CN111295376A - 可注射的异噁唑啉药物组合物及其针对寄生虫侵袭的用途 - Google Patents

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Abstract

包含式(I)的异噁唑啉化合物或其盐或N‑氧化物的可注射药物组合物

Description

可注射的异噁唑啉药物组合物及其针对寄生虫侵袭的用途
背景
异噁唑啉化合物是本领域已知的，并且这些化合物及其作为抗寄生虫药的用途描述于例如美国专利申请US 2007/0066617和国际专利申请WO 2005/085216、WO 2007/079162、WO2009/002809、WO 2009/024541、WO 2009/003075、WO 2010/070068和WO 2010/079077，其公开内容以及本文引用的参考文献通过引用并入。已知这类化合物具有极好的针对体外寄生虫(即寄生性昆虫和蜱螨类如蚤和蜱)的活性。
异噁唑啉化合物的实例是氨基甲酰基苯甲酰胺苯基异噁唑啉(CBPI)化合物。CBPI化合物的具体实例是4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基] -2-甲基-N-[(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺(CAS RN [864731-61-3]) – USAN氟雷拉纳(fluralaner)。
Figure 687725DEST_PATH_IMAGE001
在专利申请WO 2005/085216中公开了CBPI化合物氟雷拉纳。
WO2015/048371公开了包含螺环异噁唑啉化合物、一种生物聚合物和至少一种载体、溶剂或赋形剂的长效可注射组合物。
WO2016/138339公开了包含至少一种异噁唑啉活性剂、泊洛沙姆和助溶剂的长效可注射制剂。没有公开为悬浮液的制剂或异噁唑啉的粒度。
WO2016/164487公开了用于抗寄生虫的包含至少一种异噁唑啉活性剂、药学上可接受的聚合物和溶剂的缓释可注射兽用制剂。没有公开为悬浮液的制剂或异噁唑啉的粒度。
美国专利号9,609,869公开了基于异噁唑啉衍生物的杀虫化合物，其用于控制与农业、园艺、畜牧业和伴侣动物有关的害虫。没有公开可注射制剂或向动物施用。
美国专利申请公开号2017/0239218公开了用于对抗寄生虫的长效可注射组合物，其包含至少一种异噁唑啉活性剂、液体PEG和/或中性油。没有公开为悬浮液的制剂或异噁唑啉的粒度。
这些参考文献都没有公开鉴定具有针对寄生虫的长期功效和降低的注射部位刺激风险的可注射异噁唑啉组合物的问题的解决方案。
发明概述
因此，本发明提供了具有针对寄生虫的长期功效和降低的注射部位刺激风险的可注射异噁唑啉组合物。
本发明的一个实施方案是可注射药物组合物，其包含式(I)的异噁唑啉化合物或其盐或N-氧化物的颗粒
Figure 588554DEST_PATH_IMAGE002
其中
R1是卤素、CF3、OCF3或CN；
n是0直至并且包括3的整数，优选为1、2或3；
m是1或2；
R2是C1-C3 卤代烷基、CF3或CF2Cl；
T是5或6元环或双环，其任选被一个或多个基团Y取代；
Y是甲基、卤代甲基、卤素、CN、NO2、NH2-C=S，或者两个相邻基团Y一起形成链；
Q是X-NR3R4、NR5-NR6-X-R3、X-R3或5-元N-杂芳基环，其任选被一个或多个基团取代；
X是CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS；
R3是氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N,N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、环烷基、
Figure 102712DEST_PATH_IMAGE003
Figure 966763DEST_PATH_IMAGE004
Figure 515556DEST_PATH_IMAGE005
Figure 72439DEST_PATH_IMAGE006
Figure 73893DEST_PATH_IMAGE007
其中
ZA是氢、卤素、氰基或卤代甲基 (CF3)；
R4是氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基或卤代乙基氨基羰基乙基；
R5是H、烷基或卤代烷基；
R6是H、烷基或卤代烷基；
或者其中R3和R4一起形成选自以下的取代基：
Figure 7214DEST_PATH_IMAGE008
和
Figure 388343DEST_PATH_IMAGE009
和药学上可接受的赋形剂，其中所述异噁唑啉化合物的通过静态光散射仪测量的体积加权粒度分布D50为约25微米至约250微米。
另一个实施方案是治疗或预防动物中的寄生虫侵袭的方法，所述方法包括向需要其的动物施用有效量的上述可注射药物组合物。
附图简述
图1-皮下施用氟雷拉纳大颗粒悬浮液后狗中的平均氟雷拉纳血浆浓度。
图2-证明辐射的影响和无泊洛沙姆的影响的平均氟雷拉纳血浆浓度。
图3-具有不同粒度分布的可注射制剂的平均氟雷拉纳血浆浓度。
图4-确定不同浓度的NaCMC和泊洛沙姆以及不同D50粒度的影响的平均氟雷拉纳血浆浓度。
详述
已经发现，包含具有确定粒度的异噁唑啉化合物颗粒的本发明的可注射组合物显示出期望的生物利用度和功效持续时间，同时在注射部位引起最小的刺激。所述组合物还向温血和鸟类动物接受者提供期望的安全特性。另外，已经发现这种组合物的单次施用通常提供针对一种或多种寄生虫(例如，体外寄生虫，如蚤、蜱或螨)的有效活性，同时还倾向于提供快速的活性发作，长的活性持续时间和/或期望的安全特性。
本发明还提供了用于治疗或预防动物中的寄生虫感染和侵袭的方法，包括施用有效量的可注射组合物，所述组合物包含抗寄生虫有效量的至少一种确定粒度的异噁唑啉化合物以及药学上可接受的赋形剂。令人惊讶地，已经发现，与本领域已知的含有异噁唑啉活性剂的其他可注射组合物相比，本文所述的本发明的含异噁唑啉的组合物更快速并且经长持续时间表现出针对有害寄生虫(例如体外寄生虫，如蚤和蜱)的优异广谱功效，同时在注射部位表现出最小的刺激。
本发明的药物组合物可以通过皮下或肌内注射施用。静脉内注射也是可能的。
定义
异噁唑啉化合物是本领域已知的，并且已知这类化合物具有极好的针对寄生虫侵袭如蜱和蚤的活性。下面提供了本发明的各种异噁唑啉化合物的实施方案。
注射部位刺激是当动物接受药物组合物注射时在注射部位和周围组织产生的损伤。这种损伤可能是肿胀、皮肤变色和组织坏死。尽管在一些动物中一些注射部位刺激是不可避免的，但兽医和动物主人通常认为持续超过2至3天的超过2 x 2 cm的注射部位肿胀是不可接受的。最小的注射部位刺激是指持续少于2至3天的小于2 x 2 cm的注射部位刺激。在接受注射剂如狂犬病疫苗的动物的情况下，兽医及其客户普遍接受该标准。
如本文所用，所报道的粒度数据是体积加权的，如通过本领域技术人员公知的常规颗粒技术测量的，如静态光散射(也称为激光衍射)、图像分析或筛分。下面提供了粒度测量的更多讨论。
药学上可接受的赋形剂是形成药物的媒介物或介质的惰性物质。
寄生虫“侵袭”是指对人或动物造成危险的大量寄生虫的存在。所述存在可以是在环境中，例如在动物垫料中、在动物的皮肤或毛皮上等。当所指的侵袭在动物内，例如在血液或其它内部组织中时，术语侵袭也意图与术语“感染”同义，该术语如本领域所通常理解的，除非另有说明。
悬浮液是指当物质的颗粒与流体(液体或气体)或固体混合但不溶于流体(液体或气体)或固体时物质的状态。
稀释剂是指用于稀释混合物、悬浮液或溶液的物质。
媒介物是用作溶剂(或稀释剂)的载体或惰性介质，其中配制和/或施用药物活性剂。
本发明的药物组合物在控制体外寄生虫方面具有特别的价值，所述体外寄生虫即对人和家畜以及伴侣动物有害、或在人和家畜以及伴侣动物中传播或充当疾病媒介的节肢动物。
重要的节肢动物寄生虫-体外寄生虫(昆虫和蜱螨类害虫)在下面更详细地描述。
