UA127456C2 - Ін'єкційна ізоксазолінова фармацевтична композиція та її застосування - Google Patents

Ін'єкційна ізоксазолінова фармацевтична композиція та її застосування Download PDF

Info

Publication number
UA127456C2
UA127456C2 UAA202003419A UAA202003419A UA127456C2 UA 127456 C2 UA127456 C2 UA 127456C2 UA A202003419 A UAA202003419 A UA A202003419A UA A202003419 A UAA202003419 A UA A202003419A UA 127456 C2 UA127456 C2 UA 127456C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pharmaceutical composition
fluralaner
composition according
injectable pharmaceutical
microns
Prior art date
Application number
UAA202003419A
Other languages
English (en)
Inventor
Кіт А Фрігауф
Кит А Фригауф
Брайан Каррілльо
Брайан КАРРИЛЛЬО
Original Assignee
Інтервет Інтернешнл Б.В.
Интервет Интернешнл Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Інтервет Інтернешнл Б.В., Интервет Интернешнл Б.В. filed Critical Інтервет Інтернешнл Б.В.
Publication of UA127456C2 publication Critical patent/UA127456C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Ін'єкційна фармацевтична композиція, яка містить ізоксазолінову сполуку Формули (I): , Формула (I) або її сіль або N-оксид, де ізоксазолінова сполука має розмір частинок від 50 до 150 мікронів, і спосіб попередження або лікування зараження паразитами з її використанням.

Description

ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ
Ізоксазолінові сполуки відомі в даній галузі техніки, і ці сполуки та їх застосування як протипаразитарних засобів описані, наприклад, у заявці на патент США 5 2007/0066617 і міжнародних заявках на патент МО 2005/085216, МО 2007/079162, МО 2009/002809, УМО 2009/024541, УМО 2009/003075, УМО 2010/070068 і УМО 2010/079077, зміст яких, а також посилання, цитовані в даних документах, включені як посилання. Відомо, що цей клас сполук має відмінну активність щодо ектопаразитів, тобто комах-паразитів і акарид, таких як блохи та іксодові кліщі.
Прикладами ізоксазолінових сполук є сполуки карбамоїлбензамідфенілізоксазоліну (СВРІ).
Конкретним прикладом СВРІ сполуки є 4-(5-(3,5-дихлорфеніл)-5-трифторметил-4,5- дигідроіїзоксазол-З3-іл|-2- метил-М-(2,2,2-трифтор-етилкарбамоїл)-метил|-бензамід (САБ ЕМ
І864731-61-3|) - ОБАМ флураланер. в сі о
ДЖ у сі Н Е о Е
Флураланер
СВРІ сполуку флураланер описано в патентній заявці УМО 2005/085216.
У УМО2015/048371 описано ін'єкційні композиції тривалої дії, які містять спіроциклічні ізоксазолінові сполуки, один біополімер і щонайменше один носій, розчинник або ексципієнт.
У ММО2016/138339 описано ін'єкційні препарати тривалої дії, які містять щонайменше один ізоксазоліновий активний агент, полоксамер і співрозчинник. Склади, які являють собою суспензії, або розмір частинок ізоксазоліну не описані.
У ММО2016/164487 описано ін'єкційні ветеринарні склади з пролонгованим вивільненням, які містять щонайменше один ізоксазоліновий активний агент, фармацевтично прийнятний полімер і розчинник, для застосування проти паразитів. Склади, які являють собою суспензії, або розмір частинок ізоксазоліну не описані.
У патенті США Мо 9609869 описано інсектицидні сполуки на основі похідних ізоксазоліну для застосування в боротьбі зі шкідниками, пов'язаними із сільським господарством, садівництвом, тваринництвом і домашніми тваринами. Склади для ін'єкцій або введення тваринам не описані.
Зо У публікації патентної заявки США Мо 2017/0239218 описано ін'єкційні композиції тривалої дії для боротьби з паразитами, які містять щонайменше один ізоксазоліновий активний агент, рідкий ПЕГ і/або нейтральне масло. Склади, які являють собою суспензії, або розмір частинок ізоксазоліну не описані.
У жодному із цих посилань не розкрито розв'язання проблеми ідентифікації ін'єкційних ізоксазолінових композицій із тривалою ефективністю проти паразитів і зниженим ризиком подразнення в місці ін'єкції.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Отже, даний винахід стосується ін'єкційних ізоксазолінових композицій із тривалою ефективністю проти паразитів і зниженим ризиком подразнення в місці ін'єкції.
Одним варіантом винаходу є ін'єкційна фармацевтична композиція, яка містить частинки сполуки ізоксазоліну формули (І) в: Ом (Кв
Т-о
Формула (І), де
В' являє собою галоген, СЕз, ОСЕз або СМ;
п означає ціле число від 0 до З включно, переважно 1, 2 або 3: т означає 1 або 2;
В: являє собою С:-Сз галогеналкіл, СЕз або СЕ2СІ;
Т являє собою 5- або б-членне кільце або біцикл, які необов'язково заміщені одним або декількома радикалами У;
У являє собою метил, галогенметил, галоген, СМ, МО», МН2о-С-5, або два сусідні радикали У разом утворюють ланцюг;
О являє собою Х-МАЗА", МАР-МАЯ-Х-НЗ, Х-ВЗ або 5-ч-ленне М-гетероарильне кільце, яке необов'язково заміщене одним або декількома радикалами;
Х являє собою СНег, СН(СНз), СН(ІСМ), СО, С5;
ВЗ являє собою водень, метил, галогенетил, галогенпропіл, галогенбутил, метоксиметил, метоксіетил, галогенметоксиметил, етоксиметил, галогенетоксиметил, пропоксиметил, етиламінокарбонілметил, етиламінокарбонілетил, диметоксіетил, пропініламінокарбонілметил,
М-феніл-М-метиламіно, галогенетиламінокарбонілметил, галогенетиламінокарбонілетил, тетрагідрофурил, метиламінокарбонілметил, (М, М-диметиламіно)-карбонілметил, пропіламінокарбонілметил, циклопропіламінокарбонілметил, пропеніламінокарбонілметил, галогенетиламінокарбонілциклопропіл, алкілсульфанілалкіл, алкілсульфінілалкіл, алкілсульфонілалкіл, циклоалкіл, о- сн СН. « ж
М і Р- М х / ІЙ / Х / х жо ---/ 5 -7
З.
В ві ВЗ-3 ІЗ-4 , 7 М- -м п-й-- Ж уд Кз х М у 7- -7 хх не чу М М - 8-7 3-8
ІВ3-6
ВЗ-5
Мн,
А
(7 М 2 МН, , - ж 7А / ж
МИ -1 - о
М 5 о-сн, х 3-9 83-10 83-11 СНу 83-12 о о 5 їй І у дл гі вз-13 7
З-14 83-15 о 5 о о Кк
Х во Ж | М ее Мт М
М ве ; (сну о або 8-16 83-17 Не-18, де 77 являє собою водень, галоген, ціано- або галогенметил (СЕЗ);
А" являє собою водень, етил, метоксиметил, галогенметоксиметил, етоксиметил, галогенетоксиметил, пропоксиметил, метилкарбоніл, етилкарбоніл, пропілкарбоніл, циклопропілкарбоніл, метоксикарбоніл, метоксиметилкарбоніл, амінокарбоніл, етиламінокарбонілметил, етиламінокарбонілетил, диметоксіетил, пропініламінокарбонілметил, галогенетиламінокарбонілметил, ціанометиламінокарбонілметил або галогенетиламінокарбонілетил;
В? являє собою Н, алкіл або галогеналкіл;
В? являє собою Н, алкіл або галогеналкіл; або де КЗ ії К" разом утворюють замісник, вибраний із групи, яка складається з:
Мн, о « о
Ж во о - ЩЕ А А ж ж о--сн, сн. я о або її солі або М-оксиду і фармацевтично прийнятного ексципієнта, де ізоксазолінова сполука має ооб'ємно-зважений гранулометричний розподіл 050, виміряний статичним світлорозсіювальним приладом, від приблизно 25 мікронів до приблизно 250 мікронів.
Додатковим варіантом здійснення є спосіб лікування або попередження зараження паразитами тварини, який включає введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості вищезгаданої ін'єкційної фармацевтичної композиції.
ОПИС ФІГУР
Фігура 1. Середні концентрації флураланеру в плазмі у собак після підшкірного введення суспензій рлураланеру з великими частинками.
Фігура 2. Середні концентрації флураланеру в плазмі для демонстрації ефектів опромінення і відсутності полоксамеру.
Фігура 3. Середні концентрації в плазмі флураланеру з ін'єкційних препаратів із різним розподілом частинок за розмірами.
Фігура 4. Середні концентрації флураланеру в плазмі для визначення впливу різної концентрації Масмсе і полоксамеру, а також 050 різних розмірів частинок.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
Зо Було встановлено, що ін'єкційні композиції за винаходом, які містять частинки ізоксазолінових сполук із певним розміром частинок, демонструють бажану біодоступність і тривалість дії, спричиняючи при цьому мінімальне подразнення в місці ін'єкції. Композиції також забезпечують бажані профілі безпеки для теплокровних тварин і птахів. Крім того, було виявлено, що одноразове введення таких композицій зазвичай забезпечує сильну активність проти одного або декількох паразитів (наприклад, ектопаразитів, таких як блохи, іксодові кліщі або кліщі), водночас, як правило, забезпечує швидкий початок активності, більшу тривалість активності і/або бажані профілі безпеки.
Винахід також стосується способів лікування або профілактики паразитарних інфекцій і заражень тварин, які включають введення ефективної кількості ін'єкційних композицій, які містять антипаразитарно ефективну кількість щонайменше однієї ізоксазолінової сполуки з певними розмірами частинок разом із фармацевтично прийнятним ексципієнтом. Несподівано було виявлено, що описані в цьому документі композиції, які містять ізоксазолін за винаходом, виявляють більш високу ефективність широкого спектра проти шкідливих паразитів (наприклад, ектопаразитів, таких як блохи та іксодові кліщі) більш швидко і протягом більш тривалого періоду часу порівняно з іншими ін'єкційними композиціями, які містять відомі ізоксазолінові активні агенти, відомі в даній галузі, виявляючи мінімальне подразнення в місці ін'єкції.
Фармацевтична композиція за даним винаходом може вводитися шляхом підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Також можлива внутрішньовенна ін'єкція.
ВИЗНАЧЕННЯ
Ізоксазолінові сполуки відомі в даній галузі, і сполуки цього класу, як відомо, мають відмінну активність проти зараження паразитами, такими як іксодові кліщі та блохи. Варіанти різних ізоксазолінових сполук за даним винаходом представлено нижче.
Подразнення в місці ін'єкції являє собою ушкодження, яке виникає в місці ін'єкції і в навколишній тканині, коли тварина одержує ін'єкцію фармацевтичної композиції. Такими ушкодженнями можуть бути набряки, зміна кольору шкіри і некроз тканин. Хоча деякі подразнення в місці ін'єкції неминучі у деяких тварин, ветеринари і власники тварин вважають неприйнятним опухання в місці ін'єкції більше ніж 2х2 см, яке зберігається більше двох-трьох днів. Мінімальне подразнення в місці ін'єкції означає подразнення в місці ін'єкції, яке становить менше ніж 2х2 см і зберігається протягом менше двох-трьох днів. Цей стандарт зазвичай приймається ветеринарами та їх клієнтами щодо тварин, які одержують ін'єкції, такі як вакцина проти сказу.
Як використовується в даному документі, дані про розмір частинок є об'ємно-зваженими, виміряними за допомогою звичайних методик для вимірювання частинок, добре відомих фахівцям у даній галузі, таких як статичне розсіяння світла (також відоме як лазерна дифракція), аналіз зображення або просіювання. Більш детальний опис методів вимірювання розміру частинок наведено нижче.
Фармацевтично прийнятний ексципієнт являє собою інертну речовину, яка утворює несуче середовище або середовище для лікарського засобу.
Паразитарне "зараження" стосується наявності паразитів у кількостях, які становлять небезпеку для людей або тварин. Вони можуть бути присутніми в навколишньому середовищі, наприклад, у підстилці для тварин, на шкірі або на шерсті тварини тощо. Коли згадане зараження відбувається всередині тварини, наприклад у крові або інших внутрішніх тканинах, термін "зараження" також розуміється як синонім терміна "інфекція", оскільки цей термін зазвичай зрозумілий в даній галузі, якщо не вказано інше.
Суспензія означає стан речовини, коли її частинки змішані з рідиною (рідиною або газом) або твердою речовиною, але не розчинені в них.
Розріджувач означає речовину, використовувану для розбавлення суміші, суспензії або розчину.
Несуче середовище являє собою носій або інертне середовище, використовуване як розчинник (або розріджувач), у якому складається і/або вводиться лікарсько активний агент.
Фармацевтичні композиції за винаходом мають особливу цінність для боротьби з ектопаразитами, тобто членистоногими, які шкідливі або поширюються або діють як переносники захворювань у людини, а також у тварин і домашніх тварин.
Важливі членистоногі паразити-ектопаразити (комахи та акариди) описано нижче більш детально.
