PT2379537E - Compostos orgânicos - Google Patents

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PT2379537E
PT2379537E PT97840920T PT09784092T PT2379537E PT 2379537 E PT2379537 E PT 2379537E PT 97840920 T PT97840920 T PT 97840920T PT 09784092 T PT09784092 T PT 09784092T PT 2379537 E PT2379537 E PT 2379537E
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Thomas Goebel
Steve Nanchen
Noelle Gauvry
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Novartis Ag
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS ORGÂNICOS"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a novas isoxazolinas, seus N-óxidos e sais, processos para o seu fabrico, sua utilização no controlo de ectoparasitas, especialmente insetos e ácaros, em animais não humanos, especialmente gado e animais domésticos, e, além disso, composições pesticidas que contêm um ou mais destes compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A publicação de Patente PCT WO 2007/075459 divulga derivados de isoxazolina de Fórmula (A) como inseticidas de plantas
em que, inter alia, cada um de Ai, A2 e B!-B3 é C (R03) , A3 é N, Ri é haloalquilo e Q é um radical heterocíclico.
Os compostos são principalmente utilizando no controlo de pragas de invertebrados em ambientes agronómicos. Muitos produtos estão comercialmente disponíveis para estes fins, mas mantém-se a necessidade de novos compostos que sejam mais eficazes, menos dispendiosos, menos tóxicos, ambientalmente mais seguros ou que tenham diferentes modos de ação. Foi agora surpreendentemente verificado que novos derivados com uma cadeia lateral heterociclica modificada têm propriedades superiores no controlo de pragas. 2
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a um composto de fórmula
incluindo todos os isómeros geométricos e estereoisómeros, N-óxidos, e sais destes, e composições contendo-os e sua utilização para controlo de parasitas, em que X, é S(0)m, 0 ou NR5' e X2 e X2 são cada um, independentemente dos outros, CR3' ou N; n é um número inteiro de 0 a 4; m é um número inteiro de 0 a 2; Βχ, B2 e B3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em CR2' e N; cada R2' é, independentemente dos outros, H ou R2; cada R3' é, independentemente dos outros, H ou R3;
Ri é Ci-C5-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C6“ cicloalquilo, C4-C7-alquilcicloalquilo ou C4-C7- cicloalquilalquilo, cada um não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R4; R4 é halogénio, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, ciano ou nitro; cada R2 é, independentemente, halogénio, C1-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6_alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, Ci-C6_ alquiltio, Ci-C6“haloalquiltio, Ci-C6_alquilsulfinilo, Ci-Ce~ haloalquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, C1-C6- haloalquilsulfonilo, N-mono- ou N,N-di-Ci-C6-alquilamino, Ci-C6_alcoxicarbonilo, ciano (-CN) ou nitro (-N02) ; cada R3 é, independentemente, H, halogénio, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6- 3 halocicloalquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, C1-C6- alquiltio, Ci-C6-haloalquiltio, Ci-C6-alquil-sulfinilo, Ci-C6~haloalquilsulfinilo, Ci-Cg-alquilsulfonilo, Ci-Cg- haloalquilsulfonilo, amino, N-mono- ou N, N-di-Ci-Cg-alquilamino, Ci-C6~alcoxicarbonilo, ciano, nitro, ou não substituído ou substituído fenilo, piridilo ou pirimidilo com halogénio, Ci-Cg-alquilo, Ci-Cg-haloalquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-Cg-haloalcoxi, amino, ciano ou nitro; Z é halogénio, um radical Q ou um grupo -C(W)-NRsR6,· Q é um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros ou um sistema de anéis C6-Cio-carbocíclicos ou um sistema de anéis hetero-bicíclicos fundidos com 8, 9 ou 10 membros, cada um deles sendo não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogénio, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-halocicloalquilo, Ci-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-haloalquiltio, C1-C6-alquilsulfinilo, Ci-Cg-haloalquilsulfinilo, C1-C6- alquilsulfonilo, Ci-Cg-haloalquilsulfonilo, ciano, nitro, amino, N-mono- ou N, N-di-Ci-C4-alquilamino, C1-C6-alcoxicarbonilo, sulfonamido, N-mono- ou N,N, di-Ci-C4-alquilsulfonamido, Ci-C6-alquilcarbonilamino, N-mono- ou N, N-di-Ci-Cg-alquilaminocarbonilo, C2-C6_alcanoilo, um grupo -(alq)-C(W')NR5"R7, fenilo, benzilo, benzoilo, fenoxi, piridilo, piridil-(alq)-, pirimidilo e pirimidil-(alq)-, em que o fenilo, benzilo, benzoilo, fenoxilo, piridilo e pirimidilo são, cada um, não substituídos ou substituídos por halogénio, Ci-C6-alquilo, Ci-C6_haloalquilo, C1-C6-alcoxi, Ci-Cg-haloalcoxi, ciano, nitro ou amino; (alq) é Ci-Cg-alquileno de cadeia linear ou ramificada, W e W' são cada um, independentemente dos outros, O ou S,
Rs, R5' e R5" são cada um, independentemente dos outros, H, Ci-C6-alquilo, C2-C6_alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C6- 4 cicloalquilo, C4-C7-alquilcicloalquilo, C4-C7- cicloalquilalquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo ou Ci-C6- alcoxicarbonilo;
Rg é H; Q', em que Q' tem independentemente o significado de Q; ou é Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-Cg-alcinilo, C3-C6-cicloalquilo, C4-C7-alquilcicloalquilo ou C4-C7- cicloalquilalquilo, cada um não substituído ou substituído por halogénio, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquiltio, Ci-C6- alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, ciano, nitro, amino, N-mono- ou N,N-di-Ci-Cg-alquilamino, C3-C6-cicloalquilamino, Ci-C6-alcoxicarbonilo, C2-Cg-alcanoilo,
Ci-Cg-alquilcarbonilamino, aminocarbonilo, N-mono- ou N,N-di-CiC6-alquilaminocarbonilo, um grupo -C(W')NRsR7 ou um radical Q", em que Q" tem independentemente o significado de Q; ou
Rs e Rg juntamente com o átomo de N ao qual se ligam, formam um anel de 3 a 7 membros que contém opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0, e cujo anel é ainda não substituído ou substituído por Ci-C2-alquilo, Ci-C2-alquilo, Ci-C2-alcoxilo, halogénio, ciano, nitro; e R7 é Ci-C6-alquilo, C2-Cg-alcenilo, C2-Cg-alcinilo, C3-C6-cicloalquilo, C4-C7-alquilcicloalquilo ou C4-C7- cicloalquilalquilo, que podem, cada um, ser não substituídos ou substituídos por halogénio, Ci-Cg-alcoxi, Ci-Cg-alquiltio, Ci-Cg-alquilsulfinilo, Ci-Cg- alquilsulfonilo, ciano, nitro, amino, N-mono- ou N,N-di-Ci-Cg-alquilamino, piridilo, pirimidilo ou tiazolilo, ou por piridilo, pirimidilo ou tiazolilo sendo mono- ou di-substituídos por halogénio, ciano, Ci-C2-alquilo ou Ci-C2-haloalquilo. 5
De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) acima, em que X é S (0) m, 0 ou NRS' e Xi e X2 são cada um, independentemente dos outros, CR3' ou N, n é um número inteiro de 0 a 4; m é um número inteiro de 0 a 2;
Bi, B2 e B3 são cada um, independentemente, selecionados a partir do grupo que consiste em CR2' e N; cada R2' é, independentemente dos outros, H ou R2; cada R3' é, independentemente dos outros, H ou R3;
Ri é Ci-C6_alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C6-cicloalquilo, C4-C7-alquilcicloalquilo ou C4-C7- cicloalquilalquilo, cada um não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R4; R4 é halogénio, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxilo, C1-C6-alquiltio, Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, ciano ou nitro; cada R2 é, independentemente, halogénio, Ci-C6-alquilo, Cq-C6-haloalquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, Ci-6- alquiltio, Ci-C6-haloalquiltio, Ci-C6-alquilsulfinilo, Cq-Cg-haloalquilsulfinilo, Cq-Cg-alquilsulfonilo, Cq-Cg- haloalquilsulfonilo, N-mono- ou N,N-di-Ci-C6-alquilamino, C2-C6-alcoxicarbonilo, ciano (-CN) ou nitro (-N02) ; cada R3 é, independentemente, H, halogénio, Ci-C6-alquilo, Cq-Cg-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-Cg- halocicloalquilo, Cq-Cg-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, Cq-Cg-alquiltio, Ci-C6-haloalquiltio, Ci-C6-alquilsulfinilo, Cq-Cg-haloalquilsulfinilo, Ci-C6_alquilsulfonilo, C1-C6- haloalquilsulfonilo, amino, N-mono- ou N,N-di-Ci-C6_ alquilamino, C2-C6-alcoxicarbonilo, ciano ou nitro; Z é halogénio, um radical Q ou um grupo -C(W)-NRsR6; 6 Q é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, ou um sistema de anéis C6-Cio-carbocíclicos ou um sistema de anéis hetero-bicíclicos fundidos com 8, 9 ou 10 membros, sendo cada um deles não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogénio, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C3-C6- cicloalquilo, C3-C6-halocicloalquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-haloalquiltio, Ci-C6- alquilsulfinilo, Ci-C6-haloalquilsulfinilo, C1-C6- alquilsulfonilo, Ci-C6-haloalquilsulfonilo, ciano, nitro, amino, N-mono- ou N, N-di-Ci-C4-alquilamino, C1-C6-alcoxicarbonilo, sulfonamido, N-mono- ou N, N, di-Ci-C4-alquilsulfonamido, Ci-C6-alquilcarbonilamino, N-mono- ou N, N-di-Ci-C6-alquilaminocarbonilo, C2-C6_alcanoil e fenilo, benzilo, benzoilo ou fenoxilo não substituído ou substituído com halogénio, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo,
Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, ciano, nitro; W é O ou S,
Rs e R5' são cada um, independentemente dos outros, H, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C6- cicloalquilo, C4-C7-alquilcicloalquilo, C4-C7- cicloalquilalquilo, C2-C6-alquilcarbonilo ou C2-C6-alcoxicarbonilo; e R6 é H; Q', em que Q' tem independentemente o significado de Q; ou é Ci-C6_alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3- C6-cicloalquilo, C4-C7-alquilcicloalquilo ou C4-C7-cicloalquilalquilo, cada um não substituído ou substituído por halogénio Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-alquiltio, C1-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6_alquilsulfonilo, ciano, nitro, amino, N-mono- ou N, N-di-Ci-C6-alquilamino, C3-C6-cicloalquilamino, C2-C6-alcoxicarbonilo, C2-C6-alcanoilo, C2-C6-alquilcarbonilamino, aminocarbonilo, N-mono- ou N,N- 7 di-CiC6-alquilaminocarbonilo ou um radical Q", em que Q" tem independentemente o significado de Q; ou Rs e R6 juntamente com o átomo de N ao qual se ligam, formam um anel de 3 a 7 membros que contém opcionalmente outro heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0, e cujo anel é ainda não substituído ou substituído por Ci-C2~alquilo, Ci-C2_alquilo, C1-C2-alcoxi, halogénio, ciano ou nitro.
Esta invenção proporciona também uma composição compreendendo um composto de fórmula (I), um N-óxido ou um sal deste, e pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo que consiste num tensioativo, um diluente sólido e um diluente líquido.
Numa forma de realização, esta invenção proporciona também uma composição para controlo de parasitas, em particular ectoparasitas, compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula (I), um N-óxido ou um sal deste, e pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo que consiste num tensioativo, um diluente sólido e um diluente líquido, a referida composição compreendendo ainda opcionalmente uma quantidade biologicamente eficaz de pelo menos um composto ou agente adicional biologicamente ativo.
Esta invenção proporciona ainda a composição descrita acima na forma de uma composição engodo em que o diluente sólido e/ou o diluente líquido compreende um ou mais materiais alimentares, a referida composição compreendendo opcionalmente um atractor e/ou um humidificante.
Esta invenção proporciona ainda um dispositivo de aprisionamento para controlo de parasitas, em particular ectoparasitas, compreendendo a referida composição de engodo e um alojamento adaptado para receber a referida composição de engodo, em que o alojamento tem pelo menos uma abertura com um tamanho que permita que os parasitas passem através dela, para que a praga de invertebrados possa ter acesso à referida composição de engodo a partir de uma localização fora do alojamento, e em que o alojamento é ainda adaptado para ser colocado num local ou próximo de um local de potencial ou conhecida atividade para a praga de parasitas.
Esta invenção proporciona também um método para controlo de parasitas compreendendo o contacto dos parasitas ou do seu ambiente com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula (I), um N-óxido ou um sal deste, (p.ex., como uma composição aqui descrita). Esta invenção refere-se também a tal método em que os parasitas ou o seu ambiente são colocados em contacto com uma composição compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula (I), um N-óxido ou um sal deste, e pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo que consiste num tensioativo, um diluente sólido e um diluente liquido, a referida composição compreendendo ainda opcionalmente uma quantidade biologicamente eficaz de pelo menos um composto ou agente adicional biologicamente ativo.
Esta invenção proporciona também uma composição para proteção de um animal de uma praga parasitária compreendendo uma quantidade parasiticidamente eficaz de um composto de fórmula (I), um N-óxido ou um sal deste, e pelo menos um transportador. A presente invenção proporciona 9 ainda a composição descrita acima numa forma para administração oral. Esta invenção proporciona também um método para proteção de um animal de uma praga parasitária compreendendo a administração ao animal de uma quantidade parasiticidamente eficaz de um composto de fórmula (I), um N-óxido ou um sal deste.
DETALHES DA INVENÇÃO
Nas citações acima, o termo "alquilo", utilizado sozinho ou em palavras compostas tais como "alquiltio" ou "haloalquilo" inclui alquilo de cadeia linear ou ramificada, tal como, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ou os diferentes isómeros de butilo, pentilo ou hexilo. 0 radical (alq) denota, por exemplo, Ci-C6-alquileno de cadeia linear ou ramificada, por exemplo metileno, 1,1- ou 1,2-metileno ou propileno, butileno, pentileno ou hexileno de cadeia linear ou ramificada, (alq) é de preferência Cq-C4-alquileno de cadeia linear ou ramificada, de maior preferência Ci-C2-alquileno, ainda de preferência metileno, ou 1,2-etileno e em particular metileno. "Alcenilo" inclui alcenos de cadeia linear ou ramificada tais como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, e os diferentes isómeros de butenilo, pentenilo e hexenilo. "Alcenilo" inclui também polienos tais como 1,2-propadienilo e 2,4-hexadienilo. "Alcinilo" inclui alcinos de cadeia linear ou ramificada tais como etinilo, 1-propinilo, 2-propinil e os diferentes isómeros de butinilo, pentinilo e hexinilo. "Alcinilo" pode também incluir porções constituídas por múltiplas ligações triplas tais como 2,5-hexadiinilo. 10 "Alcoxi" inclui, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi e os diferentes isómeros de butoxi, pentoxi e hexiloxi. "Alquiltio" inclui porções alquiltio de cadeia ramificada ou linear tais como metiltio, etiltio, e os diferentes isómeros de propiltio, butiltio, pentiltio e hexiltio. "Alquilsulfinilo" inclui ambos os enantiómeros de um grupo alquilsulfinilo. Exemplos de "alquilsulfinilo" incluem CH3S(0)-, CH3CH2S(0)-, CH3CH2CH2 (O)-, (CH3) 2CHS (O) - e os diferentes isómeros de butilsulfinilo, pentilsulfinilo e hexi1sulfinilo.
