KR20190091268A

KR20190091268A - 매개체 전파 질환의 전염을 예방하기 위한 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20190091268A
Application number: KR1020197015635A
Authority: KR
Inventors: 매튜 에스 트랑블레; 아르납 케이 채터지; 피터 지 슐츠; 코엔 데커링; 마리 밀리아니코
Original assignee: 더 스크립스 리서치 인스티튜트; 트롭아이큐 헬스 사이언시스
Priority date: 2016-10-31
Filing date: 2017-10-30
Publication date: 2019-08-05
Also published as: CN110167540A; AU2017347886A1; EP3532041A4; MA46641A; JP2020503369A; MX2019005040A; EP3532041A1; CA3042306A1; WO2018081733A1; US20200061026A1

Abstract

본원에서 인간 집단에게 살충 약물을 대량 투여함으로써 매개체 전파 질환의 전염을 예방하는 방법을 개시한다. 약물에 의해 표적화된 예시적인 매개체는 곤충강(class)의 것이고, 이는 아노펠레스(Anopheles) 속 및 아에데스(Aedes) 속을 포함한다.

Description

매개체 전파 질환의 전염을 예방하기 위한 방법 및 조성물

상호 참조

본 출원은 2016년 10월 31일 출원된 미국 가출원 제62/415,287호를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.

매개체(vector)는 인간들끼리 및 인간과 동물 간의 감염성 질환을 전염시킬 수 있는 살아있는 유기체이다. 예시적인 매개체는 곤충, 예컨대, 모기, 트리아토민 노린재(triatomine bug), 체체파리 및 흑파리뿐만 아니라, 체외기생충, 예컨대, 참진드기 및 벼룩을 포함한다. 일반적으로, 감염성 질환은 매개체와 인간 또는 동물 사이에서 전달되는 유기체에 의해 유발된다. 매개체가, 감염된 인간 또는 동물을 물거나 흡혈하는 동안 유기체를 섭취한 후, 후속하여 물거나 흡혈하는 동안 새로운 인간 또는 동물 내로 유기체를 주입하였을 때에 유기체는 전달될 수 있다. 질환의 병원체인 예시적인 유기체로는 기생충, 예컨대, 말라리아를 유발하는 플라스모디움(Plasmodium) 속의 기생충; 및 바이러스, 예컨대 지카 바이러스를 포함한다.

본 개시내용은 인간 또는 동물에게 매개체에게 치명적인 화합물을 투여함으로써 감염성 유기체의 매개체 전파 전염을 치료 또는 예방하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 인간 또는 동물을 물거나 흡혈하는 동안 매개체는 화합물을 섭취한 후, 사멸하게 되고, 이로써, 매개체는 유기체를 또 다른 숙주에게로 추가로 전염시키지 못하게 된다. 특정 방법에서, 화합물은 인간에게로의 대량 약물 투여용으로 제제화되고, 이로써 매개체 전파 질환에 걸릴 위험이 있는 인간 집단 중 상당수가 화합물을 투여받게 된다. 제제는 한 번에 수개월 동안 감염성 유기체에게 치명적일 수 있는 화합물을 단일 코스로 투여할 수 있도록 허용하는 것을 포함한다. 상기 경우에, 단일 코스는, 모기와 같은 유기체가 만연하고, 전염 위험이 증가되어 있는 때인 특정 계절의 시작과 부합하여 수행될 수 있다.

한 측면에서, 본원에서는 인간에게 살충제를 투여하는 단계를 포함하는 매개체 구제 방법으로서, 살충제는 매개체가 인간을 물거나 흡혈하는 동안, 투여된 살충제에 노출되는 매개체에게 치명적인 것인 매개체 구제 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 인간은 살충제를 (a) 단일 용량으로, 또는 (b) 약 3일 이하의 기간에 걸쳐 복수 용량으로 투여받고; 여기서, 단일 용량 또는 복수 용량은 3개월마다 1회 또는 그 이하의 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 단일 용량 또는 복수 용량은 9개월마다의 이하의 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 매개체가, 투여된 살충제에 투여 후 약 30, 60, 90 또는 120 일 이내에 노출되는 경우, 투여된 살충제는 매개체를 사멸시키는 데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 살충제는 노출 약 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 일 이내에 매개체에게 치명적이다. 일부 실시양태에서, 매개체는 모기, 트리아토민 노린재, 체체파리, 모래파리 및 흑파리로부터 선택되는 곤충 매개체이다. 일부 실시양태에서, 곤충 매개체는 아에데스(Aedes), 아노펠레스(Anopheles), 큐렉스(Culex), 및 플레보토무스(Phlebotomus)로부터 선택되는 속의 모기이다. 일부 실시양태에서, 곤충 매개체는 기생충을 전염시킬 수 있는 모기이다. 일부 실시양태에서, 기생충은 플라스모디움 속의 기생충이다. 일부 실시양태에서, 곤충 매개체는 플라비바이러스, 분야바이러스, 및 토가바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있는 모기이다. 일부 실시양태에서, 살충제는 체외기생충 박멸제이다. 일부 실시양태에서, 살충제는 이속사졸린 화합물이다. 일부 실시양태에서, 살충제는 하기 화학식 (I)을 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:

상기 식에서,

각각의 R¹은 독립적으로 -D, -OR⁵, -SR⁵, -N(R⁶)(R⁷), -F, -Cl, -Br, -I, -C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -CN, -NO₂, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₆헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;

각각의 R⁵는 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환된 C₁-C₆알킬, 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;

각각의 R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₇헤테로알킬로부터 선택되고;

R⁶ 및 R⁷은 임의로 그들이 부착되는 N-원자와 함께 N 함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고;

R²는 -H, -F, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₆헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 벤질, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;

각각의 R³ 및 R⁴는 독립적으로 -H, -F, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₇헤테로알킬; 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₆헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;

m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

G는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

일부 실시양태에서, G는

이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 -D, -OR⁵, -SR⁵, -N(R⁶)(R⁷), -F, -Cl, -Br, -I, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₇알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₇알키닐, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₆헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;

2개의 R⁸ 기는 임의로 그들이 부착되는 인접한 탄소 원자와 함께 방향족 또는 부분적으로 포화된 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;

각각의 X는 독립적으로 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NR⁶-, -C(=O)-, 및 -(CR⁹R¹⁰)_s-로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 -H, -D, -F, -OR⁵, -C(O)R⁵, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬; 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₇헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; s는 1, 2, 또는 3이고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

o는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;

p는 0, 1, 2, 또는 3이고;

q는 0, 1, 또는 2이고;

r은 0, 1, 또는 2이고;

A는

이고, 여기서,

Z¹, Z², 및 Z³은 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 -(CR¹²R¹³)_u-, -NR⁶-, -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -C(=O)(CR¹²R¹³)_u-, -(CR¹²R¹³)_uC(=O)-, -C(=O)NR⁶-, -NR⁶C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR⁶-, -NR⁶C(=O)O-, -NR⁶C(=O)NR⁶-, -C(=O)NR⁶(CR¹²R¹³)_u-, -NR⁶C(=O)(CR¹²R¹³)_u-, -(CR¹²R¹³)_uC(=O)NR⁶ ^-, 및 -(CR¹²R¹³)_uNR⁶C(=O)-로부터 선택되고;

각각의 R¹² 및 R¹³은 독립적으로 -H, -D, -F, -OR⁵, -C(O)R⁵, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬; 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₇헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;

u는 1, 2, 3, 또는 4이고;

R¹¹은 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₆헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

일부 실시양태에서,

이다.

일부 실시양태에서,

이다.

일부 실시양태에서,

이다.

일부 실시양태에서, A는

이다.

일부 실시양태에서, A는

이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 플루랄라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-플루랄라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 사롤라너

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 살충제는 경구 제형으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 인간에게 투여되는 살충제의 각 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 인간에게 투여되는 살충제의 각 용량은 약 150 mg 내지 약 750 mg이다.

또 다른 측면에서, 본원에서는 매개체로부터 인간 집단으로의 질환 유발 유기체의 전염을 예방하는 방법으로서, 집단의 복수의 개체들 각각에게 살충제를 투여하는 단계를 포함하며; 매개체는 복수의 개체들 구성원을 물거나 흡혈하는 동안, 투여된 살충제에 노출되고, 매개체가, 투여된 살충제에 투여 후 약 30, 60, 90 또는 120 일 이내에 노출되는 경우, 투여된 살충제는 매개체를 사멸시키는 데 효과적인 것인 예방 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 살충제는 단일 용량으로 복수의 개체들 각각에게 투여되고, 단일 용량은 임의로 3개월마다의 이하로 반복된다. 일부 실시양태에서, 살충제는 약 3일 이하의 기간에 걸쳐 복수 용량으로 복수의 개체들 각각에게 투여되고, 복수 용량은 임의로 3개월마다의 이하로 반복된다. 일부 실시양태에서, 매개체는 모기, 트리아토민 노린재, 체체파리, 모래파리 및 흑파리로부터 선택되는 곤충 매개체이다. 일부 실시양태에서, 곤충 매개체는 아에데스, 아노펠레스, 큐렉스, 및 플레보토무스로부터 선택되는 속의 모기이다. 일부 실시양태에서, 곤충 매개체는 기생충을 전염시킬 수 있는 모기이다. 일부 실시양태에서, 기생충은 플라스모디움 속의 기생충이다. 일부 실시양태에서, 곤충 매개체는 플라비바이러스, 분야바이러스, 및 토가바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있는 모기이다. 일부 실시양태에서, 살충제는 경구 제형으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 복수의 개체들에게 투여되는 살충제의 각 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 복수의 개체들에게 투여되는 살충제의 각 용량은 약 150 mg 내지 약 750 mg이다. 일부 실시양태에서, 살충제는 체외기생충 박멸제이다. 일부 실시양태에서, 살충제는 이속사졸린 화합물이다. 일부 실시양태에서, 살충제는 하기 화학식 (I)을 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:

상기 식에서,

m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

일부 실시양태에서, G는

이고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

o는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;

p는 0, 1, 2, 또는 3이고;

q는 0, 1, 또는 2이고;

r은 0, 1, 또는 2이고;

A는

이고, 여기서,

u는 1, 2, 3, 또는 4이고;

일부 실시양태에서,

이다.

일부 실시양태에서,

이다.

일부 실시양태에서,

이다.

일부 실시양태에서, A는

이다.

일부 실시양태에서, A는

이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 플루랄라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-플루랄라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 사롤라너

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

또 다른 측면에서, 본원에서는 인간에게 살충제를 투여하는 단계를 포함하고; 여기서, 살충제는, 매개체가 인간을 물거나 흡혈하는 동안, 투여된 살충제에 노출된 매개체에게 치명적인 것인, 매개체 구제 방법을 제공한다. 일부 경우에서, 살충제는 노출 약 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 일 이내에 매개체에게 치명적이다. 일부 경우에서, 살충제는 체외기생충 박멸제이다. 일부 경우에서, 살충제는 이속사졸린 화합물. 일부 경우에서, 이속사졸린 화합물은 하기 화학식 (I)을 가진다:

상기 식에서,

m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

일부 실시양태에서, G는

이고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

o는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;

p는 0, 1, 2, 또는 3이고;

q는 0, 1, 또는 2이고;

r은 0, 1, 또는 2이고;

A는

이고, 여기서,

u는 1, 2, 3, 또는 4이고;

일부 실시양태에서,

이다.

일부 실시양태에서,

이다.

일부 실시양태에서,

이다.

일부 실시양태에서, A는

이다.

일부 실시양태에서, A는

이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 플루랄라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 사롤라너

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 경우에서, 살충제는 플루랄라너, 아폭솔라너, 사롤라너, 알레트린, 레스메트린, 페노트린, 에토펜프록스, 퍼메트린, 이미다클로프리드, 피프로닐, 메토프렌, 페녹시카브, 피리프록시펜, 루페뉴론, 디플루벤주론, 아미트라즈, 셀라멕틴, 니텐피람, 디노테퓨란, 스피노사드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 포함한다. 일부 경우에서, 살충제는 글루타메이트 개폐 클로라이드 채널을 표적화한다. 일부 경우에서, 살충제는 γ-아미노부티르산(GABA: γ-aminobutyric acid)-개폐 클로라이드 채널(GABACl)을 표적화한다. 일부 경우에서, 살충제는 디엘드린과는 다른 위치에서 γ-아미노부티르산(GABA)-개폐 클로라이드 채널을 표적화한다. 일부 경우에서, 매개체는 rdl 유전자좌 중에, 사이클로디엔, 린데인, 피크로톡신, 다른 경련유발제, 또는 그의 조합에 대한 내성을 부여하는 돌연변이를 가진다. 일부 경우에서, 매개체는 rdl 유전자좌 중에, 피프로닐에 대한 부분적인 내성을 부여하는 돌연변이를 가진다. 일부 경우에서, 사이클로디엔은 디엘드린이다. 일부 경우에서, 다른 경련유발제는 BIDN(3,3-비스(트리플루오로메틸)비사이클로[2,2,1]헵탄-2,2-디카보니트릴), EBOB(에티닐비사이클로오르토벤조에이트), 또는 그의 조합을 포함한다.

일부 경우에서, 매개체는 곤충 매개체이다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 모기, 트리아토민 노린재, 체체파리, 및 흑파리로부터 선택된다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 아에데스, 아노펠레스, 큐렉스, 및 플레보토무스로부터 선택되는 속의 모기이다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 플라비바이러스, 분야바이러스 및 토가바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있는 모기이다. 일부 경우에서, 플라비바이러스는 지카 바이러스, 일본 뇌염, 뎅기열 바이러스, 황열병 바이러스, 포와센(Powassan) 바이러스 및 우수투 바이러스로부터 선택된다. 일부 경우에서, 분야바이러스는 리프트 밸리 열병(Rift Valley fever), 툰타 토로(Punta Toro) 바이러스, 라 크로세(La Crosse) 바이러스, 마포랄(Maporal) 바이러스, 하트랜드(Heartland) 바이러스, 및 중증 열성 혈소판 감소 증후군 바이러스로부터 선택된다. 일부 경우에서, 토가바이러스는 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 동부형 말 뇌염 바이러스, 서부형 말 뇌염 바이러스, 및 치쿤군야 바이러스로부터 선택된다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 아노펠레스 모기이고, 아노펠레스 모기는 오니옹-니옹(o'nyong-nyong) 바이러스를 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 아노펠레스 모기이고, 아노펠레스 모기는 플라스모디움 기생충을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 플라스모디움 기생충은 P. 팔시파룸(P. falciparum), P. 말라리아에(P. malariae), P. 오발레(P. malariae), P. 비박스(P. vivax) 및 P. 놀레시(P. knowlesi)로부터 선택된다. 일부 경우에서, 플라스모디움 기생충은 말라리아를 유발한다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 큐렉스 모기이고, 큐렉스 모기는 일본 뇌염 바이러스 및 웨스트 나일(West Nile) 바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 큐렉스 모기이고, 큐렉스 모기는 기생 선충을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 기생 선충은 우체레리아 반크로프티(Wuchereria bancrofti)이다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 플레보토무스 모래파리이고, 플레보토무스 모래파리 모기는 리슈마니아(Leishmania) 기생충을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 플레보토무스 모래파리이고, 플레보토무스 모래파리는 분야비리다에(Bunyaviridae) 과의 플레보바이러스(Phlebovirus) 속 내의 바이러스를 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 트리아토민 노린재이고, 트리아토민 노린재는 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) 기생충을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 체체파리이고, 체체파리는 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei) 기생충을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 흑파리이고, 흑파리는 온코세르카 볼불러스(Onchocerca volvulus) 기생충을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 매개체는 체외기생충이다. 일부 경우에서, 체외기생충은 참진드기 및 벼룩으로부터 선택된다. 일부 경우에서, 체외기생충은 참진드기이고, 참진드기는 콩고-크림 출혈 열 (CCHF: Crimean-Congo haemorrhagic fever) 바이러스 및 참진드기 매개 뇌염 바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 체외기생충은 참진드기이고, 참진드기는 보렐리아 복도페리(Borrelia burgdorferi), 보렐리아 스피로헤테스(Borrelia spirochetes), 아나플라스마 파고사이토필룸(Ana혈장 phagocytophilum), 에를리키아 샤페엔시스(Ehrlichia chaffeensis), 에를리키아 무리스(Ehrlichia muris), 에를리키아 에윙기이(Ehrlichia ewingii), 네오에를리키아 미쿠렌시스(Neoehrlichia mikurensis), 리케치아 아에스클리만니이(Rickettsia aeschlimannii), 리케치아 아프리카에(Rickettsia africae), 리케치아 오스트랄리스(Rickettsia australis), 리케치아 코노리이(Rickettsia conorii), 리케치아 헤이롱-지안겐시스(Rickettsia heilong - jiangensis), 리케치아 헬베티카(Rickettsia helvetica), 리케치아 호네이(Rickettsia honei), 리케치아 자포니카(Rickettsia japonica), 리케치아 마실리아에(Rickettsia massiliae), 리케치아 모나센시스(Rickettsia monacensis), 리케치아 파르케리(Rickettsia parkeri), 리케치아 라오울티이(Rickettsia raoultii), 리케치아 리케치이(Rickettsia rickettsii), 리케치아 시비리카(Rickettsia sibirica), 리케치아 시비리카몽골로티모나에(Rickettsia sibiricamongolotimonae), 리케치아 슬로바카(Rickettsia slovaca), 및 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis)로부터 선택되는 박테리아를 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 체외기생충은 벼룩이고, 벼룩은 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 리케치아 펠리스(Rickettsia felis), 및 리케치아 타이피(Rickettsia typhi)로부터 선택되는 박테리아를 전염시킬 수 있다.

일부 경우에서, 살충제는 경구 제형으로 투여된다. 일부 경우에서, 1 mg/kg 내지 50 mg/kg 용량의 살충제가 인간에게 투여된다. 일부 경우에서, 살충제는 단일 용량으로 투여되고, 단일 용량은 임의로 3개월마다의 이하로 반복된다. 일부 경우에서, 단일 용량은 9-12개월마다의 이하로 반복된다. 일부 경우에서, 단일 용량은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10년 기간 동안 1년에 한 번 투여된다. 일부 경우에서, 단일 용량은 투여 후 적어도 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 240, 또는 360일 경과시, 노출된 매개체를 사멸시키는 데 효과적이다. 일부 경우에서, 살충제는 1주 이하의 기간에 걸쳐 복수 용량의 투여를 포함하는 단일 요법으로 투여된다. 일부 경우에서, 단일 요법으로 투여되는 살충제의 총 용량은 1 mg/kg 내지 50 mg/kg이다. 일부 경우에서, 복수 용량은 2, 3, 4 또는 5회 용량이다. 일부 경우에서, 살충제는 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 경우에서, 단일 요법은 투여 후 적어도 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 240, 또는 360일 경과시, 노출된 매개체를 사멸시키는 데 효과적이다

일부 경우에서, 매개체는 전염 계절 동안 인간에게 매개체 전파 질환을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 살충제는 전염 계절 시작 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1 일 이내에 투여된다. 일부 경우에서, 전염 계절은 집합적으로 평균 일강우량이 1년 동안의 평균 일강우량보다 높은 계절과 상관관계를 가진다. 일부 경우에서, 전염 계절은 강우 패턴, 온도 및/또는 습도에 의존한다. 일부 경우에서, 역년은 1회의 전염 계절을 포함한다. 일부 경우에서, 역년은 2회 이상의 전염 계절을 포함한다. 일부 경우에서, 전염 계절은 적어도 30, 45, 60, 75, 90 또는 120 일을 포함한다. 일부 경우에서, 전염 계절은 약 180, 150, 120, 90, 75 또는 60일 이하이다. 일부 경우에서, 인간은 매개체를 포함하는 지역으로의 여행 또는 배치 이전에 살충제를 투여받는다. 일부 경우에서, 인간은 매개체를 포함하는 지역 내에 거주하거나, 근무하거나, 또는 배치된 것이다. 일부 경우에서, 매개체가 물거나, 또는 흡혈한 후, 인간은 매개체 전파 질환에 걸릴 위험이 있다. 일부 경우에서, 상기 위험은 고위험 또는 중간 위험인 것으로 서적 (CDC Health Information for International Travel) 2016판, 2018판, 또는 최신판에 기술되어 있다. 일부 경우에서, 인간은 상기 지역에 배치된 것이다. 일부 경우에서, 인간은 군인이다. 일부 경우에서, 인간은 민간인이다. 일부 경우에서, 인간은 약 5세 이상이다. 일부 경우에서, 인간은 약 18세 이상이다. 일부 경우에서, 인간은 인간 집단의 복수의 개체들 중 하나이고, 복수의 개체들은 투여 기간 이내에 살충제를 투여받는다. 일부 경우에서, 복수의 개체들은 현재 병태를 앓고 있거나, 살충제에 대한 제약이 있거나, 임산부이거나, 5세 미만 아동이거나, 또는 그의 조합인 인간 집단으로부터 배제된 것이다. 일부 경우에서, 복수의 개체들은 인간 집단 중 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 또는 95%를 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 개체들은 인간 집단 중 적어도 50%를 포함하고, 투여 기간과 투여 기간 후 약 3개월 사이에 임상적으로 확인된 질환 전염수는 지난 10년 중 1회 이상의 동일한 3개월의 기간 동안 임상적으로 확인된 전염수의 약 50% 미만이다. 일부 경우에서, 복수의 개체들은 인간 집단 중 적어도 50%를 포함하고, 투여 기간과 투여 기간 후 약 3개월 사이에 확인되는 매개체의 개수는 지난 10년 중 1회 이상의 동일한 3개월의 기간 동안 확인된 매개체 개수의 약 50% 미만이다.

일부 경우에서, 본 방법은 인간에게 디하이드로아르테미시닌-피페라퀸; 아르테메터 및 루메판트린; 아르테수네이트 및 아모디아퀸; 아르테수네이트 및 메플로퀸; 아르테수네이트 및 술파독신-피리메타민; 프리마퀸; 퀴닌 및 클린다마이신; 클로로퀸; 아토바쿠온/프로구아닐; 또는 그의 조합을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 경우에서, 본 방법은 인간에게 이버멕틴; 알벤다졸; 디에틸카바마진 시트레이트; 리바비린; 5가 안티몬 화합물; 암포테리신 B 데옥시콜레이트; 파로모마이신; 펜타미딘 이세티오네이트; 밀테포신; 아졸 약물; 펜타미딘; 수라민; 멜라르소프롤; 에플로르니틴; 니퍼티목스; 항생제; 또는 그의 조합을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 경우에서, 항생제는 독시사이클린이다. 일부 경우에서, 인간은 매개체가 물지 못하게, 또는 흡혈하지 못하게 막기 위해 침대 네트를 이용한다. 일부 경우에서, 침대 네트는 피레트로이드를 포함하거나, 또는 그로 도포된다. 일부 경우에서, 본 방법은 인간이 거주하거나, 근무하거나, 또는 배치되는 지역에 추가의 살충제를 적용시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 경우에서, 추가의 살충제는 피레트로이드, 유기염소, 오르가노포스페이트, 카바메이트, 페닐피라졸, 피롤, 마크로사이클릭 락톤 또는 메타-디아미드이다.

또 다른 측면에서, 본원에서는 매개체로부터 인간 집단으로의 질환 유발 유기체의 전염을 예방하는 방법으로서, 집단의 복수의 개체들 각각에게 살충제를 단일 용량으로, 또는 7일 이하의 기간에 걸쳐 단일 요법으로 투여하는 단계를 포함하며, 살충제는 복수의 개체들 중 1 이상에서 매개체가 물거나, 또는 흡혈에 관여한 시점으로부터 90일 이내에 매개체에게 치명적인 농도로 복수의 개체들 중 1 이상에 존재하는 것인 예방 방법을 제공한다. 일부 경우에서, 살충제는 복수의 개체들 중 1 이상에서 매개체가 물거나, 또는 흡혈에 관여한 시점으로부터 60일 이내에 매개체에게 치명적인 농도로 복수의 개체들 중 1 이상에 존재한다. 일부 경우에서, 살충제는 복수의 개체들 중 1 이상에서 매개체가 물거나, 또는 흡혈에 관여한 시점으로부터 30일 이내에 매개체에게 치명적인 농도로 복수의 개체들 중 1 이상에 존재한다. 일부 경우에서, 인간 집단은 매개체를 포함하는 지역 내에서 거주하고/거나, 근무하고/거나, 여행하고/거나, 배치된 것이다. 일부 경우에서, 복수의 개체들 중 적어도 하나는 상기 지역으로의 여행 또는 배치 이전에 살충제를 투여받는다. 일부 경우에서, 복수의 개체들은 살충제에 반하는 병태를 현재 앓고 있는 인간 집단으로부터 배제된 것이다. 일부 경우에서, 복수의 개체들은 임산부인 인간 집단으로부터 배제된 것이다. 일부 경우에서, 복수의 개체들은 수유 중인 인간 집단으로부터 배제된 것이다. 일부 경우에서, 복수의 개체들은 약 5세 미만의 아동인 인간 집단으로부터 배제된 것이다. 일부 경우에서, 복수의 개체들은 인간 집단 중 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 또는 95%를 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 개체들은 투여 기간 이내에 살충제를 투여받는다. 일부 경우에서, 투여 기간은 약 1일 내지 약 1개월이다. 일부 경우에서, 집단 내에서 투여 기간과 투여 기간 후 약 3개월 사이에 발생하는 임상적으로 확인된 질환 전염수는 지난 10년 중 1회 이상의 동일한 3개월의 기간 동안 임상적으로 확인된 전염수의 약 50% 미만이다. 일부 경우에서, 투여 기간과 투여 기간 후 약 3개월 사이에 확인되는 매개체의 개수는 지난 10년 중 1회 이상의 동일한 3개월의 기간 동안 확인된 매개체 개수의 약 50% 미만이다.

