BR112020011506A2 - composições farmacêuticas de isoxazolina implantáveis e usos das mesmas - Google Patents

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Keith Freehauf
Anagha Avinash Bhakay
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Intervet International B.V.
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Abstract

Um implante para o controle de parasitas em animais de pecuária compreendendo um composto de isoxazolina de Fórmula (I) ou sal ou solvato do mesmo, em que o implante compreende um ou mais pellets, cada um dos quais compreende o composto de isoxazolina e um excipiente farmaceuticamente aceitável e um método de prevenção ou tratamento de uma infestação de parasitas usando o mesmo.

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE ISOXAZOLINA IMPLANTÁVEIS E USOS
DAS MESMAS Antecedentes
[001] Compostos de isoxazolina são conhecidos na técnica e esses compostos e seu uso como antiparasitário são descritos, por exemplo, no pedido de patente US 2007/0066617 e nos pedidos de Patente Internacional WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 e WO 2010/079077, cujas invenções, bem como as referências citadas na presente invenção, são incorporadas por referência. Esta classe de compostos é conhecida por possuir excelente atividade contra ectoparasitas, isto é, insetos e ácaros parasitas, tais como pulgas e carrapatos, e endoparasitas, tais como nematoides.
[002] Exemplos de compostos de isoxazolina são compostos de carbamoil benzamida fenil isoxazolina (CBPI). Um exemplo específico de um composto CBPI é 4-[5-(3,5-Diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-N- [(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN [864731-61-3])- fluralaner USAN.
fluralaner
[003] O fluralaner do composto CBPI é revelado no pedido de patente WO 2005/085216. A Patente U.S. Nº 9.655.884 revela métodos para prevenir a reinfestação de animais por pulgas, compreendendo administrar um composto de isoxazolina incluindo fluralaner. A administração sistêmica de compostos de isoxazolina por implantes subcutâneos também é revelada. Não há revelação da composição dos implantes ou do perfil de liberação do composto de isoxazolina uma vez implantado.
[004] A Patente Reemitida U.S Nº RE 39.592 revela implantes de liberação prolongada compreendendo promotores de crescimento e um polímero biodegradável. Não há revelação de implantes compreendendo isoxazolinas.
[005] As Patentes U.S. Nºs 7.767.708 e 7.999.005 revelam implantes compreendendo compostos promotores de crescimento em uma formulação de liberação imediata e em uma formulação de liberação controlada. Não há nenhuma revelação de implantes compreendendo isoxazolinas. Sumário da Invenção
[006] Um implante para o controle de parasitas em animais de pecuária compreendendo um composto de isoxazolina de Fórmula (I) R2 O N (R1)n
T Q (Fórmula I) em que R1 = halogênio, CF3, OCF3 ou CN; n = número inteiro de 0 até e incluindo 3; m = 1 ou 2; R2 = C1-C3 haloalquila; T = estrutura de anel: de 5, ou 6 membros, ou bicíclico, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais Y; Y = metila, halometila, halogênio, CN, NO2, NH2-C=S, ou dois radicais adjacentes Y juntos formam uma cadeia; Q = X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3, ou um anel N-heteroarila de 5 membros, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais;
X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS; R3 = hidrogênio, metila, haloetila, halopropila, halobutila, metoximetila, metoxietila, halometoximetila, etoximetila, haloetoximetila, propoximetila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarboniletila, tetrahidrofurila, metilaminocarbonilmetila, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetila, propilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, propenilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilciclopropila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila, cicloalquila,
em que, ZA = hidrogênio, halogênio, ciano, ou halometila (CF3); R4 = hidrogênio, etila, metoximetila, halometoximetila, etoximetila, haloetoximetila, propoximetila, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, ciclopropilcarbonila, metoxicarbonila, metoximetilcarbonila, aminocarbonila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilmetila, cianometilaminocarbonilmetila, ou haloetilaminocarboniletila; R5 = H, alquila, ou haloalquila; R6 = H, alquila, ou haloalquila; ou em que R3 e R4 juntos formam um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em:
e ou sal ou solvato do mesmo, em que o implante compreende um ou mais pellets e cada pellet compreende o composto de isoxaxolina e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[007] Outra modalidade é um método de tratamento ou prevenção de uma infestação de parasitas em animais de pecuária, compreendendo administrar o implante acima em animais que necessitam do mesmo. Descrição das Figuras
[008] Figura 1 - Dados do estudo farmacocinético (PK) de animais implantados com os pellets das Formulações 1A a 1H.
[009] Figura 2 - Dados do estudo farmacocinético (PK) de animais implantados com pellets de liberação retardada da Formulação 1G e pellets de liberação imediata da Formulação 1H.
[010] Figura 3 - Dados do estudo farmacocinético (PK) de animais implantados com os pellets das Formulações 3A a 3G. Descrição Detalhada
[011] A tecnologia de implantes é bem aceita e difundida nas áreas de saúde animal e aprimoramento da produção. Os estimulantes de crescimento são comumente usados para aprimorar o peso corporal de animais que são criados para abate, tais como gado, suínos, ovelhas e similares.
[012] No caso de gado, suínos e ovelhas, os estimulantes do crescimento são administrados como pellets sólidos que são injetados por um implante equipado com uma agulha hipodérmica. A agulha é usada para fazer um implante auto vedante e não cortante de superfície, recebendo punção abaixo da pele da orelha do animal. Pequenos pellets de hormônio do crescimento são forçados através da agulha e deixados sob a pele conforme a agulha é removida da orelha. As orelhas são geralmente descartadas no abate, de modo que nenhum resíduo não absorvido destes pellets acaba em produtos alimentares destinados aos seres humanos.
[013] Os pellets são administrados ao animal por um aparelho de implante subcutâneo através do orifício de uma agulha hipodérmica que é acoplada remotamente a um cartucho de pellets. Esse cartucho de pellets compreende uma pluralidade de pellets dimensionados para serem implantados através da agulha e posicionados no cartucho para alinhamento seletivo de um pellet com a agulha.
[014] Em uma modalidade, os pellets incluem pelo menos uma dose de um composto de isoxazolina de fórmula (I) para liberação imediata no primeiro pellet e pelo menos uma dose de um composto de isoxazolina de fórmula (I) de dose de liberação retardada no segundo pellet, cujos pellets combinados são embalados no cartucho em ordem sequencial para entrega simultânea das doses de liberação imediata e de liberação retardada como parte de uma única injeção.
[015] Portanto, em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para proteger um animal, especialmente um animal de pecuária, especialmente um animal de gado (ou bovídeo), da infestação de parasitas; o referido método compreendendo as etapas de: (a) fornecer um aparelho de implante para implantar pellets farmacêuticos em um animal através do orifício de uma agulha hipodérmica que é operacionalmente acoplada a um cartucho de pellets; (b) carregar o cartucho de pellets com uma dose de pellet farmacêutico de liberação imediata compreendendo um composto de isoxazolina de fórmula (I) em um primeiro pellet e uma dose de pellet de liberação retardada compreendendo um composto de isoxazolina de fórmula (I) em um segundo pellet; os referidos primeiro e segundo pellets sendo separados e discretos; (c) inserir a agulha hipodérmica sob a pele do animal e implantar a referida dose de liberação imediata e a referida dose retardada em uma única injeção; e (d) retirar a agulha hipodérmica de debaixo da pele do animal, de modo a deixar a dose de liberação imediata e a referida dose retardada abaixo da pele do animal.
[016] Em outra modalidade, tal método inclui a etapa de fornecer uma pluralidade de pellets de doses discretas.
[017] Em outra modalidade, um implante para implantação subcutânea em um animal é fornecido, compreendendo: (a) pelo menos uma dose de pellet farmacêutico discreta de liberação imediata compreendendo um composto de isoxazolina de fórmula (I); e (b) pelo menos uma dose de pellet discreta de liberação retardada compreendendo um composto de isoxazolina de fórmula (I); todos os referidos pellets sendo combinados em uma única unidade para implantação lado a lado no mesmo local. Definições
[018] O excipiente farmaceuticamente aceitável é uma substância inerte que forma um veículo ou meio para um fármaco.