Exemplos de "alquilsulfonilo" incluem CH3S(0)2-, CH3CH2S (O) 2-, CH3CH2CH2S (O) 2-, (CH3) 2CHS (O) 2-, e os diferentes isómeros de butilsulfonilo, pentilsulfonilo e hexilsulfonilo. "N-alquilamino", "N,N-di-alquilamino", e semelhantes, são definidos de forma análoga à dos exemplos acima. "Cicloalquilo" inclui, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexi. O termo "alquilcicloalquilo" denota uma substituição de alquilo numa porção cicloalquilo e inclui, por exemplo, etilciclopropilo, i-propilciclobutilo, 3-metilciclopentilo e 4-metilciclo-hexilo. O termo "cicloalquilalquilo" denota uma substituição de cicloalquilo numa porção alquilo. Exemplos de "cicloalquilalquilo" incluem ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, e outras porções cicloalquilo ligadas a grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada. 11 0 termo "halogénio", sozinho ou em palavras compostas tais como "haloalquilo", inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. Mais, quando utilizado em palavras compostas tais como "haloalquilo", o referido alquilo pode ser parcialmente ou totalmente substituído com átomos de halogénio que podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplos de "haloalquilo" incluem F3C-, C1CH2-, CF3CH2- e CF3CCI2-. Os termos "halocicloalquilo", "haloalcoxi", "haloalquiltio", e semelhantes, são definidos de forma análoga ao termo "haloalquilo". Exemplos de "haloalcoxi" incluem CF30-, CCI3CH2O-, HCF2CH2CH20- e CF3CH2O-. Exemplos de "haloalquiltio" incluem CCI3S-, CF3S-, CC13CH2S- e C1CH2CH2CH2S-. Exemplos de "haloalquilsulfinilo" incluem CF3S(0)-, CC13S(0)-, CF3CH2(0)- e CF3CF2S(0)-. Exemplos de "haloalquilsulfonilo" incluem CF3S(0)2-, CC13S(0)2-, CF3CH2S(0)2- e CF3CF2S (0)2-. "Alquilcarbonilo" denota porções alquilo de cadeia linear ou ramificada ligadas a uma porção C(=0). Exemplos de "alquilcarbonilo" incluem CH3C(=0)-, CH3CH2CH2C (=0) - e (CH3) 2CHC(=0)-. Exemplos de "alcoxicarbonilo" incluem CH30C(=0)-, CH3CH20C (=0) , CH3CH2CH2OC (=0)-, (CH3) 2CHOC (=0) - e os diferentes isómeros de butoxi- ou pentoxicarbonilo, por exemplo terc-butoxicarbonilo (Boc). 0 número total de átomos de carbono num grupo substituinte é indicado pelo prefixo "Ci-Cj" em que i e j são números inteiros. Por exemplo, Ci-C4-alquilsulfonilo designa de metilsulfonilo a butilsulfonilo. C2-alcoxialquilo designa CH3OCH2; C3-alcoxialquilo designa, por exemplo, CH3CH (0CH3) , CH3OCH2CH2 ou CH3CH2OCH2; e C4-alcoxialquilo designa os vários isómeros de um grupo alquilo substituído com um 12 grupo alcoxi contendo um total de quatro átomos de carbono, os exemplos incluindo CH3CH2CH2OCH2 e CH3CH2OCH2CH2-
Quando um composto é substituído com um substituinte possuindo um sub-índice que indica que o número dos referidos substituintes pode exceder 1, os referidos substituintes (quando excedem 1) são independentemente selecionados a partir do grupo de substituintes definidos, p. ex., (R-2) η, n é 1 ou 2. "Aromático" indica que cada um dos átomos do anel está essencialmente no mesmo plano e tem uma orbital p perpendicular ao plano do anel, e em que (4n + 2)n eletrões, em que n é um número inteiro positivo, estão associados ao anel para estar de acordo com a regra de Huckel.
Os termos "anel heterocíclico" ou "heterociclo" denotam um anel em que pelo menos um átomo formando a estrutura do anel não é carbono, p. ex., azoto, oxigénio ou enxofre. Tipicamente um anel heterocíclico contém não mais de 4 azotos, não mais de 2 oxigénios e não mais de 2 enxofres. A menos que indicado em contrário, um anel heterocíclico pode ser um anel saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado. Quando um anel heterocíclico totalmente insaturado verifica a regra de Huckel, então o referido anel é também designado um "anel heteroaromático", "anel heterocíclico aromático". A menos que indicado de outro modo, os anéis heterocíclicos e os sistemas de anéis podem ser ligados através de qualquer carbono ou azoto disponível através de substituição de um hidrogénio no referido carbono ou azoto.
Quando Q é um anel heterocíclico contendo azoto de 5 ou 6 membros, este pode ser ligado ao restante da fórmula (I) 13 através de qualquer átomo de carbono ou azoto do anel disponível, a menos que descrito de outro modo.
Cada R2 é, independentemente dos outros, de preferência halogénio, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-haloalcoxi ou ciano, de maior preferência halogénio, CF3, OCF3 ou ciano, e em particular halogénio.
Pretende-se que o n variável resuma todos os radicais R2 no anel de 6 membros. 0 n é de preferência um número inteiro de 0 a 4, de maior preferência de 1 a 3, e em particular 2 ou 3.
Bi, B2 e B3 são cada um, independentemente dos outros, o grupo CR2' , em que R2' é H ou R2, e para R2 aplicam-se os significados e preferências dados acima. R2' é de preferência H ou halogénio.
Ri é de preferência Ci-C6-alquilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R4, de maior preferência Ci-C3-alquilo opcionalmente substituído com halogénio, ainda de preferência halo-Ci-C3-alquilo, especialmente de preferência Ci-C2-alquilo substituído com F, e em particular CF3. R4 é de preferência halogénio, Ci-C2-alquilo, Ci-C2-alcoxi, ciano ou nitro, de maior preferência halogénio, ciano ou nitro, e em particular halogénio.
Ci-C4-haloalcoxi
Cada R3 é, independentemente halogénio, Ci-C4-alquilo, cicloalquilo, Ci-C4-alcoxi, dos outros, de preferência Ci-C4-haloalquilo, C3-C6- N-mono- ou 14 N, N-di-Ci-C6-alqui lamino, ciano ou nitro, de maior preferência halogénio, Ci-C2_alquilo, Ci-C2~haloalquilo, ciclopropilo, Ci~C2-alcoxi, ciano ou nitro, ainda de preferência halogénio, Ci-C2-alquilo, Ci-C2_alcoxi, ciano ou nitro, e em particular Ci-C2-alquilo.
De acordo com uma outra forma de realização da invenção preferida, R3 é fenilo, piridilo ou pirimidilo, que é não substituído ou substituído por halogénio, Ci-C6~alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6_alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, amino, ciano ou nitro; de preferência fenilo, piridilo ou pirimidilo que é não substituído ou substituído por flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, amino, ciano ou nitro; e em particular fenilo que é não substituído ou substituído por cloro, flúor, metilo ou trifluorometilo.
Se Xi ou X2 denota um grupo CR3', F3' é H ou R3, em que para R3 se aplicam os significados e preferências dados acima. R3' é de preferência H, Ci-C2-alquilo, halogénio ou ciano, de maior preferência H ou Ci-C2-alquilo. X é de preferência S(0)m, 0 ou NR5' e Xi e X2 são cada um, independentemente, CR3' ou N . De maior preferência, X é S(0)m, 0 ou NR5' , um de Xi e X2 é CR3' e 0 outro é N ou, independentemente, outro CR3' . Ainda de preferência, X é S (0)m, um de Xi e X2 é CR3' e 0 outro é N ou independentemente outro CR3' . m é, por exemplo 0, 1 ou 2, em particular 0.
De acordo com uma forma de realização da invenção particularmente preferida X é S(0)m, m é 0, 1 ou 2, um de
Xi e X2 é CR3' e o outro é N ou, independentemente, outro CR3', e R3' é H, metilo, halogénio, ciano ou fenilo. 15
De acordo com uma forma de realização da invenção preferida, Q é um sistema de anéis C6_Cio_carbocíclicos, por exemplo fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, indanilo, indenilo, hidrindanilo ou octa-hidropentaleno, em particular fenilo, que é cada um não substituído ou substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo de substituintes tal como definido antes para Q. Q é de preferência fenilo que é substituído por 1 a 4, de preferência 1 a 3 e em particular 1 ou 2 substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogénio, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-haloalquilo, Ci-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, Ci-C4-alquiltio, Ci-C4-haloalquiltio, C1-C4-alquilsulfinilo, Ci-C4-haloalquilsulfinilo, C1-C4- alquilsulfonilo, Ci-C4-haloalquilsulfonilo, ciano, nitro, Ci-C4-alcoxicarbonilo, sulfonamido, C2-C3-alcanoilo e fenilo, benzilo, benzoilo e fenoxi não substituído ou substituído com halogénio, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-haloalquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-haloalcoxi, ciano ou nitro. Q é de maior preferência fenilo, que é substituído por 1 a 3, em particular 1 ou 2, substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogénio, Ci-C2-alquilo, Ci-C2-haloalquilo, Ci-C2-alcoxilo, Ci-C2-haloalcoxilo, Ci-C2-haloalquiltio, ciano, nitro, e fenilo e fenoxilo não substituídos ou substituídos com halogénio, Ci-C2-alquilo, Ci-C2-haloalquilo, Ci-C2-alcoxi, Ci-C2-haloalcoxi, ciano ou nitro.
De acordo com uma outra forma de realização preferida da invenção, Q é fenilo que é substituído por um grupo -(alq)-C (W') NíVRv, em que para (alq), W', R5" e R7 se aplicam cada um dos significados e preferências dados acima e abaixo. 16
De acordo com outra forma de realização da invenção preferida, Q é um anel heterociclico de 5 ou 6 membros, que pode ser saturado ou de preferência insaturado, e que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo de substituintes tal como definido antes para Q.
Substituintes preferidos do anel heterociclico Q são, por exemplo, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-haloalquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci~ C4-haloalcoxi, Ci-C4-alquiltio, Ci-C4-haloalquiltio, C1-C4-alquilsulfinilo, Ci-C4-haloalquilsulfinilo, Ci-C4_ alquilsulfonilo, Ci-C4-haloalquilsulfonilo, ciano, nitro, Ci-C4-alcoxicarbonilo, sulfonamido, N-mono- ou N,N-di-Ci-C4_ alquilamino, C2-C3-alcanoilo e fenilo, benzilo, benzoilo e fenoxi não substituído ou substituído com halogénio ou Ci-C4-alquilo. Substituintes do anel heterociclico Q ainda mais preferidos são selecionados a partir do grupo que consiste em halogénio, Ci-C2-alquilo, Ci-C2-haloalquilo, Ci~ C2-alcoxi, Ci-C2-haloalcoxi, Ci-C2-haloalquiltio, ciano, nitro, e Ci-C4-alcoxicarbonilo, em particular Ci-C2-alquilo, Ci-C2-haloalquilo e Ci-C4-alcoxicarbonilo.
Um anel heterociclico adequado é, por exemplo, um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros possuindo de 1 a 4, de preferência de 1 a 3 heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo consistindo em N, 0 e S, que é ainda não substituído ou substituído por um ou mais substituintes tal como definido antes para Q incluindo as preferências dadas para este. 0 radical heterociclico Q é de preferência substituído por 0 a 3, em particular 0, 1 ou 2 substituintes do grupo tal como definido antes para Q. 17
Exemplos de um anel heterocíclico aromático insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes incluem os anéis de Q-l a Q-60 ilustrados na Exposição 1 em que R é qualquer substituinte tal como definido anteriormente para Q incluindo as preferências dadas, e r é um número inteiro de 0 a 4, limitado pelo número de posições disponíveis em cada grupo Q. Além disso, quando o ponto de ligação entre (R) r e o grupo Q é ilustrado como flutuante, (R) r pode ser ligado a qualquer átomo de carbono ou átomo de azoto disponível do grupo Q. Uma vez que Q-28, Q-29, Q-35, Q-36, Q-37, Q-38, Q-39, Q-40, Q-41 e Q-42 têm apenas uma posição disponível, para estes grupos Q r está limitado aos números inteiros 0 ou 1, e r sendo 0 significa que o grupo Q é não substituído e está presente um hidrogénio na posição indicada por (R)r.
18 r a h 0-15 O Nsnvvvs* H 0-16
{% 5 N—O 0-18 s 0 0-18 5 -•-(O O—N R—S 0-20 0-21 4 ÍR'S 3 '“U /S ^ / N—N H 3 H 0-25 0-26 —N * H ,ox »V \_/ \w>w. \\ / Ν-Ό- 0-30 0-31 ÍRi AC l ΐ $—N 0-23 \ N~ Q-24 0-22
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Um outro grupo de radicais heterocíclicos adequados compreende, por exemplo, um anel heteroalifático ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros possuindo de 1 a 4, de preferência de 1 a 3 heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em N, 0 e S, que é ainda não substituído ou substituído por um ou mais substituintes tal como definido anteriormente para Q incluindo as preferências dadas para este.
Exemplos de anéis heteroalifáticos ou parcialmente insaturados incluem os radicais ilustrados na Exposição 2 abaixo, em que R e r são tal como definidos acima incluindo as preferências dadas. Relativamente ao ponto de ligação entre (R) r e o grupo Q, aplica-se o mesmo que foi mencionado acima para os radicais Q-l a Q-60. 0 20 Exposição 2 Q-62
Sr H 0-63 Q-6í
0-66 ,Oy/R!,<0 €
Vr"' 0-64 H Q-65
0-69 0-70 0-68 Q-6? N/ G--86
Q-91 oJR\
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O Q-82 U r
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H 0-87 -tFÍ·
Nv° Q-92
Um radical heterocíclico Q preferido é de fórmula 21
Ν—Ν Η 0-24
-( Uw** n| \ Q-2S 0-30 -tN' ^ w / ’-N Q-34 Q-43 Q-32 ú Η—Ν Μ Q-33
em que (R)r é 0 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo dado para Q incluindo as preferências. Para Q é particularmente preferido o radical não substituído Q-34, Q-43 ou Q-47, em que r é 0 em cada caso. De acordo com uma outra forma de realização preferida, Q é um radical Q-8, Q-44 ou Q-47 dado acima, em que para R e r se aplicam cada um dos significados e preferências dados acima e abaixo.
De acordo com uma outra forma de realização preferida da invenção, Q é um radical de fórmula %
0™/5 • r~° Q-a Q-Ô X XNH ~Xi N—N * H Q-44 Q-4$ Q-10(R)r H Q-46 oy -N\ / tsjssN Q-47 22 em que r é 1, Ré um radical - (alq)-C (W')-NRs"R7, (alq) é Ci-C4-alquileno de cadeia linear ou ramificada, W' é 0 ou S, e Rs" e R7 são, cada um, tal como definidos acima.