Жалкі комахи включають, наприклад, мігруючі двокрилі личинки, як Нуродегта 5р. у великої рогатої худоби, Савзігорпійи5 у коней і Сшіегебга 5р. у гризунів, а також кусючих мух і комарів усіх видів. Наприклад, кровосисні дорослі мухи включають, наприклад, рогову муху або Наетаїйобіа іпйапе, сліпня або Тарапизх 5рр., жигалку осінню або 5іотоху5 саіІсйгап5, чорну попелицю або
Зітиййшт 5рр., оленячу муху або Спгузорз5 5рр., кровососку або МеІорпадив5 оміпи5, муху цеце або СіІо5віпа 5рр. Паразитні личинки мух включають, наприклад, носоглоткового гедзя (Оевіги5 омі5 і Сшегебга 5рр.), муху м'ясну синю або Ріаєпісіа 5рр., личинку м'ясної мухи або Соспііотуїіа пПотіпімогах, личинку бичачого гедзя або Нуродегпта 5рр. і шерстного черв'яка. Комарі включають, наприклад, Сшех 5рр., Апорпеїез 5рр. і Аедез 5рр.
Кліщі включають кровосисного пташиного кліща, ЮОеппапуззив5 даїїїпае; коростяних або кінських кліщів або коростяних свербунів (Авіідіттайа), таких як бЗагсоріїдає 5рр., наприклад,
Загсоріе5 5сабівї; коростяних свербунів, таких як Рзогоріїдає 5рр., включаючи СПогіоріе5 ромів,
Рзогоріех оміє і ЮОЮетодех сапіє; вушного кліща Оїіодесіе5 супоїі5; кліщів-тромбікулідів, наприклад, Тготрісціідає 5рр., наприклад, північноамериканський кліщ-тромбікулід, Тготбрісціа апеадидеві.
Іксодові кліщі включають, наприклад, м'якотілих кліщів, включаючи Агдавзідає 5рр., наприклад Агда5 5рр. і Огпійподого5 5рр.; твердотільних кліщів, включаючи Іходідає 5рр., наприклад, Їходев5 гісіпиє5, ІЇходе5 зсаршіагі5, КПірісерпаш5 запдиїпеи5, Наетарпузаїї5 5рр,
Оептасепіог гейісціац5, Оептасепіог магіабії5, Атріуотта атегісапит і Воорпйиз 5рр.
Воші включають, наприклад, сисних вошей, наприклад, Мепороп 5рр. і Вомісоїа 5рр.; кусючих вошей, наприклад, Наетаїйоріпиз 5рр., І іподпаївиз» 5рр. і ЗоІепороїез 5рр.
Блохи включають, наприклад, Сіепосерпаїїйдез 5рр., таких як собача блоха (Стіепосерпаїїаев сапів) і котяча блоха (Сіепосерпаїйаез Теїї5); ХепорзуїЇа 5рр., таких як блоха щуряча південна (Хепорзуїа спеорів); і Риїех 5рр., таких як блоха людська (Риїех ійапв).
Ці напівжорсткокрилі клопи включають, наприклад, Сітісідає або, наприклад, звичайного постільного клопа (Сітех Іесіціагіи5); Тгіаєотіпає 5рр., включаючи тріатомових клопів, відомих також як поцілункові клопи, наприклад Кпоапісиз ргоїїхиз і Тгіаюта 5рр.
Композиції за винаходом є цінними для обробки та знищення на різних стадіях життєвого циклу паразитів, включаючи стадії яєць, німф і личинок, ювенільних і дорослих особин.
Щоб уникнути сумнівів, посилання в даному документі на "лікування" в тому вигляді, як використовується в даному документі, включають посилання на лікувальне і паліативне лікування; посилання на "боротьбу з ектопаразитами" включають знищення, відлякування, вигнання, знешкодження, стримування, усунення, полегшення, мінімізацію, викорінювання шкідливих організмів на тваринах і в середовищі тварин. "Боротьба із зараженням ектопаразитом" означає пом'якшення або зменшення кількості паразитів у та/або на тварині, та/або пригнічення розвитку паразитарного зараження у або на тварині, повністю або частково.
Профілактика запобігає виникненню нового або вхідного зараження або інфекції.
Переважна дія або "ефективність" сполуки означає, що кількість паразитів зменшується після першого введення на величину в діапазоні від 595 до приблизно 100 95. Боротьба з членистоногими (наприклад, комахами, акаридами) може бути інсектицидною і/або акарицидною. Ефект сполук за винаходом може бути, наприклад, овіцидним, ларвіцидним, німфіцидним, або ефектом знищення тільки дорослих особин або їх комбінацією. Ефект може проявлятися безпосередньо, тобто знищення паразитів або відразу, або після закінчення деякого часу, наприклад, коли відбувається линяння, або шляхом знищення їх яєць, або непрямо, наприклад, зменшення кількості відкладуваних яєць і/або швидкості вилуплювання.
Для введення сполуки іп мімо згідно з винаходом ефективна кількість є синонімом "фармацевтично ефективної кількості? яка являє собою дозу або кількість, яка лікує або послаблює симптоми та/або ознаки паразитарної інфекції або зараження у обробленої тварини або зменшує кількість паразитів у та/або на тварині, та/або пригнічує розвиток паразитарного зараження у або на тварині, повністю або частково. Ця остання кількість також може бути легко визначена фахівцем у даній галузі техніки, наприклад, шляхом спостереження або виявлення змін у клінічному стані або поведінці оброблених тварин, а також шляхом спостереження або виявлення відносних змін у кількості паразитів після такої обробки.
Системне введення ліків означає, що мета (орган або паразит) досягається через кровотік.
Тварина означає ссавців, включаючи домашніх тварин. Домашня тварина означає собаку, кішку або коня.
Відновлювана композиція являє собою композицію, в якій несуче середовище знаходиться в одному контейнері, а активний інгредієнт знаходиться в іншому контейнері, і обидва контейнери об'єднуються в деякий момент перед введенням.
Несуче середовище містить деякі або всі допоміжні речовини, необхідні для складу, наприклад розріджувач, змочувальний агент, антиспінювальний агент, агент для контролю рн тощо.
У одному варіанті здійснення ізоксазолінові сполуки для застосування за винаходом включають також фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри та/або М-оксиди. Крім того, посилання на ізоксазолінову сполуку рівною мірою стосується будь-якої із її поліморфних форм або стереоізомерів.
У одному варіанті здійснення у фармацевтичній композиції відповідно до винаходу може використовуватися рацемічна суміш ізоксазоліну для застосування за винаходом, яка містить однакові кількості енантіомерів такої сполуки ізоксазоліну, як описано вище. Альтернативно, у фармацевтичній композиції можуть використовуватися ізоксазолінові сполуки, які містять збагачені стереоізомери порівняно з рацемічною сумішшю в одному з енантіомерів ізоксазоліну, як визначено в даному документі. Також у фармацевтичній композиції може використовуватися по суті чистий стереоіїзомер таких ізоксазолінових сполук. Такі збагачені або очищені стереоізомерні препарати ізоксазоліну для застосування за винаходом можуть бути одержані способами, відомими в даній галузі. Прикладами є хімічні процеси, в яких використовується каталітичний асиметричний синтез або розділення діастереомерних солей (див., наприклад,
УМО 2009/063910 і УР 2011/051977 відповідно).
У одному варіанті ізоксазоліну для застосування за винаходом Т вибрано із
М « с ж ж х М ж ж У т-1 т-З т-2 о 7 М М
ХХ Ми -К у Ж ж ж Ж т-4 т-5 т-6
М-- -М ) ! ) ( Я ;
Т-7 т-8 т-9 ! 4 - А т-10 т-11 тлег - С З - ве т-13 т-14 т-15
М й от М М-М 0 х х М- М- т-17 т-18 т-16 7 о -- вд І -м ж ж ж ж т-19 Х / х / т-20 т-21
Ж ,
М (Сн) ж у - т о ) ж І З І 22 т-24 т-23 нові
М т-25, де в Т-1, Т-3 і Т-4 радикал У - водень, галоген, метил, галогенметил, етил або галогенетил.
У одному варіанті ізоксазоліну для застосування за винаходом СО вибрано із 3 МІ / тм ум ше МА - М --м ве 20 х- о О-2 Оз я 0-й - х--М ж ж
М - Х
М м Х М 2 7в 7в 0-4 0-5 0-6 7А
Мем - | /ем -х -М
М хх А м
Тв М / о-7 О-8 не 0-9, де Р, ВУ, Х і 77 мають значення, визначені вище, і 78-
М о /х /Хх / -Щ -Щ - Нм 78-1 78-2 78-3 78-4 28-5 х Е о ЕЕ
М о уся / / х м Е о Е н ж ж -мМ т в. ва. 28-6 78-7 278 278; 75 - о М о
М / -ф ж -
ОХ т о М / 203 Н
ЕЕ Б 79.2 . о 279-1 279-4 -- -07 279-5 2-6.
У одному варіанті здійснення винаходу ізоксазолін для застосування за винаходом є таким, як представлено в таблиці 1.
Таблиця 1 (в | їв 9 |в|т7|м|01 21 хх 3-С.5-С1 0СЕз Своє (НО (т2 | (07 |- со 3-С.5-Сі 0СЕз Свбні (НО (т2 | (07 |- со 3-б.5-Сі 0Сєз СвоБОСНні: (НО (|т2 | 071 |- со 3-С5-Сі 0СРз СььсС()МНнонЯСєв |Н |т2 | 01 |- (со 3-С.5-С1 0Сгз дСьс()МнонСНні (Но |т2 | 01 |- (со 3-СЕз,5-СЕз 0Сбз СНеС(О)МНоНаСЕ: |Н |т2 | 01 |- (со 3-СЕз,5-СЕз: 0СРз СБьС()МНнонеСНнІ (Но |т2 | 071 |- (со 3-СЕз,5-СІ 0Сбз СНьС(О)МНоНаСє: |Н |т2 | 01 |- (со 3-СЕз,5-АСІ 0Сбз Сьс()МненеСНні (Но |т2 | 071 |- (со 3-Сб05-С1 Свв 1-71 172 |- 0-6 |7в-7 со 3-51 Свв 1-71 |1- 172 |- |0-ї |7в-- со 3-51 1Свв 1-71 |1- 172 |- 105 |7в-7|со 3-51 1Свв 1-11 |1- 172 |- 102 |(20-|с0 3-С.5-Сі 0Сз СНеС(О)МНноНоСє: (НО |т-3 |Снз 04 |- (со 3-С.5-Сі 0Сгз дСьс()МнСньсс (но |т-33з |Снз 047 |- (со 3-С.5-Сі 0Сгз дСьс()МнснЬСМ (Но |т-3 |Снз 047 |- (со 3-С.5-С1 0Сгз Срьс()МнонеСНні (НО |т-3 |Снз 04 |- (со 3-СЕз,5-СЕз 0Сбз СНеС(О)МНоНоСЕ: (НО |т-3 |Снз 04 |- (со 3-СЕз,5-СЕз: 0Сбз СНеС(О)МНоНнеСнІ (НО |т-3 |Снз 04 |- (со 3-С1.4-С1.5-Сі СРз СНеС(О)МНоНноСЕ: (НО |т-3 |Снз 04 |- (со 3-С1.4-С1.5-С1 СРз Срьс()МНнонеСніІ (НО |т-3 |Снз 04 |- (со 3-С1.4-Р,5-Сі 0СРз СНеС(О)МНоНноСЕ: (НО |т-3 |Снз 04 |- (со 3-С.4-Р,5-СІ 0СРз Срьс()МНнонеСнІ (НО |т-3 |Снз 04 |- (со 3-С.5-Сі 0Сз СНьС()МНоНноСє: (НО |т2го |- 01 |- (со 3-С.5-С1 0Сгз Сьс()МнонеСНніІ (Но |т2го |- 01 |- (со 3-СЕз,5-СЕз 0Сбз СНеС(О)МНоНоСЕ: |Снз|т2о | 01 |- со 3-СЕз,5-СЕз 0Сбз СНеС(О)МНоНеСНніІ |Снз|т2о | 01 |- (со 3-СЕз,5-СЕз 0Сбз СНеС(О)МНоНаСЕ: (НО |т2о |- 01 |- со 3-СЕз,5-СЕз 0Сбз СНРС()МНоНнеСНнІ (НО |т2о |- 071 |- (со 3-СЕз,5-СЕз: 0Сбз СНеС(ОМНоНаСЕ: (НО |т21! | 07 |- со 3-СЕз,5-СЕз: 0Сбз СНРС()МНоНнеСНнІ (НО |т21! | 07 |- со 3-С5-Сі 0Сз СНьС()МНоНноСєВ (НО |т21! | 07 |- со 3-С.5-Сі 0СЕз Сьс()МнонеСНніІ (НО |т21! | 07 |- со 3-С.5-Сі 0СЕз дСвСне5СНнІ. (ІН |т2! | (07 |- со 3-С.4-С5-Сі 0СЕз дб()Сні (НО |т22 | (07 |- (Ст 3-С1.4-С.5-С1 СРз с()сн(Сні» (НО |т22 | (07 |- (Ст 3-С1.4-С1.5-С1 СРз С(О)циклопропл |Н (7-22 |в /|01 |- (Ст ( 3-С.4-Р,5-Сі 0СЕз дб()Сні (НО |т22 | (07 |- (Ст 3-С1.4-С.5-Сі СРз дс()сСНнСНніІі (НО |т22 | (07 |- (Ст 3-С.4-Р,5-Сі 0СЕз дб()Сні (НО |т-22 |С (071 |- (Ст 3-С.5-Сі 0Сз СНеС()МНоНноСє: (НО |т-ї |Снз 07 |- (со 3-С.5-Сі 0СЕз Сьс()МненеСНні (НО |т-ї |Снз 07 |- (со 3-С05-С1 0 0СЕз о в() 7 (но 0(т-77 |Снз3 ол |- со
І3-С.5-С1 1Сєз в) (НО (т |Снз3 |0л |- (со
У одному варіанті здійснення винаходу ізоксазолін для застосування за винаходом є таким, як представлено в таблиці 2.
