз	В	1	1,89	589,23
131	СГ	Λ	СРз	А	1	1,86	575,16
132	Ό7·	χά.	СРз	В	1	1,91	575,15

Биологические примеры

Эгог пример иллюстрирует песгицидные/инсекгицидные свойства соединений формулы (I).

Испытания проводили следующим образом:

5роаор!ега ПИогаШ (Египетская хлопковая совка)

Диски листа хлопка помещали на агар в 24-лунковый микрогигровальный планшет и на них наносили распылением тестовые растворы с нормой применения 200 ч./млн. После высушивания листовые диски заражали 5 Ь1 личинками. Образцы проверяли на смертность, пищевое поведение и регуляцию роста через 3 дня после обработки (ЭАТ).

Следующие соединения давали по меньшей мере 80% контроля 8роаор1ега ПйогаШ:

- 53 022114

А1, А3, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В12, С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, Ό1, Е1, Е2, Р1, Р2, Р3, Р4, Р5, Р6, О1, О3, О5, О6, Н1, Н2, Н3, Н5, Н6, Н7, Н8, Н9, Н10, Н11, Н12, Н13, Н14, Н15, Н16, Н18, Н19, Н20, Н21, Н22, Н23, Н24, Н25 и Н26.

НеПо11и5 У1ге5сеп5 (Табачная листовертка)

Яйца (возрастом 0-24 ч) помещали в 24-луночный микротитровальный планшет на искусственную диету и обрабатывали с помощью тестовых растворов с нормой применения 200 ч./млн (концентрация в лунке 18 ч./млн) путем введения пипеткой. После инкубационного периода 4 дней образцы проверяли на смертность яиц, смертность личинок и регуляцию роста.

Следующие соединения давали по меньшей мере 80% контроля Не1ю1Ы5 упе5сеп5:

А1, А3, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В12, С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, Ό1, Е1 Е2, Р1, Р2, Р3, Р4, Р5, Р6, О1, О3, О5, О6, Н1, Н2, Н3, Н5, Н6, Н7, Н8, Н9, Н10, Н11, Н12, Н13, Н14, Н15, Н16, Н18, Н19, Н20, Н21, Н22, Н23, Н24, Н25, Н26, Л0 и Л6.

Р1и1е11а ху1о51е11а (Моль капустная)

24-Луночный микротитровальный планшет (МТР) с искусственной диетой обрабатывали тестовыми растворами с нормой применения 200 ч./млн (концентрация в лунке 18 ч./млн) путем введения пипеткой. После высушивания МТР заражали Ь2 личинками (7-12 на лунку).

После инкубационного периода 6 дней образцы проверяли на смертность личинок и регуляцию роста.

Следующие соединения давали по меньшей мере 80% контроля Р1и1е11а ху1о51е11а:

А1, А3, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В12, С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, Ό1, Е1, Е2, Р1, Р2, Р3, Р4, Р5, Р6, О1, О3, О5, О6, Н1, Н5, Н6, Н7, Н8, Н9, Н10, Н11, Н12, Н13, Н14, Н15, Н16, Н18, Н19, Н20, Н21, Н22, Н23, Н24, Н25, Н26, Л, Л0 и Л3.

О|аЬго11са Ьа11еа1а (Кукурузная корневая гусеница)

24-Луночный микротитровальный планшет (МТР) с искусственной диетой обрабатывали тестовыми растворами с нормой применения 200 ч./млн (концентрация в лунке 18 ч./млн) с помощью введения пипеткой. После высушивания МТР заражали Ь2 личинками (6-10 на лунку).

После инкубационного периода 5 дней образцы проверяли на смертность личинок и регуляцию роста.

Следующие соединения давали по меньшей мере 80% контроля И1аЬго11са Ьа11еа1а:

А1, А3, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В12, С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, Ό1, Е1, Е2, Р1, Р2, Р3, Р4, Р5, Р6, О1, О3, О5, О6, Н1, Н5, Н6, Н7, Н8, Н9, Н10, Н11, Н12, Н13, Н14, Н15, Н16, Н18, Н19, Н20, Н21, Н22, Н23, Н24, Н25, Н26, 14 и 120.

Му/и5 рег51сае (Тля персиковая зеленая), системное испытание

Корни саженцев персика, зараженные популяцией тли смешанных возрастов, помещают непосредственно в тестовые растворы с нормой применения 12,5 ч./млн. Через 6 дней после введения образцы проверяют на смертность и специальные эффекты на растение.