Um radical Q particularmente preferido é um radical de fórmula
em que R é um radical - (alq)-C (0)-NHR7, (alq) é metileno ou 1,2-etileno, em particular metileno, e R7 é Ci-C6-alquilo que é não substituído ou substituído por halogénio, ciano ou piridilo, ou é C2-C4-alcinilo ou C3-C4-cicloalquilo.
Um sistema de anéis hetero-bicíclicos fundidos adequado compreende, por exemplo, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros possuindo de 1 a 4, de preferência de 1 a 3 heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em N, 0 e S, ao qual é ligado um anel; além disso o referido sistema bicíclico fundido é ainda não substituído ou substituído por um ou mais substituintes tal como definido antes para Q incluindo as preferências dadas. Esses anéis podem ser anéis saturados ou anéis insaturados.
Exemplos de sistemas de anéis hetero-bicíclicos fundidos Q são ilustrados na Exposição 3 abaixo.
Exposição 3 23
Q-96 (Rfc
0-99 097
0-112 0-113
<3-111
0115
0-1 IS
0-119
0-129
G-121
0-132 CX^4 m)r Q-133 24 em que para (R) r aplicam-se cada um dos significados e preferências dados acima. Na Exposição 3 acima, quando o ponto de ligação no grupo Q é ilustrado como flutuante, o grupo Q pode ser ligado ao restante da fórmula (I) através de qualquer carbono ou azoto disponível do grupo Q através de substituição de um átomo de hidrogénio. Além disso, quando o ponto de ligação entre (R)r, e o grupo Q é ilustrado como flutuante, (R) r pode ser ligado a qualquer átomo de carbono ou átomo de azoto disponível do grupo Q.
Para Q é ainda mais preferido o radical não substituído Q-105, Q106, Q-107, Q-108, Q-109, Q-110 ou Q-lll, em que r é 0 em cada caso. Estruturas bicíclicas fundidas Q particularmente preferidas são de fórmula
Q' tem independentemente o significado de Q incluindo as preferências dadas acima. Q' é de maior preferência um radical fenilo que é não substituído ou substituído tal como definido acima para Q, ou é um radical Q-l a Q-60 tal como indicado na Exposição 1, em que para R e r se aplicam cada um dos significados e preferências dados acima. Para Q' é particularmente preferido fenilo que seja não substituído ou substituído por 1 a 3, em particular 1 ou 2, substituintes iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em halogénio, Ci-C2-alquilo, C1-C2-haloalquilo, Ci-C2-alcoxi, Ci-C2-haloalcoxi, C1-C2-haloalquiltio, ciano, nitro, e fenilo e fenoxilo não substituído ou substituído com halogénio, Ci-C2_alquilo, Ci-C2-haloalquilo, Ci-C2-alcoxi, Ci-C2-haloalcoxi, ciano ou 25 nitro; ou é um radical Q-5, Q-6, Q-7, Q-14, Q-15, Q-16, ΟΙ?, Q-24, Q-26, Q-30, Q-31, Q-32, Q-33, Q-34, Q-43, Q-47, Q-48, Q-49, Q-50 e Q-54, em que r é 0. Q" tem, independentemente, o significado de Q incluindo as preferências dadas acima. Q" é de maior preferência um radical Q-34, Q-48, Q-49 ou Q-50, em que para R e r se aplicam cada um dos significados e preferências dados acima. Para Q" é particularmente preferido o radical Q-34 ou Q-48, em que r é 0. Z como halogénio denota, de preferência, Br, Cl ou F, em particular Br.
Se Z for um grupo -C(W)-NR5R6, W é de preferência O. R5, R5' e R5" são cada um, independentemente dos outros, de preferência, H, Ci-C6-alquilo, C2-C7-alquilcarbonilo ou C2-C7-alcoxicarbonilo, de maior preferência, H, Ci-C2-alquilo, C2-C4-alquilcarbonilo ou C2-C4-alcoxicarbonilo, em particular H. Rç é de preferência Ci-C4-alquilo, C2-C4-alcenilo, C2-C4-alcinilo, C3-C6-cicloalquilo, C4-C7-alquilcicloalquilo ou C4-C7-cicloalquilalquilo, cada um não substituído ou substituído por halogénio, Ci-C4-alcoxi, Ci-C2_alquiltio, ciano, nitro, C2-C4-alcoxicarbonilo, C2-C4-alcanoilo, C2-C5-alquilcarbonilamino ou um radical Q', em que Q' tem independentemente o significado de Q incluindo as preferências dadas. R6 é de maior preferência Ci-C4-alquilo que é substituído por halogénio, Ci-C4_alcoxi, Ci-C2_alquiltio, ciano, nitro, 26 C2-C4-alcoxicarbonilo, C2-C4_alcanoilo, C2-C5- alquilcarbonilamino ou por um radical Q', em que Q' tem independentemente o significado de Q incluindo as preferências dadas. R6 é ainda de preferência Ci-C4-alquilo que é substituído por halogénio, ciano, nitro ou um radical Q', em que Q' é um radical dado acima Q-34, Q-48, Q-49 ou Q-50, em que para R e r se aplicam cada um dos significados e preferências dados acima.
Rg é particularmente de preferência Ci-C2-alquilo que é substituído por halogénio, especialmente por flúor, ou pelo radical Q-34 ou Q-48, em que r é em cada caso 0. R7 é de preferência Ci-C6_alquilo que é não substituído ou substituído por halogénio, Ci-C4-alcoxi, Ci-C2_alquiltio, ciano, nitro, amino, N-mono- ou N,N-di-Ci-C4alquilamino, piridilo, pirimidilo tiazolilo, ou piridilo, pirimidilo ou tiazolilo que é cada um mono- ou bi-substituído por halogénio, ciano, Ci-C2-alquilo ou Ci-C2-haloalquilo, ou R7 é C2-C4-alcenilo, C2_C4-alcinilo ou C3-C6-cicloalquilo. R7 é de maior preferência Ci-C6-alquilo que é não substituído ou substituído por halogénio, Ci-C2_alcoxi, ciano, nitro, amino, N-mono- ou N,N-di-Ci-C2-alquilamino, piridilo, pirimidilo ou tiazolilo, ou R7 é C2_C4-alcenilo, C2-C4-alcinilo ou C3-C6-cicloalquilo. R7 é, em particular, C1-C6-alquilo que é não substituído ou substituído por halogénio, ciano ou piridilo, ou é C2-C4-alcinilo ou C3-C4-cicloalquilo. Z é de preferência halogénio; ou um radical Q-5, Q-6, Q-7, Q-14, Q-15, Q-l6, Q-17, Q-24, Q-26, Q-30, Q-31, Q-32, Q-33, 27 Q-34, Q-43, Q-47, Q-48, Q-49, Q-50, e Q-54, em que para R e r se aplicam cada um dos significados e preferências dados acima; ou é um grupo -C (0) -NR5R6, em que R5 é H, C1-C2-alquilo, C2-C4-alquilcarbonilo ou C2-C4-alcoxicarbonilo e Rõ é Ci-C4-alquilo que é substituído por halogénio, ciano, nitro ou um radical Q-34, Q-48, Q-49 ou Q-50, em que para R e r, independentemente, se aplicam cada um dos significados e preferências dados acima. Z é de maior preferência halogénio; ou um radical Q-34, Q-43 ou Q-47, em que r é cada 0; ou é um grupo -C(0)-NRsR6, em que R5 é H e Rô é Ci-C4-alquilo que é substituído por halogénio ou um radical Q-34 ou Q-48, em que r é cada 0.
De acordo com uma outra forma de realização da invenção preferida, Z é um radical -C (W)-NR5R6, em que W é O ou S, para R5 aplicam-se os significados e preferências dados acima, e R6 é Ci-C6_alquilo substituído por um radical -C (W' ) -NR5"R7, em que para W', R5" e R7 aplicam-se os significados e preferências dados acima. Z é ainda de preferência um radical -C(0)NR5R6, em que R5 é H, R6 é -CQ-C4-alquilo substituído por -C(0)NR5"R7, em particular metilo substituído por -C(0)NRs"R7, em que R5" é, em cada caso, H e R7 é Ci-C6-alquilo que é não substituído ou substituído por halogénio, ciano ou piridilo, ou é C2“C4-alcinilo ou C3-C4-cicloalquilo.
De acordo com uma forma de realização da invenção preferida é proporcionado um composto de fórmula 28
incluindo todos os isómeros geométricos e estereoisómeros, N-óxidos, e sais destes, em que para Ri, R2, X, Xi, X2/ Z e n, aplicam-se cada um dos significados e preferências dados acima.
Em particular, n é um número inteiro de 1 a 3, Ri é C1-C3-alquilo substituído com halogénio, cada R2 é, independentemente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6_haloalcoxi e ciano, X é S(0)m, 0 ou NR5', m é um número inteiro de 0 a 2, R5' é H ou Ci-C2~alquilo, um de Xi e X2 é CR3' e o outro é N ou independentemente CR3' , R3' é H ou Ci-C2_alquilo, e Z é halogénio; ou um radical Q-5, Q-6, Q-7, Q-14, Q-15, Q-16, Q-17, Q-24, Q-26, Q-30, Q-31, Q-32, Q-33, Q-34, Q-43, Q-47, Q-48, Q-49, Q-50, e Q-54, em que para R e r se aplicam cada um dos significados e preferências dados acima; ou é um grupo -C(0)-NR5R6, em que R5 é H, Ci-C2_alquilo, C2-C4-alquilcarbonilo ou C2-C4-alcoxicarbonilo e R6 é C1-C4-alquilo que é substituído por halogénio, ciano, nitro ou um radical Q-34, Q-48, Q-49 ou Q-50, em que para R e r, independentemente, se aplicam cada um dos significados e preferências dados acima.
Uma forma de realização da invenção particularmente preferida refere-se a um composto da fórmula (Ia) acima, em que n é um número inteiro de 1 a 3, Ri é CF3, cada R2 é, independentemente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-haloalcoxi e 29 ciano, X é S (0) m, m é um número inteiro de 0 a 2, em particular 0, um de Xi e X2 é CR3' e 0 outro é N ou, independentemente, CR3 R3' é H ou Ci-C2-alquilo, e Z é um radical Q-34, em que r é 0 ; ou é um grupo -C(0) -NR5R6, em que R5 é H e R6 é 0 1 0 1 alquilo que é substituído por halogénio ou um radical Q-34 ou Q-48, em que r é cada 0.
Uma outra forma de realização da invenção particularmente preferida refere-se a um composto da fórmula (Ia) acima, em que n é um número inteiro de 1 a 3, Ri é CF3, cada R2 é, independentemente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-haloalcoxi e ciano, X é S(0)m, m é um número inteiro de 0 a 2, um de Xi e X2 é CR3' e o outro é N ou, independentemente, CR3', R3' é H ou Ci-C2-alquilo, e Z é um grupo -C (O) -NR5R6, em que R5 é H e R6 é Ci-C2_alquilo, em particular metilo, substituído em cada caso por um radical -C (O)-NR5"R7, em que R5" é H e R7 é Ci-Cg-alquilo que é não substituído ou substituído por halogénio, ciano ou piridilo, ou é C2_C4-alcinilo ou C3-C4-cicloalquilo.
Os compostos desta invenção podem existir como um ou mais estereoisómeros. Os vários estereoisómeros incluem enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. Um perito na técnica apreciará que um estereoisómero pode ser um mais ativo e/ou pode exibir efeitos benéficos quando enriquecido relativamente ao outro ou outros estereoisómeros ou quando separado do outro ou outros estereoisómeros. Além disso, o perito na técnica sabe como separar, enriquecer, e/ou preparar seletivamente os referidos estereoisómeros. Os compostos da invenção podem estar presentes como uma mistura de estereoisómeros, 30 estereoisómeros individuais, ou como uma forma opticamente ativa.
Um perito na técnica apreciará que nem todos os anéis heterociclicos contendo azoto podem formar N-óxidos uma vez que o azoto requer um par solitário disponível para oxidação com o óxido; um perito na técnica reconhecerá esses anéis heterociclicos contendo azoto que podem formar N-óxidos. Um perito na técnica reconhecerá também que as aminas terciárias podem formar N-óxidos. Métodos sintéticos para a preparação de N-óxidos de anéis heterociclicos e aminas terciárias são muito bem conhecidos por um perito na técnica incluindo a oxidação dos anéis heterociclicos e das aminas terciárias com peroxiácidos tais como ácido peracético e m-cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrogénio, hidroperóxidos de alquilo tais como hidroperóxido de t-butilo, perborato de sódio, e dioxiranos tais como dioxirano de dimetilo. Estes métodos para a preparação de N-óxidos foram extensivamente descritos e revistos na literatura.
Um perito na técnica reconhece que devido ao ambiente e sob condições fisiológicas, sais de compostos químicos estão em equilíbrio com as suas correspondentes formas não salinas, os sais partilham a utilidade biológica das formas não salinas. Assim uma ampla variedade de sais dos compostos de fórmula (I) é útil para controlo de pragas de invertebrados (i.e. são adequados em termos veterinários ou agrícolas), Os sais dos compostos de fórmula (I) incluem sais de adição ácida com ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como o ácido bromídrico, clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maleico, malónico, oxálico, propiónico, salicílico, tartárico, 4- 31 toluenossulfónico ou valérico. Quando um composto de fórmula (I) contém uma porção ácida tal como um ácido carboxilico ou fenol, os sais incluem também os formados com bases orgânicas ou inorgânicas tais como piridina, trietilamina ou amónia, ou amidas, hidretos, hidróxidos ou carbonatos de sódio, potássio, litio, cálcio, magnésio ou bário. Consequentemente, a presente invenção compreende compostos selecionados a partir da fórmula (I), N-óxidos e sais destes aceitáveis em termos veterinários e adequados em termos agrícolas.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados, por exemplo, por analogia com os processos tal como delineados em WO 2007/75459 nas páginas 29-31. Consequentemente, os compostos de fórmula (I) ou (Ia) podem ser preparado, por exemplo, através de ciclo-adição de um composto de fórmula
com um óxido de nitrilo derivado de uma oxima de fórmula
OH), em que Bi-B3, Ri, R2 X, Xi, X2, e Z têm, cada um, o significado dado acima. A reação prossegue tipicamente através de intermediação de um cloreto de hidroxamilo gerado in situ. Num procedimento tipico, um reagente de cloração tal como hipoclorito de 32 sódio, N-clorosuccinimida, ou cloramina-T é combinado com a oxima na presença do estireno. Dependendo das condições, podem ser necessárias bases aminadas tais como piridina ou trietilamina. A reação pode ser corrida numa ampla variedade de solventes incluindo tetra-hidrofurano, éter dietilico, cloreto de metileno, dioxano, e tolueno com temperaturas óptimas variando da temperatura ambiente à temperatura de refluxo do solvente.
Os compostos de fórmula (I) ou (Ia) podem também ser preparados através de um processo em analogia com W02009/025983, em que um composto de fórmula (VI) é colocado em contacto com hidroxilamina e uma base para formar um isoxazole de fórmula (I)
hidroxilamina (hiHjOH) soft/ertie da base
em que B1-B3, Ri, R3 X, Xi, X2, Z e n têm, cada um, o significado dado acima. A reação pode ser efetuada tal como descrito em W02009/025983 nas páginas 29-31. Além disso, vias sintéticas para preparar o intermediário de fórmula (VI) são, de igual modo, divulgadas em W02009/025983 nas páginas 31-34.