Таблиця 2 (в | 17 в гг || тм 01 2 х 3-С.5-С1 0СЕз Своє (НО (т2 | (07 |- со 3-С.5-Сі 0СЕз Свбні (НО (т2 | (07 |- со (3-С,5-Сі |Сєз (сСфсшОоСНні: /-/- |Н |т2 | |01 |- (со
Таблиця 2 (продовження) (А | В в г ю || т м|0|2 х 3-С1, 5-С СнНес()МНнеНнеСЗ но |т2 1-01 |- со 3-СЕз, 5-СЕз Снес()МНнеНнЬСв: но |т2 1-07 |- со 3-СЕз, 5-СЇ Снес()МНнеНнесЕ: но |т2 1-07 |- со 3-СІ, 5-СЇ Свв |- 77777777777777171717171171111117-2 |- 0096 1257 3-СІ, 5-СЇ Свв |- 77777777777171717171717171171|1- 7-2 |- 009-7 1287. |:(Б( 3-СІ, 5-СЇ Свв |- 77777777777171717171717171171|1- 7-2 |- 0095 41257 3-СІ, 5-СЇ Свв |- 77777777777171717171717171171|1- 7-2 |- 002 124 3-С1, 5-СІ СНес(о)МНнеНноСтЗ но |т-3 Ібн 001 |- со 3-СЇ, 5-СЇ Сне(с)Мнсньсс но |т-3 ІСнз 001 |- со 3-СЇ, 5-СЇ Сне(с)МнсньсМ но |т-3 ІСнз 0-1 |- со 3-СЕз, 5-СЕз Снес(О)МнеНноСЕ: но |т-3 ІСнз 00-71 |- со 3-СЇ, 4-СЇ, 5-СЇ СНес(о)МНнеНноСтЗ но |т-3 Ібн 001 |- со 3-СІ,А-Е, 5-СІ СНес(о)МНнеНноСтЗ но |т-3 Ібн 001 |- со 3-СІ, 5-СІ СНес(о)МНнеНнЬСтЗ но |т20 1-01 |- со 3-СЕз, 5-СЕз СнНес(О)МНонНоСЕ: сСНз|т-20 1-07 |- со 3-СЕз, 5-СЕз Снес(б)МнеНноСЕ: но |т20 1-07 |- со 3-СЕз, 5-СЕз Снес()МнеНноСЕ: но |т21 1-07 |- со 3-С, 5-С СНес()МНнеНнаСЗ но |т21 1-01 |- со 3-СЇ, 5-СЇ СНеСНеБСнз но Іа 1-07 |- со 3-СЇ, 4-СЇ, 5-СЇ С(О)СНз но |т22 |в 0071 |- св 3-СІ, 4-СІ, 5-СІ С(ОСН(СНЗ)» но |т22 ж |0ї1 | (Св 3-СЇ, 4-СЇ, 5-СЇ С(О)-циклопропіл но |т22 |в 0071 |- св 3-СЇ, 4-Р, 5-СІ С(О)СНз но |т22 |в 0071 |- св 3-СЇ, 4-СЇ, 5-СЇ С(О)СНСНз но |т22 ж |0ї1 | (Св 3-СЇ, 4-Р, 5-СІ С(О)СНз но |т22 с (01 | (С 3-СІ, 5-СІ СнНес()МНнеНнЬСЗ но (т ІСнв 001 |- со 3-СІ, 5-СЇ Сгз |81(2й) 7777 (Но 0т-ї |Сно0071 - со 3-СЇ, 5-СЇ 8З-1 (Е) нот |Снз дол |- со
У одному варіанті здійснення винаходу ізоксазолін для застосування за винаходом являє собою сполуку: в
Е тв в'я
Т- 9
Ве ве (Формула 2), де В'а, В'Є, Д!є незалежно один від одного являють собою: водень, СІ або СЕз.
Переважно В": і В'є являють собою Сі або СЕз, і В'Є являє собою водень,
Т являє собою у ж
І С І " т з т-2
27 й / (СНІ хи хи и т-20 т-21 т-23 0 -
М
Т-24, де У являє собою метил, бром, СІ, Е, СМ або С(5)МН»; п-1 або 2; і О є таким, як описано вище.
У одному варіанті ізоксазоліну, визначеного в цьому документі, КЗ являє собою Н і КЕ" являє 5 собою -СНо-С(0)-МН-СНе-СЕз, -«СНо-С(0)-МН-СНе-СНз, -СНо-СНо-СЕз або -СН2-СЕз.
У одному варіанті здійснення фармацевтичної композиції відповідно до винаходу ізоксазолін є одним або декількома, вибраними із групи, яка складається із флураланеру, афоксоланеру, лотиланеру або сароланеру.
У одному варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою 4-(5-(3,5-дихлорфеніл)-5- трифторметил-4,5-дигідроіїзоксазол-З3-іл|І-2-метил-М-(2,2,2-трифтор-етилкарбамоїл)-метилі- бензамід (СА ЕМ 8647 31-61-3-О5АМ флураланер).
У іншому варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою 4-(5-(З-хлор-5- (трифторметил)феніл|-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл|-М-(2-оксо-2-(2,2,2- трифторетил)аміно|етил|-1-нафталінкарбоксамід (САЗ ЕМ 1093861-60-9, ОБАМ - афоксоланер), який був описаний у УУО2007/079162-.
У одному варіанті здійснення фармацевтичної композиції відповідно до винаходу ізоксазолін являє собою лотиланер (СА5 ЕМ: 1369852-71-0; З-метил-М-(2-оксо-2-(2,2,2- трифторетиламіно)етил/|-5-((55)-5-(3,4,5-трихлорфеніл)-5-(трифторметил)-4Н-1,2-оксазол-3- іл|Ігіофен-2-карбоксамід).
У одному варіанті здійснення фармацевтичної композиції відповідно до винаходу ізоксазолін являє собою сароланер (САБ КМ: 1398609-39-6; 1-(5-((55)-5-(3,5-дихлор-4-фторфеніл)-5- (трифторметил)-4,5-дигідроїзоксазол-З3-іл)-3'-Н-спіро(азетидин-3,1"-(2)бензофуран)-1-іл)-2- (метилсульфоніл)етанон).
У іншому варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою (7)-4-(5-(3,5-дихлорфеніл)-5- трифторметил-4,5-дигідроізоксазол-З3-іл|-М-Кметоксіїміно)метил|-2-метилбензамід (САБ ЕМ 928789-76-8).
У іншому варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою 4-(5-(3,5-дихлорфеніл)-5- (трифторметил)-4Н-ізоксазол-3-іл|-2-метил-М-(тіетан-3-іл)бензамід (СА5 КМ 1164267-94-0), який був описаний у УМО2009/0080250.
Зо У іншому варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою 4-(5-(З-хлор-5- (трифторметил)феніл|-4,5-дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл|-М-(2-оксо-2-(2,2,2- трифторетил)аміно|єетил|-1-нафталінкарбоксамід (САЗ ЕМ 1093861-60-9, ОБАМ - афоксоланер), який був описаний у УМО2007/079162.
У іншому варіанті здійснення сполука формули (І) являє собою 5-І(І5-(3,5-дихлорфеніл)-4,5- дигідро-5-(трифторметил)-3-ізоксазоліл|-З-метил-М-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)аміно|етил|-2- тіофенкарбоксамід (САЗ ЕМ 1231754-09-8), який був описаний у УМО2010/070068.
Ін'єкційні композиції тривалої дії за винаходом включають фармацевтично прийнятні ексципієнти. Фармацевтично прийнятні ексципієнти включають, але цим не обмежуються, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти, рН стабілізувальні агенти (наприклад, буфери) та інші неактивні ексципієнти. У іншому варіанті здійснення композиції за винаходом можуть містити від приблизно 0,01 95 до приблизно 20 95 (мас./об.) фармацевтично прийнятних ексципієнтів. У інших варіантах здійснення композиції можуть містити від приблизно 0,01 95 до приблизно 5 95 (мас./об.), від приблизно 0,1 95 до приблизно 10 95 (мас./об.) або від приблизно 0,1 95 до приблизно 5 95 (мас./0б.) фармацевтично прийнятних ексципієнтів. У інших варіантах здійснення композиції можуть містити від приблизно 5 до приблизно 15 95 (мас./об.) або від приблизно 5 до приблизно 10 95 (мас./о0б.) фармацевтично прийнятних ексципієнтів.
У ще іншому варіанті здійснення композиції можуть містити від приблизно 7 до приблизно 10 95 фармацевтично прийнятних ексципієнтів.
Поверхнево-активні речовини можуть бути присутніми в композиціях за винаходом у концентраціях від приблизно 0,195 до приблизно 10 95 (мас./мас.), від приблизно 195 до приблизно 10 95 (мас./мас.) або від приблизно 5 95 до приблизно 10 95 (мас./мас.). Більш типово поверхнево-активні речовини можуть бути присутніми в концентраціях від приблизно 0,1 95 до приблизно 5 95 (мас./мас.) або від приблизно 1 до приблизно 595 (мас./мас.). Приклади поверхнево-активних речовин, які можуть бути використані в композиціях, включають, але не обмежуються ними, гліцерилмоноолеат, складні ефіри поліоксіетиленсорбітану і жирних кислот, складні ефіри сорбіту, включаючи моноолеат сорбіту (ЗрапФ 20), полівініловий спирт, полісорбати, включаючи полісорбат 20 і полісорбат 80, Ю-а-токоферол поліетиленгліколь 1000 сукцинат (ТРОБ5), лаурилсульфат натрію, співполімери етиленоксиду і пропіленоксиду (наприклад, полоксамери, такі як ЛУТРОЛеО Е87 тощо), поліетиленгліколеві похідні рицинової олії, включаючи поліоксил 35 рицинову олію (Стеторпог? ЕЇ), поліоксил 40 гідрогенізовану рицинову олію (Стеторпоге КН 40), поліоксил 60 гідрогенізовану рицинову олію (Стеторпога
КНбО); монолаурат пропіленгліколю (ГАШКОСІ СО Ф); глицеридні ефіри, включаючи гліцеринкаприлат/укапрат (САРМИОГФ МОМ), полігліколізовані гліцериди (СЕГОСІКЕФ, каприлові/капринові гліцериди РЕС 300 (ЗопідепФ 767), каприлові/капринові гліцериди РЕС 400 (Гаргазоке), олеїнові гліцериди РЕС 300 (Іаргайкш М-1944С5), лінолеві гліцериди РЕС 300 (Габгайкю М-2125С05), стеарати поліетиленгліколю і гідроксистеарати поліетиленгліколю, включаючи поліоксил 8 стеарат (моностеарат РЕС 400), поліоксил 40 стеарат (моностеарат
РЕ 1750 тощо). Стеарати поліетиленгліколю (синоніми включають стеарати макроголу, поліоксилстеарати, поліоксіетиленстеарати, етоксиловані стеарати; СА Мо 9004-99-3, 9005-08- 7) являють собою суміші моно- і дистеаратних складних ефірів змішаних поліоксіетиленових полімерів. Гідроксистеарат поліетиленгліколю являє собою суміш омоно- і діефірів гідроксистеаринової кислоти з поліетиленгліколями. Одним із гідроксистеаратів поліетиленгліколю, який можна використовувати в композиціях, є 12-гідроксистеарат поліетиленгліколю. У іншому варіанті здійснення композиції за винаходом можуть включати поверхнево-активну речовину 12-гідроксистеарат поліетиленгліколю 15 (КоїПірнпоге НьЗ 15 від
Зо ВА5ЗРЕ), суміш моно- і діефірів 12-гідроксистеаринової кислоти з 15 молями етиленоксиду. Знову ж ці сполуки, а також їх кількості добре відомі в даній галузі. У іншому варіанті здійснення винаходу композиції за винаходом як поверхнево-активна речовина можуть включати поліоксил рицинову олію (КоїПірпого ЕГ). У інших варіантах здійснення як поверхнево-активні речовини композиції за винаходом можуть включати поліоксил 40 гідрогенізовану рицинову олію 35 (КопПірпоге КН 40) або поліоксил 60 гідрогенізовану рицинову олію. Композиції за винаходом також можуть включати комбінацію поверхнево-активних речовин.
Композиції за винаходом можуть містити інші інертні інгредієнти, такі як антиоксиданти, консерванти або стабілізатори рН. Ці сполуки добре відомі в галузі створення композицій. До даної композиції можуть бути додані антиоксиданти, такі як вітамін Е, альфа-токоферол, аскорбінова кислота, аскорбілпальмітат, лимонна кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, аскорбат натрію, метабісульфат натрію, метабісульфіт натрію, н-пропілгалат, ВНА (бутильований гідроксіанізол), ВНТ (бутильований гідрокситолуол), ВНА і лимонна кислота, монотіогліцерин, трет-бутилгідрохінон (ТВНО), бензиловий спирт тощо. Антиоксиданти зазвичай становлять у композиції за винаходом у кількості від приблизно 0,01 95 до приблизно З 95 або від приблизно 0,01 до приблизно 2 95 (мас./06б.) із розрахунку на загальну масу композиції (мас./мас.). У іншому варіанті здійснення композиції містять від приблизно 0,05 до приблизно 1,0 95 (мас./мас.) одного або суміші антиоксидантів.