[019] Desintegrantes são excipientes para implantes que ajudam a quebrar (desintegrar) um implante. A maioria dos desintegrantes incha em contato com a água, que exerce força sobre o comprimido, causando a quebra do implante. Exemplos de desintegrantes: amidoglicolato de sódio (SSG), croscarmelose sódica (CCS) e crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada).
[020] Diluente significa a substância usada para diluir uma mistura, uma suspensão ou uma solução.
[021] Aglutinante é um agente usado para conferir qualidades coesivas ao material em pó.
[022] Lubrificante é um agente usado para impedir a adesão do material sólido na superfície do equipamento de fabricação (por exemplo, matrizes e punções), para reduzir o atrito entre partículas e para melhorar a taxa de fluxo da granulação.
[023] Tensoativo significa um agente ativo de superfície ou um que afeta a tensão superficial.
[024] O agente antiaderente é uma substância que impede que os pellets revestidos grudem um no outro.
[025] Uma "infestação" de parasitas refere-se à presença de parasitas em números que representam um risco para seres humanos ou animais. A presença pode estar no ambiente, por exemplo, na forragem de animais, na pele ou pelo de um animal, etc. Quando a infestação a que se refere está dentro de um animal, por exemplo, no sangue ou em outros tecidos internos, o termo infestação também se destina a ser sinônimo do termo "infecção", como esse termo é geralmente entendido na técnica, a menos que indicado de outra forma.
[026] Animais de pecuária são bovídeos, tais como animais de gado, especialmente gado de corte, ovelhas, cabras e porcos.
[027] Os compostos de isoxazolina são conhecidos na técnica e os compostos desta classe são conhecidos por possuir excelente atividade contra infestações por parasitas tais como carrapatos, pulgas, piolhos e outros ectoparasitas. Modalidades da presente invenção são fornecidas abaixo.
[028] As isoxazolinas usadas com esta invenção podem estar na forma de um sal. Um sal pode ser vantajoso devido a uma ou mais de suas propriedades físicas, tais como estabilidade farmacêutica em diferentes temperaturas e umidades; propriedades cristalinas; e/ou uma solubilidade desejável em água, óleo ou outros solventes. Os sais ácidos e básicos podem tipicamente ser formados, por exemplo, misturando-se um composto com um ácido ou base, respectivamente, usando vários métodos conhecidos na técnica. Em geral, quando o sal se destina a ser administrado in vivo (por exemplo, a um animal) para um benefício terapêutico, o sal preferencialmente é farmaceuticamente aceitável.
[029] As isoxazolinas de Fórmula (I) estão na forma de complexos estáveis com moléculas de solvente que permanecem intactas após a remoção das moléculas de solvente não complexadas dos compostos. Esses complexos geralmente são chamados de "solvatos". Em alguns casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na estrutura cristalina do sólido cristalino. Um "solvato" abrange ambos solvatos em fase de solução e isoláveis. Exemplos de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos e similares. Um "hidrato" é um solvato em que a molécula de solvente é água. Um solvato destinado a ser usado in vivo preferencialmente é farmaceuticamente aceitável.
[030] Os pellets do implante têm o formato de um comprimido cilíndrico tendo um diâmetro de cerca de 2,0 mm a cerca de 6,0 mm e um comprimento de cerca de 1,0 mm a cerca de 8,0 mm.
[031] A expressão "liberação convencional" ou "liberação imediata" refere- se à liberação descontrolada do fármaco no sangue do animal, resultando em uma curta duração de ação. Os níveis iniciais do fármaco no sangue são inicialmente baixos, subindo rapidamente e depois diminuindo rapidamente (ver Pat. U.S. Nº RE 39.592).
[032] A liberação sustentada refere-se à liberação lenta de um fármaco na corrente sanguínea do animal por um período de tempo prolongado, em que os níveis sanguíneos do fármaco diminuem rapidamente ao longo do tempo, mas não tão rapidamente quanto na liberação convencional (ver Pat. U.S. Nº RE
39.592).
[033] Liberação retardada refere-se à liberação de um fármaco no sangue de animais após um período de indução subsequente à administração do fármaco, sem um estouro inicial.
[034] No contexto desta invenção, a isoxazolina nos pellets de liberação retardada deve ser liberada de modo a obter um nível sanguíneo de isoxazoleína para ser eficaz contra os parasitas alvo em cerca de 40 dias, preferencialmente cerca de 60 dias e ser sustentada pelo menos neste nível por mais 30 a 120 dias.
[035] A liberação imediata refere-se à liberação a curto prazo de um fármaco na corrente sanguínea do animal durante um curto período de tempo, em que os níveis sanguíneos do fármaco diminuem ao longo do tempo mais rapidamente do que na liberação retardada.
[036] No contexto desta invenção, a isoxazolina nos pellets de liberação imediata são preferidos para ser liberados de modo a obter um nível sanguíneo de isoxazolina para ser eficaz contra os parasitas alvo em menos de 7 dias e ser sustentada pelo menos neste nível por 50 a 60 dias adicionais.
[037] No contexto desta invenção, os termos intragranular e extragranular referem-se à ordem no processo de fabricação dos pellets de implante quando o tensoativo (por exemplo, poloxâmero) é introduzido. Em ambas as situações, uma pequena porção do tensoativo é dissolvida na solução aglutinante (por exemplo, povidona). Na versão intragranular, o restante do tensoativo é combinado com o composto de isoxazolina e o diluente (por exemplo, lactose). Esta mistura é então combinada com a solução aglutinante para formar grânulos que são então comprimidos em pellets. Na versão extragranular, os grânulos são formados misturando-se o composto isoxazolina, o diluente e a solução aglutinante. Uma vez que os grânulos se formam, então o tensoativo remanescente é misturado aos grânulos. A mistura resultante é então comprimida em pellets.
[038] Micronizado significa reduzir uma substância a um pó fino com partículas cujos tamanhos (dimensões) são medidos em mícrons (µm) (10 -6 metros) com menos de 10 µm ou preferencialmente com menos de 5 µm.
[039] Os poloxâmeros são copolímeros tribloco não iônicos compostos por uma cadeia central hidrofóbica de polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) flanqueada por duas cadeias hidrofílicas polioxietileno (poli(óxido de etileno)) (ver Patente U.S. Nº. 3.740.421).
[040] O Poloxâmero 124 é poli(etileno glicol)-bloco-poli(propileno glicol)- bloco-poli(etileno glicol, número CAS 9003-11-6). Também conhecido como Lutrol L44 ou Kollisolv P124.
[041] O Lutrol F68 é outro poli(etileno glicol)-bloco-poli(propileno glicol)- bloco-poli(etileno glicol), também conhecido como Poloxâmero 188 ou Kolliphor P188. Este poloxâmero tem um peso molecular médio na faixa de cerca de 7680 a 9510.
[042] O Poloxâmero 407 é outro poli(etileno glicol)-bloco-poli(propileno glicol)-bloco-poli(etileno glicol). Também conhecido como Plurônico 127. Este poloxâmero tem um peso molecular médio na faixa de cerca de 9840 a 14.600.
[043] A povidona é um polímero solúvel em água feito a partir do monômero N-vinilpirrolidona.
[044] Polímero biodegradável refere-se àqueles polímeros insolúveis em água de ocorrência natural e sintéticos que se degradam por hidrólise ou processos enzimáticos. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) e policaprolactona (PCL) (ver Patente U.S. Nº. RE
39.592).
[045] A administração sistêmica de medicamentos significa que o alvo (órgão ou parasita) é alcançado pela corrente sanguínea.
[046] Em uma modalidade de uma isoxazolina para uso na invenção, T é selecionado a partir de em que em T-1, T-3 e T-4, o radical Y = hidrogênio, halogênio, metila, halometila, etila, ou haloetila.
