BR122023023401A2 - Composição farmacêutica injetável, usos de um composto isoxazolina e kit compreendendo o referido composto - Google Patents

Composição farmacêutica injetável, usos de um composto isoxazolina e kit compreendendo o referido composto Download PDF

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Abstract

composição farmacêutica injetável, usos de um composto isoxazolina e kit compreendendo o referido composto. uma composição farmacêutica injetável compreendendo um composto isoxazolina da fórmula (i) ou um sal ou n-óxido do mesmo em que o composto isoxazolina tem um tamanho de partícula de cerca de 25 mícron a cerca de 250 mícron e um método para prevenir ou tratar uma infestação parasitária usando o mesmo.

Description

FUNDAMENTOS
[001] Compostos isoxazolina são conhecidos na técnica e estes compostos e seu uso como antiparasíticos são descritos, por exemplo, no Pedido de Patente dos EUA US 2007/0066617 e Pedidos de Patente Internacionais WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 e WO 2010/079077, as revelações dos quais, bem como as referências citadas na presente invenção, são incorporadas a título de referência. Esta classe de compostos é conhecida por possuir excelente atividade contra ectoparasitas, isto é, insetos e acarídeos parasíticos, tais como pulgas e carrapatos.
[002] Exemplos de compostos isoxazolina são compostos carbamoil benzamida fenil isoxazolina (CBPI). Um exemplo específico de um composto CBPI é 4-[5-(3,5-Diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-N- [(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN [864731-61-3]) - fluralaner USAN.
[003] O composto CBPI fluralaner é revelado no pedido de patente WO 2005/085216.
[004] O WO2015/048371 revela composições injetáveis de ação prolongada compreendendo compostos isoxazolina espirocíclicos, um biopolímero e pelo menos um carreador, solvente ou excipiente.
[005] O WO2016/138339 revela formulações injetáveis de ação prolongada para compreender pelo menos um agente ativo de isoxazolina, um poloxâmero e um co-solvente. Não existe nenhuma revelação de formulações que sejam suspensões ou do tamanho de partícula da isoxazolina.
[006] O WO2016/164487 revela formulações veterinárias injetáveis de liberação prolongada compreendendo pelo menos um agente ativo de isoxazolina, um polímero farmaceuticamente aceitável e um solvente para o uso contra parasitas. Não existe nenhuma revelação de formulações que sejam suspensões ou do tamanho de partícula da isoxazolina.
[007] A Patente US No 9,609,869 revela compostos inseticidas com base em derivados de isoxazolina para o uso no controle de pragas associadas com agricultura, horticultura, pecuária e animais de companhia. Não existe nenhuma revelação de formulações injetáveis ou administração para animais.
[008] A Publicação do Pedido de Patente US No 2017/0239218 revela composições injetáveis de ação prolongada para combater parasitas compreendendo pelo menos um agente ativo de isoxazolina, um PEG líquido e/ou um óleo neutro. Não existe nenhuma revelação de formulações que sejam suspensões ou do tamanho de partícula da isoxazolina.
[009] Nenhuma destas referências revela uma solução para o problema de identificar composições de isoxazolina injetáveis com eficácia a longo prazo contra parasitas e risco reduzido de irritação no sítio de injeção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[010] Consequentemente, a presente invenção fornece composições de isoxazolina injetáveis com eficácia a longo prazo contra parasitas e risco reduzido de irritação no sítio de injeção.
[011] Uma modalidade da invenção é uma composição farmacêutica injetável compreendendo partículas de um composto isoxazolina de Fórmula (I) em que R1é halogênio, CF3, OCF3 ou CN; n é um número inteiro de 0 até e incluindo 3, preferivelmente 1, 2 ou 3: m é 1 ou 2; R2é C1-C3-haloalquila, CF3 ou CF2Cl T é um anel de 5 ou 6 membros ou bicíclico, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais Y; Y é metila, halometila, halogênio, CN, NO2, NH2-C=S ou dois radicais Y adjacentes juntos formam uma cadeia; Q é X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3 ou um anel N-heteroarila de 5 membros, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais; X é CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS; R3é hidrogênio, metila, haloetila, halopropila, halobutila, metóximetila, metóxietila, halometóximetila, etóximetila, haloetóximetila, propóximetila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetóxietila, propinilaminocarbonilmetila, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarboniletila, tetraidrofurila, metilaminocarbonilmetila, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetila, propilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, propenilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilciclopropila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila, cicloalquila, em que ZAé hidrogênio, halogênio, ciano ou halometila (CF3); R4é hidrogênio, etila, metóximetila, halometóximetila, etóximetila, haloetóximetila, propóximetila, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, ciclopropilcarbonila, metóxicarbonila, metóximetilcarbonila, aminocarbonila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetóxietila, propinilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilmetila, cianometilaminocarbonilmetila ou haloetilaminocarboniletila; R5é H, alquila ou haloalquila; R6é H, alquila ou haloalquila; ou em que R3 e R4 juntos formam um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: ou um sal ou N-óxido do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável em que o composto isoxazolina tem uma distribuição de tamanho de partícula ponderado volumétrico D50 como medido por um instrumento de dispersão de luz estática de cerca de 25 mícron a cerca de 250 mícron.
[012] Uma modalidade adicional é um método de tratar ou prevenir uma infestação parasitáriaem um animal compreendendo administrar a um animal em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz da composição farmacêutica injetável acima.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[013] Figura 1 - Concentrações plasmáticas médias de fluralaner a seguir da administração subcutânea de suspensões de partículas grandes de fluralaner em cães
[014] Figura 2 - Concentrações plasmáticas médias de fluralaner para demonstrar os efeitos da irradiação e da ausência de poloxâmero
[015] Figura 3 - Concentrações plasmáticas médias de fluralaner de formulações injetáveis com distribuições de tamanho de partícula diferentes.
[016] Figura 4 - Concentrações plasmáticas médias de fluralaner para determinar o efeito da concentração variada de NaCMC e poloxâmero bem como tamanhos de partícula de D50 diferentes.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[017] Foi descoberto que as composições injetáveis inventivas compreendendo partículas de compostos isoxazolina com um tamanho de partícula definido mostram biodisponibilidade e duração de eficácia desejáveis, enquanto causando irritação mínima no sítio de injeção. As composições também fornecem perfis de segurança desejáveis para os animais receptores de sangue quente e aves. Além disso, foi descoberto que uma única administração de tais composições geralmente fornece atividade potente contra um ou mais parasitas (por exemplo, ectoparasitas, por exemplo, pulgas, carrapatos ou ácaros), enquanto também tende a fornecer início rápido de atividade, longa duração de atividade e/ou perfis de segurança desejáveis.
[018] A invenção também fornece métodos para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasíticas em animais, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de composições injetáveis compreendendo uma quantidade eficaz antiparasítica de pelo menos um composto isoxazolina de um tamanho de partícula definido junto com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Surpreendentemente, foi descoberto que as composições inventivas contendo isoxazolina descritas na presente invenção exibem eficácia superior de amplo espectro contra parasitas nocivos (por exemplo, ectoparasitas tais como pulgas e carrapatos) mais rapidamente e durante uma longa duração comparadas a outras composições injetáveis contendo agentes ativos de isoxazolina conhecidos na técnica enquanto exibindo irritação mínima no sítio de injeção.
[019] A composição farmacêutica da invenção vigente pode ser administrada por injeção subcutânea ou intramuscular. Injeção intravenosa também é possível.
DEFINIÇÕES
[020] Compostos isoxazolina são conhecidos na técnica e compostos desta classe são conhecidos por possuir excelente atividade contra infestações de parasitas, tais como carrapatos e pulgas. Modalidades de vários compostos isoxazolina da invenção objeto são fornecidas abaixo.
[021] Irritação no sítio de injeção é a lesão produzida no sítio de injeção e tecido adjacente quando um animal recebe uma injeção de uma composição farmacêutica. Tal lesão pode ser inchaço, descoloração cutânea e necrose tecidual. Ainda que alguma irritação no sítio de injeção seja inevitável em alguns animais, inchaço no sítio de injeção de mais do que 2 x 2 cm que persiste por mais do que dois a três dias é geralmente considerada por veterinários e proprietários de animais como inaceitável. Irritação mínima no sítio de injeção significa irritação no sítio de injeção que seja menor do que 2 x 2 cm que persiste por menos do que dois a três dias. Este padrão é geralmente aceito por veterinários e seus clientes no contexto de animais que recebem injeções tais como a vacina contra raiva.
[022] Como usado na presente invenção, os dados de tamanho de partícula relatados são ponderados em volume como medido por técnicas de partícula convencionais bem conhecidas dos técnicos no assunto, tais como dispersão de luz estática (também conhecida como difração a laser), análise de imagem ou peneiração. Mais debate da medição do tamanho de partícula é fornecido abaixo.
