BRPI0923009B1 - compostos de isoxazolina, composição para o controle de parasitas e uso de compostos de isoxazolina para o preparo de composição para o controle de parasitas - Google Patents
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Description
(54) Título: COMPOSTOS DE ISOXAZOLINA, COMPOSIÇÃO PARA O CONTROLE DE PARASITAS E USO DE COMPOSTOS DE ISOXAZOLINA PARA O PREPARO DE COMPOSIÇÃO PARA O CONTROLE DE PARASITAS (51) Int.CI.: C07D 413/04; C07D 413/14; C07D 417/04; C07D 417/14; A01N 43/80 (30) Prioridade Unionista: 19/12/2008 EP 08172398.3, 27/07/2009 CH 01184/09 (73) Titular(es): ELANCO TIERGESUNDHEIT AG (72) Inventor(es): STEVE NANCHEN; NOÉLLE GAUVRY; THOMAS GOEBEL
1/74
COMPOSTOS DE ISOXAZOLINA, COMPOSIÇÃO PARA O CONTROLE DE PARASITAS E USO DE COMPOSTOS DE ISOXAZOLINA PARA O PREPARO
DE COMPOSIÇÃO PARA O CONTROLE DE PARASITAS
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção relaciona-se às novas isoxazolinas, seus
N-óxidos e sais, processos para sua fabricação, seu uso no controle de ectoparasitas, especialmente insetos e ácaros, em animais não humanos, especialmente rebanhos produtivos e animais domésticos, e adicionalmente composições pesticidas que contêm um ou mais destes compostos.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
A publicação de patente PCT WO 2007/075459 divulga derivados de isoxazolina de fórmula (A) como pesticidas de planta:
(R.l.
B;
Va:
2 <A>
em que, entre outras coisas, cada um de Ai, A2 e B1-B3 são C(R3), A3 é N, Ri é haloalquil e Q é um radical heterocíclico.
Os compostos são principalmente usados no controle de pragas invertebradas em ambientes agrônomos. Muitos produtos estão comercialmente disponíveis para estas finalidades, mas a necessidade continua para novos compostos que são mais eficazes, menos caros, menos tóxicos, ambientalmente mais seguros ou têm modos diferentes de ação. Surpreendentemente, descobriu-se agora que novos derivados com uma cadeia lateral heterocíclica modificada têm propriedades superiores no controle de pragas.
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2/74
SUMARIO DA INVENÇÃO
Esta presente invenção é direcionada a um composto de fórmula:
incluindo estereoisômeros,
geométricos e e composições os
N-óxidos sais dos mesmos, contendo e seu uso para controlar parasita, em que:
X é S(0)m, 0 ou NR5' e Xi e X2 são cada um independentemente do outro CR3' ou N, n é um inteiro de 0 a 4; m é um inteiro de 0 a 2;
Bi, B2 e B3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de CR2' e N;
cada R2' é independentemente do outro H ou R2; cada R3' é independentemente do outro H ou R3;
Ri é Ci-Cê alquil, C2-C6 alcenil, C2-C6 alcinil, C2-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil, C4-C7 cicloalquilalquil, cada um não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de R4;
R4 é halogênio, Ci-Cê alquil, Ci-Cê alcóxi, Ci-Cê alquiltio, Ci-Cê alquilsulfinil, Ci-Cê alquilsulfonil, ciano ou nitro;
cada R2 é independentemente halogênio, Ci-Cê alquil, Ci-Cê haloalquil, Ci-Cê alcóxi, Ci-Cê haloalcóxi, Ci-Cê alquiltio, Ci-Cê haloalquiltio, Ci-Cê alquilsulfinil, Ci-Cê haloalquilsulfinil,
Ci-Cí alquilsulfonil,
Ci-Cí haloalquilsulfonil, N-mono ou N,N-di-Ci-C6 alquilamino, CiCê alcóxicarbonil, ciano (-CN) ou nitro (-NO2);
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3/74 cada R3 é independentemente H, halogênio, Ci-Ce alquil, Ci-Ce haloalquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 halocicloalquil,
Ci-Ce alcóxi, Ci-Ce haloalcóxi, Ci-Ce alquiltio, haloalquiltio, C1-Ce haloalquilsulfinil, Ci-Ce haloalquilsulfonil, amino, alquilsulfinil, alquilsulfonil,
N-mono
Ci-Ce
Ci-Ce
Ci-Ce ou N,N-di-Ci-Cealquilamino, Ci-Ce alcóxicarbonil, ciano, nitro ou não substituído ou halogênio, Ci-Ce alquil, Ci-Ce haloalquil, Ci-Ce alcóxi, Ci-Ce haloalcóxi, amino, ciano- ou nitrosubstituído, fenil, piridil ou pirimidil;
Z é halogênio, um radical Q ou um grupo -C(W)-NR5Rê;
Q é anel heterocíclico de 5 ou β membros ou um sistema de anel Ce-Ci0 carbocíclico ou um sistema de anel heterobicíclico fundido de 8, 9, i0 membros, cada um deles sendo não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, Ci-Ce alquil, Ci-Ce haloalquil, C3-Ce cicloalquil, C3-Ce halocicloalquil,
Ci-Ce alcóxi, Ci-Ce haloalcóxi, Ci-Ce alquiltio, haloalquiltio, haloalquilsulfinil,
Ci-Ce
Ci-Ce
Ci-Ce
Ci-Ce alquilsulfinil,
Ci-Ce alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, ciano, nitro, amino, N-mono ou N,N-diCi-C4-alquilamino, Ci-Ce alcóxicarbonil, sulfonamido, N-mono ou N,N,di-Ci-C4-alquilsulfonamido, Ci-Ce alquilcarbonilamino, N-mono ou N,N-di-Ci-CeC2-Ce alcanoil, um grupo -(alq)benzil, benzoil, fenóxi, piridil, piridil-(alq)-, pirimidil e pirimidil-(alq)-, em que fenil, benzil, benzoil, fenóxi, piridil e pirimidil são cada um não substituído ou substituído por halogênio, Ci-Ce alquil, Ci-Ce haloalquil, Ci-Ce alcóxi, Ci-Ce haloalcóxi, ciano, alquilaminocarbonil, C(W')NR5”R7, fenil,
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4/74 nitro ou amino;
(alq) é Ci-Cg alquileno cadeia reta ou ramificada,
W e W' são cada um independentemente do outro O ou S, Rs, Rs' e R5 são cada um independentemente do outro H,
Ci-Cg alquil, C2-C6 alcenil, C2-C6 alcinil, C3-C6
| cicloalquil, | C4-C7 | alquilcicloalquil, | C4-C7 |
| cicloalquilalquil, | Ci-Cg | alquilcarbonil ou | Ci-Cg |
| alcóxicarbonil; | |||
| Rg é H; Q', | em que | Q' tem independentemente o | |
| i0 significado de Q; | ou é Ci-Cg | alquil, C2-Cg alcenil, | C2-Cg |
| alcinil, C3-Cê cicloalquil, C4 | -C7 alquilcicloalquil ou | C4-C7 |
cicloalquilalquil, cada um não substituído ou substituído por halogênio, Ci-Cg alcóxi, Ci-Cg alquiltio, Ci-Cg alquilsulfinil, Ci-Cg alquilsulfonil, ciano, nitro, amino, i5 N-mono- ou N,N-di-Ci-Cs-alquilamino, C3-Cê cicloalquilamino,
Ci-Cg alcóxicarbonil, C2-Cg alcanoil, Ci-Cg alquilcarbonilamino, aminocarbonil, N-mono ou N,N-di-Ci-Cgalquilaminocaibonil, um grupo -C(W')NRs”R7 ou um radical Q”, em que Q” tem independentemente o significado de Q; ou
Rs e Rê junto com o átomo N ao qual são unidos, formam um anel de 3 a 7 membros que opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecionado do grupo consistindo de N, S e O, e que o anel é adicionalmente não substituído ou substituído por Ci-C2 alquil, Ci-C2 alquil, Ci-C2 alcóxi, halogênio, ciano, nitro; e
R7 é Ci-Cg alquil, C2-Cg alcenil, C2-Cg alcinil, C3-Cg cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, que pode cada um ser não substituído ou substituído por halogênio Ci-Cg alcóxi, Ci-Cg alquiltio, Ci30 Cg alquilsulfinil, Ci-Cg alquilsulfonil, ciano, nitro,
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5/74 amino, N-mono ou N,N-di-Ci-C6-alquilamino, piridil, pirimidil ou tiazolil, ou por piridil, pirimidil ou tiazolil sendo mono ou disubstituído por halogênio, ciano,
C1-C2 alquil ou C1-C2 haloalquil.
De acordo com uma modalidade preferida da invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) acima, em que:
X é S(O)m, O ou NR5' e X1 e X2 são cada um independentemente do outro CR3' ou N, n é um inteiro de 0 a 4; m é um inteiro de 0 a 2;
B1, B2 e B3 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de CR2' e N;
cada R2' é independentemente do outro H ou R2; cada R3' é independentemente do outro H ou R3;
R1 é C1-C6 alquil, C2-C6 alcenil, C2-C6 alcinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de R4;
R4 é halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 alquil-sulfonil, ciano ou nitro;
cada R2 é independentemente halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 haloalquilsulfonil, N-mono ou N,N-di-C1-C6-alquilamino, C2C6 alcóxicarbonil, ciano (-CN) ou nitro (-NO2);
cada R3 é independentemente H, halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 halocicloalquil,
C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6
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6/74 haloalquiltio, haloalquilsulfinil, haloalquilsulfonil,
Ci-Cg alquil-sulfinil, Ci-Cg
C1-C6 alquilsulfonil, Ci-Cg amino, N-mono- ou N,N-di-C1-Cgalquilamino, C2-C6 alcóxicarbonil, ciano ou nitro;
Z é halogênio, um radical Q ou um grupo -C(W)-NRsRg;
Q é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, ou um sistema de anel carbocíclico C6-C10 ou um sistema de anel heterobicíclico fundido de 8, 9 ou 10 membros, cada um deles sendo não substituído ou substituído com um ou mais 10 substituintes selecionados independentemente de halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 halocicloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 haloalquilsulfonil, ciano, nitro, amino, N-mono ou N,N-diC1-C4-alquilamino, C1-C6 alcóxicarbonil, sulfonamido, N-mono ou N,N,di-C1-C4-alquilsulfonamido, C1-C6 alquilcarbonilamino, N-mono- ou N,N-di-C1-C6alquilaminocarbonil, C1-C6 alcanoil e C1-C6 alquil-, C1-C6 20 haloalquil-, C1-C6 alcóxi-, C1-C6 haloalcóxi- não substituído ou halogênio, ciano, nitro, fenil, benzil, benzoil ou fenóxi substituído;
W é O ou S,
R5 e R5' são cada um independentemente do outro H, C1C6 alquil, C2-C6 alcenil, C2-C6 alcinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil, C4-C7 cicloalquilalquil, C2-C6 alquilcarbonil ou C2-C6 alcóxicarbonil; e
R6 é H; Q', em que Q' tem independentemente o significado de Q; ou é C1-C6 alquil, C2-C6 alcenil, C2-C5
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7/74 alcinil, C3-C6 cicloaquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um não substituído ou substituído por halogênio Ci-Cg alcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, Ci-Cg alquilsulfonil, ciano, nitro, amino,
N-mono ou N,N-di-Ci-C6-alquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C2-C6 alcóxicarbonil, C2-C6 alcanoil, C2-C6 alquilcarbonilamino, aminocarbonil, N-mono- ou N,N-di-CiC6-alquilaminocarbonil ou um radical Q”, em que Q” independentemente tem o significado de Q; ou
R5 e Rg juntos com o átomo N ao qual são unidos, formam um anel de 3 a 7 membros contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado do grupo consistindo de N, S e O, e que o anel é adicionalmente não substituído ou substituído por Ci-C2 alquil, Ci-C2 alcóxi, halogênio, ciano ou nitro.
Esta invenção também fornece uma composição compreendendo um composto de fórmula (I), um N-óxido ou um sal do mesmo, e pelo menos um componente adicional selecionado do grupo consistindo em um tensoativo, um diluente sólido e um diluente líquido.
Em uma modalidade, esta invenção também fornece uma composição para controlar parasitas, em particular ectoparasitas, compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula (I), um N-óxido ou um sal do mesmo, e pelo menos um componente adicional selecionado do grupo consistindo em um tensoativo, um diluente sólido e um diluente líquido, a referida composição opcionalmente ainda compreende uma quantidade biologicamente eficaz de pelo menos um composto ou agente biologicamente ativo adicional.
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8/74
Esta invenção ainda fornece a composição descrita acima na forma de uma composição de isca em que o diluente sólido e/ou o diluente líquido compreende um ou mais materiais de alimento, a referida composição compreendendo opcionalmente um atrator e/ou um umectante.
Esta invenção ainda fornece um dispositivo de armadilha para controlar parasitas, em particular ectoparasitas, compreendendo a referida composição isca e um alojamento adaptado para receber a referida composição isca, em que o alojamento tem pelo menos uma abertura feita para permitir os parasitas passaren através da abertura, assim a praga invertebrada pode ter acesso a referida composição isca de uma posição fora do alojamento, e em que o alojamento é adaptado para ser colocado dentro ou próximo de um locus de potencial ou atividade conhecida para a praga de parasitas.
Esta invenção também fornece um método para controlar os parasitas compreendendo contatar os parasitas ou seu ambiente com uma quantidade biologicamente eficaz de um
0 composto de fórmula (I), um N-óxido ou um sal do mesmo, (por exemplo, como uma composição descrita aqui). Esta invenção também se relaciona a tal método em que os parasitas ou seu ambiente estão em contato com uma composição compreendendo uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de fórmula (I), um N-óxido ou um sal do mesmo, e pelo menos um componente adicional selecionado do grupo consistindo em um tensoativo, um diluente sólido e um diluente líquido, a referida composição opcionalmente ainda compreende uma quantidade biologicamente eficaz de pelo menos um composto ou agente biologicamente ativo
Petição 870170102189, de 27/12/2017, pág. 16/87
9/74 adicional.