叮咬昆虫包括例如移行性双翅目幼虫，如牛中的皮蝇属(Hypoderma sp.)、马中的胃蝇属(Gastrophilus)以及啮齿类动物中的黄蝇属(Cuterebra sp.)，以及所有类型的叮咬蝇和蚊物种。例如，吸血蝇成虫，包括例如角蝇或扰血蝇(Haematobia irritans)、马蝇或虻属(Tabanus spp.)、螫蝇或厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)、蚋或蚋属(Simulium spp.)、斑虻或斑虻属(Chrysops spp.)、虱蝇或羊蜱蝇(Melophagus ovinus)、采采蝇或舌蝇属(Glossina spp.)。寄生蝇蛆类，包括例如肤蝇(羊狂蝇(Oestrus ovis)和黄蝇属(Cuterebra spp.))、丽蝇或绿蝇属(Phaenicia spp.)、螺旋蛆或嗜人锥蝇(Cochliomyia hominivorax)、牛皮蝇蛆或皮蝇属(Hypoderma spp.)和fleeceworms。蚊包括例如库蚊属(Culex spp.)、按蚊属(Anopheles spp.)和伊蚊属(Aedes spp.)。
螨包括鸡螨、鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)；疥螨或马痒螨或兽疥螨(无气门亚目(Astigmata))，例如疥螨科(Sarcoptidae)物种，如人疥螨(Sarcoptes scabiei)；兽疥螨，例如瘙螨科(Psoroptidae)物种，包括牛足螨(Chorioptes bovis)、羊瘙螨(Psoroptes ovis)和犬蠕形螨(Demodex canis)；耳螨，耳疥虫(Otodectes cynotis)；恙螨，例如恙螨科(Trombiculidae)物种，如北美洲恙螨(North American chiggers)、阿氏真恙螨(Trombicula alfreddugesi)。
蜱包括例如软体蜱，包括隐喙蜱科(Argasidae)物种，例如锐缘蜱属(Argas spp.)和钝缘蜱属(Ornithodoros spp.)；硬体蜱，包括硬蜱属(Ixodidae spp.)，例如蓖子硬蜱(Ixodes ricinus)、黑脚硬蜱(Ixodes scapularis)、血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)、血蜱属(Haemaphysalis spp)、矩头蝉属(Dermacentor reticulates)、变异革蜱(Dermacentor variabilis)、美洲花蜱(Amblyomma americanum)和牛蜱属(Boophilusspp.)。
虱包括例如吸血虱，例如禽虱属(Menopon spp.)和牛羽虱属(Bovicola spp.)；咬虱，例如血虱属(Haematopinus spp.)、长颚虱属(Linognathus spp.)和管虱属(Solenopotes spp.)。
蚤包括例如栉首蚤属(Ctenocephalides spp.)，如犬蚤(犬栉首蚤(Ctenocephalides canis))和猫蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis))；客蚤属(Xenopsylla spp.)，例如热带鼠蚤(印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis))；和蚤属(Pulexspp.)，例如人蚤(人蚤(Pulex irritans))。
蝽包括例如臭虫科(Cimicidae)或例如常见的床虱(温带臭虫(Cimex lectularius))；锥猎蝽属(Triatominae spp.)，包括锥鼻虫(triatomid bugs)，也称为接吻虫；例如长红猎蝽(Rhodnius prolixus)和锥猎蝽属(Triatoma spp.)。
本发明的组合物对于治疗和控制寄生虫的各种生命周期阶段，包括卵、若虫和幼虫、幼体和成虫阶段具有价值。
为了避免疑惑，在本文中提及如本文所用的“治疗”包括提及治愈性和姑息性治疗，提及“控制体外寄生虫”包括杀死、击退、驱逐、致残、阻止、消除、减轻、最小化、根除动物上和动物环境中的害虫。
“控制体外寄生虫侵袭”是指全部或部分地减轻或减少动物中和/或动物上的寄生虫数量，和/或抑制动物中或动物上的寄生虫侵袭的发展。
预防是阻止新的或进入的侵袭或感染形成。
化合物的控制或“功效”是指在第一次施用后，寄生虫数量减少5%至约100%的量。节肢动物(例如昆虫、蜱螨类)的控制可以是杀昆虫和/或杀蜱螨的。本发明化合物的效果可以是例如杀卵、杀幼虫、杀若虫和/或杀成虫的或其组合。该效果可直接显现其本身，即立即或经过一段时间后(例如当蜕皮发生时)杀死寄生虫，或通过消灭它们的卵来显现其本身，或间接显现其本身，例如减少产卵的数量和/或孵化率。
对于根据本发明的化合物的体内施用，有效量与“药学有效量”同义，药学有效量是治疗或改善治疗动物的寄生虫感染或侵袭的症状和/或体征或全部或部分地减少动物中和/或动物上的寄生虫数量和/或抑制动物中或动物上的寄生虫侵袭发展的剂量或量。后一种量也容易由本领域普通技术人员确定，例如通过观察或检测治疗动物的临床状况或行为的变化，以及通过观察或检测这种治疗后寄生虫数量的相对变化来确定。
药物的全身施用是指通过血流到达靶标(器官或寄生虫)。
动物是指哺乳动物，包括伴侣动物。伴侣动物是指狗、猫或马。
可重构制剂是其中媒介物是一个容器并且活性成分在另一个容器中并且在施用前的某一时刻将两个容器合并的制剂。
媒介物含有制剂所需的一些或所有赋形剂，例如稀释剂、润湿剂、消泡剂、pH控制剂等。
在一个实施方案中，用于本发明的异噁唑啉化合物还包括其药学上可接受的盐、酯和/或N-氧化物。此外，提及异噁唑啉化合物同样是指任何其多晶型形式或立体异构体。
在一个实施方案中，根据本发明的药物组合物可以使用用于本发明的异噁唑啉的外消旋混合物，其含有等量的如上所述的这种异噁唑啉化合物的对映异构体。可替代地，药物组合物可以使用异噁唑啉化合物，其与外消旋混合物相比，在如本文定义的异噁唑啉的对映异构体之一方面含有富集的立体异构体。此外，药物组合物可以使用基本上纯的这种异噁唑啉化合物的立体异构体。用于本发明的异噁唑啉的这种富集的或纯化的立体异构体制剂可以通过本领域已知的方法制备。实例是利用催化不对称合成的化学方法，或分离非对映异构体盐(分别参见例如WO 2009/063910和JP 2011/051977)。
在用于本发明的异噁唑啉的一个实施方案中，T选自
Figure 116127DEST_PATH_IMAGE010
Figure 604877DEST_PATH_IMAGE011
Figure 76310DEST_PATH_IMAGE012
Figure 68537DEST_PATH_IMAGE013
Figure 232802DEST_PATH_IMAGE014
Figure 458116DEST_PATH_IMAGE015
Figure 467660DEST_PATH_IMAGE016
Figure 845552DEST_PATH_IMAGE017
Figure 649560DEST_PATH_IMAGE018
其中在T-1、T-3和T-4中，基团Y =氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基或卤代乙基。
在用于本发明的异噁唑啉的一个实施方案中，Q选自
Figure 112902DEST_PATH_IMAGE019
Figure 926137DEST_PATH_IMAGE020
Figure 142224DEST_PATH_IMAGE021
其中R3、R4、X和ZA如上所定义，和
Figure 648291DEST_PATH_IMAGE022
Figure 333351DEST_PATH_IMAGE023
在一个实施方案中，用于本发明的异噁唑啉如表1所示。
Figure 950277DEST_PATH_IMAGE024
Figure 37182DEST_PATH_IMAGE025