일부 경우에서, 단일 용량 또는 단일 요법은 경구 투여를 포함한다. 일부 경우에서, 1 mg/kg 내지 50 mg/kg의 살충제가 단일 용량 또는 단일 요법으로 인간에게 투여된다. 일부 경우에서, 살충제는 단일 용량으로 투여되고, 단일 용량은 임의로 3개월마다의 이하로 반복된다. 일부 경우에서, 단일 용량은 9-12개월마다의 이하로 반복된다. 일부 경우에서, 단일 용량은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10년 기간 동안 1년에 한 번 투여된다. 일부 경우에서, 일부 경우에서, 살충제는 복수 용량을 포함하는 단일 요법으로 투여된다. 일부 경우에서, 단일 요법으로 투여되는 살충제의 총 용량은 1 mg/kg 내지 50 mg/kg이다. 일부 경우에서, 복수 용량은 2, 3, 4 또는 5회 용량이다. 일부 경우에서, 살충제는 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 경우에서, 매개체는 전염 계절 동안 인간 집단에게 질환 유발 유기체를 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 살충제는 전염 계절 시작 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1 일 이내에 투여된다. 일부 경우에서, 전염 계절은 집합적으로 평균 일강우량이 1년 동안의 평균 일강우량보다 높은 계절과 상관관계를 가진다. 일부 경우에서, 전염 계절은 강우 패턴, 온도 및/또는 습도에 의존한다. 일부 경우에서, 역년은 1회의 전염 계절을 포함한다. 일부 경우에서, 역년은 2회 이상의 전염 계절을 포함한다. 일부 경우에서, 전염 계절은 적어도 30, 45, 60, 75, 90 또는 120 일을 포함한다. 일부 경우에서, 전염 계절은 약 180, 150, 120, 90, 75 또는 60일 이하이다.

일부 경우에서, 살충제는 체외기생충 박멸제이다. 일부 경우에서, 살충제는 이속사졸린 화합물이다. 일부 경우에서, 이속사졸린 화합물은 하기 화학식 (I)을 가진다:

상기 식에서,

m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

일부 실시양태에서, G는

이고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

o는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;

p는 0, 1, 2, 또는 3이고;

q는 0, 1, 또는 2이고;

r은 0, 1, 또는 2이고;

A는

이고, 여기서,

u는 1, 2, 3, 또는 4이고;

일부 실시양태에서,

이다.

일부 실시양태에서,

이다.

일부 실시양태에서,

이다.

일부 실시양태에서, A는

이다.

일부 실시양태에서, A는

이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 플루랄라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 사롤라너

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 경우에서, 살충제는 플루랄라너, 아폭솔라너, 사롤라너, 알레트린, 레스메트린, 페노트린, 에토펜프록스, 퍼메트린, 이미다클로프리드, 피프로닐, 메토프렌, 페녹시카브, 피리프록시펜, 루페뉴론, 디플루벤주론, 아미트라즈, 셀라멕틴, 니텐피람, 디노테퓨란, 스피노사드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 포함한다. 일부 경우에서, 살충제는 글루타메이트 개폐 클로라이드 채널을 표적화한다. 일부 경우에서, 살충제는 γ-아미노부티르산(GABA)-개폐 클로라이드 채널(GABACl)을 표적화한다. 일부 경우에서, 살충제는 디엘드린과는 다른 위치에서 γ-아미노부티르산(GABA)-개폐 클로라이드 채널을 표적화한다. 일부 경우에서, 매개체는 rdl 유전자좌 중에, 사이클로디엔, 린데인, 피크로톡신, 다른 경련유발제, 또는 그의 조합에 대한 내성을 부여하는 돌연변이를 가진다. 일부 경우에서, 매개체는 rdl 유전자좌 중에, 피프로닐에 대한 부분적인 내성을 부여하는 돌연변이를 가진다. 일부 경우에서, 사이클로디엔은 디엘드린이다. 일부 경우에서, 다른 경련유발제는 BIDN, EBOB, 또는 그의 조합을 포함한다.

일부 경우에서, 매개체는 곤충 매개체이다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 모기, 트리아토민 노린재, 체체파리, 및 흑파리로부터 선택된다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 아에데스, 아노펠레스, 큐렉스, 및 플레보토무스로부터 선택되는 속의 모기이다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 플라비바이러스, 분야바이러스 및 토가바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있는 모기이다. 일부 경우에서, 플라비바이러스는 지카 바이러스, 일본 뇌염, 뎅기열 바이러스, 황열병 바이러스, 포와센 바이러스 및 우수투 바이러스로부터 선택된다. 일부 경우에서, 분야바이러스는 리프트 밸리 열병, 툰타 토로 바이러스, 라 크로세 바이러스, 마포랄 바이러스, 하트랜드 바이러스, 및 중증 열성 혈소판 감소 증후군 바이러스로부터 선택된다. 일부 경우에서, 토가바이러스는 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 동부형 말 뇌염 바이러스, 서부형 말 뇌염 바이러스, 및 치쿤군야 바이러스로부터 선택된다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 아노펠레스 모기이고, 아노펠레스 모기는 오니옹-니옹 바이러스를 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 아노펠레스 모기이고, 아노펠레스 모기는 플라스모디움 기생충을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 플라스모디움 기생충은 P. 팔시파룸, P. 말라리아에, P. 오발레, P. 비박스 및 P. 놀레시로부터 선택된다. 일부 경우에서, 플라스모디움 기생충은 말라리아를 유발한다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 큐렉스 모기이고, 큐렉스 모기는 일본 뇌염 바이러스 및 웨스트 나일 바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 큐렉스 모기이고, 큐렉스 모기는 기생 선충을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 기생 선충은 우체레리아 반크로프티이다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 플레보토무스 모래파리이고, 플레보토무스 모래파리는 리슈마니아 기생충을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 플레보토무스 모래파리이고, 플레보토무스 모래파리는 분야비리다에 과의 플레보바이러스 속 내의 바이러스를 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 트리아토민 노린재이고, 트리아토민 노린재는 트리파노소마 크루지 기생충을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 체체파리이고, 체체파리는 트리파노소마 브루세이 기생충을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 곤충 매개체는 흑파리이고, 흑파리는 온코세르카 볼불러스 기생충을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 매개체는 체외기생충이다. 일부 경우에서, 체외기생충은 참진드기 및 벼룩으로부터 선택된다. 일부 경우에서, 체외기생충은 참진드기이고, 참진드기는 콩고-크림 출혈 열(CCHF) 바이러스 및 참진드기 매개 뇌염 바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 체외기생충은 참진드기이고, 참진드기는 보렐리아 복도페리, 보렐리아 스피로헤테스, 아나플라스마 파고사이토필룸, 에를리키아 샤페엔시스, 에를리키아 무리스, 에를리키아 에윙기이, 네오에를리키아 미쿠렌시스, 리케치아 아에스클리만니이, 리케치아 아프리카에, 리케치아 오스트랄리스, 리케치아 코노리이, 리케치아 헤이롱-지안겐시스, 리케치아 헬베티카, 리케치아 호네이, 리케치아 자포니카, 리케치아 마실리아에, 리케치아 모나센시스, 리케치아 파르케리, 리케치아 라오울티이, 리케치아 리케치이, 리케치아 시비리카, 리케치아 시비리카몽골로티모나에, 리케치아 슬로바카, 및 프란시셀라 툴라렌시스로부터 선택되는 박테리아를 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 체외기생충은 벼룩이고, 벼룩은 예르시니아 페스티스, 리케치아 펠리스, 및 리케치아 타이피로부터 선택되는 박테리아를 전염시킬 수 있다.

일부 경우에서, 본 방법은 복수의 개체들에게 디하이드로아르테미시닌-피페라퀸; 아르테메터 및 루메판트린; 아르테수네이트 및 아모디아퀸; 아르테수네이트 및 메플로퀸; 아르테수네이트 및 술파독신-피리메타민; 프리마퀸; 퀴닌 및 클린다마이신; 클로로퀸; 아토바쿠온/프로구아닐; 또는 그의 조합을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 경우에서, 본 방법은 인간에게 이버멕틴; 알벤다졸; 디에틸카바마진 시트레이트; 리바비린; 5가 안티몬 화합물; 암포테리신 B 데옥시콜레이트; 파로모마이신; 펜타미딘 이세티오네이트; 밀테포신; 아졸 약물; 펜타미딘; 수라민; 멜라르소프롤; 에플로르니틴; 니퍼티목스; 항생제; 또는 그의 조합을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 경우에서, 항생제는 독시사이클린을 포함한다. 일부 경우에서, 인간 집단 중 1명 이상의 구성원은 매개체가 물지 못하게, 또는 흡혈하지 못하게 막기 위해 침대 네트를 이용한다. 일부 경우에서, 침대 네트는 피레트로이드를 포함하거나, 또는 그로 도포된다.

상기 요약 뿐만 아니라, 하기의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때에 더욱 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 개시내용은 제시된 정확한 예로 제한되는 것이 아님을 이해하여야 한다. 일반적인 관행에 따라, 도면의 다양한 특징부들은 일정한 비율로 크기 조정된 것이 아니라는 것이 강조된다. 그에 반해, 다양한 특징부들의 크기는 명확하게 하기 위해 임의로 확대 또는 축소되어 있다. 하기 도는 도면에 포함된다.
도 1은 GABA 수용체에 결합하는 이속사졸린, 이버멕틴 및 피프로닐의 구조 모델(좌측 패널) 및 카툰 모델(우측 패널)을 보여주는 것이다.
도 2a는 막 피딩 검정법에서 다양한 농도의 플루랄라너를 공급받은 아노펠레스 스테펜시(Anopheles stephensi) 모기의 사멸을 보여주는 것이다.
도 2b는 막 피딩 검정법에서 다양한 농도의 아폭솔라너를 공급받은 아노펠레스 스테펜시 모기의 사멸을 보여주는 것이다.
도 2c는 또 다른 막 피딩 검정법에서 다양한 농도의 플루랄라너를 공급받은 아노펠레스 스테펜시 모기의 사멸을 보여주는 것이다.
도 2d는 또 다른 막 피딩 검정법에서 다양한 농도의 아폭솔라너를 공급받은 아노펠레스 스테펜시 모기의 사멸을 보여주는 것이다.
도 2e는 다양한 농도의 아폭솔라너의 (S)- 및 (R)-거울상이성질체를 공급받은 아노펠레스 스테펜시 모기의 사멸을 보여주는 것이다.
도 2f는 다양한 농도의 4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드의 (S)- 및 (R)-거울상이성질체를 공급받은 아노펠레스 스테펜시 모기의 사멸을 보여주는 것이다.
도 3a는 다양한 농도의 디엘드린 공급 이후의 아노펠레스 감비아에(Anopheles gambiae)의 키수무(Kisumu) 및 티아살레(Tiassale) 균주의 생존율(%)을 나타낸 플롯을 보여주는 것이다.
도 3b는 10 μM 디엘드린 공급 이후의 키수무 및 티아살레 균주의 생존을 나타낸 플롯을 보여주는 것이다.
도 4a는 다양한 농도의 플루랄라너 공급 이후의 아노펠레스 감비아에의 키수무 및 티아살레 균주의 생존율(%)을 나타낸 플롯을 보여주는 것이다.
도 4b는 다양한 농도의 아폭솔라너 공급 이후의 아노펠레스 감비아에의 키수무 및 티아살레 균주의 생존율(%)을 나타낸 플롯을 보여주는 것이다.
도 5a는 다양한 농도의 플루랄라너 공급 이후의 아에데스 아에집티(Aedes aegypti)의 뉴올리언스(New Orleans) 및 케이맨(Cayman) 균주의 생존율(%)을 나타낸 플롯을 보여주는 것이다.
도 5b는 다양한 농도의 아폭솔라너 공급 이후의 아에데스 아에집티의 뉴올리언스 및 케이맨 균주의 생존율(%)을 나타낸 플롯을 보여주는 것이다.
도 6a는 비글(Beagle) 개에서의 54 mg/kg p.o. QD의 플루랄라너의 장기간의 고유한 약동학적 특성을 보여주는 것이다. 본 그래프는 문헌 [Walther et al., Parasites & Vectors 8:508]에서의 데이터를 개작한 것이다.
도 6b는 비글 개에서의 4 mg/kg p.o. QD의 아폭솔라너의 장기간의 고유한 약동학적 특성을 보여주는 것이다. 본 그래프는 문헌 [Letendre et al., Veterinary Parasitology, 201, 190-197]에서의 데이터를 개작한 것이다.
도 7은 공개된 비글 개에서의 연구로부터의 약동학적 곡선을 실시예 2에 기술된 막 피딩 연구에 의해 측정된 사멸 농도로 외삽함으로써 모델링된 플루랄라너 및 아폭솔라너의 약동학적 프로파일을 보여주는 것이다. 비글 개에서의 플루랄라너에 대한 데이터는 문헌 [Walther et al., Parasites & Vectors 8:508]로부터 입수한 것이다. 비글 개에서의 아폭솔라너로부터의 데이터는 문헌 [Letendre et al., Veterinary Parasitology, 201, 190-197]로부터 입수한 것이다.
도 8a는 현미경법에 의해 확인된 바와 같은, 모델링된, 비개입 대비의 이속사졸린을 이용한 대량 약물 투여가 말라리아 출현율에 미치는 영향을 보여주는 것이다.
도 8b는 모델링된, 비개입 대비의 이속사졸린을 이용한 대량 약물 투여가 말라리아의 임상적 발생빈도에 미치는 영향을 보여주는 것이다.
도 9a는 현미경법에 의해 확인된 바와 같은, 모델링된, 비개입 대비의 이속사졸린 및 디하이드로아르테미시닌-피페라퀸(DHA-P)을 이용한 대량 약물 투여가 말라리아 출현율에 미치는 영향을 보여주는 것이다.
도 9b는 모델링된, 비개입 대비의 이속사졸린 및 DHA-P를 이용한 대량 약물 투여가 말라리아의 임상적 발생빈도에 미치는 영향을 보여주는 것이다.
도 10은 모델링된, 이속사졸린 약물의 대량 약물 투여가 미치는 영향을 보여주는 것이다. 전염 계절(음영 영역으로 표시) 동안 2년의 플루랄라너/아폭솔라너 대량 약물 투여(MDA: mass drug administration) 이후의 (여기서, 5세 초과의 집단 중 30% 또는 80%는 매년 약물을 받았다) 지카의 감염 발생빈도(증후성(임상적) 및 무증후성 감염, 둘 모두) 감소(패널 a) 및 말라리아의 임상적 발생빈도 및 누적 임상적 발생빈도 감소(패널 b). 모델은 모기살충 약물 용량의 혈중 수준이 90일 동안 >IC99가 될 것으로 가정한다.
도 11은 이속사졸린 약물의 대량 약물 투여가 아프리카에서의 말라리아 발생빈도에 미치는 예측되는 영향을 보여주는 것이다. 본 도면은 5세 초과의 집단 중 80%를 커버하고, 전염 계절의 시작과 관련하여 최적으로 시기 선택된 시점에 1년에 한 번 투약된, 2년의 플루랄라너/아폭솔라너 대량 약물 투여 동안의 발생빈도의 누적 감소를 보여주는 것이다. 모델은 확대된 도 10에서 도시된 바와 같은, 지역 질환 유병률 및 계절성 프로파일에 관한 이용가능한 데이터를 통합한 것이다.
도 12a는 다양한 농도의 플루랄라너 공급 이후의 L. 롱기팔피스(L. longipalpis)의 생존율(%)(사충률)을 나타낸 플롯을 보여주는 것이다.
도 12b는 다양한 농도의 아폭솔라너 공급 이후의 L. 롱기팔피스의 생존율(%)(사충률)을 나타낸 플롯을 보여주는 것이다.
도 12c는 다양한 농도의 플루랄라너 공급 이후의 P. 아르겐티페스(P. argentipes)의 생존율(%)(사충률)을 나타낸 플롯을 보여주는 것이다.
도 12d는 다양한 농도의 아폭솔라너 공급 이후의 P. 아르겐티페스의 생존율(%)(사충률)을 나타낸 플롯을 보여주는 것이다.
도 13a는 플루랄라너, 아폭솔라너, 또는 대조군 화합물(모시덱틴 및 이버멕틴) 공급 이후 24시간째의 생존가능한 브루기아 파한기(Brugia pahangi)의 플롯을 보여주는 것이다.
도 13b는 플루랄라너, 아폭솔라너, 또는 대조군 화합물(모시덱틴 및 이버멕틴) 공급 이후 48시간째의 생존가능한 브루기아 파한기의 플롯을 보여주는 것이다.
도 13c는 플루랄라너, 아폭솔라너, 또는 대조군 화합물(모시덱틴 및 이버멕틴) 공급 이후 72시간째의 생존가능한 브루기아 파한기의 플롯을 보여주는 것이다.

본 개시내용의 한 측면에서, 인간으로부터의 혈액에 노출 이후 매개체에게 치명적인 살충제를 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 매개체 구제 방법을 제공한다. 예시적인 살충제는 이속사졸린 부류의 것이며, 이는 포유동물보다는 곤충에 대해 선택적으로 독성을 띠기 때문에 체외기생충, 예컨대, 참진드기 및 벼룩 구제를 위해 동물에게 투여하기 위한 것으로 시판되는 것을 포함한다. 이속사졸린 살충제는 종래의 살충제, 예컨대, 아버멕틴 및 피프로닐과 상이한 결합 부위에서의 클로라이드 채널의 γ-아미노부티르산(GABA) 수용체의 길항제이다. 본원에 기술된 방법에 유용한 이속사졸린 살충제의 비제한적인 예로는 플루랄라너, 아폭솔라너, 사롤라너, 및 그의 유도체를 포함한다.

매개체 구제 방법은 매개체 전파 질환을 확산시킬 위험이 있는 집단의 구성원에게 살충제를 대량 약물 투여(MDA)하는 것을 포함한다. 살충제는 장시간 작용하는 용도로 제제화될 수 있고, 이로써, 수주, 수개월 이상의 기간 동안 효과적인 단일 용량 또는 요법으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 연중 특정 계절 동안에 만연한 매개체의 경우, 위험이 있는 집단의 구성원은 상기 계절이 시작되기 이전에 또는 시작하는 시점에 살충제를 단일 용량 또는 요법으로 투여받는다. 살충제를 받은 구성원으로부터의 흡혈 후, 매개체는 사멸하게 되고, 이로써, 질환 유발 유기체는 다른 인간 또는 숙주로 확산되지 못한다. 상기 방법은 매개체 전파 질환, 예컨대, 말라리아, 지카, 웨스트 나일 열병, 뎅기열 열병 및 황열병의 위험이 있는 다양한 집단에 유용할 수 있다.

본 방법 및 조성물을 기술하기 앞서, 본 개시내용은 기술되는 특정 방법 또는 조성물에 제한되지 않으며, 따라서, 달라질 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 본 개시내용의 범주는 오직 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되는 바, 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시양태를 기술하기 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않음을 이 또한 이해하여야 한다. 실시예는 본 발명의 제조 및 사용 방법에 관한 완전한 개시 및 설명을 당업계의 숙련가에게 제공하기 위해 기재된 것이며, 본 발명자들이 그들의 발명으로서 간주하는 것의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 하기 실험이 수행된 모든 또는 유일한 실험이라는 것을 나타내기 위한 것으로도 의도되지 않는다. 사용된 수치(예컨대, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 보장하기 위해 노력하였지만, 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야 한다.

값의 범위가 제공되어 있는 경우, 문맥상 달리 명확하게 명시되지 않는 한, 그 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 개재 값도 하한의 단위의 10분의 1까지 구체적으로 개시된다는 것을 이해한다. 언급된 범위 내의 임의의 언급된 값 또는 개재 값과 그 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 값 또는 개재 값 사이의 각각의 더 작은 범위는 본 발명 내에 포함된다. 이러한 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 상기 범위에 포함될 수 있거나, 배재될 수 있고, 언급된 범위 중의 임의의 구체적으로 배제되는 한계에 따라, 더 작은 범위 내에 두 한계 중 어느 하나가 포함되거나, 어느 한계도 포함되지 않거나, 또는 그 둘 모두가 포함되는 각 범위 또한 본 발명 내에 포함된다. 언급된 범위가 상기 한계들 중 하나 또는 그 둘 모두를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계들 중 어느 하나 또는 그 둘 모두를 배제하는 범위도 본 발명 내에 포함된다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 기술 용어 및 과학 용어는 모두 본 발명이 속하는 당업계의 숙련가가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 비록 본원에 기술된 것과 유사하거나, 또는 등가인 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수는 있지만, 이제 일부 잠재적인 및 바람직한 방법 및 물질이 기술된다. 본원에서 언급된 모든 공개문헌들은 인용되는 공개문헌들과 관련하여 방법 및/또는 물질을 개시 및 기술하기 위해 본원에서 참조로 포함된다. 본 개시내용은 포함된 공개문헌의 임의의 개시내용을 상충되는 정도까지 대체한다는 것을 이해한다.

본 개시를 읽을 때 당업자에게 자명해지는 바와 같이, 본원에 기술되고, 예시된 각각의 개별 실시양태는 본 발명의 범주 또는 정신으로부터 벗어나지 않으면서, 다른 수개의 실시양태들 중 임의의 것의 특징으로부터 용이하게 분리될 수 있거나, 또는 그러한 특징과 조합될 수 있는 별개의 성분 및 특징을 가진다. 임의의 언급된 방법은 언급된 이벤트의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.

본원에서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바, "하나"("a," "an") 및 "그"라는 단수 형태는 문맥상 달리 명확하게 명시되지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 주의하여야 한다. 따라서, 예를 들어, "한 박테리아"라고 언급하는 것은 복수의 상기 박테리아들을 포함하고, "그 화합물"이라고 언급하는 것은 하나 이상의 화합물들 및 당업자에게 공지된 그의 유도체 또는 유사체 등을 언급하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "약"이란, 분명하게 명시되었는지 여부와 상관없이, 예를 들어, 정수, 분수, 및 백분율을 비롯한 수치 값을 나타낸다. "약"이라는 용어는 일반적으로, 당업계의 숙련가가 언급된 값과 등가인 것으로 간주하는 (예컨대, 기능 또는 결과가 동일한) 수치 값의 범위(예컨대, 언급된 값의 +/-5-10%)를 나타낸다. 일부 경우에서, "약"이라는 용어는 가장 가까운 유효 숫자로 반올림되는 수치 값을 포함할 수 있다.

살충제 화합물

본원에서는 인간 투여용의 살충제 화합물을 제공한다. 상기 살충제 화합물은 투여 이후 인간을 물거나, 또는 흡혈에 관여하는 매개체에게 치명적인 농도로 존재할 수 있다. 일부 경우에서, 살충제는 매개체에서 GABA-R을 표적화함으로써 작용한다. 도 1은 살충제 화합물의 GABA-R에 대한 차별적인 표적화를 보여주는 것이다. 살충제는 아버멕틴 및/또는 피프로닐과 다른 위치에서 GABA-R을 표적화할 수 있는 이속사졸린 부류의 것일 수 있다. 살충제는 이속사졸린 화합물로부터 유도된 것일 수 있다. 상기 유도체는 인간 투여용 조성물로 쉽게 제제화될 수 있는 것을 포함한다.

살충제 화합물은 장기간의 고유한 약동학적 특성을 가질 수 있다. 비제한적인 예로서, 이속사졸린 화합물인 플루랄라너 및 아폭솔라너는 공개된 약동학적 성질(PK) 데이터에 의해 입증된 바와 같이, 참진드기/벼룩 구제, 진드기/벼룩 구제에 사용되는 용량에서(플루랄라너: 경구적으로 매일 54 mg/kg, 아폭솔라너: 경구적으로 매일 4 mg/kg) 비글 개에서 장기간의 반감기를 가지는 것으로 나타났다. 상기 용량에서, 이속사졸린 화합물 수준은 (문헌 [Walther et al., Parasites & Vectors 8:508]; [Letendre et al., Veterinary Parasitology, 201, 190-197]로부터 개작된) 도 6a 및 도 6b에 도시된 바와 같이, 80일 이상 동안 모기살충 IC₉₀을 초과한다.

예시적인 살충제는 하기 화학식 (I)을 가지는 이속사졸린 화합물이다:

상기 식에서,

m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

일부 실시양태에서, G는

이고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

o는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;

p는 0, 1, 2, 또는 3이고;

q는 0, 1, 또는 2이고;

r은 0, 1, 또는 2이고;

A는

이고, 여기서,

u는 1, 2, 3, 또는 4이고;

일부 실시양태에서,

이다.

일부 실시양태에서,

이다.

일부 실시양태에서,

이다.

일부 실시양태에서, A는

이다.

일부 실시양태에서, A는

이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 플루랄라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-플루랄라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 사롤라너

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-사롤라너

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.