Esta invenção também fornece uma composição para proteção de um animal de uma praga parasítica compreendendo uma quantidade parasiticamente eficaz de um composto de fórmula (I) um N-óxido ou um sal do mesmo, e pelo menos um veículo. A presente invenção ainda fornece a composição descrita acima em uma forma para administração oral. Esta invenção também fornece um método para proteção de um animal de uma praga parasítica compreendendo administrar ao animal um uma quantidade parasiticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um N-óxido ou um sal do mesmo.
DETALHES DA INVENÇÃO
Nas recitações acima, o termo alquil, usado sozinho ou em palavras compostas, tais como alquiltio ou haloalquil inclui o alquil de cadeia reta ou ramificada, tal como metil, etil, n propil, i-propil, ou os isômeros de butil, pentil ou hexil diferentes.
O radical (alq) denota, por exemplo, Ci-Cg alquileno de cadeia reta ou ramificada, por exemplo metileno, 1,1- ou
1,2-etileno ou propileno, butileno, pentileno ou hexileno de cadeia reta ou ramificada. (alq) é preferivelmente C1-C4 alquileno de cadeia reta ou ramificada, mais preferivelmente C1-C2 alquileno, mais preferivelmente metileno, ou 1,2-etileno e em particular metileno.
Alcenil inclui alcenos de cadeia reta ou ramificada, tais como etenil, 1-propenil, 2-propenil, e os isômeros butenil, pentenil e hexenil diferentes. Alcenil também inclui polienos, tais como 1,2-propadienil e 1,4hexadienil.
Alcinil inclui alcinos de cadeia reta ou ramificada,
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10/74 tais como etinil, 1-propinil, o2-propinil e os isômeros de butinil, pentinil e hexinil diferentes. Alcinil pode também incluir as porções compreendidas de múltiplas ligações triplas, tais como 2,5-hexadiinil.
Alcóxi inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, npropilóxi, isopropiióxi e os isômeros de butóxi, pentóxi e hexilóxi diferentes. Alquiltio inclui porções de alquiltio de cadeia reta ou ramificada, tais como metiltio, etiltio, e os isômeros de propiltio, butiltio, pentiltio e hexiltio diferentes.
Alquilsulfinil inclui ambos enantiômeros de um grupo alquilsulfinil. Os exemplos de alquilsulfinil incluem CHsSCO)-, CH3CH2S(O)-, CH3CH2CH2S(O)-, (CH3)2CHS(O)- e os isômeros butilsulfinil, pentilsulfinil e hexilsulfinil diferentes.
Os exemplos de alquilsulfonil incluem CH3S(O)2-, CH3CH2S(O)2-, CH3CH2CH2S(O)2-, (CH3)2CHS(O)2-, e os isômeros de butilsulfonil, pentilsulfonil e hexilsulfonil diferentes.
N-alquilamino, N,N-di-alquilamino, e similares são definidos analogamente aos exemplos acima.
Cicloalquil inclui, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil. O termo alquilcicloaalquil denota a substituição de alquil em uma porção de cicloalquil e inclui, por exemplo, etilciclopropil, i-propilciclobutil, 3-metilciclohexil e 4metilciclopentil. O termo cicloalquilalquil denota a substituição de cicloalquil em uma porção de alquil. Os exemplos de cicloalquilalquil incluem ciclopropilmetil, ciclopentiletil, e outras porções de cicloalquil ligadas
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11/74 aos grupos alquil de cadeia reta ou ramificada.
O termo halogênio, sozinho ou em palavras compostas, tais como haloalquil, inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. Além disso, quando usado em palavras compostas, tais como haloalquil, o referido alquil pode para ser parcialmente ou inteiramente substituído com átomos de halogênio que podem ser os mesmos ou diferentes. Os exemplos de haloalquil incluem F3C-, ClCH2-, CF3CH2- e CFaCCl2-. Os termos halocicloalquil, haloalcóxi, haloalquiltio, e similares são definido analogamente ao termo haloalquil. Os exemplos de haloalcóxi incluem CF3O-, CCl3CH2O-, HCF2CH2CH2O- e CF3CH2O-. Os exemplos de haloalquiltio incluem CCl3S-, CF3S-, CCl3CH2S- e ClCH2CH2CH2S-. Os exemplos de haloalquilsulfinil incluem CF3S(O)-, CCl3S(O)-,
CF3CH2S(O)- e CF3CF2S(O)-. Os exemplos de haloalquilsulfonil incluem CF3S(O)2-, CCl3S(O)2-,
CF3CH2S(O)2- e CF3CF2S(O)2- .
Alquilcarbonil denota porções de alquil de cadeia reta ou ramificada ligadas à porção C(=O). Os exemplos de alquilcarbonil incluem CH3C(=O)-, CH3CH2CH2C(=O)- e (CH3)2CHC(=O)-. Os exemplos de alcóxicarbonil incluem CH3OC(=O)-, CH3CH2OC(=O), CH3CH2CH2OC(=O)-, (CH3)2CHOC(=O)- e os isômeros de butóxi- ou pentóxicarbonil diferentes, por exemplo, terc-butóxicarbonil (Boc).
O número total de átomos de carbono em um grupo de substituinte é indicado pelo prefixo Ci-Cj onde i e j são inteiros. Por exemplo, C1-C4 alquilsulfonil designa metilsulfonil até butilsulfonil; C2-alcóxialquil designa CH3OCH2; C3-alcóxialquil designa, por exemplo, CH3CH(OCH3),
CH3OCH2CH2 ou CH3CH2OCH2; e C4-alcóxialquil designa os vários
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12/74 isômeros de um grupo alquil substituído com um grupo alcóxi contendo um total de quatro átomos de carbono, exemplos incluindo CH3CH2CH2OCH2 e CH3CH2OCH2CH2-.
Quando um composto é substituído com um substituinte 5 carregando um subscrito que indica o número de referidos substituintes pode exceder 1, os referidos substituintes (quando excedem 1) são independentemente selecionados do grupo de substituintes definidos, por exemplo, (R2)n, n é 1 ou 2. Aromático indica que cada um dos átomos de anel está essencialmente no mesmo plano e tem ap-orbital perpendicular ao plano do anel, e em que (4n + 2) π elétrons, onde n é um inteiro positivo, estão associados com o anel para cumprir com a regra de Huckel.
Os termos anel heterocíclico ou heterociclo denotam um anel em que pelo menos um átomo formando a cadeia principal de anel não seja carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Tipicamente um anel heterocíclico contém não mais de 4 nitrogênios, não mais de 2 oxigênios e não mais de 2 enxofres. A menos que de outra maneira indicado, um anel heterocíclico pode ser um anel saturado, parcialmente insaturado, ou inteiramente insaturado. Quando um anel heterocíclico inteiramente insaturado satisfiz A regra de Huckel, então o referido anel é também chamado um anel heteroaromático, anel heterocíclico aromático. A menos que de outra maneira indicado, os anéis heterocíclicos e sistemas de anel podem ser unidos através de qualquer carbono ou nitrogênio disponível por substituição de um hidrogênio no referido carbono ou nitrogênio.
Quando Q é um anel heterocíclico contendo nitrogênio
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13/74 de 5 ou 6 membros pode ser unido ao restante da fórmula (I) através de qualquer átomo de anel de carbono ou nitrogênio disponível, a menos que descrito de outra maneira.
Cada R2 é independentemente do outro preferivelmente 5 halogênio, C1-C6 haloalquil, C1-C6 haloalcóxi ou ciano, mais preferivelmente halogênio, CF3, OCF3 ou ciano, e em particular halogênio.
O n variável significa resumir todos os radicais R2 no anel de 6 membros, n é preferivelmente um inteiro de 0 a 4, mais preferivelmente 1 a 3, e em particular 2 ou 3.
B1, B2 e B3 são cada independentemente do outro preferido o grupo Cr2', em que R2' é H ou R2, e para R2 os significados e preferências acima dadas aplicam-se. R2' é mais preferivelmente H ou halogênio.
R1 é preferivelmente C1-C6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R4, mais preferivelmente C1-C3 alquil opcionalmente substituído com halogênio, mais preferivelmente halo-C1-C3-alquil, especialmente preferivelmente C1-C2 alquil substituído com F, e em particular CF3.
R4 é preferivelmente halogênio, C1-C2 alquil, C1-C2 alcóxi, ciano ou nitro, mais preferivelmente halogênio, ciano ou nitro, e em particular halogênio.
Cada R3 é independentemente do outro preferivelmente halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C6 cicloalquil, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, N-mono- ou N,N-di-C1-C6alquilamino, ciano ou nitro, mais preferivelmente halogênio, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil, ciclopropil, C1-C2 alcóxi, ciano ou nitro, mais preferivelmente halogênio, C1Petição 870170102189, de 27/12/2017, pág. 21/87
14/74
C2 alquil, C1-C2 alcóxi, ciano ou nitro, e em particular CiC2 alquil.
De acordo com uma modalidade adicionalmente preferida da invenção, R3 é fenil, piridil ou pirimidil, que é não substituído ou substituído por halogênio, C1-C6 alquil, C1C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, amino, ciano ou nitro; preferivelmente fenil, piridil ou pirimidil que é não substituído ou substituído por flúor, cloro, metil, trifluorometil, metóxi, trifluorometóxi, amino, ciano ou nitro; e em particular fenil que é não substituído ou substituído por cloro, flúor, metil ou trifluorometil.
Se X1 ou X2 denotam um grupo CR3', R3' é H ou R3, em que para R3 os significados e preferências dadas acima se aplicam. R3' é preferivelmente H, C1-C2 alquil, halogênio ou ciano, mais preferivelmente H ou C1-C2 alquil.
X é preferivelmente S(O)m, O ou NR5' e X1 e X2 são cada um independentemente CR3' ou N. Mais preferivelmente, X é S(O)m O ou NR5', um de X1 e X2 é CR3' e outro é N ou independentemente outro CR3'. Mais preferivelmente, X é
S(O)m, um de X1 e X2 é CR3' e outro é N ou independentemente outro CR3', m é, por exemplo, 0, 1 ou 2, em particular 0.
De acordo com a modalidade particularmente preferida da invenção X é S(O)m, m é 0, 1 ou 2, um de X1 e X2 é CR3' e o outro é N ou independentemente outro CR3', e um R3' é H, metil, halogênio, ciano ou fenil.
De acordo com uma modalidade preferida da invenção, Q é um sistema de anel C6-C10 carbocíclico, por exemplo, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, indenil, hidrindanil ou octahidro-pentaleno, em particular fenil, que é cada um não substituído ou substituído por um ou mais
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15/74 dos mesmos substituintes ou diferentes selecionados do grupo de substituintes como definido antes para Q. Q é preferivelmente fenil que é substituído por 1 a 4, preferivelmente 1 a 3 e, em particular 1 ou 2 dos mesmos substituintes ou diferentes selecionados do grupo consistindo de halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil,
C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 haloalquiltio, C1-C4 alquilsulfinil, C1-C4 haloalquilsulfinil, C1-C4 haloalquilsulfonil, C1-C4 alquilsulfonil, ciano, nitro, C1-C4 alcóxicarbonil, sulfonamido, C2-C3 alcanoil e C1-C4 alquil-, C1-C4 haloalquil-, C1-C4 alcóxi-, C1-C4 haloalcóxi- não substituído ou halogênio, fenil, benzil, benzoil e fenóxi ciano- ou nitro-substituído. Q é mais preferivelmente fenil, que é substituído por 1 a 3, em particular 1 ou 2, os mesmos substituintes ou diferentes selecionados do grupo consistindo de halogênio, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil, C1-C2 alcóxi, C1-C2 haloalcóxi, C1-C2 haloalquiltio, ciano, nitro, e C1-C2 alquil-, C1-C2 haloalquil-, C1-C2 alcóxi-, C120 C2 haloalcóxi- não substituído ou halogênio, fenil e fenóxi ciano- ou nitro-substituído.
De acordo com uma modalidade adicionalmente preferida da invenção, Q é fenil que é substituído por um grupo (alq)-C(W')NR5R7, em que para (alq), W', R5 e R7 cada dos significados e preferências dadas acima e abaixo se aplicam.
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, Q é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, que pode ser saturado ou preferivelmente insaturado, e que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes
Petição 870170102189, de 27/12/2017, pág. 23/87
16/74 selecionados do grupo de substituintes como definido antes para Q.
Os substituintes preferidos do anel heterocíclico Q são, por exemplo, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquiltio, haloalquilsulfinil, haloalquilsulfonil, haloalcóxi, C1-C4
C1-C4
C1-C4 alquiltio, C1-C4 alquilsulfinil, C1-C4 alquilsulfonil, C1-C4 ciano, nitro, C1-C4 alcóxicarbonil, sulfonamido, N-mono- ou N,N-di-C1-C4-alquilamino, C2-C310 alcanoil e fenil, benzil, benzoil e fenóxi substituído de C1-C4 alquil, não substituído ou halogênio. Os substituintes ainda mais preferidos de anel heterocíclico Q são selecionados do grupo consistindo de halogênio, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil, C1-C2 alcóxi, C1-C2 haloalcóxi, C115 C2 haloalquiltio, ciano, nitro, e C1-C4 alcóxicarbonil, em particular C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil e C1-C4 alcóxicarbonil.