[047] Em uma modalidade de uma isoxazolina para uso na invenção, Q é selecionado a partir de em que R3, R4, X e ZA são como definidos acima, e ZB = ZD =
[048] Em uma modalidade, uma isoxazolina para uso na invenção é como apresentada na Tabela 1. Tabela 1:
(R1)n R2 R3 R4 T Y Q Z X 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH2OCH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 - T-2 - Q-6 ZB-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-7 ZB-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-5 ZB-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-2 ZD-1 CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CC H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CN H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-20 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 CH3 T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 CH3 T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-21 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH2SCH3 H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH3 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH(CH3)2 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)-ciclo-propila H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 C(O)CH3 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH2CH3 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 C(O)CH3 H T-22 Cl Q-1 - CH2 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-1 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-1 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 R3-1 (Z) H T-1 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 R3-1 (E) H T-1 CH3 Q-1 - CO
[049] Em uma modalidade, uma isoxazolina para uso na invenção é como apresentada na Tabela 2. Tabela 2: (R1)n R2 R3 R4 T Y Q Z X 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH2OCH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 - T-2 - Q-6 ZB-7 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-7 ZB-7 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-5 ZB-7 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-2 ZD-1 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CC H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CN H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 CH3 T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH2SCH3 H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH3 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH(CH3)2 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)-ciclo-propila H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 C(O)CH3 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH2CH3 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 C(O)CH3 H T-22 Cl Q-1 - CH2 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-1 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 R3-1 (Z) H T-1 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 R3-1 (E) H T-1 CH3 Q-1 - CO
[050] Em uma modalidade, uma isoxazolina para uso na invenção é o composto:
F F O N
F 1a
R
T Q R 1b 1c R (Fórmula 2) em que R1a, R1b, R1c são independentemente um do outro: hidrogênio, Cl ou CF3.
[051] Preferencialmente R1a e R1c são Cl ou CF3, e R1b é hidrogênio, Té em que Y é metila, bromo, Cl, F, CN ou C(S)NH2; n=1 ou 2; e Q é como descrito acima.
[052] Em uma modalidade de uma isoxazolina como definida na presente invenção, R3 é H e R4 é: -CH2-C(O)-NH-CH2-CF3, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2- C3 ou -CH2-CF3.
[053] A isoxazolina para uso na invenção também inclui sais, ésteres e/ou
N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis da mesma. Além disso, a referência a um composto de isoxazolina refere-se igualmente a qualquer uma das suas formas polimórficas ou estereoisômeros.
[054] No que diz respeito às formas estereoespecíficas, a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode empregar uma mistura racêmica de uma isoxazolina para uso na invenção, contendo quantidades iguais dos enantiômeros desse composto de isoxazolina como descrito acima. Alternativamente, a composição farmacêutica pode usar compostos de isoxazolina que contêm estereoisômeros enriquecidos comparada à mistura racêmica em um dos enantiômeros da isoxazolina como definido na presente invenção. Ademais, a composição farmacêutica pode usar um estereoisômero essencialmente puro desses compostos de isoxazolina. Tais preparações de estereoisômeros enriquecidos ou purificados de uma isoxazolina para uso na invenção podem ser preparadas por métodos conhecidos na técnica. Exemplos são processos químicos utilizando síntese catalítica assimétrica ou a separação de sais diastereoméricos (ver, por exemplo: WO 2009/063910, e JP 2011/051977, respectivamente).
[055] Em uma modalidade da composição farmacêutica de acordo com a invenção, a isoxazolina é uma ou mais selecionadas a partir do grupo que consiste em fluralaner, afoxolaner, lotilaner ou sarolaner.
[056] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é 4-[5-(3,5- Diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2,2,2- trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CAS RN 864731-61-3 - USAN fluralaner).
[057] Em uma modalidade, o fluralaner é S-fluralaner.
[058] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) é 4-[5-[3-Cloro-5- (trifluorometil)fenil]-4,5-di-hidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-
[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (CAS RN 1093861-60-9, USAN - afoxolaner) que foi revelado no WO2007/079162.
[059] Em uma modalidade da composição farmacêutica de acordo com a invenção, a isoxazolina é lotilaner (CAS RN: 1369852-71-0; 3-metil-N-[2-oxo-2- (2,2,2-trifluoroetilamino)etil]-5-[(5S)-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)- 4H-1,2-oxazol-3-il]tiofeno-2-carboxamida).
[060] Em uma modalidade da composição farmacêutica de acordo com a invenção, a isoxazolina é sarolaner (CAS RN: 1398609-39-6; 1-(5′-((5S)-5-(3,5- dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3′-H- espiro(azetidina-3,1′-(2)benzofuran)-1-il)-2-(metilsulfonil) etanona).
[061] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) é (Z)-4-[5-(3,5- Diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-N-[(metoxi-imino)metil]- 2-metilbenzamida (CAS RN 928789-76-8).
[062] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (I) é 4-[5-(3,5- diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-N-(tietan-3- il)benzamida (CAS RN 1164267-94-0) que foi revelado em WO2009/0080250.
[063] Em uma modalidade, o composto de acordo com a invenção é 5-[5- (3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-3-metil-N-[2-oxo-2- [(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]- 2-tiofenocarboxamida (CAS RN: 1231754-09-8), que foi revelado no documento WO 2010/070068.
[064] Em uma modalidade, o implante compreende um ou mais ingredientes ativos adicionais. Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é um hormônio ou uma lactona macrocíclica. Em uma modalidade, a lactona macrocíclica é moxidectina.
[065] Em uma modalidade, o ingrediente ativo adicional é para liberação imediata ou liberação retardada ou ambas.
[066] As composições de implante da invenção incluem excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, diluentes, aglutinantes, tensoativos, antioxidantes, conservantes, agentes estabilizadores de pH (por exemplo, tampões) e outros excipientes não ativos. Em outra modalidade, as composições da invenção podem compreender cerca de 0,01% a cerca de 20% (p/p) de excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outras modalidades, as composições podem compreender cerca de 0,01% a cerca de 5% (p/p), cerca de 0,1% a cerca de 10% (p/p) ou cerca de 0,1% a cerca de 5% (p/p) de excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outras modalidades, as composições podem compreender cerca de 5 a cerca de 15% (p/p) ou cerca de 5 a cerca de 10% (p/p) de excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Ainda em outra modalidade, as composições podem compreender cerca de 7 a cerca de 10% de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[067] Os tensoativos podem estar presentes nas composições da invenção em concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 15% (p/p), cerca de 1% a cerca de 10% (p/p) ou cerca de 5% a cerca de 10% (p/p). Mais tipicamente, os tensoativos podem estar presentes em concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 5% (p/p) ou cerca de 1 a cerca de 5% (p/p), ou cerca de 5 a cerca de 10% (p/p). Exemplos de tensoativos que podem ser usados nas composições incluem, mas não estão limitados a, monooleato de glicerila, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, ésteres de sorbitano, incluindo monooleato de sorbitano (Span® 20), álcool polivinílico, polissorbatos, incluindo o polissorbato 20 e o polissorbato 80, succinato de d-a-tocoferol polietilenoglicol 1000 (TPGS), lauril sulfato de sódio, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno (por exemplo, poloxâmeros tais como LUTROL® F87 e similares), polietilenoglicol, derivados de óleo de mamona incluindo óleo de mamona polioxil 35 (Cremophor® EL), óleo de mamona hidrogenado polioxil 40 (Cremophor® RH 40), óleo de mamona hidrogenado polioxil 60 (Cremophor® RH60); monolaurato de propileno glicol (LAUROGLYCOL®); ésteres de glicerídeos incluindo caprilato/caprato de glicerol (CAPMUL® MCM), glicerídeos poliglicolizados) (GELUCIRE®, glicerídeos caprílicos/cápricos PEG 300 (Softigen® 767), glicerídeos caprílicos/cápricos PEG 400 (Labrasol®), glicerídeos oleicos PEG 300 (Labrafil® M-1944CS), glicerídeos linoleicos PEG 300 (Labrafil® M-2125CS), estearatos de polietilenoglicol e hidroxiestearatos de polietilenoglicol, incluindo estearato de polioxil 8 (monoestearato de PEG 400), estearato de polioxil 40 (monoestearato PEG 1750 e similares). Os estearatos de polietilenoglicol (sinônimos incluem estearatos de macrogol, polioxilestearatos, estearatos de polioxietileno, estearatos etoxilados; CAS Nº 9004-99-3, 9005-08-7) são misturas de ésteres mono e distearatos de polímeros de polioxietileno misturados. O hidroxiestearato de polietilenoglicol é uma mistura de mono- e diésteres de ácido hidroxiesteárico com polietilenoglicóis. Um hidroxiestearato de polietilenoglicol que pode ser usado nas composições é o 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol. Em outra modalidade, as composições da invenção podem incluir o tensoativo 12- hidroxiestearato de polietilenoglicol 15 (Kolliphor® HS 15 da BASF), uma mistura de mono- e diésteres do ácido 12-hidroxiesteárico com 15 mols de óxido de etileno. Novamente, estes compostos, bem como suas quantidades, são bem conhecidos na técnica. Em outra modalidade da invenção, as composições da invenção podem incluir óleo de mamona polioxil 35 (Kolliphor® EL) como um tensoativo. Em outras modalidades, as composições da invenção podem incluir óleo de mamona hidrogenado polioxil 40 (Kolliphor® RH 40) ou óleo de mamona hidrogenado polioxil 60 como tensoativos. As composições da invenção também podem incluir uma combinação de tensoativos.