[023] Excipiente farmaceuticamente aceitável é uma substância inerte que forma um veículo ou meio para um fármaco.
[024] Uma “infestação” parasitária se refere à presença de parasitas em números que apresentam um risco a seres humanos ou animais. A presença pode ser no ambiente, por exemplo, na cama do animal, na pele ou pelo de um animal, etc. Quando a infestação que é referida está dentro de um animal, por exemplo, no sangue ou outros tecidos internos, o termo infestação também é intencionado a ser sinônimo com o termo, “infecção”, visto que este termo é geralmente entendido na técnica, a menos que de outro modo estabelecido.
[025] Suspensão significa o estado de uma substância quando suas partículas são misturadas mas não dissolvidas em um fluido (um líquido ou um gás) ou sólido.
[026] Diluente significa a substância usada para diluir uma mistura, uma suspensão ou uma solução.
[027] Veículo é um carreador ou meio inerte usado como um solvente (ou diluente) em que o agente medicinalmente ativo é formulado e/ou administrado.
[028] As composições farmacêuticas da invenção são de valor particular no controle de ectoparasitas, isto é, artrópodes que são prejudiciais ou propagam ou agem como vetores de doenças em seres humanos e animais de criação e animais de companhia.
[029] Parasitas-ectoparasitas artrópodes importantes (pragas de insetos e acarídeos) são descritos abaixo em mais detalhe.
[030] Insetos picadores incluem, por exemplo, larvas dípteras migratórias como Hypoderma sp. em gado, Gastrophilus em cavalos e Cuterebra sp. em roedores, bem como espécies de moscas e mosquitos picadores de todos os tipos. Por exemplo, moscas adultas hematófagas incluem, por exemplo, a mosca-dos-chifres ou Haematobia irritans, a mosca-cavalo ou Tabanus spp., a mosca de estábulo ou Stomoxis calcitrans, a borrachudo ou Simulium spp., a mosca de veado ou Chrysops spp., o mosquito piolho ou Melophagus ovinus, a mosca tsé-tsé ou Glossina spp. Larvas de moscas parasíticas incluem, por exemplo, o berne (Oestrus ovis e Cuterebra spp.), a mosca-varejeira ou Phaenicia spp., a larva da mosca-varejeira ou Cochliomyia hominivorax, a larva do gado ou Hypoderma spp. e o verme da lã. Mosquitos, incluem, por exemplo, Culex spp., Anopheles spp. e Aedes spp.
[031] Ácaros incluem o ácaro da galinha, Dermanyssus gallinae; ácaros da coceira ou sarna ou ácaros da ronha (Astigmata) tais como Sarcoptidae spp. por exemplo, Sarcoptes scabiei; ácaros da ronha tais como Psoroptidae spp. incluindo Chorioptes bovis, Psoroptes ovis e Demodex canis; o ácaro de ouvido Otodectes cynotis; bichos-de-pé por exemplo, Trombiculidae spp. por exemplo o bicho-de-pé norte americano, Trombicula alfreddugesi.
[032] Carrapatos incluem, por exemplo, carrapatos de corpo macio incluindo Argasidae spp. por exemplo Argas spp. e Ornithodoros spp.; carrapatos de corpo duro incluindo Ixodidae spp., por exemplo Ixodes ricinus, Ixodes scapularis, Rhipicephalus sanguineus, Haemaphysalis spp, Dermacentor reticulatus, Dermacentor variabilis, Amblyomma americanum e Boophilus spp.
[033] Piolhos incluem, por exemplo, piolhos sugadores, por exemplo, Menopon spp. e Bovicola spp.; piolhos mordedores, por exemplo, Haematopinus spp., Linognathus spp. e Solenopotes spp.
[034] Pulgas incluem, por exemplo, Ctenocephalides spp., tais como pulga do cão (Ctenocephalides canis) e pulga do gato (Ctenocephalides felis); Xenopsylla spp. tal como pulga do rato oriental (Xenopsylla cheopis); e Pulex spp. tal como pulga do ser humano (Pulex irritans).
[035] Hemípteros incluem, por exemplo, Cimicidae ou por exemplo, o percevejo-das-camas (Cimex lectularius); Triatominae spp. incluindo percevejos triatomíneos também conhecidos como barbeiros; por exemplo Rhodnius prolixus e Triatoma spp.
[036] As composições da invenção são de valor para o tratamento e controle dos vários estágios do ciclo de vida de parasitas incluindo ovo, ninfa e larvas, estágios juvenis e adultos.
[037] Para se evitar dúvida, referências da presente invenção a “tratamento” como usado na presente invenção incluem referências a tratamento curativo e paliativo, referências a “controle de ectoparasitas” incluem matar, repelir, expelir, incapacitar, deter, eliminar, aliviar, minimizar, erradicar pragas em animais e no ambiente dos animais.
[038] “Controle de infestação de ectoparasitas” significa aliviar ou reduzir os números de parasitas dentro e/ou sobre um animal e/ou inibir o desenvolvimento da infestação parasitáriadentro ou sobre um animal, no todo ou em parte.
[039] Prevenção é impedir que uma infestação ou infecção nova ou de entrada se estabeleça.
[040] Controle ou “Eficácia” de um composto significa que a contagem de parasitas é reduzida, depois de uma primeira administração, por uma quantidade variando de 5% a cerca de 100%. O controle de artrópodes (por exemplo, insetos, acarídeos) pode ser inseticida e/ou acaricida. O efeito dos compostos da invenção pode ser por exemplo, ovicida, larvicida, ninficida e/ou adulticida ou uma combinação dos mesmos. O efeito pode se manifestar diretamente, isto é, matar os parasitas imediatamente ou depois que algum tempo decorreu, por exemplo quando a muda ocorre ou destruindo-se seus ovos ou indiretamente, por exemplo, reduzindo-se o número de ovos postos e/ou a taxa de eclosão.
[041] Para uma administração in vivo do composto de acordo com a invenção, uma quantidade eficaz é sinônima com uma “quantidade farmaceuticamente eficaz” que é a dose ou quantidade que trata ou melhora sintomas e/ou sinais de infecção ou infestação parasitáriapelo animal tratado ou reduz os números de parasitas dentro e/ou sobre um animal e/ou inibe o desenvolvimento de infestação parasitária dentro ou sobre um animal, no todo ou em parte. Esta última quantidade também é facilmente determinada por um técnico no assunto, por exemplo, observando-se ou detectando-se mudanças na condição clínica ou comportamento dos animais tratados, bem como observando-se ou detectando-se as mudanças relativas nos números de parasitas depois de tal tratamento.
[042] Administração sistêmica de medicamentos significa que o alvo (órgão ou parasita) é atingido por intermédio da corrente sanguínea.
[043] Animal significa mamíferos incluindo animais de companhia. Animal de companhia significa cão, gato ou cavalo.
[044] Formulação reconstituível é uma formulação onde o veículo é um recipiente e o ingrediente ativo é em um outro recipiente e os dois recipientes são combinados em algum ponto antes da administração.
[045] Veículo contém alguns ou todos os excipientes necessários para a formulação, por exemplo o diluente, o agente umectante, o agente antiespumante, o agente de controle de pH, etc.
[046] Em uma modalidade, os compostos isoxazolina para o uso na invenção também incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e/ou N- óxidos dos mesmos. Além disso, a referência a um composto isoxazolina se refere igualmente a qualquer uma de suas formas polimórficas ou estereoisômeros.
[047] Em uma modalidade, a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode utilizar uma mistura racêmica de uma isoxazolina para o uso na invenção, contendo quantidades iguais dos enantiômeros de tal composto isoxazolina como descrito acima. Alternativamente, a composição farmacêutica pode usar compostos isoxazolina que contêm estereoisômeros enriquecidos comparada à mistura racêmica em um dos enantiômeros da isoxazolina como definido na presente invenção. Também, a composição farmacêutica pode usar um estereoisômero essencialmente puro de tais compostos isoxazolina. Tais preparações de estereoisômero enriquecidas ou purificadas de uma isoxazolina para o uso na invenção, podem ser preparadas por métodos conhecidos na técnica. Exemplos são processos químicos que utilizam síntese assimétrica catalítica ou a separação de sais diastereoméricos (ver para exemplo: WO 2009/063910 e JP 2011/051977, respectivamente).
[048] Em uma modalidade de uma isoxazolina selecionado a partir de em que em T-1, T-3 e T-4, o radical Y = hidrogênio, halogênio, metila, halometila, etila ou haloetila.
[049] Em uma modalidade de uma isoxazolina para o uso na invenção, Q é selecionado a partir de
[050] Em uma modalidade uma isoxazolina para o uso na invenção é como apresentado na Tabela 1. Tabela 1:
[051] Em uma modalidade uma isoxazolina para o uso na invenção é como apresentado na Tabela 2. Tabela 2:
[052] Em uma modalidade um isoxazolina para o uso na invenção é o composto: em que R1a, R1b, R1csão independentemente um do outro: hidrogênio, Cl ou CF3.