Um anel heterocíclico apropriado é, por exemplo, um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 4, preferivelmente 1 a 3 os mesmos heteroátomos ou diferentes selecionados do grupo consistindo de N, O e S, que é ainda não substituído ou substituído por um ou mais substituintes como definido antes para Q incluindo as preferências dadas anteriormente. O radical heterocíclico Q é preferivelmente substituído por 0 a 3, em particular por 0, 1 ou 2 substituintes do grupo como definido antes para Q.
Exemplos de um anel heterocíclico aromático insaturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes incluem os anéis Q-1 até Q-60 ilustrados na exibição 1 em que R é qualquer substituinte como definido
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17/74 antes para Q incluindo as preferências dadas, e r é um inteiro de 0 a 4, limitado pelo número de posições disponíveis em cada grupo Q. Além disso, quando o ponto de união entre (R) r, e o grupo Q é ilustrado como flutuando, (R)r pode ser unido a qualquer átomo de carbono ou átomo de nitrogênio disponível do grupo Q. Como Q-28, Q-29, Q-35, Q36, Q-37, Q-38, Q-39, Q-40, Q-41 e Q-42 têm somente uma posição disponível, para estes Q grupos r é limitado aos inteiros 0 ou 1, e r sendo 0 significa que o grupo Q é não substituído e um hidrogênio está presente na posição indicada por (R)r.
Exibição 1:
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18/74
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Um grupo adicional de apropriados compreende, por heteroalifático ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 4, preferivelmente de 1 a 3 os mesmos heteroátomos ou diferentes selecionados do grupo consistindo de N, 0 e S, que é um adicionalmente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes como definido antes para Q incluindo as preferências dadas anteriormente.
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19/74
Os exemplos de anéis heteroalifáticos ou parcialmente insaturados incluem os radicais ilustrados na exibição 2 abaixo, em que R e r são como definidos acima incluindo as preferências dadas. Com relação ao ponto de união entre (R)r e o grupo Q, o mesmo aplica-se como mencionado antes para radicais Q-l a Q-60 Exibição 2
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Um radical heterocíclico preferido Q tem
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20/74
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em que (R) r é 0 a 3 os mesmos substituintes ou diferentes selecionados do grupo dado para Q incluindo as preferências, Q é particularmente preferido o radical não substituído Q-34, Q-43 ou Q-47, em que r é 0 em cada caso. De acordo com uma modalidade adicionalmente preferida, Q é um radical Q-8, Q-44 ou Q-47 dado acima, em que para Rer cada um dos significados e preferências dadas acima e abaixo se aplicam.
De acordo com uma modalidade adicionalmente preferida
em que r é 1, R um radical (alq) é o C1-C4 alquileno de cadeia reta ou ramificada, W é 0 ou S, e Rs e R7 são cada um como definidos acima.
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Q-47 (alq) -C (W' ) -NR5R7,
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21/74
Um radical Q particularmente preferido é um radical de fórmula:
7' 5 □-8'
| —- | |
| A | cr n=im |
| 0-44' | <M7' |
| radical | -(alq)-C(0) |
metileno ou 1,2-etileno, em particular metileno, e R7 é CiCX alquil que é não substituído ou substituído por halogênio, ciano ou piridil, ou é C2-C4 alcinil ou C3-C4 cicloalquil.
Um sistema de anel hetero-bicíclico fundido apropriado compreende, por exemplo, um anel heterociclico de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 4, preferivelmente de 1 a 3 os mesmos heteroátomos ou diferentes selecionados do grupo consistindo de N, 0 e S, ao qual é unidos a um anel anelado; além disso, o referido sistema bicíclico fundido é adicionalmente não substituído ou substituído por um ou mais substituintes como definido antes para Q incluindo as preferências dadas. Aqueles anéis podem ser anéis saturados ou anéis insaturados.
Os exemplos de sistemas de anel hetero-bicíclicos fundidos Q são ilustrados na exibição 3 abaixo.
Exibição 3 oi,„ .ai,, αχ. αχ.
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22/74
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Q-121
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0-123
Q-120
em que para (R)r cada um dos significados e preferências dadas acimas se aplicam. Na exibição acima 3, quando o ponto de união no grupo Q é ilustrado como flutuando, o grupo Q pode ser unido ao restante da fórmula (I) através de qualquer carbono ou nitrogênio disponível do grupo Q por substituição de um átomo de hidrogênio. Além disso, quando o ponto de união entre (R)r e o grupo Q é ilustrado como flutuando, (R) r pode ser unido a qualquer átomo de carbono disponível ou átomo de nitrogênio do grupo
Q.
Q é ainda mais preferido o radical não substituído QPetição 870170102189, de 27/12/2017, pág. 30/87
23/74
105, Q-106, Q-107, Q-108, Q-109, Q-110 ou Q-lll, em que r é 0 em cada caso. Particularmente, as estruturas bicíclicas fundidas preferidas Q são de fórmula:
ou Q' independentemente tem o significado de Q incluindo as preferências dadas acima. Q' é mais preferivelmente um radical fenil que é não substituído ou substituído como definido acima para Q, ou é um radical Q-l a Q-6 0 como indicado na exibição 1, em que para R e r cada um dos significados e preferências dadas acima se aplicam. Q' é particularmente preferido fenil que é não substituído ou substituído por 1 a 3, em particular por 1 ou 2, os mesmos substituintes ou diferentes selecionados do grupo consistindo de halogênio, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil, C1-C2 alcóxi, C1-C2 haloalcóxi, C1-C2 haloalquiltio, ciano, nitro, e C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil-, C1-C2 alcóxi-, CiC2 haloalcóxi- não substituído ou halogênio, fenil e fenóxi ciano- ou nitro-substituído; ou é um radical Q-5, Q-6, Q-7, Q-14, Q-15, Q-16, Q-17, Q-24, Q-26, Q-30, Q-31, Q-32, Q-33, Q-34, Q-43, Q-47, Q-48, Q-49, Q-50 e Q-54, em que r é 0.
Q independentemente tem o significado de Q incluindo as preferências dadas acima. Q é mais preferivelmente um radical Q-34, Q-48, Q-49 ou Q-50, em que para R e r cada um dos significados e preferências dadas acima se aplicam. Q é particularmente preferido o radical Q-34 ou Q-48, em que r é 0 .
Z como halogênio denota preferivelmente, Br, Cl ou F, em particular Br.
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Se Z é um grupo -C(W)-NRsR6, W é preferivelmente O.
Rs, R5' e R5 são cada um independentemente do outro preferivelmente, H, Ci-Ce alquil, C2-C7 alquilcarbonil, C2-C7 alcóxicarbonil, mais preferivelmente, H, C1-C2 alquil, C2-C4 alquilcarbonil ou C2-C4 alcóxicarbonil, em particular H.
Re é preferivelmente C1-C4 alquil, C2-C4 alcenil, C2-C4 alcinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um não substituído ou substituído por halogênio, C1-C4 alcóxi, C1-C2 alquiltio, ciano, nitro,
C2-C4 alcóxicarbonil, C2-C4 alcanoil, C2-C6 alquilcarbonilamino ou um radical Q'; em que Q' tem independentemente o significado de Q incluindo as preferências dadas.
R6 é mais preferivelmente C1-C4 alquil que substituído por halogênio C1-C4 alcóxi, C1-C2 alquiltio, ciano, nitro, C2-C4 alcóxicarbonil, C2-C4 alcanoil, C2-C5 alquilcarbonilamino ou por um radical Q'; em que Q' tem independentemente o significado de Q incluindo as preferências dadas.
Re é mais preferivelmente C1-C4 alquil que substituído por halogênio, ciano, nitro ou um radical Q', em que Q' é um radical dado acima Q-34, Q-48, Q-49 ou Q-50, em que para R e r cada um dos significados e preferências dadas acima se aplicam.
Re é particularmente preferivelmente C1-C2 alquil que é substituído por halogênio, especialmente por flúor, ou pelo radical Q-34 ou Q-48, em que r é em cada caso 0.
R7 é preferivelmente C1-Ce alquil que é não substituído ou substituído por halogênio C1-C4 alcóxi, C1-C2 alquiltio, ciano, nitro, amino, N-mono- ou N,N-di-C1-C4-alquilamino,
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25/74 piridil, pirimidil, ou tiazolil que é cada um mono ou disubstituído por halogênio, ciano, C1-C2 alquil ou C1-C2 haloalquil, ou R7 é C2-C4 alcenil, C2-C4 alcinil ou C3-C6 cicloalquil. R7 é mais preferivelmente C1-C6 alquil que é não substituído ou substituído por halogênio C1-C2 alcóxi, ciano, nitro, amino, N-mono- ou N,N-di-C1-C2-alquilamino, piridil, pirimidil ou tiazolil, ou R7 é C2-C4 alcenil, C2-C4 alcinil ou C3-C6 cicloalquil. R7 é em particular C1-C6 alquil que é não substituído ou substituído por halogênio, ciano ou piridil, ou é C2-C4 aicinil ou C3-C4 cicloalquil.
Z é preferivelmente halogênio; ou radical Q-5, Q-6, Q7, Q-14, Q-15, Q-16, Q-17, Q-24, Q-26, Q-30, Q-31, Q-32, Q33, Q-34, Q-43, Q-47, Q-48, Q-49, Q-50, e Q-54, em que para R e r cada um dos significados e preferências dadas acima aplicam-se; ou é um grupo -C(O)-NR5R6, em que R5 é H, C1-C2 alquil, C2-C4 alquilcarbonil ou C2-C4 alcóxicarbonil e R6 é C1-C4 alquil que é substituído por halogênio, ciano, nitro ou um radical Q-34, Q-48, Q-49 ou Q-50, em que para R e r independentemente cada um dos significados e preferências dadas acima se aplicam.
Z é mais preferivelmente halogênio; ou um radical Q34, Q-43 ou Q-47, em que r é cada 0; ou é um grupo -C(O)NR5R6, em que com R5, é H e R6 é C1-C4 alquil que é substituído por halogênio ou um radical Q-34 ou Q-48, em que r é cada 0.
De acordo com uma modalidade adicionalmente preferida da invenção Z é um radical -C(W)-NR5R6, em que W é O ou S, para R5 os significados e das preferências dadas acima aplicam-se, e R6 é C1-C6 alquil substituído por um radical 30 C(W)-NR5”R7, em que para W', R5 e R7 os significados e das
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26/74 preferências dadas acima se aplicam. Z é mais preferivelmente um radical -C(O)-NR5R6, em que Rs é H, R6 é C1-C4 alquil substituído por -C(O)NR5R7, em particular metil substituído por -C(O)NR5R7, em que Rs é em cada caso H, e R7 é Ci-Cê alquil que é não substituído ou substituído por halogênio, ciano ou piridil, ou é C2-C4 alcinil ou C3-C4 cicloalquil.
De acordo com uma modalidade preferida da invenção é
^3 incluindo todos geométricos e estereoisômeros, Nóxidos, e sais dos mesmos, em que para Ri, R2, X, Xi, X2, Z e n cada um dos significados e das preferências dadas acima se aplicam.
Em particular, n é um inteiro de 1 a 3, Ri é C1-C3 alquil substituído de halogênio, cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de halogênio, Ci-Cê haloalquil, Ci-Cê haloalcóxi e ciano, X é S(0)m, 0 ou NR5', m é um inteiro de 0 a 2, R5' é H ou C1-C2 alquil, um de Xi e X2 é CR3' e o outro é N ou independentemente CR3', R3' é H ou C1-C2 alquil, e Z é halogênio; ou um radical Q-5, Q-6, Q-7, Q-14, Q-15, Q-16, Q-17, Q-24, Q-26, Q-30, Q-31, Q-32, Q-33, Q-34, Q-43, Q-47, Q-48, Q-49, Q-50, e Q-54, em que para R e r cada um dos significados e das preferências dadas acima se aplicam; ou é um grupo -C(O)-NR5R6, em que Rs é H, C1-C2 alquil, C2-C4 alquilcarbonil ou C2-C4 alcóxicarbonil e Rê é C1-C4 alquil que é substituído por halogênio, ciano, nitro ou um radical
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Q-34, Q-48, Q-49 ou Q-50, em que para R e independentemente cada um dos significados e das preferências dadas acima se aplicam.
Uma modalidade particularmente preferida da invenção relaciona-se a um composto de fórmula (Ia) acima, em que n é um inteiro de 1 a 3, R1 é CF3, cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de halogênio, C1-C6
| X | é | S(O)m, | m | é um |
| de | Xi | e X2 | é | CR3' e |
| , R | 3' | é H | ou | C1-C2 |
| r é | 0; | ou é | um | grupo |
| Ci- | C4 | alqui | l | que é |
substituído por halogênio ou um radical Q-34 ou Q-48, em que r é cada 0.
Uma modalidade adicional particularmente preferida da invenção relaciona-se a um composto de fórmula (Ia) acima, em que n é um inteiro de 1 a 3, R1 é CF3, cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de halogênio, C1-C6 haloalquil, C1-C6 haloalcóxi e ciano, X é S (O)m, m é um inteiro de 0 a 2, um de X1 e X2 é CR3' e o outro é N ou independentemente CR3' , R3' é H ou C1-C2 alquil, e Z é um grupo -C(O)-NR5R6, em que R5 é H e R6 é C1C2 alquil, em particular metil, substituído em cada caso por um radical -C(O)-NR5”R7, em que R5 é H e R7 é Ct-Cg alquil que é não substituído ou substituído por halogênio, ciano ou piridil, ou é C2-C4 alcinil ou C3-C4 cicloaiquil.
Os compostos desta invenção podem existir como um ou mais estereoisômeros. Vários estereoisômeros incluem enantiômeros, diasterisômeros, atropisômeros e isômeros geométricos. Um hábil na técnica apreciará que um
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28/74 estereoisômero pode ser mais ativo e/ou pode exibir efeitos benéficos quando enriquecido relativo aos outros estereoisômeros ou quando separado dos outros estereoisômeros. Adicionalmente, o hábil sabe como separar, enriquecer, e/ou preparar seletivamente os referidos estereoisômeros. Os compostos da invenção podem estar presentes como uma mistura de estereoisômeros, estereoisômeros individuais, ou como uma forma oticamente ativa.