[068] Em uma modalidade, o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende um tensoativo.
[069] Em uma modalidade, o tensoativo é micronizado.
[070] Em uma modalidade, o tensoativo é extragranular.
[071] Em uma modalidade, o tensoativo é intragranular.
[072] Em uma modalidade, o tensoativo é um poloxâmero. Em uma modalidade, o tensoativo é um tensoativo não iônico, tal como um álcool graxo, ésteres de glicerila, ésteres de ácidos graxos de álcoois graxos e outros álcoois. Em uma modalidade, o tensoativo é um poloxâmero, estearato de polioxi 40, polietilenoglicol, propileno glicol, sorbitano, sacarose, colesterol, álcool laurílico, álcool cetílico, álcool estearílico ou misturas dos mesmos.
[073] Em uma modalidade, o poloxâmero é micronizado.
[074] Em uma modalidade, o tamanho do poloxâmero micronizado é de cerca de 5 µm, cerca de 10 µm, cerca de 15 µm, cerca de 20 µm, cerca de 25 µm, cerca de 30 µm, cerca de 35 µm ou cerca de 40 µm.
[075] Em uma modalidade, o poloxâmero é extragranular.
[076] Em uma modalidade, o poloxâmero é intragranular.
[077] Em uma modalidade, os pellets compreendem ainda excipientes adicionais.
[078] Em uma modalidade, o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende um diluente.
[079] Em uma modalidade, o diluente é selecionado a partir do grupo que consiste em lactose, manitol, sacarose sorbitol, dextrose, amidos, amidos hidrolisados e combinações dos mesmos.
[080] Em uma modalidade, o diluente é um açúcar. Em uma modalidade, o diluente é lactose. Em uma modalidade, o aglutinante é fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, celulose, caulino, manitol, cloreto de sódio, amido seco, açúcar em pó, sorbitol, sacarose, inositol, bentonita, tiras de amina de lactose, celulose microcristalina, amido de milho, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou misturas dos mesmos.
[081] Em uma modalidade, o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende um aglutinante.
[082] Em uma modalidade, o aglutinante é povidona (polivinilpirrolidona). Em uma modalidade, o aglutinante é amido, gelatina e açúcares tais como sacarose, glicose, dextrose e melaço. Na modalidade, o aglutinante é uma goma natural ou sintética, tal como acácia, alginato de sódio, carboximetilcelulose, metilcelulose e Veegum. Em uma modalidade alternativa, o aglutinante é polietilenoglicol, etilcelulose ou ceras. Misturas de qualquer um dos aglutinantes supracitados também são uma modalidade.
[083] Em uma modalidade, o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende um lubrificante.
[084] Em uma modalidade, o lubrificante é estearato de magnésio. Em uma modalidade, o lubrificante é estearato de cálcio, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados, polietilenoglicol (PEG) ou misturas dos mesmos.
[085] Em uma modalidade, o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende um desintegrante.
[086] Em uma modalidade, o desintegrante é amidoglicolato de sódio. Em uma modalidade, o desintegrante está em um amido, um amido reticulado, uma argila, uma celulose, uma celulose reticulada, um alginato, uma goma ou um polímero reticulado ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o desintegrante é amido de milho, amido de batata, croscarmelose ou crospovidona.
[087] Em uma modalidade, o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende um agente antiaderente.
[088] Em uma modalidade, o agente antiaderente é selecionado a partir do grupo que consiste em dióxido de silício, sílica fumada, talco e carbonato de magnésio.
[089] As composições da invenção podem conter outros ingredientes inertes, tais como antioxidantes, conservantes ou estabilizadores de pH. Esses compostos são bem conhecidos na técnica da composição. Antioxidantes tais como vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbil, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, n-propil galato, BHA (butil-hidroxi-anisol), BHT (butil-hidroxi-tolueno), BHA e ácido cítrico, monotioglicerol, terc-butil- hidroquinona (TBHQ), álcool benzílico e similares, podem ser adicionados à presente composição. Os antioxidantes são geralmente incluídos nas composições da invenção em quantidades de cerca de 0,01% a cerca de 3% ou de cerca de 0,01 a cerca de 2% (p/p), com base no peso total da composição (p/p). Em outra modalidade, as composições contêm cerca de 0,05 a cerca de 1,0% (p/p) de um ou uma mistura de antioxidantes.
[090] Conservantes, tais como o álcool benzílico, são adequadamente usados na composição em quantidades que variam de cerca de 0,01 a cerca de 10,0%, com cerca de 0,05 a cerca de 5,0% sendo especialmente preferencial. Outros conservantes incluem parabenos (metilparabeno e/ou propilparabeno), cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzóico, álcool benzílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidureia, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, álcool feniletílico, acetato de fenilmercúrio, borato de fenilmercúrio, nitrato de fenilmercúrio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal, e similares. As faixas preferenciais para esses compostos incluem a partir de cerca de 0,01 a cerca de 5%.
[091] Os compostos que estabilizam o pH da composição também podem estar presentes. Novamente, tais compostos são bem conhecidos por um técnico no assunto, bem como a maneira de usar estes compostos. Os sistemas tampão incluem, por exemplo, sistemas selecionados a partir do grupo que consiste em ácido acético/acetato, ácido málico/malato, ácido cítrico/citrato, ácido tartárico/tartarato, ácido láctico/lactato, ácido fosfórico/fosfato, glicina/glicinato, tris, ácido glutâmico/glutamatos e carbonato de sódio, especialmente fosfato de sódio ou citrato de sódio.
[092] Em uma modalidade, o implante compreende um ou mais pellets de liberação imediata e um ou mais pellets de liberação retardada.
[093] Em uma modalidade, a razão entre os pellets de liberação imediata e os pellets de liberação retardada está entre cerca de 1:10 e cerca de 10:1. Em uma modalidade, a razão entre os pellets de liberação imediata e os pellets de liberação retardada está entre cerca de 1:5 e cerca de 5:1. Em uma modalidade, a razão entre os pellets de liberação imediata e os pellets de liberação retardada é cerca de 1:1.
[094] Em uma modalidade, a porcentagem de fluralaner em cada pellet está entre cerca de 50% p/p a cerca de 90% p/p. Em uma modalidade, a porcentagem de fluralaner em cada pellet está entre cerca de 60% p/p a cerca de 80% p/p. Em uma modalidade, a porcentagem de fluralaner em cada pellet está entre cerca de 65% p/p a cerca de 75% p/p.
[095] Em uma modalidade, os pellets de liberação retardada são revestidos com um polímero biodegradável.
[096] Em uma modalidade, o polímero biodegradável é escolhido entre poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) e policaprolactona (PCL).
[097] Em uma modalidade, o polímero biodegradável é poli(ácido láctico- co-glicólico) (PLGA).
[098] Em uma modalidade, a razão dos monômeros de ácido láctico e ácido glicólico no PLGA é de cerca de 50:50 a cerca de 90:10.
[099] Em uma modalidade, a razão dos monômeros de ácido láctico e ácido glicólico no PLGA é 65:35.
[100] Uma modalidade da invenção é um implante para o controle de parasitas externos em animais de pecuária, compreendendo 8 a 10 pellets, em que os pellets são uma mistura de pellets de liberação imediata e pellets de liberação retardada, em que a) os pellets de liberação imediata compreendem i) um composto de isoxazolina de fórmula (I), especialmente fluralaner ii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e iii) poloxâmero micronizado, e b) os pellets de liberação retardada compreendem i) um composto de isoxazolina de fórmula (I), especialmente fluralaner ii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis,
[101] em que a razão entre os pellets de liberação imediata e os pellets de liberação retardada está entre 1:10 e 10:1.