[053] Preferivelmente R1a e R1csão Cl ou CF3 e R1bé hidrogênio, T é em que Y é metila, bromo, Cl, F, CN ou C(S)NH2; n = 1 ou 2; e Q é como descrito acima.
[054] Em uma modalidade de uma isoxazolina como definido na presente invenção, R3 é H e R4 é: -CH2-C(O)-NH-CH2-CF3, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2- CF3 ou -CH2-CF3.
[055] Em uma modalidade da composição farmacêutica de acordo com a invenção, a isoxazolina é um ou mais selecionado a partir do grupo que consiste em fluralaner, afoxolaner, lotilaner ou sarolaner.
[056] Em uma modalidade o composto de Fórmula (I) é 4-[5-(3,5- Diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2- trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN 864731-61-3-USAN fluralaner).
[057] Em uma outra modalidade o composto de Fórmula (I) é 4-[5-[3-Cloro- 5-(trifluorometil)fenil]-4,5-di-hidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2- [(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenecarboxamida (CAS RN 1093861-60-9, USAN - afoxolaner) que foi revelado no documento WO2007/079162-.
[058] Em uma modalidade da composição farmacêutica de acordo com a invenção a isoxazolina é lotilaner (CAS RN: 1369852-71-0; 3-metil-N-[2-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetilamino)etil]-5-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4H-1,2-oxazol-3-il]tiofeno-2-carboxamida).
[059] Em uma modalidade da composição farmacêutica de acordo com a invenção a isoxazolina é sarolaner (CAS RN: 1398609-39-6; 1-(5‘-((5 S )-5-(3,5- dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3‘-H- espiro(azetidina-3,1‘-(2) benzofuran)-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona).
[060] Em uma outra modalidade o composto de Fórmula (I) é (Z)-4-[5-(3,5- Diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-N-[(metóxi-imino)metil]- 2-metilbenzamida (CAS RN 928789-76-8).
[061] Em uma outra modalidade o composto de Fórmula (I) é 4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-N-(tietan-3- il)benzamida (CAS RN 1164267-94-0) que foi revelado no documento WO2009/0080250.
[062] Em uma outra modalidade o composto de Fórmula (I) é 4-[5-[3-Cloro- 5-(trifluorometil)fenil]-4,5-di-hidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2- [(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenecarboxamida (CAS RN 1093861-60-9, USAN - afoxolaner) que foi revelado no documento WO2007/079162-.
[063] Em uma outra modalidade o composto de Fórmula (I) é 5-[5-(3,5- Diclorofenil)-4,5-di-hidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-3-metil-N-[2-oxo-2- [(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-2-tiofenocarboxamida (CAS RN 1231754-09-8) que foi revelado no documento WO2010/070068.
[064] As composições injetáveis de ação prolongada da invenção incluem excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, tensoativos, antioxidantes, conservantes, agentes estabilizantes de pH (por exemplo, tampões) e outros excipientes não ativos. Em uma outra modalidade, as composições da invenção podem compreender cerca de 0,01% a cerca de 20% (p/v) de excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outras modalidades, as composições podem compreender cerca de 0,01% a cerca de 5% (p/v), cerca de 0,1% a cerca de 10% (p/v) ou cerca de 0,1% a cerca de 5% (p/v) de excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outras modalidades as composições podem compreender cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) ou cerca de 5 a cerca de 10% (p/v) de excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra modalidade adicional, as composições podem compreender cerca de 7 a cerca de 10% de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[065] Tensoativos podem estar presentes nas composições inventivas em concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 10% (p/p), cerca de 1% a cerca de 10% (p/p) ou cerca de 5% a cerca de 10% (p/p). Mais tipicamente, tensoativos podem estar presentes em concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 5% (p/p) ou cerca de 1 a cerca de 5% (p/p). Exemplos de tensoativos que podem ser usados nas composições incluem, mas não são limitados a, monooleato de glicerila, ésteres de graxo ácido de polioxietileno sorbitano, ésteres de sorbitano incluindo monooleato de sorbitano (Span® 20), álcool polivinílico, polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, succinato de d-a-tocoferol polietilenoglicol 1000 (TPGS), lauril sulfato de sódio, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno (por exemplo, poloxâmeros tais como LUTROL® F87 e semelhantes), derivados de óleo de mamona de polietilenoglicol incluindo óleo de mamona de polioxila 35 (Cremophor® EL), óleo de mamona hidrogenado de polioxila 40 (Cremophor® RH 40), óleo de mamona hidrogenado de polioxila 60 (Cremophor® RH60); monolaurato de propilenoglicol (LAUROGLYCOL®); ésteres de glicerídeo incluindo caprilato/caprato de glicerol (CAPMUL® MCM), glicerídeos poliglicolizados) (GELUCIRE®, glicerídeos caprílicos/cápricos de PEG 300 (Softigen® 767), glicerídeos caprílicos/cápricos de PEG 400 (Labrasol®), glicerídeos oleicos PEG 300 (Labrafil® M-1944CS), glicerídeos linoleicos de PEG 300 (Labrafil® M-2125CS); estearatos de polietilenoglicol e hidróxi estearatos de polietilenoglicol incluindo estearato de polioxila 8 (monoestearato de PEG 400), estearato de polioxila 40 (monoestearato de PEG 1750 e semelhantes). Estearatos de polietilenoglicol (sinônimos incluem estearatos de macrogol, polioxilestearatos, estearatos de polioxietileno, estearatos de etóxilado; CAS No 9004-99-3, 9005-08-7) são misturas de ésteres de mono- e diestearato de polímeros de polioxietileno mistos. Hidróxiestearato de polietilenoglicol é uma mistura de mono- e diésteres de ácido hidróxiesteárico com polietilenoglicóis. Um hidróxiestearato de polietilenoglicol que pode ser usado nas composições é 12-hidróxiestearato de polietilenoglicol. Em uma outra modalidade, as composições inventivas podem incluir o tensoativo 12-hidróxiestearato de polietilenoglicol 15 (Kolliphor® HS 15 da BASF), uma mistura de mono- e diésteres de ácido 12-hidróxiesteárico com 15 mol de óxido de etileno. Novamente, estes compostos, bem como suas quantidades são bem conhecidos na técnica. Em uma outra modalidade da invenção, as composições inventivas podem incluir óleo de mamona de polioxila 35 (Kolliphor® EL) como um tensoativo. Em outras modalidades, as composições inventivas podem incluir óleo de mamona hidrogenado de polioxila 40 (Kolliphor® RH 40) ou óleo de mamona hidrogenado de polioxila 60 como tensoativos. As composições da invenção também podem incluir uma combinação de tensoativos.
[066] As composições inventivas podem conter outros ingredientes inertes tais como antioxidantes, conservantes ou estabilizadores de pH. Estes compostos são bem conhecidos na técnica de composição. Antioxidantes tais como vitamina E, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, galato de n-propila, BHA (hidróxi anisol butilado), BHT (hidróxi tolueno butilado), BHA e ácido cítrico, monotioglicerol, terc-butil hidroquinona (TBHQ), álcool benzílico e semelhantes, podem ser adicionados à presente composição. Os antioxidantes são geralmente incluídos nas composições da invenção em quantidades de cerca de 0,01% a cerca de 3% ou de cerca de 0,01 a cerca de 2% (p/v), com base no peso total da composição (p/p). Em uma outra modalidade, as composições contêm cerca de 0,05 a cerca de 1,0% (p/p) de um ou uma mistura de antioxidantes.
[067] Conservantes, tais como álcool benzílico, são adequadamente usados na composição em quantidades variando de cerca de 0,01 a cerca de 10,0%, com cerca de 0,05 a cerca de 5,0% sendo especialmente preferidas. Outros conservantes incluem parabenos (metilparabeno e/ou propilparabeno), cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzoico, álcool benzílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidureia, metilparabeno, fenol, fenóxietanol, álcool feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato de fenilmercúrio, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal e semelhantes. Faixas preferidas para estes compostos incluem de cerca de 0,01 a cerca de 5%.
[068] Compostos que estabilizam o pH da composição também podem estar presentes. Novamente, tais compostos são bem conhecidos a um profissional na técnica bem como, como usar estes compostos. Sistemas de tamponamento incluem, por exemplo, sistemas selecionados a partir do grupo que consiste em ácido acético/acetato, ácido málico/malato, ácido cítrico/citrato, ácido tartárico/tartarato, ácido láctico/lactato, ácido fosfórico/fosfato, glicina/glicimato, tris, ácido glutâmico/glutamatos e carbonato de sódio, especialmente fosfato de sódio ou citrato de sódio.