Um hábil na técnica apreciará que nem todo nitrogênio contendo anéis heterocíclicos pode formar N-óxidos já que o nitrogênio exige um par sozinho disponível para a oxidação ao óxido; um hábil na técnica reconhecerá aquele nitrogênio contendo anéis heterocíclicos que podem formar N-óxidos. Um hábil na técnica também reconhecerá que as aminas terciárias podem formar N-óxidos. Os métodos sintéticos para a preparação de N-óxidos de anéis heterocíclicos e aminas terciárias são muito conhecidos por um hábil na técnica incluindo a oxidação de anéis heterocíclicos e aminas terciárias com ácidos peróxi, tais como ácido peracético e m-cloroperbenzóico (MCPBA), peróxido de hidrogênio, hidroperóxidos de alquila, tais como t-butil hidroperóxido, perborato de sódio, e dioxiranos, tais como dimetil dioxirano. Estes métodos para a preparação de N25 óxidos foram extensivamente descritos e revistos na literatura.
Um hábil na técnica reconhece que por causa do ambiente e sob condições fisiológicas os sais de compostos químicos estão em equilíbrio com suas formas correspondentes de não sal, sais compartilham a utilidade
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29/74 biológica de formas não sal. Assim uma grande variedade de sais dos compostos de fórmula (I) é útil para o controle de pragas invertebradas (isto é, são veterinariamente ou agriculturalmente apropriados). Os sais dos compostos de fórmula (I) incluem sais de adição ácida com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácidos hidrobrômico, clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maléico, malônico, oxálico, propiônico, salicílico, tartárico, 4-toluenosulfônico ou valérico. Quando um composto de fórmula (I) contém uma porção ácida, tal como um ácido carboxílico ou fenol, os sais também incluem aqueles formados com bases orgânicas ou inorgânicas, tais como piridina, trietilamina ou amônia, ou amidas, hidretos, hidróxidos ou carbonatos de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio ou bário. Consequentemente, a presente invenção compreende os compostos selecionados de fórmula (I) , N-óxidos e sais veterinariamente e agriculturalmente aceitáveis apropriados dos mesmos.
Os compostos da presente invenção foram preparados, por exemplo, em analogia aos processos como destacado no WO 2007/75459 nas páginas 29-31. Consequentemente, os compostos de fórmula (I) ou (Ia) podem ser preparados, por exemplo, por cicloadição de um composto de fórmula:
com um óxido de nitrila derido de uma oxima de fórmula:
(ill),
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36/74 em que B1-B3, Ri, R2 X, Xi, X2, e Z cada tem o significado dado acima. A reação tipicamente procede através de intermediários de um cloreto de hidroxamil gerado in situ. Em um procedimento típico um reagente clorante, tal como hipocloreto de sódio, Nclorosuccinimida, ou cloramina-T é combinado com a oxima na presença do estireno. Dependendo das condições as bases de amina, tal como piridina ou trietilamina, podem ser necessárias. A reação pode ser feita em uma grande variedade de solventes incluindo tetrahidrofurano, dietil éter, cloreto de metileno, dioxano, e tolueno com as temperaturas ótimas variando da temperatura ambiente à temperatura de refluxo do solvente.
Os compostos de fórmula (I) ou (Ia) podem também ser preparados por um processo em analogia de W02009/025983, em que um composto de fórmula (VI) é colocado em contato com hidroxilamina e uma base para formar um isoxazol de fórmula
solvente hidroxilamina (MHíOHÍ
descrito no WO 2009/G25983 páginas 29-31. Além disso, as rotas sintéticas para preparar o intermediário de fórmula (VI) são divulgadas do mesmo modo no WO 2009/025983 páginas 31-34.
Os compostos de fórmula (I) ou (Ia) , em que Z é um
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31/74 anel heterocíclico N ligado de 5 membros podem também ser preparados por deslocamento direto de um grupo de saída de fórmula:
<IV)
X2, cada um tem o significado dado acima e Y é halogênio, por exemplo, Br ou F, tosilato, triflato ou nitro, com um composto de fórmula
2--H (V), em que Z' é um anel heterocíclico azol, na presença de uma base. Os anéis heterocíclicos de azol típicos de fórmula (V) incluem pirazóis opcionalmente substituídos, imidazóis, triazóis e tetrazóis. Os brometos podem ser deslocados com o uso de iodeto de cobre e um catalisador de paládio, veja, por exemplo, Kanemasa e col., European Journal of Organic Chemistry, 2004, 695-709. Para o deslocamento de flúor direto a reação é tipicamente em um solvente polar aprótico, tal como Ν,Ν-dimetilformamida ou
N,N-dimetilacetamida e na presença de uma base inorgânica, tal como carbonato de sódio ou potássio.
Outro processo para a preparação de compostos da fórmula (I) ou (Ia), em que Z é um grupo -C(W)-NR5R6, inclui a aminocarbonilação de um arilbrometo ou iodeto da fórmula acima (IV) , em que Y é Br de I, com um amino composto HNR5R6 e CO. A reação é tipicamente realizada na presença de um catalisador de paládio sob a atmosfera de CO. Muitos catalisadores são úteis para este tipo de transformação; um catalisador típico é tetrakis (trifenilfosf ina) paládio (0) . Os solventes, tais como 1,2Petição 870170102189, de 27/12/2017, pág. 39/87
32/74 dimetóxietano, N,N-dimetilacetamida ou tolueno, são apropriados. 0 método pode ser conduzido sobre uma ampla faixa de temperaturas, por exemplo, aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C, especialmente de 60 a 110°C.
Os compostos de fórmula (II) são conhecidos, por exemplo, do WO 2006/49459 ou podem ser preparados em analogia aos métodos divulgados aqui.
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados, por exemplo, ao primeiramente proteger o grupo aldeido de um composto de fórmula:
Y em que X, Xi, e X2 são cada um como descrito acima e Y é um grupo de saída como descrito acima, por exemplo, ao converter a um acetal cíclico, então introduzir um radical apropriado Z substituindo Y por métodos conhecidos de livros de texto de química orgânica, mais tarde desproteger o aldeido e convertê-lo a um composto de hidroxiimino de fórmula III em uma maneira como conhecida do WO 2007/75459.
0 Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção são notáveis pelo seu amplo espectro de atividade e são ingredientes ativos valiosos para uso no controle de praga. São particularmente apropriados no controle de ectoparasitas e até certo ponto também para controlar endoparasitas e em animais e no campo de higiene, enquanto sendo bem tolerados por animais de sangue quente.
Os animais no contexto da invenção são compreendidos incluírem os animais de sangue quente incluindo animais de fazenda, tais como gado, cavalos, porcos, ovelhas e cabras, as aves, tais como galinhas, perus, galinha d'Angola e
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33/74 gansos, animais de pele, tais como vison, raposas, chinchilas, coelhos e similares, assim como animais de companheiro, tais como furões, porquinhos da Índia, ratos, hamster, gatos e cães, e também humanos.
No contexto da presente invenção, os ectoparasitas são compreendidos para ser, em particular insetos, ácaros (ácaros e carrapatos), e crustáceos (piolhos do mar). Estes incluem insetos das seguintes ordens: Lepidoptera,
Coleoptera, Homoptera, Hemiptera, Heteroptera, Diptera,
Dictyoptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura,
Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera e Hymenoptera. Entretanto, os ectoparasitas que podem ser mencionados, em particular são aqueles que incomodam humanos ou animais e carregam patógenos, por exemplo, moscas, tais como Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilla cuprina, Lucilia sericata, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomyia chloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyla hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, moscas mordedoras, tais como Haematobia irritans irritans, Haematobia irritans exigua, Stomoxys calcitrans, tabanídeos com as subfamílias de Tabanidae, tais como Haematopota spp. (por exemplo, Haematopota pluvialis) e Tabanus spp, (por exemplo, Tabanus nigrovittatus) e Chrysopsinae, tal como Chrysops spp, (por exemplo, Chrysops caecutiens); Hippoboscids, tal como Melophagus ovinus (piolho de carneiro); mosca tsetse, tal como Glossinia spp; outros insetos mordedores gostam de moscas, tais como Ceratopogonidae (moscas mordedoras),
Simullidae (Moscas pretas), Psychodidae (Moscas de areia);
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34/74 (Anoplura) , tais como spp, Solenopotes spp, mas também insetos sugadores de sangue, por exemplo, mosquitos, tais como Anopheles spp, Aedes spp e Culex spp, pulgas, tais como Ctenocephalides felis e Ctenocephalides canis (pulgas de gato e cão), Xenopsylia cheopis, Pulex 5 irritans, Ceratophyllus gallinae, Dermatophilus penetrans, piolhos sugadores de sangue
Linognathus spp, Haematopinus
Pediculus humanis; mas também piolho mastigador (Mallophaga), tal como Bovicola (Damalinia) ovis, Bovicola 10 (Damalinia) bovis e outro Bovicola spp. Os ectoparasitas também incluem membros da ordem Acarina, tais como ácaros (por exemplo, Chorioptes bovis, Cheyletiella spp., Dermanyssus gallinae, Ortnithonyssus spp., Demodex canis, Sarcoptes canis, Psoroptes ovis e Psorergates spp.) e 15 carrapatos. Os representantes conhecidos de carrapatos são, por exemplo, Boophilus, Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes, Rhipicentor, Margaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius e Ornithodoros e similares, que preferivelmente infestam os animais de sangue quente 20 incluindo animais de fazendo, tais como gado, cavalos, porcos, ovino e caprino, aves, tais como galinhas, perus, galinha d'Angola e gansos, animais de pele, tais como vison, raposas, chinchilas, coelhos e similares, assim como animais de companhia, tais como furões, porquinhos da 25 Índia, ratos, hamster, gatos e cães, mas também humanos.
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção são também ativos contra todos ou estágios individuais de desenvolvimento de pragas animais mostrando sensibilidade normal, assim como aqueles mostrando resistência aos 30 parasiticidas amplamente utilizados. Isto é especialmente
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35/74 verdadeiro para insetos resistentes e membros da ordem Acarina. O efeito pesticida, ovicida e/ou acaricida das substâncias ativas da invenção pode manifestar-se diretamente, isto é, matando as pragas imediatamente ou após algum tempo decorrido, por exemplo, quando a muda ocorre, ou ao destruir seus ovos, ou indiretamente, por exemplo, reduzir o número de ovos colocados e/ou a taxa de eclosão, boa eficácia correspondendo a uma taxa de pesticidas (mortalidade) de pelo menos 50 a 60%. Os compostos de fórmula (I) podem também ser usados contra as pragas de higiene, especialmente da ordem Diptera das famílias Muscidae, Sarcophagidae, Anophilidae e Culicidae; as ordens Orthoptera, Dictyoptera (por exemplo, a família Blattidae (baratas), tal como Blatella germanica. Biatta orientalis, Periplaneta americana) e hymenoptera (por exemplo, as famílias Formicidae (formigas) e Vespidae (vespas).
Surpreendentemente, os compostos de fórmula (I) são também eficazes contra os ectoparasitas de peixes, especialmente a subclasse Copepoda (por exemplo, ordem de Siphonostomatoida (piolhos do mar), enquanto sendo bem tolerados por peixes.
Os compostos de fórmula (I) podem também ser usados contra pragas de higiene, especialmente da ordem Diptera das famílias Sarcophagidae, Anophilidae e Culicidae; as ordens Orthoptera, Dictyoptera (por exemplo, a família Blattidae) e Hymenoptera (por exemplo, a família
Formicidae).
Os compostos de fórmula (I) também têm a eficácia sustentável em ácaros parasíticos e insetos de plantas. No
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36/74 caso dos ácaros de aranha da ordem Acarina, são eficazes contra ovos, ninfas e adultos de Tetranychidae (Tetranychus spp. e Panonyohus spp.).
Eles têm alta atividade contra insetos sugadores da ordem Homoptera, especialmente contra pragas das famílias Aphididae, Delphacidae, Cicadellidae, Psillidae, Loccidae, Diaspididae e Eriophydidae (por exemplo, ácaro de oxidação em frutas cítricas); as ordens Hemiptera, Heteroptera e Thysanoptera, e em insetos comedores de planta das ordens Lepidoptera, Coleoptera, Diptera e Orthoptera.
São similarmente apropriados como um pesticida de solo contra as pragas no solo.
Os compostos de fórmula (I) são portanto eficazes contra todos os estágios de desenvolvimento de insetos sugadores e insetos comedores em colheitas, tais como cereais, algodão, arroz, milho, soja, batatas, vegetais, lúpulos, citrus, abacates outras fruta, tabaco, colheitas.
Os compostos de fórmula I são também eficazes contra os nematóides de planta da espécie Meloidogyne, Heterodera, Pratylenchus, Ditylenchus, Radopholus, Rizoglyphus etc.
Determinados compostos de fórmula (I) parecem serem também eficazes contra determinadas espécies de helmintos.
Os helmintos são comercialmente importantes, pois causam sérias doenças em mamíferos e aves, por exemplo, em ovelha, porcos, cabras, gado, cavalos, asnos, camelos, cães, gatos, coelhos, porquinhos da Índia, hamster, galinha, perus, galinhas d'Angola e outros pássaros cultivados, assim como pássaros exóticos. Os nematóides típicos são: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia,
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Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum,
Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris e 5 Parascaris. Os trematóides incluem, em particular, a família de Fasciolideae, especialmente Fasciola hepatica.