화학식 (I)의 화합물을 비롯한, 본원에 개실된 살충제 화합물은 합성 화학 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭은 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 약학 조성물로 제제화될 수 있다. 약학 조성물은 매개체 구제를 위함 대량 약물 투여 프로그램에 사용될 수 있다. 일부 경우에서, 약학 조성물은 매개체에 특이적인 또 다른 살충제, 및/또는 매개체에 의해 전달되는 감염성 유기체를 표적화하는 추가의 활성제와 조합된다. 일부 경우에서, 약학 조성물은 살충제 및/또는 추가의 활성제를 추가로 포함한다.

본원에 기술된 방법에서 사용하기에 적합한 살충제 화합물에 관한 상기의 설명에서, 언급된 표준 화학 용어의 정의는 (본원에서 달리 정의되지 않는 한) 문헌 [Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 비롯한 참고서에서 살펴볼 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 당업계의 통상의 기술 범위 내에 있는 질량 분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학법, 생화학법, 재조합 DNA 기술 및 약리학에 관한 종래 방법이 사용된다. 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약학 화학과 관련하여 사용되는 명명법, 및 상기 화학의 실험실 방법 및 기술은 당업계에 공지된 것이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 약학적 제조, 제제화, 및 전달, 및 환자 치료를 위해 표준 기술이 사용될 수 있다.

매개체, 유기체, 및 감염성 질환

본원에서 제공되는 살충제 화합물은 살충제로 처리된 인간에서의 흡혈 동안 살충제에 노출된 매개체를 사멸시키는 데 효과적일 수 있다. 처리된 인간에서의 공급 이후 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 이내에 사멸할 수 있다. 매개체는 피험체 사이에 감염성 병원체를 전달하고, 전염시키는 임의의 유기체를 포함한다. 매개체로는 절지동물, 예컨대, 모기, 벼룩, 참진드기, 이 및 좀진드기를 포함한다. 매개체로는 또한 트리아토민 노린재, 체체파리 및 흑파리를 포함한다. 본원에서 구체적인 실시양태는 질환을 전염시키는 매개체를 사멸시키는 데 유용한 살충제 화합물을 기술하지만, 질환 전염성이 아닌 다른 유기체 또한 살충제에 의해 사멸될 수 있다. 일부 상기와 같은 경우에서, 매개체는 시미시다에(Cimicidae) 과의 것, 예컨대, 빈대이다.

일부 경우에서, 매개체는 아에데스, 아노펠레스, 큐렉스, 및 플레보토무스 모래파리로부터 선택되는 속의 모기이다. 일부 경우에서, 매개체는 아에데스 모기이고, 아에데스 모기는 플라비바이러스, 분야바이러스, 및 토가바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 매개체는 플라비바이러스를 전염시킬 수 있다. 플라비바이러스의 비제한적인 예로는 지카 바이러스, 일본 뇌염, 뎅기열 바이러스, 황열병 바이러스, 포와센 바이러스 및 우수투 바이러스를 포함한다. 일부 경우에서, 매개체는 분야비리다에 과의 바이러스, 예컨대, 리프트 밸리 열병, 툰타 토로 바이러스, 라 크로세 바이러스, 마포랄 바이러스, 하트랜드 바이러스, 중증 열성 혈소판 감소 증후군 바이러스, 또는 그의 조합을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 매개체는 토가비리다에(togaviridae) 과의 바이러스, 예컨대, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 동부형 말 뇌염 바이러스, 서부형 말 뇌염 바이러스, 치쿤군야 바이러스, 또는 그의 조합을 전염시킬 수 있다.

일부 경우에서, 매개체는 아에데스 모기이고, 아에데스 모기는 기생 선충을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 기생 선충은 브루기아 말라이(Brugia malayi), 브루기아 파한기, 및 브루기아 티모리(Brugia timori)이다. 일부 경우에서, 매개체는 아노펠레스 모기이고, 아노펠레스 모기는 플라스모디움 기생충을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 플라스모디움 기생충은 P. 팔시파룸, P. 말라리아에, P. 오발레, P. 비박스 및 P. 놀레시로부터 선택된다. 일부 경우에서, 플라스모디움 기생충은 말라리아를 유발한다. 일부 경우에서, 매개체는 아노펠레스 모기이고, 아노펠레스 모기는 오니옹-니옹 바이러스를 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 매개체는 큐렉스 모기이고, 큐렉스 모기는 일본 뇌염 바이러스 및 웨스트 나일 바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 매개체는 큐렉스 모기이고, 큐렉스 모기는 기생 선충을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 기생 선충은 우체레리아 반크로프티이다. 일부 경우에서, 매개체는 플레보토무스 모래파리 모기이고, 플레보토무스 모래파리 모기는 리슈마니아 기생충을 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 매개체는 플레보토무스 모래파리 모기이고, 플레보토무스 모래파리 모기는 분야비리다에 과의 플레보바이러스 속 내의 바이러스를 전염시킬 수 있다.

일부 경우에서, 매개체는 트리아토민 노린재이고, 트리아토민 노린재는 트리파노소마 크루지 기생충을 전염시킬 수 있다.

일부 경우에서, 매개체는 체체파리이고, 체체파리는 트리파노소마 브루세이 기생충을 전염시킬 수 있다.

일부 경우에서, 매개체는 흑파리이고, 흑파리는 온코세르카 볼불러스 기생충을 전염시킬 수 있다.

일부 경우에서, 매개체는 체외기생충이다. 일부 경우에서, 체외기생충은 참진드기 및 벼룩으로부터 선택된다. 일부 경우에서, 체외기생충은 참진드기이고, 참진드기는 콩고-크림 출혈 열(CCHF) 바이러스 및 참진드기 매개 뇌염 바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 체외기생충은 참진드기이고, 참진드기는 보렐리아 복도페리, 보렐리아 스피로헤테스, 아나플라스마 파고사이토필룸, 에를리키아 샤페엔시스, 에를리키아 무리스, 에를리키아 에윙기이, 네오에를리키아 미쿠렌시스, 리케치아 아에스클리만니이, 리케치아 아프리카에, 리케치아 오스트랄리스, 리케치아 코노리이, 리케치아 헤이롱-지안겐시스, 리케치아 헬베티카, 리케치아 호네이, 리케치아 자포니카, 리케치아 마실리아에, 리케치아 모나센시스, 리케치아 파르케리, 리케치아 라오울티이, 리케치아 리케치이, 리케치아 시비리카, 리케치아 시비리카몽골로티모나에, 리케치아 슬로바카, 및 프란시셀라 툴라렌시스로부터 선택되는 박테리아를 전염시킬 수 있다. 일부 경우에서, 체외기생충은 벼룩이고, 벼룩은 예르시니아 페스티스, 리케치아 펠리스, 및 리케치아 타이피로부터 선택되는 박테리아를 전염시킬 수 있다.

사용 방법

본 개시내용의 한 측면에서, 매개체 전염 구제용 약물로서의 살충제 화합물을 제공한다. 매개체는 인간 피험체에게 투여된 살충제 화합물에의 노출 이후에 사멸될 수 있다. 비록 피험체가 매개체로부터 질환 유발 유기체로 감염될 수는 있지만, 결과로 초래되는 매개체 사멸은 그 지역에서의 유기체의 추가 전파는 막을 것이다. 피험체가 살충제를 복용할 수 없다면, 예를 들어, 피험체가 유아이거나, 또는 유해 반응에 영향을 받기 쉽다면, 피험체 인근에 사는 대상체들은 살충제를 투여받을 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 일부 방법은, 임계 수치의 인간 집단이 살충제 화합물을 투여받는 것인, 대량 약물 투여(MDA)를 포함한다. 비제한적인 예에서, 인간 집단의 서브세트를 구성하는 복수의 개체들이 살충제를 투여받는다. 일부 경우에서, 복수의 개체들은 인간 집단의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 또는 95%를 구성한다. 복수의 개체들은 약 5, 6, 7, 8, 9 또는 10세 이상인 개체들을 포함할 수 있다. 복수의 개체들은 현재 병태를 앓고 있거나, 살충제에 대한 제약이 있거나, 임산부이거나, 수유 중인 여성, 5세 미만 아동이거나, 또는 그의 임의 조합인 개체는 배제시킬 수 있다.

살충제 화합물은 진단할 필요 없이, 증상 또는 질환에 상관없이 개체에게 투여될 수 있다. 다수의 경우에서, 살충제는 경구적으로 투여된다. 따라서, MDA는 건강 진료소 없는 시골 지역에서 수행될 수 있다.

살충제 화합물은 단일 투여되거나, 또는 1일 이상이 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 예를 들어, 살충제 화합물은 단일 용량으로, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 동안에 걸쳐 1회 이상의 용량으로 투여된다. 1회 이상의 용량은 단일 요법을 구성할 수 있다.

살충제 화합물은 전염 계절 시작 시점에 투여될 수 있다. 이는 우기 시작 시점을 포함하고, 이는 우기 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1주 전, 또는 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1일 전을 포함한다. 투여 시점은 살충제 화합물의 제거 동적 성질 및/또는 전염 계절 지속 기간에 의존하여 선택될 수 있다. 전염 계절은 예를 들어, 폭우와 같은 날씨에 의존할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40 또는 30일 미만으로 지속된 전염 계절의 경우, 살충제 화합물은 단일 용량으로 또는 약 7일 이하의 기간에 걸쳐 1회 이상의 용량으로 전염 계절 동안 또는 그 이전에 1회 투여된다. MDA는 임의로 계절 사이에 예컨대, 투여량 및/또는 집단과 같은 요법을 변형시키면서, 1회 이상의 전염 계절에 걸쳐 계속 진행될 수 있다. 1회 이상의 전염 계절은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 이상의 전염 계절을 포함할 수 있다.

본원에 기술된 살충제 화합물의 반감기는 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120 또는 150일일 수 있다. 일부 경우에서, 인간에서 살충 농도의 활성제는 살충제 화합물 투여 후 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120 또는 150일 존재한다. 상기 투여는 단일 용량, 및 약 1주 미만의 기간에 걸쳐 투여되는 다회 용량을 포함한다.

본원에 기술된 방법은 인간 용도로 예시되지만, 비인간 피험체도 본원에 기술된 살충제 화합물을 투여받을 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "피험체"란, 예컨대, 인간, 다른 고등 영장류, 하등 영장류, 및 수의적으로 중요한 동물, 예컨대, 개, 고양이, 말, 양, 염소, 소 등을 비롯한 포유동물과 같은 동물을 의미한다.

살충제 하기 화학식 (I)을 가지는 화합물 및/또는 하나 이상의 추가의 활성제로 이루어진 약학 조성물에 대한 투여 빈도는 실시되는 방법, 피험체의 신체적 특징, 표적화되는 매개체의 아이덴티티, 및 화합물을 투여하는 데 사용되는 제제 및 수단에 기초하여 달라질 수 있다. 투여 빈도는 1일 6, 5, 4, 3, 2 또는 1회, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 주 1회, 8일마다, 9일마다, 10일마다, 격주로, 매월, 3개월마다, 6개월마다, 12개월마다, 또는 전염 계절마다 투여인 것을 포함할 수 있다. 특정 측면에서, 약학 조성물은 단일 용량 또는 단일 요법으로 전염 계절마다 1회 투여된다. 투여 지속 기간 및/또는 투여량은 사멸시키고자 하는 매개체에 기초할 수 있다. 일부 조건하에서, 투여는 다회의 전염 계절 및/또는 수년 동안 계속 진행된다. 일부 조건하에서, 약학 조성물은 투여 기간에 걸쳐 1, 2, 또는 3회 용량으로 투여된다. 특정 측면에서, 완전한 투여는 단일 용량의 약학 조성물을 사용하여 달성될 수 있다.

각 방법은 또한 피험체에게 추가의 활성제를 투여함으로써 실시될 수 있다. 상기 추가의 활성제는 화학식 (I)의 화합물 및/또는 살충제 화합물을 포함하는 약학 제제에 포함될 수 있거나, 추가의 활성제는 공동으로든 또는 순차적으로든 상관없이, 임의 순서로 별개로 투여될 수 있다. 매우 다양한 추가의 활성제가 본원에 기술된 화합물, 조서울, 및 방법과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 추가의 활성제는 인간 숙주에서 병원체의 생존, 생식 또는 발생을 방해함으로써 작용할 수 있다. 추가의 활성제의 비제한적인 목록은 아르테미시닌 기반 조합 요법, 예컨대, 디하이드로아르테미시닌-피페라퀸(DHA-P), 아르테메터 및 루메판트린, 아르테수네이트 및 아모디아퀸, 아르테수네이트 및 메플로퀸, 및 아르테수네이트 및 술파독신-피리메타민; 프리마퀸; 퀴닌 및 클린다마이신; 클로로퀸; 아토바쿠온/프로구아닐; 이버멕틴; 알벤다졸; 디에틸카바마진 시트레이트; 리바비린; 5가 안티몬 화합물; 암포테리신 B 데옥시콜레이트; 파로모마이신; 펜타미딘 이세티오네이트; 밀테포신; 아졸 약물; 펜타미딘; 수라민; 멜라르소프롤; 에플로르니틴; 니퍼티목스; 및 항생제, 예컨대, 독시사이클린을 포함한다.

일부 경우에서, 살충제 화합물은 질환 예방을 위한 하나 이상의 추가 수단과 함께 조합하여 투여될 수 있다. 일부 경우에서, 상기 조합은 MDA의 일부이다. 상기 방법은 추가의 활성제의 투여 뿐만 아니라, 예컨대, 침대 네트 및/또는 추가의 활성제 살포와 같은 환경 방제 활동 사용을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 침대 네트는 추가의 활성제로 처리된다. 일부 경우에서, 추가의 활성제는 살충제 화합물에 의해 표적화되는 매개체에 의해 전염되는 질환에 대한 예방제 및/또는 치료제이다.

본원에 기술된 대량 약물 투여 방법은 집단의 복수의 개체들에게 치료 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 프로드럭, 또는 약학적으로 허용되는 용매화물, 및/또는 치료 유효량의 추가의 활성제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 치료 유효량은 개체에게 투여되었을 때, 매개체가 섭취한 후, 또는 다르게는 묾으로써 살충제에 노출된 후 매개체에게 치명적인 데 충분한 농도로 개체에 그대로 유지되는 살충제 화합물의 양일 수 있다. 살충제는 개체에게로의 살충제 화합물 투여 이후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 140, 150, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340 또는 360일 이내에 매개체에게 치명적일 수 있다. 본 용도에 효과적인 살충제 화합물의 양은 매개체, 개체의 건강 상태, 및 화합물에 대한 반응, 및/또는 치료하는 의사의 판단에 의존한다. 치료 유효량은 임의로 용량 증량 임상 시험을 포함하나, 이에 제한되지 않는 방법에 의해 결정될 수 있다.

투여되는 주어진 작용제(예컨대, 살충제 화합물, 추가의 활성제)의 양은 인자, 예컨대, 특정 화합물, 표적화되는 매개체의 아이덴티티, 개별 인간 또는 다른 피험체의 아이덴티티(예컨대, 체중, 성별)에 의존하여 달라지겠지만, 그럼에도 불구하고, 예컨대, 투여되는 특정 작용제, 투여 경로, 표적화되는 매개체, 및 표적화되는 피험체를 비롯한, 해당 사례의 특정 주위 상황에 따라 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료를 위해 사용되는 용량은 전형적으로 단일 용량당 또는 단일 요법에서 총 용량당 0.01 mg-5,000 mg이다. 한 측면에서, 성인 인간 치료를 위해 사용되는 용량은 단일 용량당 또는 단일 요법에서 총 용량당 약 1 mg 내지 약 1,000 mg이다. 한 실시양태에서, 단일 요법은 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격을 두고 분할된 용량으로, 예를 들어, 1일 2, 3, 4회 이상의 하위 용량으로 제공된다.

한 실시양태에서, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물에 적절한 투여량은 약 0.01 내지 약 10 mg/kg(체중)이다. 구체적인 실시양태에서, 인간을 포함하나, 이에 제한되지 않는 큰 포유동물에서의 명시된 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1,000 mg 범위이며, 이는 편리하게는 단일 요법으로 1일 최대 4회 용량인 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는 분할된 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 투여량은 연장 방출 형태로 투여된다. 특정 실시양태에서, 경구 투여용으로 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 1,000 mg 활성 성분을 포함한다. 다른 실시양태에서, 투여 형태 중의 활성 성분의 투여량 또는 양은 개별 치료 요법과 관련된 다수의 변수에 기초하여 본원에 명시된 범위보다 더 낮거나, 또는 더 높다. 다양한 실시양태에서, 1일 및 단위 투여량은 사용되는 화합물의 활성, 표적화하고자 하는 매개체, 투여 모드, 개별 피험체의 요건, 및 의사의 판단을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다수의 변수에 의존하여 변경된다.

상기 요법의 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서의, LD₅₀ 및 ED₅₀ 측정을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 표준 약학적 절차에 의해 측정된다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량비가 치료 지수이며, 이는 LD₅₀과 ED₅₀ 사이의 비로 표시된다. 특정 실시양태에서, 세포 배양물 검정법 및 동물 연구로부터 수득한 데이터는 인간을 비롯한 포유동물에서의 사용을 위한 용도로 치료적으로 효과적인 투여량 범위 및/또는 치료적으로 효과적인 단위 투여량을 제제화하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물의 1일 투여량은 독성이 최소인 ED₅₀을 포함하는 순환 농도 범위 내에 존재한다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 의존하여 상기 범위 내에서 달라질 수 있다.

약학 조성물 및 제제

본원에서는 약학 조성물로 제제화되는, 화학식 (I)을 가지는 살충제 화합물을 개시한다. 본원에서는 또한 약학 조성물로 제제화되는, 예컨대, DHA-P와 같은 추가의 활성제도 개시한다. 본원에서는 약학 조성물로 제제화되는, 화학식 (I)을 가지는 살충제 화합물 및 추가의 활성제를 추가로 개시한다. 약학 조성물은 플루랄라너, 아폭솔라너, 사롤라너 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 프로세싱하는 것을 촉진시키는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 불활성 성분을 사용하여 종래 방식으로 제제화된다. 적절한 제제화는 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에 기술된 약학 조성물의 요약은 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999)](상기 문헌들은 본 개시내용을 위해 본원에서 참조로 포함된다)에서 살펴볼 수 있다.

본원에서는 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 불활성 성분을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제가 조합 요법으로서 다른 활성 성분과 함께 혼합된 약학 조성물로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 다른 약물 또는 약학 제제, 담체, 애주번트, 보존제, 안정화제, 습윤화제, 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염, 및/또는 완충제를 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 치료적으로 가치가 있는 다른 물질을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, 약학 조성물이란, 다른 화학 성분(즉, 약학적으로 허용되는 불활성 성분), 예컨대, 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산화제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정제, 투과 증진제, 습윤화제, 소포제, 항산화제, 보존제, 또는 하나 이상의 그의 조합과 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 피험체에게로의 화합물 투여를 촉진시킨다. 본원에 제공된 치료 방법 또는 사용 방법 실시에서, 치료 유효량의 본원에 기술된 화합물이 질환 유발 유기체를 보유하는 매개체에게 노출된 집단 중의 피험체에게 약학 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 피험체는 인간이다. 치료 유효량은 매개체의 강도, 피험체의 연령 및 상대적인 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 다른 인자에 의존하여 광범위하게 달라질 수 있다. 화합물은 단독으로, 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 조합하여 사용될 수 있다.

본원에 기술된 약학 제제는 경구적, 비경구적(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내), 비내, 협측, 국소, 또는 경피 투여 경로를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적절한 투여 경로에 의해 피험체에게 투여된다. 본원에 기술된 약학 제제는 수성 액체 분산제, 자기 유화 분산제, 고체 액제, 리포솜 분산제, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분제, 즉시 방출형 제제, 방출 조절형 제제, 급속 용융 제제, 정제, 캡슐제, 환제, 방출 지연형 제제, 연장 방출형 제제, 박동성 방출 제제, 다중 미립자 제제, 및 혼합형 즉시 방출형 및 방출 조절형 제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제를 포함하는 약학 조성물은 종래 방식으로, 예컨대, 단지 예로서, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압착 프로세스에 의해 제조된다.

약학 조성물은 활성 성분으로서 유리 산 또는 유리 염기 형태로서, 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제를 포함할 것이다. 추가로, 본원에 기술된 방법 및 약학 조성물은 활성 유형이 동일한 상기 화합물의 N 옥시드(적절할 경우), 결정질 형태, 무정형 상 뿐만 아니라, 활성 대사산물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 추가의 활성제는 비용매화된 형태로, 또는 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 존재한다. 화학식 (I)의 화합물 및/또는 추가의 활성제의 용매화된 형태 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제는 호변이성질체로서 존재한다. 모든 호변이성질체는 본원에 제시된 화합물의 범주 내에 포함된다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제, 또는 그의 염은 2개의 화학적 화합물이 두 원자 사이의 수소 원자를, 그 중 하나가 공유 결합을 형성하는 것으로 교환함으로써 쉽게 상호 전환될 수 있는 것인 호변이성 현상을 나타낼 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 호변이성질체 화합물은 서로 이동식 평형 상태로 존재하기 때문에, 상기 화합물은 같은 화합물의 다른 이성질체 형태로서 간주될 수 있다. 본 명세서 내의 화학식 그림은 가능한 호변이성질체 형태 중 단 하나만을 나타낼 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 그러나, 본 개시내용은 임의의 호변이성질체 형태를 포함하며, 이는 단지 화학식 그림 내에서 사용되는 어느 한 호변이성질체 형태로만 제한하고자 하는 것은 아니라는 것 또한 이해하여야 한다. 본 명세서 내의 화학식 그림은 가능한 호변이성질체 형태 중 단 하나만을 나타낼 수 있으며, 명세서는 단지 본원에서 그래프로 제시하는 데 편리한 형태 뿐만 아니라, 도시된 화합물의 모든 가능한 호변이성질체 형태를 포함한다는 것을 이해하여야 한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태로 존재한다. 본원에 개시된 화합물은 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 에피이성질체 형태 뿐만 아니라, 그의 혼합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 프로드럭으로서 제조될 수 있다. "프로드럭"이란, 생체내에서 모체 약물로 전환되는 작용제이다. 프로드럭은 대개 일부 경우에는 모체 약물보다 투여하기가 더 쉽기 때문에 유용하다. 예를 들어, 프로드럭은 경구 투여에 의해 생체 이용가능할 수 있는 반면, 모체 약물은 그렇지 못하다. 프로드럭은 또한 약학 조성물 내에서 모체 약물에 비하여 개선된 가용성을 가질 수 있다. 프로드럭의 일례는 제한 없이, 수 가용성이 유동성에 유해한 세포막을 통해 쉽게 전달되지만, 일단 수 가용성이 유익한 세포 내로 진입하고 나면, 활성 엔티티인 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는 에스테르("프로드럭")로서 투여되는 것인, 본원에 기술된 화합물이 될 것이다. 프로드럭의 추가의 예는 산성 기에 결합된 단쇄 펩티드(폴리아미노산)로서, 대사되어 활성 모이어티를 나타내는 펩티드일 수 있다. 특정 실시양태에서, 생체내 투여시 프로드럭은 생물학적으로, 약학적으로 또는 치료적으로 활성인 형태의 화합물로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 프로드럭은 하나 이상의 단계 또는 프로세스에 의해 생물학상, 생물학적으로, 약학적으로 또는 치료적으로 활성인 형태의 화합물로 효소적으로 대사된다.

프로드럭이 생체내에서 대사되어 본원에 기술된 (I)의 화합물로 제조되는 것인, 본원에 기술된 화합물의 프로드럭 형태가 본 청구범위의 범주 내에 포함된다. 프로드럭이 생체내에서 대사되어 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제로 제조되는 것인, 본원에 기술된 화합물의 프로드럭 형태가 본 청구범위의 범주 내에 포함된다. 일부 경우에서, 본원에 기술된 화합물 중 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 프로드럭일 수 있다. 본원에 기술된 일부 실시양태에서, 하이드라존은 생체내에서 대사되어 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제로 제조된다.

특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조성물은 미생물 활성을 억제시키기 위하여 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제로는 수은 함유 물질, 예컨대, 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기술된 제제에는 항산화제, 금속 킬레이팅제, 티올 함유 화합물 및 다른 일반 안정화제가 도움이 된다. 상기 안정화제의 예로는 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v. 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 술페이트, (k) 사이클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리술페이트 a및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예컨대, 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제을 포함하는, 본원에 기술된 약학 조성물은 수성 경구용 분산제, 액제, 겔제, 시럽제, 엘릭시르제, 슬러리, 현탁제, 고체 경구 제형, 에어로졸, 방출 조절형 제제, 급속 용융 제제, 발포성 제제, 동결건조된 제제, 정제, 분제, 환제, 당의정, 캡슐제, 방출 지연형 제제, 연장 방출형 제제, 박동성 방출 제제, 다중 미립자 제제, 및 혼합형 즉시 방출형 및 방출 조절형 제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 임의의 적합한 투여 형태로 제제화된다.