Следующие соединения давали по меньшей мере 80% контроля Му/и5 регасае:

А3, В2, В3, В5, В6, В7, В8, В11, В12, С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, Ό1, Е1, Е2, О1, О3, О5, О6, Н1, Н5, Н6, Н9, Н10, Н11, Н12, Н13, Н14, Н18, Н19, Н20, Н24, Н25 и Н26.

ТЬг1р5 1аЬас1 (Трипе луковый)

Листовые диски подсолнечника помещали на агар в 24-луночный микротитровальный планшет и наносили распылением тестовые растворы с нормой применения 200 ч./млн. После высушивания листовые диски заражали популяцией тли смешанных возрастов. После инкубационного периода 7 дней образцы проверяли на смертность.

Следующие соединения давали по меньшей мере 80% контроля ТЬг1р5 1аЬасг

А1, А3, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В12, С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, Ό1, Е1, Е2, Р1, Р2, Р3, Р4, Р5, О1, О3, О5, О6, Н1, Н2, Н3, Н5, Н6, Н7, Н8, Н9, Н10, Н11, Н12, Н13, Н14, Н15, Н18, Н19, Н20, Н21, Н22, Н23, Н24, Н25, Н26, 13, 16, 18, Л0, Л9 и 120.

Тетрапус1ш5 игйсае (Клещик паутинный двупятнистый)

На листовые диски боба на агаре в 24-луночных микротитровальных планшетах наносили распылением тестовые растворы с нормой применения 200 ч./млн. После высушивания листовые диски заражают популяциями клеща смешанных возрастов. Через 8 дней диски проверяют на смертность яиц, смертность личинок и смертность взрослых особей.

Следующие соединения давали по меньшей мере 80% контроля Тетрапус1ш5 игйсае:

А3, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10, В11, В12, С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, Ό1, Е1, Е2, Р1, Р2, Р3, Р4, Р5, Р6, О1, О3, О5, О6, Н1, Н2, Н5, Н6, Н7, Н8, Н9, Н10, Н11, Н12, Н13, Н14, Н15, Н18, Н19, Н20, Н21, Н22, Н23, Н24, Н25 и Н26.

Claims (21)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I)

   - 54 022114 где А¹, А², А³ и А⁴ независимо друг от друга представляют собой С-Н, С-К⁵ или азот;

   О¹ представляет собой кислород или серу;

   Ь представляет собой одинарную связь или С1-С₈алкилен;

   К¹ представляет собой водород, С1-С₈алкил, С1-С₈алкилкарбонил, С1-С₈алкокси, С1-С₈алкокси-С1С₈алкил или С1-С₈алкоксикарбонил;

   К² представляет собой водород, С1-С₈галоалкил или С1-С₈алкил;

   К представляет собой С1-С₈галоалкил;

   К⁴ представляет собой арил или арил, замещенный одним-тремя К⁶, или К⁴ представляет собой гетероцикл или гетероцикл, замещенный одним-тремя К⁶;

   каждый К⁵ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, С1-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил, С₁С₈галоалкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈галоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₂-С₈галоалкинил, С1-С₈алкокси, С1-С₈галоалкокси, С1-С₈алкоксикарбонил или два К⁵ на смежных атомах углерода вместе образуют -СН=СН-СН=СН- мостик или -Н=СН-СН=СН- мостик;

   каждый К⁶ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, С1-С₈алкил, С1-С₈галоалкил, С₁С₈алкокси или С1-С₈галоалкокси;

   Υ представляет собой СК К , Υ представляет собой О, Υ представляет собой Ν-К и Υ представляет собой С=О;

   каждый К⁷ и К⁸ независимо представляет собой водород, галоген, С1-С8алкил или С1-С8галоалкил; каждый К⁹ независимо представляет собой водород, циано, циано-С1-С8алкил, С1-С₈алкил, С1-С₈галоалкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил, где один атом углерода замещен на О, §, §(О) или §О2, или С₃-С₈циклоалкил-С1-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил-С1-С₈алкил, где один атом углерода в циклоалкильной группе замещен на О, §, §(О) или §О₂, или С₃-С₈циклоалкил-С1-С₈галоалкил, С1-С₈гидроксиалкил, С1С₈алкокси-С1-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈галоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₂-С₈галоалкинил, фенил, фенил, замещенный одним-тремя К¹⁰, фенил-С1-С4алкил, фенил-С1-С4алкил, где фенильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, 5-6-членный гетероарил-С1-С4алкил или 5-6-членный гетероарил-С1-С₄алкил, где гетероарильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, С1-С₄алкил-(С1-С₄алкил-О-И=)С-СН₂-;