在一个实施方案中，用于本发明的异噁唑啉如表2所示。
Figure 448571DEST_PATH_IMAGE026
Figure 620927DEST_PATH_IMAGE027
在一个实施方案中，用于本发明的异噁唑啉是化合物：
Figure 25232DEST_PATH_IMAGE028
其中R1a、R1b、R1c彼此独立地为氢、Cl或CF3。
优选地，R1a和R1c是Cl或CF3，和R1b是氢，
T是
Figure 232222DEST_PATH_IMAGE029
其中Y是甲基、溴、Cl、F、CN或C(S)NH2；n = 1或2；和Q如上所述。
在本文定义的异噁唑啉的一个实施方案中，R3是H，和R4是：-CH2-C(O)-NH-CH2-CF3、-CH2-C(O)-NH-CH2-CH3、-CH2-CH2-CF3或-CH2-CF3。
在根据本发明的药物组合物的一个实施方案中，异噁唑啉是选自氟雷拉纳、afoxolaner、洛替拉纳或sarolaner的一种或多种。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基-N-[(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺(CAS RN864731-61-3 - USAN 氟雷拉纳)。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是公开于WO2007/079162-中的4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺(CAS RN 1093861-60-9, USAN – afoxolaner)。
在根据本发明的药物组合物的一个实施方案中，异噁唑啉是洛替拉纳(CAS RN:1369852-71-0; 3-甲基-N-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-1,2-噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺)。
在根据本发明的药物组合物的一个实施方案中，异噁唑啉是sarolaner (CAS RN:1398609-39-6; 1-(5'-((5S)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'-H-螺(氮杂环丁烷-3,1'-(2)苯并呋喃)-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮)。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是(Z)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-N-[(甲氧基亚氨基)甲基]-2-甲基苯甲酰胺 (CAS RN 928789-76-8)。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是公开于WO2009/0080250中的4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-N-(硫杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(CAS RN 1164267-94-0)。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是公开于WO2007/079162-中的4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺 (CAS RN 1093861-60-9, USAN - afoxolaner)。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物是公开于WO2010/070068中的5-[5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-3-甲基-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-2-噻吩甲酰胺 (CAS RN 1231754-09-8)。
本发明的长效可注射组合物包括药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂包括但不限于表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、pH稳定剂(例如缓冲剂)和其它非活性赋形剂。在另一个实施方案中，本发明的组合物可包含约0.01%至约20% (w/v)的药学上可接受的赋形剂。在其它实施方案中，组合物可包含约0.01%至约5% (w/v)、约0.1%至约10% (w/v)或约0.1%至约5% (w/v)的药学上可接受的赋形剂。在其它实施方案中，组合物可包含约5至约15% (w/v)或约5至约10% (w/v)的药学上可接受的赋形剂。在又一个实施方案中，组合物可包含约7%至约10%的药学上可接受的赋形剂。
表面活性剂可以以约0.1%至约10% (w/w)、约1%至约10% (w/w)或约5%至约10%(w/w)的浓度存在于本发明的组合物中。更典型地，表面活性剂可以以约0.1%至约5% (w/w)或约1至约5% (w/w)的浓度存在。可用于组合物中的表面活性剂的实例包括但不限于单油酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脱水山梨醇酯(包括脱水山梨醇单油酸酯(Span® 20))、聚乙烯醇、聚山梨酯(包括聚山梨酯20和聚山梨酯80)、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、十二烷基硫酸钠、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(例如泊洛沙姆如LUTROL® F87等)、聚乙二醇蓖麻油衍生物(包括聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor® EL)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Cremophor® RH 40)、聚氧乙烯60氢化蓖麻油(Cremophor® RH60))；丙二醇单月桂酸酯(LAUROGLYCOL®)；甘油酯，包括辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(CAPMUL® MCM)、聚乙二醇化甘油酯(GELUCIRE®, PEG 300辛酸/癸酸甘油酯(Softigen® 767)、PEG400辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol®)、PEG300油酸甘油酯(Labrafil® M-1944CS)、PEG300亚油酸甘油酯(Labrafil® M-2125CS))；聚乙二醇硬脂酸酯和聚乙二醇羟基硬脂酸酯，包括聚氧乙烯8硬脂酸酯(PEG400单硬脂酸酯)、聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG1750单硬脂酸酯等)。聚乙二醇硬脂酸酯(同义词包括聚乙二醇硬脂酸酯(macrogol stearate)、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxylstearate)、硬脂酸聚氧乙烯酯(polyoxyethylene stearate)、乙氧基化硬脂酸酯(ethoxylated stearate)；CAS号9004-99-3, 9005-08-7)是混合聚氧乙烯聚合物的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物。聚乙二醇羟基硬脂酸酯是羟基硬脂酸与聚乙二醇的单酯和二酯的混合物。可以用于组合物中的一种聚乙二醇羟基硬脂酸酯是聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包括表面活性剂聚乙二醇15 12-羟基硬脂酸酯(来自BASF的Kolliphor® HS 15)，12-羟基硬脂酸与15摩尔环氧乙烷的单酯和二酯的混合物。同样，这些化合物以及它们的量是本领域公知的。在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物可包括聚氧乙烯35蓖麻油(Kolliphor® EL)作为表面活性剂。在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Kolliphor® RH 40)或聚氧乙烯60氢化蓖麻油作为表面活性剂。本发明的组合物还可以包括表面活性剂的组合。