[102] Em uma modalidade, os pellets de liberação retardada são revestidos com PLGA 65:35.
[103] Uma modalidade da invenção é um método de tratamento ou prevenção de uma infestação de parasitas em animais de pecuária, compreendendo administrar qualquer um dos implantes revelados na presente invenção.
[104] Em uma modalidade, os animais são bovídeos, tais como gado.
[105] Em uma modalidade, os animais são ovelhas, cabras ou porcos.
[106] Em uma modalidade, o animal é um animal de companhia. Em uma modalidade, o animal é um cachorro ou um gato.
[107] Em uma modalidade, o implante é inicialmente eficaz após o implante tão cedo quanto 1 dia, 7 dias, 10 dias, 2 semanas, 3 semanas, ou um mês.
[108] Em uma modalidade, o implante é eficaz por pelo menos 2 meses ou pelo menos 3 meses ou pelo menos 4 meses ou pelo menos 5 meses ou pelo menos 6 meses ou pelo menos 9 meses ou pelo menos 1 ano.
[109] Em uma modalidade, a administração do implante é através de injeção.
[110] Em uma modalidade, o parasita é um ectoparasita.
[111] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infestação/infecção por parasita em um animal, compreendendo administrar ao animal uma composição implantável compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de isoxazolina em conjunto com um excipiente farmaceuticamente aceitável que é adequado para implantação no animal. As composições ou composições da invenção têm eficácia duradoura contra ectoparasitas (por exemplo, pulgas, piolhos e carrapatos) e, em certas modalidades, também podem ser ativos contra endoparasitas que prejudicam os animais.
[112] Em uma modalidade da invenção, são fornecidos métodos para o tratamento ou prevenção de uma infestação ou infecção parasitária em um animal doméstico, os quais compreendem administrar uma composição de implante compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de isoxazolina ao animal. Os ectoparasitas contra os quais os métodos e composições da invenção são eficazes incluem, mas não estão limitados a, pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas e piolhos. Em certas modalidades em que as composições incluem um ou mais agentes ativos adicionais que são ativos contra parasitas internos, as composições e métodos da invenção também podem ser eficazes contra endoparasitas, incluindo, mas não limitados a cestoides, nematoides, ancilóstomos e lombrigas do trato digestivo de animais e humanos.
[113] Os ectoparasitas tratados incluem, mas não estão limitados a pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas, larvas de mosca varejeira, piolhos, mosca varejeira e combinações dos mesmos.
[114] Em outra modalidade para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é de um carrapato dos gêneros Boophilus/Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma especialmente Boophilus (Rhipicephalus), especialmente aquelas das espécies microplus (carrapato de gado), R. decoloratus e R. annulatus.
[115] Rhipicephalus microplus, R. decoloratus e R. annulatus são carrapatos de hospedeiro único, ou seja, todos os três estágios do ciclo de vida se passam no mesmo animal.
[116] Carrapatos com múltiplos hospedeiros significa que o carrapato cai no chão após cada estágio e o reanexa a outro hospedeiro, e as espécies de hospedeiros entre os diferentes estágios podem diferir são, por exemplo, Amblyoma cajennense, Ixodes holocyclus, ou seja, carrapato de paralisia: H. longicornis: Rhipicephalus appendiculatus e Amblyoma haebraum, Dermacentor albipictus, Amblyoma. maculatum, Amblyoma andersoni, Ixodes ricinus, Dermacentor marginatus.
[117] Exemplos adicionais de ectoparasitas incluem, mas não são limitados a moscas causadoras de miíases, tais como Dermatobia hominis (conhecida como Berne no Brasil) e Cochliomyia hominivorax (varejeira verde-garrafa); miíases de ovelhas, tais como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecida como ataque de moscas varejeiras na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul).
[118] Moscas picadoras, nomeadamente aquelas cujo adulto constitui o parasita, tais como Haematobia irritans (mosca de chifre), Haematobia irritans exiqua (mosca de búfalo) e Stomoxys calcitrans (mosca estábulo).
[119] Os piolhos sugadores consomem uma refeição de sangue do hospedeiro e são mais importantes na transmissão de patógenos. Os piolhos que mastigam ou mordem ingerem pelo e pele e, às vezes, sangue do hospedeiro; importantes parasitas tipo piolhos são o piolho picador de gado (Bovicola bovis), o piolho de nariz longo (Linognathus vituli), o pequeno piolho azul de gado (Solenopotes capillatus), o piolho de nariz curto (Haematopinus eurysternus), o piolho de cauda de gado (Haematopinus quadripertusus) e o piolho mordedor de ovelhas, de ovelhas e cabras (Bovicola ovis).
[120] Parasitas importantes do ácaro são, por exemplo, Chorioptes bovis, Sarcoptes scabiei e Psoroptes ovis.
[121] A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos na técnica por serem prejudiciais aos animais, especialmente animais de pecuária, especialmente ruminantes, mais especialmente gado ou ovelhas. Isso inclui, por exemplo, larvas dípteras migratórias.
[122] Em algumas modalidades da invenção, especialmente no caso de o composto de isoxazolina ser combinado com outro ingrediente ativo, a composição também pode ser usada para tratar contra endoparasitas, tais como os helmintos selecionados a partir do grupo que consiste em Anaplocephala, Ancylostoma, Anecador, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris e Trichostrongylus, entre outros.
[123] Em outra modalidade preferencial, os métodos e composições da invenção são usados para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em gado ou ovelhas. No tratamento de animais de pecuária, tais como gado ou ovelhas, os métodos e composições são particularmente eficazes contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans (mosca de chifre), Stomoxys calcitrans (mosca de estábulo), Bovicola bovis e B. ovis e miíases de ovelhas tais como Lucilia sericata, (mosca varejeira verde Europeia), Lucilia cuprina (mosca varejeira verde ou mosca australiana de ovelhas conhecida como ataque de moscas varejeiras na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul) Chrysomya rufifacies (larva da mosca peluda), Chrysomya varipes (mosca varejeira verde pequena), Calliphora stygia (mosca varejeira marrom comum), Calliphora augur (mosca varejeira marrom menor (oriental), Calliphora novicia (mosca varejeira marrom menor (ocidental).
[124] As espécies importantes de piolhos em animais ruminantes são Bovicola spp. e Linognathus spp (por exemplo, Bovicola ovis).
[125] Os termos "tratando" ou "tratar" ou "tratamento" pretendem significar a aplicação ou administração de uma composição da invenção a um animal que tenha uma infestação parasitária para a erradicação do parasita ou a redução do número de parasitas infestando o animal submetido ao tratamento. Nota-se que as composições da invenção podem ser usadas para evitar uma infestação parasitária.
[126] As composições da invenção são administradas em quantidades eficazes (parasiticidas) que são adequadas para controlar o parasita em questão na extensão desejada. Por "quantidade eficaz" pretende-se uma quantidade suficiente de uma composição da invenção para erradicar ou reduzir o número de parasitas que infestam o animal. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz do agente ativo alcança pelo menos 70% de eficácia contra o parasita alvo. Em outras modalidades, uma quantidade eficaz do agente ativo alcança pelo menos 80%, ou pelo menos 90% de eficácia contra as pragas alvo. Preferencialmente, uma quantidade eficaz do agente ativo alcançará pelo menos 95%, pelo menos 98% ou 100% de eficácia contra os parasitas alvo.
[127] Em cada aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção podem ser aplicados contra um único parasita ou combinações dos mesmos.
[128] As composições da invenção podem ser administradas continuamente, para tratamento ou prevenção de infecções ou infestações parasitárias. Desta maneira, as composições da invenção entregam uma quantidade eficaz dos compostos ativos ao animal em necessidade do mesmo para controlar os parasitas alvo.