A boa atividade de pesticida dos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção corresponde a uma taxa de mortalidade de pelo menos 50-60% das pragas mencionadas, 10 mais preferivelmente a uma taxa de mortalidade de mais de 90%, mais preferivelmente a 95-100%. Os compostos de fórmula (I) são preferivelmente empregados internamente e externamente em forma não modificada ou preferivelmente junto com os adjuvantes convencionalmente usados na técnica 15 de formulação e podem, portanto ser processados em uma maneira conhecida para dar, por exemplo, formulações líquidas (por exemplo, pingar, derramar, emulsões, suspensões, soluções, emulsificáveis, concentrados de solução), semisólidas (por exemplo, cremes, pomadas, pastas, géis, preparações liposomais) e preparações sólidas (por exemplo, os comprimidos aditivos de alimento incluindo, por exemplo, cápsulas, pós incluindo pós solúveis, grânulos, ou imersões do ingrediente ativo em substâncias poliméricas, como 25 implantes e micropartículas). Como com as composições, os métodos de aplicação são selecionados de acordo com os objetivos pretendidos e as condições de prevalência. A formulação, isto é, preparações contendo o ingrediente ativo de fórmula (I), ou combinações destes ingredientes 30 ativos com outros ingredientes ativos, e opcionalmente um pulverizar, concentrados formulações
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38/74 adjuvante sólido, semisólido ou líquido, é produzida em uma maneira conhecida por si, por exemplo, ao intimamente misturar, amassar ou dispersar os ingredientes ativos com composições de excipientes, onde a compatibilidade fisiológica dos excipients de formulação deve ser considerada.
Os solventes em questão podem ser: álcoois (alifáticos e aromáticos), tais como benzilálcool, etanol, propanol, isopropanol ou butanol, álcoois graxos, tais como álcool oleil e glicóis e seus éteres e ésteres, tais como glicerina, propileno glicol, éter de dipropileno glicol, etileno glicol, monometil de etileno glicol ou éter etílico e dioxitol butílico, carbonatos, tais como carbonato de propileno, cetonas, tais como ciclohexanona, álcool de isoforona ou diacetanol e polietileno glicóis, tais como PEG 300. Além disso, as composições podem compreender solventes polares fortes, tais como N-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetil ou dimetilformamida, ou água, ésteres de ácido graxo, tais como oleato de etila ou isopropilpalmitato, óleos vegetais, tais como colza, rícino, coco, ou óleo de soja, mono-, di-, triglicerídeos sintéticos como, por exemplo, monostearato de glicerila e triglicerídeos de cadeia média e também, se apropriado, óleos de silicone. Os ingredientes mencionados podem também servir como veículo para formas de aplicação de particulado.
Como ingredientes de construção de estrutura de base de pomada os seguintes excipientes podem ser usados: as substâncias à base de petróleo, tais como Vaselina ou parafinas, as bases feitas de gordura de lã, como, por
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39/74 exemplo, lanolina ou álcoois de lanolina, polietileno glicóis como, por exemplo, macrogóis e bases de lipídio como, por exemplo, fosfolipídios ou triglicerídeos, tal como óleos vegetais hidrogenados.
O uso de emulsificantes, agentes umidificantes e agentes de dispersão pode também ser exigido, geralmente, lecitinas como lecitina de soja, sais de ácidos graxos com metais alcalinos e alcalinos terrosos, sulfatos de alquil como sulfato de cetilstearil de sódio, colatos, álcoois graxos como álcool cetílico, esteróis como colesterol, de ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano como polisorbato 20, ésteres de ácido graxo de sorbitano como mono laureato de sorbitano, ésteres de ácido graxo e éteres de álcool graxo de polioxietileno como éter de poloxil oleil, copolímeros bloco de polioxietileno polioxipropileno como, por exemplo, Pluronic™, ésteres de sacarose como distearato de sacarose, ésteres de ácido graxo de poligliceril, como oleato de poliglicerol e ésteres de ácido graxo como, por exemplo, oleato de etila ou isopropilmiristato.
As formulações podem também incluir agentes gelificantes e de endurecimento como, por exemplo, derivados de ácido poliacrílico, éteres de celulose, álcoois polivinílicos, polivinilpirrolidonas e dioxido de silício disperso fino.
Como agentes poliméricos com propriedades de liberação controlada, podem ser aplicados derivados feitos, por exemplo, por ácido polilático, ácido coglicólico polilático, poli ortoéster, carbonato de polietileno, poli anidrido, amido e matrizes à base de PVC.
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A adição de melhoradores de penetração como cetonas, sulfóxidos, amidas, ésteres de ácido graxo e álcoois graxos podem ser necessários.
Também os conservantes como ácido sórbico, álcool benzílico e parabenos, e antioxidantes como, por exemplo, alfa tocoferol pode ser adicionado.
O ingrediente ativo ou combinações do ingrediente ativo pode também ser aplicado em cápsulas, como cápsulas de gelatina duras ou cápsulas macias.
Os aglutinantes para comprimidos e grânulos podem ser substâncias naturais poliméricas quimicamente modificadas que são solúveis em água ou em álcool, tal como amido, celulose ou derivados de proteína (por exemplo, metil celulose, carbóximetil celulose, etilhidróxietil celulose, proteínas, tais como zeína, gelatina e similares), assim como polímeros sintéticos, tais como álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, etc. Os comprimidos também contêm preenchedores (por exemplo, amido, celulose microcristalina, açúcar, lactose, etc), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio), deslizantes (por exemplo, dióxido de silicone coloidal) e desintegrantes (por exemplo, derivados de celulose) e revestimentos resistentes aos ácidos como, por exemplo, ésteres de ácido acrílico.
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros biocidas. Podem ser combinados com pesticidas tendo a mesma esfera de atividade, por exemplo, para aumentar a atividade, ou com substâncias tendo outra esfera de atividade, por exemplo, para alargar a variedade de atividade. Pode também ser apreciável adicionar assim
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41/74 chamados repelentes. Por exemplo, no caso de um composto de fórmula (I) tendo uma eficácia particular como adulticida, isto é, já que é eficaz, em particular contra o estágio adulto dos parasitas alvos, a adição de um pesticida que ao invés ataca os estágios juvenis dos parasitas pode ser muito vantajoso, ou reciprocamente. Desta maneira, a grande parte daqueles parasitas que produzem grande dano econômico será coberta. Além disso, esta ação contribuirá substancialmente para evitar a formação de resistência.
Muitas combinações podem também conduzir aos efeitos sinergísticos, isto é, a quantidade total de ingrediente ativo pode ser reduzida, o que é desejável de um ponto de vista ecológico. Os grupos preferidos de parceiros de combinação e especialmente de parceiros de combinação preferidos são nomeados no seguinte, por meio de que as combinações podem conter um ou mais destes parceiros além de um composto de fórmula (I). Os parceiros apropriados na mistura podem ser biocidas, por exemplo, inseticidas e acaricidas com um mecanismo variante de atividade, que são nomeados no seguinte e têm sido conhecidos da pessoa hábil na técnica por muito tempo, por exemplo, inibidores de síntese de quitina, reguladores de crescimento; ingredientes ativos que atuam como hormônios juvenis; ingredientes ativos que atuam como adulticidas; inseticidas de amplo espectro, acaricidas de amplo espectro e nematicidas; e também anti-helmínticos e substâncias de detenção de inseto e/ou ácaro conhecidas, os referidos repelentes ou liberadores. Os exemplos não limitativos de inseticidas e acaricidas apropriados são mencionados no WO
2009/071500, compostos N°s. 1-284 páginas 18-21. Os
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42/74 exemplos não limitativos de anti-helmínticos apropriados são mencionados no WO 2009/071500, compostos (A1)-(A31) na página 21. Os exemplos não limitativos de repelentes e liberadores apropriados são mencionados no WO 2009/071500, compostos (R1)-(R3) na página 21 e 22. Os exemplos não limitativos de sinergistas apropriados são mencionados no WO 2009/071500, compostos (S1)-(S3) na página 22. Os referidos parceiros na mistura são melhor conhecidos aos especialistas neste campo. A maioria é descrito em várias edições do Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, Londres, e outros em várias edições de The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, EUA ou na literatura de patente.
Como consequência dos detalhes acima, um aspecto adicional da presente invenção relaciona-se a uma preparação de combinação para o controle de parasitas em animais de sangue quente, caracterizado em que contém, além de um composto de fórmula (I), pelo menos um ingrediente ativo adicional tendo a mesma esfera de atividade ou diferente e pelo menos um veículo fisiologicamente aceitável. A presente invenção não é restringida às combinações duplas. Como regra geral, as composições inseticidas e acaricidas de acordo com a invenção contêm 0,1 a 99% por peso, especialmente 0,1 a 95% por peso de um ou mais ingredientes ativos de fórmula (I), 99,9 a 1% por peso, especialmente 99,8 a 5% por peso de uma mistura sólida ou líquida, incluindo 0 a 25% por peso, especialmente 0,1 a 25% por peso de um tensoativo. A aplicação das composições de acordo com a invenção aos animais a serem tratados pode ocorrer topicamente,
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43/74 peroralmente, parenteralmente ou subcutaneamente, a composição estando presente, por exemplo, na forma de soluções, emulsões, suspensões, (encharcado), pós, comprimidos, grânulos, petiscos mastigáveis, colares, marcas auriculares e formulações de derramamento.
As formulações tópicas preferidas são compreendidas para referir a uma solução de pronto uso na forma local, de derramamento ou pulverização na formulação frequentemente consistindo de uma dispersão ou suspemulsão ou uma combinação de ingrediente ativo e auxiliares de dispersão. A expressão de método local ou derramamento é compreendida para se referir a um concentrado de pronto uso pretendido ser aplicado topicamente e localmente no animal. Este tipo de formulação é pretendido ser aplicado diretamente a uma área relativamente pequena do animal, preferivelmente na traseira e culote do animal ou em um ou diversos pontos ao longo da linha da traseira e culote. É aplicada como um baixo volume de aproximadamente 0,05 a 1 ml por kg, preferivelmente aproximadamente 0,1 ml por kg, com um volume total de 0,1 a 100 ml por animal, preferivelmente limitado a um máximo de aproximadamente 50 ml. Entretanto, não é necessário dizer que o volume total tem que ser adaptado ao animal que está em necessidade do tratamento e será claramente diferente, por exemplo, em gatos novos e gado. Estas formulações locais e de derramamento são projetadas para espalhar tudo em torno da proteção ou tratamento dado ao animal a quase qualquer parte do animal. Contudo a administração é realizada ao aplicar um cotonete ou spray da formulação de derramamento ou local a uma área relativamente pequena do revestimento, observa-se que a
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44/74 partir da substância ativa é dispersa quase automaticamente sobre vastas áreas da pele devido à natureza de dispersão dos componentes na formulação e ajudado pelos movimentos do animal.
As formulações de derramamento ou local contêm apropriadamente veículos que promovem o dispersamento rápido sobre a superfície da pele ou no revestimento do animal hospedeiro, e são geralmente consideradas como óleos de dispersão. Os veículos apropriados são, por exemplo, soluções oleosas; soluções alcoólicas e isopropanílicas, tais como soluções de 2-octildodecanol ou oleil álcool; soluções em ésteres de ácidos monocarboxílicos, tais como miristato de isopropila, palmitato de isopropila, oxalato de ácido láurico, oleil éster de ácido oléico, decil éster de ácido oléico, laurato de hexila, oleato de oleila, oleato de decila, ésteres de ácido cáprico de álcoois de gordura saturada de comprimento cadeia de C12-C18; soluções de ésteres de ácidos dicarboxílicos, tais como ftalato de dibutila, isoftalato de diisopropila, diisopropil éster de ácido adípico, adipato de di-n-butil ou também soluções de ésteres de ácidos alifáticos, por exemplo, glicóis. Pode ser vantajoso para um agente de dispersão estar adicionalmente presente, tal como um conhecido da indústria farmacêutica ou cosmética. Os exemplos são 2-pirrolidona,
2-(N-alquil)pirrolidona, acetona, polietileno glicol e os éteres e ésteres dos mesmos, propileno glicol ou triglicerídeos sintéticos.
As soluções oleosas incluem, por exemplo, os óleos vegetais, tais como óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de pinho, óleo de linhaça ou óleo de
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45/74 rícino. Os óleos vegetais podem também estar presentes na forma epoxidada. As parafinas e óleos de silicone podem também ser usados.
Uma formulação de derramamento ou local geralmente contém de 1 a 98,9% por peso de um composto de fórmula (I), 0,1 a 80% por peso de agente de dispersão e 1 a 98,9% por peso de solvente. O método de derramamento ou local é especialmente vantajoso para uso em animais de rebanho, tais como gado, cavalos, ovelha ou porcos, em que é difícil ou demorado tratar todos os animais oralmente ou por injeção. Por causa de sua simplicidade, este método pode naturalmente também ser usado para todos os outros animais, incluindo animais domésticos ou animais de estimação, e é extremamente favorecido pelos donos dos animais, pois pode ser frequentemente realizado sem a presença especialista do veterinário.
Considerando que se prefere formular produtos comerciais como concentrados, o usuário final frequentemente usará formulações diluídas. Entretanto, isto depende do modo de administração. Os produtos oralmente administrados são os mais frequentemente usados na forma diluída ou como aditivos de alimentação, visto que as formulações de derramamento e locais comerciais são normalmente concentrados de pronto uso.
Tais composições podem também conter aditivos adicionais, tais como estabilizantes, agentes antiespumantes, reguladores de viscosidade, agentes ligantes ou aderentes, assim como outros ingredientes ativos, a fim de conseguir os efeitos especiais.
As composições inseticidas e acaricidas deste tipo,
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46/74 que são usadas pelo usuário final, similarmente formam um constituinte da presente invenção.
Em cada um dos processos de acordo com a invenção para o controle de praga ou em cada uma das composições de controle de praga de acordo com a invenção, os ingredientes ativos de fórmula (I) podem ser usados em todas suas configurações estéricas ou em misturas das mesmas.