本发明的组合物可以含有其它惰性成分，例如抗氧化剂、防腐剂或pH稳定剂。这些化合物在组合物领域是公知的。抗氧化剂如维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠、偏亚硫酸钠(sodium metabisulfate)、焦亚硫酸钠、没食子酸正丙酯、BHA (丁基羟基茴香醚)、BHT (丁基羟基甲苯)、BHA和柠檬酸、一硫代甘油、叔丁基氢醌(TBHQ)、苯甲醇等可以加入到本组合物中。抗氧化剂通常以基于组合物总重量(w/w)约0.01%至约3%，或约0.01至约2% (w/v)的量包含在本发明的组合物中。在另一个实施方案中，组合物含有约0.05至约1.0% (w/w)的一种抗氧化剂或抗氧化剂的混合物。
防腐剂如苯甲醇以约0.01至约10.0%，尤其优选约0.05至约5.0%的量合适地用于组合物中。其它防腐剂包括对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯)、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、布罗波尔、对羟基苯甲酸丁酯、西曲溴铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、咪脲、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧乙醇、苯基乙醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞等。这些化合物的优选范围包括约0.01至约5%。
也可以存在稳定组合物pH的化合物。同样，这种化合物以及如何使用这些化合物是本领域技术人员公知的。缓冲体系包括例如选自以下的体系：乙酸/乙酸盐、苹果酸/苹果酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、酒石酸/酒石酸盐、乳酸/乳酸盐、磷酸/磷酸盐、甘氨酸/甘氨酸盐、Tris、谷氨酸/谷氨酸盐和碳酸钠，尤其是磷酸钠或柠檬酸钠。
油性悬浮液(非水性悬浮液)可以通过将异噁唑啉化合物悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或悬浮在矿物油例如液体石蜡或其它药学上可接受的油中来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸或其它已知的防腐剂来保存。
在本发明的又一个实施方案中，本发明的油性悬浮液可注射组合物包括非水混溶性助溶剂。这些助溶剂的非限制性实例包括苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋精、脂质、甘油三酯包括中链甘油三酯如C8-C10甘油三酯如癸酸/辛酸甘油三酯、丙二醇衍生物(例如丙二醇单月桂酸酯)、辛酰己酰聚氧-8甘油酯(Labrasol)(非离子型水分散性表面活性剂)、肉豆蔻酸异丙酯或这些助溶剂中至少两种的混合物。
在另一个实施方案中，本发明的非水性可注射组合物可以包括中性油作为助溶剂。中性油是链长为C8至C10的分馏植物脂肪酸的甘油三酯。两种可商购的产品称为MIGLYOL® 810和MIGLYOL® 812。在另一个实施方案中，中性油是混有亚油酸(约4-5%)的链长为C8和C10的分馏植物脂肪酸的甘油三酯。可商购的产品称为MIGLYOL® 818。在又一个实施方案中，中性油是混有琥珀酸的链长为C8和C10的分馏植物脂肪酸的甘油酯。可商购的产品称为MIGLYOL® 829。在另一个实施方案中，中性油可以是链长为C8和C10的饱和植物脂肪酸的丙二醇二酯。可商购的产品称为MIGLYOL® 840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)。在又一个实施方案中，助溶剂可以是两种或更多种中性油的混合物。
水性悬浮液可含有异噁唑啉化合物与适合于制备水性悬浮液的赋形剂的混合物。这种赋形剂包括悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂包括天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂和/或苦味剂，例如上面列出的那些。
适用于通过加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒可提供异噁唑啉化合物与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由上面已经提到的那些举例说明。
在一个实施方案中，将异噁唑啉化合物悬浮在水性悬浮液中，其中液相(稀释剂)是水。
在另一个实施方案中，水性悬浮液的液相(稀释剂)包括水和助溶剂。
可用于本发明的包含异噁唑啉化合物的可注射组合物中的助溶剂可以是单一助溶剂或助溶剂的共混物。
在一个实施方案中，用于本发明的水性可注射组合物中的助溶剂包括可与水混溶的极性溶剂。这些助溶剂的非限制性实例包括乙醇、异丙醇、苯甲醇、二醇醚(例如，包括但不限于二乙二醇单乙醚、DGME、Transcutol®、丁基二甘醇、二丙二醇正丁醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、二丙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚等)、液态聚乙二醇(PEG)(例如PEG 400)、丙二醇、碳酸酯(例如碳酸丙烯酯)、 2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、异山梨醇二甲醚(DMI)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甘油缩甲醛或这些溶剂中至少两种的混合物。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含极性质子溶剂，该极性质子溶剂包括但不限于醇，例如乙醇、异丙醇或二醇或二醇醚。在另一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物包含极性非质子溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮、异山梨醇二甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或碳酸丙烯酯。
在一个实施方案中，异噁唑啉化合物可以各种异构形式存在。提及异噁唑啉化合物总是包括这种化合物的所有可能的异构形式。除非另有说明，否则不表明特定构象的化合物结构意图涵盖该化合物的所有可能的构象异构体的组合物，以及包含少于所有可能的构象异构体的组合物。在一些实施方案中，该化合物是手性化合物。在一些实施方案中，该化合物是非手性化合物。