Os compostos de fórmula (I) ou (Ia), em que Z é um anel heterocíclico ligado em N de 5 membros podem também ser preparados através de deslocamento direto de um grupo de saida de fórmula 33
em que B1-B3, Ri, R2 X, Xi e X2, têm, cada um, o significado dado acima e Y é halogénio, por exemplo Br ou F, tosilato, triflato ou nitro, com um composto de fórmula Z' - Η (V), em que Z' é um anel heterociclico de azole, na presença de uma base. Anéis heterociclicos de azole típicos de fórmula (V) incluem pirazoles, imidazoles, triazoles e tetrazoles opcionalmente substituídas. Os brometos podem ser deslocados com a utilização de iodeto de cobre e um catalisador de paládio, ver por exemplo Kanemasa et al., European Journal of Organic Chemistry, 2004, 695-709. Para deslocação direta de flúor a reação é tipicamente corrida num solvente polar aprótico tal como N,N-dimetilformamida ou N, N-dimetilacetamida e na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de sódio ou de potássio.
Outro processo para a preparação de compostos de fórmula (I) ou (Ia), em que Z é um grupo -C (W) -NR5R6, inclui a aminocarbonilação de um brometo ou iodeto de arilo da fórmula (IV) acima, em que Y é Br ou I, com um composto amino HNR5R6 e CO. A reação é tipicamente realizada na presença de um catalisador de paládio sob atmosfera de CO. Muitos catalisadores são úteis para este tipo de transformação; um catalisador típico é tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0). Solventes tais como 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilacetamida ou tolueno são adequados. 0 método pode ser conduzido ao longo de um amplo 34 intervalo de temperaturas, por exemplo de cerca de 25°C a cerca de 150°C, especialmente de 60 a 110°C.
Os compostos de fórmula (II) são conhecidos, por exemplo, a partir de WO 2006/49459 ou podem ser preparados em analogia com os métodos aqui divulgados.
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados, por exemplo, através de primeiro que tudo proteção do grupo aldeido de um composto de fórmula
Ilia, em que X, Xi e X2 são, cada um, tal como descrito acima e Y é um grupo de saida tal como descrito acima, por exemplo, através da sua conversão num acetal cíclico, depois introdução de um radical Z adequado substituindo Y através de métodos conhecidos dos livros de texto de química orgânica, desprotegendo depois o aldeído e convertendo-o num composto hidroxiimino de fórmula III de um modo tal como o conhecido a partir de WO 2007175459.
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção são notáveis pelo seu amplo espectro de atividade e são ingredientes ativos valiosos para utilização em controlo de pragas. São particularmente adequados no controlo de ectoparasitas e em certa medida também para controlo de endoparasitas em animais e no campo da higiene, sendo no entanto bem tolerados por animais de sangue quente. 35
Entende-se que animais no contexto da invenção incluam animais de sangue quente incluindo animais de quinta, tais como gado, cavalos, porcos, ovelhas e cabras, aves de criação tais como galinhas, perus, pintadas e gansos, animais com pelo tais como martas, raposas, chinchilas, coelhos e semelhantes, bem como animais de companhia tais como furões, cobaias, ratos, hamsters, gatos e cães, e também seres humanos.
No contexto da presente invenção, entende-se como ectoparasitas, em particular, insetos, ácaros (ácaros do pó e carrapatos), e crustáceos (piolhos do mar). Estes incluem insetos das seguintes ordens: Lepidoptera, Coleoptera, Homoptera, Hemiptera, Heteroptera, Diptera, Dictyoptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera e Hymenoptera. No entanto, os ectoparasitas que podem ser mencionados em particular são os que causam problemas a humanos ou animais e transportam patogénios, por exemplo moscas tais como a Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomyia chloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, moscas que picam tais como Haematobia irritans irritans, Haematobia irritans exigua, Stomoxis calcitrans, moscas de cavalos (Tabanideos) com as subfamilias de Tabanidae tais como Haematopota sps. (p.ex. Haematopota pluvialis) e Tabanus sps., (p. ex. Tabanus nigrovittatus) e Chrysopsinae tais como Chrysops sps. (p. ex. Chrysops caecutiens) ; Hippoboscids tais como Melophagus ovinus (piolho sugador de ovinos); moscas tsé-tsé, tais como Glossinia sps., outros insetos que picam como mosquitos, tais como Ceratopogonidae 36 (mosquitos que picam), Simullidae (Moscas negras), Psychodidae (Moscas da areia); mas também insetos sugadores de sangue, por exemplo mosquitos, tais como Anopheles sps., Aedes sps. e Culex sps., pulgas, tais como Ctenocephalides felis e Ctenocephalides canis (pulgas dos gatos e dos cães), Xenopsylia cheopis, Pulex irritans, Ceratophyllus gallinae, Dermatophilus penetrans, piolhos sugadores de sangue (Anoplura) tais como Linognathus sps., Haematopinus sps., Solenopotes sps. Pediculus humanis; mas também malófagos (Mallophaga) tais como Bovicola (Damalinia) ovis, Bovicola (Damalinia) bovis e outros Bovicola sps. Ectoparasitas incluem também membros da ordem Acarina, tais como ácaros (p. ex. Chorioptes bovis, Cheyletíella sps., Dermanyssus gailinae, Ortnithonyssus sps., Demodex canis, Sarcoptes scabiei, Psoroptes ovis e Psorergates sps. e carrapatos. Representantes conhecidos dos carrapatos são, por exemplo, Boophilus, Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes, Rhipicentor, Margaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius e Ornithodoros e semelhantes, que de preferência infestam animais de sangue quente incluindo animais de quinta, tais como gado, cavalos, porcos, ovelhas e cabras, aves de criação tais como galinhas, perus, pintadas e gansos, animais com pelo tais como martas, raposas, chinchilas, coelhos e semelhantes, bem como animais de companhia tais como furões, cobaias, ratos, hamsters, gatos e cães, e também seres humanos.
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção são também ativos contra todos ou estádios individuais de desenvolvimento de pragas animais apresentando sensibilidade normal, bem como aqueles mostrando resistência a parasiticidas amplamente utilizados. Isto é especialmente verdadeiro para insetos resistentes e membros 37 da ordem Acarina. 0 efeito inseticida, ovicida e/ou acaricida das substâncias ativas da invenção pode manifestar-se por si só diretamente, i.e. mantando as pragas imediatamente ou após ter passado algum tempo, por exemplo quando ocorre a muda, ou através da destruição dos seus ovos, ou indiretamente, p. ex. reduzindo o número de ovos postos e/ou a taxa de eclosão, uma boa eficiência correspondendo a uma taxa pesticida (mortalidade) de pelo menos 50 a 60%. Os compostos de fórmula (I) podem também ser utilizados contra pragas de higiene, especialmente da ordem Diptera das famílias Muscidae, Sarcophagidae, Anophilidae e Culicidae; ordens Orthoptera, Dictyoptera (p. ex. a família Blattidae (baratas), tais como Blatella germanica, Blatta orientais, Periplaneta americana) e Hymenoptera (p. ex. as família Formicidae (formigas) e Vespidae (vespas).
Surpreendentemente, os compostos de fórmula (I) são também eficazes contra ectoparasitas de peixes, especialmente a subclasse de Copepoda (p. ex. ordem de Siphonostomatoida (piolhos do mar), apesar de serem bem tolerados por peixes.
Os compostos de fórmula (I) podem também ser utilizados contra pragas de higiene, especialmente da ordem Diptera das famílias Sarcophagidae, Anophilidae e Culicidae; das ordens Orthoptera, Dictyoptera (p. ex. a família Blattidae) e Hymenoptera (p.ex. a família Formicidae).
Os compostos de fórmula (I) têm também uma eficácia sustentável de ácaros e insetos de plantas parasitas. Nos casos de ácaros aracnídeos da ordem Acarina, estes são eficazes contra ovos, ninfas e adultos de Tetranychidae (Tetranychus sps. e Panonychus sps.). 38
Eles têm elevada atividade contra insetos sugadores da ordem Homoptera, especialmente contra pragas das famílias Aphididae, Delphacidee, Cicadellidae, Psyllidae, Lacidae, Diaspididae e Eriophydidae (p.ex. ácaro da ferrugem em citrinos); das ordens Hemiptera, Heteroptera e Thysanoptera, e em insetos comedores de plantas das ordens Lepidoptera, Coleoptera, Diptera e Orthoptera.
Eles são semelhantemente adequados como inseticida do solo contra pragas no solo.
Os compostos de fórmula (I) são, portanto, eficazes contra todos os estádios de desenvolvimento de insetos sugadores e insetos comedores em culturas tais como de cereais, algodão, arroz, milho, soja, batatas, legumes, fruta, tabaco, lúpulo, citrinos, abacates e outras culturas.
Os compostos de fórmula I são também eficazes contra nemátodes das plantas das espécies Meloidogyne, Heterodera, Pratylenchus, Ditylenchus, Radopholus, Rizoglyphus etc. Certos compostos de fórmula (I) parecem ser também eficazes contra certas espécies de helmintos.
Os helmintos são comercialmente importantes porque causam doenças graves em mamíferos e aves de criação, p. ex. em ovelhas, porcos, cabras, gado, cavalos, burros, camelos, cães, gatos, coelhos, cobaias, hamsters, galinhas, perus, pintadas e outras aves de criação, bem como aves exóticas. Nemátodes típicos são: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascans, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Tnchuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxiuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris e 39
Parascaris. Os tremátodes incluem, em particular, a família Fasciolideae, especialmente Fasciola hepatica. A boa atividade pesticida dos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção corresponde a uma taxa de mortalidade de pelo menos 50-60% das pragas mencionadas, de preferência a uma taxa de mortalidade superior a 90%, de maior preferência a 95-100%. Os compostos de fórmula (I) são de preferência empregues internamente e externamente na forma não modificada ou de preferência juntamente com os adjuvantes convencionalmente utilizados na técnica de formulação e podem, portanto, ser processados de um modo conhecido para dar, por exemplo, formulações liquidas (p.ex. emulsões, suspensões, soluções, concentrados emulsionáveis, concentrados em solução para aplicar, para verter, para vaporizar), formulações semissólidas (p. ex. cremes, unguentos, pastas, géis, preparações lipossómicas) e preparações sólidas (p. ex. comprimidos de aditivos alimentares incluindo p. ex. cápsulas, pós incluindo pós solúveis, grânulos, ou impregnações do ingrediente ativo em substâncias poliméricas, como implantes e micropartículas). Tal como com as composições, os métodos de aplicação são selecionados de acordo com os objetivos pretendidos e as circunstâncias prevalecentes. A formulação, i.e. preparações contendo o ingrediente ativo de fórmula (I), ou combinações destes ingredientes ativos com outros ingrediente ativos, e opcionalmente um adjuvante sólido, semissólido ou líquido, são produzidos de um modo conhecido per se, por exemplo através de mistura íntima, amassamento ou dispersão dos ingredientes ativos com composições de excipientes, pelo que a compatibilidade fisiológica dos excipientes das formulação têm de ser tomada em consideração. 40
Os solventes em questão podem ser: álcoois (alifáticos e aromáticos), tais como álcool benzílico, etanol, propanol, isopropanol ou butanol, álcoois gordos, tais como álcool oleico e glicóis e seus éteres e ésteres, tais como glicerina, propilenoglicol, éter de dipropilenoglicol, etilenoglicol, éter monometilico ou etílico de etilenoglicol e butildioxitol, carbonatos, tais como carbonato de propileno, cetonas, tais como ciclo-hexanona, isoforona ou álcool diacetanol e polietilenoglicóis, tais como PEG 300. Além disso, as composições podem compreender solventes polares fortes, tais como N-metil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido ou dimetilformamida, ou água, ésteres de ácidos gordos, tais como oleato de etilo ou isopropilpalmitato, óleos vegetais, tais como óleo de colza, de rícino, de coco ou de soja, mono, di, triglicéridos sintéticos tais como p. ex. monostearato de glicerilo e triglicéridos de cadeia média e também, se apropriado, óleos de silicone. Os ingredientes mencionados podem também servir como transportadores para formas de aplicação particuladas.
Como ingredientes de construção de estrutura de uma base de unguento podem ser utilizados os seguintes excipientes: substâncias baseadas em Petróleo, tais como Vaselina ou parafinas, bases feitas de gordura da lã, tais como p. ex. lanolina ou álcoois de lanolina, polietilenoglicóis como p. ex. macrogóis e bases lipídicas como p. ex. fosfolípidos ou triglicéridos, tais como óleo vegetais hidrogenados. A utilização de emulsionantes, agentes humidificantes e agentes de dispersão podem também ser necessária, em general, lecitinas como lecitina de soja, sais de ácidos gordos com metais alcalinoterrosos e alcalinos, sulfatos de 41 alquilo tais como sulfato sódico de cetilestearilo, colatos, álcoois gordos como álcool cetilico, esteróis como colestesterol, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano, tais como polissorbato 20, ésteres de ácidos gordos de sorbitano como monolaureato de sorbitano, ésteres de ácidos gordos e éteres de álcoois gordos de polioxietileno como éter poloxil-oleílico, copolímeros de blocos de polioxipropileno-polioxietileno como p. ex. Pluronic™, ésteres de sacarose como diestearato de sacarose, ésteres de ácidos gordos de poliglicerilo como oleato de poliglicerol e ésteres de ácidos gordos como p. ex. oleato de etilo ou isopropilmiristato.
As formulações podem também incluir agentes gelificantes e agentes de endurecimento, como p.ex. derivados de ácido poliacrílico, éteres de celulose, álcoois polivinilicos, polivinilpirrolidonas e dióxido de silicio de dispersão fina.
Como agentes poliméricos com propriedades de libertação controlada, podem ser aplicados derivados feitos de p. ex. ácido poliláctico, ácido poliláctico-coglicólico, poli-ortoéster, carbonato de polietileno, poli-anidridos e amido e matrizes baseadas em PVC. A adição de estimuladores da penetração como cetonas, sulfóxidos, amidas, ésteres de ácidos gordos e álcoois gordos, pode ser necessária.
Podem também ser adicionados conservantes como ácido sórbico, álcool benzílico e parabenos, e antioxidantes como p.ex. alfa-tocoferol. 42 0 ingrediente ativo ou combinações do ingrediente ativo podem também ser aplicados em cápsulas, como cápsulas de gelatina duras ou cápsulas moles.
Os aglomerantes para comprimidos e bolos podem ser substâncias naturais poliméricas quimicamente modificadas que sejam solúveis em água ou em álcool, tais como amido, celulose ou derivados proteicos (p. ex. metilcelulose, carboximetilcelulose, etil-hidroxietilcelulose, proteinas tais como zeina, gelatina e semelhantes), bem como polímeros sintéticos, tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, etc. Os comprimidos contêm também enchimentos (p. ex. amido, celulose microcristalina, açúcar, lactose etc.), lubrificantes (p. ex. estearato de magnésio), antiaderentes (p. ex. dióxido de silício coloidal) e desintegrastes (p. ex. derivados de celulose) e revestimentos resistentes a ácidos, como p. ex. ésteres de ácidos acrílicos.