EXEMPLOS Exemplo 1 - Formulações de pellets de implantes 1G 1H (Libera (Liberaçã Grupo 1A 1B 1C 1D 1E 1F ção o retard imediata ada) ) Indivíduo 1a6 7 a 12 13 a 18 19 a 24 25 a 30 31 a 36 Fluralaner (micronizado 70,0 70,0 70,0 70,0 70,0 70,0 80,0 71,7 )* Lactose* 13,5 13,5 13,5 18,5 13,5 13,5 14,0 13,4 Povidona 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 4,0 3,6 USP* Poloxâmero micronizado / / 9,0 / / / / 9,0 188/F68* Poloxâmero não- 9,0 9,0 4,0 / / / / micronizado 188/F68* Poloxâmero micronizado / / / / 9,0 / / / 407/127* Estearato de polioxil 40 / / / / / 9,0 / / granulado* Estearato de / 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,0 2,2 magnésio* Fluralaner/i 32mg 32mg 32mg 32mg 32mg 32mg 34mg 30mg mplante Ordem de Extragra Extragra Intragra Extragra Intragra Extragra Extragra adição de nular nular nular nular nular nular nular tensoativo
* Quantidades dadas em % p/p
[129] Formulação 1A: A povidona foi dissolvida em água para obter uma solução aquosa a 20% p/p de povidona. Uma pequena porção do Poloxâmero 188 não micronizado (0,5% p/p) foi dissolvida em solução de povidona para formar a solução aglutinante. Em um béquer separado, fluralaner e lactose foram misturadas com uma espátula para formar a mistura em pó. A solução aglutinante contendo povidona e poloxâmero foi lentamente adicionada à mistura em pó e misturada com uma espátula para obter grânulos. Os grânulos úmidos foram secos em um forno a 50°C durante 18 horas. Os grânulos secos foram moídos usando um pilão de almofariz e passados através de uma tela de malha 18. Os grânulos secos e peneirados foram então misturados aos 8,5% de Poloxâmero 188 não micronizado remanescentes. A mistura foi comprimida em pellets usando uma prensa Carver com ferramentas de 1/8” (3,175mm) B. Os pellets foram comprimidos usando 0,5 tonelada métrica de força. O peso alvo dos pellets foi de 45,8 mg para uma concentração de 32 mg de fluralaner/pellet, dureza alvo de 4 a 10 kP (ver Convenção Farmacopeia dos EUA, 2011, capítulo 1217). O diâmetro e o comprimento dos pellets foram de 3 mm e 4,6 mm, respectivamente. O tamanho total da batelada foi de 20g.
[130] Formulação 1B: Pellets preparados como descrito na Formulação 1A. Estearato de magnésio foi adicionado com o Poloxâmero 188 remanescente. O peso do pellet, as dimensões e a dureza foram as mesmas que dos pellets da Formulação 1A.
[131] Formulação 1C: A povidona foi dissolvida em água para obter uma solução aquosa a 20% p/p de povidona. Uma pequena porção do Poloxâmero 188 micronizado (0,5% p/p) foi dissolvida em solução de povidona para formar a solução aglutinante. Em um béquer separado, fluralaner, lactose e os 8,5% p/p do Poloxâmero 188 micronizado remanescentes foram misturados com uma espátula para formar a mistura em pó. A solução aglutinante contendo povidona e poloxâmero foi lentamente adicionada à mistura em pó e misturada com uma espátula para obter grânulos. Os grânulos úmidos foram secos em um forno a 50°C durante 18 horas. Os grânulos secos foram moídos usando um pilão de almofariz e passados através de uma tela de malha 18. Os grânulos secos e peneirados foram então misturados ao estearato de magnésio e comprimidos em pellets usando uma prensa Carver com ferramentas de 1/8” (3,175mm) B. Os pellets foram comprimidos usando 0,5 tonelada métrica de força. O peso alvo dos pellets foi de 45,8 mg para uma concentração de 32 mg de fluralaner/pellet, dureza alvo de 4 a 10 kP (ver Convenção Farmacopeia dos EUA, 2011, capítulo 1217). O diâmetro e o comprimento dos pellets foram de 3 mm e 4,6 mm, respectivamente.
[132] Formulação 1D: Pellets preparados como descrito nas Formulações 1A e 1B. O peso do pellet, as dimensões e a dureza foram as mesmas que dos pellets da Formulação 1A.
[133] Formulação 1E: Pellets preparados como descrito na Formulação 1C. O peso do pellet, as dimensões e a dureza foram as mesmas que dos pellets da Formulação 1C.
[134] Formulação 1F: Pellets preparados como descrito nas Formulações 1A e 1B. O peso do pellet, as dimensões e a dureza foram as mesmas que dos pellets da Formulação 1A.
[135] Formulação 1G: Fluralaner e lactose foram misturados em um béquer para formar uma mistura em pó usando uma espátula. Num béquer separado, a povidona foi dissolvida em água. A solução de povidona resultante foi lentamente adicionada à mistura em pó enquanto se misturava com uma espátula. A povidona foi usada como um aglutinante para aglomerar o pó para obter grânulos úmidos. Os grânulos foram secos a 60°C durante a noite (~24 horas). Os grânulos secos foram passados através de uma tela de malha 18 e misturados com estearato de magnésio. A mistura foi comprimida em pellets usando uma prensa Carver com ferramentas de 1/8” (3,175mm) B para um peso alvo de 42 mg/pellet para produzir 34 mg de fluralaner/pellet. O tamanho total da batelada foi de 20g.
[136] Formulação 1H: Fluralaner e lactose foram misturados em um béquer usando uma espátula para formar uma mistura em pó. Em um béquer separado, a povidona foi dissolvida em água. A solução de povidona foi lentamente adicionada à mistura em pó enquanto se misturava com uma espátula. A povidona foi usada como um aglutinante para aglomerar o pó para obter grânulos úmidos. Os grânulos foram secos a 60°C durante a noite (~24 horas). Os grânulos secos foram passados através de uma tela de malha 18 e misturados ao Poloxâmero 188 micronizado e ao estearato de magnésio. A mistura foi comprimida em pellets usando uma prensa Carver com ferramentas de 1/8” (3,175mm) B para um peso alvo de 42 mg/pellet para produzir 30 mg de fluralaner/pellet. O tamanho total da batelada foi de 20g. Exemplo 2: Estudo Farmacocinético (PK) das Formulações do Exemplo 1
[137] O estudo foi conduzido como um estudo multilocal, randomizado, estudo não-cego, usando um design paralelo. Os seis gados de corte que foram atribuídos a cada grupo 1A a 1H foram tratados uma vez por via subcutânea com implante auricular na dose de 1,0 mg de fluralaner/kg de peso corporal (PC). Em seguida, as amostras de sangue foram coletadas durante um período de 84 dias. Os resultados de PK para os grupos 1A a 1F fizeram parte de um estudo separado do Grupo 1G (liberação retardada) e 1H (liberação imediata). No entanto, as concentrações plasmáticas de s-fluralaner após a administração do implante de ambos os estudos são apresentadas na Figura 1. S-fluralaner é o enantiômero ativo do fluralaner.
[138] Os grupos 1A, 1B, 1D e 1F não liberaram fluralaner acima de um nível que indicaria eficácia contra as espécies de ectoparasitas alvo. As formulações 1A e 1B contêm Poloxâmero 188 não micronizado, que foi adicionado extragranular, enquanto os animais do Grupo 1C receberam uma formulação contendo Poloxâmero 188 micronizado, que foi adicionado intragranular. Os animais do grupo 1H receberam uma formulação contendo Poloxâmero 188 micronizado que foi adicionado extragranular. Comparando os perfis PK dos animais do grupo 1B e do grupo 1H, pode-se concluir que o Poloxâmero 188 micronizado melhora a liberação de fluralaner dos implantes. Os animais do grupo 1E e 1C mostram perfis PK semelhantes. A diferença entre as formulações dosadas para os animais dos Grupos 1C e 1E é que os animais do Grupo 1C receberam uma formulação contendo poloxâmero micronizado 188, enquanto os animais do Grupo 1E receberam uma formulação preparada com poloxâmero 407 micronizado. A liberação de fluralaner a partir de implantes contendo Poloxâmero 188 e 407 foi semelhante. Não foi observada melhora na liberação do fluralaner substituindo o poloxâmero 188 pelo estearato de poloxil 40 nos animais do grupo 1F (compare os grupos 1B e 1F). Os animais do grupo 1D receberam uma formulação com concentração reduzida de poloxâmero 188. Comparando os animais do grupo 1B e 1D, pode-se concluir que não houve impacto da redução da concentração de poloxâmero não micronizado 188 na liberação de fluralaner.