Належним способом у композиції використовуються консерванти, такі як бензиловий спирт у кількостях від приблизно 0,01 до приблизно 10,0 95, причому особливо переважно від приблизно 0,05 до приблизно 5,095. Інші консерванти включають парабени (метилпарабен і/або пропілпарабен), бензалконійхлорид, бензетонійхлорид, бензойну кислоту, бензиловий спирт, бронопол, бутилпарабен, цетримід, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, етилпарабен, імідурол, фенолфенілоксибензил, фенолфенілоксибензол, фенолфенілоксибензол ацетат фенілртуті, борат фенілртуті, нітрат фенілртуті, сорбат калію, бензоат натрію, пропіонат натрію, сорбінову кислоту, тимеросал тощо. Переважні діапазони для цих сполук становлять від приблизно 0,01 до приблизно 5 95.
Також можуть бути присутніми сполуки, які стабілізують рН композиції. Знову ж такі сполуки добре відомі фахівцеві в даній галузі техніки, а також відомо, як використовувати ці сполуки.
Буферні системи включають, наприклад, системи, вибрані із групи, яка складається з оцтової 60 кислоти/ацетату, яблучної кислоти/малату, лимонної кислоти/цитрату, винної кислоти/гартрату,
молочної кислоти/лактату, фосфорної кислоти/фосфату, гліцину/гліцинату, трису, глутамінової кислоти/глутамату і карбонату натрію, особливо фосфату натрію або цитрату натрію.
Масляні суспензії (неводні суспензії) можуть бути приготовані шляхом суспендування ізоксазолінової сполуки в рослинній олії, наприклад арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін, або інших фармацевтично прийнятних маслах. Масляні суспензії можуть містити загусник, наприклад бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Ці композиції можуть бути стабілізовані шляхом додання антиоксиданта, такого як аскорбінова кислота, або інших відомих консервантів.
У ще одному варіанті здійснення масляні суспензійні ін'єкційні композиції за винаходом включають співрозчинники, які не змішуються з водою. Необмежувальні приклади цих співрозчинників включають бензилбензоат, етилацетат, триацетин, ліпіди, тригліцериди, зокрема тригліцериди із середньою довжиною ланцюга, такі як тригліцериди Св-Счо, такі як тригліцериди капринової/каприлової кислоти, похідні пропіленгліколю (наприклад, пропіленглікольмонолаурат), каприлокапроїлполіоксил-8 гліцериди (лабразол) (неіоногенна вододиспергована поверхнево-активна речовина), ізопропілміристат або суміш щонайменше двох із цих співрозчинників.
У іншому варіанті здійснення неводна ін'єкційна композиція за винаходом може включати нейтральні масла як співрозчинника. Нейтральні масла являють собою тригліцериди фракціонованих рослинних жирних кислот із довжиною ланцюга від С8 до С10. Два комерційно доступних продукти відомі як МІС МОЇ 810 і МІСІ МОЇ Ф 812. У іншому варіанті здійснення нейтральне масло являє собою тригліцерид фракціонованих рослинних жирних кислот із довжиною ланцюга С8 і С10 у поєднанні з линолевою кислотою (приблизно 4-5 95). Комерційно доступний продукт відомий як МІС МОЇ Ф 818. У ще одному варіанті здійснення нейтральне масло являє собою складний ефір гліцерину з фракціонованих рослинних жирних кислот із довжиною ланцюга С8 ії С10 у поєднанні з бурштиновою кислотою. Комерційно доступний продукт відомий як МІС МОЇ 829. У іншому варіанті здійснення нейтральне масло може являти собою діефір пропіленгліколю з насичених рослинних жирних кислот із довжиною ланцюга С8 ї С10. Комерційно доступний продукт відомий як МІС МОЇФ 840
Зо (дикаприлат/дикапрат пропіленгліколю). У ще одному варіанті здійснення співрозчинник може являти собою суміш двох або більше нейтральних масел.
Водні суспензії можуть містити ізоксазолінову сполуку в суміші з ексципієнтами, придатними для виробництва водних суспензій. Такі ексципієнти включають суспендувальні агенти, наприклад карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантову камедь і аравійську камедь; диспергуючі або змочувальні агенти включають природний фосфатид, наприклад лецитин, або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад поліоксіетиленстеарат, або продукти конденсації етиленоксиду з аліфатичними спиртами з довгим ланцюгом, наприклад гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з частковими ефірами, одержаними із жирних кислот і гекситолу, такі як поліоксиетиленсорбітолмоноолеат або продукти конденсації етиленоксиду з частковими складними ефірами, одержаними із жирних кислот і ангідридів гекситолу, наприклад поліетилен сорбітанмоноолеат. Водні суспензії можуть також містити один або декілька консервантів, наприклад етил або н-пропіл, п-гідроксибензоат, один або декілька барвників, один або декілька ароматизаторів і один або декілька підсолоджувачів і/або гіркот, таких як ті, що наведені вище.
Дисперговані порошки і гранули, придатні для приготування водної суспензії шляхом додання води, можуть давати ізоксазолінову сполуку в суміші з диспергуючим або змочувальним агентом, суспендувальним агентом і одним або декількома консервантами.
Придатні диспергуючі або змочувальні агенти і суспендувальні агенти ілюструються тими, які вже згадані вище.
У одному варіанті здійснення ізоксазолінову сполуку суспендують у водній суспензії, де рідкою фазою (розріджувачем) є вода.
У іншому втіленні рідка фаза (розріджувач) водної суспензії включає воду і співрозчинник.
Співрозчинники, які можуть бути використані в ін'єкційних композиціях за винаходом, які містять ізоксазолінову сполуку, можуть бути індивідуальними або являти собою суміш співрозчинників.
У одному варіанті здійснення співрозчинники, використовувані у водних ін'єкційних композиціях за даним винаходом, включають полярні розчинники, які змішуються з водою.
Необмежувальні приклади цих співрозчинників включають етанол, ізопропанол, бензиловий бо спирт, прості ефіри гліколів (наприклад, включаючи, але не обмежуючись цим, моноетиловий ефір діетиленгліколю (наприклад, включаючи, але не обмежуючись цим, моноетиловий ефір діетиленгліколю (ОСМЕ, Тгапосшо(в, бутилдигліколь, н-бутиловий ефір дипропіленгліколю, моноетиловий ефір етиленгліколю, монометиловий ефір етиленгліколю, монометиловий ефір дипропіленгліколю, монометиловий ефір пропіленгліколю, моноетиловий ефір пропіленгліколю тощо), рідкі поліетиленгліколі (ПЕГ) (наприклад, РЕС 400), пропіленгліколь, карбонати (наприклад, пропіленкарбонат), 2-піролідон, М-метилпіролідон, диметилізосорбід (ОМІ), диметилацетамід, диметилсульфоксид, гліцеринформаль або суміш щонайменше двох цих розчинників.
У одному варіанті здійснення композиції за винаходом містять полярний протонний розчинник, включаючи, але не обмежуючись цим, спирт, такий як етанол, ізопропанол або гліколь, або простий ефір гліколю. У іншому варіанті здійснення ін'єкційні композиції тривалої дії за винаходом містять полярний апротонний розчинник, такий як М-метилпіролідон, диметилізосорбід, диметилацетамід, диметилсульфоксид або пропіленкарбонат.
У одному втіленні ізоксазолінові сполуки можуть існувати в різних ізомерних формах.
Посилання на ізоксазолінову сполуку завжди включає всі можливі ізомерні форми такої сполуки.
Якщо не вказано інше, структура сполуки, яка не вказує на конкретну конформацію, призначена для охоплення композицій усіх можливих конформаційних ізомерів сполуки, а також композицій, які містять менше всіх можливих конформаційних ізомерів. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука являє собою хіральну сполуку. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука являє собою нехіральну сполуку.
У одному варіанті здійснення винаходу ізоксазолінові сполуки формули (І) можуть бути одержані відповідно до одного або іншого способу, описаного, наприклад, у патентних заявках
США 2007/0066617, УМО 2007/079162, МО 2009/002809, МО 2009/080250, МО 2010/070068,
МО 2010/079077, 2011/075591 і УУО 2011/124998, або будь-яким іншим способом, який знаходиться в компетенції фахівця в даній галузі, який є експертом в галузі хімічного синтезу.
Для хімічного одержання продуктів за винаходом вважається, що фахівець у даній галузі має у своєму розпорядженні, серед іншого, весь зміст "Хімічних рефератів" і документів, які в них цитуються.
У одному варіанті здійснення винаходу ізоксазолінова сполука в композиції знаходиться в
Зо суспензії. У одному варіанті суспензія є водною. У альтернативному варіанті суспензія є неводною.
У одному варіанті здійснення винаходу фармацевтична композиція по суті не містить органічних розчинників.
У одному варіанті здійснення винаходу фармацевтична композиція містить поверхнево- активну речовину/змочувальний агент. У іншому варіанті здійснення винаходу поверхнево- активна речовина/змочувальний агент являє собою полоксамер. Альтернативами полоксамеру є інші водорозчинні/змішувані неіонні поверхнево-активні речовини, включаючи складні ефіри сорбітану і жирних кислот (Зрап5), складні ефіри поліоксиетиленсорбітану і жирних кислот (полісорбати/твіни), похідні поліоксиетиленової касторової олії (кремофори), поліоксіетиленстеарати, лецитин і ТРОБЗ (О-а-токоферилполіетиленгліколь 1000 сукцинат).
Поверхнево-активна речовина/змочувальний агент присутній у композиції у кількості від приблизно 0,01 95 мас./о0б. до приблизно 0,5 95 мас./об. або від приблизно 0,05 95 мас./об. до приблизно 0,1 95 мас./об.
Полоксамери являють собою неїонні триблок-співполімери, які складаються з центрального гідрофобного ланцюга поліоксипропілену (полі(пропіленоксиду)), облямованого двома гідрофільними ланцюгами поліоксіетилену (полі(етиленоксиду))) (див. патент США Ме 3740421).
Полоксамер 124 являє собою полі(етиленгліколь)-блок-полі(пропіленгліколь)-блок- полі(етиленгліколь), номер 9003-11-6. Також відомий як лутрол 1 44 або КоїїзоїЇм Р124.
Лутрол Еб8 являє собою інший полі(етиленгліколь)-блок-полі(пропіленгліколь)-блок- полі(етиленгліколь), також відомий як полоксамер 188 або Коїїрпог Р188.
Лецитини являють собою суміші гліцерофосфоліпідів, включаючи фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилінозитол і фосфатидну кислоту.
У одному варіанті здійснення винаходу фармацевтична композиція містить суспендувальний агент. У одному варіанті здійснення винаходу суспендувальний агент являє собою натрійкарбоксиметилцелюлозу (Масмс). У альтернативному варіанті здійснення винаходу суспендувальний агент являє собою метилцелюлозу або полівінілпіролідон.
У одному варіанті здійснення винаходу фармацевтична композиція містить антиспінювальний агент. У одному варіанті здійснення винаходу антиспінювальний агент являє собою симетикон. Симетикон являє собою суміш а-(«триметилсиліл)-03- бо метилполі(окси(диметилсилілен)) із діоксидом кремнію.
У одному варіанті здійснення винаходу фармацевтична композиція містить консервант.
У одному варіанті здійснення винаходу консервант являє собою бензиловий спирт.
У альтернативному варіанті здійснення винаходу консервант являє собою м-крезол, хлорид бензалконію, метилпарабен або пропілпарабен.
Ін'єкційні фармацевтичні композиції можуть бути одержані шляхом об'єднання і змішування твердих компонентів, а потім суспендування твердої суміші в розріджувачі.
Спосіб одержання ін'єкційної фармацевтичної композиції, який включає об'єднання частинок ізоксазоліну зі змочувальним агентом і розріджувачем.
У одному варіанті здійснення винаходу фармацевтична композиція являє собою відновлювану тверду речовину, яку відновлюють розріджувачем перед ін'єкцією.
У одному варіанті здійснення винаходу розріджувач являє собою воду. У альтернативному варіанті здійснення винаходу розріджувач являє собою масло або розчинник мало розчинювальний або не розчинювальний ізоксазолінову сполуку.
Фармацевтична композиція додатково містить поверхнево-активну речовину/змочувальний агент. Конкретні поверхнево-активні речовини/змочувальні агенти та альтернативи поверхнево- активної речовини/змочувального агента наводяться в даному описі та в прикладах.
Фармацевтична композиція додатково містить додаткові ексципієнти, такі як суспендувальний агент, антиспінювальний агент або консервант. Конкретні приклади придатних ексципієнтів і альтернативних агентів наводяться в даному описі нижче і в прикладах.
Розмір частинок ізоксазолінових сполук і вимірювання
Було встановлено, що ін'єкційні композиції за винаходом, які містять частинки ізоксазолінових сполук зі встановленим розміром частинок, мають особливо корисні властивості.
У одному варіанті здійснення винаходу ізоксазолінова сполука має розподіл частинок за розмірами 050, виміряний за допомогою статичного світлорозсіювального пристрою, від приблизно 25 мікронів до приблизно 250 мікронів, розмір частинок від приблизно 11 мікронів до приблизно 250 мікронів, розмір частинок від приблизно 50 мікронів до приблизно 150 мікронів, розмір частинок від приблизно 75 мікронівдо приблизно 130 мікронів, розмір частинок від приблизно 90 мікронів до приблизно 110 мікронів, розмір частинок від приблизно 30 мікронів до
Зо приблизно 100 мікронів.