특정 전신 투여되는 조성물

한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제는 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사에 적합한 약학 조성물로 제제화된다. 한 측면에서, 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사에 적합한 제제는 생리학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 액제, 분산제, 현탁제 또는 에멀젼, 및 멸균 주사액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분제를 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 크레모포르 등), 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트를 포함한다. 예를 들어, 코팅제, 예컨대, 렉시틴을 사용함으로써, 분산제인 경우, 필요한 입자 크기를 유지시킴으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 피하 주사에 적합한 제제는 또한 첨가제, 예컨대, 보존제, 습윤화제, 유화제, 및 분산화제를 함유한다. 각종 항박테리아제 및 항진균제, 예컨대, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 미생물의 성장을 확실하게 방지할 수 있다. 일부 경우에서, 등장제, 예컨대, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 흡수 지연제, 예컨대, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 주사용 약학적 형태는 장기간 동안 흡수될 수 있다.

정맥내 주사 또는 점적주입 또는 주입을 위해, 본원에 기술된 화합물은 바람직하게 생리학적으로 화합성인 완충제, 예컨대, 행크스 용액, 링거액 또는 생리학적 염수 완충제 중에서 수성 액제로 제제화된다. 경점막 투여를 위해, 침투되는 막에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 상기 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 다른 비경구 주사를 위해, 적절한 제제는 바람직하게 생리학적으로 화합성인 완충제 또는 부형제를 포함하는 수성 또는 비수성 액제를 포함한다. 상기 부형제는 공지되어 있다.

비경구 주사는 볼루스 주사 또는 연속 주입을 포함할 수 있다. 주사용 제제는 보존제가 첨가된 단위 투여 형태로, 예컨대, 앰플로 또는 다회 투약 용기로 제공될 수 있다. 본원에 기술된 약학 조성물은 멸균 현탁제로서, 액제로서 또는 오일성 또는 수성 비히클 중 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태일 수 있고, 제제화용 작용제, 예컨대, 현탁화제, 안정화제, 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 한 측면에서, 활성 성분은 사용 전, 적합한 비히클, 예컨대, 멸균 발열 물질 무함유 물로 구성하기 위한 분제 형태의 것이다.

흡입에 의한 투여를 위해, 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제는 에어로졸, 미스트 또는 분제로서 사용하기 위한 것으로 제제화된다. 본원에 기술된 약학 조성물은 적합한 추진제, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 가압 팩으로부터 제공하는 에어로졸 스프레이 또는 분무기의 형태로 편리하게 전달된다. 가압식 에어노졸인 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 본원에 기술된 화합물, 및 적합한 분제 기제, 예컨대, 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하는, 예컨대, 단지 일례로서, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐제 및 카트리지가 제제화될 수 있다.

대표적인 비내용 제제는 예를 들어, 미국 특허 번호 4,476,116, 5,116,817 및 6,391,452에 기술되어 있다. 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제를 포함하는 제제는 벤질 알콜, 또는 당업계에 공지된 다른 적합한 보존제, 플루오로카본, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 염수 중 액제로서 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)]를 참조한다. 바람직하게, 상기 조성물 및 제제는 적합한 비독성 약학적으로 허용되는 성분을 사용하여 제조된다. 상기 성분은 비강용 투여 형태의 제조에서 당업자에게 공지되어 있고, 이들 중 일부는 문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005]에서 살펴볼 수 있다. 적합한 담체 선택은 예컨대, 액제, 현탁제, 연고 또는 겔제와 같은 원하는 비강용 투여 형태의 정확한 성질에 의존한다. 비강용 투여 형태는 일반적으로 활성 성분 이외에 다량의 물을 함유한다. 소량의 다른 성분, 예컨대, pH 조절제, 유화제, 또는 분산화제, 보존제, 계면활성제, 겔화제, 또는 완충화제 및 다른 안정화제 및 가용화제가 임의로 존재한다. 바람직하게, 비강용 투여 형태는 코 분비물과 등장성이어야 한다.

하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기술된 화합물 중 하나 이상과 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 과립 혼합물을 프로세싱하고, 원하는 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후, 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 경구용 약학 제제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제로는 예를 들어, 충전제, 예컨대, 당(락토스, 수크로스, 만닛톨, 또는 소르비톨 포함); 셀룰로스 제제, 예컨대, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스; 또는 기타, 예컨대: 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘을 포함한다. 원하는 경우, 붕해제, 예컨대, 가교화된 크로스카멜로스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대, 알긴산 나트륨이 첨가된다. 일부 실시양태에서, 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 식별하기 위해, 또는 그의 특징을 규명하기 위해 염료 또는 색소가 정제 또는 당의정 코팅제에 첨가된다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제의 약학 제제는 젤라틴으로 제조된 압입형 캡슐제 뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소화제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질, 실링된 캡슐제를 비롯한, 캡슐제 형태의 것이다. 압입형 캡슐제는 충전제, 예컨대, 락토스, 결합제, 예컨대, 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대, 탈크 또는 스테아르산 마그네슘, 및 임의로, 안정제와 함께 혼합된 활성 성분을 함유한다. 연질 캡슐제에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나, 현탁된다. 일부 실시양태에서, 안정제가 첨가된다. 캡슐제는 예를 들어, 상기 기술된 화합물의 제제의 벌크 블렌드를 캡슐제 안에 넣음으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제(비수성 현탁제 및 액제)는 연질 젤라틴 캡슐제 내에 배치된다. 다른 실시양태에서, 제제는 표준 젤라틴 캡슐제 또는 비젤라틴 캡슐제, 예컨대, HPMC를 포함하지 않는 캡슐제 내에 배치된다. 다른 실시양태에서, 제제는 캡슐제 전체를 삼키거나, 캡슐제를 개봉하여 내용물을 식사 전 음식물에 뿌리는 것인, 살포형 캡슐제 내에 배치된다.

경구 투여용의 모든 제제는 상기 투여에 적합한 제형인 것이다.

한 측면에서, 고체 경구 제형은 화학식 (I)의 화합물을 하기: 항산화제, 향미제, 및 담체 물질, 예컨대, 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정제, 윤활제, 습윤화제, 및 희석제 중 하나 이상의 것과 혼합함으로써 제조된다.

본원에 개시된 고체 투여 형태는 정제(현탁 정제, 급속 용융 정제, 바이트(bite) 붕해 정제, 신속 붕해 정제, 발포성 정제, 또는 카플렛 포함), 환제, 분제, 캡슐제, 고체 분산제, 고체 액제, 생침식성 투여 형태, 방출 조절형 제제, 박동성 방출 투여 형태, 다중 미립자 투여 형태, 비드, 펠릿, 과립제 형태의 것이다. 다른 실시양태에서, 약학 제제는 분제 형태의 것이다.

압착 정제는 상기 기술된 제제의 벌크 블렌드를 압착시킴으로써 제조된 고체 투여 형태이다. 다양한 실시양태에서, 정제는 하나 이상의 향미제를 포함할 것이다.

다른 실시양태에서, 정제는 최종 압착 정제 둘레에 필름을 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 필름 코팅제는 제제로부터 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제의 방출을 지연시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 필름 코팅제는 환자의 순응도에 도움을 준다(예컨대, 오파드라이(Opadry)^® 코팅제, 또는 당 코팅제). 오파드라이^®를 비롯한 필름 코팅제는 정제 중량의 약 1% 내지 약 3% 범위이다.

일부 실시양태에서, 고체 투여 형태, 예컨대, 정제, 발포성 정제, ? 캡슐제는 화합물 입자를 하나 이상의 약학적 부형제와 함께 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조된다. 벌크 블렌드는 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대, 정제, 환제, 및 캡슐제로 쉽게 분할된다. 일부 실시양태에서, 개별 단위 제형은 필름 코팅제를 포함한다. 상기 제제는 종래 제제화 기술에 의해 제조된다.

또 다른 측면에서, 투여 형태는 미세캡슐화된 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 다른 화합성 물질이 미세캡슐화 물질 내에 존재한다. 상기 물질의 예로는 pH 개질제, 침식 촉진제, 소포제, 항산화제, 향미제, 및 담체 물질, 예컨대, 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정제, 윤활제, 습윤화제, 및 희석제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

유용한 미세캡슐화 물질의 예로는 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(HPC: hydroxypropyl cellulose ether), 예컨대, 클루셀(Klucel)® 또는 닛소 HPC(Nisso HPC), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(L-HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 에테르(HPMC: hydroxypropyl methyl cellulose ether), 예컨대, 셉피필름-LC(Seppifilm-LC), 파마코트(Pharmacoat)®, 메톨로스 SR(Metolose SR), 메토셀®-E(Methocel®-E), 오파드라이 YS, 프리마플로(PrimaFlo), 베네셀 MP824(Benecel MP824), 및 베네셀 MP843, 메틸셀룰로스 중합체, 예컨대, 메토셀®-A, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 아쿠아트(Aqoat)(HF-LS, HF-LG, HF-MS) 및 메톨로스®, 에틸셀룰로스(EC) 및 그의 혼합물, 예컨대, E461, 에토셀(Ethocel)®, 아쿠알론®-EC(Aqualon®-EC), 슈레리즈(Surelease)®, 폴리비닐 알콜(PVA: Polyvinyl alcohol), 예컨대, 오파드라이 AMB, 하이드록시에틸 셀룰로스, 예컨대, 나트로졸(Natrosol)®, 카복시메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스(CMC)의 염, 예컨대, 아쿠알론®-CMC, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 예컨대, 콜리코트 IR(Kollicoat IR)®, 모노글리세리드(마이베롤(Myverol)), 트리글리세리드(KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 변형된 식품 전분, 아크릴계 중합체 및 아크릴계 중합체와 셀룰로스 에테르의 혼합물, 예컨대, 유드라짓(Eudragit)® EPO, 유드라짓® L30D-55, 유드라짓® FS 30D 유드라짓® L100-55, 유드라짓® L100, 유드라짓® S100, 유드라짓® RD100, 유드라짓® E100, 유드라짓® L12.5, 유드라짓® S12.5, 유드라짓® NE30D, 및 유드라짓® NE 40D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름(sepifilms), 예컨대, HPMC 및 스테아르산의 혼합물, 사이클로덱스트린, 및 상기 물질의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

경구 투여용의 액체 제제 투여 형태는 임의로, 약학적으로 허용되는 수성 경구용 분산제, 에멀젼, 액제, 엘릭시르, 겔제, 및 시럽제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 군으로부터 선택되는 수성 현탁제이다. 예컨대, 문헌 [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)]를 참조한다. 액체 투여 형태는 살충제 화합물 이외에도, 임의로 첨가제, 예컨대: (a) 붕해제; (b) 분산화제; (c) 습윤화제; (d) 적어도 하나의 보존제, (e) 점도 증진제, (f) 적어도 하나의 감미제, 및 (g) 적어도 하나의 향미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 분산제는 결정 형성 억제제를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 제제는 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS: self-emulsifying drug delivery system)이다. 에멀젼은 보통은 소적 형태로 또 다른 비혼화성 상 중의 한 비혼화성 상이 존재하는 것으로 구성된 분산액이다. 일반적으로, 에멀젼은 왕성한 기계적인 분산에 의해 생성된다. SEDDS는 에멀젼 또는 마이크로에멀젼과는 대조적으로 외부의 기계적인 분산 또는 교반 없이도 과량의 물에 첨가되었을 때 자발적으로 에멀젼을 형성한다. SEDDS의 이점은 용액 전역에 걸쳐 소적을 분배시키기 위해서는 오직 온화하게 혼합해주기만하면 된다는 점이다. 추가로, 물 또는 수성 상은 임의로 투여 직전에 첨가되는데, 이를 통해 불안정하거나, 또는 소수성 활성 성분은 안정화될 수 있다. 따라서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구적 및 비경구적 전달을 위해 효과적인 전달 시스템을 제공한다. 일부 실시양태에서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용률을 개선시킨다. 자가 유화 투여 형태를 제조하는 방법은 예를 들어, 미국 특허 번호 5,858,401, 6,667,048, 및 6,960,563을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제를 포함하는 협측용 제제는 당업계에 공지되어 있는 다양한 제제를 사용하여 투여된다. 예를 들어, 상기 제제는 미국 특허 번호 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386, 및 5,739,136을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 추가로, 본원에 기술된 협측 제형은 투여 형태를 협측 점막에 부착시키는 역할도 하는 생침식성(가수분해성) 중합체 담체를 추가로 포함할 수 있다. 협측 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 종래 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 또는 겔제의 형태를 취할 수 있다.

정맥내 주사를 위해, 살충제 화합물은 임의로, 바람직하게 생리적으로 화합성인 완충제, 예컨대, 행크스 용액, 링거액 또는 생리학적 염수 완충제 중에서 수성 액제로 제제화된다. 경점막 투여를 위해, 침투되는 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 다른 비경구 주사를 위해, 적절한 제제는 바람직하게 생리적으로 화합성인 완충제 또는 부형제를 포함하는 수성 또는 비수성 액제를 포함한다.

비경구적 주사는 임의로 볼루스 주사 또는 연속 주입을 포함한다. 주사용 제제는 임의로 보존제가 첨가된 단위 투여 형태로, 예컨대, 앰플로 또는 다회 투약 용기로 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 멸균 현탁제로서, 액제로서 또는 오일성 또는 수성 비히클 중 에멀젼으로서 비경구적 주사에 적합한 형태이고, 제제화용 작용제, 예컨대, 현탁화제, 안정화제, 및/또는 분산화제를 함유한다. 비경구적 투여용 약학 제제는 수용성 형태로 경동맥체의 활성을 조절하는 작용제의 수성 액제를 포함한다. 추가로, 경동맥체의 활성을 조절하는 작용제의 현탁제는 임의로 적절하게, 예컨대, 오일성 주사 현탁제로 제조된다.

종래 제제화 기술로는 하기 방법: (1) 건식 혼합, (2) 직접 압착, (3) 밀링, (4) 건식 또는 비수성 과립화, (5) 흡식 과립화, 또는 (6) 융합 중 하나 또는 그의 조합을 포함한다. 다른 방법으로는 예컨대, 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동상 분무 건조 또는 코팅(예컨대, 월스터(wurster) 코팅), 접선 코팅, 탑 분무, 정제화, 압출 등을 포함한다.

본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 담체로는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 칼슘 글리세로포스페이트, 락트산 칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산 마그네슘, 카제인 나트륨, 대두 레시틴, 염화나트륨, 삼인산칼슘, 이인산칼륨, 소듐 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세리드, 디글리세리드, 전호화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스, 미정질 셀룰로스, 락토스, 만닛톨 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 충전제로는 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 전호화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 수크로스, 크실리톨, 락티톨, 만닛톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 붕해제로는 천연 전분, 예컨대, 옥수수 전분 또는 감자 전분, 전호화 전분, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 셀룰로스, 예컨대, 메틸결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스, 또는 가교화된 셀룰로스, 예컨대, 가교화된 소듐 카복시메틸셀룰로스, 가교화된 카복시메틸셀룰로스, 또는 가교화된 크로스카멜로스, 가교화된 전분, 예컨대, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교화된 중합체, 예컨대, 크로스포비돈, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예컨대, 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대, 알긴산 나트륨, 검, 예컨대, 아가, 구아, 로커스트 빈, 카라야(Karaya), 펙틴, 또는 트라가칸트, 소듐 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 소듐 라우릴 술페이트, 조합 전분 중 소듐 라우릴 술페이트 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

결합제는 고체 경구 제형 제제에 응집성을 부여한다: 분제로 충전된 캡슐제 제제의 경우, 결합제는 연질 또는 경질 쉘 캡슐제 내로 충전될 수 있는 플러그 형성에 도움을 주며, 정제 제제인 경우에는 압축 후 정제가 무손상 상태 그대로 확실히 유지될 수 있게 하고, 압착 또는 충전 단계 이전에 블렌드가 확실히 균일한 상태가 되게 하는 데 도움을 준다. 본원에 기술된 고체 투여 형태에서 결합제로서 사용하는 데 적합한 물질로는 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 및 미정질 셀룰로스, 미정질 덱스트로스, 아밀로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 다당류 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 전호화 전분, 트라가칸트, 덱스트린, 당, 예컨대, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만닛톨, 소르비톨, 크실리톨, 락토스, 천연 또는 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트라가칸트, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액질, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 낙엽송 아라보갈락탄, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산 나트륨 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

일반적으로, 분제로 충전된 캡슐제 제제에서는 20-70% 수준의 결합제가 사용된다. 정제 제제 중 결합제 사용 수준은 직접 압착, 습식 과립화, 롤러 압축, 또는 다른 부형제의 용법, 예컨대, 그 자체가 중간 결합제로서 작용할 수 있는 충전제인지 여부에 따라 달라진다. 정제 제제 중 최대 70% 수준의 결합제가 일반적이다.

본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 윤활제 또는 활택제로는 스테아르산, 수산화칼슘, 탈크, 옥수수 전분, 소듐 스테아릴 푸머레이트, 알칼리 금속 염 및 알칼리토 금속 염, 예컨대, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 아연, 왁스, 스테아로웨트(Stearowet)^®, 붕산, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, 카보왁스(Carbowax)™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 올레산 나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 마그네슘 또는 소듐 라우릴 술페이트 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 희석제로는 당(락토스, 수크로스, 및 덱스트로스 포함), 다당류(덱스트레이트 및 말토덱스트린 포함), 폴리올(만닛톨, 크실리톨, 및 소르비톨 포함), 사이클로덱스트린 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 습윤화제로는 예를 들어, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 4급 암모늄 화합물(예컨대, 폴리쿼트(Polyquat) 10^®), 올레산 나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산 마그네슘, 소듐 도쿠세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다.

본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 계면활성제로는 예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 담즙 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 공중합체, 예컨대, 플루로닉^®(BASF) 등을 포함한다.

본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 현탁화제로는 폴리비닐피롤리돈, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400일 수 있다), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시 프로필메틸셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 하이드록시에틸셀룰로스, 알긴산 나트륨, 검, 예컨대, 예로서, 트라가칸트 검 및 검 아카시아, 구아 검, 크산탄(크산탄 검 포함), 당, 셀룰로스계 물질, 예컨대, 예로서, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 알긴산 나트륨, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하는 데 적합한 항산화제로는 예를 들어, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산 나트륨, 및 토코페롤을 포함한다.

본원에 기술된 고체 투여 형태에서 사용되는 첨가제들 사이에는 상당한 중복이 이루어지고 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 상기 열거된 첨가제들은 단지 예시적인 것이며, 본원에 기술된 약학 조성물의 고체 투여 형태에서 사용될 수 있는 첨가제의 유형을 제한하는 것은 아님을 이해하여야 한다. 상기 첨가제의 양은 원하는 특정 특성에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

다양한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제의 입자 및 하나 이상의 부형제를 건식으로 블렌딩하고, 경구 투여 후 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만, 또는 약 60분 미만인 시간 이내에 실질적으로 붕해됨으로써 제제를 위장관액 내로 방출시키는 약학 조성물을 제공하는 데 충분한 경도를 가지는 매스, 예컨대, 정제로 압착시킨다.

다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제를 포함하는 분제는 하나 이상의 약학적 부형제 및 향미제를 포함하도록 제제화된다. 상기 분제는 예를 들어, 화합물 및 임의적 약학적 부형제를 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조된다. 추가의 실시양태는 또한 현탁화제 및/또는 습윤화제를 포함한다. 상기 벌크 블렌드는 단위 투여 패키징 또는 다회 투여 패키징 단위로 균일하게 분할된다.

추가의 다른 실시양태에서, 발포성 분제 또한 제조된다. 발포성 염은 경구적 투여를 위해 물 중 약제를 분산시키는 데 사용되어 왔다.

방출 조절형 제제

일부 실시양태에서, 약학적 투여 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제를 조절된 방식으로 방출하도록 제제화된다. 방출 조절형이란, 화합물이 도입되어 있는 투여 형태로부터 화합물이 장기간에 걸쳐 원하는 프로파일에 따라 방출되는 것을 의미한다. 방출 조절형 프로파일로는 예를 들어, 지효성 방출, 장기간 방출, 박동성 방출, 및 방출 지연형 프로파일을 포함한다. 즉시 방출형 조성물과 달리, 방출 조절형 조성물을 통해서는 미리 결정된 프로파일에 따라 장기간에 걸쳐 작용제를 피험체에게 전달할 수 있다. 상기 방출 속도는 장기간에 걸쳐 작용제를 치료적으로 효과적인 수준으로 제공함으로써, 종래 신속 방출 투여 형태와 비교하여 부작용이 최소화되도록 하면서, 더욱 장기간 동안 약리학적 반응이 일어나도록 할 수 있다. 상기 더욱 장기간 동안의 반응은, 상응하는 단기 작용성, 즉시 방출형 제제로는 달성되지 못하는 다수의 고유한 이점을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기술된 고체 투여 형태는 장용 코팅된 방출 지연형 경구 제형으로서, 즉, 소장 또는 대장에서 방출될 수 있도록 하는 장용 코팅을 사용하는, 본원에 기술된 약학 조성물의 경구 제형으로서 제제화된다. 한 측면에서, 장용 코팅된 투여 형태는 그 자체가 코팅된 또는 코팅되지 않은, 활성 성분 및/또는 다른 조성물 성분의 과립제, 분제, 펠릿, 비드 또는 입자를 함유하는 (코팅된 또는 코팅되지 않은) 압착된 또는 몰딩된 또는 압출된 정제/몰드이다. 한 측면에서, 장용 코팅된 경구 제형은 코팅된 또는 코팅되지 않은, 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제를 포함하는 펠릿, 비드 또는 과립제를 함유하는 캡슐제 형태의 것이다.

임의의 코팅제는, 전체 코팅제가 pH가 약 5 미만인 위장관액 중에서는 용해되지 않지만, pH가 약 5 이상인 경우에는 용해되도록 하는 데 충분한 두께로 도포되어야 한다. 코팅제는 전형적으로 하기 중 임의의 것으로부터 선택된다:

쉘락(shellac) - 상기 코팅제는 pH >7인 매질 중에서 용해된다; 아크릴계 중합체 - 적합한 아크릴계 중합체의 예로는 메타크릴산 공중합체 및 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 유드라짓 시리즈 E, L, S, RL, RS 및 NE(Rohm Pharma)는 유기 용매 중 가용화된 형태, 수성 분산제, 또는 건식 분제로서 이용가능하다. 유드라짓 시리즈 RL, NE, 및 RS는 위장관에서 불용성이지만, 투과성이고, 이는 주로 결장 표적화를 위해 사용된다. 유드라짓 시리즈 E는 위에서 용해된다. 유드라짓 시리즈 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성이고, 장에서 용해된다; 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP: Poly Vinyl Acetate Phthalate) - PVAP는 pH >5에서 용해되고, 수증기 및 위액에 대해 훨씬 더 낮은 투과성을 가진다.

코팅제를 도포하는 데 종래 코팅 기술, 예컨대, 분무 코팅 또는 팬 코팅이 사용된다. 코팅 두께는 장관내 원하는 국소 전달 부위에 도달할 때까지 경구 제형이 무손상 상태 그대로 유지되도록 하는 충분한 두께여야 한다.

다른 실시양태에서, 본원에 기술된 제제는 박동성 투여 형태를 사용하여 전달된다. 박동성 투여 형태는 조절된 지체 시간 후 미리 결정된 시간에 또는 특정 부위에서 1회 이상의 즉시 방출형 박동을 제공할 수 있다. 박동성 투여 형태 및 그의 제조 방법의 예는 미국 특허 번호 5,011,692, 5,017,381, 5,229,135, 5,840,329 및 5,837,284에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 박동성 투여 형태는 각각이 본원에 기술된 제제를 함유하는 것인, 2개 이상의 입자 군(즉, 다중 미립자)을 포함한다. 제1 입자 군은 포유동물 섭취시 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제의 용량을 실질적으로 즉시 제공한다. 제1 입자 군은 코팅되지 않은 것일 수 있거나, 또는 코팅제 및/또는 실란트를 포함할 수 있다. 한 측면에서, 제2 입자 군은 코팅된 입자를 포함한다. 제2 입자 군 상의 코팅제는 제2 용량 방출 이전에 섭취 후 약 2시간 내지 약 7시간 지연시킨다. 약학 조성물에 적합한 코팅제는 본원에 기술되어 있거나, 또는 당업계에 공지되어 있다.

일부 실시양태에서, 피험체에게 경구적으로 투여하기 위한 것으로, 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제의 입자, 및 적어도 하나의 분산화제 또는 현탁화제를 포함하는 약학 제제를 제공한다. 제제는 현탁용 분제 및/또는 과립제일 수 있고, 물과의 혼합시 실질적으로 균일한 현탁제가 수득된다.

일부 실시양태에서, 방출 조절형으로 제제화되는 입자는 겔 또는 패치 또는 상처 드레싱 내로 도입된다.

한 측면에서, 세척제와 같은 경구 투여용 및/또는 국소 투여용의 액체 제제 투여 형태는 약학적으로 허용되는 수성 경구용 분산제, 에멀젼, 액제, 엘릭시르, 겔제 및 시럽제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 군으로부터 선택되는 수성 현탁제 형태의 것이다. 예컨대, 문헌 [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)]를 참조한다. 화학식 (I)의 화합물의 입자 이외에도, 액체 투여 형태는 첨가제, 예컨대: (a) 붕해제; (b) 분산화제; (c) 습윤화제; (d) 적어도 하나의 보존제, (e) 점도 증진제, (f) 적어도 하나의 감미제, 및 (g) 적어도 하나의 향미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 분산제는 결정질 억제제를 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 액체 제제는 또한 당업계에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 물 또는 다른 용매, 가용화제, 및 유화제를 포함한다. 유화제의 예로는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 도쿠세이트, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 타우로콜린산, 포스포티딜콜린, 오일, 예컨대, 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참깨유, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 상기 물질의 혼합물 등이 있다.