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com outros biocidas. Estes podem ser combinados com pesticidas possuindo a mesma esfera de atividade p. ex. para aumentar a atividade, ou com substâncias possuindo outra esfera de atividade p. ex. para ampliar a variedade de atividades. Pode também ser sensato adicionar os chamados repelentes. Por exemplo, no caso de um composto de fórmula (I) possuindo uma determinada eficácia como adulticida, i.e, uma vez que é eficaz em particular contra o estádio adulto dos parasitas alvo, a adição de um pesticida que em vez disso ataca os estádios juvenis dos parasitas pode ser muito vantajosa, ou vice-versa. Deste modo, a maior parte dos parasitas que produz grandes danos económicos estará 43 coberta. Além disso, esta ação contribuirá substancialmente para evitar a formação de resistência. Muitas combinações podem também conduzir a efeitos sinergisticos, i.e. a quantidade total de ingrediente ativo pode ser reduzida, o que é desejável de um ponto de vista ecológico. Os grupos preferidos de parceiros de combinação e os parceiros de combinação especialmente preferidos são designados no seguinte, através do qual as combinações podem conter um ou mais destes parceiros para além de um composto de fórmula (I). Parceiros adequados na mistura podem ser biocidas, p. ex. os inseticidas e acaricidas com um mecanismo variável de atividade, que são nomeados no seguinte e são conhecidos dos peritos na técnica há muito tempo, p.ex. inibidores da sintese de quitina, reguladores do crescimento; ingredientes ativos que atuam como hormonas juvenis; ingredientes ativos que atuam como adulticidas; inseticidas de banda larga, acaricidas e nematicides de banda larga; e também os bem conhecidos anti-helminticos e substâncias dissuasoras de insetos e/ou acarideos, referidos repelentes ou destacadores. Exemplos não limitativos de inseticidas e acaricidas adequados são mencionados em WO 2009/071500, compostos Nos. 1-284 nas páginas 18-21. Exemplos não limitativos de anti-helminticos adequados são mencionados em WO 2009/071500, compostos (Al)-(Δ31) na página 21. Exemplos não limitativos de repelentes e destacadores adequados são mencionados em WO 2009/071500, compostos (R1)-(R3) na página 21 e 22. Exemplos não limitativos de sinergistas adequados são mencionados em WO 2009/071500, compostos (Sl)—(S3) na página 22. Os referidos parceiros na mistura são melhor conhecidos dos especialistas neste campo. A maioria é descrita em várias edições do "Pesticide Manual", The British Crop Protection Council, London, e outros nas várias edições de "The Merck Index", Merck & 44
Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA ou em literatura de patentes.
Como consequência dos detalhes acima, um outro aspeto da presente invenção refere-se a uma preparação de combinação para o controlo de parasitas em animais de animais de sangue quente, caracterizada por conter, para além de um composto de fórmula (I), pelo menos um outro ingrediente ativo possuindo a mesma ou uma diferente esfera de atividade e pelo menos um transportador fisiologicamente aceitável. A presente invenção não está restrita a combinações de duas vezes.
Como regra, as composições inseticida e acaricida de acordo com a invenção contêm 0,1 a 99% em peso, especialmente 0,1 a 95% em peso de um ou mais ingredientes ativos de fórmula (I), 99,9 a 1% em peso, especialmente 99,8 a 5% em peso de uma mistura sólida ou liquida, incluindo 0 a 25% em peso, especialmente 0,1 a 25% em peso de um tensioativo. A aplicação das composições de acordo com a invenção aos animais a tratar pode ocorrer topicamente, oralmente, parentericamente ou subcutaneamente, estando a composição presente, por exemplo, na forma de soluções, emulsões, suspensões, (doses liquidas), pós, comprimidos, bolos, cápsulas, guloseimas mastigáveis, colares, brincos e formulações para verter. Entende-se que as formulações tópicas preferidas se referem a uma solução pronta-a-usar na forma de uma formulação para aplicar, para verter ou para vaporizar, frequentemente consistindo numa dispersão ou suspo-emulsão ou uma combinação de ingrediente ativo e auxiliares de espalhamento. A expressão método de aplicar ou de verter refere-se a um concentrado pronto-a-usar para aplicar topicamente e localmente no animal. Este tipo de 45 formulação é para ser aplicada diretamente numa área relativamente pequena do animal, de preferência nas costas e nádegas do animal ou num ou vários pontos ao longo da linha das costas e das nádegas. É aplicado como um pequeno volume de cerca de 0,05 a 1 mL por kg, de preferência cerca de 0,1 mL por kg, com um volume total de 0,1 a 100 mL por animal, de preferência limitado a um máximo de cerca de 50 mL. No entanto, é evidente que o volume total tem de ser adaptado ao animal que necessita de tratamento e será claramente diferente, por exemplo, em gatos jovens e em gado. Estas formulações para verter e para aplicar são desenhadas para espalhar por todo o animal dando proteção ou tratamento a quase todas as partes do animal. Mesmo que a administração seja realizada através da aplicação de uma mecha ou vaporização da formulação para verter ou para aplicar numa área relativamente pequena do revestimento, observa-se que a substância ativa é dispersa quase automaticamente ao longo de amplas áreas da pele devido à natureza espalhável dos componentes na formulação e ajudada pelos movimentos do animal.
As formulações para verter ou para aplicar contêm de forma adequada transportadores, que promovem uma dispersão rápida pela superfície da pele ou no revestimento do animal hospedeiro, e são geralmente consideradas como óleos de espalhamento. Transportadores adequados são p.ex. soluções oleosas; soluções alcoólicas e isopropanólicas tais como soluções de 2-octildodecanol ou álcool oleilico; soluções em ésteres de ácidos monocarboxílicos, tais como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, oxalato de ácido láurico, éster oleilico de ácido oleico, éster decilico de ácido oleico, laurato de hexilo, oleato de oleilo, oleato de dodecilo, ésteres de ácido cáprico de álcoois gordos 46 saturados de comprimento de cadeia Ci2-Ci8; soluções de ésteres de ácidos dicarboxilicos, tais como ftalato de dibutilo, isoftalato de diisopropilo, éster diisopropilico de ácido adipico, di-n-butiladipato ou também soluções de ésteres de ácidos alifáticos, p. ex. glicóis. Pode ser vantajoso estar adicionalmente presente um agente dispersante, tal como um conhecido da indústria farmacêutica ou cosmética. Exemplos são 2-pirrolidona, 2-(N-alquil)pirrolidona, acetona, polietilenoglicol e os éteres e ésteres destes, propilenoglicol ou triglicéridos sintéticos.
As soluções oleosas incluem p. ex. óleos vegetais tais como azeite, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de pinho, óleo de linhaça ou óleo de ricino. Os óleos vegetais podem também estar presentes na forma epoxidada. Parafinas e óleos de silicone podem também ser utilizados.
Uma formulação para verter ou para aplicar contém geralmente 1 a 98,9% em peso de um composto de fórmula (I), 0,1 a 80% em peso de agente dispersante ela 98,9% em peso de solvente. O método de verter ou de aplicar é especialmente vantajoso para utilização em animais de grupo tais como gado, cavalos, ovelhas ou porcos, em que é dificil ou demorado tratar todos os animais oralmente ou através de injeção. Devido à sua simplicidade, este método pode, evidentemente, ser também utilizado para todos os outros animais, incluindo animais domésticos ou de estimação individuais, e é grandemente favorecido pelos responsáveis pelos animais, uma vez que pode ser frequentemente realizado sem a presença especialista do veterinário. 47
Embora seja preferido formular produtos comerciais como concentrados, o utilizador final utilizará frequentemente formulações diluidas. No entanto, isto depende do modo de administração. Produtos administrados oralmente são muito frequentemente utilizados na forma diluida ou como aditivos alimentares, enquanto as formulações comerciais para verter e para aplicar são normalmente concentrados prontos-a-usar. Tais composições podem também conter outros aditivos, tais como estabilizadores, aqentes anti-espuma, requladores da viscosidade, aglomerantes ou promotores de adesividade, bem como outros ingredientes ativos, para se conseguir efeitos especiais.
Composições inseticidas e acaricidas deste tipo, que são utilizadas pelo utilizador final, formam de modo semelhante um constituinte da presente invenção.
Em cada um dos processos de acordo com a invenção para controlo de pragas ou em cada uma das composições de controlo de pragas de acordo com a invenção, os ingredientes ativos de fórmula (I) podem ser utilizados em todas as suas configurações espaciais ou em misturas destas. A invenção inclui também um método de proteger de forma profilática animais, especialmente animais de produção, animais domésticos e de estimação, contra parasitas helmintos, que é caracterizado por os ingredientes ativos de fórmula (I) ou as formulações de ingredientes ativos preparadas a partir destes serem administrados aos animais como um aditivo à alimentação, ou às bebidas ou também na forma sólida ou liquida, oralmente ou através de injeção ou parentericamente. A invenção inclui também os compostos de 48 fórmula (I) de acordo com a invenção para utilização num dos referidos processos.
Os seguintes exemplos servem meramente para ilustrar a invenção sem a restringir, o termo ingrediente ativo representando qualquer substância tal como descrito nos exemplos de preparação.
Em particular, as formulações preferidas são feitas como se segue: (% = percentagem em peso)
Exemplos de formulação 1. Granulado a) b) (i)ingrediente ativo 5% 10 caolino 94% - ácido silicico altamente disperso 1% - atapulgite - 90 0 ingrediente ativo é dissolvido em cloreto de metileno, vaporizado sobre o transportador e o solvente subsequentemente concentrado através de evaporação sob vácuo. Os granulados deste tipo podem ser misturados com a ração do animal. (ii) ingrediente ativo 3% polietilenoglicol (pm 200) 3% caolino 94% (pm = peso molecular) 49 0 ingrediente ativo finamente moido é uniformemente aplicado num misturador ao caolino que foi humedecido com polietilenoglicol. Deste modo, são obtidos grânulos revestidos livres de poeiras. 2. Comprimidos ou bolos I ingrediente ativo 33,00% metilcelulose 0,80% ácido silicico, altamente disperso 0,80% amido de milho 8,40% II lactose, crist. 22,50% amido de milho 17,00% celulose microcristalina 16,50% estearato de magnésio 1,00% I A metilcelulose é agitada em água. Após o material inchar, é agitado ácido silícico e a mistura suspensa homogeneamente. 0 ingrediente ativo e o amido de milho são misturados. A suspensão aquosa é processada nesta mistura e amassada numa massa. A massa resultante é granulada através de um crivo de 12 M e seca. II todos os 4 excipientes são misturados cuidadosamente. III As misturas preliminares obtidas de acordo com I e II são misturadas e prensadas em comprimidos ou bolos. 3. Injetáveis A. Veiculo oleoso (libertação lenta)
(i) ingrediente ativo 0,1-1,0 g óleo de amendoim ad 100 mL (ii) ingrediente ativo 0,1-1,0 g 50
óleo de sésamo ad 100 mL
Preparação: 0 ingrediente ativo é dissolvido em parte do óleo enquanto se agita e, se necessário, com aquecimento suave, depois após o arrefecimento é perfeito até ao volume desejado e esterilizado por filtração através de um filtro de membrana adequado com um tamanho de poro de 0,22 pm. B Solvente miscivel em água (taxa média de libertação) (i) ingrediente ativo 0,1-1,0 g 4-hidroximetil-l,3-dioxolano (glicerol-formal) 40 g 1.2- propenodiol ad 100 mL (ii) ingrediente ativo 0,1-1,0 g dimetil-cetal de glicerol 40 g
1.2- propanodiol ad 100 mL
Preparação: O ingrediente ativo é dissolvido em parte do solvente enquanto se agita, é perfeito até ao volume desejado e esterilizado por filtração através de um filtro de membrana adequado com um tamanho de poro de 0,22 pm. C. Solubilizado aquoso (libertação rápida) (i) ingrediente ativo 0,1-1,0 g óleo de ricino polietoxilado (40 unidades de óxido de etileno) 10 g
1.2- propanodiol 20 g álcool benzilico 1 g água ad injet. ad 100 mL (ii) ingrediente ativo 0,1-1,0 g mono-oleato de sorbitano polietoxilado (20 unidades de óxido de etileno) 8 g 4-hidroximetil-l,3-dioxolano (glicerol-formal) 20 g 51
álcool benzílico 1 g água ad injet. ad 100 mL
Preparação: O ingrediente ativo é dissolvido nos solventes e no tensioativo, é perfeito com água até ao volume desejado. Filtração estéril através de um filtro de membrana apropriado de tamanho de poro de 0,22 pm. 4. Para verter (i) ingrediente ativo 5 g miristato de isopropilo 10 g isopropanol ad 100 mL (ii) ingrediente ativo 2 g laurato de hexilo 5 g triglicérido de cadeia média 15 g etanol ad 100 mL (iii) ingrediente ativo 2 g oleato de oleilo 5 g N-metil-pirrolidona 4 0 g isopropanol ad 100 mL 5. Para aplicar (i) ingrediente ativo 0-15 g éter monoetilico de dietilenoglicol ad 100 mL (ii) ingrediente ativo 10-15 g octilpalmitato 10 g isopropanol ad 100 mL (iii) ingrediente ativo 10-15 g isopropanol 20 g álcool benzilico ad 100 mL 6. Para vaporização 52 (i) ingrediente ativo i g isopropanol 40 g carbonato de propileno ad 100 mL (ii) ingrediente ativo i g propilenoglicol 10 g isopropanol ad 100 mL Os sistemas aquosos podem também ser de preferência utilizados para aplicação oral e/ou intrarruminal. As composições podem também conter outros aditivos, tais como estabilizadores, p. ex. quando os óleos vegetais epoxidados apropriados (óleo de coco epoxidado, óleo de colza, ou óleo de soja); anti-espuma, p. ex. óleo de silicone, conservantes, reguladores de viscosidade, aglomerantes, promotores de adesividade, bem como fertilizantes ou outros ingredientes ativos para alcançar efeitos especiais.
Outras substâncias ou aditivos biologicamente ativos, que são neutros para os compostos de fórmula (I) e não possuem um efeito prejudicial no animal hospedeiro a tratar, bem como sais minerais ou vitaminas, podem também ser adicionados às composições descritas.
Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção. A letra 'h' significa hora. Os materiais de partida são conhecidos e estão parcialmente comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por analogia a métodos conhecidos per se. A análise das amostras purificadas é em cada caso feita utilizando um sistema Waters Autopurification (HPLC/MS) com uma coluna de fase inversa (Daisogel SP-120-ODS-AP 5 pm, 150x3 mm) de Bischoff, Leonberg, Alemanha. As amostras são 53 caracterizadas por m/z e tempo de retenção. Os tempos de retenção dados acima referem-se em cada caso à utilização de um sistema de solventes compreendendo dois solventes diferentes, solvente A: H20 + HCOOH a 0,01%, e solvente B: CH3CN + HCOOH a 0,01%). Os referidos dois solventes A e B são empregues a um caudal de 2,00 mL/min com um gradiente dependente do tempo tal como dado na Tabela:
Tempo [min] A [%] B [%] 0,5 10 90 1, o 26 74 1,5 40 60 2, 0 53 47 2,5 64 36 3, 0 74 26 3, 5 81 19 4, 0 87 13 4,25 90 10 4,5 92 8 4,75 93 7 5, 0 94 6 5, 5 95 5 6, 5 95 5
Exemplo 1
Este exemplo ilustra a preparação de (2,2,2-trifluoro-etil)-amida do ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico. (Composto 1.8 na Tabela 1)
Passo A: 3,3,3-Trifluoropropeno (3,2 g), carbonato de potássio (4,6 g) e cloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio 54 (0,2 g) são adicionados a uma solução de ácido 3,5-diclorofenilborónico em THF (20 mL) sob azoto. Após 3 horas em refluxo, a reação é extinta com acetato de etilo (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica é então extraida com água e com uma solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2SC>4 e concentrada em vácuo. O produto bruto é purificado em silica-gel (35x45 mm) utilizando heptano (150 mL) como eluente para render 1,3-dicloro-5-(1-trifluorometil-vinil)-benzeno (2,7 g) , como um óleo incolor. MS (HPLC/MS): sem ionização. Tempo de retenção: 5,10 min.