A invenção também inclui um método de profilaticamente proteger os animais, especialmente os rebanhos produtivos, animais domésticos e animais de estimação, contra helmintos parasíticos, que é caracterizada em que os ingredientes ativos de fórmula (I) ou as formulações de ingrediente ativo preparadas dos mesmos são administradas aos animais como um aditivo à alimentação, ou às bebidas ou também na forma sólida ou líquida, oralmente ou por injeção ou parenteralmente. A invenção também inclui os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção para uso em um dos referidos processos.
Os seguintes exemplos servem meramente para ilustrar a invenção sem restringí-la, o termo ingrediente ativo representando qualquer substância como descrita nos exemplos de preparação.
Em particular, as formulações preferidas são feitas como segue:
(% = por cento por peso)
Exemplos de formulação
1. Granulado a) b) (i) ingrediente ativo 5% 10% caulim 94% 30 ácido silícico altamente disperso 1% Petição 870170102189, de 27/12/2017, pág. 54/87
47/74 atapulgita - 90%
O ingrediente ativo é dissolvido em cloreto de metileno, pulverizado no veículo e o solvente subsequentemente concentrado por evaporação sob vácuo. Os
| 5 | granulados deste tipo podem ser | misturados com | a |
| alimentação animal. | |||
| (ii) ingrediente ativo | 3% | ||
| polietileno glicol (mw 200) | 3% | ||
| caulim | 94% | ||
| 10 | (mw - peso molecular) | ||
| O ingrediente ativo finamente moído é uniformente | |||
| aplicado em um misturador ao caulim que foi umedecido | com | ||
| polietileno glicol. Desta maneira, os | grânulos revestidos | ||
| livres de poeira são obtidos. | |||
| 15 | 2. Comprimidos ou grânulos | ||
| I Ingrediente ativo | 33,00% | ||
| metilcelulose | 0,80% | ||
| ácido silícico, altamente disperso | 0,80% | ||
| amido de milho | 8,40% | ||
| 20 | II lactose, cristal | 22,50% | |
| amido de milho | 17,00% | ||
| celulose microcristalina | 16,50% | ||
| estearato de magnésio | 1,00% | ||
| I Metil celulose é agitada em água. | Após o material | ter |
inchado, ácido silícico é agitado e a mistura suspensa homogeneamente. O ingrediente ativo e o amido de milho são misturados. A suspensão aquosa é trabalhada nesta mistura e amassada a uma massa de pão. A massa resultante é granulada através de uma peneira de 12 M e seca.
II Todos os 4 excipientes são misturados completamente.
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III As misturas preliminares obtidas de acordo com I e II são misturadas e pressionadas em comprimidos ou grânulos.
3. Injetáveis
A. Veículo oleoso (liberação lenta) (i) ingrediente ativo 0,1-1,0 g óleo de amendoim adicionar 100 ml (ii) ingrediente ativo 0,1-1,0 g óleo de gergelim adicionar 100 ml
Preparação: O ingrediente ativo é dissolvido em parte 10 do óleo enquanto agitado e, se requerido, com aquecimento delicado, então após composto com resfriamento ao volume desejado e filtrado estéril através de um filtro de membrana apropriado com um tamanho de poro de 0,22 pm.
B. Solvente miscível em água (taxa média de liberação) (i) ingrediente ativo 0,1-1,0 g
4-hidróximetil-1,3-dioxolano (glicerol formal) 40 g
1,2-propanodiol adicionar 100 ml (ii) ingrediente ativo 0,1-1,0 g glicerol dimetil cetal 40 g 20 1,2-propanodiol adicionar 100 ml
Preparação: O ingrediente ativo é dissolvido em parte do solvente enquanto agitando, composto ao volume desejado e filtrado estéril através de um filtro de membrana apropriado com um tamanho de poro de 0,22 pm.
C. Solubilizado aquoso (liberação rápida) (i) ingrediente ativo 0,1-1,0 g óleo de rícino polietoxilado (40 unidades de óxido de etileno) 10 g
1,2-propanodiol 20 g 30 álcool benzílico 1 g
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49/74 água de adição de injeção, adicionar 100 ml (ii) ingrediente ativo 0,1-1,0 g monooleato de sorbitano polietoxilado (20 unidades de óxido de etileno) 8 g hidróximetil-1,3-dioxolano (glicerol formal) 20 g álcool benzílico 1 g água de adição de injeção, adicionar 100 ml Preparação: O ingrediente ativo é dissolvido nos solventes e no tensoativo, e composto com água ao volume desejado. A filtração estéril através de um filtro de membrana apropriado de 0,22 pm de tamanho de poro.
4. Derramamento (i) ingrediente ativo 5 g miristato de isopropila 10 g isopropanol adicionar 100 ml (ii) ingrediente ativo 2 g laurato de hexila 5 g triglicerídeo de cadeia média 15 g etanol adicionar 100 ml (iii) ingrediente ativo 2 g oleato de oleila 5 g N-metil-pirrolidona 40 g isopropanol, adicionar 100 ml
5. Local (i) ingrediente ativo 0-15 g monoetiléter dietilenoglicol adicionar 100 ml (ii) ingrediente ativo 10-15 g palmitato de octila 10 g isopropanol adicionar 100 ml (iii) ingrediente ativo 10-15 g
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50/74 isopropanol 20 g álcool bezílico, adicionar 100 ml
6. Spray (i) ingrediente ativo 1 g isopropanol 40 g carbonato de propileno, adicionar 100 ml (ii) ingrediente ativo 1 g propileno glicol 10 g isopropanol, adicionar 100 ml
Os sistemas aquosos podem também preferivelmente ser usados para aplicação oral e/ou intraruminal. As composições podem também conter aditivos adicionais, tais como estabilizantes, por exemplo, onde os óleos vegetais epoxidados apropriados (óleo de coco epoxidado, óleo de semente de colza, ou óleo de soja); antiespumantes, por exemplo, óleo de silicone, conservantes, reguladores de viscosidade, aglutinantes, aderentes, assim como fertilizantes ou outros ingredientes ativos para conseguir efeitos especiais.
Adicionalmente, as substâncias ou aditivos biologicamente ativos, que são neutros para os compostos de fórmula (I) e não têm um efeito prejudicial no animal hospedeiro a ser tratado, assim como sais minerais ou vitaminas, podem também ser adicionadas às composições descritas.
Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção. A letra h representa hora. Os materiais de partida são conhecidos e parcialmente comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos em analogia aos métodos conhecidos por si.
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A análise das amostras purificadas é em cada caso feita usando um sistema de Autopurificação de Águas (HPLC/EM) com uma coluna de fase reversa (Daisogel SP-120ODS-AP 5pm, 150X3mm) de Bischoff, Leonberg, Alemanha. As amostras são caracterizadas por m/z e tempo de retenção. Os tempos de retenção dados acima relacionam-se em cada caso ao uso de um sistema de solvente compreendendo dois solventes diferentes, solvente A: H2O + 0,01% HCOOH, e solvente B: CH3CN + 0,01% HCOOH). Os dois solventes referidos A e B são empregados em uma taxa de fluxo de 2,00 ml/min com um gradiente dependente de tempo como dado na tabela:
| Tempo (min) | A (%) | B (%) |
| 0,5 | 10 | 90 |
| 1,0 | 26 | 74 |
| 1,5 | 40 | 60 |
| 2,0 | 53 | 47 |
| 2,5 | 64 | 36 |
| 3,0 | 74 | 26 |
| 3,5 | 81 | 19 |
| 4,0 | 87 | 13 |
| 4,25 | 90 | 10 |
| 4,5 | 92 | 8 |
| 4,75 | 93 | 7 |
| 5,0 | 94 | 6 |
| 5,5 | 95 | 5 |
| 6,5 | 95 | 5 |
Exemplo 1
Este exemplo ilustra a preparação de ácido 5-[5-(3,515 dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]Petição 870170102189, de 27/12/2017, pág. 59/87
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3-metil-tiofeno-2-carboxílico (2,2,2-trifluoro-etil)-amida. (Composto 1.8 na tabela 1)
Etapa A: 3,3,3-Trifluoropropeno (3,2 g), carbonato de potássio (4,6 g) e cloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio (0,2 g) são adicionados a uma solução de ácido 3,5diclorofenilborônico em THF (20 ml) sob nitrogênio. Após 3 horas em reflux, a reação é parada com acetato de etila (50 ml) e água (50 ml). A fase orgânica é então extraída com água e com uma solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre
Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto é purificado no gel de sílica (35 x 45 mm) usando heptano (150 ml) como o eluente para render 1,3-dicloro-5-(1-trifluorometilvinil)-benzeno (2,7 g), como um óleo incolor. EM (HPLC/EM); nenhum ionização. Tempo de retenção: 5,10 min.
Etapa B: Etileno glicol (2,18 ml) e ácido ptoluenosulfônico (0,74 g) são adicionados a uma solução de 2-brom-3-metil-5-formiltiofeno (4,0 g) em tolueno (98 ml) em um aparelho Dean-Stark. Após 18 horas em refluxo, a reação é parada com água. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto é purificado em uma HPLC semipreparativa para render 2-(5-bromo-4-metiltiofeno-2-il)-[1,3]dioxolano (4,04 g) como um óleo amarelo.
EM (HPLC/EM): 250 (MH+). Tempo de retenção: 4,02 min.
Etapa C: BuLi (5,78 ml, 2,5 M em THF) é adicionado a uma solução de 2-(5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)[1,3]dioxolano (3,0 g) em THF (120 ml) em -78°C. Após 1 hora em -78°C, CO2 é delicadamente borbulhado através da solução de reação por 1 hora. Uma solução saturada de
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53/74 cloreto de amônio (48 ml) é então adicionada e a reação é lentamente aquecida à temperatura ambiente. HCl (1N) é adicionado até o pH = 1 ser alcançado e a mistura de reação é extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto é purificado em uma HPLC semipreparativa para render ácido 5-[1,3]dioxolan-2-il-3metil-tiofeno-2-carboxílico (957 mg) como um sólido amarelado. EM (HPLC/EM): 215 (MH+). Tempo de retenção: 2,28 min.
Etapa D: Piridina (0,90 ml) e cloreto de tionila (0,54 ml) são adicionados a uma solução de ácido 5-[1,3]dioxolan2-il-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (400 mg) em THF (9 ml). Após 20 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação é concentrada a vácuo. O produto bruto é dissolvido em diclorometano (6 ml) e adicionado a uma solução de 3,3,3trifluoroetilamina (0,28 g) e DIPEA (N,Ndiisopropiletilamina, 0,52 ml) em diclorometano (6 ml). Após 1 hora em temperatura ambiente, a reação é parada com uma solução saturada de NaHCO3. A mistura de reação é extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são extraídas com água e com uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para render o ácido 5-[1,3]dioxolan-2-il-3-metil-tiofeno-225 carboxílico (2,2,2-trifluoro-etil)-amida (491 mg) como um óleo marrom. O produto bruto obtido é usado sem purificação adicional. EM (HPLC/EM): 296 (MH+). Tempo de retenção: 2,85 min.
Etapa E: HCl (2N, 4 ml) é adicionado a uma solução de ácido 5-[1,3]dioxoian-2-il-3-metil-tiofeno-2-carboxílico
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54/74 (2,2,2-trifluoro-etil)-amida (450 mg) em acetona (10 ml). Após 4 horas em 50°C e uma noite em temperatura ambiente, a reação é parada com água. A mistura de reação é extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto é purificado em uma HPLC semipreparativa para render o ácido 5-formil-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (2,2,2-trifluoro-etil)-amida (196 mg) como um óleo amarelado. EM (HPLC/EM) : 252 (MH+) . Tempo de retenção: 2,54 min.
Etapa F: O acetato de sódio (90 mg) é adicionado a uma solução de hidrocloreto de hidroxilamina (60 mg) e ácido 5formil-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (2,2,2-trifluoroetil)-amida (190 mg) em THF (5 ml), água (1 ml) e DMSO (1 ml). Após 3 horas em temperatura ambiente, a reação é parada com água. A mistura de reação é extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para render o ácido 5-(hidroxiimino-metil)-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (2,2,2-trifluoro-etil)-amida. O produto bruto obtido (206 mg, óleo amarelado) é usado sem purificação adicional. EM (HPLC/EM): 267 (MH+), tempo de retenção: 2,56 min e 2,64 min (dois diasteroisômeros).
Etapa G: Clorox (4%, 1,02 ml) e NaOH (1 N, 0,1 ml) são pré-misturados e então adicionados a uma solução de ácido 5-(hidroxiimino-metil)-3-metil-tiofeno-carboxílico (2,2,2trifluoro-etil)-amida (200 mg) e 1,3-dicloro-5-(1trifluorometil-vinil)-benzeno (170 mg, exemplo 1, etapa A) em THF (3 ml) e dietil éter (3 ml) em 5°C. O banho frio é então removido. Após 21 horas, a água é adicionada e a
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55/74 mistura de reação é extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto é purificado em uma HPLC semipreparativa para render o ácido 5-[5-(3,55 dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxaxol-3-il] 3-metil-tiofeno-carboxílico (2,2,2-trifluoro-etil)-amida (56 mg) como óleo amarelo claro. EM (HPLC/EM) : 505 (MH+) .
Tempo de retenção: 4,38 min.
Exemplo 2
Este exemplo ilustra a preparação de 4-{5-[5-(3,5dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]3-metil-tiofen-2-il}-piridina. (Composto 1.45 na tabela 1)
Etapa A: Cloreto de acetila (7,09 g) é adicionado a uma suspensão de AlCl3 (11,53 g) em diclorometano (310 ml) em 0°C. Após 45 minutos em 0°C, 2-bromo-3-metiltiofeno (5,0 g) é adicionado gota a gota. Após 1 hora em 0°C, a reação é parada pela água adicionada (100 ml). A mistura é extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia em gel de sílica (180 g) eluindo com uma mistura de acetato de etila e heptano (1:6) para render 1-(5-bromo-4-metil-tiofen-2il)-etanona (3,5 g) como um sólido marrom.