추가로, 약학 조성물은 임의로 하나 이상의 pH 조절제, 또는 완충화제(산, 예컨대, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 및 염산 포함); 염기, 예컨대, 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산 나트륨, 아세트산 나트륨, 락트산 나트륨, 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예컨대, 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함한다. 상기 산, 염기, 완충제는 조성물의 pH를 허용되는 범위로 유지시키는 데 필요한 양으로 포함된다.

추가로, 약학 조성물은 임의로 조성물의 오스몰 농도가 허용되는 범위가 되도록 하는 데 필요한 양으로 하나 이상의 염을 포함한다. 상기 염은 나트륨, 칼륨, 또는 암모늄 양이온, 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 가지는 것을 포함하고; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 소듐 티오술페이트, 아황산수소나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.

다른 약학 조성물은 임의로 미생물 활성을 억제시키기 위해 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제로는 수은 함유 물질, 예컨대, 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 기술된 수성 현탁제 및 분산제는 문헌 [The USP Pharmacists' Pharmacopeia (2005 edition, chapter 905)]에서 정의된 바와 같이, 4시간 이상 동안 균질한 상태 그대로 유지된다. 한 실시양태에서, 1분 미만으로 지속되는 물리적 교반에 의해 수성 현탁제는 균질한 현탁제로 재현탁된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 균질한 수성 분산제를 유지시키는 데 어떤 교반도 필요없다.

수성 현탁제 및 분산제에서 사용하기 위한 붕해제의 예로는 전분, 예컨대, 천연 전분, 예컨대, 옥수수 전분 또는 감자 전분, 전호화 전분, 또는 소듐 전분 글리콜레이트; 셀룰로스, 예컨대, 메틸결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 또는 가교화된 셀룰로스, 예컨대, 가교화된 소듐 카복시메틸셀룰로스, 가교화된 카복시메틸셀룰로스, 또는 가교화된 크로스카멜로스; 가교화된 전분, 예컨대, 소듐 전분 글리콜레이트; 가교화된 중합체, 예컨대, 크로스포비돈; 가교화된 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트, 예컨대, 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대, 알긴산 나트륨; 검, 예컨대, 아가, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸트; 소듐 전분 글리콜레이트; 벤토나이트; 천연 스폰지; 계면활성제; 수지, 예컨대, 양이온 교환 수지; 시트러스 펄프; 소듐 라우릴 술페이트; 조합 전분 중 소듐 라우릴 술페이트 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 본원에 기술된 수성 현탁제 및 분산제에 적합한 분산화제는 예를 들어, 친수성 중합체, 전해질, 트윈(Tween)^® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈, 및 탄수화물계 분산화제, 예컨대, 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 비결정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌 옥시드 및 포름알데히드를 포함하는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체(이는 또한 틸옥사폴로도 공지), 폴록사머; 및 폴록사민을 포함한다. 다른 실시양태에서, 분산제는 하기 작용제: 친수성 중합체; 전해질, 트윈^® 60 또는 80; PEG; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르; 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르; 카복시메틸셀룰로스 소듐; 메틸셀룰로스; 하이드록시에틸셀룰로스; 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트; 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 아세테이트 스테아레이트; 비결정질 셀룰로스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 트리에탄올아민; 폴리비닐 알콜(PVA); 에틸렌 옥시드 및 포름알데히드를 포함하는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체; 폴록사머; 또는 폴록사민 중 하나를 포함하지 않는 군으로부터 선택된다.

본원에 기술된 수성 현탁제 및 분산제에 적합한 습윤화제로는 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대, 상업적으로 이용가능한 트윈^®, 예컨대, 예로서, 트윈 20^® 및 트윈 80^®, 및 폴리에틸렌 글리콜, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 올레산 나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 도쿠세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 소듐 타우로콜레이트, 시메티콘, 포스포티딜콜린 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에 기술된 수성 현탁제 및 분산제에 적합한 보존제로는 예를 들어, 소르브산 칼륨, 파라벤(예컨대, 메틸파라벤 및 프로필파라벤), 벤조산 및 그의 염, 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르, 예컨대, 부틸파라벤, 알콜, 예컨대, 에틸 알콜 또는 벤질 알콜, 페놀계 화합물, 예컨대, 페놀, 또는 4급 화합물, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 바, 보존제는 미생물 성장을 억제시키는 데 충분한 농도로 투여 형태 내로 도입된다.

본원에 기술된 수성 현탁제 및 분산제에 적합한 점도 증진제로는 메틸 셀룰로스, 크산탄 검, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 플라스돈(Plasdon)^® S-630, 카보머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 점도 증진제의 농도는 선택된 작용제 및 원하는 점도에 의존할 것이다.

본원에 기술된 수성 현탁제 및 분산제에 적합한 감미제의 예로는 예를 들어, 아카시아 시럽, 아세술팜 K, 알리탐, 아스파르탐, 초콜릿, 시나몬, 시트러스, 코코아, 사이클라메이트, 덱스트로스, 프럭토스, 진저, 글리시레티네이트, 글리시리자(감초) 시럽제, 모노암모늄 글리시리지네이트(마그나스위트(MagnaSweet)^®), 말톨, 만닛톨, 멘톨, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 프로스위트^® 파우더(Prosweet^® Powder), 사카린, 소르비톨, 스테비아, 수크랄로스, 수크로스, 소듐 사카린, 사카린, 아스파탐, 아세술팜 칼륨, 만닛톨, 수크랄로스, 타가토스, 토마틴, 바닐라, 크실리톨, 또는 그의 임의 조합을 포함한다.

투여량

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 각 용량은 약 1 mg 내지 약 2,000 mg, 약 10 mg 내지 약 2,000 mg, 약 20 mg 내지 약 2,000 mg, 약 30 mg 내지 약 2,000 mg, 약 40 mg 내지 약 2,000 mg, 약 50 mg 내지 약 2,000 mg, 약 60 mg 내지 약 2,000 mg, 약 70 mg 내지 약 2,000 mg, 약 80 mg 내지 약 2,000 mg, 약 90 mg 내지 약 2,000 mg, 약 100 mg 내지 약 2,000 mg, 약 150 mg 내지 약 2,000 mg, 약 200 mg 내지 약 2,000 mg, 약 250 mg 내지 약 2,000 mg, 약 300 mg 내지 약 2,000 mg, 약 350 mg 내지 약 2,000 mg, 약 400 mg 내지 약 2,000 mg, 약 450 mg 내지 약 2,000 mg, 약 500 mg 내지 약 2,000 mg, 약 550 mg 내지 약 2,000 mg, 약 600 mg 내지 약 2,000 mg, 약 650 mg 내지 약 2,000 mg, 약 700 mg 내지 약 2,000 mg, 약 750 mg 내지 약 2,000 mg, 약 800 mg 내지 약 2,000 mg, 약 850 mg 내지 약 2,000 mg, 약 900 mg 내지 약 2,000 mg, 약 950 mg 내지 약 2,000 mg, 약 1,000 mg 내지 약 2,000 mg, 약 50 mg 내지 약 1,000 mg, 약 60 mg 내지 약 1,000 mg, 약 70 mg 내지 약 1,000 mg, 약 80 mg 내지 약 1,000 mg, 약 90 mg 내지 약 1,000 mg, 약 100 mg 내지 약 1,000 mg, 약 150 mg 내지 약 1,000 mg, 약 200 mg 내지 약 1,000 mg, 약 250 mg 내지 약 1,000 mg, 약 300 mg 내지 약 1,000 mg, 약 350 mg 내지 약 1,000 mg, 약 400 mg 내지 약 1,000 mg, 약 450 mg 내지 약 1,000 mg, 약 500 mg 내지 약 1,000 mg, 약 550 mg 내지 약 1,000 mg, 약 600 mg 내지 약 1,000 mg, 약 650 mg 내지 약 1,000 mg, 약 700 mg 내지 약 1,000 mg, 약 750 mg 내지 약 1,000 mg, 약 800 mg 내지 약 1,000 mg, 약 850 mg 내지 약 1,000 mg, 약 900 mg 내지 약 1,000 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1,000 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것인, 1회 용량으로, 또는 다회 용량으로 투여된다. 일부 경우에서, 용량은 약 50 mg 내지 약 1,000 mg, 약 50 mg 내지 약 900 mg, 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 50 mg 내지 약 700 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 1,000 mg, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 1,000 mg, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 1,000 mg, 약 300 mg 내지 약 900 mg, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 1,000 mg, 약 400 mg 내지 약 900 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 500 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 경우에서, 용량은 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 또는 약 1,000 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 단일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다회 용량으로, 예컨대, 약 2, 3, 4, 5, 6 또는 7회 용량으로 투여된다. 일부 경우에서, 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7회 초과의 용량으로는 투여되지 않는다. 예시적인 실시양태에서, 용량은 경구적으로 투여된다. 화학식 (I)의 화합물이 다회 용량으로 투여되는 경우, 일부 경우에서, 다회 용량은 약 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 일 이하의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 경우에서, 다회 용량은 3일 이하의 기간에 걸쳐 투여된다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 1년, 또는 2년마다 이하로 투여된다. 일부 경우에서, 화학식 (I)의 화합물은 계절, 예컨대, 모기의 출현에 기초한 계절, 예컨대, 우기마다 1회 투여된다.

특정 국소용 조성물

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제는 경피 투여 형태로서 제조된다. 한 실시양태에서, 본원에 기술된 경피용 제제는 적어도 3가지 성분: (1) 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제로 이루어진 제제; (2) 투과 증진제; 및 (3) 임의적 수성 애주번트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경피용 제제는 추가 성분, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 겔화제, 크림 및 연고 베이스 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경피용 제제는 패치 또는 상처 드레싱으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 경피용 제제는 흡수를 증진시키고, 피부로부터 경피용 제제가 제거되는 것을 막기 위한 직조 또는 부직성 배킹재를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 경피용 제제는 피부 내로의 확산을 촉진시키기 위해 포화 또는 과포화 상태를 유지할 수 있다.

한 측면에서, 본원에 기술된 화합물의 경피 투여에 적합한 제제는 경피 전달용 장치 및 경피 전달용 패치를 사용하고, 중합체 접착제 중에 용해 및/또는 분산된 친유성 에멀젼, 또는 완충처리된, 수용액일 수 있다. 한 측면에서, 상기 패치는 약학 제제의 연속, 박동성, 또는 필요시 전달용으로 구성된다. 또한 추가로, 본원에 기술된 화합물의 경피 전달은 이온영동식 패치에 의해 달성될 수 있다. 한 측면에서, 경피용 패치는 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제를 조절된 방식으로 전달한다. 한 측면에서, 경피용 장치는 배킹재, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 조절된, 미리 결정된 속도로 화합물을 호스트의 피부에 전달하기 위한 속도 조절 장벽, 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 밴드 형태이다.

추가 실시양태에서, 국소용 제제는 겔 제제(예컨대, 피부에 부착시키는 겔 패치)를 포함한다. 상기 실시양태 중 일부에서, 겔 조성물은 신체와 접촉시 겔을 형성하는 임의의 중합체(예컨대, 히알루론산, 플루로닉 중합체, 폴리(락틱-코-글리콜산(PLGA) 기반 중합체 등을 포함하는 겔 제제)를 포함한다. 일부 형태의 조성물에서, 제제는 저융점 왁스, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 임의로, 먼저 용융되는 코코아 버터와 함께 조합된, 지방산 글리세리드의 혼합물을 포함한다. 임의로, 제제는 보습제를 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서, 예를 들어, 리포솜 및 에멀젼과 같은, 약학적 화합물 전달 시스템이 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 또한 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산 나트륨 및 덱스트란 중에서 선택되는 점막 부착성 중합체를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 국소적으로 투여될 수 있고, 다양한 국소적으로 투여가능한 조성물, 예컨대, 액제, 현탁제, 로션, 겔제, 페이스트, 약용 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제제화될 수 있다. 상기 약학적 화합물은 가용화제, 안정제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.

대안적 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제는 환부를 세척하는 데 사용되는 세척액 또는 세정액으로서 제제화되고, 제공된다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 추가의 활성제는 환부에 적용되는 스프레이로서 제제화되고, 제공된다.

실시예

본 실시예에서 사용된 모기 콜로니는 일반적으로 기술된 바와 같이 유지되었다: 아노펠레스 스테펜시의 콜로니 (신드-카수르 네이메헌(Sind-Kasur Nijmegen) 균주)는 라드바우드 대학교 메디컬 센터(Radboud University Medical Center: 네덜란드 네이메헌 소재)에서 30℃ 및 70-80% 습도에 의해 및 12/12시간 낮/밤 사이클로 유지되었다. 아노펠레스 감비아에 균주인 키수무 및 티아살레, 및 아에데스 아에집티 균주인 뉴올리언스 및 케이맨은 리버풀 곤충 시험 기관(Liverpool Insect Testing Establishment: 영국 리버풀 소재)에서 사육되었다. 키수무는 살충제에 감수성이 실험실용 균주이다. 뉴올리언스는 원래 미국 질병 통제 예방 센터(Centers for Disease Control and Prevention)에 의해 콜로니가 형성되었다. 티아살레 균주는, 모둔 부류의 살충제에 대해 내성이 발견되는 남부 코트디부아르로부터 콜로니가 형성되었고, 케이맨 균주는 아에데스 아에집티가 DDT 및 피레트로이드 살충제에 대해 고도의 내성을 띠는 그랜드 케이맨으로부터 콜로니가 형성되었다. 상기의 두 내성 균주 모두는 통상적으로, 케이맨의 경우, 0.75% 퍼메트린 및 티아살레의 경우, 0.05% 델타메트린인 내성 유지를 보장하기 위해 살충제와 함께 선택되고, 티아살레는 그에 대해 내성을 띠지만, 케이맨은 감수성을 띠는, 4% 디엘드린을 비롯한 다양한 살충제에 대한 내성에 대해 프로파일링된다.

실시예 1. 모기살충제 확인

새로운 곤충 매개체 방제제를 확인하기 위해 고속 대량 표현형 스크리닝 방법을 개발하였다. 상기 방법은 실험하는 동안 개별 곤충을 추적하기 위해 DNA 바코딩하는 것을 포함한다. 신규 모기살충제를 확인하기 위해, 96 웰 플레이트 상에서 아노펠레스 스테펜시의 막 피딩을 수행하기 이전에, DNA 바코딩된 마이크로스피어를 혈분 및 시험 화합물과 혼합하였다. 각 웰은 고유 바코드 및 시험 시료를 함유하였다. 공급 후 24시간째에 죽은 모기를 풀링하고, 모기살충 활성을 가진 화합물을 확인하기 위해 바코드 서열의 PCR 증폭 및 루미넥스(Luminex) 기반 다중 검출에서 사용하였다. 유사하게, 모든 웰의 샘플링을 사정하기 위해 살아있는 모기 중 일부를 분석하였다. 플레이트 피딩이 매우 효율적이었으며, 여기서, 90% 초과의 모기가 공급을 받았고, 다른 웰 사이의 교차 피딩은 최소로 이루어졌다. 바코딩 접근법은 플레이트 상의 다른 웰 중에 스파이킹된 양성 대조군 화합물을 신뢰가능한 정도로 검출하였다. 화학물질 라이브러리의 스크리닝을 통해 아노펠레스에 대하여 강력한 성충 살충을 가지는 다수의 화합물이 확인되었다. 상기 화합물들 중 2개(이속사졸린 화합물인 플루랄라너 및 아폭솔라너)가 비글 개에서 탁월한 약동학적 특성을 가지는 것으로 보였고, 우수한 내성의 용량에서 80일 초과의 기간 동안 IC₉₀ 초과의 혈장 수준을 잘 나타내었다. 이들 화합물은 인간용 또는 수의학적 용도의 모기살충 약물 개발을 위해 유망한 후보물질이다.

실시예 2. 아노펠레스 및 아에데스 모기에서 이속사졸린 화합물의 활성

이속사졸린 화합물인 플루랄라너 또는 아폭솔라너를 50% 인간 혈청 및 50% 적혈구에서 재구성하고, 표준 막 피딩을 통해 성체 아노펠레스 스테펜시 모기에게 투여하였다. 노출 후 1, 2 또는 8일째에 치사율을 사정하였다. 도 2a는 각 사정일에서의 생존가능한 아노펠레스 스테펜시 대 플루랄라너 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 도 2b는 각 사정일에서의 생존가능한 아노펠레스 스테펜시 대 아폭솔라너 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 상기 두 도면 모두, 이속사졸린 화합물은 용량에 의존하는 방식으로 모기를 사멸시키는 데 효과적이었다는 것을 나타낸다. 최적합을 찾기 위해 최소 제곱법을 이용하여 로지스틱 회귀를 수행함으로써 아노펠레스 사멸에 대한 각 화합물의 IC50 값을 측정하였고, 이는 하기 표 1에 제시되어 있다. IC50 값은 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 5.0 소프트웨어 패키지를 사용하여 최적합을 찾기 위해 최소 제곱법을 이용하여 4 파라미터 로지스틱 회귀 모델을 응용함으로써 계산하였다.

본 실험을 반복하였고, 다양한 농도의 플루랄라너, 아폭솔라너, 아폭솔라너의 (S)- 및 (R)-거울상이성질체, 및 4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드의 (S)- 및 (R)-거울상이성질체에의 노출 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 및 7일째에 치사율을 사정하였다. 도 2c는 각 사정 시점에서의 생존가능한 아노펠레스 스테펜시 대 플루랄라너 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 도 2d는 각 사정 시점에서의 생존가능한 아노펠레스 스테펜시 대 아폭솔라너 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 도 2e는 각 사정 시점에서의 생존가능한 아노펠레스 스테펜시 대 아폭솔라너의 (S)- 및 (R)-거울상이성질체의 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 도 2f는 각 사정 시점에서의 생존가능한 아노펠레스 스테펜시 대 4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드의 (S)- 및 (R)-거울상이성질체의 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 도 2c 및 2d의 경우, IC50(M) 농도 또한 제시되어 있다.

아노펠레스 감비아에의 두 균주: 키수무 및 티아살레에 대하여 살충제 디엘드린을 사용하여 기술된 막 피딩 실험을 반복하였다. 티아살레 균주는 γ-아미노부티르산(GABA) 수용체를 코딩하는, 디엘드린에의 내성( rdl : resistance to dieldrin) 유전자좌에 돌연변이를 가진다. 티아살레 균주는 피레트로이드, 카바메이트, DDT 및 디엘드린(넉다운 내성( kdr : knockdown resistance), Ace 및 rdl 돌연변이)에 대해 내성을 보였다. 키수무 균주는 모든 시험된 살충제에 의한 사멸에 대해 감수성을 보였다. 도 3a는 아노펠레스 감비아에의 키수무 및 티아살레 균주의 생존율(%) 대 디엘드린 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 도 3b는 10 μM 디엘드린에서의 키수무 및 티아살레 균주의 생존 플롯을 나타낸 것이다. 도 3a 및 도 3b에 제시된 바와 같이, 티아살레 균주는 디엘드린에 의한 사멸에 대한 내성을 부여한다. 상기 두 도면 모두 본원에서 수행된 전신 피드 실험에서의 용량 반응을 통해 내성 프로파일을 확인할 수 있다는 것을 시사한다.

rdl 돌연변이가 이속사졸린 살충제에 대한 내성을 부여하는지 여부를 측정하기 위해 이속사졸린 화합물인 플루랄라너 및 아폭솔라너를 이용하여 아노펠레스 감비아에에서 피드 실험을 반복하였다. 이속사졸린 살충제는 Rdl을 표적화하기는 하지만, 디엘드린과는 다른 것으로 간주되는 위치에서 표적화한다. 모기에게 플루랄라너 또는 아폭솔라너를 다양한 농도로 공급하였고, 24시간 후 치사율을 사정하였다. 도 4a는 아노펠레스 감비아에의 키수무 및 티아살레 균주의 생존율(%) 대 플루랄라너 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 도 4b는 아노펠레스 감비아에의 키수무 및 티아살레 균주의 생존율(%) 대 아폭솔라너 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 상기 두 도면 모두 아노펠레스 감비아에에서의 rdl 돌연변이는 이속사졸린 화합물에 대한 내성을 유도하지 못한다는 것을 시사한다.

이속사졸린 화합물인 플루랄라너 및 아폭솔라너를 이용하여 아에데스 아에집티에서 피드 실험을 반복하였다. 앞서 기술된 바와 같이 아에데스 아에집티의 두 균주, 뉴올리언스 균주 및 케이맨 균주에 공급하였다. 뉴올리언스 균주는 카바메이트를 제외한 시험된 살충제 모두에 대하여 감수성을 보였다 (Ace 돌연변이). 케이맨 균주는 피레트로이드, 카바메이트, 및 DDT에 대해 내성을 보였다(kdr 및 Ace 돌연변이). 뉴올리언스 또는 케이맨 균주의 콜로니 어느 것에서도 rdl 돌연변이는 확인되지 않았다. 도 5a는 아에데스 아에집티의 뉴올리언스 및 케이맨 균주의 생존율(%) 대 플루랄라너 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 도 5b는 아에데스 아에집티의 뉴올리언스 및 케이맨 균주의 생존율(%) 대 아폭솔라너 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 상기 두 도면 모두 아에데스 아에집티 균주 어느 것도 시험된 이속사졸린 화합물에 대하여 내성을 보이지 않았다는 것을 시사한다. 제시된 전체 용량 반응은 아노펠레스 및 아에데스 모기에 대한 이속사졸린 화합물의 등가의 효력을 시사한다.

IC50(nM) 데이터는 하기 표 2에 제시되어 있고, 여기서, 괄호 [ ] 안에는 95% 신뢰 구간(CI: confidence interval)이 제시되어 있다. 흡혈 후 24시간째, 플루랄라너는 시험된 모든 균주에 대하여 33 내지 56 nM 범위의 IC50 값을 보였고, 아폭솔라너는 90 내지 107 nM 범위의 IC50 값을 보였다.

이론으로 제한하지 않으면서, 이속사졸린은 친이온성 GABA 수용체의 공지된 조절제의 표적부와 상이한 결합 부위를 점유한다. 이러한 개념에 따라, 플루랄라너 및 아폭솔라너는 GABA 수용체에 디엘드린에의 내성( rdl ) 돌연변이를 보여주는 아노펠레스 감비아에 티아살레 균주에 대해 완전한 활성을 보였다. 추가로, 플루랄라너 및 아폭솔라너는 각각 kdr 나트륨 채널 및 아세틸콜린 에스터라제(Ace-1) 유전자에 돌연변이를 보유하는 피레트로이드- 및 카바메이트-내성 균주에 대하여 등가의 효력을 보였다. 하기 표 3은 표에 명시된 약물에의 노출 후 표준 WHO 종이 접촉 검정법을 이용하여 리버풀 곤충 시험 기관에서 하우징된 상이한 아노펠레스 및 아에데스 모기 균주에서의 살충제 내성 특징 규명을 보여주는 것이다(시험 키트 및 살충제 함침 종이는 말레이시아 세인즈 대학교(USM: Universiti Sains Malaysia: 페낭 소재)로부터 공급받았다). 본 결과는 (각 사례에 대하여 100마리 초과의 모기에 대한) 생존율(%)로서 제시되어 있고, 굵은 밑줄체 표시는 내성 기준 범위 내에 포함되는 값을 나타낸다.

시험 화합물인 아폭솔라너 라세미체, (S)-아폭솔라너, 및 (S)-4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드를 이용하여 아노펠레스에서 막 피딩 실험을 반복하였다. 7일째, 하기 표 4에 제시된 바와 같이, EC₉₀ 농도를 계산함으로써 각 화합물의 효력을 평가하였다.

실시예 3. MDA에서 이속사졸린 화합물의 모기살충 영향의 모델링

계절성 전염 환경에서 43 또는 72일의 모기살충 지속 기간 동안 이속사졸린을 이용하여 제1의 대량 약물 투여(MDA) 시나리오 모델을 디자인하였다. 모델링 알고리즘은 문헌 [Slater et al., The Journal of Infectious Diseases, 210: 1972-1980]로부터 파생되었다. 상기 모델에서, 화합물을 우기 시작 시점에 한 번 (5세 초과의) 집단 중 80%에게 제공한다. 이러한 투여를 2년 동안 반복한다. 모델링된 바와 같은, 현미경법에 의한 출현율에 대하여 이속사졸린이 미치는 영향이 비개입과 비교하여 도 8a에 제시되어 있다. 모델링된 바와 같은, 임상적 발생빈도에 대하여 이속사졸린이 미치는 영향이 비개입과 비교하여 도 8b에 제시되어 있다. 43일 유효 지속 기간을 가진 이속사졸린 화합물의 경우, 비개입과 비교하여 임상 사례가 52% 감소된 것으로 계산된다. 72일 유효 지속 기간을 가진 이속사졸린 화합물의 경우, 비개입과 비교하여 임상 사례가 81% 감소된 것으로 계산된다.