Passo B: Etilenoglicol (2,18 mL) e ácido p-toluenossulfónico (0,74 g) são adicionados a uma solução de 2-brom-3-metil-5-formiltiofeno (4,0 g) em tolueno (98 mL) num aparelho Dean-Stark. Após 18 horas em refluxo, a reação é extinta com água. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraida três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SC>4 e concentradas em vácuo. O produto bruto é purificado numa HPLC semi-preparativa para render 2-(5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)-[1,3]dioxolano (4,04 g) como um óleo amarelo. MS (HPLC/MS): 250 (MH+) . Tempo de retenção: 4,02 min.
Passo C: BuLi (5,78 mL, 2,5 M em THF) é adicionado a uma solução de 2-(5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)-[1,3]dioxolano (3,0 g) em THF (120 mL) a -78°C. Após 1 hora a -78°C, CO2 é suavemente borbulhado através da solução reacional durante 1 hora. A solução saturada de cloreto de amónio (48 mL) é então adicionada e a reação é lentamente aquecida até à temperatura ambiente. HC1 (1 N) é adicionado até ser alcançado pH = 1 e a mistura reacional é extraida três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SC>4 e concentradas em vácuo. O produto 55 bruto é purificado numa HPLC semi-preparativa para render ácido 5-[1,3]dioxolan-2-il-3-metil-tiofeno-2-carboxilico (957 mg) como um sólido amarelado. MS (HPLC/MS) : 215 (MH+) . Tempo de retenção: 2,28 min.
Passo D: Piridina (0,90 mL) e cloreto de tionilo (0,54 mL) são adicionados a uma solução de ácido 5-[1,3]dioxolan-2-il-3-metil-tiofeno-2-carboxilico (400 mg) em THF (9 mL). Após 20 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada em vácuo. 0 produto bruto é dissolvido em diclorometano (6 mL) e adicionado a uma solução de 3,3,3-trifluoroetilamina (0,28 g) e DIPEA (N,N-diisopropiletilamina, 0,52 mL) em diclorometano (6 mL) . Após 1 hora à temperatura ambiente, a reação é extinta com uma solução saturada de NaHC03. A mistura reacional é extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são extraídas com água e com uma solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2SC>4 e concentrada em vácuo para render (2,2,2-trifluoro-etil)-amida do ácido 5-[1,3]dioxolan-2-il-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (491 mg) como um óleo castanho. 0 produto bruto obtido é utilizado sem mais purificação. MS (HPLC/MS) : 296 (MH+) . Tempo de retenção: 2,85 min.
Passo E: HC1 (2 N, 4 mL) é adicionado a uma solução de (2,2,2-trifluoro-etil)-amida do ácido 5-[ 1,3]dioxolan-2-il-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (450 mg) em acetona (10 mL) . Após 4 horas a 50 °C e uma noite à temperatura ambiente, a reação é extinta com água. A mistura reacional é extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na3S04 e concentradas em vácuo. O produto bruto é purificado numa HPLC semi-preparativa para render (2,2,2-trifluoro-etil)-amida do ácido 5-formil- 56 3-metil-tiofeno-2-carboxílico (196 mg) como um óleo amarelado. MS (HPLC/MS) : 252 (MH+) . Tempo de retenção: 2,54 min.
Passo F: Acetato de sódio (90 mg) é adicionado a uma solução de cloridrato de hidroxilamina (60 mg) e (2,2,2-trifluoro-etil)-amida do ácido 5-formil-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (190 mg) em THF (5 mL) , água (1 mL) e DMSO (1 mL) . Após 3 horas à temperatura ambiente, a reação é extinta com água. A mistura reacional é extraida três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SC>4 e concentradas em vácuo para render (2,2,2-trifluoro-etil)-amida do ácido 5-(hidroxiimino- metil)-3-metil-tiofeno-2-carboxílico. 0 produto bruto obtido (206 mg, óleo amarelado) é utilizado sem mais purificação. MS (HPLC/MS) : 267 (MH+) . Tempo de retenção: 2,56 min e 2,64 min (dois diastereoisómeros).
Passo G: Clorox (4%, 1,02 mL) e NaOH (1 N, 0,1 mL) são pré-misturados e depois adicionados a uma solução de (2,2,2-trifluoroetil)-amida do ácido 5-(hidroxiimino-metil)-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (200 mg) e 1,3-dicloro-5-(1-trifluorometil-vinil)-benzeno (170 mg, exemplo 1, Passo A) em THF (3 mL) e éter dietilico (3 mL) a 5°C. O banho frio é então removido. Após 21 horas, é adicionada água e a mistura reacional é extraida três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SC>4 e concentradas em vácuo. O produto bruto é purificado numa HPLC semi-preparativa para render (2,2,2-trifluoro-etil)-amida do ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (56 mg) como um óleo amarelo claro. MS (HPLC/MS): 505 (MH+) . Tempo de retenção 4,38 min. 57
Exemplo 2
Este exemplo ilustra a preparação de 4-{5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofen-2-il}-piridina. (Composto 1.45 na Tabela 1)
Passo A: Cloreto de acetilo (7,09 g) é adicionado a uma suspensão de A1C13 (11,53 g) em diclorometano (310 mL) a 0°C. Após 45 minutos a 0°C, 2-bromo-3-metiltiofeno (5,0 g) é adicionado às gotas. Após 1 hora a 0°C, a reação é extinta através de adição de água (100 mL) . A mistura é extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre MgSC>4 e concentradas em vácuo. O produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica-gel (180 g) eluindo com uma mistura de acetato de etilo e heptano (1:6) para render 1-(5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)-etanona (3,5 g) como um sólido castanho.
Passo B: LiH (2,06 g) é adicionado a uma solução de 3',5'— dicloro-2,2,2-trifluoroacetofenona (48,0 g) e 1-(5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)-etanona (30,3 g) em THF (1000 mL). Após 2 horas a 60 °C é adicionado MTBE (300 mL) e a mistura reacional é vertida sobre água (500 mL) a 0°C. A fase orgânica é extraída com água e a solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2SC>4 e concentrada em vácuo para render 71,2 g de 1-(5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)-3-(3,5-dicloro-fenil)-,4,4-4-trifluoro-3-hidroxi-butan-l-ona. O produto bruto é utilizado sem mais purificação.
Passo C: Anidrido trifluoroacético (27,1 mL) é adicionado às gotas a uma solução de 1-(5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)-3-(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butan-l-ona (63,9 g) e trietilamina (38,5 mL) em diclorometano (900 mL) . Após 2 horas à temperatura ambiente, a reação é 58 diluída com água. A mistura reacional é extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com uma solução aguosa saturada de NaHCCb e uma vez com uma solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2SC>4 e concentrada em vácuo para render 72,3 g de (E/Z)- 1- (5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)-3-(3,5-dicloro-fenil)- 4,4,4-trifluoro-but-2-en-l-ona. 0 produto bruto é utilizado sem mais purificação.
Passo D: NaOH (13,6 g) e cloridrato de hidroxilamina (9,8 g) são adicionados a uma solução de (E/Z)-1-(5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)-3-(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-en-l-ona (62,7 g) em etanol (500 mL). Após 2 horas à temperatura ambiente a mistura reacional é concentrada em vácuo. É adicionado ao resíduo acetato de etilo. A fase orgânica é extraída com uma solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2S04 e concentrada em vácuo. O produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica-gel (2000 g) eluindo com uma mistura de heptano e acetato de etilo (100:0 a 95:5) para render 3-(5-bromo-4-metil-tiofen- 2- il)-5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazole (41,6 g, composto 1.9 na Tabela 1) como um sólido castanho.
Passo E: Ácido piridina-4-borónico (30 mg) é adicionado a uma solução de 3-(5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)-5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazole (100 mg), K2C03 (90 mg) e Pd(PPh3)4 (20 mg) numa mistura de THF e água (0,4 mL, 9:1) . Após 22 horas a 70°C, a reação é extinta com água e extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo. O produto bruto é purificado numa HPLC semi-preparativa para render 4-{5-[5-(3,5- 59 diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il] -3-metil-tiofen-2-il}-piridina (40 mg) como um óleo incolor. MS (HPLC/MS): 457 (MH+). Tempo de retenção: 5,20 min.
Exemplo 3
Este exemplo ilustra a preparação de l-benzil-4-{5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofen-2-il}-1H-[1,2,3]triazole.(Composto 1.46 na Tabela 1)
Passo A: Trimetilsililacetileno (16 mL) é adicionado a uma solução de 1-(5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)-etanona (16,9 g, exemplo 1, passo A), Pd(PPh3)2Cl2 (3,78 g) , Cul (1,46 g) e trietilamina (16 mL) em DMF (15 mL) . Após 3 horas à temperatura ambiente, a reação é extinta com água e extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre Na2S04 e concentradas em vácuo. 0 produto bruto é purificado através de filtração sobre um tampão de sílica-gel eluindo com diclorometano para render 1-(4-metil-5-trimetilsilaniletinil-tiofen-2-il)-etanona (18,2 g) como um sólido amarelo. 0 composto é utilizado sem mais purificação.
Passo B: LiH (1,72 g) é adicionado a uma solução de 3',5’— dicloro-2,2,2-trifluoroacetofenona (26,6 g) e 1-(4-metil-5-trimetilsilaniletinil-tiofen-2-il)-etanona (18,2 g) em THF (100 mL). Após 30 minutos a 60°C é adicionado MTBE (200 mL) e a mistura reacional é vertida sobre água (30 mL) a 5°C. A fase orgânica é extraída com água e uma solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2SC>4 e concentrada em vácuo para render 3-(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1-(4-metil-5-trimetilsilaniletinil-tiofen-2-il)- 60 butan-l-ona (20,7 g). O produto bruto é utilizado sem mais purificação.
Passo C: Anidrido trifluoroacético (8,46 mL) é adicionado às gotas a uma solução de 3-(3,5-diclorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-l-(4-metil-5-trimetilsilaniletinil-tiofen-2-il)-butan-l-ona (20,7 g) e trietilamina (12,0 mL) em diclorometano (40 mL). Após 3 horas à temperatura ambiente, a reação é diluída com uma solução aquosa saturada de NaHCCq e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SC>4 e concentradas em vácuo para render (E/Z)-3-(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-1-(4-metil-5-trimetilsilaniletinil-tiofen-2-il)-but-2-en-l-ona (17,6 g) como um óleo castanho. O produto bruto é utilizado sem mais purificação.
Passo D: NaOH (3,66 g) e cloridrato de hidroxilamina (2,65 g) são adicionados a uma solução de (E/Z)-3-(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-1-(4-metil-5-trimetilsilaniletinil-tiofen-2-il)-but-2-en-l-ona (17,6 g) em etanol (120 mL). Após 2 horas à temperatura ambiente a reação é extinta com uma solução aquosa saturada de NaHCCb e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SC>4 e concentradas em vácuo. O produto bruto é purificado numa HPLC semi-preparativa para render 5-(3,5-dicloro-fenil)-3-(5-etinil-4-metil-tiofen-2-il) -5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazole (6,32 g) como um sólido vermelho. Ponto de fusão 105°C - 107°C.
Passo E: Cul (47 mg) é adicionado a uma solução de benzilazida (33 mg), DIPEA (1,05 mL) e 5-(3,5-dicloro-fenil) -3-(5-etinil-4-metil-tiofen-2-il)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazole (100 mg) em DMF (2,0 mL) . Após 16 61 horas à temperatura ambiente, a reação é extinta com uma solução aquosa saturada de NaHCCb e extraida três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SC>4 e concentradas em vácuo. 0 produto bruto é purificado numa HPLC semi-preparativa para render 1-benzil-4-{5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofen-2-il}-1H-[l,2,3]triazole (34 mg) como uma espuma amarelada. MS (HPLC/MS) : 537 (MH+) .
Tempo de retenção: 5,04 min.
Exemplo 4
Este exemplo ilustra a preparação de [ (2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil) -5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazo-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico. (Composto 1.28 na Tabela 1)
Passo A: DIPEA (15 mL) é adicionado a uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)glicina (5,0 g) , PYBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il- oxitripirrolidinofosfónio, 16,3 g) e 2,2,2- trifluoretilamina (2,47 mL) em diclorometano (48 mL). Após 24 horas à temperatura ambiente, a reação é extinta com água e extraida três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com HC1 (2 M) , Na2CC>3 (1 M) e a solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre MgSCU e concentrada em vácuo. O produto bruto é purificado através de cromatografia de coluna (450 g) eluindo com uma mistura de acetato de etilo e hexano (2:3 a 3:2) para render éster terc-butílico do ácido [(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-carbámico (3,89 g).
Passo B: Ácido trifluoracético (23,4 mL) é adicionado às gotas a uma solução de éster terc-butilico do ácido 62 [ (2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-carbámico (3,89 g) em diclorometano (75 mL) . Após 18 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada em vácuo. 0 óleo bruto é purificado através de cristalização em éter dietilico para render trifluoroacetato de (2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil-amónio (4,12 g) como um sólido branco.
Passo C: Cloreto de etilmagnésio (10,9 mL, 2 M em THF) é adicionado ao longo de 30 minutos a uma solução de 3- (5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)-5-(3,5-dicloro-fenil) -5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazole (10,0 g, Exemplo 2, passo D) em THF (15 mL) a 0°C. Após 1 hora à temperatura ambiente, uma solução de etilcianoformato (2,81 g) em THF (15 mL) é adicionado à mistura reacional. Após 40 minutos, a reação é extinta com uma solução aquosa saturada de NH4CI em água. A mistura é extraida três vezes com MTBE. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SC>4 e concentradas em vácuo. O produto bruto é purificado numa HPLC semi-preparativa para render éster etílico de ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il)-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (5,6 g) como um óleo amarelado.
Passo D: LiOH (3,2 g) é adicionado a uma solução de éster etílico do ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (9,88 g) numa mistura de THF e água (240 mL, 9:1). Após 16 horas à temperatura ambiente, foi adicionado LiOH (1,05 g) e THF (150 mL) . A mistura reacional foi aquecida a 50°C durante 10 horas. HC1 (2 N) foi adicionado a uma mistura reacional até ser obtido um pH 1-2. A mistura foi então extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e uma solução 63 aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2S04 e concentrada em vácuo para render ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (9,3 g) como uma resina castanha. 0 produto bruto é utilizado sem mais purificação.