   каждый К¹⁰ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, С1-С₈алкил, С1-С₈галоалкил, С1С₈алкокси или С1-С₈галоалкокси; или его соль, или Ν-оксид;

   где выражение арил относится к фенилу, нафталенилу, антраценилу, инденилу или фенантренилу; выражение гетероарил относится к пиридилу, пиридазинилу, пиримидинилу, пиразинилу, пирролилу, пиразолилу, имидазолилу, триазолилу, тетразолилу, фуранилу, тиофенилу, оксазолилу, изоксазолилу, оксадиазолилу, тиазолилу, изотиазолилу, тиадиазолилу, хинолинилу, циннолинилу, хиноксалинилу, бензимидазолилу, бензотиофенилу или бензотиадиазолилу;

   выражение гетероцикл определяется как включающий гетероарил и дополнительно их ненасыщенные или частично ненасыщенные аналоги.
2. 2. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (Ш.Е)
3. 3. Соединение по п.1 или 2, где А¹ представляет собой С-К⁵, А² представляет собой С-Н, А³ представляет собой С-Н, А⁴ представляет собой С-Н.
4. 4. Соединение по любому одному из пп.1-3, где К³ представляет собой хлордифторметил или трифторметил.
5. 5. Соединение по любому одному из пп.1-4, где К⁴ представляет собой фенил, замещенный однимтремя К⁶.
6. 6. Соединение по любому одному из пп.1-5, где К⁵ представляет собой бром, хлор, фтор, циклопропил, винил или метил.
7. 7. Соединение по любому одному из пп.1-6, где каждый К⁶ независимо представляет собой хлор, фтор, циано, нитро, метил, этил, трифторметил, метокси или трифторметокси.
8. 8. Соединение по любому одному из пп.1-7, где К⁹ представляет собой водород, циано-С1-С₈алкил,

   С1-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₈циклоалкил, где один атом углерода в циклоалкильной группе замещен на О, §, §(О) или §О₂, или С₃-С₈циклоалкил-С1-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил-С1-С₈алкил, где один атом

   - 55 022114 углерода в циклоалкильной группе замещен на О, §, §(0) или §0₂, или С1-С₈галоалкил, С1-С₈гидроксиалкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, фенил-С1-С₄алкил или фенил-С1-С₄алкил, где фенильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, 5-6-членный гетероарил-С1-С₄алкил или 5-6-членный гетероарил-С1-С₄алкил, где гетероарильная часть замещена одним-тремя К¹⁰.
9. 9. Соединение по любому одному из пп.1-7, где К⁹ представляет собой водород, циано-С1-С8алкил, С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил, где один атом углерода в циклоалкильной группе замещен на О, §, §(0) или §02, или С1-С8галоалкил, С1-С8гидроксиалкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, фенил-С1-С4алкил или фенил-С1-С4алкил, где фенильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, 5-6-членный гетероарил-С1-С4алкил или 5-6-членный гетероарил-С1-С₄алкил, где гетероарильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, и где гетероарил представляет собой пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, фуранил, тиофенил, оксазолил, изоксазолил или тиазолил.
10. 10. Соединение по любому одному из пп.1-7, где К⁹ независимо представляет собой водород, циано-С1-С₆алкил, С1-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкил, где один атом углерода в циклоалкильной группе замещен на О, §, §(0) или §0₂, или С1-С₆галоалкил, С1-С₆гидроксиалкил, С1-С₆алкокси-С1С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, фенил-СН2-алкил или фенил-СН2-, где фенильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, фуранил или фуранил, замещенный одним-тремя К¹⁰, триазолил или триазолил, необязательно замещенный одним-тремя К¹⁰.
11. 11. Соединение по любому одному из пп.1-7, где К⁹ представляет собой водород, С1-С₄алкил, С₃С₆циклоалкил, С1-С₄галоалкил, С1-С₄гидроксиалкил, С1-С₄алкокси-С1-С₄алкил, фенил-СН₂-алкил или фенил-СН₂-, где фенильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, фуранил или фуранил, замещенный однимтремя К¹⁰, тиетанил, оксетанил, оксотиетанил или диоксотиетанил.
12. 12. Соединение по любому одному из пп.1-7, где К⁹ представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил, оксетанил, тиетанил, трифторэтил, дифторэтил, аллил, пропаргил, цианометил, бензил, бензил, замещенный одним-тремя К¹⁰, или пиридинметил или пиридинметил, замещенный одним-тремя К¹⁰.
13. 13. Соединение по любому одному из пп.1-7, где К⁹ представляет собой этил и трифторэтил.
14. 14. Соединение по п.2, где