[069] Suspensões oleosas (suspensões não aquosas) podem ser formuladas colocando-se em suspensão o composto isoxazolina em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco ou em óleo mineral tal como parafina líquida ou outros óleos farmaceuticamente aceitáveis. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico ou outros conservantes conhecidos.
[070] Em ainda outra modalidade da invenção, as composições injetáveis de suspensão oleosa da invenção incluem co-solventes não miscíveis em água. Exemplos não limitantes destes co-solventes incluem benzoato de benzila, acetato de etila, triacetina, lipídeos, triglicerídeos incluindo triglicerídeos de cadeia média como triglicerídeos C8-C10 tais como triglicerídeos cápricos/caprílicos, derivados de propilenoglicol (por exemplo, monolaurato de propilenoglicol), glicerídeos de caprilocaproil polioxila-8 (Labrasol) (tensoativo não iônico dispersável em água, miristato de isopropila ou uma mistura de pelo menos dois destes co-solventes.
[071] Em uma outra modalidade, a composição injetável não aquosa da invenção pode incluir óleos neutros como um co-solvente. Óleos neutros são triglicerídeos de ácidos graxos fracionados de planta com comprimentos de cadeia de C8 a C10. Dois produtos comercialmente disponíveis são conhecidos como MIGLYOL® 810 e MIGLYOL® 812. Em uma outra modalidade, o óleo neutro é um triglicerídeo de ácidos graxos fracionados de planta com comprimentos de cadeia de C8 e C10 combinados com ácido linoleico (cerca de 4 a 5%). Um produto comercialmente disponível é conhecido como MIGLYOL® 818. Em outra modalidade adicional, o óleo neutro é um éster de glicerina de ácidos graxos fracionados de planta com comprimentos de cadeia de C8 e C10 combinado com ácido succínico. Um produto comercialmente disponível é conhecido como MIGLYOL® 829. Em uma outra modalidade, o óleo neutro pode ser um diéster de propilenoglicol de ácidos graxos saturados de planta com comprimentos de cadeia de C8 e C10. Um produto comercialmente disponível é conhecido como MIGLYOL® 840 (dicaprato de propilenoglicol/dicaprilato). Em ainda outra modalidade, o co-solvente pode ser uma mistura de dois ou mais óleos neutros.
[072] Suspensões aquosas podem conter o composto isoxazolina em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polvinilpirrolidona, goma tragacanto e goma arábica; agentes dispersantes ou umectantes incluem fosfatídeo que ocorre naturalmente, por exemplo lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo estearato de polioxietileno ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno, com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo etila ou n- propila, p-hidróxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes e/ou agentes de amargor, tais como aqueles apresentados acima.
[073] Pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água podem fornecer o composto isoxazolina em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima.
[074] Em uma modalidade o composto isoxazolina é colocado em suspensão em uma suspensão aquosa em que a fase líquida (diluente) é água.
[075] Em uma outra modalidade a fase líquida (diluente) da suspensão aquosa compreende água e um co-solvente.
[076] Co-solventes que poderiam ser usados nas composições injetáveis inventivas compreendendo um composto isoxazolina podem ser um único co- solvente ou uma combinação de co-solventes.
[077] Em uma modalidade, os co-solventes usados nas composições injetáveis aquosas da presente invenção incluem solventes polares que são miscíveis em água. Exemplos não limitantes destes co-solventes incluem etanol, isopropanol, álcool benzílico, éteres glicólicos (por exemplo, incluindo, mas limitados a, éter monoetílico de dietilenoglicol (DGME, Transcutol®, butil diglicol, éter n-butílico de dipropilenoglicol, éter monoetílico de etilenoglicol, éter monometílico de etilenoglicol, éter monometílico de dipropilenoglicol, éter monometílico de propilenoglicol, éter monoetílico de propilenoglicol e semelhantes), polietilenoglicóis líquidos (PEGs) (por exemplo, PEG 400), propilenoglicol, carbonatos (por exemplo, propileno carbonato), 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dimetil isossorbida (DMI), dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, glicerol formal ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes.
[078] Em uma modalidade, as composições da invenção compreendem um solvente prótico polar incluindo, mas não limitado a, um álcool tal como etanol, isopropanol ou um glicol ou éter glicólico. Em uma outra modalidade, as composições injetáveis de ação prolongada da invenção compreendem um solvente aprótico polar tal como N-metilpirrolidona, dimetil isossorbida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou carbonato de propileno.
[079] Em uma modalidade, os compostos isoxazolina podem existir em várias formas isoméricas. Uma referência a um composto isoxazolina sempre inclui todas as formas isoméricas possíveis de tal composto. A menos que de outro modo estabelecido, uma estrutura de composto que não indique uma conformação particular é intencionada a abranger composições de todos os isômeros conformacionais possíveis do composto, bem como composições compreendendo menos do que todos os isômeros conformacionais possíveis. Em algumas modalidades, o composto é um composto quiral. Em algumas modalidades, o composto é um composto não quiral.
[080] Em uma modalidade, os compostos isoxazolina de Fórmula (I) podem ser preparados de acordo com um ou outro dos processos descritos por exemplo, nos pedidos de patente US 2007/0066617, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, 2011/075591 e WO 2011/124998 ou qualquer outro processo que seja da competência de um técnico no assunto que seja um especialista em síntese química. Para a preparação química dos produtos da invenção, um técnico no assunto é considerado como tendo à sua disposição, inter alia, os conteúdos inteiros de “Chemical Abstracts” e dos documentos que são citados neste.
[081] Em uma modalidade, o composto isoxazolina está em suspensão na composição. Em uma modalidade, a suspensão é aquosa. Em uma modalidade alternativa, a suspensão é não aquosa.
[082] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é substancialmente livre de solvente orgânico.
[083] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende um tensoativo/agente umectante. Em uma outra modalidade, o tensoativo/agente umectante é poloxâmero. Alternativas para o poloxâmero são outros tensoativos não iônicos solúveis/miscíveis em água incluindo ésteres de graxo ácido de sorbitano (Spans), ésteres de graxo ácido de polioxietileno sorbitano (polissorbatos/Tweens), derivados de óleo de mamona de polioxietileno (Cremaphors), estearatos de polioxietileno, lecitina e TPGS (succinato de d-α- tocoferil polietilenoglicol 1000). O tensoativo/agente umectante está presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,01% p/v a cerca de 0,5% p/v ou cerca de 0,05% p/v a cerca de 0,1% p/v.
[084] Poloxâmeros são copolímeros de tribloco não iônicos compostos de uma cadeia hidrofóbica central de polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) flanqueada por duas cadeias de polioxietileno hidrofílicas (poli(óxido de etileno)) (consultar a Patente US No 3,740,421).
[085] Poloxâmero 124 é bloco de poli(etileno glicol)-bloco de poli(propilenoglicol)-poli(etileno glicol, CAS Número 9003-11-6. Também conhecido como Lutrol L44 ou Kollisolv P124.
[086] Lutrol F68 é um outro bloco de poli(etileno glicol)-bloco de poli(propilenoglicol)-poli(etileno glicol), também conhecido como Poloxâmero 188 ou Kolliphor P188.
[087] Lecitinas são misturas de glicerofosfolipídeos incluindo fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol e ácido fosfatídico.
[088] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende um agente de suspensão. Em uma modalidade, o agente de suspensão é carbóximetilcelulose de sódio (NaCMC). Em uma modalidade alternativa, o agente de suspensão é metilcelulose ou polivinilpirrolidona.
[089] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende um agente antiespumante. Em uma modalidade, o agente antiespumante é simeticona. Simeticona é mistura de α-(trimetilsilil)-w- metilpoli[oxi(dimetilsilileno)] com dióxido de silício.
[090] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende um conservante. Em uma modalidade, o conservante é álcool benzílico. Em uma modalidade alternativa, o conservante é m-cresol, cloreto de benzalcônio, metilparabeno ou propilparabeno.
[091] As composições farmacêuticas injetáveis podem ser fabricadas por combinação e mistura dos componentes sólidos e depois suspensão da mistura sólida no diluente.
[092] O método de preparar a composição farmacêutica injetável compreende combinar partículas de isoxazolina com um agente umectante e um diluente.
[093] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é um sólido reconstituível, que é reconstituído com um diluente antes da injeção.
[094] Em uma modalidade, o diluente é água. Em uma modalidade alternativa, o diluente é um óleo ou um solvente com pouca ou nenhuma solubilidade para o composto isoxazolina.
[095] A composição farmacêutica compreende adicionalmente um tensoativo/agente umectante. Tensoativos/agentes umectantes específicos e alternativas para o tensoativo/agente umectante são debatidos neste relatório descritivo e nos Exemplos.