Passo E: DIPEA (0,246 mL) é adicionado a uma solução de trifluoroacetato de (2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil-amónio (0,170 g, Exemplo 4, passo B) , PYBOP (0,270 g) , e ácido 5- (5- (3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di- hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (0,2 g) em diclorometano (3 mL) a 0°C. Após 30 minutos à temperatura ambiente a reação é extinta com água e extraida três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl e uma solução aquosa saturada de NaHCCh, seca sobre Na2S04 e concentrada em vácuo. O produto bruto é purificado numa HPLC semi-preparativa de fase inversa para render [(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (8,73 g) como uma espuma bege. MS (HPLC/MS): 562 (MH+). Tempo de retenção: 3,94 min.
As substâncias nomeadas na seguinte Tabela 1 são preparadas de forma análoga à dos métodos acima descritos. Os compostos são de fórmula
em que o significado de A é dado na Tabela 1. 64
Os seguintes dados físicos são obtidos de acordo com o processo de caraterização de HPLC/MS acima descrito. Os valores do ponto de fusão são indicados em °C.
Tabela 1:
Composto No. A EMcalc m/ z Tr [min] P.f. [°C] 1.1 ,S^Br ~ΌΓ 443 5, 85 óleo 1.2 432 433 4, 17 178-180 1.3 ο. Η P Vvi-F ri F •''ίΜ' 505 506 5, 17 1.4 'xya 433 434 5, 04 1.5 N_J 491 492 4,31 1.6 -0V0 499 500 3, 85 espuma 1.7 490 491 4,38 óleo 1.8 / F 504 505 4,38 óleo 1.9 ~<X 457 5,57 óleo 65 1.10 513 514 4,48 óleo 1.11 ~<χ^ 446 447 4,22 óleo 1.12 XT 444 445 4,82 óleo 1.13 -úr* 427 4,58 76-78 1.14 416 417 3, 91 1.15 488 489 4,28 óleo 1.16 497 498 3,74 1.17 ντ\* ÃL 474 475 4,32 óleo 1.18 Γ j 483 484 3,72 1.19 9 513 514 4,41 resina 1.20 Ο ^ 575 576 4,51 óleo 1.21 o>f 566 4,72 óleo 1.22 *"φτΥ\ 3f 577 578 4,50 óleo 66 1.23 568 569 4,49 óleo 1.24 561 562 4,13 1.25 . P 533 534 4,27 1.26 460 461 4,11 187-190 1.27 505 506 4,38 resina 1.28 ^ «T 561 562 3, 94 resina 1.29 506 507 4,19 espuma 1.30 422 423 3,74 174-178 1.31 F F rV 573 574 4, 96 espuma 1.32 VíiN 513 2,83 espuma 1.33 499 500 4,18 espuma 1.34 ,s^V^ 513 514 4,16 espuma 1.35 •-^vílA 499 500 6, 57 espuma 67 1.36 499 500 4, 63 espuma 1.37 riTvC Η Q 580 581 5, 12 espuma 1.38 580 581 5, 10 espuma 1.39 -CrWl 565 566 4,80 espuma 1.40 "Α^Χ 461 462 4,06 espuma 1.41 539 540 2,09 espuma 1.42 ρ**\ ·χν^κ Βί 510 511 4, 90 óleo 1.43 CN F F 515 516 4,33 óleo 1.44 '~\1 457 458 4, 60 óleo 1.45 -iVO Η 456 457 5,20 óleo 1.46 ρΓΟ % ιι " \ 536 537 5, 04 óleo 1.47 Mpnf 507 3, 66 óleo 68 1.48 γνΥ 517 518 3,73 espuma 1.49 νΧνΜ' 518 519 3, 64 óleo 1.50 %··/ H ô 570 571 3,50 160-162 1.51 γ-V/v 519 520 3,30 1.52 573 574 4,16 espuma 1.53 Π_/Υΐ γν* ° 585 586 4,21 243-244 1.54 541 542 3, 96 200-202 1.55 'ψχ^ 531 532 4,18 óleo 1.56 d* * íL r ψχτ 542 543 3, 92 288-289 1.57 ~Cj( h^X 598 6, 25 espuma 1.58 5 .«.Λ*/" ,^κλχ ~Y\ K “ 577 578 5,73 óleo 1.59 , *—«’ 1* Λ "fVU ^ 537 538 4,47 óleo 1.60 -<χΧ&* 557 4,43 óleo 69 1.61 P 698 6 9 9 4, 93 óleo 1.62 519 520 4,01 óleo 1.63 Λ 456 457 6, 13 espuma 1.64 YvCj 494 495 5,45 espuma 1.65 459 460 4, 63 1.66 y- -íX> λ 1 527 5,25 espuma 1.67 487 488 4,78 espuma 1.68 . .^λΠ xH> \ 538 539 4,19 óleo 1.69 537 538 3, 91 óleo 1.70 -crcTO 537 538 3, 66 óleo 1.71 445 446 4,20 resina 70 1.72 ct V 634 635 4, 96 1.73 Η J* ,Α· '‘-U, (· F 650 651 5, 01 óleo 1.74 -^rVx Q." 600 601 4, 94 1.75 fcL 596 597 4,74 óleo 1.76 600 óleo 1.77 -οΛτζ 546 4,85 óleo 1.78 Λ 532 533 4,71 óleo 1.79 540 541 5,09 203-206 1.80 '0 y.->y ç»—íí '^rV •~A <. 556 557 5,45 240-243 71 1.81 í>i.. P 552 553 5, 08 185-189 1.82 JJ V -ô^ \ 556 557 5,49 189-193 1.83 S{ \ 556 557 5,09 139-142 1.84 -<Xp" 552 553 5, 17 172-175 1.85 p v r\ H 552 553 5, 01 162-165 1.86 OVa \ d 507 508 3, 82 óleo 1.87 603 4,40 espuma 1.88 ^\Ai H f. . \jf *V°f^ A 0 > 575 4,08 óleo 1.89 ,VVn jC 1 F, r 603 4,38 óleo 1.90 •AtAVA \ O 587 4,09 óleo 1.91 «. t' \ 1 589 4, 17 óleo 72 1.92 y* , % . T< 625 4,24 1.93 -CtVh 591 4,50 óleo 1.94 O t¥S,' -oVr 650 4, 96 óleo 1.95 ~<Λτ£ Q V\, o 634 4, 96 óleo 1.96 600 601 4,76 óleo 1.97 ~<yV>c Y) V \ 596 597 4,72 óleo 1.98 ? Λ ΛΛ, 622 623 5,31 129-130 1.99 -<γΜ>0 582 583 5,32 óleo 1.100 ~<y° 550 4, 69 óleo 1.101 “CCjO 490 491 4, 66 espuma 1.102 o .....VJ1X o 492 493 4,03 1.103 o: yvV'! \Λ. ^ 508 509 4,44 espuma 73 1.104 V*' 1 Ο 496 497 4,31 óleo 1.105 ί °· 480 481 4,02 óleo 1.106 -ο^~α 547 548 4,31 óleo 1.107 Λ Η « ΓΛ ννν*^ / Τ 502 503 4,28 óleo 1.108 \ 518 519 4,45 óleo 1.109 J -ÚC* 450 espuma 1.110 b^kX> / 8 520 521 4,33 espuma 1.111 t 1 * ^ « 562 5, 03 espuma 1.112 \ /""Τ η μ yíSXWj4vy' 'ο ** 493 494 3,51 espuma 1.113 \\ JL/S ρ Λ'"··* vt ! 0 494 3, 99 óleo 1.114 ί *<?. 508 509 4, 12 óleo 1.116 ç 'Ά . v V- 0 ; 6' . 1 566 567 4,30 1.117 ? . u '"V\ í- i: s 577 578 4,36 são preparadas descritos. Os
As substâncias nomeadas na seguinte Tabela 2 de forma análoga à dos métodos acima compostos são de fórmula F 0«
em que o significado de A é dado na Tabela 2.
Os seguintes dados fisicos são obtidos de acordo com o processo de caraterização de HPLC/MS acima descrito. Os valores do ponto de fusão são indicados em °C.
Tabela 2:
Composto No. A EMcalc m/ z Tr [min] P.f. [°C] 2.1 529 530 3,49 espuma 2.2 d" à 527 528 3,59 espuma 2.3 bs 629 5, 17 espuma 2.4 '9 595 596 4,23 espuma 2.5 Vf ιΑγ* O 579 580 3, 99 espuma 75
Exemplos Biológicos: 1. Atividade in vitro contra Ctenocephalides felis (pulga dos gatos).
Uma população adulta mista de pulgas é colocada numa placa de 96 poços formatada de forma adequada permitindo que as pulgas acedam e se alimentem de sangue tratado através de uma sistema de alimentação artificial. As pulgas são alimentadas de sangue tratado durante 24 horas, após o que é registado o efeito do composto. A atividade inseticida é determinada com base no número de pulgas mortas recuperadas a partir do sistema de alimentação . 0 composto 1.1 , 1.4 1. • 5, 1.6, 1. 7, 1 .8, 1. 13, 1 .14, 1 .19, 1. 20, 1.21, 1.23 1. .25, 1.26, 1 .27, 1.28, 1.29, 1. 30, 1.31 , 1 .32, 1.33, 1.35 1. • 47, 1.48, 1 .49, 1.50, 1.52, 1. 54, 1.57 , 1 .58, 1.59, 1.60 1. .61, 1.62, 1 . 68, 1.69, 1.70, 1. 76, 1.78 , 1 .84, 1.86, 1.87 1 . . 88, 1.89, 1.90 , 1.91 , 1-92, 1.93, 1 . 99 , 1 .102, 1.104 1 . .105 , 1.106, , 1. 107, 1 .108, 1. .109, 1. 110 , 1 .112, 1.113 1 . .114 2 1 f Δ. . _L . f 2.2 , 2.3, 2.4 e 2.5 mostraram mais de 8 0 (ECso) de eficácia a 100 ppm. 2. Atividade in vitro contra Rhipicephalus sanguineus (Carrapato do cão).
Uma população de carrapatos adultos limpos é utilizada para semear uma placas de 96 poços formatada de forma adequada contendo as substâncias de teste a avaliar quanto à atividade antiparasita. Cada composto é testado através de diluição em série para determinar a sua dose eficaz mínima: (MED). Os carrapatos são deixados em contacto com o composto de teste durante 10 minutos e são então incubados a 28°C e 80% de humidade relativa durante 7 dias, durante os quais o efeito do composto de teste é monitorizado. A atividade acaricida é confirmada se os carrapatos adultos estiverem mortos. 76
Neste teste os seguintes exemplos mostraram mais de 8 0% (ECso) de eficácia a 640 ppm: 1.1, 1.8, 1.13, 1.14, r 1.19, 1.21, 1.23, 1.27 1.28, 1.29, 1.30, 1.31, 1.32, 1.33 , 1.35, 1.47, 1.48, 1.49, 1.58, 1.59, 1.60, 1.62, 1.63, 1.72 , 1.75, 1.85, 1.90, 1.104, 1.108, 1.109, 1.112, 2.2, 2.3. 2.4 e 2.5. 3. Atividade in vivo contra ninfas de Rhipicephalus sanguineus em gerbos (esquilos-da-Mongólia, Meriones unguiculatus) (aplicação de spray)
No dia 0, os gerbos são tratados com o composto de teste a uma dada dose através de aplicação de spray. No dia +1 ( + 2), os animais são infestados com ninfas de R. sanguineus. Os carrapatos são deixados nos animais até total saciedade. Sete dias após a infestação as ninfas caidas totalmente empanturradas são colhidas e contadas. A eficácia de morte é expressa como uma redução no número de carrapatos em comparação com um grupo tratado com placebo, utilizando a fórmula de Abbot.
Neste teste os exemplos seguintes mostraram mais de 80% (EC8o) de eficácia à dose indicada na tabela 3.
Tabela 3:
Composto No. Dose mg/kg Eficácia na morte % 1.8 32 80 1.21 32 98 1.28 10 96 1.29 100 92 1.31 32 100 1.32 100 84 1.35 10 82 1.48 10 95 1.49 3.2 85 2.4 10 90 2.5 10 90 77 4. Atividade in vivo contra ninfas de Rhipicephalus sanguineus em gerbos (esquilos-da-Mongólia, Meriones unquiculatus) (por aplicação oral)
Um dia antes do tratamento, os gerbos são infestados com ninfas de R. sanguineus. No dia 0, os animais são tratados oralmente através de sonda esofágica com o composto de teste formulado a uma dada dose. Os carrapatos são deixados nos animais até à saciedade total. Sete dias após a infestação as ninfas caidas totalmente empanturradas são colhidas e contadas. A eficácia de morte é expressa como uma redução no número de carrapatos em comparação com um grupo tratado com placebo, utilizando a fórmula de Abbot.
Neste teste os seguintes exemplos mostraram mais de 90% (EC90) de eficácia a 100 mg/kg: 1.28, 1.31, 1.48, 1.49, 1.58, 2.3, 2.4 e 2.5. 5. Atividade in vivo contra Ctenocephalides felis (pulgas dos gatos) em gerbos (esquilos-da-Mongólia, Meriones unguiculatus) (por aplicação oral)
No dia 0, os gerbos são tratados oralmente através de sonda esofágica com o composto de teste formulado a uma dada dose. Imediatamente após o tratamento, são infestados com uma população adulta mista de pulgas de gatos. A avaliação da eficácia é efetuada às 48 h de infestação através da contagem do número de pulgas vivas recuperadas dos gerbos. A eficácia é expressa em comparação com um grupo tratado com placebo utilizando a fórmula de Abbot.
Neste teste os seguintes exemplos mostraram mais de 90% (EC90) de eficácia a 100 mg/kg: 1.28, 1.31, 1.48, 1.49, 2.3 e 2.4.