    А¹ представляет собой С-К⁵, А² представляет собой С-Н, А³ представляет собой С-Н, А⁴ представляет собой С-Н;

    К³ представляет собой хлордифторметил или трифторметил;

    К⁴ представляет собой фенил, замещенный одним-тремя К⁶;

    К⁵ независимо представляет собой бром, хлор, фтор, циклопропил, винил или метил;

    каждый К⁶ независимо представляет собой хлор, фтор, циано, нитро, метил, этил, трифторметил, метокси или трифторметокси;

    К⁹ представляет собой этил и трифторэтил.
15. 15. Соединение формулы (Ю) или соединение формулы ^с)

    № соед. К⁴ V к⁵ С1 3,4,5-трихлор-фенил СН УТИЛ С2 3,5-дихлор-4-бром-фенил СН этил сз 3,5-дихлор-4-фтор-фенил СН этил С4 3,5 -три фторметил-4-χ лор-фени л СН этил С5 З-хлор-5-фтор-фенил СН этил С8 3,4,5-трихлор-фенил СН 2,2,2 -три фтор эти л С9 3,5-дихлор-4-фтор-фенил СН 2,2,2-трифторэтил

    или соединение формулы ^е)

    - 56 022114
16. 16. Соединение формулы (ЫЫ) где А¹, А², А³, Α⁴, θ¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ², Υ³ и Υ⁴ являются такими, как определено для соединения формулы (I) по любому одному из пп.1-14, и Х^в представляет собой уходящую группу, или Х^в представляет собой циано, формил, СН=№ОН или ацетил; или его соль, или Ν-оксид; или соединение формулы (Ίηί-Π) где А¹, А², А³, Α⁴, θ¹, Ь, К¹, К², Υ¹, Υ², Υ³ и Υ⁴ являются такими, как определено для соединения формулы (I) по любому одному из пп.1-14, и Х^С представляет собой СН2-галоген, СН=С(К³)К⁴ или СН2С(ОН)(К³)К⁴, где К³ и К⁴ являются такими, как определено для соединения формулы (I) по любому одному из пп.1-14; или его соль, или Ν-оксид.
17. 17. Соединение формулы III

    П

    I нч

    Λυ³

    V ’Х (Ю) где Ь, К¹, К², Υ¹, Υ², Υ³ и Υ⁴ являются такими, как определено для соединения формулы (I) по любому одному из пп.1-14; где соединение формулы III не представляет собой формулы ША или ШВ (1116)

    О—N

    Ск

    I ι

    ΝΗ₂ ОЯА) где К' и К'' представляют собой водород,

    Э .Ό ,-Ό X X X этил, -СН_?СН_?ОСН3, -СН_?СН_?ОСН_?СН3

    -СН₂СН₂ОН или метил.
18. 18. Соединение по п.17, где Υ³ представляет собой Ν-К⁹ и К⁹ представляет собой циано, циано-С1С8алкил, С1-С8галоалкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил, где один атом углерода замещен на δ, δ(Ο) или δΟ2, или С3-С8циклоалкил-С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил-С1-С8алкил, где один атом углерода в циклоалкильной группе замещен на δ, δ(Ο) или δΟ2, или С3-С8циклоалкил-С1-С8галоалкил, С2-С8алкенил, С2-С8галоалкенил, С2-С8алкинил, С2-С8галоалкинил, фенил, фенил, замещенный одним-тремя К¹⁰, фенилС1-С₄алкил, фенил-С₁-С₄алкил, где фенильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, 5-6-членный гетероарил- 57 022114

    С1-С₄алкил или 5-6-членный гетероарил-С1-С₄алкил, где гетероарильная часть замещена одним-тремя К¹⁰, С1-С₄алкил-(С1-С₄алкил-О-Ы=)С-СН₂- и где гетероарил относится к пиридазинилу, пиримидинилу, пиразинилу, пиразолилу, фуранилу, тиофенилу, оксазолилу, изоксазолилу или тиазолилу.
19. 19. Соединение по п.17, где Υ³ представляет собой Ν-К⁹ и К⁹ представляет собой циклопропил, циклобутил, оксетанил, тиетанил, трифторэтил, дифторэтил, аллил, пропаргил, цианометил, бензил, бензил, замещенный одним-тремя К¹⁰.
20. 20. Способ борьбы и/или контроля вредителя-беспозвоночного животного, который включает применение к вредителю, месторасположению вредителя или к растению, подверженному атаке вредителя, пестицидно эффективного количества соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-15.
21. 21. Композиция, содержащая пестицидно эффективное количество соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-15, необязательно содержащая дополнительный пестицидно активный ингредиент.