Розподіл частинок за розміром описує відносну кількість присутніх частинок відповідно до розміру. 010 означає розподіл частинок за розмірами, який виражає розмір, який менше, ніж у 10 95 частинок. 050 означає розподіл частинок за розмірами, який виражає розмір, який менше, ніж у 50 95 частинок. 090 означає розподіл частинок за розмірами, який виражає розмір, який менше, ніж у 90 95 частинок.
У конкретному варіанті здійснення винаходу ЮО10 розміру частинок становить приблизно 10 мкм, приблизно 20 мкм, приблизно 30 мкм, приблизно 40 мкм, приблизно 50 мкм, приблизно 60 мкм або приблизно 80 мкм.
У конкретному варіанті здійснення 050 розміру частинок становить приблизно 50 мкм, приблизно 75 мкм, приблизно 80 мкм, приблизно 90 мкм, приблизно 100 мкм, приблизно 110 мкм, приблизно 120 мкм, приблизно 130 мкм, приблизно 140 мкм або приблизно 150 мкм.
У конкретному варіанті здійснення 090 розміру частинок становить приблизно 100 мкм, приблизно 130 мкм, приблизно 150 мкм, приблизно 175 мкм, приблизно 200 мкм або приблизно 250 мкм.
У конкретному варіанті здійснення винаходу О10 розміру частинок становить від приблизно 20 до 35 мкм, 050 розміру частинок становить від приблизно 90 до 105 мкм і 090 розміру частинок становить від приблизно 155 до 175 мкм.
У конкретному варіанті здійснення винаходу 010 розміру частинок становить від приблизно 25 до 30 мкм, 050 розміру частинок становить від приблизно 95 до 100 мкм і 090 розміру частинок становить від приблизно 160 до 170 мкм.
У конкретному варіанті здійснення винаходу 010 розміру частинок становить від приблизно 10 до 20 мкм, 050 розміру частинок становить від приблизно 85 до 110 мкм і 090 розміру частинок становить від приблизно 170 до 185 мкм.
У конкретному варіанті здійснення винаходу 010 розміру частинок становить від приблизно 10 до 15 мкм, 050 розміру частинок становить від приблизно 95 до 105 мкм і 090 розміру частинок становить від приблизно 175 до 180 мкм.
У конкретному варіанті здійснення винаходу 010 розміру частинок становить від приблизно 10 до 25 мкм, 050 розміру частинок становить від приблизно 40 до 60 мкм і 090 розміру частинок становить від приблизно 95 до 100 мкм.
У конкретному варіанті здійснення винаходу 010 розміру частинок становить від приблизно 15 до 20 мкм, 050 розміру частинок становить від приблизно 45 до 55 мкм і 090 розміру частинок становить від приблизно 90 до 95 мкм.
У конкретному варіанті здійснення винаходу 010 розміру частинок становить від приблизно 30 до 50 мкм і 050 розміру частинок становить від приблизно 70 до 130 мкм.
У конкретному варіанті здійснення винаходу 010 розміру частинок становить від приблизно 35 до 45 мкм і 050 розміру частинок становить від приблизно 90 до 110 мкм.
У конкретному варіанті здійснення винаходу ЮО10 розміру частинок становить приблизно 40 мкм і 050 розміру частинок становить приблизно 100 мкм.
Об'ємно-зважений розмір частинок можна виміряти за допомогою просіювання, мікроскопії або лазерної дифракції (Маїмегтп або БЗутраїес). Вимірювання об'ємно-зваженого розміру частинок можна виконати за допомогою Маїмегп Мазіег5ігег 2000 із вимірювальною коміркою
Нудго 20000 або за допомогою аналізатора розподілу частинок за розмірами лазерної дифракції Ногіра ГА-910. Об'ємно-зважений розмір частинок може бути виміряний приладом
Бутраїес Неїоз5.
За використання за винаходом ізоксазолінова сполука представлена у фармацевтичній композиції відповідно до винаходу в кількості в діапазоні між приблизно 0,1 і приблизно 50 95 мас./об. кінцевої фармацевтичної композиції відповідно до винаходу. Ізоксазолін представлений у кількості в діапазоні між приблизно 10 і приблизно 45 95 мас./об.; між приблизно 20 і приблизно 45 95 мас./об.; між приблизно 15 і 35 95 мас./об., або між приблизно 25 95 мас./об. і приблизно 35 95 мас./0об., або між приблизно 1 95 мас./об. і приблизно 12 95 мас./об., або між приблизно З 95 мас./об. і приблизно 9 95 мас./об. фармацевтичної композиції відповідно до винаходу.
У одному варіанті здійснення кількість ізоксазолінової сполуки у фармацевтичній композиції відповідно до винаходу становить приблизно 3095 мас./о0б. фармацевтичної композиції відповідно до винаходу. У одному варіанті здійснення кількість ізоксазолінової сполуки. у фармацевтичній композиції відповідно до винаходу становить приблизно 7,595 мабс./0б. фармацевтичної композиції відповідно до винаходу.
У одному варіанті здійснення винаходу фармацевтична композиція є готовою до
Зо використання композицією. Тобто є композицією, придатною для ін'єкції. У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція повинна бути відновлена перед ін'єкцією. Наприклад, фармацевтичну композицію відновлюють у воді перед ін'єкцією.
У одному варіанті здійснення фармацевтичну композицію вводять у комбінації з додатковим терапевтичним агентом. Введення додаткового терапевтичного агента може бути здійснене в одній і тій самій композиції або окремими композиціями. Додатковий терапевтичний агент може являти собою паразитицид або вакцину.
У іншому варіанті здійснення додатковий терапевтичний агент являє собою інший паразитицид. У одному варіанті здійснення паразитицид являє собою макроциклічний лактон. У одному варіанті здійснення винаходу макроциклічний лактон являє собою моксидектин або мілбеміцин.
Інші активні інгредієнти вибрані із групи, яка складається з ізоксазолінових сполук, авермектинів (наприклад, івермектину, селамектину, дорамектину, абамектину («КЕ еприномектину); мілбеміцинів (моксидектин і ооксим мілбеміцину); пробензимідазолів (наприклад, фебантел, нетобимін і тіофанат); похідних бензимідазолу, таких як похідні тіазолу, бензимідазолу (наприклад, тіабендазол і камбендазол), похідні карбамату бензимідазолу (наприклад, фенбендазол, альбендазол (оксид), мебендазол, оксфендазол, парбендазол, оксибендазол, флубендазол і триклабендазол); імідазотіазолів (наприклад, левамізол і тетрамізол); тетрагідропіримідину (морантел і пірантел), саліциланілідів (наприклад, клозантел, оксиклозанід, рафоксанід і ніклозамід); нітрофенольних сполук (наприклад, нітроксиніл і нітросканат); бензолдисульфонамідів (наприклад, клорсулон); піразиноізохінолінів (наприклад, празиквантел і епсипрантел); гетероциклічних сполук (наприклад, піперазин, діетилкарбамазин і фенотіазин); дихлорфену, сполук миш'яку (наприклад, тіацетарсамід, мелорсамін і арсенамід); циклооктадепсипептидів (наприклад, емодепсид); парагерквамідів (наприклад, дерквантел); і аміноацетонітрильних сполук (наприклад, монепантел, ААО 1566); сполук амідину (наприклад, амідантел і трибендимідин), включаючи всі фармацевтично прийнятні форми, такі як солі, сольвати або М-оксиди. У одному варіанті здійснення винаходу моксидектин представлений у кількості в діапазоні від приблизно 0,1 95 мас./об. до приблизно 1,0 95 мас./об.
Варіантом здійснення винаходу є спосіб лікування або попередження зараження паразитами тварини, який включає введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості бо ін'єкційних фармацевтичних композицій, описаних вище.
У одному варіанті тварина відчуває мінімальне подразнення в місці ін'єкції. Як зазначено вище, мінімальне подразнення в місці ін'єкції означає подразнення в місці ін'єкції, яке становить менше ніж 2х2 см і зберігається протягом менш ніж два-три дні.
У одному варіанті здійснення твариною є домашня тварина.
У одному варіанті здійснення домашньою твариною є собака або кішка.
Оптимальна кількість, яку слід застосовувати для досягнення найліпших результатів, буде, звичайно, залежати від конкретної використовуваної ізоксазолінової сполуки, виду тварини, яка підлягає лікуванню, шляху і складу введення, а також від типу і тяжкості паразитарної інфекції або зараження. Зазвичай добрі результати одержують із ізоксазоліновими сполуками формули (І) за введення від приблизно 0,01 до 200 мг/кг маси тіла тварини, в одному варіанті здійснення від 0,1 до 100 мг на кг маси тіла тварини або 0, від 5 до 50 мг на кг маси тіла тварини або від 1 до 30 мг на кг маси тіла тварини, така загальна доза вводиться за один раз або в роздільних дозах.
Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що способи за даним винаходом можуть бути використані під час лікування захворювань і розладів, які, як відомо, пов'язані з наявністю членистоногих, паразитів, зокрема, наприклад, перерахованих вище. Такі захворювання (паразитози), наприклад, виникають внаслідок сильного зараження паразитом, такі як зараження собак великою кількістю іксодових кліщів у регіонах, де вплив іксодових кліщів має такий характер, що призводить до значних патогенних наслідків для тварини.
Використовувані в даному документі терміни "вводити" або "введення" стосуються доставки сполуки формули (І), її солі, сольвату або проліків або фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І), сіль, сольват або проліки, тварині з метою боротьби з паразитарним зараженням тварин або на тваринах.
Введення сполук за винаходом може бути переривним і може здійснюватися щодня, щотижня, раз на два тижні, щомісяця, раз на два місяці, щокварталу, щопівроку, щороку або навіть із меншою частотою. Період часу між обробками залежить від таких чинників, як паразити, яких піддають обробці, ступінь зараження, вид тварини, ссавця або птахи і середовище, в якому вони знаходяться.
Ін'єкційні фармацевтичні композиції можуть вводитися щодня, щотижня, щомісяця, раз на
Зо півроку або щороку. Ін'єкційні фармацевтичні композиції можуть вводитися кожний місяць, кожні два місяці, кожні три місяці, кожні чотири місяці, кожні п'ять місяців, кожні шість місяців, кожні сім місяців, вісім місяців, кожні дев'ять місяців, кожні десять місяців, кожні одинадцять місяців, кожні дванадцять місяців, кожні 13 місяців, кожні 14 місяців, кожні 15 місяців, кожні 16 місяців, кожні 17 місяців або кожні 18 місяців.
У одному варіанті здійснення винаходу ін'єкційну ізоксазолінову фармацевтичну композицію вводять із окремою ін'єкційною паразитицидною композицією. У одному варіанті здійснення введення є одночасним або послідовним.
У одному варіанті ін'єкційної фармацевтичної композиції 050 розміру частинок ізоксазольної сполуки становить від приблизно 75 мікронів до приблизно 130 мікронів, і 010 розміру частинок становить від приблизно 30 мікронів до приблизно 50 мікронів.
Варіантом здійснення винаходу є набір для лікування або запобігання зараженню паразитами тварини, де набір містить два або більше контейнери а) тверду кристалічну ізоксазолінову сполуку;
Б) несуче середовище, яке містить фармацевтично прийнятний ексципієнт, здатний утворювати суспензію зі сполукою а); і с) інструкції з об'єднання твердої кристалічної ізоксазолінової сполуки з несучим середовищем перед ін'єкцією, де для твердої кристалічної ізоксазолінової сполуки 050 об'ємно-зваженого розміру частинок становить від приблизно 75 мікронів до приблизно 130 мікронів і 010 розміру частинок становить від приблизно 30 мікронів до приблизно 50 мікронів.
У іншому варіанті здійснення ізоксазолінова сполука являє собою флураланер.
Іншим варіантом здійснення винаходу є спосіб лікування або попередження зараження паразитами тварини, який включає введення тварині, яка цього потребує, вищевказаного набору.
У додатковому варіанті здійснення винаходу ін'єкційна фармацевтична композиція відновлюється в несучому середовищі.