[139] Os animais do grupo 1H receberam formulação contendo Poloxâmero 188 micronizado enquanto os animais do grupo 1G receberam formulação sem Poloxâmero 188. A inclusão do poloxâmero 188 melhorou a liberação de fluralaner a partir dos implantes. A administração combinada dos pellets de liberação imediata (1H) e dos pellets de liberação retardada (1G) produziu níveis sanguíneos de fluralaner acima de um nível que indicaria eficácia contra as espécies de parasitas alvo em menos de 7 dias e manteve o nível sanguíneo de fluralaner pelo menos naquele nível durante mais de 90 dias. Isso indica que um implante combinando ambos estes pellets teriam ambas rapidez na eficácia definida e eficácia a longo prazo contra os parasitas alvo. Exemplo 3 - Formulações de Pellets de Implantes Adicionais
[140] A Tabela 3 mostra as formulações preparadas para avaliar o efeito de diferentes excipientes na PK, o efeito da expansão da formulação na PK e o efeito do revestimento dos pellets com PLGA em liberação prolongada. Tabela 3: Formulação 3A 3B 3C 3D 3E 3F 3G Ingredientes Conc. Conc. Conc. Conc. Conc. Conc. Conc. (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p) Fluralaner 70 70 70 70 65,7 65,7 70 (micronizado) Lactose 11,5 13,5 13,5 13,5 12,7 12,7 13,5 Povidona 5 3 5 5 4,7 4,7 5 Plurônico F68 9 6 9 9 8,5 8,5 9 (micronizado) Estearato de 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 magnésio PEG8000 5 Amidoglicolato de 2 sódio PLGA 65:35 5,9 5,9 Dióxido de silício 0,2 0,2 100 100 100 100 100 100 100
[141] O método de preparo das várias bateladas é descrito abaixo: Uma solução aquosa de aglutinante contendo povidona e 0,5% p/p de plurônico F68 (poloxâmero 188) foi preparada para todas as bateladas dissolvendo povidona e poloxâmero em água. O plurônico micronizado F68 (poloxâmero 188) foi usado em todas as formulações no novo estudo de PK porque a liberação do fluralaner foi melhor na Formulação 1C em comparação com a Formulação 1B no estudo de PK do Exemplo 2 acima.
[142] Formulação 3A: Em um pilão de almofariz, a lactose, metade da quantidade total de amidoglicolato de sódio (SSG), poloxâmero 188 e fluralaner foram misturados em conjunto. A mistura em pó foi granulada com solução aglutinante. Os grânulos úmidos foram secos a 60°C durante 24 horas. Os grânulos secos foram moídos com um pilão de almofariz e peneirados através de uma tela de malha 18. Os grânulos foram misturados com a metade da quantidade remanescente de SSG e estearato de magnésio. A mistura final foi comprimida em pellets.
[143] Formulação 3B: Em um pilão de almofariz, a lactose, 40% da quantidade total de polietilenoglicol 8000 (PEG8000), poloxâmero 188 e fluralaner foram misturados em conjunto. A mistura em pó foi granulada com solução aglutinante contendo povidona, 40% da quantidade total de polietilenoglicol 8000 e 0,5% p/p de poloxâmero 188. Os grânulos úmidos foram secos a 40°C durante 24 horas. Os grânulos secos foram moídos com um pilão de almofariz e peneirados através de uma tela de malha 18. Os grânulos foram misturados aos 20% remanescentes de PEG8000 e ao estearato de magnésio. A mistura final foi comprimida em pellets.
[144] Formulação 3G: A formulação é igual à Formulação 1C, exceto que 50% de poloxâmero 188 foi adicionado intragranular (antes da adição da solução aglutinante) e os 50% remanescentes foram adicionados extragranular (após a preparação dos grânulos).
[145] As formulações 3A, 3B e 3G foram compactadas em pellets usando um simulador de compressão com ferramentas de 1/8” (3,175mm) B. A força de compressão de 1 a 2 kN foi usada para fabricar pellets com um peso de 45 a 50 mg, dureza de 4 a 10 kP, 3 mm de diâmetro e 4,6 mm de altura. O tamanho total da batelada foi de 20g.
[146] Formulação 3C: A formulação e o processo de preparação foram os mesmos da Formulação 1C, exceto que a Formulação 3C foi ampliada em um granulador úmido de elevado cisalhamento. O tamanho total da batelada foi de 500g.
[147] Formulação 3D: Esta batelada foi preparada como Formulação 1B, exceto que o tamanho total da batelada foi de 500g.
[148] Formulações 3E e 3F: Os pellets foram preparados como nas Formulações 3C e 3D, respectivamente. Cada pellet foi revestido com PLGA 65:35 para produzir as Formulações 3E e 3F, respectivamente. Portanto, a Formulação 3E corresponde a um pellet revestido da Formulação 3C e a Formulação 3F corresponde a um pellet revestido da Formulação 3D. O PLGA 65:35 foi dissolvido em acetona. 0,2% p/p de dióxido de silício foi disperso em solução de PLGA/acetona. Foi adicionado dióxido de silício para evitar que os pellets grudassem um nos outros após o revestimento. Os pellets foram carregados na tigela de revestimento do mini revestidor Caleva. Os pellets foram fluidizados e a solução de PLGA foi pulverizada sobre os pellets à temperatura ambiente. A acetona evaporou deixando um revestimento de PLGA nos pellets. Exemplo 4: Estudo Farmacocinético (PK) das Formulações do Exemplo 3
[149] O estudo foi conduzido como um estudo multilocal, randomizado, estudo não-cego, usando um design paralelo. Os seis gados de corte que foram atribuídos a cada grupo 3A a 3G foram tratados uma vez por via subcutânea com implante auricular na dose de 1,0 mg de fluralaner/kg de peso corporal (PC). Em seguida, as amostras de sangue foram coletadas durante um período de 147 dias. A concentração plasmática de s-fluralaner após a administração do implante a partir deste estudo é apresentada na Figura 3. S-fluralaner é o enantiômero ativo do fluralaner.
[150] Uma mistura de pellets não revestidos e revestidos foi testada neste estudo de PK. O plano de dosagem é apresentado abaixo:
1. Grupo 1: Cada animal recebeu 5 pellets não revestidos da Formulação 3A e 5 pellets revestidos da Formulação 3E.
2. Grupo 2: Cada animal recebeu 10 pellets da Formulação 3B.
3. Grupo 3: Cada animal recebeu 10 pellets da Formulação 3G.
4. Grupo 4: Cada animal recebeu 10 pellets da Formulação 3C.
5. Grupo 5: Cada animal recebeu 5 pellets não revestidos da Formulação 3C e 5 pellets revestidos da Formulação 3E.
6. Grupo 6: Cada animal recebeu 5 pellets não revestidos da Formulação 3D e 5 pellets revestidos da Formulação 3F.
[151] Todos os grupos de 1 a 6 liberaram fluralaner acima de um nível que indicaria eficácia contra as espécies de ectoparasitas alvo. Não houve diferenças significativas entre as várias formulações. Os grupos 5 e 1 liberaram fluralaner ligeiramente acima do nível de eficácia até 147 dias. Ao adicionar 21 dias para completar a duração do ciclo de vida do carrapato, é possível alcançar uma eficácia de aproximadamente 6 meses com os grupos 1 e 5. O Grupo 1 recebeu 5 pellets não revestidos da formulação 3A e 5 pellets revestidos da formulação 3E, enquanto o Grupo 5 recebeu 5 pellets não revestidos da formulação 3C e 5 pellets revestidos da formulação 3E. Os pellets não revestidos do Grupo 1 contêm um super desintegrante que ajuda na quebra mais rápida dos pellets, levando a uma maior liberação de fluralaner em 2 semanas. O Grupo 5 também tem um início de liberação desejável em 2 semanas, indicando que não é necessário incluir um super desintegrante nos pellets. Além disso, os pellets do Grupo 5 seriam preferidos porque pellets sem revestimento (Formulação 3C) e pellets revestidos (Formulação 3E) contêm o mesmo pellet principal.
[152] O Grupo 6 liberou fluralaner apenas ligeiramente abaixo do nível de eficácia no dia 147. O Grupo 6 também recebeu 5 pellets revestidos (Formulação 3F) e 5 pellets não revestidos (Formulação 3D), mas os pellets continham Poloxâmero 188 extragranular, enquanto os pellets do Grupo 5 tinham
Poloxâmero 188 intragranular.