[096] A composição farmacêutica compreende adicionalmente excipientes adicionais tais como um agente de suspensão, um agente antiespumante ou um conservante. Exemplos específicos de excipientes adequados e agentes alternativos são debatidos neste relatório descritivo abaixo e nos Exemplos. Tamanho de partícula e medição do composto isoxazolina
[097] Foi descoberto que as composições injetáveis inventivas compreendendo partículas de compostos isoxazolina com um tamanho de partícula definido têm propriedades especialmente benéficas.
[098] Em uma modalidade, o composto isoxazolina tem uma distribuição de tamanho de partícula de D50 como medido por um instrumento de dispersão de luz estática de cerca de 25 mícron a cerca de 250 mícron, tamanho de partícula de cerca de 11 mícron a cerca de 250 mícron, tamanho de partícula de cerca de 50 mícron a cerca de 150 mícron, tamanho de partícula de cerca de 75 mícron a cerca de 130 mícron, tamanho de partícula de cerca de 90 mícron a cerca de 110 mícron, tamanho de partícula de cerca de 30 mícron a cerca de 100 mícron.
[099] A distribuição de tamanho de partícula descreve a quantidade relativa de partículas presentes de acordo com o tamanho. D10 é uma distribuição de tamanho de partícula que expressa o tamanho que 10% das partículas são menores do que este. D50 é uma medição da distribuição de tamanho de partícula que expressa o tamanho que 50% das partículas são menores do que este. D90 é uma medição da distribuição de tamanho de partícula que expressa o tamanho que 90% das partículas são menores do que este.
[0100] Em uma modalidade particular, a D10 de tamanho de partícula é cerca de 10 μm, cerca de 20 μm, cerca de 30 μm, cerca de 40 μm, cerca de 50 μm, cerca de 60 μm ou cerca de 80 μm.
[0101] Em uma modalidade particular, a D50 de tamanho de partícula é cerca de 50 μm, cerca de 75 μm, cerca de 80 μm, cerca de 90 μm, cerca de 100 μm, cerca de 110 μm, cerca de 120 μm, cerca de 130 μm, cerca de 140 μm ou cerca de 150 μm.
[0102] Em uma modalidade particular, a D90 de tamanho de partícula é cerca de 100 μm, cerca de 130 μm, cerca de 150 μm, cerca de 175 μm, cerca de 200 μm ou cerca de 250 μm.
[0103] Em uma modalidade particular, a D10 do tamanho de partícula é cerca de 20 a 35 μm, a D50 do tamanho de partícula é cerca de 90 a 105 μm e a D90 do tamanho de partícula é cerca de 155 a 175 μm.
[0104] Em uma modalidade particular, a D10 do tamanho de partícula é cerca de 25 a 30 μm, a D50 do tamanho de partícula é cerca de 95 a 100 μm e a D90 do tamanho de partícula é cerca de 160 a 170 μm.
[0105] Em uma modalidade particular, a D10 do tamanho de partícula é cerca de 10 a 20 μm, a D50 do tamanho de partícula é cerca de 85 a 110 μm e a D90 do tamanho de partícula é cerca de 170 a 185 μm.
[0106] Em uma modalidade particular, a D10 do tamanho de partícula é cerca de 10 a 15 μm, a D50 do tamanho de partícula é cerca de 95 a 105 μm e a D90 do tamanho de partícula é cerca de 175 a 180 μm.
[0107] Em uma modalidade particular, a D10 do tamanho de partícula é cerca de 10 a 25 μm, a D50 do tamanho de partícula é cerca de 40 a 60 μm e a D90 do tamanho de partícula é cerca de 95 a 100 μm.
[0108] Em uma modalidade particular, a D10 do tamanho de partícula é cerca de 15 a 20 μm, a D50 do tamanho de partícula é cerca de 45 a 55 μm e a D90 do tamanho de partícula é cerca de 90 a 95 μm.
[0109] Em uma modalidade particular, a D10 do tamanho de partícula é cerca de 30 a 50 μm e a D50 do tamanho de partícula é cerca de 70 a 130 μm.
[0110] Em uma modalidade particular, a D10 do tamanho de partícula é cerca de 35 a 45 μm e a D50 do tamanho de partícula é cerca de 90 a 110 μm.
[0111] Em uma modalidade particular, a D10 do tamanho de partícula é cerca de 40 μm e a D50 do tamanho de partícula é cerca de 100 μm.
[0112] O tamanho de partícula ponderado volumétrico pode ser medido por peneiração, microscopia ou difração a laser (Malvern ou Sympatec). A medição do tamanho de partícula ponderado volumétrico pode ser realizada com um Malvern Mastersizer 2000 com a célula de medição Hydro 2000G ou com um analisador de distribuição de tamanho de partícula de dispersão a laser Horiba LA-910. O tamanho de partícula ponderado volumétrico pode ser medido por um instrumento Sympatec Helos.
[0113] Para o uso na invenção, o composto isoxazolina está presente na composição farmacêutica de acordo com a invenção em uma quantidade entre cerca de 0,1 e cerca de 50% p/v da composição farmacêutica final de acordo com a invenção. A isoxazolina está presente em uma quantidade entre cerca de 10 e cerca de 45% p/v; cerca de 20 e cerca de 45% p/v; cerca de 15 e 35% p/v ou cerca de 25% p/v e cerca de 35% p/v ou cerca de 1% p/v e cerca de 12% p/v ou cerca de 3% p/v e cerca de 9% p/v da composição farmacêutica de acordo com a invenção.
[0114] Em uma modalidade, a quantidade de composto isoxazolina na composição farmacêutica de acordo com a invenção é cerca de 30% p/v da composição farmacêutica de acordo com a invenção. Em uma modalidade, a quantidade de composto isoxazolina na composição farmacêutica de acordo com a invenção é cerca de 7,5% p/v da composição farmacêutica de acordo com a invenção.
[0115] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma composição pronta para uso. Isto é, a composição está pronta para injeção. Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica deve ser reconstituída antes da injeção. Por exemplo, a composição farmacêutica é reconstituída em água antes da injeção.
[0116] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é administrada em combinação com um agente terapêutico adicional. A administração do agente terapêutico adicional pode estar na mesma composição ou em composições separadas. O agente terapêutico adicional pode ser um parasiticida ou uma vacina.
[0117] Em uma outra modalidade, o agente terapêutico adicional é um outro parasiticida. Em uma modalidade o parasiticida é lactona macrocíclica. Em uma modalidade lactona macrocíclica é moxidectina ou milbemicina.
[0118] Os outros ingredientes ativos são selecionados a partir do grupo que consiste em compostos isoxazolina, avermectinas (por exemplo, ivermectina, selamectina, doramectina, abamectina e eprinomectina); milbemicinas (moxidectina e milbemicina oxima); pró-benzimidazóis (por exemplo, febantel, netobimina e tiofanato); derivados de benzimidazol, tais como derivados de benzimidazol de tiazol (por exemplo, tiabendazol e cambendazol), derivados de carbamato de benzimidazol (por exemplo, fenbendazol, albendazol (óxido), mebendazol, oxfendazol, parbendazol, oxibendazol, flubendazol e triclabendazol); imidazotiazóis (por exemplo, levamisol e tetramisol); tetraidropirimidina (morantel e pirantel), saliciilanilidas (por exemplo, closantel, oxiclozanida, rafoxanida e niclosamida); compostos nitrofenólicos (por exemplo, nitroxinila e nitroscanato); benzenodissulfonamidas (por exemplo, clorsulon); pirazinoisoquinolinas (por exemplo, praziquantel e epsiprantel); compostos heterocíclicos (por exemplo, piperazina, dietilcarbamazina e fenotiazina); diclorofeno, arsenicais (por exemplo, tiacetarsamida, melorsamina e arsenamida); ciclooctadepsipeptídeos (por exemplo, emodepsídeo); paraerquamidas (por exemplo, derquantel); e compostos amino-acetonitrila (por exemplo, monepantel, AAD 1566); compostos amidina (por exemplo, amidantel e tribendimidina), incluindo todas as formas farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais, solvatos ou N-óxidos.
[0119] Em uma modalidade, a moxidectina está presente em uma quantidade entre cerca de 0,1% p/v e cerca de 1,0% p/v.
[0120] Uma modalidade da invenção é um método para tratar ou prevenir uma infestação parasitáriaem um animal compreendendo administrar a um animal em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz das composições farmacêuticas injetáveis descritas acima.
[0121] Em uma modalidade, o animal sofre irritação mínima no sítio de injeção. Como observado acima, irritação mínima no sítio de injeção significa irritação no sítio de injeção que é menor do que 2 x 2 cm que persiste por menos do que dois a três dias.
[0122] Em uma modalidade, o animal é um animal de companhia.
[0123] Em uma modalidade, o animal de companhia é um cão ou gato.