Etapa B: LiH (2,06 g) é adicionado a uma solução de
3',5'-dicloro-2,2,2-trifluoroacetofenona (48,0 g) e 1-(5bromo-4-metil-tiofen-2-il)-etanona (30,3 g) em THF (1000 ml). Após 2 horas em 60°C MTBE é adicionado (300 ml) e a mistura de reação é derramada na água (500 ml) em 0°C. A fase orgânica é extraída com água e uma solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo
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56/74 para render 71,2 g de 1-(5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)-3(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-butan-1-ona.
O produto bruto é usado sem purificação adicional.
Etapa C: O anidrido trifluoroacético (27,1 ml) é 5 adicionado gota a gota a uma solução de 1-(5-bromo-4-metiltiofen-2-il)-3-(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3hidróxi-butan-1-ona (63,9 g) e trietilamina (38,5 ml) em diclorometano (900 ml) . Após 2 horas em temperatura ambiente, a reação é diluída com água. A mistura de reação é extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e uma vez com uma solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre NaSO4 e concentrada a vácuo para render 72,3 g de (E/Z)-1-(5-bromo-4-metil-tiofen-215 il)-3-(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-en-1-ona. O produto bruto é usado sem purificação adicional.
Etapa D: NaOH (13,6 g) e hidrocloreto de hidroxilamina (9,8 g) são adicionados a uma solução de (E/Z)-1-(5-bromo4- metil-tiofen-2-il)-3-(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro20 but-2-en-1-ona (62,7 g) em etanol (600 ml). Após 2 horas em temperatura ambiente a mistura de reação é concentrada a vácuo. O acetato de etila é adicionado ao resíduo. A fase orgânica é extraída com uma solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia em gel de sílica (2000 g) eluindo com uma mistura de heptano e acetato de etila (100:0 a 95:5) para render 3-(5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)5- (3,5-dicloro-fenil)-5-trifiuorometil-4,5-dihidroisoxazoto (41,6 g, composto 1.9 na tabela 1) como um sólido marrom.
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Etapa E: O ácido piridina-4-borônico (30 mg) é adicionado a uma solução de 3-(5-bromo-4-metil-tiofen-2il)-5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol (100 mg), K2CO3 (90 mg) e Pd(PPh3)4 (20 mg) em uma mistura de THF e água (0,4 ml, 9:1). Após 22 horas em 70°C, a reação é parada com água e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto é purificado em uma HPLC semipreparativa para render 4-(5-[510 {3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol3-il]-3-metil-tiofen-2-il}-piridina (40 mg) como um óleo incolor. EM (HPLC/EM): 457 (MH+). Tempo de retenção: 5,20 min.
Exemplo 3
Este exemplo ilustra a preparação de 1-benzil-4-{5-[5(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol3-il]-3-metil-tiofen-2-il}-1H-[1,2,3]triazol. (Composto
1.46 na tabela 1)
Etapa A: Trimetilsililacetileno (16 ml) é adicionado a uma solução de 1-(5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)-etanona (16,9 g, exemplo 1, etapa A), Pd(PPh3)2Cl2 (3,78 g), CuI (1,46 g) e trietilamina (16 ml) em DMF (15 ml). Após 3 horas em temperatura ambiente, a reação é parada com água e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto é purificado por filtração sobre um tampão de gel de sílica eluindo com diclorometano para render 1-(4-metil-5-trimetilsilaniletinil-tiofen-2-il)etanona (18,2 g) como sólido amarelo. O composto é usado sem purificação adicional.
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Etapa B: LiH (1,72 g) é adicionado a uma solução
3',5'-dicloro-2,2,2-trifluoroacetofenona (26,6 g) e 1-(4metil-5-trimetilsilaniletinil-tiofen-2-il)-etanona (18,2 g) em THF (100 ml). Após 30 minutos em 60°C MTBE é adicionado (200 ml) e a mistura de reação é derramada na água (30 ml) em 5°C, a fase orgânica é extraída com água e uma solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo para render 3-(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3hidróxi-1-(4-metil-5-trimetilsilaniletinil-tiofen-2-il)10 butan-1-ona (20,7 g). O produto bruto é usado sem purificação adicional.
Etapa C: Anidrido trifluoroacético (8,46 ml) é adicionado gota a gota a uma solução de 3-(3,5-diclorofenil)4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1-(4-metil-515 trimetilsilaniletinil-tiofen-2-il)-butan-1-ona (20,7 g) e trietnilamina (12,0 ml) em diclorometano (40 ml). Após 3 horas em temperatura ambiente, a reação é diluída com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para render (E/Z)-3(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-1-(4-metil-4trimetilsilaniletinil-tiofen-2-il)-but-2-en-1-ona (17,6 g) como um óleo marrom. O produto bruto é usado sem purificação adicional.
Etapa D: NaOH (3,66 g) e hidrocloreto de hidroxilamina (2,65 g) são adicionados a uma solução de (E/Z)-3-(3,5dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-1-(4-metil-5trimetilsilaniletinil-tiofen-2-il)but-2-en-1-ona (17,6 g) em etanol (120 ml). Após 2 horas em temperatura ambiente a reação é parada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e
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59/74 extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto é purificado em uma HPLC semipreparativa para render 5-(3,5-dicloro-fenil)-3-(5-etinil-4-metil-tiofen-25 il)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol (6,32 g) como um sólido vermelho. Ponto de fusão 105°C-107°C.
Etapa E: CuI (47 mg) é adicionado a uma solução de benzilazida (33 mg), DIPEA (1,05 ml) e 5-(3,5-diclorofenil-3-(5-etinil-4-metil-tiofen-2-il)-5-trifluorometil10 4,5-dihidro-isoxazol (100 mg) em DMF (2,0 ml). Após 16 horas em temperatura ambiente, a reação é parada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto é purificado em uma HPLC semipreparativa para render 1benzil-4-{5-[5-(3,5-dicloro-fenil)5-trifluorometil-4,5dihidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofen-2-il}-1H[1,2,3]triazol (34 mg) como uma espuma amarelada. EM (HPLC/EM): 537 (MH+). Tempo de retenção: 5,04 min.
Exemplo 4
Este exemplo ilustra a preparação de ácido 5-[5-(3,5dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]3-metil-tiofeno-carboxílico [(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-metil]-amida. (Composto 1.28 na tabela 1)
Etapa A: DiPEA (15 ml) é adicionado a uma solução de
N-(terc-butóxicarbonil)glicina (5,0 g), PYBOP hexafluorofosfato benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfônio, 16,3 g) e 2,2,2trifluoretilamina (2,47 ml) em diclorometano (48 ml). Após
24 horas em temperatura ambiente, a reação é parada com
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60/74 água e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com HCl (2 M), Na2CO3 (1
M) e uma solução aquosa saturada de NaCl, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna (450 g) eluindo com uma mistura de acetato de etila e hexano (2:3 a 3:2) para render tercbutil éster de ácido [(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)metil]-carbâmico (3,89 g).
Etapa B: Ácido trifluoracético (23,4 ml) é adicionado 10 gota a gota a uma solução de terc-butil éster de ácido [(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-carbâmico (3,89 9) em diclorometano (75 ml). Após 18 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação é concentrada a vácuo. O óleo bruto é purificado por cristalização em dietiléter para render trifluoroacetato (2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)metil-amônio (4,12 g) como um sólido branco.
Etapa C: Cloreto de etilmagnésio (10,9 ml, 2M em THF) é adicionado sobre 30 minutos a uma solução de 3-(5-bromo4-metil-tiofen-2-il)-5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil
-4,5-dihidro-isoxazol (10,0 g, exemplo 2, etapa D) em THF (15 ml) em 0°C. Após 1 hora em temperatura ambiente, uma solução de etilcianoformato (2,81 g) em THF (15 ml) é adicionada à mistura de reação. Após 40 minutos, a reação é parada com uma solução aquosa saturada de NH4Cl em água. A mistura é extraída três vezes com MTBE. As fases orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto é purificado em uma HPLC semipreparativa para render etil éster de ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno30 2-carboxílico (5,6 g) como um óleo amarelado.
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Etapa D: LiOH (3,2 g) é adicionado a uma solução de etil éster de ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno2-carboxílico (9,88 g) em uma mistura de THF e água (240 ml, 9:1). Após 16 horas em temperatura ambiente, LiOH (1,05 g) e THF (150 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida em 50°C por 10 horas. HCl (2N) foi adicionado à mistura de reação até que o pH 1-2 fosse obtido. A mistura foi então extraída três vezes com acetato de etila.
As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e uma solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para render ácido 5-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluoro-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-3-metiltiofeno-2-carboxílico (9,3 g) como resina marrom. O produto bruto é usado sem purificação adicional.
Etapa E: DIPEA (0,246 ml) é adicionado a uma solução de trifluoroacetato (2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metilamônio (0,170 g, exemplo 4, etapa B), PYBOP (0,270 g), e ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,520 dihidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (0,2 g) em diclorometano (3 ml) em 0°C. Após 30 minutos em temperatura ambiente a reação é parada com água e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl e uma solução aquosa saturada de NaHCO3, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto é purificado em uma HPLC de fase reversa semipreparativa para render ácido 5[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico [(2,2,230 trifluoro-etilcarbamoil)-metil-amida (8,73 g) como uma
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62/74 espuma bege. EM (HPLC/EM); 562 (MH+) . Tempo de retenção:
3,94 min.
As substâncias nomeadas na seguinte tabela 1 são preparadas analogamente aos métodos descritos acima. Os compostos têm a fórmula:
em que o significado de A é dado na tabela 1.
Os seguintes dados físicos são obtidos de acordo com o processo de caracterização de HPLC/EM descrito acima. Os valores do ponto de fusão são indicados em °C.
Tabela 1:
| N°do composto —““““ | A | α | m/z | | Rr | M.p. [X] | |
| 1.1 | s .Br | 443 | ! | 5.85 | óleo | |
| 1.2 | AT | 433 | 433 | 4.17 | 178-180 | |
| 1.3 | .4- F | 505 | soe | 5.17 | ||
| 1.4 | Si * | 433 i z z z z z | 434 | 5.04 | ||
| | 1.6 | 491 | 492 | 4,31 i i | |||
| 1.5 ! | 499 | 500 | 3.35 1 I | espuma | ||
| í 1.7 < Ϊ 4 4 4 | υΛύ | 490 t ! i .... - | j 431 4 4 4 4 4 4 l | I 4.38 ? 1 4 1 4 | óleo | |
| 1,® | -ir v F r | S 504 3 | 505 | 4.3S | óleo 3 4 1 4 ) i 4 Z |
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| Ϊ.24 | o | 561 | 562 | 443 | |
| 1 25 | 533 | 534 | 4.27 | ||
| r Í.2S f Ϊ | 453 | 461 | 4.11 | 187-190 | |
| 1.27 | 505 | SOS | 4,38 | resina | |
| 1.2S | pA-~p< | 561 | 562 | 3,94 | resina i |
| 1.2S | --ρ-V^ | 506 | 507 | 4.13 | espuma |
| 1.3Õ | ΙΖζ m | 422 | 423 | 3,74 | 174-178 |
| 1,31 | V | 573 | 574 | 4.96 | espuma j |
| 1-32 | 513 | 2.63 | espuma | ||
| Ϊ ,33 | pU> | 433 | 500 | 4.18 | espuma I |
| 1,34 | ít x Pi | 513 | 514 | 4.16 | espuma |
| 1.35 | q s'4 | 493 | 500 | 6.57 | espuma |
| H~ Ϊ36 | -ΡΌ | S99 | 500 | 4.63 | espuma |
| 1,37 | 'pPyÇ | 580 | 531 | 5.12 | espuma |
| 1.38 | x !U | 580 | S81 | 5,10 | espuma |
| <39 | pP-P | S65 | 566 | 4.80 | espuma |
| 1.4(1 | άΗ | 461 | 462 | 4,06 | espuma |
| ϊ.4ί | -pUx | 530 | 540 | 2.Q9 | espuma |
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| 1.50 | 537 | 535 | 4.47 | óleo ; | |
| 1.60 | *-·\ ο·> | 557 | 4,43 | óleo | |
| 1,61 | , Ν' <0 ·χ :>7ιν. χ· | 595 | 639 | 4.93 | óleo |
| 1..62 | -<(Vv> | 519 | 520 | 4.01 | óleo |
| 1.63 | 456 | 457 | 6 13 | espuma | |
| 1.64 | /~Ί ά | 494 | 495 | 5.45 | espuma |
| ϊ : 1.65 | 459 | 460 | 4.63 | ||
| 1.66 | X ΝΝ \ 1 | 52? | ........1 | 5,25 | espuma |
| 1.57 | 467 | 48S | 4.76 | espuma | |
| 1.58 | XÍftMd ' V vZ ν* | 533 | 533 | 4.19 | óleo ί i ! i i 3 A A A A |
| 1,69 | Q-\^ | 537 | 533 | 3.91 | óleo |
| 1.70 | -'-Q-V ν | 537 | 533 | 3,56 | óleo |
| 1,71 | V ΐ ” \ | 445 | 446 | 4.20 | resina |
| 1.72 | ο Ν | S34 | 635 | 4.95 |
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| 1.73 | TV/. Q ·. Υ-Ί·· Γ | 050 | í 651 ! j | S.O1 | óleo |
| 1.74 | ~ú'Vx Q > | 600 | 801 | 4,94 | |
| 1.75 l | Q ;r.U | ! 500 | 597 | ê 4.74 | í óleo |
| 1.70 | ô'Vx V 2 | 8Q0 | óleo | ||
| fr'· í...................... | -< | 540 ί | 4,35 | óleo | |
| i.za ...................1 | < | 532 | 533 : 2 2 1 2 | 4.71 | óleo ! ! |
| 1.7* ! í | ZT t...í ‘tW- | 540 ; 2 2 2 2 ί 2 | 541 | 5.Ü9 < < < | 203-205 |
| 1.30 i | ...... “Τ'Ί J | 55S | 557 | 5.45 | 240-243 [ |
| 1,81 | .Ch— ,ττϊΖ p -<rv | 552 | 553 | 5.03 | 135-189 |
| 1.32 | V, .y -qt- | 550 | 557 | 5.4& | 183-193 |
| 1.33 | Γ\ | 55S | 557 | 5 09 | 139-142 |
| 1.34 | 'í zr V ί'Ύ \ | 552 | 553 | 5.17 | 172-175 |
| 1.85 | p __________11...................... | 352 | 553 | 5,01 | 152-155 2 |
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| Γ” ” 1,86 | \ d | 5Ü7 | 508 | 3.S2 | óleo í espuma I |
| 1.87 | 603 | * | 4.40 | 1 |
| Γ z z z z z ! 1.83 | \ o f | S75 i | 4.06 | óleo | |
| 1.89 í | •'iYYÇer \ o F- | 603 | ' | 4.36 | óleo |
| 1.90 | Ü ! _.A..-Á J? H ? V U; rK-< \ o | 687 | 4.09 | óleo j 1 4 | |
| ! 1.91 z | 569 | 4-1Z | óleo | ||
| 1.92 | \ i 1 j. c | 625 | 4 24 | • 1 z 3 3 | |
| 1,93 | -<A?< Q>. | 591 | 4.50 | óleo | |
| 1.94 | í >« ~ZrV C.-Í K .>! V? | 650 | 4.96 | óleo | |
| -<xVz \d\ | 624 | * | 4.96 | óleo | |
| 1,95 | L C ' M | ||||
| I 1.96 | - | SOÜ | S01 | 4.76 | óleo |
| 1.97 | V Λ 0 | 596 | £97 | 4 72 | óleo |
| 1,98 | A.-?j 5 1 Ll ‘A | 522 | 523 | 5,31 | 129-130 |
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| 1,111 1,11a | ϊ ZfV Z | SG2 | - | S,03 í L ί t J | espuma |
| Zs o Çk.^AA,'· r o 1 | 493 i 494 í 3,51 ! ί | E | espuma |
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| ; 1.113 | o | 494 | 3.99 | óleo | |
| 1,114 | r ........................... \___t ϊ y 1 0 | aoe | 4.12 | óleo | |
| ü | 566 | 567 | 4.30 | - | |
| 1,116 | A χ... | ||||
| 1,117 | 7 f F .... W'·· 'h- 'F | 577 | 57S | 4.36 |
As substâncias nomeadas na seguinte tabela 2 são preparadas analogamente aos métodos descritos acima. Os compostos são de fórmula:
em que o significado de A é dado na tabela 2.
