ES2542409T3 - Derivados de isoxazol - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula**Fórmula** incluyendo todos los isómeros geométricos y estereoisómeros, N-óxidos, S-óxidos y sales del mismo, en la que X es S(O)m, O o NR5' y X1 y X2 son cada uno independientemente del otro CR3 o N, m es un número entero de 0 a 2; R5' es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 o alcoxicarbonilo C1-C6; cada R3 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, amino, N-mono- o N,N-di-alquilamino C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, ciano, nitro o fenilo, piridilo o pirimidilo sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1- C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, ciano o nitro; B y B' son cada uno independientemente un grupo CR2'; B1, B2 y B3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CR2' y N; cada R2' es independientemente del otro H o R2; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, N-mono- o N, N-di-alquilamino C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, ciano (-CN) o nitro (-NO2); R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 o cicloalquilalquilo C4-C7, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de R4; R4 es halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, ciano o nitro; R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno o ciano; o R5 y X2 junto con los átomos de C intermedios forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros; o R5 y X1 junto con los átomos de C intermedios forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros; R6 es H; alquilo C1-C6, que está sin sustituir o sustituido con alcoxi C1-C4, ciano, fenilo, etenilo o etinilo; alquilcarbonilo C2-C7-; haloalquilcarbonilo C2-C7; o alcoxicarbonilo C2-C7; Z es alquilo C1-C6, un grupo -C (O)-Q, un grupo -C (S)-Q o un grupo -S(O)tQ; t es 1 o 2; Q es alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6; NR7R8; C(O)OR7; C(O)R7; alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, NHC(O)R7, alcoxicarbonilo C1-C6, sulfonamido, N-mono- o N,N, dialquilsulfonamido C1- C4, C(O)NR7R8, alcanoílo C2-C8, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4, o heterociclilo de 4 a 6 miembros sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4; alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2; arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4; o heterociclilo de 4 a 6 miembros sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4; y R7 y R8 son cada uno independientemente del otro H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C4.

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DESCRIPCIÓN

Derivados de isoxazol

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas isoxazolinas, sus N-óxidos, S-óxidos y sales, a procedimientos para su fabricación, a su uso en el control de ectoparásitos, especialmente insectos y ácaros, en animales no humanos, animales de granja especialmente productivos y animales domésticos, y, además, a composiciones pesticidas que contienen uno o más de estos compuestos.

Antecedentes de la invención

La publicación de Patente PCT WO 2007/075459 divulga derivados de isoxazolina de fórmula (A) como insecticidas de plantas.

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en la que, entre otros, cada uno de A1, A2 y B1-B3 son C(R3), A3 es N, R1 es haloalquilo y Q es un radical heterocíclico.

El documento WO-2010/070068 divulga derivados de isoxazolina que tienen un anillo heterocíclico de cinco miembros unido al anillo de isoxazolina.

Los compuestos se usan principalmente en el control de plagas de invertebrados en entornos agrónomos. Están disponibles comercialmente muchos productos para estos fines, pero sigue la necesidad de nuevos compuestos que sean más eficaces, menos costosos, menos tóxicos, medioambientalmente más seguros o que tengan modos de acción diferentes. Ahora se ha encontrado sorprendentemente que derivados novedosos con una cadena lateral heterocíclica modificada tienen propiedades superiores en el control de plagas.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula

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incluyendo todos los isómeros geométricos y estereoisómeros, N-óxidos, S-óxidos y sales de los mismos, y a composiciones que los contienen y a su uso para controlar parásitos, en la que X es S(O)m, O o NR5' y X1 y X2 son cada uno independientemente del otro CR3 o N, m es un número entero de 0 a 2; R5' es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 o alcoxicarbonilo C1-C6; cada R3 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, amino, N-mono-o N,N-di-alquilamino C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, ciano, nitro o fenilo, piridilo o pirimidilo sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, ciano o nitro; B y B' son cada uno independientemente un grupo CR2'; B1, B2 y B3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CR2' y N; cada R2' es independientemente del otro H o R2; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, N-mono-o N, N-di-alquilamino C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, ciano (-CN) o nitro (-NO2); R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 o cicloalquilalquilo C4-C7, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de R4;