[0124] A quantidade ideal a ser utilizada para melhores resultados, certamente, dependerá do composto isoxazolina particular utilizado, da espécie de animal a ser tratada, da via e formulação de administração e do tipo e severidade de infecção ou infestação parasítica. Resultados geralmente bons são obtidos com compostos isoxazolina de Fórmula (I) quando administrados de cerca de 0,01 e 200 mg/kg de peso corpóreo do animal, em uma modalidade 0,1 a 100 mg por kg de peso corpóreo do animal ou 0,5 a 50 mg por kg de peso corpóreo do animal ou 1 a 30 mg por kg de peso corpóreo do animal tal dose total sendo fornecida em um tempo ou em doses divididas.
[0125] Será entendido pelo técnico que os métodos da presente invenção são úteis em tratar doenças e transtornos que são conhecidos como associados com a presença de parasitas artrópodes, incluindo por exemplo, aqueles listados acima. Tais doenças (parasitoses) por exemplo, resultam da infestação intensa de parasitas, tal como infestação de cães com um alto número de carrapatos em regiões onde a pressão proveniente dos carrapatos é de tal natureza como para resultar em consequências patogênicas para o animal em uma escala significativa.
[0126] Como usado na presente invenção, os termos, “administrar” ou “administração” se referem à liberação do composto de Fórmula (I), um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo ou de uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula (I), um sal, solvato ou pró-fármaco, a um animal para o propósito de controlar uma infestação parasitária dentro ou sobre os animais.
[0127] A administração dos compostos inventivos pode ser intermitente e pode ser administrada diariamente, semanalmente, duas vezes por semana, mensalmente, bimensalmente, trimestralmente, semestralmente, anualmente ou ainda em uma frequência mais baixa. O período de tempo entre os tratamentos depende de fatores tais como do(s) parasita(s) sendo tratado(s), do grau de infestação, do tipo de animal, mamífero ou ave e do ambiente onde ele reside.
[0128] As composições farmacêuticas injetáveis podem ser administradas diariamente, semanalmente, mensalmente, semi-anualmente ou anualmente. As composições farmacêuticas injetáveis podem ser administradas a cada mês, a cada dois meses, a cada três meses, a cada quatro meses, a cada cinco meses, a cada 6 meses, a cada sete meses, oito meses, a cada nove meses, a cada dez meses, a cada onze meses, a cada doze meses, a cada 13 meses, a cada 14 meses, a cada 15 meses, a cada 16 meses, a cada 17 meses ou a cada 18 meses.
[0129] Em uma modalidade, a composição farmacêutica injetável de isoxazolina é administrada com uma composição parasiticida injetável separada. Em uma modalidade, a administração é simultânea ou sequencial.
[0130] Uma modalidade da composição farmacêutica injetável, a D50 de tamanho de partícula do composto isoxazolina é de cerca de 75 mícron a cerca de 130 mícron e a D10 do tamanho de partícula é de cerca de 30 mícron a cerca de 50 mícron.
[0131] Uma modalidade da invenção é um kit de tratamento ou prevenção de uma infestação parasitáriaem um animal, o kit compreendendo dois ou mais recipientes a) composto isoxazolina cristalino sólido; b) um veículo compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável capaz de formar uma suspensão com o composto de a); e c) instruções para combinar o composto isoxazolina cristalino sólido com o veículo antes de injeção. em que para o composto isoxazolina cristalino sólido, a D50 de tamanho de partícula é de cerca de 75 mícron a cerca de 130 mícron e a D10 do tamanho de partícula é de cerca de 30 mícron a cerca de 50 mícron.
[0132] Em uma outra modalidade, o composto isoxazolina é fluralaner.
[0133] Uma outra modalidade é um método de tratar ou prevenir uma infestação parasitária em um animal compreendendo administrar a um animal em necessidade do mesmo é o kit acima.
[0134] Em modalidade adicional, a composição farmacêutica injetável deve ser reconstituída com um veículo.
[0135] Em uma modalidade adicional, o veículo compreende um diluente e opcionalmente compreende um agente umectante, um agente antiespumante, um agente de controle de pH e/ou um agente de suspensão.
EXEMPLOS Exemplo 1 - suspensão injetável de fluralaner pronta para uso Tabela 3
[0136] O procedimento seguinte foi usado para produzir a fórmula do
Exemplo 1A
[0137] 1. Carga ~80% do volume total de água para injeção.
[0138] 2. O agente de suspensão (Carbóximetilcelulose de sódio (NaCMC)) foi adicionado e misturado com um misturador suspenso por ~ 5 minutos.
[0139] 3. A mistura foi misturada adicionalemente com um homogeneizador até ficar livre de aglomerados
[0140] 4. O agente umectante (Poloxâmero 124) foi adicionado e misturado com um misturador suspenso até uniformizar.
[0141] 5. O conservante (Álcool benzílico (BA)) foi adicionado e misturado com um misturador suspenso até uniformizar.
[0142] 6. Fosfato de sódio foi adicionado e misturado com um misturador suspenso até uniformizar.
[0143] 7. Fluralaner foi adicionado e misturado com um homogeneizador até ficar livre de aglomerados.
[0144] 8. O agente antiespumante (Simeticona) foi misturado suavemente com um misturador suspenso até uniformizar (5 minutos).
[0145] 9. O pH da mistura foi ajustado para pH 7,0 a 7,4 com a adição de HCl. Misturar suavemente com um misturador suspenso até uniformizar (5 min).
[0146] 10. Água foi adicionada QS até o peso final para injeção e depois misturada suavemente com um misturador suspenso até uniformizar (5 min).
[0147] 11. A formulação resultante foi empacotada em frascos injetáveis e vedada com tampa.
[0148] 12. Os frascos foram autoclavados por um ciclo de 15 minutos a 121°C.
[0149] Procedimentos análogos foram usados para produzir as fórmulas dos Exemplos 1AA, 1B-1J e o placebo. Os tamanhos dos lotes variaram de 50 mL a 1000 mL. O tamanho de partícula ponderado volumétrico dos cristais de fluralaner (API) foi medido por dispersão de luz estática (difração a laser) (Sympatec Helos) para determinar a distribuição de tamanho de partícula.
Exemplo 2 - Avaliação da reação no sítio de injeção
[0150] Os sítios de administração foram inspecionados antes do tratamento no dia do tratamento, 30 minutos a seguir da administração, um dia depois da administração e depois em intervalos de 2 a 3 dias até três semanas após a administração. Se um cão apresentou uma reação no sítio de administração em um ponto no tempo de avaliação, o supervisor do estudo pode decidir sobre pontos no tempo de avaliação adicionais. Se um cão apresentou uma reação no sítio de administração nos últimos pontos no tempo de avaliação programados, avaliações adicionais foram conduzidas no cão individual em intervalos de 2 a 3 dias até que as reações tenham resolvido.
[0151] As áreas de administração foram primeiro observadas quanto a inchaço, eritema ou outros resultados. Não obstante de se os resultados são observados, as áreas de administração foram suavemente palpadas em relação ao inchaço, dor e aumento na temperatura. O sistema de contagem seguinte foi usado: ◦ Eritema, aumento na temperatura e dor: ◦ 0 = nenhuma reação, ◦ 1 = reação leve, ◦ 2 = reação moderada, ◦ 3 = reação severa. ◦ Inchaço: ◦ tamanho (medido com equipamento graduado): comprimento x largura x altura ◦ consistência: dura/mole ◦ livremente móvel: sim/não ◦ conexão ao tecido adjacente: discreta/difusa
[0152] Outras observações nos sítios de administração (por exemplo, crostas, feridas, arranhões) foram registradas em termos descritivos.
[0153] Cada grupo de teste consistiu em 6 a 10 cães. O grupo placebo não recebeu nenhum fluralaner. Os dados abaixo apresentam o número de cães com irritação no sítio de injeção, uma descrição do tamanho da irritação em cm e a duração da irritação. Tabela 4 Irritação no sítio de injeção
[0154] Estes dados indicam que a irritação no sítio de injeção da composição com tamanho de partícula de fluralaner menor foi mais severa que aquelas com um tamanho de partícula maior. Especificamente, a Formulação 1AA cujo fluralaner foi micronizado a um tamanho de partícula de cerca de 5 μm produziu irritação no sítio de injeção de inchaço grande que persistiu por 12 a 14 dias enquanto a Formulação 1J de partícula maior (tamanho de partícula de 100 μm) produziu inchaço insignificante que durou apenas uma curta duração. Isto foi similar à reação do grupo placebo.