在一个实施方案中，式(I)的异噁唑啉化合物可以根据例如描述于专利申请US2007/0066617、WO 2007/079162、WO 2009/002809、WO 2009/080250、WO 2010/070068、WO2010/079077、2011/075591和WO 2011/124998中的一种或其他方法，或者本领域专长于化学合成的技术人员能力范围内的任何其他方法制备。对于本发明产品的化学制备，本领域技术人员尤其被认为可以自行支配“化学文摘”和其中引用的文件的全部内容。
在一个实施方案中，异噁唑啉化合物在组合物中处于悬浮液中。在一个实施方案中，悬浮液是水性的。在可替代的实施方案中，悬浮液是非水性的。
在一个实施方案中，药物组合物基本上不含有机溶剂。
在一个实施方案中，药物组合物包含表面活性剂/润湿剂。在另一个实施方案中，表面活性剂/润湿剂是泊洛沙姆。泊洛沙姆的替代品是其他水可溶/可混溶的非离子型表面活性剂，包括脱水山梨醇脂肪酸酯(Spans)、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨酯/吐温)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(Cremaphors)、聚氧乙烯硬脂酸酯、卵磷脂和TPGS(d -α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)。表面活性剂/润湿剂以约0.01 % w/v至约0.5% w/v或约0.05 %w/v至约0.1% w/v的量存在于组合物中。
泊洛沙姆是由聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))的中心疏水链侧接聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))的两个亲水链构成的非离子型三嵌段共聚物(参见美国专利号3,740,421)。
泊洛沙姆124是聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)，CAS编号9003- 11-6。也称为Lutrol L44或Kollisolv P124。
Lutrol F68是另一种聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)。也称为泊洛沙姆188或Kolliphor P188。
卵磷脂是包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂酸的甘油磷脂混合物。
在一个实施方案中，药物组合物包含悬浮剂。在一个实施方案中，悬浮剂是羧甲基纤维素钠(NaCMC)。在可替代的实施方案中，悬浮剂是甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
在一个实施方案中，药物组合物包含消泡剂。在一个实施方案中，该消泡剂是西甲硅油。西甲硅油是含二氧化硅的α-(三甲基甲硅烷基)-ω-甲基聚[氧基(二甲基亚甲硅烷基)]混合物。
在一个实施方案中，药物组合物包含防腐剂。在一个实施方案中，防腐剂是苯甲醇。在可替代的实施方案中，防腐剂是间甲酚、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。
可以通过合并和混合固体组分，并且然后将固体混合物悬浮在稀释剂中来制备可注射药物组合物。
制备可注射药物组合物的方法包括将异噁唑啉颗粒与润湿剂和稀释剂合并。
在一个实施方案中，药物组合物是可重构固体，其在注射前用稀释剂重构。
在一个实施方案中，稀释剂是水。在可替代的实施方案中，稀释剂是油或溶剂，其对异噁唑啉化合物几乎没有或没有溶解性。
药物组合物还包含表面活性剂/润湿剂。在本说明书和实施例中讨论了具体的表面活性剂/润湿剂和表面活性剂/润湿剂的替代品。
该药物组合物还包含其他赋形剂，例如悬浮剂、消泡剂或防腐剂。在下面的本说明书和实施例中讨论了合适的赋形剂的具体实例和替代试剂。
异噁唑啉化合物粒度和测量
已经发现，包含具有确定粒度的异噁唑啉化合物颗粒的本发明的可注射组合物具有尤其有益的性质。
在一个实施方案中，异噁唑啉化合物具有约25微米至约250微米的通过静态光散射仪测量的D50粒度分布、约11微米至约250微米的通过静态光散射仪测量的D50粒度分布、约50微米至约150微米的通过静态光散射仪测量的D50粒度分布、约75微米至约130微米的通过静态光散射仪测量的D50粒度分布、约90微米至约110微米的通过静态光散射仪测量的D50粒度分布、约30微米至约100微米的通过静态光散射仪测量的D50粒度分布。
粒度分布描述了根据尺寸存在的相对颗粒量。D10是表示10%粒径小于的尺寸的粒度分布。D50是表示50%颗粒小于的尺寸的粒度测量分布。D90是表示90%颗粒小于的尺寸的粒度测量分布。
在一个特定的实施方案中，粒度的D10为约10 µm、约20 µm、约30 µm、约40 µm、约50 µm、约60 µm或约80 µm。
在一个特定的实施方案中，粒度的D50为约50 µm、约75 µm、约80 µm、约90 µm、约100 µm、约110 µm、约120 µm、约130 µm、约140 µm或约150 µm 。
在一个特定的实施方案中，粒度的D90为约100 µm、约130 µm、约150 µm、约175 µm、约200 µm或约250 µm。
在一个特定的实施方案中，粒度的D10为约20至35 µm，粒度的D50为约90至105 µm，并且粒度的D90为约155至175 µm。
在一个特定的实施方案中，粒度的D10为约25至30 µm，粒度的D50为约95至100 µm，并且粒度的D90为约160至170 µm。
在一个特定的实施方案中，粒度的D10为约10至20 µm，粒度的D50为约85至110 µm，并且粒度的D90为约170至185 µm。
在一个特定的实施方案中，粒度的D10为约10至15 µm，粒度的D50为约95至105 µm，并且粒度的D90为约175至180 µm。
在一个特定的实施方案中，粒度的D10为约10至25 µm，粒度的D50为约40至60 µm，并且粒度的D90为约95至100 µm。
在一个特定的实施方案中，粒度的D10为约15至20 µm，粒度的D50为约45至55 µm，并且粒度的D90为约90至95 µm。
在一个特定的实施方案中，粒度的D10为约30至50 µm，并且粒度的D50为约70至130 µm。
在一个特定的实施方案中，粒度的D10为约35至45 µm，并且粒度的D50为约90至110 µm。
在一个特定的实施方案中，粒度的D10为约40 µm，并且粒度的D50为约100 µm。
可以通过筛分、显微镜或激光衍射(Malvern或Sympatec)来测量体积加权的粒度。可以使用带有Hydro 2000G测量池的Malvern Mastersizer 2000或Horiba LA-910激光散射粒度分布分析仪来进行体积加权粒度测量。体积加权粒度可以通过Sympatec Helos仪器测量。
为了在本发明中使用，异噁唑啉化合物以根据本发明的最终药物组合物的约0.1至约50 % w/v的量存在于根据本发明的药物组合物中。异噁唑啉以根据本发明的药物组合物的约10至约45 % w/v；约20至约45 % w/v；约15至35 % w/v、或约25% w/v至约35 % w/v、或约1% w/v至约12 % w/v、或约3% w/v至约9 % w/v的量存在。
在一个实施方案中，异噁唑啉化合物在根据本发明的药物组合物中的量为根据本发明的药物组合物的约30% w/v。在一个实施方案中，异噁唑啉化合物在根据本发明的药物组合物中的量为根据本发明的药物组合物的约7.5% w/v。
在一个实施方案中，药物组合物是即用型组合物。即该组合物准备用于注射。在另一个实施方案中，药物组合物必须在注射前重构。例如，在注射之前将药物组合物在水中重构。
在一个实施方案中，药物组合物与另外的治疗剂组合施用。另外的治疗剂的施用可以在相同的组合物中或在分开的组合物中。所述另外的治疗剂可以是杀寄生虫剂或疫苗。
在另一个实施方案中，另外的治疗剂是另一种杀寄生虫剂。在一个实施方案中，所述杀寄生虫剂是大环内酯。在一个实施方案中，大环内酯是莫昔克丁或美倍霉素。