Os seguintes dados físicos são obtidos de acordo com o processo de caracterização de HPLC/ΕΜ descrito acima. Os valores do ponto de fusão são indicados em °C.
Tabela 2:
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Exemplos Biológicos:
1. Atividade in vitro contra Ctenocephalides felis 5 (pulga de gato)
Uma população adulta misturada de pulga é colocada em uma placa apropriadamente de 96 poços formatada permitindo as pulgas acessarem e se alimentarem no sangue tratado através de um sistema de alimentação artificial. As pulgas são alimentadas no sangue tratado por 24 horas, após o qual o efeito composto é registrado, a atividade inseticidal é determinada com base no número de pulgas mortas recuperadas do sistema de alimentação. Composto 1.1, 1.4, 1.5, 1.6,
| 1.7, 1. | 8, 1 | .13, 1 | .14, | 1.19. 1.20, | 1.21, | 1.23, | 1.25, | 1.26, |
| 15 1.27, 1 | .28, | 1.29, | 1.30, | 1.31, 1.32. | 1.33, | 1.35, | 1.47, | 1.48, |
| 1.49, 1 | .50, | 1.52, | 1.54, | 1.57, 1.58, | 1.59, | 1.60, | 1.61, | 1.62, |
| 1.68, 1 | .69, | 1.70, | 1.76, | 1.78, 1.84, | 1.86, | 1.87, | 1.88, | 1.89, |
| 1.90, 1 | .91, | 1.92. | 1.93, 1.99, 1.102, 1.104, 1. | 105. 1 | .106, | |||
| 1.107, | 1.108, 1.109, 1. | 110, 1.112, | 1.113, | 1.114, 2.1, | 2.2, |
2.3, 2.4 e 2.5 mostraram mais do que 80% (ECbü) de eficácia em 100 ppm.
2. Atividade in vitro contra ao Rhipicephalus sanguineus (carrapato de cão).
Uma população de carrapato adulta limpa é usada para 25 semear uma placa de 96 poços apropriadamente formatada contendo as substâncias testes a serem avaliadas para atividade antiparasitária. Cada composto é testado por diluição serial a fim de determinar sua dose eficaz mínima (MED). Os carrapatos são deixados em contato com o composto de teste por 10 minutos e são então incubados em 28°C e 80%
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72/74 de umidade relativa por 7 dias, durante o qual o efeito de composto teste é monitorado. A atividade acaricida é confirmada se os carrapatos adultos estão mortos.
Neste teste os seguintes exemplos mostraram mais de
| 5 | 80% | (ECbq) | de eficácia | em 64 0 | ppm: | 1.1, | 1.8, | 1.13, | 1.14, |
| 1.19 | , 1.21, | 1.23, 1.27, | 1.28. 1 | .29, | 1.30, | 1.31, | 1.32, | 1.33, | |
| 1.35 | , 1.47, | 1.48, 1.49, | 1.58, 1 | .59, | 1.60, | 1.62, | 1.63, | 1.72, | |
| 1.75 | , 1.85, | 1.90, 1.104 | , 1.108. | 1.109, 1. | 112, 2 | .2, 2. | 3, 2.4 |
e 2.5.
3. Atividade in vivo contra as ninfas Rhipicephalus sanguineus_em_gerbis_da_Mongólia_(Meriones unguiculatus)(aplicação de spray)
No dia 0, os gerbis são tratados com o composto teste em uma dada dose por aplicação de spray. No dia +1 (+2), os 15 animais são infestados com ninfas de R. sanguineus. Os carrapatos são deixados nos animais até o enchimento completo. Sete dias após a infestação as ninfas que caéram inteiramente cheias são coletadas e contadas. A eficácia na matança é expressa como uma redução do número de carrapato em comparação com um grupo tratado com placebo, usando a fórmula de Abbot.
Neste teste os seguintes exemplos mostraram mais de 80% (ECbq) de eficácia na dose indicada na tabela 3.
Tabela 3:
| N° do composto | Dose mg/kg | Eficácia na morte % |
| 1.8 | 32 | 80 |
| 1.21 | 32 | 98 |
| 1.28 | 10 | 96 |
| 1.29 | 100 | 92 |
| 1.31 | 32 | 100 |
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73/74
| 1.32 | 100 | 84 |
| 1.35 | 10 | 82 |
| 1.48 | 10 | 95 |
| 1.49 | 32 | 85 |
| 2.4 | 10 | 90 |
| 2.4 | 10 | 90 |
4. Atividade in vivo contra ninfas de Rhipicephalus sanguineus em gerbis da Mongólia (Meriones unguiculatus) (por aplicação oral)
Um dia antes do tratamento, os gerbis são infestados 5 com as ninfas de R. sanguineus. No dia 0, os animais são tratados oralmente por sonda com o composto teste formulado em uma dada dose. Os carrapatos são deixados nos animais até o enchimento completo. Sete dias após infestação as ninfas que caíram inteiramente cheias são coletadas e contadas. A eficácia na matança é expressa como uma redução de número de carrapato em comparação com um grupo tratado com placebo, usando a fórmula de Abbot.
Neste teste os seguintes exemplos mostraram mais de 90% (EC90) de eficácia em 100 mg/kg: 1.28, 1.31, 1.48,
1.49, 1.58, 2.3, 2.4 e 2.5.
5. Atividade in vivo contra Ctenocephalides felis (pula de gato) em gerbis da Mongólia (Meriones unguiculatus) (por aplicação oral)
No dia 0, os gerbis são oralmente tratados por sonda 20 com o composto teste formulado em uma dada dose. Imediatamente após o tratamento, são infestados com uma população adulta misturada de pulgas de gato. A avaliação de eficácia é realizada em 48 h de infestação ao contar os números de pulgas vivas recuperadas dos gerbis. A eficácia
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74/74 é expressa como a comparação com um grupo tratado com placebo usando a fórmula de Abbot. Neste teste os seguintes exemplos mostraram mais de 90% (EC90) de eficácia em 100 mg/kg: 1.26, 1.31, 1.48, 1.49, 2.3 e 2.4.
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1/4
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula (la) ou sais do mesmo, em que:X é S; Xi é CH; X2 é CR3' ; n é um inteiro 1, 2 ou 3;R3' é H ou R3;Ri é Ci-Cê haloalquil;cada R2 é independentemente halogênio, Ci-Cê haloalquil, Ci-C6 haloalcóxi ou ciano;R3 é halogênio, C1-C2 alquil ou ciano;Z é -C(O)-NR5Rs;Q é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em N, 0 ou S, que é não substituído ou substituído por halogênio, Ci-Cê alquil, Ci-Cê haloalquil, C3-Cê cicloalquil, C3-Cê halocicloalquil, Ci-Cê alcóxi, Ci-Cê haloalquiltio, haloalquilsulfinil, haloalcóxi,Ci-C6Ci-C6Ci-Cê alquiltio, Ci-Cê alquilsulfinil, Ci-Cê alquilsulfonil, Ci-Cê haloalquilsulfonil, ciano, nitro, amino, N-mono ou N,N-diCi-C4-alquilamino, Ci-Cê alcóxicarbonil, sulfonamido, N-mono ou Ν, N, di-Ci-C4-alquilsulfonamido, Ci-Cê alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonil, C(O)NR5R7, fenil,N-mono ou N,N-di-Ci-CêC2-Cê alcanoil, um grupo -(alq)benzil, benzoil, fenóxi, piridil,Petição 870170102189, de 27/12/2017, pág. 83/87
- 2/4 piridil-(alq)-, pirimidil e pirimidil-(alq)-, em que fenil, benzil, benzoil, fenóxi, piridil e pirimidil são cada um não substituído ou substituído por halogênio, Cx-Ce alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ciano,5 nitro ou amino;(alq) é C1-C6 alquileno de cadeia reta ou ramificada;R5 e R5 são cada um independentemente do outro H, C1C2 alquil, C2-C4 alquilcarbonil ou C2-C4 alcóxicarbonil;R6 é Q', em que Q' tem independentemente o significado10 de Q; ou é C1-C6 alquil, C2-C6 alcenil, C2-C6 alcinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um não substituído ou substituído por halogênio, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, ciano, nitro, amino,15 N-mono- ou N,N-di-C1-C6-alquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C1-C6 alcóxicarbonil, C2-C6 alcanoil, C1-C6 alquilcarbonilamino, aminocarbonil, N-mono ou N,N-di-C1-C6alquilaminocarbonil, um grupo -C(O)NR5”R7 ou um radical Q”, em que Q” tem independentemente o significado de Q; e20 R7 é C1-C6 alquil, C2-C6 alcenil, C2-C6 alcinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, que pode cada um ser não substituído ou substituído por halogênio, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, ciano, nitro,25 amino, N-mono ou N,N-di-C1-C6-alquilamino, piridil, pirimidil ou tiazolil, ou por piridil, pirimidil ou tiazolil sendo mono ou disubstituído por halogênio, ciano, C1-C2 alquil ou C1-C2 haloalquil.2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,30 caracterizado pelo fato de que R1 é CF3.Petição 870170102189, de 27/12/2017, pág. 84/87
- 3/43. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que n é 2 ou 3.
- 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é
- 5 halogênio.5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3' é H ou C1-C2-alquil.
- 6. Composto de fórmula (Ia), de acordo com qualquer 10 uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R5 é H, R6 é um radical -(alq)-C(O)-NRsR
- 7, (alq) é metileno, R5 é H, e R7 é C1-C6 alquil, que é não substituído ou substituído por halogênio, ciano ou piridil, ou é C2-C4 alcinil ou C3-C4 cicloalquil.15 7. Composto de fórmula (Ia), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5dihidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico [(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida; ou20 ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5dihidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (4trifluorometil-tiazol-2-il)-amida; ou ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5dihidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico25 etilcarbamoilmetil-amida; ou ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5dihidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico prop2-inilcarbamoilmetil-amida; ou ácido 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,530 dihidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílicoPetição 870170102189, de 27/12/2017, pág. 85/874/4 [(cianometil-carbamoil)-metil]-amida; ou ácido 5- [5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno2-carboxílico [(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]5 amida; ou ácido 5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno-2-carboxílico [(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida; ou ácido 5-[5-(3,5-dicloro-4-fluoro-fenil)-510 trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-3-metil-tiofeno2-carboxílico [(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]amida.
- 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser ácido 5-[5-(3,4,5-tricloro15 fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-3-metiltiofeno-2-carboxílico [(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)metil]-amida.
- 9. Composição para o controle de parasitas caracterizada pelo fato de que compreende como ingrediente20 ativo pelo menos um composto de fórmula (Ia) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, além de um veículo e/ou um dispersante.
- 10. Uso de um composto de fórmula (Ia) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado25 pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica contra os parasitas em animais de sangue quente.Petição 870170102189, de 27/12/2017, pág. 86/87
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