У додатковому варіанті здійснення несуче середовище містить розріджувач і, необов'язково, містить зволожувальний агент, антиспінювальний агент, контролюючий рН агент і/або 60 суспендувальний агент.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1. Готова до використання ін'єкційна суспензія флураланеру
Таблиця З розмір частинок) 7,5 У6 флураланер, 0,25 У5 Масмо, . . о 0,7 96 фосфат натрію, НОСІ, аз НгО р 7,5 96 флураланер (афі), 0,25 96 МасМО (суспендувальний агент), 0,1 95 лутрол 1 -44
ТА (зволожувальний агент), 2 95 бензиловий спирт 10 мкм (не-мікронізований) (консервант), 0,2 95 симетикон (антиспінювальний агент), 0,7 95 Ма фосфат, НСІ, НгО 7,5 96 флураланер (афі), 0,25 96 МасМО 1в (суспендувальний агент), 0,1 9о лутрол, 2 95 10 мкм (немікронізований) бензиловий спирт, 0,7 95 Ма фосфат, НСІ, НгО 7,5 96 флураланер (афі), 0,25 96 МасМО 1С (суспендувальний агент), 0,1 9о лутрол, 2 95 10 мкм (немікронізований) бензиловий спирт, 0,7 95 Ма фосфат, НСІ, НгО 7,5 96 флураланер (афі), 0,25 96 МасМО 10 (суспендувальний агент), 0,1 9о лутрол, 2 95 40 мкм (немікронізований) бензиловий спирт, 0,7 95 Ма фосфат, НСІ, НгО 7,5 95 флураланер (афі), 0,5 95 МасМо (суспендувальний агент), 0,1 9о лутрол, 2 95 . . о 1Е бензиловий спирт, 0,2 95 симетикон 10 мкм (немікронізований) (антиспінювальний агент), 1,5 95 Ма цитрат, НСІ, Н2гО 7,5 95 флураланер (афі), 0,5 95 МасМо (суспендувальний агент), 1 96 лецитин 1Е (зволожувальний агент), 2 95 бензиловий спирт, 10 мкм (немікронізований) 0,2 956 симетикон (антиспінювальний агент), 1,5 95 Ма цитрат, НСІ, НгО 7,5 95 флураланер (афі), 0,5 95 МасМо 10 (суспендувальний агент), 0,1 95 лутрол, 2 95 ВА, 10 мкм (немікронізований) 1,5 95 Ма цитрат, НСІ, НгО 7,5 95 флураланер (афі), 0,5 95 МасМо 1Н (суспендувальний агент), 1 9о лецитин, 2 95 ВА, 10 мкм (немікронізований) 1,5 95 Ма цитрат, НСІ, НгО 7,5 95 флураланер (афі), 0,5 95 МасМо (суспендувальний агент), 0,1 95 лутрол, 1 2 о бензиловий спирт, 0,2 96 симетикон 30 мкм (немікронізований) (антиспінювальний агент), 0,7 96 Ма фосфат,
НОСІ, Н2О 7,5 95 флураланер (афі), 2,5 5 МасМО (суспендувальний агент), 0,1 95 лутрол (поверхнево- 19 активна речовина/зволожувальний агент), 100 мкм (немікронізований) 1,5 95 бензиловий спирт, 0,05 95 симетикон (антиспінювальний агент), НгО 7,5 95 РіІшг (мікронізований), 0,25 95 Масмс,
Ріасеро |0,1 95 лутрол, 2 95 бензиловий спирт, Без флураланеру 0,2 симетикон, 0,7 96 фосфат натрію, НСІ, аз НгО
Для одержання складу за прикладом 1А використовувалася наступна методика 1. Завантаження -«-80 95 від загального об'єму води для ін'єкцій. 2. Додавали суспендувальний агент (натрій-карбоксиметилцелюлозу (Масмс)) і перемішували у верхньому змішувачі протягом «5 хвилин. 3. Суміш додатково перемішували за допомогою гомогенізатора до відсутності агломератів. 4. Додавали змочувальний агент (полоксамер 124) і перемішували у верхньому змішувачі до однорідного стану.
5. Додавали консервант (бензиловий спирт (ВА)) і перемішували у верхньому змішувачі до однорідного стану. 6. Додавали фосфат натрію і перемішували у верхній мешалке до однорідного стану. 7. Додавали флураланер і змішували з гомогенізатором до відсутності агломератів. 8. Обережно перемішували антиспінювальний агент (симетикон) за допомогою верхнього змішувача до однорідного стану (5 хвилин). 9. рН суміші доводили до рН 7,0-7,4 доданням НСЇ. Акуратно перемішували верхнім міксером до однорідного стану (5 хвилин). 10. До кінцевої маси для ін'єкцій додавали воду 05 і потім обережно перемішували за допомогою верхнього змішувача до однорідності (5 хвилин). 11. Одержаний склад упаковували в ін'єкційні флакони і запечатували пробкою. 12. Флакони автоклавували протягом 15 хвилин за температури 121 96.
Аналогічні методи були використані для одержання складів за прикладами ТАА, 1В-1У і плацебо. Розміри партії варіювалися від 50 мл до 1000 мл. Об'ємно-зважений розмір частинок кристалів флураланеру (афі) вимірювали за допомогою статичного розсіяння світла (лазерна дифракція) (Зутрагїес НеїпІоз) для визначення розподілу частинок за розмірами.
Приклад 2. Оцінювання реакції в місці ін'єкції
Місця введення перевіряли перед початком обробки в день обробки, через 30 хвилин після введення, через один день після введення і потім з інтервалами від 2-3 днів до трьох тижнів після введення. Якщо у собаки проявлялася реакція на місці введення в момент оцінювання, керівник дослідження міг прийняти рішення про додаткові моменти часу оцінювання. Якщо у собаки проявлялася реакція в місці введення в останні заплановані моменти часу оцінювання, додаткове оцінювання проводилося на окремій собаці з інтервалом у 2-3 дні, поки реакції не усувалися.
Ділянки введення спочатку обстежувалися на предмет опухання, еритеми або інших результатів. Незалежно від того, чи спостерігалися результати, ділянки введення м'яко пальпували на предмет опухлості, болю і підвищеної температури. Була використана наступна система підрахунку балів:
Еритема, підвищення температури і болю:
Зо - 0 х немає реакції, - 1 «5 слабка реакція, - 2 « помірна реакція, - З 5 сильна реакція.
Набряк: - розмір (вимірюється за допомогою градуйованого обладнання): довжинахширинахвисота - консистенція: жорстка/м'яка - вільно переміщується: так/ні - з'єднання з навколишньою тканиною: дискретне/дифузне
Інші спостереження на місцях введення (наприклад, кірки, рани, дряпини) записувалися в описових термінах.
Кожна досліджувана група складалася із 6-10 собак. Група плацебо не одержувала флураланер. Наведені нижче дані представляють кількість собак із подразненням у місці ін'єкції, опис розміру подразнення в см і тривалість подразнення.
Таблиця 4
Подразнення в місці ін'єкції опухання опухання опухання усунуте, 2 повернулося, усунуте, 1
Т1АА собаки 1 собака собака (5 мкм) опухання опухання опухання (3,68х,8), 1 (2,8х3,6),1 |(3х4),2 собака собака собака
Таблиця 4 (продовження) зх32, 3х32, Повернулося! 353 2,
ТА 1 собака 1 собака 1 обака 1 собака (ЛОмкм) 1,82, 1,8х2, вх 182, 1 собака 1 собака ї ' 1 собака собака
Шин (ше (же) енер (10 мкм) 2 собаки до норми
Шен (ше | 111 (10 мкм) 7 собак неясно
Фе (т 12033111. (ям 40 мкм 6 собак неясно
Сбомею особа зоба | 00001000 особа (10 мкм) 2 собаки 2 собаки 2 собаки
Тшше Пе 10001000 ал соте ря юна ол соня, (10 мкм) 1 собака
Шен |. | (ее (10 мкм) 1 собака 1 собака 1 собака
Чому сова 0000000 яса 00000000 оба (10 мкм) 2 собаки ' 2 собаки
Чому сб 00010110 немае (10 мкм) 1 собака 19 ТМ, (100 мкм) 1 собака (30 Немає хв.) опухання опухання опухання
Плацебо усунуте, усунуте, усунуте, 1 собака 1 собака 1 собака
Ці дані показують, що подразнення в місці ін'єкції композиції з меншим розміром частинок флураланеру було більш сильним, ніж у пацієнтів із великим розміром частинок. Зокрема, склад 1АА, в якому флураланер був мікронізований до розміру частинок приблизно 5 мкм, спричиняв подразнення в місці ін'єкції з великим опуханням, яке зберігалося протягом 12-14 днів, у той час як склад із більш великими частинками 19 (розмір частинок 100 мкм) спричиняв незначне опухання, яке тривало лише короткий час. Це було схоже на реакцію групи плацебо.
Приклад 3. Фармакокінетичне дослідження
Дослідження А: 7,5 У5--у суспензію флураланеру з частинками розміром 5 мікронів (приклад 1АА) і 7,5 Уо-у суспензію флураланеру з частинками розміром 40 мікронів (приклад 10) вводили підшкірно одноразово в дозі 15 мг/кг маси тіла (ВУМ) восьми собакам породи бігль, кожній.
Місцеву переносимість досліджуваних зразків оцінювали з інтервалами до 28 днів після введення. Зразки крові для визначення концентрацій флураланеру в плазмі збирали до обробки, через 2 години і 8 годин, а також через 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140 ї 154 дні після обробки.
Дослідження В: 7,59У5-у суспензію флураланеру з частинками розміром 100 мікронів (приклад 1.)) вводили підшкірно одноразово в дозі 10 мг/кг маси тіла трьом собакам породи бігль. Місцеву переносимість досліджуваних зразків оцінювали з інтервалами до 28 днів після введення. Зразки крові для визначення концентрацій флураланеру в плазмі збирали до обробки і через 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 49, 56, 63 і 70 днів після обробки.
Первинне поглинання всіх складів порівнянне в перші дні, що свідчить про схожий початок дії. Суспензія з частинками розміром 100 мікронів при 10 мг/кг маси тіла показує більш низький профіль у плазмі, що є більш сприятливим з точки зору безпеки цільової тварини. Водночас концентрації в плазмі досить високі, щоб припустити достатню ефективність щодо іксодових кліщів. Суспензія з частинками розміром 40 мікронів порівняно з мікронізованою суспензією, яка вводиться в тій самій дозі, демонструє більш високу концентрацію в плазмі в моменти часу після дня 84 і, як очікується, забезпечить більш тривалу ефективність щодо іксодових кліщів.
Загалом велика частинка забезпечує рівень флураланеру в крові, достатній для того, щоб демонструвати тривалу ефективність щодо іксодових кліщів, і водночас демонструє менший ризик несприятливих явищ, таких як подразнення в місці ін'єкції.
Приклад 4. Дослідження ефективності
Приклад 4А
Дослідження характеристик дози проводилися для визначення ефективної дози з використанням ЕПірісерпаїшє 5запдиїпеиб5 і АтбБіуотта атегісапит на собаках. Були оцінені дози 10, 15 і 20 мг флураланеру/кг маси тіла. Ці дослідження включали необроблену контрольну групу і три групи, які одержували флураланер, у кожній групі від 8 до 10 собак.
Окремих собак заражали по 50 іксодовими кліщами кожного виду перед обробкою, а потім у певні дні після обробки. Ефективність визначали шляхом підрахунку живих іксодових кліщів на всіх собаках приблизно через 48-72 години після зараження і розрахунку 95 ефективності або 95 зниження живих іксодових кліщів порівняно з необробленою контрольною групою. Результати одного з поточних досліджень представлено в таблицях 5 і 6.
Таблиця 5
Ефективність ін'єкційної суспензії флураланеру, яка вводиться в дозі 10, 15 або 20 мг флураланеру/кг ваги тіла проти іксодових кліщів Е запдиіпеи5 на собакахе 5 флураланеру (мг/кг) флураланеру (мг/кг) 0 1 70 | 15 | 20 | фл | 15 | 20 7.14 | 215 | 03 | 00 | 00 | 988 | 100 | 00 77732 | 288 | 00 | 00 | 00 | 100 | 00 | 00 7.762 | 241 | 00 | 00 1 00 | 100 | 00 | 00 773982 юю. Й | 306 | 00 | 00 | 00 | 100 | 00 | 00 7123 | 305 | 01 | 01 | 00 | 995 | 996 | 100 7153 юю | 294 | 09 | 00 | 00 | 971 | 100 | 00 783 | 314 | 06 | 00 | 03 | 982 | 100 | 9951 212 | зм | 03 | 01 1 01 | 991 | 996 | 996 2 | 326 | 19 | 05 | 00 | 943 | 985 | 100 274 | 349 | 06 | 03 | 01 | 984 | 993 | 996 302 | 307 | 26 | 06 | 00 | 916 | 980 | 00 7.7333 | За | 41 | 01 1 03 | 871 | 996 | 992 363 | 9537 | щ | 55 | 13 | | 837 | 963 117892 | 276 | | 124 | 120 | («Б | 551 | 565 аПідрахунки є середніми арифметичними значеннями для живих іксодових кліщів, іо ефективності розраховували за допомогою середніх арифметичних значень.
ЬПідрахунки проводилися через 48 год. після обробки або зараження.
Таблиця 6
Ефективність ін'єкційної суспензії рлураланеру, яка вводиться в дозі 10, 15 або 20 мг флураланеру/кг ваги тіла проти іксодових кліщів А. атегісапит на собакахе 5 : флураланеру (мг/кг) флураланеру (мг/кг)
ЛЛИЕННЯ Го Тло | 15 | 20 | 70 | 15 | 20 732 | 203 | 00 | 00 | 00 | 100 | 00 | 00 62 | 7198 | 01 | 00 | 00 | 993 | 100 | 00 792 | 179 | 01 | 00 | 00 | 992 | 100 | 00 7123 | 136 | 09 | 00 / 04 | 937 | 100 | 969
Таблиця 6 (продовження) дослідження флураланеру (мг/кг) флураланеру (мг/кг) 0 | 10 | 15 | 20 | ло | 715 | 20 783 | 255 | 66 | 16 | 02 | 742 | 936 | 993 аПідрахунки є середніми арифметичними значеннями для живих іксодових кліщів, іо ефективності розраховували за допомогою середніх арифметичних значень. ьПідрахунки до 161-го дня включно виконували через 48 год. після обробки або зараження.
Підрахунки в дні 183 і 212 були через 72 години.
У прикладах була перевірена ефективність Атбріуотта атегісапит і КПірісерпаїй5 запдиіпеи5, оскільки відомо, що ці види паразитів є іксодовими кліщами, обмежувальними дозу (тобто ефективна доза проти цих іксодових кліщів також буде ефективна проти інших видів іксодових кліщів) і що від цих даних слід очікувати, що ефективність проти бліх (більше ніж 90 95 смертності) може бути досягнута шляхом введення композиції, яка включає ізоксазолінові сполуки формули (І) щонайменше доти, поки спостерігається активність проти Атріуотта атегісапит і КПірісерпа!юв5 запдиіпеи5.