其他活性成分选自异噁唑啉化合物，阿维菌素(例如，伊维菌素、塞拉菌素、多拉菌素、阿巴克丁和依普菌素)；美倍霉素(莫昔克丁和美倍霉素肟)；苯并咪唑前体药物(例如，非班太尔、奈韦拉平和甲基硫菌灵)；苯并咪唑衍生物，例如噻唑苯并咪唑衍生物(例如，噻苯咪唑和坎苯达唑)、苯并咪唑氨基甲酸酯衍生物(例如，芬苯达唑、阿苯达唑(氧化物)、甲苯咪唑、奥芬达唑、丁苯咪唑、奥苯达唑、氟苯达唑和三氯苯咪唑)；咪唑并噻唑(例如，左旋咪唑和四咪唑)；四氢嘧啶(莫仑太尔和噻嘧啶)、水杨酰苯胺(例如，克罗散泰、羟氯扎胺、雷复尼特和氯硝柳胺)；硝基酚化合物(例如，硝碘酚腈和硝硫氰酯)；苯二磺酰胺(例如，克洛索隆)；吡嗪并异喹啉(例如，吡喹酮和依西太尔)；杂环化合物(例如，哌嗪、乙胺嗪和吩噻嗪)；双氯酚、砷剂(例如，硫乙胂胺、melorsamine和砷苯酰胺)；环八缩酚酸肽(cyclooctadepsipeptide)(例如，emodepside)；帕拉郝金胺(例如，得曲恩特)；和氨基-乙腈化合物(例如，莫奈太尔、AAD 1566)；脒化合物(例如，阿米太尔和三苯双脒)，包括所有药学上可接受的形式，例如盐、溶剂化物或N-氧化物。
在一个实施方案中，莫昔克丁以约0.1%w/v至约1.0%w/v的量存在。
本发明的一个实施方案是一种治疗或预防动物中的寄生虫侵袭的方法，所述方法包括向需要其的动物施用有效量的上述可注射药物组合物。
在一个实施方案中，动物遭受最小的注射部位刺激。如上所述，最小的注射部位刺激是指持续少于2至3天的小于2 x 2 cm的注射部位刺激。
在一个实施方案中，动物是伴侣动物。
在一个实施方案中，伴侣动物是狗或猫。
当然，最佳结果要采用的最优量将取决于所用的特定异噁唑啉化合物，待治疗动物的物种，施用途径和制剂以及寄生虫感染或侵袭的类型和严重性。当以约0.01至200 mg/kg动物体重，在一个实施方案中为0.1至100 mg/kg动物体重或0.5至50 mg/kg动物体重或1至30 mg/kg动物体重施用(同时或以分剂量给予这种总剂量)时，用式(I)的异噁唑啉化合物通常获得良好的结果。
本领域技术人员将理解，本发明的方法可用于治疗已知与节肢动物寄生虫的存在相关的疾病和病症，包括例如上面列出的那些。这种疾病(寄生虫病)例如是由强烈的寄生虫侵袭引起的，例如在由蜱引起的压力具有导致动物大规模致病结果的性质的区域中大量蜱侵袭狗。
如本文所用，术语“施用(administer)”或“施用(administration)”是指为了控制动物中或动物上的寄生虫侵袭的目的，向动物递送式(I)的化合物，其盐、溶剂化物或前药，或递送含有式(I)的化合物、盐、溶剂化物或前药的药物组合物。
本发明化合物的施用可以是间歇的，并且可以每天、每周、每两周、每月、每两个月、每季度、每半年、每年或甚至以更低的频率施用。治疗之间的时间段取决于多种因素，例如被治疗的寄生虫、侵袭程度、动物、哺乳动物或鸟的类型以及其居住的环境。
可以每天、每周、每月、每半年或每年施用可注射药物组合物。可以每月、每2个月、每3个月、每4个月、每5个月、每6个月、每7个月、每8个月、每9个月、每10个月、每11个月、每12个月、每13个月、每14个月、每15个月、每16个月、每17个月或每18个月施用可注射药物组合物。
在一个实施方案中，将可注射的异噁唑啉药物组合物与单独的可注射的杀寄生虫剂组合物一起施用。在一个实施方案中，施用是同时或顺序的。
可注射药物组合物的一个实施方案：异噁唑啉化合物的粒度的D50为约75微米至约130微米，并且粒度的D10为约30微米至约50微米。
本发明的一个实施方案是治疗或预防动物中寄生虫侵袭的试剂盒，该试剂盒包括
两个或更多个容器
a)固体结晶异噁唑啉化合物；
b)包含能够与a)的化合物形成悬浮液的药学上可接受的赋形剂的媒介物；和
c)在注射前将固体结晶异噁唑啉化合物与媒介物合并的说明书，
其中对于固体结晶异噁唑啉化合物，粒度的D50为约75微米至约130微米，并且粒度的D10为约30微米至约50微米。
在另一个实施方案中，异噁唑啉化合物是氟雷拉纳。
另一个实施方案是一种治疗或预防动物中寄生虫侵袭的方法，所述方法包括向需要其的动物施用上述试剂盒。
在另外的实施方案中，可注射药物组合物待用媒介物重构。
在另外的实施方案中，媒介物包含稀释剂，并且任选地包含润湿剂、消泡剂、ph控制剂和/或悬浮剂。
实施例
实施例1 –氟雷拉纳即用型可注射悬浮液
表3
实施例 组成% w/v (作用) API尺寸(体积加权粒度)
1AA 7.5% 氟雷拉纳、0.25% NaCMC、0.1%Lutrol、2%苯甲醇、0.2西甲硅油、0.7%磷酸钠、HCl、qs H<sub>2</sub>O 微粉化的(约5 µm)
1A 7.5% 氟雷拉纳 (api)、 0.25% NaCMC (悬浮剂)、0.1%LutrolL-44 (润湿剂)、2%苯甲醇(防腐剂)、0.2%西甲硅油(消泡剂)、0.7%磷酸钠、HCl、H<sub>2</sub>O 10 µm (未微粉化的)
1B 7.5% 氟雷拉纳(api)、0.25% NaCMC (悬浮剂)、0.1%Lutrol、2%苯甲醇、0.7%磷酸钠、HCl、H<sub>2</sub>O 10 µm (未微粉化的)
1C 7.5% 氟雷拉纳(api)、0.25% NaCMC(悬浮剂)、0.1%Lutrol、2%苯甲醇、0.7%磷酸钠、HCl、H<sub>2</sub>O 10 µm (未微粉化的)
1D 7.5% 氟雷拉纳(api)、0.25% NaCMC(悬浮剂)、0.1%Lutrol、2%苯甲醇、0.7%磷酸钠、HCl、H<sub>2</sub>O 40 µm(未微粉化的)
1E 7.5% 氟雷拉纳(api)、0.5% NaCMC(悬浮剂)、0.1% Lutrol、2%苯甲醇、0.2%西甲硅油(消泡剂)、1.5%柠檬酸钠、HCl、H<sub>2</sub>O 10 µm (未微粉化的)
1F 7.5% 氟雷拉纳(api)、0.5% NaCMC(悬浮剂)、1%卵磷脂(润湿剂)、2%苯甲醇、0.2%西甲硅油(消泡剂)、1.5%柠檬酸钠、HCl、H<sub>2</sub>O 10 µm (未微粉化的)
1G 7.5% 氟雷拉纳(api)、0.5% NaCMC(悬浮剂)、0.1% Lutrol、2%BA、1.5%柠檬酸钠、HCl、H<sub>2</sub>O 10 µm (未微粉化的)
1H 7.5% 氟雷拉纳(api)、0.5% NaCMC(悬浮剂)、1%卵磷脂、2% BA、1.5%柠檬酸钠、HCl、H<sub>2</sub>O 10 µm (未微粉化的)
1I 7.5% 氟雷拉纳(api)、0.5% NaCMC(悬浮剂)、0.1% Lutrol、2%苯甲醇、0.2%西甲硅油(消泡剂)、0.7%磷酸钠、HCl、H<sub>2</sub>O 30 µm(未微粉化的)
1J 7.5% 氟雷拉纳(api)、2.5% NaCMC(悬浮剂)、0.1% Lutrol (表面活性剂/润湿剂)、1.5%苯甲醇、0.05%西甲硅油(消泡剂)、H<sub>2</sub>O 100 µm(未微粉化的)
安慰剂 7.5% Flur (微粉化的)、0.25% NaCMC、0.1%Lutrol、2%苯甲醇、0.2西甲硅油、0.7%磷酸钠、HCl、qs H2O 无氟雷拉纳
使用以下程序生产实施例1A的配方
1. 装入总体积约80%的注射用水。
2. 加入悬浮剂(羧甲基纤维素钠(NaCMC))并用高架混合器混合约5分钟。
3. 用均化器进一步混合混合物直至没有附聚物。
4. 加入润湿剂(泊洛沙姆124)并用高架混合器混合直至均匀。
5. 加入防腐剂(苯甲醇(BA))并用高架混合器混合直至均匀。
6. 加入磷酸钠并用高架混合器混合直至均匀。
7. 加入氟雷拉纳并用均化器混合直至没有附聚物。
8. 用高架混合器轻轻混合消泡剂(西甲硅油)直至均匀(5分钟)。
9. 通过加入HCl将混合物的pH调节至pH 7.0-7.4。用高架混合器轻轻混合直至均匀(5分钟)。
10. 适量加入水至最终注射重量，并且然后用高架混合器轻轻混合直至均匀(5分钟)。
11. 将所得制剂包装到可注射的小瓶中，并用塞子密封。
12. 将小瓶在121℃下高压灭菌，持续15分钟的周期。