Exemplo 3 - Teste farmacocinético
[0155] Estudo A: Suspensão a 7,5% de fluralaner de 5 mícron (Exemplo 1AA) e suspensão a 7,5% de fluralaner de 40 mícron (Exemplo 1D) foram administradas subcutaneamente em uma única ocasião em 15 mg/kg de peso corpóreo (BW) a oito cães da raça Beagle cada. A tolerância local dos artigos de teste foi avaliada em intervalos de até 28 dias depois da administração. Amostras de sangue para a determinação de concentrações plasmáticas de fluralaner foram coletadas antes do tratamento, em 2 horas e 8 horas e em 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140 e 154 dias após o tratamento.
[0156] Estudo B: Suspensão a 7,5% de fluralaner de 100 mícron (Exemplo 1J) foi administrada subcutaneamente em uma única ocasião a 10 mg/kg BW a três cães da raça Beagle. A tolerância local dos artigos de teste foi avaliada em intervalos de até 28 dias depois da administração. Amostras de sangue para a determinação de concentrações plasmáticas de fluralaner foram coletadas antes do tratamento e em 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 49, 56, 63 e 70 dias após o tratamento.
[0157] A absorção inicial de todas as formulações é comparável durante os primeiros dias sugerindo início de eficácia similar. A suspensão de 100 mícron a 10 mg/kg BW mostra um perfil plasmático mais baixo que é mais favorável em termos de segurança do animal alvo. Ao mesmo tempo, concentrações plasmáticas são altas o bastante para sugerir eficácia suficiente do carrapato. A suspensão de 40 mícron, comparada à suspensão micronizada administrada na mesma dose, mostra uma concentração plasmática mais alta em pontos no tempo depois de dia 84 e espera-se que forneça duração mais longa da eficácia do carrapato.
[0158] Em geral, uma partícula grande fornece níveis sanguíneos de fluralaner que são suficientes para indicar uma longa duração de eficácia do carrapato enquanto mostrando um risco mais baixo por eventos adversos tais como irritação no sítio de injeção.
Exemplo 4 - Teste de eficácia Exemplo 4 A
[0159] Estudos de caracterização de dose foram conduzidos para definir a dose eficaz usando Rhipicephalus sanguineus e Amblyomma americanum em cães. Doses de 10, 15 e 20 mg de fluralaner/kg de peso corpóreo foram avaliadas. Estes estudos consistiram em um grupo controle não tratado e três grupos tratados com fluralaner, cada grupo contendo 8 a 10 cães. Os cães individuais foram infestados com 50 carrapatos de cada espécie antes do tratamento e depois nos dias especificados após o tratamento. A efetividade foi determinada contando-se os carrapatos vivos em todos os cães aproximadamente 48 a 72 horas a seguir da infestação e calculando-se a% de eficácia ou a% de redução em carrapatos vivos em relação ao grupo controle não tratado. Os resultados de um dos estudos contínuos são apresentados nas Tabelas 5 e 6. Tabela 5. Efetividade de suspensão injetável de fluralaner administrada a 10, 15 ou 20 mg de fluralaner/kg de peso corpóreo contra carrapatos R. sanguineus em cãesa,b aContagens são médias aritméticas de carrapatos vivos e a% de eficácia foi calculada com médias aritméticas. bContagens foram feitas 48 h a seguir do tratamento ou infestação. Tabela 6. Efetividade da suspensão injetável de fluralaner administrada a 10, 15 ou 20 mg de fluralaner/kg de peso corpóreo contra carrapatos A. americanum em cães a,b aContagens são médias aritméticas de carrapatos vivos e a% de eficácia foi calculada com médias aritméticas. bContagens até e incluindo o Dia 161 foram feitas em 48 h a seguir do tratamento ou infestação. Contagens nos Dias 183 e 212 foram em 72 h.
[0160] Nos exemplos, a eficácia de Amblyomma americanum e Rhipicephalus sanguineus foi testada porque é conhecido que estas espécies de parasitas são os carrapatos limitantes de dose (isto é, uma dose eficaz contra estes carrapatos também será eficaz contra outras espécies de carrapato) e que a partir desta data pode ser esperado que a eficácia contra pulgas (mais do que 90% de mortalidade) pode ser obtida por administração de uma composição envolvendo os compostos isoxazolina de Fórmula (I) pelo menos enquanto atividade contra Amblyomma americanum e Rhipicephalus sanguineus for observada.
[0161] Portanto, as composições de acordo com a invenção vigente são eficazes para controlar infestações de pulgas de animais de companhia, especialmente cães e gatos pelo menos enquanto Amblyomma americanum e Rhipicephalus sanguineus, isto é, pelo menos 90 dias.
Exemplo 4 B
[0162] Os resultados dos estudos de caracterização de dose adicionais são resumidos. Estes estudos avaliaram três doses (10, 15 e 20 mg/kg) em cães adultos. As formulações de suspensão injetáveis de fluralaner foram preparadas como indicado no exemplo 1J acima. Um estudo testou a efetividade contra carrapatos Rhipicephalus sanguineus (consultar a Tabela 7). Um segundo estudo avaliou a eficácia contra pulgas em aproximadamente 6 meses depois que o tratamento foi testado em cães (consultar a Tabela 8). Tabela 7. Efetividade da suspensão injetável de fluralaner administrada a 10, 15 ou 20 mg de fluralaner/kg de peso corpóreo contra carrapatos R. sanguineus em cães a,b aContagens são médias aritméticas de carrapatos vivos e a% de eficácia foi calculada com médias aritméticas. bContagens foram feitas 48 h a seguir do tratamento ou infestação. Tabela 8. Efetividade da suspensão injetável de fluralaner administrada a 10, 15 ou 20 mg de fluralaner/kg de peso corpóreo contra pulgas Ctenocephalides felis em cães a,b aContagens são médias aritméticas de pulgas vivas e a% de eficácia foi calculada com médias aritméticas. bContagens foram feitas em 24 h a seguir da infestação.
[0163] Os resultados destes estudos demonstraram efetividade de fluralaner em uma suspensão injetável contra R. sanguineuspor pelo menos 7 e 12 meses, respectivamente.
[0164] A eficácia das doses de 15 e 20 mg/kg também foram demonstradas por 6 meses a seguir da injeção contra A. americanum.
[0165] Todas as três doses foram demonstradas ser 100% eficazes em reduzir as pulgas vivas em cães em 6 meses a seguir do tratamento. A eficácia contra pulgas seria prognosticada durar 12 meses visto que foi demonstrado que as pulgas são mais sensíveis a fluralaner do que os carrapatos. Isto é especialmente verdade para as espécies limitadoras de dose, R. sanguineuse A. americanum.
Exemplo 5 - formulações injetáveis reconstituíveis de fluralaner
[0166] Exemplos adicionais de formulação de suspensão injetável de fluralaner foram preparados como formulações reconstituíveis. O procedimento seguinte foi usado para produzir a Fórmula 5A
1. O veículo
[0167] 1. Carga ~80% do volume total de água para injeção.
[0168] 2. O agente de suspensão (Carbóximetilcelulose de sódio (NaCMC)) foi adicionado e misturado com um misturador suspenso por ~ 5 minutos.
[0169] 3. A mistura foi misturada adicionalmente com um homogeneizador até ficar livre de aglomerados.
[0170] 4. O agente umectante (Poloxâmero 124) foi adicionado e misturado com um misturador suspenso até uniformizar.
[0171] 5. O conservante (Álcool benzílico (BA)) foi adicionado e misturado com um misturador suspenso até uniformizar.
[0172] 6. Fosfato de sódio foi adicionado e misturado com um misturador suspenso até uniformizar.
[0173] 7. O agente antiespumante (Simeticona) foi misturado suavemente com um misturador suspenso até uniformizar (5 minutos).
[0174] 8. O pH da mistura foi ajustado para pH 7,0 a 7,4 com a adição de HCl. Misturar suavemente com um misturador suspenso até uniformizar (5 min).
[0175] 9. Água foi adicionada QS até o peso final para injeção e depois misturada suavemente com um misturador suspenso até uniformizar (5 min).
[0176] 10. A formulação resultante foi empacotada em frascos injetáveis e vedada com tampa.
[0177] 11. Os frascos foram autoclavados por um ciclo de 15 minutos a 121°C.
8. O ingrediente ativo
[0178] 1. Fluralaner sólido foi adicionado a um frasco e vedado.
[0179] 2. O frasco foi terminalmente esterilizado por radiação gama.
9. Formação da formulação injetável reconstituída
[0180] 1. O veículo do frasco de A é adicionado ao frasco com ingrediente ativo de B e agitado.
[0181] 2. A suspensão resultante estava pronta para injeção.
[0182] Procedimentos análogos foram usados para produzir as formulações dos Exemplos 5B-H. Os tamanhos dos lotes variaram de 50 mL a 1000 mL.
[0183] O tamanho de partícula ponderado volumétrico dos cristais de fluralaner (API) foi medido por dispersão de luz estática (difração a laser) (Sympatec Helos) para determinar a distribuição de tamanho de partícula.