계절성 전염 환경에서 43 또는 72일 유효 모기살충 지속 기간 동안 이속사졸린 및 디하이드로아르테미시닌-피페라퀸(DHA-P)을 이용하여 제2의 대량 약물 투여(MDA) 시나리오 모델을 디자인하였다. 화합물을 우기 시작 시점에 한 번 (5세 초과의) 집단 중 80%에게 제공한다. 이러한 투여를 2년 동안 반복한다. 모델링된 바와 같은, 현미경법에 의한 출현율에 대하여 이속사졸린 및 DHA-P가 미치는 영향이 비개입과 비교하여 도 9a에 제시되어 있다. 모델링된 바와 같은, 임상적 발생빈도에 대하여 이속사졸린 및 DHA-P가 미치는 영향이 비개입과 비교하여 도 9b에 제시되어 있다. DHA-P와 조합하여 43일 유효 지속 기간을 가진 이속사졸린 화합물의 경우, 비개입과 비교하여 임상 사례가 84% 감소된 것으로 계산된다. DHA-P와 조합하여 72일 유효 지속 기간을 가진 이속사졸린 화합물의 경우, 비개입과 비교하여 임상 사례가 95% 감소된 것으로 계산된다. DHA-P와 함께 43일 지속 기간을 가진 이속사졸린 화합물의 경우, DHA-P 단독인 것과 비교하여 임상 사례가 추가로 75% 감소된 것으로 계산된다. DHA-P와 함께 72일 지속 기간을 가진 이속사졸린 화합물의 경우, DHA-P 단독인 것과 비교하여 임상 사례가 추가로 92% 감소된 것으로 계산된다.

실시예 4. 이속사졸린 화합물의 대량 약물 투여

이버멕틴을 이용한 MDA 연구에서는 5세 미만 아동에서의 감염성 아노펠레스 감비아에는 약 80% 감소된 것으로 나타났고, 신규 말라리아 사례는 16% 감소된 것으로 추정되었다(문헌 [Trends Parasitol. 2011 Oct; 27(10): 423-428]). 이버멕틴 및 아르테메터-루메판트린으로 함께 공동 처리하였을 때, 비록 그 효과는 수명이 짧기는 하였지만, 단기간 전염의 잠재적 가능성은 35% 감소된 것으로 추정되었다(문헌 [Clin Infect Dis. (2015) 60 (3): 357-365]). 이들 효과의 일시적인 성질을 극복하기 위해 추구되는 한가지 방법은 장시간 작용하는 이버멕틴 제제, 예를 들어, 근육내 데포 주사제를 제조하는 것이다. 비용이 더 저렴하고, 더욱 우수한 컴플라이언스를 충족시킬 수 있는 가능성을 지닌 더욱 간단 해결 방안은 경구용 이속사졸린 화합물을 제공하는 것이다. MDA에서 이속사졸린 화합물이 표준 약물로서 사용되었을 때, 임상적 말라리아 사례를 80% 감소, 또는 이속사졸린 화합물이 DHA-피페라퀸과 함께 조합하여 사용되었을 때, 임상적 말라리아 사례를 95% 감소시킬 수 있는 잠재적 가능성을 보이는 모델을 제조하였다. 하기 표 5는 MDA 프로그램의 예시적인 요법을 제공한다.

실시예 5. 시토크롬 억제

인간 간 마이크로솜의 풀에서 개별 시토크롬 P450(CYP)에 대한 프로토타입의 이소폼 선택적 활성 검정법(즉, CYP 3A4에 대해, 테스토스테론, CYP 1A2에 대해, 페나세틴, CYP 2D6에 대해 부푸랄롤, CYP 2C19에 대해, S-메페니토인, 및 CYP 2C9에 대해 디클로페낙)을 이용하여 인간 간 마이크로솜에서의 CYP의 가역적 억제를 시험하였다. 검정법은 CYP450의 주요 이소폼에 대하여 0.010 내지 50 μM 약물 농도 범위에서 8 포인트 측정을 제공한다. 하기 표 6에 제시된 바와 같이, 이들 검정법을 사용하여 이속사졸린 화합물의 활성을 평가하였다.

실시예 6. 이속사졸린 화합물의 조직 결합 검정법

하기 표 7에 제시된 바와 같이, (S)-아폭솔라너 및 (S)-4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드에 대하여 뇌 균질액에 결합된 화합물의 비율(%)을 평가하였다. 아폭솔라너 라세미체는 측정되지 않았다(ND: not determined).

간략하면, (특정의 부피비로 완충제로 균질화된) 냉동 조직 균질액을 시험 매트릭스로 사용하였다. 조직 균질액을 바이오리클라메이션(Bioreclamation: 미국 뉴욕주 힉스빌 소재)으로부터 구입한 것이거나, 또는 우시 앱테크(WuXi AppTec)에 의해 제조된 것이었다.

이속사졸린 화합물을 시험 농도로 블랭크 조직 균질액 내로 스파이킹하였다. 3중의 샘플을 사용하였다.

회수량 계산을 위해 인큐베이션시키기 전에 적절한 부피의 스파이킹 조직 샘플을 제거하였다. 분취량(예컨대, 150 ㎕)의 매트릭스 샘플을 투석기 플레이트(HTD 투석 장치 또는 RED 장치)에서 챔버의 공여 사이드(공여 챔버)에 첨가하고, 특정량의 투석 완충제를 챔버의 다른 사이드(수용 챔버)에 로딩하였다. 인큐베이션을 3중으로 수행하였다(또는 구체적인 요건에 따라 다른 반복 횟수로 수행하였다).

투석기 플레이트를 5% CO2의 습윤화된 인큐베이터에 배치시키고, 지정된 시간 동안 (일반 인큐베이션 시간은 4-6 h이다) 37℃에서 인큐베이션시켰다.

인큐베이션 후, 샘플을 공여 사이드 뿐만 아니라, 수용 사이드로부터 제거하였다.

샘플을 적절한 양의 반대 블랭크 매트릭스(조직 균질액 또는 완충제)와 매칭시켰다.

내부 표준(IS: internal standard)을 함유하는 정지액을 이용하여 매트릭스 매칭된 샘플을 ?칭시켰다.

LC-MS/MS에 의해 샘플을 분석하였다. (표준 곡선 없이) 피분석물/내부 표준의 피크 면적비(PAR: peak area ratios)에 기초하여 매트릭스 및 완충제 샘플 중의 시험 화합물의 농도를 사정하였다.

실시예 7. cd-1 마우스, sd 래트 , 비글 개, 사이노몰구스 원숭이 및 인간 냉동보존된 간세포에서의 이속사졸린 화합물의 시험관내 대사 안정성

96 웰 플레이트 포맷을 이용하여 37℃에서 2중으로(n=2)(1 μM)의 이속사졸린 화합물을 냉동보존된 간세포(0.5 Х 10⁶개의 세포/mL)와 함께 인큐베이션시켰다.

별개의 플레이트에서 시점은 0, 15, 30, 60 및 90분이었고, 0 및 90분에서 세포를 포함하지 않는 배지 대조군 샘플 또한 인큐베이션시켰다. 각 시점에 내부 표준(IS)을 함유하는 유기 용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다.

양성 대조군 7-에톡시쿠마린 및 7-하이드록시쿠마린을 동시에 인큐베이션시켰다.

LC-MS/MS에 의해 샘플을 분석하였다. (표준 곡선 없이) 피분석물/IS의 피크 면적비에 기초하여 시험 화합물의 소멸을 사정하였다.

이어서, 고유 제거율 및 t½ 값을 계산하였다

마우스(ms), 래트(r), 개(d), 사이노몰구스 원숭이(cy), 및 인간(hu)으로부터의 간세포에서의 아폭솔라너 라세미체, (S)-아폭솔라너, 및 (S)-4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드의 반감기가 하기 표 8에 제시되어 있다.

추가 검정법에서, 이속사졸린(플루랄라너 및 아폭솔라너) 및 대조군 화합물(7-에톡시쿠마린 및 7-하이드록시쿠마린[Sigma])을 각각 10 및 30 mM로 DMSO 중에 용해시킨 후, 이어서, 먼저 물 중 45% 메탄올을 이용하여 20배 희석시키고, 미리 가온된 윌리엄스 배지 E(Williams' Medium E) 중에서 추가로 10배 희석시켰다. 냉동보존된 인간, 개 및 래트 간세포(시험관내 Technologies)를 해동시키고, 퍼콜 구배에 의해 단리시키고, 윌리엄스 배지 E 중에 현탁시켰다. 이어서, 세포를 10 ㎕의 희석된 화합물을 함유하는 96 웰 플레이트의 웰 내로 분배하여 최종 농도가 0.5x10⁶개의 세포/mL 및 1 μM의 이속사졸린 또는 3 μM의 대조군에 도달하도록 하였다. 37℃에서 0, 15, 30, 60 또는 90분 동안 인큐베이션 후, 아세토니트릴을 이용하여 반응을 정지시켰다. 이어서, 샘플을 500 rpm으로 10분 동안 진탕시키고, 3220 g으로 20분 동안 원심분리시켰다. 상청액을 옮기고, LC-MS-MS 분석시까지 4℃에서 보관하였다. 결과는 하기 표 9에 제시되어 있다. 플루랄라너도 아폭솔라너도 인간 간세포와 함께 인큐베이션되었을 때, 측정가능한 물질 대사 과정을 보이지 않았으며, 이는 개에서 관찰된 낮은 고유 제거율은 인간으로 번역될 수 있을 것으로 제안하는 것이다.

실시예 8. 이속사졸린 화합물을 이용한 혈장 단백질 결합 검정법

다양한 종의 다수의 개체로부터 풀링된 냉동 혈장(항응고제로서 EDTA-K2)을 시험 매트릭스로서 사용하였다. 혈장은 상업적 공급업체로부터 구입한 것이거나, 또는 동물로부터 사내에서 제조된 것이었다. 와파린을 양성 대조군으로서 사용하였다.

이속사졸린 화합물을 최종 농도 2 μM로 블랭크 매트릭스 내로 스파이킹하였다.

150 ㎕ 분취량의 매트릭스 샘플을 96 웰 평형 투석기 플레이트(HTD 투석) 중 챔버의 한쪽 사이드에 첨가하고, 동일한 부피의 투석 완충제를 챔버의 나머지 다른 한쪽 사이드에 첨가하였다. 인큐베이션하기 전에 분취량의 매트릭스 샘플을 수확하고, 회수율 계산을 위한 T₀ 샘플로서 사용하였다. 인큐베이션을 3중으로 수행하였다.

투석기 플레이트를 습윤화된 인큐베이터에 배치시키고, 37℃에서 4시간 동안 천천히 회전시켰다. 인큐베이션 후, 샘플을 매트릭스 사이드 뿐만 아니라, 완충제 사이드로부터 채취하였다. 혈장 샘플을 동일한 부피의 블랭크 완충제와 매칭시키고; 완충제 샘플을 동일한 부피의 블랭크 혈장과 매칭시켰다. 내부 표준을 함유하는 정지액을 이용하여 매트릭스 매칭된 샘플을 ?칭시켰다.

LC-MS/MS에 의해 샘플을 분석하였다. 매트릭스 및 완충제 샘플 중 이속사졸린 화합물의 농도를 (표준 곡선 없이) 피분석물/내부 표준의 피크 면적비(PAR)로서 표시하였다.

이어서, 4시간째의 결합 분율(%)(결합율(%) = 1-비결합율(%)) 및 4시간째의 인큐베이션된 물질의 회수율(%)을 계산하였다.

마우스(ms), 래트(r), 개(d), 및 인간(hu) 혈장에 결합된 화합물의 비율(%)은 표 7에 제시되어 있다. 마우스(ms), 래트(r), 개(d), 사이노몰구스 원숭이(cy), 및 인간(hu) 혈장 중 화합물의 안정성은 하기 표 10에 2시간째에 남아있는 화합물의 비율(%)에 의해 제시되어 있다. (S)-아폭솔라너 및 (S)-4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드에 대한 2시간째의 혈장 안정성은 측정되지 않았다(ND).

실시예 9. 이속사졸린 화합물의 hERG 채널 시험관내 패치 클램프 검정법

수동 패치 클램프 검정법을 수행하여 hERG에 대한 아폭솔라너 라세미체, (S)-아폭솔라너, 및 (S)-4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드의 억제 농도를 측정하였다.

세포: (AVIVA Biosciences로부터의) hERG 채널을 발현하는 안정적인 CHO-K1 세포를 본 검정법에서 사용하였다.

패치 클램프 기록: 기록은 실온에서 종래 패치 클램프(Axon Multiclamp 700B, Digidata 1440, pCLAMP 10, Molecular Devices Corporation 또는 HEKA EPC10/Patchmaster 시스템, HEKA Elektronik Corporation) 상에서 전세포 패치 클램프 기술을 이용하여 수행하였다. 외부 용액의 조성은 하기와 같았다(mM): HEPES 10, NaCl 145, KCl 4, CaCl2 2, MgCl2 1, 글루코스 10, 1 N NaOH를 이용하여 pH 7.4가 될 때까지, 오스몰농도 290-300 mOsm까지. 여과, 및 4℃로 유지. 내부 용액의 조성은 하기와 같았다(mM): KOH 31.25, KCl 120, CaCl2 5.374, MgCl2 1.75, EGTA 10, HEPES 10, Na2-ATP 4, 1 N KOH를 이용하여 pH 7.2가 될 때까지, 오스몰농도 280-290 mOsm까지. 여과, 및 -20℃로 유지.

종래 패치 클램프의 경우, CHO-hERG를 함유하는 35 mm 배양 디쉬 또는 기록 챔버를 도립/정립 현미경 스테이지 상에 배치하고, 관류 시스템(RSC-160 Rapid 용액 교환 장치, BioLogic 또는 OctaFlow I, ALA Scientific Instruments Inc)으로부터 외부 용액을 계속해서 관류시켰다. 마이크로피펫을 내부 용액으로 충전시켰고, 저항은 2~5 MΩ이었다.

시험 화합물을 100% DMSO 중에 용해시켜 각 시험 농도에 대한 스톡 용액을 제조한 후, 이어서, 외부 용액으로 희석시켜 시험을 위한 최종 농도로 만들었다. 최종 농도는 0.3%를 초과하지 않았다.

전압 명령 프로토콜: -80 mV의 유지 전위로부터, 전압을 먼저 850 ms 동안 60 mV까지 단계식으로 이동하여 hERG 채널을 개방하였다. 이어서, 전압을 다시 1275 ms 동안 -50 mV로 단계식으로 하향 이동시켜 "리바운드" 또는 후미 전류를 유발하고, 이를 측정하고, 데이터 분석을 위해 수집하였다. 마지막으로, 전압을 다시 유지 전위(-80 mV)로 단계식으로 이동시켰다. 상기 전압 명령 프로토콜을 15,000 msec마다 반복하였다. 상기 명령 프로토콜을 시험 동안(비히클 대조군, 시험 화합물) 연속하여 수행하였다.

시험 화합물 적용 전후의 전류 진폭차에 의해 화합물 효과(억제율(%))를 측정하였다. 힐(Hill) 피팅을 이용하여 수득된 농도 반응 곡선으로부터 IC50 값을 측정하였다.

수동 패치 클램프 검정법으로부터 얻은 결과는 하기 표 11에 제시되어 있다.

실시예 10. Caco -2 세포에서의 양방향성 투과도

Caco-2 투과도 검정법을 통해 경구 투약을 위한 화합물의 적합성을 평가하여 인간 장 투과도를 예측하고, 약물 유출을 조사하였다. 아폭솔라너 라세미체를 MDCK 투과도 검정법으로 P-당단백질(PGP) 억제에 대해 평가하였다. 투과도 데이터는 하기 표 12에 제시되어 있다.

(ATCC로부터 입수한) Caco-2 세포를 전면생장 세포 단일층 형성을 위해 21-28일 동안 96 웰 인서트 플레이츠(Insert Plates)의 PET 막 상에 시딩하였다. 루시퍼 옐로우(Lucifer yellow) 소거 검정법을 수행하여 단일층의 무결성을 입증하였다. 이중 웰에서 페노테롤/나돌롤(저투과도 마커), 프로프라놀롤/메토프롤롤(고투과도 마커)의 단방향성(A→B) 투과도, 및 디곡신(P-당단백질 기질 마커)의 양방향성 투과도를 측정함으로써 단일층의 품질 또한 입증하였다.

표준 검정 조건은 하기와 같다: 각 시험 화합물을 2개의 복제물을 이용하여 2 μM(DMSO≤1%)로 시험하였고; 양방향성 수송을 평가하였고(A→B 및 B→A); 단일 시점으로 2시간 동안 인큐베이션시켰고; 수송 완충제는 pH 7.40±0.05로 10 mM HEPES와 함께 HBSS를 함유하였고; 인큐베이션은 37±1℃, 5% CO2 및 상대 포화 습도에서 진행하였다. 투여 용액을 스파이킹하고, 수송 완충제 및 (내부 표준(IS)을 함유하는) 정지 용액과 혼합하여 T0 샘플을 수득하였다. 인큐베이션 종료시, 공여 웰 및 수용 웰, 둘 모두로부터의 샘플 용액을 즉시 정지 용액과 혼합하였다. T0 샘플, 공여 샘플, 및 수용 샘플을 포함하는 모든 샘플을 LC/MS/MS를 사용하여 분석하였다. 시험 화합물의 농도는 표준 곡선 없이 피분석물/IS의 피크 면적비로서 표시된다.

실시예 11. 이속사졸린 화합물의 추가의 특징 규명

이속사졸린 화합물: 아폭솔라너 라세미체, (S)-아폭솔라너, 및 (S)-4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드를 표준 화합물 프로파일링 검정법을 이용하여 추가로 프로파일링하였다.

pH 7.4에서 이속사졸린 화합물의 친유성을 평가하였고, 여기서, ALogD 값은 하기 표 13에 제시되어 있다.

pH 6.8에의 각 화합물의 용해도는 표 13에 제시되어 있는 바와 같이 측정되었다.

표 13에 제시되어 있는 바와 같이, 개에서 아폭솔라너 라세미체의 단일 경구 용량의 약동학적 성질을 평가하는 연구를 수행하였다.

본 실시예 및 이전 실시예에 기술된 프로파일링 데이터를 통해 90일 커버리지를 허용할 수 있는 인간에서의 아폭솔라너 라세미체의 예상되는 단일 경구 용량을 계산할 수 있다. 예로서, 인간은 450 mg의 아폭솔라너 라세미체를 경구적으로 투여받고, 아폭솔라너 라세미체는 약물 투여 후 90일을 포함하여 최대 90일 동안 인간에서 매개체가 물거나 흡혈하는 동안 아폭솔라너 라세미체에 노출된 매개체를 사멸시키는 데 효과적이다.

실시예 12. 인간에서의 플루랄라너 및 아폭솔라너의 모델

비글 개에서의 공개된 연구로부터 얻은 약동학적 곡선을 실시예 2에 기술된 막 피딩 연구에 의해 측정된 사멸 농도로 외삽함으로써 플루랄라너 및 아폭솔라너의 치사 지속 기간을 추정하였다. 비글 개에서의 플루랄라너에 대한 데이터는 문헌 [Walther et al., Parasites & Vectors 8:508]로부터 입수하였다. 비글 개에서의 아폭솔라너에 대한 데이터는 문헌 [Letendre et al., Veterinary Parasitology, 201, 190-197]로부터 입수하였다. 수학적 모델을 이용하여 상기 화합물이 아노펠레스 스테펜시 모기 생존에 미치는 영향을 추정하였다. 도 7은 모델링된 약동학적 곡선을 보여주는 것이다. 상기 모델은 56 mg/kg 용량에서 플루랄라너의 농도는 공급 후 72일 동안 아노펠레스 모기에게 치명적인 수준을 초과하고, 아폭솔라너의 농도는 공급 후 43일(1 mg/kg) 또는 72일(4 mg/kg) 동안 치사 수준을 초과한다는 것을 나타낸다.

70 kg 피험체에게로 투여되는 각각 450 mg 및 750 mg의 아폭솔라너 및 플루랄라너에 대한 인간용의 단일 총 용량을 통해 순환 약물 농도는 90일 동안 모기살충 IC99를 초과할 것으로 추정되었다(하기 표 14). 상기 용량은 단일 용량의 대량 약물 투여로 제제화되고, 전달되는 데 합리적인 양이기 때문에, 상기 90일의 효능 기간을 사용하여 두 모기 매개 질환에 대해 미치는 잠재적인 효과를 모델링하였다. 지카는 면역성 감염으로서, 이는 개체가 일단 감염되고 나면, 더 이상은 새로운 감염에 걸리지 않는다는 것을 의미한다. 집단 면역이 새로운 유행병을 허용하는 정도로까지 감소된 순간에 역사적으로 지카에 노출된 집단에서 개입의 효과를 모델링하였다. 비록 집단 단지 30%만이 치료받고 있는 중이지만, 이속사졸린 약물의 연 1회 투여는 투여가 진행된 수년의 기간 동안 거의 모든 임상 사례를 예방할 수 있을 것으로 예측된다(도 10). 개입이 중단되자마자, 전염은 다시 시작된다. 집단 면역에서의 감소, 및 개입이 진행된 수년의 기간 동안 (출생에 기인한) 감수성 집단의 증가에 의해 설명되는 상기와 같은 반등으로 인해 3년에 걸친 총 사례수는 치료받지 않은 집단에서보다 치료받은 집단에서 더 높게 나타날 수 있다. 따라서, 모기살충 약물의 대량 약물 투여는 집단에서 지카 감염을 지연시키는 데 매우 효율적일 수는 있지만, 집단발병을 지속가능하게 예방하기 위해서는 반복되어야 할 필요가 있을 수 있다.

말라리아 발생빈도의 모델링: 또 다른 모기살충 약물인 이버멕틴이 말라리아에 미치는 영향을 기술하는 현행 전염 모델을 확장하여 2년 개입 방식(전염 기간 시작시 연 1회 개입)을 이용하여 90일 효능 기간을 가진 아폭솔라너 또는 플루랄라너의 영향을 모의하였다. 상기 모델은 90일 효능창 동안 어느 시점(일)에서 어느 약물이든 그를 함유하는 혈분을 섭취한 모기는 생존 단축을 경험하게 될 것이며 - 평균 수명은 개입 이전의 7.6일에서부터 개입 동안 2일로 단축될 것이라고 가정한다. 이는 포자 생식이 완료될 때까지 1% 미만의 모기가 생존 가능할 것으로 해석된다. 5세 초과의 인간 집단 중 일부(c)가 치료되고, 이들 개체에 흡수된 혈분만이 생존을 감소시킨 것으로 추정되었다. 모기의 감염 상태(감수성, 잠재적으로 감염 또는 감염성)를 추적하여 매개체 사충률 증가를 감염성 매개체 밀도 감소, 및 이로써 인간의 감염률 감소와 연관시켰다. 아폭솔라너/플루랄라너의 영향은 아프리카의 모든 말라리아 풍토성 지역에서 예상되었다. 각 제1 행정 단위(상위 수준의 지역적 구역)는 (임페리얼 컬리지(Imperial College) 말라리아 모델에서의 출현율-발생빈도 관계 및 2015년 출현율에 대한 말라리아 아틀라스 프로젝트(Malaria Atlas Project) 추정치에 기초한) 특이적인 전염 강도 및 강우 데이터에 기초한 계절성 프로파일을 가진다. 90일 동안 유효한 모기살충 약물, 및 5세 초과의 집단 중 80%의 커버리지를 이용한 대량 약물 투여(MDA)는 각 제1 행정 단위에서 모의되었다. MDA는 각 행정 단위의 구체적인 계절성 프로파일에 기초하여 최적기에 수행되었다. 도 11에 제시된 지도는 아프리카 전역에 걸친 상기 개입의 실제 영향을 추정하기 위한, 간소화된 예시적 접근법이다 - 일부 경우에서, 예컨대, 각 위치의 매개체 종(현재 모든 아노펠레스 감비아에 유사 종인 것으로 가정되는 것), 위치간 개체 이동, (예컨대, LLIN 배포 및 치료에의 접근과 같은, 현행 개입의 계획된 증가면에서) 각 개체 나라의 국가적 말라리아 전략법 및 각 지역에서 실제 달성가능한 커버리지 및 컴플라이언스와 같은, 훨씬 더 광범위한 복잡도가 고려되어야 할 필요가 있을 수 있다.

지카 발생빈도의 모델링: 현행 지카 전염 모델을 90일 효능 기간 동안의 0.5 cp κ/일(여기서, 0.5는 치료되는 피험체를 물은 모기에 대한 평균 수명이 2일인 것으로 해석되고, c는 5세 초과의 개체 중의 약물 커버리지를 나타내고, p는 5세 초과의 집단의 비율이고(상기 데모그래피에 대해서는 =0.908인 것으로 가정됨), κ는 성체 암컷 모기 1마리당 무는 비율(=0.5/일)이다)의 약물의 증가된 매개체 사충률 비율을 포함하도록 적합화시켰다. (라틴 아메리카를 나타내는 파라미터로 제시된) 공간적으로 커플링된 20곳의 지리적 지역 중 한 곳에서 이루어진 치료는 역사적으로 이전에 지카에 노출된 바 있는 집단에서, 그러나, 집단 면역이 새로운 유행병이 발생할 수 있는 지점까지 감소된 시점에 모의되었다. 치료는 새로운 유행병이 시작된지 2개월 이내에 시작되었고, 정확하게 1년 후에 반복된다. 새로운 유행병의 시작 이래 감염의 연간 발생빈도, 및 누적 감염 발생빈도를 추적한다.