使用类似的程序生产实施例1AA、1B-1J和安慰剂的配方。批量大小范围为50 mL至1000 mL。通过静态光散射(激光衍射)(Sympatec Helos)测量氟雷拉纳晶体(API)的体积加权粒度，以确定粒度分布。
实施例2 –注射部位反应评价
在处理日的处理前、施用后30分钟、施用后一天，并且然后以2-3天的间隔检查施用部位，直到施用后三周。如果狗在评价时间点显示施用部位反应，则研究主管可以决定其他评估时间点。如果狗在最后预定的评估时间点显示施用部位反应，则以2-3天的间隔对单独的狗进行其他评估，直到反应消退。
首先观察施用区域的肿胀、红斑或其他发现。不管是否观察到发现，都轻轻触诊施用区域的肿胀、疼痛和温度增加。使用以下评分系统：
• 红斑、温度增加和疼痛：
○ 0 =无反应，
○ 1 =轻微反应，
○ 2 =中等反应，
○ 3 =严重反应。
• 肿胀：
○ 尺寸(用带刻度的设备测量)：长x宽x高
○ 硬度：硬/软
○ 自由活动：是/否
○ 与周围组织的连接：离散/弥散。
以描述性术语记录施用部位的其他观察结果(例如痂、伤口、擦伤)。
每个测试组由6-10只狗组成。安慰剂组未接收任何氟雷拉纳。下面的数据显示了有注射部位刺激的狗的数量，刺激尺寸(以cm计)和刺激持续时间的描述。
表4注射部位刺激
Figure 80093DEST_PATH_IMAGE030
这些数据表明，具有较小氟雷拉纳粒度的组合物的注射部位刺激比具有较大粒度的那些的注射部位刺激更为严重。具体地，将氟雷拉纳微粉化至粒度约5 µm的制剂1AA产生了持续12-14天的大肿胀的注射部位刺激，而较大的颗粒制剂1J(粒度100 µm)产生了可忽略不计的只持续短的持续时间的肿胀。这类似于安慰剂组的反应。
实施例3 –药代动力学测试
研究A：将氟雷拉纳5微米7.5%悬浮液(实施例1AA)和氟雷拉纳40微米7.5%悬浮液(实施例1D)各自以15 mg/kg体重(BW)单次皮下施用给八只比格犬。不时评估测试物的局部耐受性直至施用后28天。在处理前、处理后2小时和8小时以及处理后1天、2天、3天、5天、7天、10天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、70天、84天、98天、112天、126天、140天和154天收集用于确定氟雷拉纳血浆浓度的血液样品。
研究B：将氟雷拉纳100微米7.5%悬浮液(实施例1J)以10 mg/kg BW单次皮下施用给三只比格犬。不时评估测试物的局部耐受性直至施用后28天。在处理前和处理后1天、3天、5天、7天、10天、14天、21天、28天、35天、49天、56天、63天和70天收集用于确定氟雷拉纳血浆浓度的血液样品。
在前几天，所有制剂的初始吸收是可比的，表明起效相似。10 mg/kg BW的100微米悬浮液显示出较低的血浆特性，就目标动物安全性而言，这是更有利的。同时，血浆浓度足够高以表明足够的蜱功效。与以相同剂量施用的微粉化悬浮液相比，40微米悬浮液在第84天后的时间点显示出更高的血浆浓度，并期望提供更长的蜱功效持续时间。
总的来说，大颗粒提供了足以表明长的蜱功效持续时间同时显示出较低的不良事件如注射部位刺激风险的氟雷拉纳血液水平。
实施例4-功效测试
实施例4A
进行了剂量表征研究，以使用血红扇头蜱和美洲花蜱确定对狗的有效剂量。评价10、15和20 mg氟雷拉纳/kg体重的剂量。这些研究由一个未处理对照组和三个氟雷拉纳处理组组成，每组含8至10只狗。在处理之前，并且然后在指定的处理后的几天，用每个物种的50只蜱侵袭单个狗。通过在侵袭后约48至72小时对所有狗上的活蜱计数，并计算%功效或%活蜱减少(相对于未处理对照组)来确定效力。表5和表6显示了正在进行的研究之一的结果。
表5. 以10、15或20 mg氟雷拉纳/kg体重施用的氟雷拉纳可注射悬浮液针对狗上的蜱血红扇头蜱的效力a,b
Figure 739744DEST_PATH_IMAGE031
a计数是活蜱的算术平均值，并且%功效用算术平均值计算。
b处理或侵袭后48 h进行计数。
表6. 以10、15或20 mg氟雷拉纳/kg体重施用的氟雷拉纳可注射悬浮液针对狗上的蜱美洲花蜱的效力a,b
Figure 698473DEST_PATH_IMAGE032
a计数是活蜱的算术平均值，并且%功效用算术平均值计算。
b处理或侵袭后48 h进行计数直至并且包括第161天。在第183和212天的计数在72 h进行。
在实施例中，测试了美洲花蜱和血红扇头蜱功效，因为已知这些寄生虫物种是剂量限制性蜱(即，针对这些蜱的有效剂量也将针对其他蜱物种有效)，并且自即日起至少只要观察到针对美洲花蜱和血红扇头蜱的活性，就可以预期可以通过施用包含式(I)的异噁唑啉化合物的组合物达到针对蚤的功效(超过90%的死亡率)。
因此，根据本发明的组合物有效地控制伴侣动物、尤其是狗和猫的蚤侵袭，至少长达美洲花蜱和血红扇头蜱，即至少90天。
实施例4B
总结了其他剂量表征研究的结果。这些研究评价了成年狗的三个剂量(10、15和20 mg/kg)。制备氟雷拉纳可注射悬浮液制剂，如上面实施例1J中所表明的。一项研究测试了针对蜱血红扇头蜱的效力(参见表7)。在狗中测试了第二项研究，该研究评价了在处理后约6个月针对蚤的功效(参见表8)。
表7. 以10、15或20 mg氟雷拉纳/kg体重施用的氟雷拉纳可注射悬浮液针对狗上的蜱血红扇头蜱的效力a,b
Figure 494391DEST_PATH_IMAGE033
a计数是活蜱的算术平均值，并且%功效用算术平均值计算。
b处理或侵袭后48 h进行计数。
表8. 以10、15或20 mg氟雷拉纳/kg体重施用的氟雷拉纳可注射悬浮液针对狗上的蚤猫栉首蚤的效力a,b
Figure 513162DEST_PATH_IMAGE034
a计数是活蚤的算术平均值，并且%功效用算术平均值计算。
b侵袭后24 h进行计数。
这些研究的结果证明了在可注射悬浮液中的氟雷拉纳针对血红扇头蜱的效力分别持续至少7个月和12个月。
还证明了15和20 mg/kg剂量针对美洲花蜱的功效在注射后持续6个月。
在处理后6个月，所有三个剂量均被证明对减少狗上的活蚤100%有效。针对蚤的功效预计将持续12个月，因为已经证明了蚤比蜱对氟雷拉纳更敏感。对于剂量限制性物种血红扇头蜱和美洲花蜱尤其如此。
实施例5 –氟雷拉纳可重构的可注射制剂
将可注射的氟雷拉纳悬浮液制剂的其他实例制备为可重构制剂。使用以下程序生产配方5A。
A. 媒介物
1. 装入总体积约80%的注射用水。
2. 加入悬浮剂(羧甲基纤维素钠(NaCMC))并用高架混合器混合约5分钟。
3. 用均化器进一步混合混合物直至没有附聚物。
4. 加入润湿剂(泊洛沙姆124)并用高架混合器混合直至均匀。
5. 加入防腐剂(苯甲醇(BA))并用高架混合器混合直至均匀。
6. 加入磷酸钠并用高架混合器混合直至均匀。
7. 用高架混合器轻轻混合消泡剂(西甲硅油)直至均匀(5分钟)。
8. 通过加入HCl将混合物的pH调节至pH 7.0-7.4。用高架混合器轻轻混合直至均匀(5分钟)。
9. 适量加入水至最终注射重量，并且然后用高架混合器轻轻混合直至均匀(5分钟)。
10. 将所得制剂包装到可注射的小瓶中，并用塞子密封。
11. 将小瓶在121℃下高压灭菌，持续15分钟的周期。
B. 活性成分
1. 将固体氟雷拉纳加入小瓶中并密封。
2. 通过伽玛辐射对小瓶进行最终灭菌。
C. 重构可注射制剂的形成
1. 将A小瓶的媒介物加入到B的活性成分小瓶中并摇动
2. 所得悬浮液准备用于注射。
使用类似的程序生产实施例5B-H的制剂。批量大小范围为50 mL至1000 mL。
通过静态光散射(激光衍射)(Sympatec Helos)测量氟雷拉纳晶体(API)的体积加权粒度以确定粒度分布。
制剂5A-H的组成在表9中给出
表9
实施例 材料 % w/v 以µm计的API尺寸(体积加权粒度) D10/D50
5A LPS 氟雷拉纳 15.00 20/100
CMC钠 (Blanose 7M8 SFPH) 2.00
泊洛沙姆124 0.10
苯甲醇 2.00
西甲硅油乳剂 0.20
磷酸钠(磷酸氢二钠二水合物) 0.70
盐酸(1N) 根据需要，用于pH调节