Lisboa, 11 DE Dezembro de 2012

Claims (23)

1/ REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula
incluindo todos os isómeros geométricos e estereoisómeros, N-óxidos, e sais destes, em que X, é S (0) m, 0 ou NR5' e Xi e X2 são, cada um, independentemente dos outros, CR3' ou N, n é um número inteiro de 0 a 4; m é um número inteiro de 0 a 2; Bi, B2 e B3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em CR2' e N; cada R2' é, independentemente dos outros, H ou R2; cada R3' é, independentemente dos outros, H ou R3; Ri é Ci-C6-alquilo, C2-C6_alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C6-cicloalquilo, C4-C7-alquilcicloalquilo ou C4-C7-cicloalquilalquilo, cada um não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R4; R4 é halogénio, Ci-Cô-alquilo, Ci-C6-alcoxi, C1-C6-alquiltio, Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, ciano ou nitro; cada R2 é, independentemente, halogénio, Ci-C6-alquilo, Ci-C6_haloalquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, C1-C6-alquiltio, Ci-C6-haloalquiltio, Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-haloalquilsulfinilo, Ci-C6_alquilsulfonilo, C1-C6-haloalquilsulfonilo, N-mono- ou N,N-di-Ci-C6_ alquilamino, Ci-C6-alcoxicarbonilo, ciano (-CN) ou nitro (-N02) ; 2/ cada R3 é, independentemente, H, halogénio, Cq-C6-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-halocicloalquilo, Cq-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, Cq-C6-alquiltio, Ci-C6-haloalquiltio, cq-C6-alquil-sulfinilo, Ci-C6-haloalquilsulfinilo, Cq-C6-alquilsulfonilo, Cq-C6-haloalquilsulfonilo, amino, N-mono- ou N, N-di-Cq-C6-alquilamino, Ci-C6-alcoxicarbonilo, ciano, nitro ou fenilo, piridilo ou pirimidilo não substituido ou substituído com halogénio, Ci-C6-alquilo, Cq-C6-haloalquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, amino, ciano ou nitro; Z é halogénio, um radical Q ou um grupo -C(W)-NR5R6; Q é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ou um sistema de anéis C6-Cio-carbocíclicos ou um sistema de anéis hetero-bicíclicos fundidos com 8, 9 ou 10 membros, sendo cada um deles não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogénio, Ci-C6-alquilo, Cq-C6-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-halocicloalquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, Cq-C6-alquiltio, Ci-C6-haloalquiltio, Cq-C6- alquilsulfinilo, Ci-C6-haloalquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, Ci-C6“haloalquilsulfonilo, ciano, nitro, amino, N-mono- ou N,N-di-Ci-C4-alquilamino, Cq-C6-alcoxicarbonilo, sulfonamido, N-mono- ou N,N-di-Cq-C4-alquilsulfonamido, Ci-C6-alquilcarbonilamino, N-mono-ou N, N-di-Ci-C6-alquilaminocarbonilo, C2-C6-alcanoilo, um grupo - (alq)-C(W')NR5nR7, fenilo, benzilo, benzoilo, fenoxi, piridilo, piridil-(alq)-, pirimidilo e pirimidil-(alq) , em que o fenilo, benzilo, benzoilo, fenoxi, piridilo e pirimidilo são, cada um, não substituídos ou substituídos por halogénio, C1-C6- 3/ alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-alcoxilo, C1-C6-haloalcoxilo, ciano, nitro ou amino; (alq) é Ci-C6-alquileno de cadeia linear ou ramificada, W e W' são, cada um, independentemente dos outros, 0 ou S, Rs, R5' e R5" são, cada um, independentemente dos outros, H, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C6-cicloalquilo, C4-C7-alquilcicloalquilo, C4-C7-cicloalquilalquilo, Ci-C6-alquilcarbonilo ou C1-C6-alcoxicarbonilo; R6 é H; Q', em que Q' tem independentemente o significado de Q; ou é Ci-Cê-alquilo, C2-C6_alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C6-cicloalquilo, C4-C7- alquilcicloalquilo ou C4-C7-cicloalquilalquilo, cada um não substituído ou substituído por halogénio C1-C6-alcoxilo, Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, ciano, nitro, amino, N-mono- ou N,N-di-Ci-C6~alquilamino, C3-C6-cicloalquilamino, Ci~Ce~ alcoxicarbonilo, C2-C6-alcanoilo, C1-C6- alquilcarbonilamino, aminocarbonilo, N-mono- ou N,N-di-Ci-C6-alquilaminocarbonilo, um grupo -C(W')NRs"R7 ou um radical Q", em que Q" tem independentemente o significado de Q; ou Ci-C6_alcoxi, R5 e Rô juntamente com o N-átomo ao qual se ligam, formam um anel com 3 a 7 membros que contém opcionalmente um outro heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0, e cujo anel é ainda não substituído ou substituído por Ci-C2-alquilo, Ci-C2-alquilo, Ci-C2-alcoxi, halogénio, ciano ou nitro; e R7 é Ci-C6_alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C6-cicloalquilo, C4-C7-alquilcicloalquilo ou C4-C7-cicloalquilalquilo, que é, cada um, não substituído ou substituído por halogénio, Ci-C6~alcoxi, C1-C6- 4/ alquiltio, Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-Cg-alquilsulfonilo, ciano, nitro, amino, N-mono- ou N,N-di-Ci-Cg- alquilamino, piridilo, pirimidilo ou tiazolilo, ou por piridilo, pirimidilo ou tiazolilo sendo mono- ou bi-substituido por halogénio, ciano, Ci-C2_alquilo ou Ci-C2_haloalquilo.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que X é S (0) m, 0 ou NR5' e Xi e X2 são cada um, independentemente dos outros, CR3' ou N, n é um número inteiro de 0 a 4; m é um número inteiro de 0 a 2; Bi, B2 e B3 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em CR2' e N; cada R2' é, independentemente dos outros, H ou R2; cada R3' é independentemente dos outros, H ou R3; Ri é Ci-C6-alquilo, C2_C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C6-cicloalquilo, C4-C7-alquilcicloalquilo ou C4-C7-cicloalquilalquilo, cada um não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de R4; R4 é halogénio, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi, C1-C6-alquiltio, Ci-C6_alquilsulfinilo, Ci-C6_alquilsulfonilo, ciano ou nitro; cada R2 é, independentemente, halogénio, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-Cô-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, C1-C6-alquiltio, Ci-C6-haloalquiltio, Ci-C6-alquilsulfinilo, Ci-C6-haloalquilsulfinilo, Ci-C6_alquilsulfonilo, C1-C6-haloalquilsulfonilo, N-mono- ou N, N-di-Ci-C6-alquilamino, C2-C6_alcoxicarbonilo, ciano (-CN) ou nitro (-NO2) ; cada R3 é, independentemente, H, halogénio, Ci-Cg-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6- 5/ halocicloalquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, C1-C6- alquiltio, Ci-C6-haloalquiltio, Ci-C6-alquil-sulfinilo, Ci-C6-haloalquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, C1-C6-haloalquilsulfonilo, amino, N-mono- ou N, N-di-Ci-Cg-alquilamino, C2-C6-alcoxicarbonilo, ciano ou nitro; Z é halogénio, um radical Q ou um grupo -C(W)-NRsR6; Q é um anel heterociclico de 5 ou 6 membros, ou um sistema de anéis C6-Ci0-carbocíclicos ou um sistema de anéis hetero-biciclicos fundidos com 8, 9 ou 10 membros, sendo cada um deles não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de halogénio, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6- halocicloalquilo, Ci-C6_alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, C1-C6-alquiltio, Ci-C6“haloalquiltio, Ci-C6_alquilsulfinilo, Ci-C6-haloalquilsulfinilo, Ci-C6-alquilsulfonilo, C1-C6-haloalquilsulfonilo, ciano, nitro, amino, N-mono- ou N, N-di-Ci-C6~alquilamino, Ci-C6-alcoxicarbonilo, sulfonamido, N-mono- ou N, N-di-Ci-C6-alquilsulfonamido, Ci-C6-alquilcarbonilamino, N-mono- ou N,N-di-Ci-C6-alquilaminocarbonilo, C2-C6-alcanoil e fenilo, benzilo, benzoilo ou fenoxilo não substituído ou substituído com halogénio, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C1-C6- alcoxilo, Ci-C6-haloalcoxilo, ciano ou nitro; W é 0 ou S; Rs e R5' são cada um, independentemente dos outros, H, Ci-C6_alquilo, C2-C6~alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C6- cicloalquilo, C4-C7-alquilcicloalquilo, C4-C7- cicloalquilalquilo, C2-C6-alquilcarbonilo ou C2-C6- alcoxicarbonilo; Re é H; Q', significado de C2-C6-alcinilo, em que Q' tem independentemente o Q; ou é Ci-C6_alquilo, C2-C6-alcenilo, C4-C7- C3-C6-cicloalquilo, 6/ alquilcicloalquilo ou C4-C7-cicloalquilalquilo, cada um não substituído ou substituído por halogénio C1-C6-alcoxi, Ci-C6-alquiltio, Ci-Cg-alquilsulfinilo, Ci-C6_ alquilsulfonilo, ciano, nitro, amino, N-mono- ou N,N-di-Ci-C4-alquilamino, C3-C6_cicloalquilamino, C2-C6_ alcoxicarbonilo, C2-C6_alcanoilo, C2-C6_ alquilcarbonilamino, aminocarbonilo, N-mono- ou N,N-di-CiC6-alquilaminocarbonilo ou um radical Q", em que Q" tem independentemente o significado de Q; ou Rs e Rg juntamente com o N-átomo a que se ligam, formam um anel de 3 a 7 membros que contém opcionalmente um outro heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0, e cujo anel é ainda não substituído ou substituído por Ci-C2_alquilo, Ci-C2-alquilo, Ci-C2-alcoxilo, halogénio, ciano ou nitro.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Bi, B2 e B3 são cada um CR2' .
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que X é S(0)m, 0 ou NR5', um de Xi e X2 é CR3' e o outro é N ou independentemente CR3', em que R3' é, cada um, independentemente H ou Ci-C2-alquilo, R5' é H ou Ci-C2-alquilo, e m é um número inteiro de 0 a 2.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que Ri é halo-Ci-C3-alquilo, em particular CF3.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 de fórmula 7/ (R2k b \rV* Xrt em que Ri, R2, X, Xi/ X21 Z e n reivindicação 1. são tal {la} como definido na
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que Z é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros possuindo de 1 a 4, de preferência de 1 a 3 heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em N, 0 e S, que é ainda não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em Ci-C4-alquilo, C1-C4-haloaquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-haloalcoxi, Ci-C4-alquiltio, Ci-C4-haloalquiltio, Ci-C4-alquilsulfinilo, C1-C4- haloalquilsulfinilo, Ci-C4-alquilsulfonilo, C1-C4- haloalquilsulfonilo, ciano, nitro, Ci-C4-alcoxicarbonilo, sulfonamido, N-mono- ou N, N-di-Ci-C4-alquilcarbonilamino, C2-C3-alcanoilo e fenilo, benzilo, benzoilo e fenoxilo não substituído ou substituído com halogénio ou Ci-C4-alquilo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que Z é um radical Q de fórmula 8/ Q-5 Am, v—N H O-re
N—N Q-31
N~N Q-47
0-1? Q-24
diferentes halogénio, , Ci-C2-e C i— C4 - iguais ou em que (R)r é 0 a 3 substituintes ^nnsiste em selecionados a partir do grupo que Ci-C2_alquilo, Ci-C2-haloalquilo, Ci-C2-alcoxi haloalcoxi, Ci-C2-haloalquiltio, cian°' nitro, alcoxicarbonilo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que Z e o radical Q-34, em que r é 0.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que Z é um grupo -C (0) -NR5R6, em que R5 é H, C2-C2-alquilo, C2-C4-alquilcarbonilo ou C2-C4-alcoxicarbonilo e R6 é Ci-C4-alquilo que é substituído por halogénio, ciano, nitro ou um radical Q' em que Q' tem o significado de Q tal como dado na reivindicação 7.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R5 é H e R6 é Ci-C4-alquilo que é substituído por halogénio ou 9/ por um radical Q-34 ou Q-48 dado na reivindicação 7, em que r é 0.
12. Composto de fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 6, em que iano, X é S (0)m, 0 ou 2, R5' é H ou Ci-C2- e o outro é N ou p3' é cada um, Z é n é um número inteiro de 1 a 3, Ri é Ci-C3-alquilo substituído com halogénio, cada R2 ® independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, Ci-C6_haloalquilo, Ci-C6-haloalcoxi e c NR5', m é um número inteiro de 0 a alquilo, um de Xi e X2 é CR3' independentemente CR3', em que independentemente, H ou Ci-C2_alquilo, e (i) halogénio, ou (ii) um radical Q de fórmula
0 a 3 substituinteS partir do grupo que Ci-C2_haloalquilo, em que (R) r é selecionados a Ci-C2_alquilo, . ^i;1ais ou diferentes i9u aiste em halogénio, COÍ15 ^C2-alcoxi, C1-C2- C1 10/ haloalcoxi, Ci-C2-haloalquiltio-ciano, nitro, e Ci-C4-alcoxicarbonilo, ou é (iii) um grupo -C (0) -NR5R6, em que R5 é H, Ci-C2-alquilo, C2-C4-alquilcarbonilo ou C2-C4-alcoxicarbonilo e Re é C1-C4-alquilo que é substituído por halogénio, ciano, nitro ou um radical Q-34, Q-48, Q-49 ou Q-50 acima, em que R e r são tal como definido.
13. Composto de fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 6, em que n é um número inteiro de 1 a 3, Ri é CF3, cada R2 é, independentemente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, Ci-C6_haloalquilo, Ci-Cô haloalcoxi e ciano, X é S(0)m, em que m é um número inteiro de 0 a 2, em particular 0, um de Xi e X2 é CR3' e o outro é N ou, independentemente, CR3' , em que R3' é cada um, independentemente, H ou Ci-C2-alquilo, e Z é (ii) o radical Q-34 dado na reivindicação 7, em que r é 0; ou (iii) um grupo -C(0)-NR5R6, em que R5 é H e R6 é C4-C4-alquilo que é substituído por halogénio ou por um radical Q-34 ou Q-48 dado na reivindicação 7, em que r é 0.
14. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 6, em que Z é um radical -C (W) -NR5R6, R6 é um radical - (alq)-C (W')-NR5"R7, W e W' são cada um, independentemente, 0 ou S, (alq) é Ci-C4-alquileno de cadeia linear ou ramificada, e R5, R5" e R7 são, cada um, tal como definidos na reivindicação 1.
15. Composto de fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 6, em que Z é um radical -C (O) -NR5R6, em que R5 é H, Ré é um 11/ radical - (alq)-C (0)-NRs"R7, (alq) é metileno ou 1,2-etileno, em particular metileno, R5" é H, e R7 é Ci-C6-alquilo, que é não substituído ou substituído por halogénio, ciano ou piridilo, ou é C2-C4-alcinilo ou C3-C4-cicloalquilo.
16. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 6, em que Z é um radical Q, Q é um radical de fórmula <1; 0-8 h~G G-9 \JI O-“t Q-10 /ís/ Q-44 N % / N—N H Q-45 ,(R), O N—N H Q-46 ou \ / Q-47 r é 1, Ré um radical - (alq)-C (W )-NR6"R7, (alq) é C4-C4-alquileno de cadeia linear ou ramificada, W' é 0 ou S, e R5" e R7 são cada um tal como definido na reivindicação 1.
17. Composto de fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 6, em que Z é um radical Q, Q é um radical de fórmula
Q-θ' Q-44’ Q-47' « 1 R é um radical - (alq)-C (0)-NHR7, (alq) é metileno ou 1,2-etileno, em particular metileno, e R? é Ci-Cg-alquilo, que é não substituído ou substituído por halogénio, ciano ou piridilo, ou é C2-C4-alcinilo ou C3-C4-cicloalquilo. 12/
18. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, que é [(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico; ou (4-trifluorometil-tiazol-2-il)-amida do ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico; ou etilcarbamoilmetil-amida do ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico; ou prop-2-inilcarbamoilmetil-amida do ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil) -5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico; ou [(cianometil-carbamoil)-metil]-amida do ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico; ou [(2,2,2-trifluoro-etiltiocarbamoil)-metil]-amida do ácido 5- [5- (3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il-3-metil-tiofeno-2-carboxílico; ou [ (2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-[5(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxilico; ou [ (2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico; ou [ (2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida do ácido 5-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico.
19. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, que é [(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida do 13/ ácido 5- [5- (3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico.
20. Composição para o controlo de parasitas, compreendendo como ingrediente ativo pelo menos um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, para além de um transportador e/ou a dispersante.
21. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 na preparação de uma composição farmacêutica contra parasitas em animais de sangue quente.
22. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que os parasitas são ectoparasitas selecionados a partir do grupo que consiste em moscas, pulgas, piolhos, ácaros e carrapatos.
23. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que os parasitas são piolhos do mar. Lisboa, 11 de Dezembro de 2012
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