O perfil PK do Grupo 5 é apenas ligeiramente melhor que o Grupo 6, indicando que a adição de Poloxâmero 188 intragranular seria preferida.
O Grupo 4 recebeu 10 pellets não revestidos com Poloxâmero 188 intragranular.
A comparação dos perfis de PK dos Grupos 5 e 4 sugere que os pellets revestidos ajudaram na liberação sustentada de fluralaner após 120 dias.
Não foi observada melhora na liberação do fluralaner usando uma mistura de Poloxâmero 188 intragranular e extragranular (compare os Grupos 4 e 3) versus o uso do Poloxâmero 188 intragranular sozinho.
A adição de PEG8000 na formulação 3B (Grupo 2) não ajudou na liberação sustentada.
Este estudo de PK indica que um implante combinando ambos estes pellets não revestidos e revestidos teriam ambas rapidez na eficácia definida e eficácia de longo prazo contra os parasitas alvo.

Claims (31)

REIVINDICAÇÕES
1. Implante para o controle de parasitas em animais de pecuária, caracterizado pelo fato de que compreende um composto de isoxazolina de Fórmula (I): R2 O N (R1)n
T Q (Fórmula I) em que: R1 = halogênio, CF3, OCF3, ou CN; n = número inteiro de 0 até e incluindo 3; m = 1 ou 2; R2 = C1-C3 haloalquila; T = estrutura de anel: de 5, ou 6 membros, ou bicíclico, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais Y; Y = metila, halometila, halogênio, CN, NO2, NH2-C=S, ou dois radicais adjacentes Y juntos formam uma cadeia; Q = X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3 ou um anel N-heteroarila de 5 membros, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais; X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS; R3 = hidrogênio, metila, haloetila, halopropila, halobutila, metoximetila, metoxietila, halometoximetila, etoximetila, haloetoximetila, propoximetila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarboniletila, tetrahidrofurila, metilaminocarbonilmetila, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetila, propilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, propenilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilciclopropila,
alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila, cicloalquila,
em que: ZA = hidrogênio, halogênio, ciano ou halometila (CF3); R4 = hidrogênio, etila, metoximetila, halometoximetila, etoximetila, haloetoximetila, propoximetila, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila,
ciclopropilcarbonila, metoxicarbonila, metoximetilcarbonila, aminocarbonila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilmetila, cianometilaminocarbonilmetila, ou haloetilaminocarboniletila; R5 = H, alquila, ou haloalquila; R6 = H, alquila, ou haloalquila; ou em que R3 e R4 juntos formam um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: e ou sal ou solvato do mesmo, em que o implante compreende um ou mais pellets e cada pellet compreende o composto de isoxazolina e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
2. Implante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende um diluente.
3. Implante, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o diluente é lactose.
4. Implante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende um aglutinante.
5. Implante, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o aglutinante é povidona.
6. Implante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o implante compreende um ou mais pellets de liberação imediata e um ou mais pellets de liberação retardada.
7. Implante, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável dos pellets de liberação imediata compreende um tensoativo.
8. Implante, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o tensoativo é micronizado.
9. Implante, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o tensoativo é extragranular.
10. Implante, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o tensoativo é intragranular.
11. Implante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que o tensoativo é um poloxâmero.
12. Implante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a porcentagem do composto de isoxazolina em cada pellet é entre cerca de 50% p/p e cerca de 90% p/p.
13. Implante, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a porcentagem do composto de isoxazolina em cada pellet é entre cerca de 65% p/p e cerca de 75% p/p.
14. Implante, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto de isoxazolina é fluralaner.
15. Implante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 14, caracterizado pelo fato de que a razão dos pellets de liberação imediata para os pellets de liberação retardada é entre cerca de 1:10 e cerca de 10:1.
16. Implante, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a razão dos pellets de liberação imediata e os pellets de liberação retardada é cerca de 1:1.
17. Implante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 16, caracterizado pelo fato de que os pellets de liberação retardada são revestidos com um polímero biodegradável.
18. Implante, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o polímero biodegradável é escolhido a partir de poli(ácido láctico-co- glicólico) (PLGA) e policaprolactona (PCL).
19. Implante, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o polímero biodegradável é poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA).
20. Implante, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a razão dos monômeros de ácido láctico e ácido glicólico no PLGA é de cerca de 50:50 a cerca de 90:10.
21. Implante, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a razão dos monômeros de ácido láctico e ácido glicólico no PLGA é 65:35.
22. Implante para o controle de parasitas externos em animais de pecuária, caracterizado pelo fato de que compreende 8 a 10 pellets, em que os pellets são uma mistura de pellets de liberação imediata e pellets de liberação retardada, em que: a) os pellets de liberação imediata compreendem: i) fluralaner ii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e iii) poloxâmero micronizado, e b) os pellets de liberação retardada compreendem: i) fluralaner ii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em que a razão dos pellets de liberação imediata e os pellets de liberação retardada é entre 1:10 e 10: 1.
23. Implante, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que os pellets de liberação retardada são revestidos com PLGA 65:35.
24. Implante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o parasita é um ectoparasita.
25. Uso de um composto de isoxazolina ou sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um implante definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 para tratar ou prevenir uma infestação de parasitas em animais de pecuária.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que os animais são bovídeos.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que os animais são ovelhas, cabras ou porcos.
28. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 27, caracterizado pelo fato de que o implante é eficaz por pelo menos 3 meses.
29. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 28, caracterizado pelo fato de que o implante é aplicado através de injeção.
30. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 29, caracterizado pelo fato de que o parasita é um ectoparasita.
31. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112022010049A2 (pt) * 2019-12-16 2022-08-16 Intervet Int Bv Controle de parasita em ruminantes
WO2021122513A1 (en) * 2019-12-16 2021-06-24 Intervet International B.V. Composition for lice control
CA3205997A1 (en) * 2020-12-21 2022-06-30 University Of Georgia Research Foundation Inc. Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3740421A (en) 1966-09-19 1973-06-19 Basf Wyandotte Corp Polyoxyethylene-polyoxypropylene aqueous gels
US6645192B2 (en) * 1998-09-30 2003-11-11 Ivy Animal Health, Inc. Pellet implant system for immediate and delayed release of antiparasitic drug
US7767708B2 (en) 1998-11-04 2010-08-03 Schering-Plough Animal Health Corp. Growth stimulant compositions
US6498153B1 (en) 1998-12-31 2002-12-24 Akzo Nobel N.V. Extended release growth promoting two component composition
JP4883296B2 (ja) 2004-03-05 2012-02-22 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
PL2957284T3 (pl) 2007-06-27 2018-08-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sposób zwalczania szkodników zwierzęcych
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
WO2009063910A1 (ja) 2007-11-12 2009-05-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法
TWI411395B (zh) 2007-12-24 2013-10-11 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
CA2747060A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
JP5608676B2 (ja) 2008-12-19 2014-10-15 ノバルティス アーゲー イソオキサゾリン誘導体及びその殺虫剤としての使用
JP5679102B2 (ja) 2009-08-03 2015-03-04 日産化学工業株式会社 ジヒドロイソキサゾール置換安息香酸化合物の光学活性体とジアステレオマー塩及びその製造方法
EA201490233A8 (ru) * 2011-07-14 2015-01-30 Ранбакси Лабораториз Лимитед Стабильные лекарственные формы артеролана и пиперахина
HUE041514T2 (hu) * 2012-02-06 2019-05-28 Merial Inc Szisztémásan ható hatóanyagokat tartalmazó, parazitaellenes, szájon át adagolt állatgyógyászati készítmények, eljárások és alkalmazásuk
JP6209272B2 (ja) * 2013-09-30 2017-10-04 ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー 長時間作用型スピロイソキサゾリン製剤
CN105992517B (zh) 2013-12-10 2020-03-06 英特维特国际股份有限公司 异噁唑啉化合物的抗寄生虫用途
JP6428778B2 (ja) 2014-07-28 2018-11-28 住友化学株式会社 アミド化合物及びその有害節足動物防除用途
SG10201912724SA (en) * 2015-04-08 2020-02-27 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Extended release injectable formulations comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
KR20190091268A (ko) * 2016-10-31 2019-08-05 더 스크립스 리서치 인스티튜트 매개체 전파 질환의 전염을 예방하기 위한 방법 및 조성물

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