注射用水 QS
5B 与5A相同，除了api尺寸 40/100
5C 与5A相同，除了api尺寸 50/130
5D 被辐射的，与5B相同，除了无泊洛沙姆 40/100
5E 与5B相同，除了2.3 %NaCMC 40/100 µm
5F 与5B相同，除了0.05%泊洛沙姆 40/100 µm
5G 与5A相同，除了api尺寸 D50是77 µm
5H 与5A相同，除了api尺寸 D50是116 µm
实施例6 –氟雷拉纳可重构可注射制剂的药代动力学测试
除了下面指出的以外，实施例5的制剂的药代动力学性质的评价如实施例3所述进行。
实施例6A：
分别将制剂5B(氟雷拉纳，D50 = 100微米，15%悬浮液)、5B(被辐射的)和5D(被辐射的，无泊洛沙姆)样品以20 mg/kg BW单次皮下施用给八只、十六只和十六只比格犬。不时评估测试物的局部耐受性直至施用后21天。在处理前、处理后8小时以及处理后1天、3天、5天、7天、10天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、70天、84天、98天、112天、126天、140天、154天、168天和182天收集用于确定氟雷拉纳血浆浓度的血液样品。
参见图2。
实施例6B：
将制剂5A(氟雷拉纳100微米(D10=20, D50=100)，15%悬浮液)、5B氟雷拉纳100微米(D10=40, D50=100) 15%悬浮液和5C(氟雷拉纳130微米(D10=50, D50=130) 15%悬浮液)样品各自以20 mg/kg BW单次皮下施用给10只比格犬。不时评估测试物的局部耐受性直至施用后21天。在处理前、处理后8小时以及处理后1天、3天、5天、7天、10天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、70天、84天、98天、112天、126天、140天、154天、168天和182天收集用于确定氟雷拉纳血浆浓度的血液样品。
参加图3。
实施例6C：
将制剂5B(氟雷拉纳100微米15%悬浮液)、5E (氟雷拉纳 100微米15%悬浮液，含 2.3%NaCMC)、5F (氟雷拉纳 100微米15%悬浮液，含0.05%泊洛沙姆)、5G (氟雷拉纳 77微米15%悬浮液)和5H (氟雷拉纳 116微米悬浮液)样品各自以20 mg/kg BW单次皮下施用给10只比格犬。不时评估测试物的局部耐受性直至施用后21天。在处理前、处理后8小时以及处理后1天、3天、5天、7天、10天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天、70天、84天、98天、112天、126天、140天、154天、168天和182天收集用于确定氟雷拉纳血浆浓度的血液样品。
参加图4。
实施例7 –可重构制剂的注射部位反应评价
如实施例2所述进行实施例5制剂的评价。
在实施例6所述的药代动力学实验期间评价这些制剂。在评价实施例5的制剂期间没有显著的注射反应。

Claims (24)

1.一种可注射药物组合物，所述组合物包含式(I)的异噁唑啉化合物或其盐或N-氧化物的颗粒
Figure 966427DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1是卤素、CF3、OCF3或CN；
n是0直至并且包括3的整数，优选为1、2或3；
m是1或2；
R2是C1-C3 卤代烷基、CF3或CF2Cl；
T是5或6元环或双环，其任选被一个或多个基团Y取代；
Y是甲基、卤代甲基、卤素、CN、NO2、NH2-C=S，或者两个相邻基团Y一起形成链；
Q是X-NR3R4、NR5-NR6-X-R3、X-R3或5-元N-杂芳基环，其任选被一个或多个基团取代；
X是CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS；
R3是氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N,N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、环烷基、
Figure 352409DEST_PATH_IMAGE002
Figure 866567DEST_PATH_IMAGE003
Figure 996197DEST_PATH_IMAGE004
Figure 544990DEST_PATH_IMAGE005
Figure 368719DEST_PATH_IMAGE006
其中
ZA是氢、卤素、氰基或卤代甲基 (CF3)；
R4是氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基或卤代乙基氨基羰基乙基；
R5是H、烷基或卤代烷基；
R6是H、烷基或卤代烷基；
或者其中R3和R4一起形成选自以下的取代基：
Figure 370173DEST_PATH_IMAGE007
和
Figure 37915DEST_PATH_IMAGE008
和药学上可接受的赋形剂，其中所述异噁唑啉化合物的通过静态光散射仪测量的体积加权粒度分布D50为约25微米至约250微米。
2.权利要求1的可注射药物组合物，其中所述异噁唑啉化合物在所述组合物中处于悬浮液中。
3.权利要求1-2中任一项的可注射药物组合物，其中所述粒度分布D50为约75微米至约150微米。
4.权利要求3的可注射药物组合物，其中所述粒度分布D50为约90微米至约110微米。
5.权利要求1-4中任一项的可注射药物组合物，其中所述异噁唑啉化合物是氟雷拉纳。
6.权利要求1-5中任一项的可注射药物组合物，其中所述异噁唑啉化合物以约5% w/v至约50% w/v的量存在。
7.权利要求6的可注射药物组合物，其中所述异噁唑啉化合物以约25% w/v至约35% w/v的量存在。
8.权利要求6的可注射药物组合物，其中所述异噁唑啉化合物以约5% w/v至约10% w/v的量存在。
9.权利要求1-8中任一项的可注射药物组合物，其中所述组合物待用媒介物重构。
10.权利要求1-9中任一项的可注射药物组合物，其中所述组合物还包含另一种杀寄生虫剂化合物。
11.权利要求10的可注射药物组合物，其中所述杀寄生虫剂化合物是大环内酯。
12.权利要求11的可注射药物组合物，其中所述大环内酯化合物选自莫昔克丁和美倍霉素。
13.权利要求12的可注射药物组合物，其中所述杀寄生虫剂化合物是莫昔克丁。
14.权利要求13的可注射药物组合物，其中所述莫昔克丁以约0.1%w/v至约1.0%w/v的量存在。
15.一种治疗或预防动物中的寄生虫侵袭的方法，所述方法包括向需要其的动物施用有效量的权利要求1-14中任一项的可注射药物组合物。
16.权利要求15的方法，其中所述动物遭受最小的注射部位刺激。
17.权利要求15-16中任一项的方法，其中所述动物是伴侣动物。
18.权利要求17的方法，其中所述伴侣动物是狗。
19.权利要求15-18中任一项的方法，其中将所述可注射的异噁唑啉药物组合物与单独的可注射的杀寄生虫剂组合物一起施用。
20.权利要求19的方法，其中所述施用是同时或顺序的。
21.权利要求1-13中任一项的可注射药物组合物，其中体积加权粒度分布的D50为约75微米至约130微米，并且粒度的D10为约30微米至约50微米。
22.一种治疗或预防动物中的寄生虫侵袭的试剂盒，所述试剂盒包含两个或更多个容器
a) 固体结晶异噁唑啉化合物；
b) 包含能够与a)的化合物形成悬浮液的药学上可接受的赋形剂的媒介物；和
c) 在注射前将所述固体结晶异噁唑啉化合物与所述媒介物合并的说明书，
其中对于所述固体结晶异噁唑啉化合物，体积加权粒度的D50为约75微米至约130微米，并且粒度的D10为约30微米至约50微米。
23.权利要求22的试剂盒，其中所述异噁唑啉化合物是氟雷拉纳。
24.一种治疗或预防动物中的寄生虫侵袭的方法，所述方法包括向需要其的动物施用权利要求22或23的试剂盒。
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