[0184] As composições das Formulações 5A-H são fornecidas na Tabela 9. Tabela 9
Exemplo 6 - Teste farmacocinético de formulações injetáveis reconstituíveis de fluralaner
[0185] A avaliação das propriedades farmacocinéticas das formulações do Exemplo 5 foi conduzida como descrito no Exemplo 3 exceto como observado abaixo.
Exemplo 6A:
[0186] Amostras das Formulações 5B (fluralaner, D50 = 100 mícron, 15% de suspensão, 5B (irradiado) e 5D (irradiado, nenhum poloxâmero) foram administradas subcutaneamente em uma única ocasião em 20 mg/kg BW a oito, dezesseis e dezesseis cães da raça Beagle, respectivamente. A tolerância local dos artigos de teste foi avaliada em intervalos até 21 dias depois da administração. Amostras de sangue para a determinação das concentrações plasmáticas de fluralaner foram coletadas antes do tratamento, em 8 horas e em 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168 e 182 dias após o tratamento.
[0187] Ver a Figura 2.
Exemplo 6B:
[0188] Amostras das Formulações 5A (suspensão a 15% de Fluralaner de 100 mícron (D10=20, D50=100), 5B suspensão a 15% de fluralaner de 100 mícron (D10=40, D50=100) e 5C (suspensão a 15% de fluralaner de 130 mícron (D10=50, D50=130)) foram administradas subcutaneamente em uma única ocasião em 20 mg/kg BW a 10 cães da raça Beagle cada. A tolerância local dos artigos de teste foi avaliada em intervalos até 21 dias depois da administração. Amostras de sangue para a determinação de concentrações plasmáticas de fluralaner foram coletadas antes do tratamento, em 8 horas e em 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168 e 182 dias após o tratamento.
[0189] Ver a Figura 3
Exemplo 6C:
[0190] Amostras das Formulações 5B (Suspensão a 15% de fluralaner de 100 mícron), 5E (suspensão a 15% de fluralaner de 100 mícron com 2,3% de NaCMC), 5F (suspensão a 15% de fluralaner de 100 mícron com 0,05% de poloxâmero), 5G (suspensão a 15% de fluralaner de 77 mícron) e 5H (suspensão de fluralaner de 116 mícron) foram administradas subcutaneamente em uma única ocasião a 20 mg/kg BW a 10 cães da raça Beagle cada. A tolerância local dos artigos de teste foi avaliada em intervalos até 21 dias depois da administração. Amostras de sangue para a determinação das concentrações plasmáticas de fluralaner foram coletadas antes do tratamento, em 8 horas e em 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168 e 182 dias após o tratamento.
[0191] Ver a Figura 4
Exemplo 7 - Avaliação da reação no sítio de injeção das formulações reconstituíveis
[0192] A avaliação das formulações do Exemplo 5 foi conduzida como descrito no Exemplo 2.
[0193] Estas formulações foram avaliadas durante os experimentos farmacocinéticos descritos no Exemplo 6. Não houve nenhuma reação de injeção significativa durante a avaliação das formulações do Exemplo 5.

Claims (23)

1. Composição farmacêutica injetável, caracterizada pelo fato de que compreende partículas de um composto isoxazolina de Fórmula (I): em que R1 é halogênio, CF3, OCF3 ou CN; n é um número inteiro de 0 até e incluindo 3, preferivelmente 1, 2 ou 3; m é 1 ou 2; R2 é C1-C3-haloalquila, CF3 ou CF2Cl; T é um anel de 5 ou 6 membros ou bicíclico, que é opcionalmente substituído com um ou mais radicais Y; Y é metila, halometila, halogênio, CN, NO2, NH2-C=S ou dois radicais Y adjacentes juntos formam uma cadeia; Q é X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3 ou um anel N-heteroarila de 5 membros, que é opcionalmente substituído com um ou mais radicais; X é CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS; R3 é hidrogênio, metila, haloetila, halopropila, halobutila, metóximetila, metóxietila, halometóximetila, etóximetila, haloetóximetila, propóximetila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetóxietila, propinilaminocarbonilmetila, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarboniletila, tetraidrofurila, metilaminocarbonilmetila, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetila, propilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, propenilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilciclopropila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila, cicloalquila, em que ZAé hidrogênio, halogênio, ciano ou halometila (CF3); R4é hidrogênio, etila, metóximetila, halometóximetila, etóximetila, haloetóximetila, propóximetila, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, ciclopropilcarbonila, metóxicarbonila, metóximetilcarbonila, aminocarbonila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetóxietila, propinilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilmetila, cianometilaminocarbonilmetila ou haloetilaminocarboniletila; R5é H, alquila ou haloalquila; R6é H, alquila ou haloalquila; ou em que R3 e R4 juntos formam um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: ou um sal, N-óxido, éster, forma polimórfica ou estereoisômero do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o composto isoxazolina tem uma distribuição de tamanho de partícula ponderado volumétrico D50 como medido por um instrumento de dispersão de luz estática de cerca de 11 mícrons a cerca de 250 mícrons.
2. Composição farmacêutica injetável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto isoxazolina está em suspensão na composição.
3. Composição farmacêutica injetável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a distribuição de tamanho de partícula D50 é de cerca de 25 mícrons a cerca de 250 mícrons, preferivelmente de cerca de 75 mícrons a cerca de 150 mícrons, mais preferivelmente de cerca de 90 mícrons a cerca de 110 mícrons.
4. Composição farmacêutica injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o composto isoxazolina é fluralaner, afoxolaner, lotilaner ou sarolaner, preferivelmente fluralaner.
5. Composição farmacêutica injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o composto isoxazolina está presente a uma quantidade entre cerca de 0,01 % p/v e cerca de 50 % p/v.
6. Composição farmacêutica injetável de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o composto isoxazolina está presente a uma quantidade entre cerca de 5 % p/v e cerca de 50 % p/v, preferivelmente em uma quantidade entre cerca de 25 % p/v e cerca de 35 % p/v ou entre cerca de 5 % p/v e cerca de 10 % p/v.
7. Composição farmacêutica injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que deve ser reconstituída com um veículo.
8. Composição farmacêutica injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um agente terapêutico adicional, preferivelmente em que o agente terapêutico adicional é outro composto parasiticida.
9. Composição farmacêutica injetável de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o composto parasiticida é uma lactona macrocíclica.
10. Composição farmacêutica injetável de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o composto lactona macrocíclica é escolhido a partir de moxidectina e milbemicina.
11. Composição farmacêutica injetável de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o composto parasiticida é moxidectina.
12. Composição farmacêutica injetável de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a moxidectina está presente a uma quantidade entre cerca de 0,1 % p/v e cerca de 1,0 % p/v.
13. Uso de partículas de um composto isoxazolina de Fórmula (I) ou um sal, N-óxido, éster, forma polimórfica ou estereoisômero do mesmo e, opcionalmente, um agente terapêutico adicional, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação da composição farmacêutica injetável definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou composições parasiticidas injetáveis separadas para controlar, tratar ou prevenir uma infestação parasitária em um animal.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o animal sofre irritação mínima no sítio de injeção.
15. Uso de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que o animal é um animal de companhia.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o animal de companhia é um cão, um cavalo ou um gato, preferivelmente em que o animal de companhia é um cão.
17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica injetável de isoxazolina é formulada para ser administrada com uma composição parasiticida injetável separada.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a administração é simultânea ou sequencial.
19. Composição farmacêutica injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a D50 de distribuição de tamanho de partícula ponderado volumétrico é de cerca de 75 mícrons a cerca de 130 mícrons e a D10 do tamanho de partícula é de cerca de 30 mícrons a cerca de 50 mícrons.
20. Kit para controlar, tratar ou prevenir uma infestação parasitária em um animal, o kit caracterizado pelo fato de que compreende, em dois ou mais recipientes: a) um composto isoxazolina cristalino sólido; b) um veículo compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável capaz de formar uma suspensão com o composto de a); e c) instruções para combinar o composto isoxazolina cristalino sólido com o veículo antes da injeção, em que para o composto isoxazolina cristalino sólido, a D50 de tamanho de partícula ponderado volumétrico é de cerca de 75 mícrons a cerca de 130 mícrons e a D10 do tamanho de partícula é de cerca de 30 mícrons a cerca de 50 mícrons.
21. Kit de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o composto isoxazolina é fluralaner, afoxolaner, lotilaner ou sarolaner, preferivelmente fluralaner.
22. Uso de: a) um composto isoxazolina cristalino sólido; b) um veículo compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável capaz de formar uma suspensão com o composto de a); e c) instruções para combinar o composto isoxazolina cristalino sólido com o veículo antes da injeção, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação do kit definido na reivindicação 20 ou 21 para controlar, tratar ou prevenir uma infestação parasitária em um animal.
23. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.
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