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R4 es halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, ciano o nitro; R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno o ciano; o R5 y X2 junto con los átomos de C intermedios forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros; o R5 y X1 junto con los átomos de C intermedios forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros; R6 es H; alquilo C1-C6, que está sin sustituir o sustituido con alcoxi C1-C4, ciano, fenilo, etenilo o etinilo; alquilcarbonilo C2-C7, haloalquilcarbonilo C2-C7 o alcoxicarbonilo C2-C7; Z es alquilo C1-C6, un grupo -C(O)-Q, un grupo-C(S)-Q o un grupo-S(O)t-Q; t es 1 o 2; Q es alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6; NR7R8; C(O)OR7; C(O)R7; alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, NHC(O)R7, alcoxicarbonilo C1-C6, sulfonamido, N-mono-o N,N, dialquilsulfonamido C1-C4, C(O)NR7R8, alcanoílo C2-C6, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4, o heterociclilo de 4 a 6 miembros sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4; alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2; arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4; o heterociclilo de 4 a 6 miembros sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4; y R7 y R8 son cada uno independientemente del otro H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C4.

La presente invención también proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) , un Nóxido o una sal del mismo, y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo, un diluyente sólido y un diluyente líquido.

En una realización, la presente invención también proporciona una composición para controlar parásitos, en particular ectoparásitos, que comprende una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) , un Nóxido, S-óxido o una sal del mismo, y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo, un diluyente sólido y un diluyente líquido, comprendiendo además opcionalmente dicha composición una cantidad biológicamente eficaz de al menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional.

La presente invención proporciona adicionalmente la composición descrita anteriormente en forma de una composición de cebo en la que el diluyente sólido y/o el diluyente líquido comprende uno o más materiales alimenticios, comprendiendo opcionalmente dicha composición un atrayente y/o un humectante.

La presente invención proporciona adicionalmente un dispositivo de trampa para controlar parásitos, en particular ectoparásitos, que comprende dicha composición de cebo y una carcasa adaptada para recibir dicha composición de cebo, en el que la carcasa tiene al menos una abertura dimensionada para permitir que los parásitos pasen a través de la abertura, de modo que la plaga de invertebrados pueda acceder a dicha composición de cebo desde una ubicación fuera de la carcasa, y en el que la carcasa está adaptada adicionalmente para colocarse en o próxima a un foco de actividad posible o conocida de la plaga de parásitos.

La presente invención también proporciona un procedimiento para controlar parásitos que comprende poner en contacto los parásitos o su entorno con una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), un Nóxido, S-óxido o una sal del mismo, (por ejemplo, como una composición descrita en el presente documento) La presente invención también se refiere a tal procedimiento en el que los parásitos o su entorno se ponen contacto con una composición que comprende una cantidad biológicamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) un N-óxido, Sóxido o una sal del mismo, y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo, un diluyente sólido y un diluyente líquido, comprendiendo además opcionalmente dicha composición una cantidad biológicamente eficaz de al menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional.

La presente invención también proporciona una composición para proteger a un animal de una plaga parasitaria que comprende una cantidad parasiticídamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo, y al menos un vehículo. La presente invención proporciona además la composición descrita anteriormente en una forma para administración oral. La presente invención también proporciona un procedimiento para proteger a un animal de una plaga parasitaria que comprende administrar al animal una cantidad parasiticídamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), un N-óxido o una sal del mismo.

Detalles de la invención

En las menciones anteriores, el término “alquilo”, usado o bien solo o bien en palabras compuestas tales como “alquiltio” o “haloalquilo” incluye alquilo ramificado o de cadena lineal, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o los diferentes isómeros de butilo, pentilo o hexilo.