개의 체중은 11 kg이고, 인간 체중은 70 kg이라는 가정하에 제거율에 대해서는 0.75, 및 부피에 대해서는 1.0인 전형적인 지수를 이용하여 단일 종 상대 성장을 이용함으로써 개에서 측정된 총 혈장 제거율 및 분포 부피를 인간으로 규모를 확장시켰다. 인간에서 예측된 제거율 및 개에서 측정된 제거율이 간 혈류량보다 훨씬 더 낮기 때문에, 간에 의한 1차 통과 추출은 무시해도 될 정도로 작을 것으로 예상되고, 경구적 생체이용률은 흡수의 함수가 될 것이다. 플루랄라너에 대하여 보고된 생체이용률은 개에서는 중간 내지 낮은 정도이고, 용량과는 비선형이라는 점을 고려할 때, 인간에서의 상기 화합물에 대한 생체이용률 25%가 될 것으로 추정되었다. 그에 반해, 개에서의 아폭솔라너의 생체이용률은 비교적 높고, 용량에 비례하였는 바, 인간에 대해 74%로 동일한 값이 사용되었다. 1차 흡수율이 1 h^-1의 속도라는 가정하에 (하기 표 14에 기록된) 상기 추정된 파라미터 및 단일 구획 PK 모델을 이용하여 인간에서의 노출을 예측하였다. 본원에서 보고된 용량은 전체 혈장 농도가 단일 투여 후 90일 동안 전혈 _IC99(아폭솔라너의 경우, 233 nM=146 ng/mL 및 플루랄라너의 경우, 119 nM=66 ng/mL)를 초과하는 것을 달성시킬 것으로 예측된다.

말라리아에 대한 자연 획득 면역은 대개 비멸균성이지만, 감염의 중증도를 감소시키고, 임의의 감염성 모기가 무는 것은 잠재적으로는 새로운 감염을 유발할 수 있다. 그러므로, 예컨대, 아폭솔라너/플루랄라너 투여와 같은 일시적 개입은 명시된 기간에 걸쳐 말라리아 발생빈도를 일시적으로 감소시키고, 누적 발생빈도를 크게 감소시킬 수 있을 것이다. 예를 들어, 현미경법에 의한 말라리아 기생충 출현율이 17%이고, 전염 계절이 짧은(~5-6개월) 전염 환경에서, 약물 이용시 집단의 80% 커버리지에서 개입이 이루어진 그 해에 말라리아 사례는 74% 감소될 것이다. 같은 조건하에서, 집단 커버리지가 단지 30%인 경우, 사례는 64% 감소된다. 출현율 및 계절성의 영향을 추가로 연구하기 위해, 앞서 사용된 말라리아 전염 이질성에 관한 파라미터화에 기초하여 사하라 사막 이남의 아프리카의 말라리아 풍토성 지역에 대한 임상적 말라리아 사례의 감소를 추정하였다. 그 결과, 개입은 예컨대, 세네갈, 수단, 에티오피아, 마다가스카르, 나미비아, 짐바브웨 및 보츠와나와 같이, 전염은 낮고, 매우 계절성을 띠는 지역에서 가장 높은 영향(임상 사례 >80% 감소)을 미치는 것으로 보인다(도 11). 전염은 좀더 높고, 전염이 다년간 지속되는 대륙의 일부 지역에서, 이속사졸린 투여는 임상 사례수를 적어도 30% 감소시킬 것으로 예측된다. 상기 간소화된 예시적 접근법으로부터, 단일 용량 개입이 말라리아 전염에 대해 상당한 영향을 미치고, 여기서, 전염은 낮고, 전염 계절이 짧은 지역에서 가장 큰 효능을 보일 것으로 예측된다. 일부 경우에서, 강우 계절이 더욱 긴 지역에서는 전염 기간을 완전히 커버하고, 더욱 큰 효능을 얻기 위해서는 반복 투약이 필요할 수 있다.

인간에서의 플루랄라너(750 mg) 및 아폭솔라너(450 mg)의 예상 단일 용량은 래트 및 개에서 이루어진 급성 및 반복 투약 독성 연구에 기초하여 무독성량 수준(NOAEL: no-adverse effect level)인 것으로 간주되는 등가 용량과 유사하거나, 또는 그보다 낮다. 플루랄라너 및 아폭솔라너, 둘 모두 유전독성 연구에서 음성인 것으로 나타났고, 래트에서의 배아 태아 발달은 유사하게 어떤 영향도 받지 않았다. 그러므로, 이들 약물의 수의과적 적용은 그의 안전성에 관한 1차 사정을 제공한다. 흥미롭게도, 아폭솔라너 및 플루랄라너의 동물용 제제는 라세미체 혼합물에 기초하는 반면, 본원에서 S-거울상이성질체는 체외기생충에 대해 활성을 띠는 성분인 것으로 나타났다. 그러므로, 활성 거울상이성질체의 프로파일링은 요구 용량의 50% 감소를 나타낼 수 있다.

실시예 13. L. 롱기팔피스 , P. 아르겐티페스 , 및 B. 파한기(B. pahangi)에 대한 이속사졸린 화합물의 활성

이속사졸린 화합물인 플루랄라너 또는 아폭솔라너를 50% 인간 혈청 및 50% 적혈구에서 재구성하고, 표준 막 피딩을 통해 모래 파리인 루초마이아 롱기팔피스(Lutzomyia longipalpis) 및 플레보토무스 아르겐티페스에게 투여하였다. 상기 모래 파리 종은 내장 리슈만편모충증에 대한 매개체이다. 도 12a는 다양한 사정 시점에서의 생존가능한 루초마이아 롱기팔피스 대 플루랄라너 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 도 12b는 다양한 사정 시점에서의 생존가능한 루초마이아 롱기팔피스 대 아폭솔라너 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 도 12c는 다양한 사정 시점에서의 생존가능한 플레보토무스 아르겐티페스 대 플루랄라너 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 도 12d는 다양한 사정 시점에서의 생존가능한 플레보토무스 아르겐티페스 대 아폭솔라너 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 본 도면은 이속사졸린 화합물이 용량에 의존하는 방식으로 모래 파리를 사멸시키는 데 효과적이었다는 것을 보여준다. 모래 파리 사멸을 위한 각 화합물의 EC50 값은 최적합을 찾기 위해 최소 제곱법을 이용하여 로지스틱 회귀를 수행함으로써 측정하였고, 이는 도면에 제시되어 있다.

플루랄라너 및 아폭솔라너 또한, 고양이에서 필라리아병을 유발하고, 인간 필라리아병 및 다른 선충 질환, 예컨대, 온코세르카증에 대한 모델 유기체인 것으로 간주되는 선충인 브루기아 파한기를 사멸시키는 데 효과적이었다. 앞서 기술된 바와 같이(문헌 [Plos Negl. Trop. Dis. 2012, e1494]) 브루기아 파한기의 마이크로필라리아에를 75 ㎠ 플라스크에서 우태아 혈청과 함께 RPMI-1640 중에서 유지시켰다. 생존능을 시험하기 위해, 384 웰 플레이트를 웰당 250개의 마이크로필라리아에로 충전시켰다. 이속사졸린, 이버멕틴, 모시덱틴 및 등가의 비히클 농도(0.5% DMSO)의 연속 희석액을 웰에 첨가하였다. 처리 72시간 후, 셀-타이터 글로(Cell-Titer Glo) 시약(Promega)을 이용하여 생존능을 사정하였다. 도 13a는 24시간째에 사정된 바와 같은, 생존가능한 브루기아 파한기 대 플루랄라너, 아폭솔라너, 또는 대조군 화합물(모시덱틴 및 이버멕틴) 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 도 13b는 24시간째에 사정된 바와 같은, 생존가능한 브루기아 파한기 대 플루랄라너, 아폭솔라너, 또는 대조군 화합물(모시덱틴 및 이버멕틴) 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 도 13c는 72시간째에 사정된 바와 같은, 생존가능한 브루기아 파한기 대 플루랄라너, 아폭솔라너, 또는 대조군 화합물(모시덱틴 및 이버멕틴) 농도의 플롯을 나타낸 것이다. IC50 값이 도면에 제시되어 있다. 이속사졸린이 모시덱틴 및 이버멕틴만큼 활성을 띠는 바, 본 결과는 이속사졸린도 벌레 감염 치료에 사용될 수 있다는 것을 제안하는 것이다.

추가 실시양태

1. 인간에게 살충제를 투여하는 단계를 포함하는 매개체 구제 방법으로서, 살충제는 매개체가 인간을 물거나 흡혈하는 동안, 투여된 살충제에 노출되는 매개체에게 치명적인 것인 매개체 구제 방법.

2. 실시양태 1에 있어서, 살충제가 노출 약 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 일 이내에 매개체에게 치명적인 것인 방법.

3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 살충제가 체외기생충 박멸제인 방법.

4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, 살충제가 이속사졸린 화합물인 방법.

5. 실시양태 4에 있어서, 이속사졸린 화합물이 하기 화학식 (I)을 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법:

상기 식에서,

m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

6. 실시양태 5에 있어서, G가

이고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

o는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;

p는 0, 1, 2, 또는 3이고;

q는 0, 1, 또는 2이고;

r은 0, 1, 또는 2이고;

A는

이고, 여기서,

u는 1, 2, 3, 또는 4이고;

R¹¹은 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₆헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 방법.

7. 실시양태 6에 있어서,

인 방법.

8. 실시양태 6에 있어서,

인 방법.

9. 실시양태 6에 있어서,

인 방법.

10. 실시양태 6 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, A가

인 방법.

11. 실시양태 6 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, A가

인 방법.

12. 실시양태 10에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 플루랄라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.

13. 실시양태 10에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.

14. 실시양태 10에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (S)-아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.

15. 실시양태 10에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (R)-4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.

16. 실시양태 10에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (S)-4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.

17. 실시양태 11에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 사롤라너

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물

또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.

18. 실시양태 1에 있어서, 살충제가 플루랄라너, 아폭솔라너, 사롤라너, 알레트린, 레스메트린, 페노트린, 에토펜프록스, 퍼메트린, 이미다클로프리드, 피프로닐, 메토프렌, 페녹시카브, 피리프록시펜, 루페뉴론, 디플루벤주론, 아미트라즈, 셀라멕틴, 니텐피람, 디노테퓨란, 스피노사드, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 유도체를 포함하는 것인 방법.

19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 살충제가 글루타메이트 개폐 클로라이드 채널을 표적화하는 것인 방법.

20. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 살충제가 γ-아미노부티르산(GABA)-개폐 클로라이드 채널(GABACl)을 표적화하는 것인 방법.

21. 실시양태 20에 있어서, 살충제가 디엘드린과는 다른 위치에서 γ-아미노부티르산(GABA)-개폐 클로라이드 채널을 표적화하는 것인 방법.

22. 실시양태 19 내지 21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 매개체가 rdl 유전자좌 중에, 사이클로디엔, 린데인, 피크로톡신, 다른 경련유발제, 또는 그의 조합에 대한 내성을 부여하는 돌연변이를 가지는 것인 방법.

23. 실시양태 19 내지 21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 매개체가 rdl 유전자좌 중에 피프로닐에 대한 부분적인 내성을 부여하는 돌연변이를 가지는 것인 방법.

24. 실시양태 22에 있어서, 사이클로디엔이 디엘드린인 방법.

25. 실시양태 22에 있어서, 다른 경련유발제가 BIDN (3,3-비스(트리플루오로메틸)비사이클로[2,2,1]헵탄-2,2-디카보니트릴), EBOB(에티닐비사이클로오르토벤조에이트), 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.

26. 실시양태 19 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 매개체가 곤충 매개체인 방법.

27. 실시양태 26에 있어서, 곤충 매개체가 모기, 트리아토민 노린재, 체체파리, 및 흑파리로부터 선택되는 것인 방법.

28. 실시양태 27에 있어서, 곤충 매개체가 아에데스, 아노펠레스, 큐렉스, 및 플레보토무스로부터 선택되는 속의 모기인 방법.

29. 실시양태 27 또는 실시양태 28에 있어서, 곤충 매개체가 플라비바이러스, 분야바이러스 및 토가바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있는 모기인 방법.

30. 실시양태 29에 있어서, 플라비바이러스가 지카 바이러스, 일본 뇌염, 뎅기열 바이러스, 황열병 바이러스, 포와센 바이러스 및 우수투 바이러스로부터 선택되는 것인 방법.

31. 실시양태 29에 있어서, 분야바이러스가 리프트 밸리 열병, 툰타 토로 바이러스, 라 크로세 바이러스, 마포랄 바이러스, 하트랜드 바이러스, 및 중증 열성 혈소판 감소 증후군 바이러스로부터 선택되는 것인 방법.

32. 실시양태 29에 있어서, 토가바이러스가 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 동부형 말 뇌염 바이러스, 서부형 말 뇌염 바이러스, 및 치쿤군야 바이러스로부터 선택되는 것인 방법.

33. 실시양태 28에 있어서, 곤충 매개체가 아노펠레스 모기이고, 아노펠레스 모기가 오니옹-니옹 바이러스를 전염시킬 수 있는 것인 방법.

34. 실시양태 28에 있어서, 곤충 매개체가 아노펠레스 모기이고, 아노펠레스 모기가 플라스모디움 기생충을 전염시킬 수 있는 것인 방법.

35. 실시양태 34에 있어서, 플라스모디움 기생충이 P. 팔시파룸, P. 말라리아에, P. 오발레, P. 비박스 및 P. 놀레시로부터 선택되는 것인 방법.

36. 실시양태 34 또는 실시양태 35에 있어서, 플라스모디움 기생충이 말라리아를 유발하는 것인 방법.

37. 실시양태 28에 있어서, 곤충 매개체가 큐렉스 모기이고, 큐렉스 모기가 일본 뇌염 바이러스 및 웨스트 나일 바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있는 것인 방법.

38. 실시양태 28에 있어서, 곤충 매개체가 큐렉스 모기이고, 큐렉스 모기가 기생 선충을 전염시킬 수 있는 것인 방법.

39. 실시양태 38에 있어서, 기생 선충이 우체레리아 반크로프티 및/또는 브루기아 기생 선충인 방법.

40. 실시양태 28에 있어서, 곤충 매개체가 플레보토무스 모래파리이고, 플레보토무스 모래파리 모기가 리슈마니아 기생충을 전염시킬 수 있는 것인 방법.

41. 실시양태 28에 있어서, 곤충 매개체가 플레보토무스 모래파리이고, 플레보토무스 모래파리가 분야비리다에 과의 플레보바이러스 속 내의 바이러스를 전염시킬 수 있는 것인 방법.

42. 실시양태 27에 있어서, 곤충 매개체가 트리아토민 노린재이고, 트리아토민 노린재가 트리파노소마 크루지 기생충을 전염시킬 수 있는 것인 방법.

43. 실시양태 27에 있어서, 곤충 매개체가 체체파리이고, 체체파리가 트리파노소마 브루세이 기생충을 전염시킬 수 있는 것인 방법.

44. 실시양태 27에 있어서, 곤충 매개체가 흑파리이고, 흑파리가 온코세르카 볼불러스 기생충을 전염시킬 수 있는 것인 방법.

45. 실시양태 1 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 매개체가 체외기생충인 방법.

46. 실시양태 45에 있어서, 체외기생충이 참진드기 및 벼룩으로부터 선택되는 것인 방법.

47. 실시양태 45 또는 실시양태 46에 있어서, 체외기생충이 참진드기이고, 참진드기가 콩고-크림 출혈 열(CCHF) 바이러스 및 참진드기 매개 뇌염 바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있는 것인 방법.

48. 실시양태 45 또는 실시양태 46에 있어서, 체외기생충이 참진드기이고, 참진드기가 보렐리아 복도페리, 보렐리아 스피로헤테스, 아나플라스마 파고사이토필룸, 에를리키아 샤페엔시스, 에를리키아 무리스, 에를리키아 에윙기이, 네오에를리키아 미쿠렌시스, 리케치아 아에스클리만니이, 리케치아 아프리카에, 리케치아 오스트랄리스, 리케치아 코노리이, 리케치아 헤이롱-지안겐시스, 리케치아 헬베티카, 리케치아 호네이, 리케치아 자포니카, 리케치아 마실리아에, 리케치아 모나센시스, 리케치아 파르케리, 리케치아 라오울티이, 리케치아 리케치이, 리케치아 시비리카, 리케치아 시비리카몽골로티모나에, 리케치아 슬로바카, 및 프란시셀라 툴라렌시스로부터 선택되는 박테리아를 전염시킬 수 있는 것인 방법.

49. 실시양태 45 또는 실시양태 46에 있어서, 체외기생충이 벼룩이고, 벼룩이 예르시니아 페스티스, 리케치아 펠리스, 및 리케치아 타이피로부터 선택되는 박테리아를 전염시킬 수 있는 것인 방법.

50. 실시양태 1 내지 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, 살충제가 경구 제형으로 투여되는 것인 방법.

51. 실시양태 1 내지 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1 mg/kg 내지 50 mg/kg 용량의 살충제가 인간에게 투여되는 것인 방법.

52. 실시양태 1 내지 51 중 어느 한 실시양태에 있어서, 살충제가 단일 용량으로 투여되고, 단일 용량이 임의로 3개월마다의 이하로 반복되는 것인 방법.

53. 실시양태 52에 있어서, 단일 용량이 9-12개월마다의 이하로 반복되는 것인 방법.

54. 실시양태 52에 있어서, 단일 용량이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10년 기간 동안 1년에 한 번 투여되는 것인 방법.

55. 실시양태 52 내지 54 중 어느 한 실시양태에 있어서, 단일 용량이 투여 후 적어도 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 240, 또는 360일 경과시, 노출된 매개체를 사멸시키는 데 효과적인 것인 방법.

56. 실시양태 1 내지 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, 살충제가 1주 이하의 기간에 걸쳐 복수 용량의 투여를 포함하는 단일 요법으로 투여되는 것인 방법.

57. 실시양태 56에 있어서, 단일 요법으로 투여되는 살충제의 총 용량이 1 mg/kg 내지 50 mg/kg인 방법.

58. 실시양태 56 또는 57에 있어서, 복수 용량이 2, 3, 4 또는 5회 용량인 방법.

59. 실시양태 56 내지 58 중 어느 한 실시양태에 있어서, 살충제가 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.

60. 실시양태 56 내지 59 중 어느 한 실시양태에 있어서, 단일 요법이 투여 후 적어도 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 240, 또는 360일 경과시, 노출된 매개체를 사멸시키는 데 효과적인 것인 방법.

61. 실시양태 1 내지 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, 매개체가 전염 계절 동안 인간에게 매개체 전파 질환을 전염시킬 수 있는 것인 방법.

62. 실시양태 61에 있어서, 살충제가 전염 계절 시작 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1 일 이내에 투여되는 것인 방법.

63. 실시양태 61 또는 실시양태 62에 있어서, 전염 계절이, 집합적으로 평균 일강우량이 1년 동안의 평균 일강우량보다 높은 계절과 상관관계를 가지는 것인 방법.

64. 실시양태 61 또는 실시양태 62에 있어서, 전염 계절이 강우 패턴, 온도 및/또는 습도에 의존하는 것인 방법.

65. 실시양태 61 내지 64 중 어느 한 실시양태에 있어서, 역년이 1회의 전염 계절을 포함하는 것인 방법.

66. 실시양태 61 내지 65 중 어느 한 실시양태에 있어서, 역년이 2회 이상의 전염 계절을 포함하는 것인 방법.

67. 실시양태 61 내지 66 중 어느 한 실시양태에 있어서, 전염 계절이 적어도 30, 45, 60, 75, 90 또는 120일을 포함하는 것인 방법.

68. 실시양태 61 내지 66 중 어느 한 실시양태에 있어서, 전염 계절이 약 180, 150, 120, 90, 75 또는 60일 이하인 방법.

69. 실시양태 1 내지 68 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간이 매개체를 포함하는 지역으로의 여행 또는 배치 이전에 살충제를 투여받는 것인 방법.

70. 실시양태 1 내지 68 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간이 매개체를 포함하는 지역 내에 거주하거나, 근무하거나, 또는 배치된 것인 방법.

71. 실시양태 69 또는 실시양태 70에 있어서, 매개체가 물거나, 또는 흡혈한 후, 인간은 매개체 전파 질환에 걸릴 위험이 있는 것인 방법.

72. 실시양태 71에 있어서, 위험이 고위험 또는 중간 위험인 것으로 서적 (CDC Health Information for International Travel) 2016판, 2018판, 또는 최신판에 기술되어 있는 것인 방법.

73. 실시양태 69 내지 72 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간이 상기 지역에 배치된 것인 방법.

74. 실시양태 73에 있어서, 인간이 군인인 방법.

75. 실시양태 73에 있어서, 인간이 민간인인 방법.

76. 실시양태 1 내지 75 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간이 약 5세 이상인 방법.

77. 실시양태 1 내지 76 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간이 약 18세 이상인 방법.

78. 실시양태 1 내지 77 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간이 인간 집단의 복수의 개체들 중 하나이고, 복수의 개체들이 투여 기간 이내에 살충제를 투여받는 것인 방법.

79. 실시양태 78에 있어서, 복수의 개체들이 현재 병태를 앓고 있거나, 살충제에 대한 제약이 있거나, 임산부이거나, 5세 미만 아동이거나, 또는 그의 조합인 인간 집단으로부터 배제된 것인 방법.

80. 실시양태 78 또는 실시양태 79에 있어서, 복수의 개체들이 인간 집단 중 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 또는 95%를 포함하는 것인 방법.

81. 실시양태 78 내지 80 중 어느 한 실시양태에 있어서, 복수의 개체들이 인간 집단 중 적어도 50%를 포함한다면, 투여 기간과 투여 기간 후 약 3개월 사이에 임상적으로 확인된 질환 전염수는 지난 10년 중 1회 이상의 동일한 3개월의 기간 동안 임상적으로 확인된 전염수의 약 50% 미만인 방법.

82. 실시양태 78 내지 80 중 어느 한 실시양태에 있어서, 복수의 개체들이 인간 집단 중 적어도 50%를 포함한다면, 투여 기간과 투여 기간 후 약 3개월 사이에 확인되는 매개체의 개수는 지난 10년 중 1회 이상의 동일한 3개월의 기간 동안 확인된 매개체 개수의 약 50% 미만인 방법.

83. 실시양태 1 내지 82 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간에게 디하이드로아르테미시닌-피페라퀸; 아르테메터 및 루메판트린; 아르테수네이트 및 아모디아퀸; 아르테수네이트 및 메플로퀸; 아르테수네이트 및 술파독신-피리메타민; 프리마퀸; 퀴닌 및 클린다마이신; 클로로퀸; 아토바쿠온/프로구아닐; 또는 그의 조합을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

84. 실시양태 1 내지 83 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간에게 인간 이버멕틴; 알벤다졸; 디에틸카바마진 시트레이트; 리바비린; 5가 안티몬 화합물; 암포테리신 B 데옥시콜레이트; 파로모마이신; 펜타미딘 이세티오네이트; 밀테포신; 아졸 약물; 펜타미딘; 수라민; 멜라르소프롤; 에플로르니틴; 니퍼티목스; 항생제; 또는 그의 조합을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

85. 실시양태 84에 있어서, 항생제가 독시사이클린인 방법.

86. 실시양태 1 내지 85 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간이 매개체가 물지 못하게, 또는 흡혈하지 못하게 막기 위해 침대 네트를 이용하는 것인 방법.

87. 실시양태 86에 있어서, 침대 네트가 피레트로이드를 포함하거나, 또는 그로 도포되는 것인 방법.

88. 실시양태 1 내지 87 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간이 거주하거나, 근무하거나, 또는 배치되는 지역에 추가의 살충제를 적용시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.

89. 실시양태 88에 있어서, 추가의 살충제가 피레트로이드, 유기염소, 오르가노포스페이트, 카바메이트, 페닐피라졸, 피롤, 마크로사이클릭 락톤 또는 메타-디아미드인 방법.

90. 매개체로부터 인간 집단으로의 질환 유발 유기체의 전염을 예방하는 방법으로서, 집단의 복수의 개체들 각각에게 살충제를 단일 용량으로, 또는 7일 이하의 기간에 걸쳐 단일 요법으로 투여하는 단계를 포함하며, 살충제는 복수의 개체들 중 1 이상에서 매개체가 물거나, 또는 흡혈에 관여한 시점으로부터 30일 이내에 매개체에게 치명적인 농도로 복수의 개체들 중 1 이상에 존재하는 것인 예방 방법.

91. 실시양태 90에 있어서, 살충제가 복수의 개체들 중 1 이상에서 매개체가 물거나, 또는 흡혈에 관여한 시점으로부터 60일 이내에 매개체에게 치명적인 농도로 복수의 개체들 중 1 이상에 존재하는 것인 방법.

92. 실시양태 90 또는 실시양태 91에 있어서, 살충제가 복수의 개체들 중 1 이상에서 매개체가 물거나, 또는 흡혈에 관여한 시점으로부터 90일 이내에 매개체에게 치명적인 농도로 복수의 개체들 중 1 이상에 존재하는 것인 방법.

93. 실시양태 90 내지 92 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간 집단이 매개체를 포함하는 지역 내에서 거주하고/거나, 근무하고/거나, 여행하고/거나, 배치된 것인 방법.