Отже, композиції за даним винаходом ефективні для боротьби із зараженням блохами домашніх тварин, особливо собак і кішок, щонайменше щодо Атбріуотта атегісапит і
КПірісерпа|н5 запдиіпеци5, тобто щонайменше 90 днів.
Приклад 4В
Результати додаткових досліджень характеристик дози підсумовано. У цих дослідженнях оцінювалися три дози (10, 15 і 20 мг/кг) на дорослих собаках. Приготовані ін'єкційні суспензійні препарати флураланеру наведено в прикладі 13) вище. У одному дослідженні була перевірена ефективність щодо іксодових кліщів ЕПірісерпаїше 5апдиїпен5 (див. таблицю 7). У другому дослідженні оцінювали ефективність проти бліх приблизно через 6 місяців після обробки на собаках (див. таблицю 8).
Таблиця 7
Ефективність ін'єкційної суспензії рлураланеру, яка вводиться в дозі 10, 15 або 20 мг флураланер/кг ваги тіла проти іксодових кліщів В. запдиіпец5 на собакахе 5 дослідження флураланеру (мг/кг флураланеру (мг/кг 0 | 10 | 15 | 2г0 | ло | 15 | 20 7ИБ73«9 6юЮюЮД | 385 | 60 | 30 | 18 | 844 | 922 | 955 16 | 373 | 15 | 23 | 11 | 960 | 940 | 970 86 | 386 | 11 | 79 | 14 | 971 | 951 | 964 170. | 388 | 01 | 04 | 15 | 997 | 990 | 91 7184 | 409 | 03 | 08 | 08 | 994 | 982 | 951 22 | 386 | 20 | 719 | 06 | 948 | 982 | 984 аПідрахунки є середніми арифметичними значеннями для живих іксодових кліщів, іо ефективності розраховували за допомогою середніх арифметичних значень.
ЬПідрахунки проводилися через 48 год. після обробки або зараження.
Таблиця 8
Ефективність ін'єкційної суспензії рлураланеру, яка вводиться в дозі 10, 15 або 20 мг флураланер/кг ваги тіла проти бліх Сіепосерпаїйез Теїї5 на собаках 5
День флураланеру (мг/кг) флураланеру (мг/кг) 0 ЇЇ 10 | 715 | го | ло | 15 | 20 / 187 | 894 | 00 | 00 | 00 | лоо0 | л00 | 00 аПідрахунки є середніми арифметичними значеннями для живих бліх, і9о ефективності розраховували за допомогою середніх арифметичних значень.
ЬПідрахунки проводилися через 24 год. після зараження.
Результати цих досліджень продемонстрували ефективність флураланеру у вигляді ін'єкційної суспензії проти К. запдиїпеи5 протягом щонайменше 7 і 12 місяців відповідно.
Ефективність доз 15 і 20 мг/кг була також продемонстрована протягом 6 місяців після ін'єкції проти А. атегісапит.
Було продемонстровано, що всі три дози на 100 95 ефективні щодо зменшення кількості живих бліх на собаках через 6 місяців після обробки. Передбачається, що ефективність проти бліх продовжиться 12 місяців, оскільки було продемонстровано, що блохи більш чутливі до флураланеру, ніж іксодові кліщі. Це особливо притаманне для видів, обмежувальних дозу, ЕК. запдиіпецз і А. атегісапит.
Приклад 5. Відновлювані ін'єкційні склади флураланеру
Додаткові приклади ін'єкційного суспензійного складу флураланеру готували у вигляді відновлюваних композицій. Для одержання складу 5А був використаний наступний метод
А. Несуче середовище 1. Завантаження -«-80 95 від загального об'єму води для ін'єкцій. 2. Додавали суспендувальний агент (натрій-карбоксиметилцелюлоза (Масмс)) і перемішували у верхньому змішувачі протягом «5 хвилин. 3. Суміш додатково перемішували за допомогою гомогенізатора до зникнення агломератів. 4. Додавали змочувальний агент (полоксамер 124) і змішували за допомогою верхнього змішувача до однорідного стану. 5. Додавали консервант (бензиловий спирт (ВА)) і перемішували за допомогою верхнього змішувача до однорідного стану. 6. Додавали фосфат натрію і перемішували у верхньому змішувачі до однорідного стану. 7. Обережно домішували антиспінювальний агент (симетикон) за допомогою верхнього змішувача до однорідного стану (5 хвилин). 8. рН суміші доводили до рН 7,0-7,4 за допомогою додання НСІ. Акуратно перемішували верхнім міксером до однорідного стану (5 хвилин). 9. До кінцевої маси для ін'єкцій додавали О5, а потім обережно перемішували за допомогою
Зо верхнього змішувача до однорідності (5 хвилин). 10. Одержаний склад упаковували в ін'єкційні флакони і запечатували пробкою. 11. Флакони автоклавували протягом 15 хвилин за 121 26.
В. Активний інгредієнт 1. Твердий флураланер додавали у флакон і запечатували. 2. Флакон був остаточно стерилізований гамма-випромінюванням.
С. Формування відновленої ін'єкційної композиції 1. У флакон з активним інгредієнтом додають несуче середовище з флакона А і струшують 2. Одержана суспензія готова до ін'єкції.
Аналогічні процедури були використані для одержання складів за прикладами 5В-Н. Розміри партії варіювалися від 50 мл до 1000 мл.
Об'ємно-зважений розмір частинок кристалів флураланеру (АРІ) вимірювали статичним розсіянням світла (лазерна дифракція) (Зутрагес Неї/Іо5) для визначення розподілу частинок за розмірами.
Композиція складів 5А-Н наведена в таблиці 9.
Таблиця 9
Розмір АФІ в мкм (об»ємно-
Приклад Речовина Фо мас./об. зважений розмір частинок) р10/050 юн в
РН , 11111111 фПолоксгамер!24 77777 1777171110МО Її 11111111 11111111 фБензиловийспирт///// 17777200 | 77777777711111111111111СсСс2С 11111111 ЩфЕмульсясиметикюну.д//-/-:/ 7777/7020 | .77777777777711111111111сСс2С сонні дигідрат) " ооо фнненюною 00 ешшн встановлення рн 1111111 ФВодадляінєкцїїд 00587777 Ї1111111111СсС 58 фЯкубА виключаючирозмрАФІ!. 77/77 40ЛОЮ 1 5б |розмрАФІ 77777777 17717111 БОЛІЮССсСщС
Опромінений, як у 5А, 50 виключаючи відсутність 40/1100 полоксамеру
Як у 58), виключаючи 2,3 95 ово мм 1111110 р711жиосмю хо фвееннняя |до полоксамер 50 фЯкубВовиключаючирозмрАФІ! //////// (Об5бдорівнює?7/мкм.//--/
І 5НО фЯкубВовиключаючирозмірАФІ| /////// (О5бдорівнюєїїбмкмб
Приклад 6. Фармакокінетичне дослідження відновлених ін'єкційних складів флураланеру
Оцінювання фармакокінетичних властивостей складів за прикладом 5 проводили, як описано в прикладі 3, за винятком випадків, вказаних нижче.
Приклад бА:
Зразки складів 5В (флураланер, 050-100 мікронів, 15 95 суспензія), 58 (опромінений) і 50 (опромінений, без полоксамеру) вводили підшкірно одноразово в дозі 20 мг/кг маси тіла восьми, шістнадцяти і шістнадцяти собакам породи обігль відповідно. Місцеву толерантність випробуваних виробів оцінювали з інтервалами до 21 дня після введення. Зразки крові для визначення концентрацій флураланеру в плазмі збирали перед обробкою, через 8 годин і через 1, 3, 5, 7,10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168 і 182 дні після обробки.
Дивися фігуру 2.
Приклад 68:
Зразки складів 5А (флураланер 100 мікронів (010-20, 050-100) 15 95 суспензія), 58В (флураланер із частинками розміром 100 мікронів (2010-40, 050-100) 15 95 суспензія) і 5С (флураланер із частинками розміром 130 мікронів (2010-50, 050-130) (15 95 суспензія) вводили підшкірно одноразово однією дозою 20 мг/кг маси тіла 10 собакам породи бігль кожній. Місцеву переносимість тестованих виробів оцінювали з інтервалами до 21 дня після введення. Зразки крові для визначення концентрації флураланеру в плазмі збирали до обробки, через 8 годин і через 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168 і 182 дні після обробки.
Дивися фігуру 3.
Приклад 6С:
Зразки складів 58 (флураланер із частинками розміром 100 мікронів, 15 9о суспензія),
БЕ (флураланер із частинками розміром 100 мікронів, 1595 суспензія з 2,395 Ммасмо),
БЕ (флураланер із частинками розміром 100 мікронів, 15 9о суспензія з 0,05 9о полоксамеру), 50 (флураланер із частинками розміром 77 мікронів) 15 9о суспензії) і 5Н (суспензія флураланеру з частинками розміром 116 мікронів) вводили підшкірно один раз у дозі 20 мг/кг маси тіла 10
Зо собакам породи бігль кожна. Місцеву переносимість тестованих виробів оцінювали з інтервалами до 21 дня після введення. Зразки крові для визначення концентрації рлураланеру в плазмі збирали до обробки, через 8 годин і через 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168 і 182 дні після обробки.
Дивися фігуру 4.
Приклад 7. Оцінювання реакції в місці ін'єкції відновлюваних складів. Оцінювання складів за
Прикладом 5 проводили, як описано в Прикладі 2.
Ці склади оцінювали під час фармакокінетичних експериментів, описаних у Прикладі 6. Під час оцінювання складів за Прикладом 5 не було значних реакцій на ін'єкцію.

Claims (21)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Ін'єкційна фармацевтична композиція, яка містить частинки сполуки ізоксазоліну Формули (1): (к Т- о ; Формула (І) де В' являє собою галоген, СЕз, ОСЕз або СМ; п означає ціле число від 0 до З включно, т означає 1 або 2; В2 являє собою С:-Сзгалогеналкіл, СЕз або СЕ2сСІ; Т являє собою 5- або б-ч-ленне кільце або біцикл, який необов'язково заміщений одним або декількома радикалами У; У являє собою метил, галогенметил, галоген, СМ, МО», МН2-С-5, або два сусідні радикали У разом утворюють ланцюг; ОО являє собою Х-МАЗА", МА»-МАб-Х-НУ, Х-ВЗ або 5-членне М-гетероарильне кільце, яке необов'язково заміщене одним або декількома радикалами; Х являє собою СНео, СН(СНз), СН(СМ), СО, 05; ВЗ являє собою водень, метил, галогенетил, галогенпропіл, галогенбутил, метоксиметил, метоксіетил, галогенметоксиметил, етоксиметил, галогенетоксиметил, пропоксиметил, етиламінокарбонілметил, етиламінокарбонілетил, диметоксіетил, пропініламінокарбонілметил, М-феніл-М-метиламіно, галогенетиламінокарбонілметил, галогенетиламінокарбонілетил, тетрагідрофурил, метиламінокарбонілметил, (М,М-диметиламіно)-карбонілметил, пропіламінокарбонілметил, циклопропіламінокарбонілметил, пропеніламінокарбонілметил, галогенетиламінокарбонілциклопропіл, алкілсульфанілалкіл, алкілсульфінілалкіл, Зо алкілсульфонілалкіл, циклоалкіл, сн, ж Ж о- сн М і Р М х // / / Х / х з ж / 5 пня ІВ3-1 з з з дз 8-3 ІВЗ-4 х 7 М- -М щ- 7А х І - - І -- ; / х не М М - ' ВЗ-7 вЗ-8 ,; вЗ-6 ВЗ-5 Мн, 7А м М Мн, , ж 7А / ж МИ -0 1 - - М в о--сн, Ух Вз-9 Вз-10 ' ВЗ СН взЗ-12 о о 8 й |! ГІЇ г Ж з Ж ж 83-13 ' , 83-14 83-15 о о т | М Ж тем М- М М ве , (СНе) , о або , 3-1 6 ІВ3-1 7 ІВ3-1 8 де 77 являє собою водень, галоген, ціано або галогенметил; А" являє собою водень, етил, метоксиметил, галогенметоксиметил, етоксиметил, галогенетоксиметил, пропоксиметил, метилкарбоніл, етилкарбоніл, пропілкарбоніл, циклопропілкарбоніл, метоксикарбоніл, метоксиметилкарбоніл, амінокарбоніл, етиламінокарбонілметил, етиламінокарбонілетил, диметоксіетил, пропініламінокарбонілметил, галогенетиламінокарбонілметил, ціанометиламінокарбонілметил або галогенетиламінокарбонілетил; В? являє собою Н, алкіл або галогеналкіл; В? являє собою Н, алкіл або галогеналкіл; або де КЗ ії К" разом утворюють замісник, вибраний із групи, яка складається з:
МН. о ж ки МН, - ча х - 35 о-У3 / х Ж М Ж М ж о--сн, сно МИТ тв тв о Ео р А, уч о; або її сіль або М-оксид і фармацевтично прийнятний ексципієнт, де ізоксазолінова сполука знаходиться у композиції у вигляді суспензії і має об'ємно-зважений гранулометричний розподіл Ор50, виміряний статичним світлорозсіювальним приладом, від 50 до 150 мікронів (мкм).
2. Ін'єкційна фармацевтична композиція за п. 1, де композиція знаходиться у вигляді водної суспензії.