El radical (alc) indica, por ejemplo, alquileno C1-C6 ramificado o de cadena lineal, por ejemplo metileno, 1, 1-o 1, 2etileno o propileno, butileno, pentileno o hexileno ramificado o de cadena lineal. (alc) es, preferentemente, alquileno C1-C4-ramificado o de cadena lineal, más preferentemente alquileno C1-C2, lo más preferentemente metileno o 1,2etileno y en particular metileno.

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“Alquenilo” incluye alquenos ramificados o de cadena lineal tales como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y los diferentes isómeros de butenilo, pentenilo y hexenilo. “Alquenilo” también incluye polienos tales como 1,2propadienilo y 2,4-hexadienilo.

“Alquinilo” incluye alquinos ramificados o de cadena lineal tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y los diferentes isómeros de butinilo, pentinilo y hexinilo. “Alquinilo” también puede incluir restos compuestos por triples enlaces múltiples tales como 2,5-hexadiinilo.

“Alcoxi” incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi y los diferentes isómeros de butoxi, pentoxi y hexiloxi. “Alquiltio” incluye restos alquiltio ramificados o de cadena lineal tales como metiltio, etiltio y los diferentes isómeros de propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio.

“Alquilsulfinilo” incluye ambos enantiómeros de un grupo alquilsulfinilo. Los ejemplos de “alquilsulfinilo” incluyen CH3S(O)-, CH3CH2S(O)-, CH3CH2CH2S(O)-, (CH3]2CHS(O)-y los diferentes isómeros de butilsulfinilo, pentilsulfinilo y hexilsulfinilo.

Los ejemplos de “alquilsulfonilo” incluyen CH3S(O)2-, CH3CH2S(O)2-, CH3CH2CH2S(O)2-, (CH3)2CHS(O)2-, y los diferentes isómeros de butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo.

“N-alquilamino”, “N, N-di-alquilamino” y similares, se definen de manera análoga a los ejemplos anteriores.

“Cicloalquilo” incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término “alquilcicloalquilo” indica sustitución con alquilo en un resto cicloalquilo e incluye, por ejemplo, etilciclopropilo, i-propilciclobutilo, 3metilciclopentilo y 4-metilciclohexilo. El término “cicloalquilalquilo” indica sustitución con cicloalquilo en un resto alquilo. Los ejemplos de “cicloalquilalquilo” incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo y otros restos cicloalquilo unidos a grupos alquilo ramificados o de cadena lineal.

El término “halógeno”, o bien solo o bien en palabras compuestas tales como “haloalquilo”, incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Además, cuando se usa en palabras compuestas tales como “haloalquilo”, dicho alquilo puede estar parcial o completamente sustituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de “haloalquilo” incluyen F3C-, ClCH2-, CF3CH2-y CF3CCl2-. Los términos “halocicloalquilo”, “haloalcoxi”, “haloalquiltio”, y similares, se definen de manera análoga al término “haloalquilo”. Los ejemplos de “haloalcoxi” incluyen CF3O-, CCl3CH2O-, HCF2CH2CH2O-y CF3CH2O-. Los ejemplos de “haloalquiltio” incluyen CCl3S-, CF3S-, CCl3CH2S-y ClCH2CH2CH2S-. Los ejemplos de “haloalquilsulfinilo” incluyen CF3S(O)-, CCl3S(O)-, CF3CH2S(O)-y CF3CF2S(O)-. Los ejemplos de “haloalquilsulfonilo” incluyen CF3S(O)2-, CCl3S(O)2-, CF3CH2S(O)2-y CF3CF2S(O)2-.

“Alquilcarbonilo” indica restos alquilo ramificados o de cadena lineal unidos a un resto C (=O). Los ejemplos de “alquilcarbonilo” incluyen CH3C(=O)-, CH3CH2CH2C(=O)-y (CH3)2CHC(=O)-. Los ejemplos de “alcoxicarbonilo” incluyen CH3OC(=O)-, CH3CH2OC(=O), CH3CH2CH2OC(=O)-, (CH3)2CHOC(=O)-y los diferentes isómeros de butoxipentoxicarbonilo, por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc).