94. 실시양태 93에 있어서, 복수의 개체들 중 적어도 하나가 상기 지역으로의 여행 또는 배치 이전에 살충제를 투여받는 것인 방법.

95. 실시양태 90 내지 94 중 어느 한 실시양태에 있어서, 복수의 개체들이 살충제에 반하는 병태를 현재 앓고 있는 인간 집단으로부터 배제된 것인 방법.

96. 실시양태 90 내지 95 중 어느 한 실시양태에 있어서, 복수의 개체들이 임산부인 인간 집단으로부터 배제된 것인 방법.

97. 실시양태 90 내지 96 중 어느 한 실시양태에 있어서, 복수의 개체들이 수유 중인 인간 집단으로부터 배제된 것인 방법.

98. 실시양태 90 내지 97 중 어느 한 실시양태에 있어서, 복수의 개체들이 약 5세 미만의 아동인 인간 집단으로부터 배제된 것인 방법.

99. 실시양태 90 내지 98 중 어느 한 실시양태에 있어서, 복수의 개체들이 인간 집단 중 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 또는 95%를 포함하는 것인 방법.

100. 실시양태 90 내지 99 중 어느 한 실시양태에 있어서, 복수의 개체들이 투여 기간 이내에 살충제를 투여받는 것인 방법.

101. 실시양태 100에 있어서, 투여 기간이 약 1일 내지 약 1개월인 방법.

102. 실시양태 100 또는 실시양태 101에 있어서, 집단 내에서 투여 기간과 투여 기간 후 약 3개월 사이에 발생하는 임상적으로 확인된 질환 전염수가 지난 10년 중 1회 이상의 동일한 3개월의 기간 동안 임상적으로 확인된 전염수의 약 50% 미만인 방법.

103. 실시양태 100 또는 실시양태 101에 있어서, 투여 기간과 투여 기간 후 약 3개월 사이에 확인되는 매개체의 개수가 지난 10년 중 1회 이상의 동일한 3개월의 기간 동안 확인된 매개체 개수의 약 50% 미만인 방법.

104. 실시양태 90 내지 103 중 어느 한 실시양태에 있어서, 단일 용량 또는 단일 요법이 경구 투여를 포함하는 것인 방법.

105. 실시양태 90 내지 104 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1 mg/kg 내지 50 mg/kg의 살충제가 단일 용량 또는 단일 요법으로 인간에게 투여되는 것인 방법.

106. 실시양태 90 내지 105 중 어느 한 실시양태에 있어서, 살충제가 단일 용량으로 투여되고, 단일 용량이 임의로 3개월마다의 이하로 반복되는 것인 방법.

107. 실시양태 106에 있어서, 단일 용량이 9-12개월마다의 이하로 반복되는 것인 방법.

108. 실시양태 106에 있어서, 단일 용량이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10년 기간 동안 1년에 한 번 투여되는 것인 방법.

109. 실시양태 90 내지 105 중 어느 한 실시양태에 있어서, 살충제가 복수 용량을 포함하는 단일 요법으로 투여되는 것인 방법.

110. 실시양태 109에 있어서, 단일 요법으로 투여되는 살충제의 총 용량이 1 mg/kg 내지 50 mg/kg인 방법.

111. 실시양태 109 또는 실시양태 110에 있어서, 복수 용량이 2, 3, 4 또는 5회 용량인 방법.

112. 실시양태 109 내지 111 중 어느 한 실시양태에 있어서, 살충제가 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.

113. 실시양태 90 내지 112 중 어느 한 실시양태에 있어서, 매개체가 전염 계절 동안 인간 집단에게 질환 유발 유기체를 전염시킬 수 있는 것인 방법.

114. 실시양태 113에 있어서, 살충제가 전염 계절 시작 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1 일 이내에 투여되는 것인 방법.

115. 실시양태 113 또는 실시양태 114에 있어서, 전염 계절이, 집합적으로 평균 일강우량이 1년 동안의 평균 일강우량보다 높은 계절과 상관관계를 가지는 것인 방법.

116. 실시양태 113 또는 실시양태 114에 있어서, 전염 계절이 강우 패턴, 온도 및/또는 습도에 의존하는 것인 방법.

117. 실시양태 113 내지 116 중 어느 한 실시양태에 있어서, 역년이 1회의 전염 계절을 포함하는 것인 방법.

118. 실시양태 113 내지 117 중 어느 한 실시양태에 있어서, 역년이 2회 이상의 전염 계절을 포함하는 것인 방법.

119. 실시양태 113 내지 118 중 어느 한 실시양태에 있어서, 전염 계절이 적어도 30, 45, 60, 75, 90 또는 120일을 포함하는 것인 방법.

120. 실시양태 113 내지 118 중 어느 한 실시양태에 있어서, 전염 계절이 약 180, 150, 120, 90, 75 또는 60일 이하인 방법.

121. 실시양태 90 내지 120 중 어느 한 실시양태에 있어서, 살충제가 체외기생충 박멸제인 방법.

122. 실시양태 90 내지 121 중 어느 한 실시양태에 있어서, 살충제가 이속사졸린 화합물인 방법.

123. 실시양태 122에 있어서, 이속사졸린 화합물이 하기 화학식 (I)을 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법:

상기 식에서,

m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

124. 실시양태 123에 있어서, G가

이고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

o는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;

p는 0, 1, 2, 또는 3이고;

q는 0, 1, 또는 2이고;

r은 0, 1, 또는 2이고;

A는

이고, 여기서,

u는 1, 2, 3, 또는 4이고;

125. 실시양태 124에 있어서,

인 방법.

126. 실시양태 124에 있어서,

인 방법.

127. 실시양태 124에 있어서,

인 방법.

128. 실시양태 124 내지 127 중 어느 한 실시양태에 있어서, A가

인 방법.

129. 실시양태 124 내지 127 중 어느 한 실시양태에 있어서, A가

인 방법.

130. 실시양태 128에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 플루랄라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.

131. 실시양태 128에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.

132. 실시양태 128에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (S)-아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.

133. 실시양태 128에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (R)-4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.

134. 실시양태 128에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (S)-4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.

135. 실시양태 129에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 사롤라너

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물

또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.

136. 실시양태 90 내지 120 중 어느 한 실시양태에 있어서, 살충제가 플루랄라너, 아폭솔라너, 사롤라너, 알레트린, 레스메트린, 페노트린, 에토펜프록스, 퍼메트린, 이미다클로프리드, 피프로닐, 메토프렌, 페녹시카브, 피리프록시펜, 루페뉴론, 디플루벤주론, 아미트라즈, 셀라멕틴, 니텐피람, 디노테퓨란, 스피노사드, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 유도체를 포함하는 것인 방법.

137. 실시양태 90 내지 121 중 어느 한 실시양태에 있어서, 살충제가 글루타메이트 개폐 클로라이드 채널을 표적화하는 것인 방법.

138. 실시양태 90 내지 121 중 어느 한 실시양태에 있어서, 살충제가 γ-아미노부티르산(GABA)-개폐 클로라이드 채널(GABACl)을 표적화하는 것인 방법.

139. 실시양태 138에 있어서, 살충제가 디엘드린과는 다른 위치에서 γ-아미노부티르산(GABA)-개폐 클로라이드 채널을 표적화하는 것인 방법.

140. 실시양태 137 내지 139 중 어느 한 실시양태에 있어서, 매개체가 rdl 유전자좌 중에, 사이클로디엔, 린데인, 피크로톡신, 다른 경련유발제, 또는 그의 조합에 대한 내성을 부여하는 돌연변이를 가지는 것인 방법.

141. 실시양태 137 내지 140 중 어느 한 실시양태에 있어서, 매개체가 rdl 유전자좌 중에 피프로닐에 대한 부분적인 내성을 부여하는 돌연변이를 가지는 것인 방법.

142. 실시양태 140에 있어서, 사이클로디엔이 디엘드린인 방법.

143. 실시양태 140에 있어서, 다른 경련유발제가 BIDN, EBOB, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.

144. 실시양태 90 내지 143 중 어느 한 실시양태에 있어서, 매개체가 곤충 매개체인 방법.

145. 실시양태 144에 있어서, 곤충 매개체가 모기, 트리아토민 노린재, 체체파리, 및 흑파리로부터 선택되는 것인 방법.

146. 실시양태 145에 있어서, 곤충 매개체가 아에데스, 아노펠레스, 큐렉스, 및 플레보토무스로부터 선택되는 속의 모기인 방법.

147. 실시양태 145 또는 실시양태 146에 있어서, 곤충 매개체가 플라비바이러스, 분야바이러스 및 토가바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있는 모기인 방법.

148. 실시양태 147에 있어서, 플라비바이러스가 지카 바이러스, 일본 뇌염, 뎅기열 바이러스, 황열병 바이러스, 포와센 바이러스 및 우수투 바이러스로부터 선택되는 것인 방법.

149. 실시양태 147에 있어서, 분야바이러스가 리프트 밸리 열병, 툰타 토로 바이러스, 라 크로세 바이러스, 마포랄 바이러스, 하트랜드 바이러스, 및 중증 열성 혈소판 감소 증후군 바이러스로부터 선택되는 것인 방법.

150. 실시양태 147에 있어서, 토가바이러스가 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 동부형 말 뇌염 바이러스, 서부형 말 뇌염 바이러스, 및 치쿤군야 바이러스로부터 선택되는 것인 방법.

151. 실시양태 146에 있어서, 곤충 매개체가 아노펠레스 모기이고, 아노펠레스 모기가 오니옹-니옹 바이러스를 전염시킬 수 있는 것인 방법.

152. 실시양태 146에 있어서, 곤충 매개체가 아노펠레스 모기이고, 아노펠레스 모기가 플라스모디움 기생충을 전염시킬 수 있는 것인 방법.

153. 실시양태 152에 있어서, 플라스모디움 기생충이 P. 팔시파룸, P. 말라리아에, P. 오발레, P. 비박스 및 P. 놀레시로부터 선택되는 것인 방법.

154. 실시양태 152 또는 실시양태 153에 있어서, 플라스모디움 기생충이 말라리아를 유발하는 것인 방법.

155. 실시양태 146에 있어서, 곤충 매개체가 큐렉스 모기이고, 큐렉스 모기가 일본 뇌염 바이러스 및 웨스트 나일 바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있는 것인 방법.

156. 실시양태 146에 있어서, 곤충 매개체가 큐렉스 모기이고, 큐렉스 모기가 기생 선충을 전염시킬 수 있는 것인 방법.

157. 실시양태 156에 있어서, 기생 선충이 우체레리아 반크로프티 및/또는 브루기아 기생 선충인 방법.

158. 실시양태 146에 있어서, 곤충 매개체가 플레보토무스 모래파리이고, 플레보토무스 모래파리 모기가 리슈마니아 기생충을 전염시킬 수 있는 것인 방법.

159. 실시양태 146에 있어서, 곤충 매개체가 플레보토무스 모래파리이고, 플레보토무스 모래파리가 분야비리다에 과의 플레보바이러스 속 내의 바이러스를 전염시킬 수 있는 것인 방법.

160. 실시양태 145에 있어서, 곤충 매개체가 트리아토민 노린재이고, 트리아토민 노린재가 트리파노소마 크루지 기생충을 전염시킬 수 있는 것인 방법.

161. 실시양태 145에 있어서, 곤충 매개체가 체체파리이고, 체체파리가 트리파노소마 브루세이 기생충을 전염시킬 수 있는 것인 방법.

162. 실시양태 145에 있어서, 곤충 매개체가 흑파리이고, 흑파리가 온코세르카 볼불러스 기생충을 전염시킬 수 있는 것인 방법.

163. 실시양태 90 내지 143 중 어느 한 실시양태에 있어서, 매개체가 체외기생충인 방법.

164. 실시양태 163에 있어서, 체외기생충이 참진드기 및 벼룩으로부터 선택되는 것인 방법.

165. 실시양태 163 및 실시양태 164에 있어서, 체외기생충이 참진드기이고, 참진드기가 콩고-크림 출혈 열(CCHF) 바이러스 및 참진드기 매개 뇌염 바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있는 것인 방법.

166. 실시양태 163 및 실시양태 164에 있어서, 체외기생충이 참진드기이고, 참진드기가 보렐리아 복도페리, 보렐리아 스피로헤테스, 아나플라스마 파고사이토필룸, 에를리키아 샤페엔시스, 에를리키아 무리스, 에를리키아 에윙기이, 네오에를리키아 미쿠렌시스, 리케치아 아에스클리만니이, 리케치아 아프리카에, 리케치아 오스트랄리스, 리케치아 코노리이, 리케치아 헤이롱-지안겐시스, 리케치아 헬베티카, 리케치아 호네이, 리케치아 자포니카, 리케치아 마실리아에, 리케치아 모나센시스, 리케치아 파르케리, 리케치아 라오울티이, 리케치아 리케치이, 리케치아 시비리카, 리케치아 시비리카몽골로티모나에, 리케치아 슬로바카, 및 프란시셀라 툴라렌시스로부터 선택되는 박테리아를 전염시킬 수 있는 것인 방법.

167. 실시양태 163 및 실시양태 164에 있어서, 체외기생충이 벼룩이고, 벼룩이 예르시니아 페스티스, 리케치아 펠리스, 및 리케치아 타이피로부터 선택되는 박테리아를 전염시킬 수 있는 것인 방법.

168. 실시양태 90 내지 167 중 어느 한 실시양태에 있어서, 복수의 개체들에게 디하이드로아르테미시닌-피페라퀸; 아르테메터 및 루메판트린; 아르테수네이트 및 아모디아퀸; 아르테수네이트 및 메플로퀸; 아르테수네이트 및 술파독신-피리메타민; 프리마퀸; 퀴닌 및 클린다마이신; 클로로퀸; 아토바쿠온/프로구아닐; 또는 그의 조합을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

169. 실시양태 90 내지 168 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간에게 이버멕틴; 알벤다졸; 디에틸카바마진 시트레이트; 리바비린; 5가 안티몬 화합물; 암포테리신 B 데옥시콜레이트; 파로모마이신; 펜타미딘 이세티오네이트; 밀테포신; 아졸 약물; 펜타미딘; 수라민; 멜라르소프롤; 에플로르니틴; 니퍼티목스; 항생제; 또는 그의 조합을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

170. 실시양태 169에 있어서, 항생제가 독시사이클린을 포함하는 것인 방법.

171. 실시양태 90 내지 170 중 어느 한 실시양태에 있어서, 인간 집단 중 1명 이상의 구성원이 매개체가 물지 못하게, 또는 흡혈하지 못하게 막기 위해 침대 네트를 이용하는 것인 방법.

172. 실시양태 171에 있어서, 침대 네트가 피레트로이드를 포함하거나, 또는 그로 도포되는 것인 방법.

본 개시내용의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 기술되었지만, 상기 실시양태는 단지 일례로 제공된 것이라는 것이 당업자에게는 자명할 것이다. 이에 당업자는 본 개시내용으로부터 벗어남 없이 다수의 변형, 변경, 및 치환을 창안해 낼 수 있을 것이다. 본 발명을 실시하는 데 본원에 기술된 본 개시내용의 실시양태에 대한 다양한 대안들이 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 추가로, 본원에서 언급된 모든 예 및 조건을 나타내는 표현은 주로 독자가 본 개시내용의 원리, 및 본 발명자가 당업계를 발전시키는 데 기여하는 개념을 이해하는 데 도움을 주기 위한 것으로 의도되며, 상기 구체적으로 언급된 예 및 조건으로 제한되지 않는 것으로 해석되어야 한다. 또한, 본 발명의 원리, 측면, 및 실시양태 뿐만 아니라, 그의 구체적인 예를 언급하는 본원의 모든 진술은 그의 구조적 및 기능적 균등 내용, 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 상기 균등 내용은 현재 공지되어 있는 균등 내용 및 향후 개발되는 균등 내용, 즉, 구조와 상관없이, 동일한 기능을 수행하는, 개발된 임의의 요소, 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 그러므로, 본 개시내용의 범주는 본원에 제시되고, 기술된 예시적인 실시양태로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 하기 청구범위가 본 개시내용의 범주를 정의하고, 이들 청구범위의 범주 내에 포함되어 있는 방법 및 구조 및 그의 균등 내용은 그에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

인간에게 살충제를 투여하는 단계를 포함하는 매개체 구제 방법으로서, 살충제는 매개체가 인간을 물거나 흡혈하는 동안, 투여된 살충제에 노출되는 매개체에게 치명적인 것인 매개체 구제 방법.
제1항에 있어서, 인간은 살충제를 (a) 단일 용량으로, 또는 (b) 약 3일 이하의 기간에 걸쳐 복수 용량으로 투여받고; 단일 용량 또는 복수 용량은 3개월마다 1회 또는 그 이하의 빈도로 투여되는 것인 방법.
제2항에 있어서, 단일 용량 또는 복수 용량은 9개월마다의 이하의 빈도로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 매개체가, 투여된 살충제에 투여 후 약 30, 60, 90 또는 120 일 이내에 노출되는 경우, 투여된 살충제는 매개체를 사멸시키는 데 효과적인 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 살충제는 노출 약 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 일 이내에 매개체에게 치명적인 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 매개체는 모기, 트리아토민 노린재(triatomine bug), 체체파리, 모래파리 및 흑파리로부터 선택되는 곤충 매개체인 방법.
제6항에 있어서, 곤충 매개체는 아에데스(Aedes), 아노펠레스(Anopheles), 큐렉스(Culex) 및 플레보토무스(Phlebotomus)로부터 선택되는 속의 모기인 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 곤충 매개체는 기생충을 전염시킬 수 있는 모기인 방법.
제8항에 있어서, 기생충은 플라스모디움(Plasmodium) 속의 기생충인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 곤충 매개체는 플라비바이러스, 분야바이러스 및 토가바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있는 모기인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 살충제는 체외기생충 박멸제인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 살충제는 이속사졸린 화합물인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 살충제는 하기 화학식 (I)을 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법:

상기 식에서,
각각의 R¹은 독립적으로 -D, -OR⁵, -SR⁵, -N(R⁶)(R⁷), -F, -Cl, -Br, -I, -C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -CN, -NO₂, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₆헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R⁵는 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환된 C₁-C₆알킬, 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₇헤테로알킬로부터 선택되고;
R⁶ 및 R⁷은 임의로 그들이 부착되는 N-원자와 함께 N 함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R²는 -H, -F, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₆헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 벤질, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R³ 및 R⁴는 독립적으로 -H, -F, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₇헤테로알킬; 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₆헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
G는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
제13항에 있어서, G는
이고;
각각의 R⁸은 독립적으로 -D, -OR⁵, -SR⁵, -N(R⁶)(R⁷), -F, -Cl, -Br, -I, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₇알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₇알키닐, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₆헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
2개의 R⁸ 기는 임의로 그들이 부착되는 인접한 탄소 원자와 함께 방향족 또는 부분적으로 포화된 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
각각의 X는 독립적으로 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NR⁶-, -C(=O)-, 및 -(CR⁹R¹⁰)_s-로부터 선택되고, 여기서 각각의 R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 -H, -D, -F, -OR⁵, -C(O)R⁵, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬; 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₇헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; s는 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 또는 2이고;
A는
이고, 여기서
Z¹, Z², 및 Z³은 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 -(CR¹²R¹³)_u-, -NR⁶-, -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -C(=O)(CR¹²R¹³)_u-, -(CR¹²R¹³)_uC(=O)-, -C(=O)NR⁶-, -NR⁶C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR⁶-, -NR⁶C(=O)O-, -NR⁶C(=O)NR⁶-, -C(=O)NR⁶(CR¹²R¹³)_u-, -NR⁶C(=O)(CR¹²R¹³)_u-, -(CR¹²R¹³)_uC(=O)NR⁶ ^-, 및 -(CR¹²R¹³)_uNR⁶C(=O)-로부터 선택되고;
각각의 R¹² 및 R¹³은 독립적으로 -H, -D, -F, -OR⁵, -C(O)R⁵, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬; 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₇헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
u는 1, 2, 3, 또는 4이고;
R¹¹은 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₆헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 방법.
제14항에 있어서,
인 방법.
제14항에 있어서,
인 방법.
제14항에 있어서,
인 방법.
제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A가
인 방법.
제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A가
인 방법.
제18항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 플루랄라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
제18항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-플루랄라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
제18항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
제18항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
제18항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
제18항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
제19항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 사롤라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 살충제는 경구 제형으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 투여되는 살충제의 각 용량이 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg인 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 투여되는 살충제의 각 용량이 약 150 mg 내지 약 750 mg인 방법.
매개체로부터 인간 집단으로의 질환 유발 유기체의 전염을 예방하는 방법으로서, 집단의 복수의 개체들 각각에게 살충제를 투여하는 단계를 포함하며; 매개체는 복수의 개체들 구성원을 물거나 흡혈하는 동안, 투여된 살충제에 노출되고, 매개체가, 투여된 살충제에 투여 후 약 30, 60, 90 또는 120 일 이내에 노출되는 경우, 투여된 살충제는 매개체를 사멸시키는 데 효과적인 것인 예방 방법.
제30항에 있어서, 살충제는 단일 용량으로 복수의 개체들 각각에게 투여되고, 단일 용량은 임의로 3개월마다의 이하로 반복되는 것인 방법.
제30항에 있어서, 살충제는 약 3일 이하의 기간에 걸쳐 복수 용량으로 복수의 개체들 각각에게 투여되고, 복수 용량은 임의로 3개월마다의 이하로 반복되는 것인 방법.
제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 매개체는 모기, 트리아토민 노린재, 체체파리, 모래파리 및 흑파리로부터 선택되는 곤충 매개체인 방법.
제33항에 있어서, 곤충 매개체는 아에데스, 아노펠레스, 큐렉스 및 플레보토무스로부터 선택되는 속의 모기인 방법.
제33항 또는 제34항에 있어서, 곤충 매개체는 기생충을 전염시킬 수 있는 모기인 방법.
제35항에 있어서, 기생충은 플라스모디움 속의 기생충인 방법.
제33항 또는 제34항에 있어서, 곤충 매개체는 플라비바이러스, 분야바이러스 및 토가바이러스로부터 선택되는 바이러스를 전염시킬 수 있는 모기인 방법.
제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 살충제는 경구 제형으로 투여되는 것인 방법.
제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 개체들에게 투여되는 살충제의 각 용량이 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg인 방법.
제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 개체들에게 투여되는 살충제의 각 용량이 약 150 mg 내지 약 750 mg인 방법.
제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 살충제는 체외기생충 박멸제인 방법.
제30항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 살충제는 이속사졸린 화합물인 방법.
제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 살충제는 하기 화학식 (I)을 가지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법:

상기 식에서,
각각의 R¹은 독립적으로 -D, -OR⁵, -SR⁵, -N(R⁶)(R⁷), -F, -Cl, -Br, -I, -C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -CN, -NO₂, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₆헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R⁵는 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환된 C₁-C₆알킬, 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₇헤테로알킬로부터 선택되고;
R⁶ 및 R⁷은 임의로 그들이 부착되는 N-원자와 함께 N 함유 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R²는 -H, -F, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₆헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 벤질, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R³ 및 R⁴는 독립적으로 -H, -F, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₇헤테로알킬; 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₆헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
G는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
제43항에 있어서, G는
이고;
각각의 R⁸은 독립적으로 -D, -OR⁵, -SR⁵, -N(R⁶)(R⁷), -F, -Cl, -Br, -I, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₇알케닐, 치환 또는 비치환된 C₂-C₇알키닐, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₆헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
2개의 R⁸ 기는 임의로 그들이 부착되는 인접한 탄소 원자와 함께 방향족 또는 부분적으로 포화된 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
각각의 X는 독립적으로 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NR⁶-, -C(=O)-, 및 -(CR⁹R¹⁰)_s-로부터 선택되고, 여기서 각각의 R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 -H, -D, -F, -OR⁵, -C(O)R⁵, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬; 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₇헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; s는 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
r은 0, 1, 또는 2이고;
A는
이고, 여기서
Z¹, Z², 및 Z³은 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 -(CR¹²R¹³)_u-, -NR⁶-, -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -C(=O)(CR¹²R¹³)_u-, -(CR¹²R¹³)_uC(=O)-, -C(=O)NR⁶-, -NR⁶C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)NR⁶-, -NR⁶C(=O)O-, -NR⁶C(=O)NR⁶-, -C(=O)NR⁶(CR¹²R¹³)_u-, -NR⁶C(=O)(CR¹²R¹³)_u-, -(CR¹²R¹³)_uC(=O)NR⁶ ^-, 및 -(CR¹²R¹³)_uNR⁶C(=O)-로부터 선택되고;
각각의 R¹² 및 R¹³은 독립적으로 -H, -D, -F, -OR⁵, -C(O)R⁵, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬; 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₇헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
u는 1, 2, 3, 또는 4이고;
R¹¹은 치환 또는 비치환된 C₁-C₇알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇플루오로알킬, 치환 또는 비치환된 C₁-C₇헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 C₃-C₇사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C₂-C₆헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 방법.
제44항에 있어서,
인 방법.
제44항에 있어서,
인 방법.
제44항에 있어서,
인 방법.
제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, A가
인 방법.
제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, A가
인 방법.
제48항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 플루랄라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
제48항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-플루랄라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
제48항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
제48항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-아폭솔라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
제48항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (R)-4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
제48항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (S)-4-(5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)-N-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-1-나프타미드,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
제49항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 사롤라너,

, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.