3. Ін'єкційна фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-2, у якій розподіл розмірів частинок 050 становить від 75 до 150 мікронів (мкм).
4. Ін'єкційна фармацевтична композиція за п. 3, у якій розподіл розмірів частинок 050 становить від 90 до 110 мікронів (мкм).
5. Ін'єкційна фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-4, у якій О50 розподілу об'ємно- зваженого розміру частинок становить від 75 до 130 мікронів (мкм) і 010 розміру частинок - від ЗО до 50 мікронів (мкм).
6. Ін'єкційна фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-5, у якій ізоксазоліновою сполукою Зо є флураланер.
7. Ін'єкційна фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-6, у якій ізоксазолінова сполука представлена в кількості в діапазоні від 5 до 50 95 мас./об.
8. Інєкційна фармацевтична композиція за п. 7, у якій ізоксазолінова сполука представлена в кількості в діапазоні від 25 до 35 95 мас./0б.
9. Ін'єкційна фармацевтична композиція за п. 6, у якій ізоксазолінова сполука представлена в кількості в діапазоні від 5 до 10 95 мас./об.
10. Ін'єкційна фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-9, у якій композиція додатково містить іншу паразитицидну сполуку.
11. Ін'єкційна фармацевтична композиція за п. 10, у якій паразитицидною сполукою є макроциклічний лактон.
12. Ін'єкційна фармацевтична композиція за п. 11, у якій сполука макроциклічного лактону вибрана із моксидектину і мілбеміцину.
13. Ін'єкційна фармацевтична композиція за п. 12, у якій паразитицидною сполукою є моксидектин.
14. Ін'єкційна фармацевтична композиція за п. 13, у якій моксидектин представлений у кількості в діапазоні від 0,1 до 1,0 95 мас./0об.
15. Ін'єкційна фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-14 для лікування або попередження зараження паразитами тварин.
16. Ін'єкційна фармацевтична композиція за п. 15, де твариною є домашня тварина.
17. Ін'єкційна фармацевтична композиція за п. 16, де домашньою твариною є собака.
18. Ін'єкційна фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 15-17, де ін'єкційну ізоксазолінову фармацевтичну композицію вводять із окремою ін'єкційною паразитицидною композицією.
19. Ін 'єкційна фармацевтична композиція за п. 18, де введення є одночасним або послідовним.
20. Набір, де набір містить два або більше контейнерів; а) тверду кристалічну ізоксазолінову сполуку формули (І), як визначено у п. 1, у першому контейнері; р) несуче середовище, яке містить фармацевтично прийнятний ексципієнт, здатний утворювати суспензію зі сполукою а) в другому контейнері; і с) інструкції з об'єднання твердої кристалічної ізоксазолінової сполуки з несучим середовищем перед ін'єкцією, де для твердої кристалічної ізоксазолінової сполуки ЮО50 об'ємно-зваженого розміру частинок становить від 75 до 130 мікронів (мкм) і 010 розміру частинок становить від 30 до 50 мікронів (мкм), виміряний статистичним світлорозсіювальним приладом.
21. Набір за п. 20, де ізоксазолінова сполука являє собою флураланер. Середня концентрація флураланеру у плазмі собак після піднікірного зд нведення суспензій фФлураланеру з рівними розмірами частинок і І ! дій знана ни океан знанні нанні і ж й Ї й Те ва о рр ту ур рф у фр ру рр р р у у р фр рун і о 34 28 43 565 70 84 98 3395 326 340 154 368 385 396 210 224 238 ' і День дослілпження ! ше а -а водне сусцення флуралаверу (40 мікронів, 15 мік маси тіла) ! сф бо-а водна сусцензія флурапаверу (100 мікрон, 10 ми/ку маси тіла) і зе За водна сусценія флурваланеру (3 мікронін, 15 мІ/кЕ маси тіла)
Фіг. 1
- Середня концентрація Флураланеру у плазмі собак після підшкірного ввелення в 1555 суспензії флураланеру у дозі 20 мг/кг маси тіла : Е 1500 рум нен Енн нн нання кнопок етнннннинх і ! ! і і і : Б а ще З і У т й і 7 Ше ! - й : Ї : Я ОР ий яжстУЖ БК фі ш:
Є. 5Ою рф етеру т " дня пи а ну Мини : Е і БОоти Ж і роті : і ФУ ння : че ' Бош их ' ПОТ дан екс : о воб рт СТ ЩО ЯЮ пери р о ' ях 1 : ї 0 Фр ут / і й 10 2й 30 40 що а 79 во 90 щю: День дослідження / "Є Прикл. ЗВ ХО з МО МКМ) : ! 7: Прикля. ЗВ ОБО з НО мкм, опромінений) : зе рикл. ЗВ ХО « ЩО мкм, опромінений, без нолоксамеру) :
Фіг. 2 : Середня концентрація флураланеру у плазмі собак після підшкірного введення ' 1559 суспензії флураланеру у дозі 20 мг/кг маси тіла. дрЗЮ пет тн БО1БОЮ дн фентннннтнннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннн - : 1300 : і т 7 Я щоб пиття -О ко а КА ДО тити і Ф ди длААААф кА фі ко ЯК хорд філол КК АННА ла АА А А ДАЛА ДН Соеууч А фа АКА ААНА фАААААААААА Ж АААААтАфлналхнлнняЇ
Б. 800 ТЯ ша МЕ Яр ----- - ово щ Е В ; ! '
Я о. і . це І ; ке а у ух у у у У У ; о КВ чо в 50 100 о 140 3850 150 ю : День дослідження ' «М Прикл. БА ЩО « 2Омкм, 050 - МКМ) ! я Прикл. 58 ЛО « 40МкМ, ПО « ЮОМКМІ : ке Прякл. 50 210 « Бдмюм, 050 - 1306КН)
Фіг. З
! Середня концентрація флураланеру у плазмі собак після підпкорного ввелення ! 1505 суспензії Флураланеру у дозі 20 мг/кг маси тіла : че ! о В аю. не нн не вия ; СЕ 1000 7 Е | т тн В | ФУ нн ПЛ й вої : а нн | : : : ди : : Е : кто Мао Ще 7 : а 5 1 15 20 25 За: День досліяження ! «а Прівся. ЗВ 1050 х 100МКМ) я Прикл. ЗЕ 1050 « 100Мкм, 235 МОСМОС) ! т Прикл. ЗЕ (050 Щ0Ммюм, 00555 но локсамеру 2 Прикл. 56 (050 « 7/МКМ) ! зе Прика. БНВО - Т1бМКМ)
Фіг. 4
UAA202003419A 2017-11-07 2018-11-06 Ін'єкційна ізоксазолінова фармацевтична композиція та її застосування UA127456C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762582381P 2017-11-07 2017-11-07
US201762608904P 2017-12-21 2017-12-21
PCT/EP2018/080226 WO2019091936A1 (en) 2017-11-07 2018-11-06 Injectable isoxazoline pharmaceutical compositions and their use against parasite infestation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127456C2 true UA127456C2 (uk) 2023-08-30

Family

ID=74717047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202003419A UA127456C2 (uk) 2017-11-07 2018-11-06 Ін'єкційна ізоксазолінова фармацевтична композиція та її застосування

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20210177808A1 (uk)
EP (2) EP4316522A3 (uk)
JP (1) JP7269927B2 (uk)
KR (2) KR102606187B1 (uk)
CN (1) CN111295376B (uk)
AU (2) AU2018363682B2 (uk)
BR (2) BR112020008853A2 (uk)
CA (1) CA3081646C (uk)
CL (1) CL2020001173A1 (uk)
CO (1) CO2020006257A2 (uk)
DK (1) DK3707128T3 (uk)
ES (1) ES2970570T3 (uk)
FI (1) FI3707128T3 (uk)
IL (1) IL274065B2 (uk)
MX (1) MX2020004694A (uk)
PE (1) PE20201150A1 (uk)
PH (1) PH12020550555A1 (uk)
UA (1) UA127456C2 (uk)
WO (1) WO2019091936A1 (uk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018363686B2 (en) 2017-11-07 2023-11-23 Intervet International B.V. Process for preparing large size isoxazoline particles
US20220354828A1 (en) * 2019-10-01 2022-11-10 Shilpa Medicare Ltd Controlled release injectable ondansetron formulations
EP4153133B1 (en) * 2020-05-20 2023-11-08 Intervet International B.V. Injectable pharmaceutical compositions and uses thereof
CN114306231B (zh) * 2021-12-29 2023-03-24 天津市中升挑战生物科技有限公司 一种氟雷拉纳杀虫剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3740421A (en) 1966-09-19 1973-06-19 Basf Wyandotte Corp Polyoxyethylene-polyoxypropylene aqueous gels
EA011764B1 (ru) 2004-03-05 2009-06-30 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Изоксазолинзамещённое производное бензамида и пестицид
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
US20100311655A1 (en) * 2007-06-07 2010-12-09 Mdrna, Inc. Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
CN101743000A (zh) 2007-06-27 2010-06-16 杜邦公司 动物虫害控制方法
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
JP5365807B2 (ja) 2007-11-12 2013-12-11 日産化学工業株式会社 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法
TWI411395B (zh) 2007-12-24 2013-10-11 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
WO2010079077A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
US8383659B2 (en) 2008-12-19 2013-02-26 Novartis Ag Isoxazoline derivatives as pesticides
TW201113018A (en) * 2009-06-24 2011-04-16 Organon Nv Injectable formulations containing asenapine and method of treatment using same
JP5679102B2 (ja) 2009-08-03 2015-03-04 日産化学工業株式会社 ジヒドロイソキサゾール置換安息香酸化合物の光学活性体とジアステレオマー塩及びその製造方法
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
ES2569486T3 (es) 2009-12-17 2016-05-11 Merial, Inc. Compuestos de dihidroazol antiparasitarios y composiciones que comprenden los mismos
WO2011124998A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Pfizer Inc. Substituted 3,5- di phenyl - isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
ES2566402T3 (es) 2010-05-27 2016-04-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Forma cristalina de 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida
MX2016004035A (es) 2013-09-30 2016-06-02 Zoetis Services Llc Formulaciones de espiro-isoxazolina de accion prolongada.
US10456358B2 (en) * 2013-12-20 2019-10-29 Intervet Inc. Isoxazoline compositions and use thereof in the prevention or treatment of parasite infestations in animals
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
MX2017012848A (es) 2015-04-08 2018-01-15 Merial Inc Formulaciones inyectables de liberacion extendida que comprenden un agente activo de isoxazolina, metodos y usos de las mismas.
MX2018007637A (es) * 2015-12-22 2018-09-21 Intervet Int Bv Formulacion inyectable de una lactona macrociclica y levamisol.
UY37137A (es) 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
AU2018363686B2 (en) 2017-11-07 2023-11-23 Intervet International B.V. Process for preparing large size isoxazoline particles
MX2021013429A (es) * 2019-05-03 2021-12-10 Intervet Int Bv Composiciones farmaceuticas inyectables y usos de las mismas.

Also Published As

Publication number Publication date
CO2020006257A2 (es) 2020-05-29
ES2970570T3 (es) 2024-05-29
US20210177808A1 (en) 2021-06-17
CA3081646A1 (en) 2019-05-16
FI3707128T3 (fi) 2024-03-01
JP7269927B2 (ja) 2023-05-09
PE20201150A1 (es) 2020-10-26
RU2020117596A (ru) 2021-12-08
IL274065B1 (en) 2023-05-01
AU2018363682B2 (en) 2023-11-23
EP3707128A1 (en) 2020-09-16
IL274065B2 (en) 2023-09-01
PH12020550555A1 (en) 2021-03-08
CL2020001173A1 (es) 2020-10-23
CN111295376B (zh) 2024-05-24
KR20230161544A (ko) 2023-11-27
EP4316522A3 (en) 2024-04-03
CN111295376A (zh) 2020-06-16
BR112020008853A2 (pt) 2020-10-13
AU2018363682A1 (en) 2020-05-07
DK3707128T3 (da) 2024-03-18
EP3707128B1 (en) 2023-12-20
CA3081646C (en) 2024-03-19
EP4316522A2 (en) 2024-02-07
BR122023023401A2 (pt) 2024-02-20
MX2020004694A (es) 2020-07-27
KR102606187B1 (ko) 2023-11-23
KR20200085810A (ko) 2020-07-15
WO2019091936A1 (en) 2019-05-16
IL274065A (en) 2020-06-30
JP2021501758A (ja) 2021-01-21
AU2024201169A1 (en) 2024-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127456C2 (uk) Ін'єкційна ізоксазолінова фармацевтична композиція та її застосування
JP2018154657A (ja) グリコフロールを含む経表面局所イソオキサゾリン製剤
US20220296564A1 (en) Injectable pharmaceutical compositions and uses thereof
JP2023099059A (ja) 注射可能なイソオキサゾリン医薬組成物および寄生生物の寄生に対するそれらの使用
JP5342239B2 (ja) ベンジイミダゾール非水性組成物
JP2023154054A (ja) 抗寄生生物性ポアオン組成物
KR101318603B1 (ko) 벤즈이미다졸 구충제 조성물
RU2799591C2 (ru) Инъекционные изоксазолиновые фармацевтические композиции и их применение
JP2023523476A (ja) 注射可能な医薬組成物及びその使用
US20080249153A1 (en) Anthelmintic formulations
US11903962B1 (en) Isoxazoline complexes and compositions thereof
HU206037B (en) Process for producing nonaqueous pharmaceutical compositions for external use
RU2802299C2 (ru) Противопаразитарные композиции для применения путем обливания