El número total de átomos de carbono en un grupo sustituyente se indica mediante el sufijo “Ci-Cj” en el que i y j son números enteros. Por ejemplo, alquilsulfonilo C1-C4 designa de metilsulfonilo a butilsulfonilo; alcoxialquilo C2 designa CH3OCH2; alcoxialquilo C3 designa, por ejemplo, CH3CH(OCH3), CH3OCH2CH2 o CH3CH2OCH2; y alcoxialquilo C4 designa los diversos isómeros de un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi que contiene un total de cuatro átomos de carbono, incluyendo los ejemplos CH3CH2CH2OCH2 y CH3CH2OCH2CH2-.

Cuando un compuesto está sustituido con un sustituyente que lleva un subíndice que indica que el número de dichos sustituyentes puede exceder de 1, dichos sustituyentes (cuando exceden de 1) se seleccionan independientemente del grupo de sustituyentes definidos, por ejemplo, (R2)n, , n es 1 o 2. “Aromático” indica que cada uno de los átomos del anillo está esencialmente en el mismo plano y tiene un orbital ap perpendicular al plano del anillo, y en el que (4n

+ 2) electrones π, en el que n es un número entero positivo, están asociados con el anillo para cumplir la regla de Hückel.

Los términos “anillo heterocíclico” o “heterociclo” o “heterociclilo” indican un anillo en el que al menos un átomo que forma la estructura principal del anillo no es carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Normalmente, un anillo heterocíclico contiene no más de 4 nitrógenos, no más de 2 oxígenos y no más de 2 azufres. A menos que se indique lo contrario, un anillo heterocíclico puede ser un anillo saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado. Cuando un anillo heterocíclico completamente insaturado satisface la regla de Hückel, entonces dicho anillo también se denomina “anillo heteroaromático”, “anillo heterocíclico aromático”. A menos que se indique lo contrario, los anillos heterocíclicos y sistemas de anillos pueden unirse a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible mediante sustitución de un hidrógeno en dicho carbono o nitrógeno.

Cuando Q es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, puede unirse al resto de la fórmula

(I) a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo disponible, a menos que se describa lo contrario.

Cada R2 es independientemente del otro preferentemente halógeno, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o ciano, más preferentemente halógeno, CF3, OCF3 o ciano, especialmente halógeno, por ejemplo, cloro o flúor, y en particular

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cloro.

B y B' son cada uno independientemente preferentemente un radical CH o CR2, en el que R2 es halógeno, en particular cada uno un radical CH.

B1, B2 y B3 son cada uno independientemente del otro preferentemente un grupo CR2', en el que R2' es H o R2 y para R2 se aplican las preferencias y los significados proporcionados anteriormente. Una realización preferida se refiere a un compuesto de fórmula (I), en el que uno de los radicales B1, B2 y B3 es CH y los otros dos son cada uno independientemente un radical CR2, en el que R2 es halógeno, por ejemplo cloro o flúor, y, en particular cloro; dentro de esta realización se prefiere particularmente que B2 sea CH y B1 y B3 sean cada uno independientemente CCI o CF. Otra realización preferida se refiere a un compuesto de fórmula (I), en la que los tres radicales B1, B2 y B3 cada uno independientemente un radical CR2, en el que R2 es halógeno, por ejemplo cloro o flúor, y en particular cada uno cloro.

R4 es preferentemente halógeno, alcoxi C1-C2, ciano o nitro, más preferentemente halógeno, ciano o nitro, y en particular halógeno.

R1 es preferentemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R4, más preferentemente alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con halógeno, incluso más preferentemente haloalquilo C1-C3, especialmente preferentemente alquilo C1-C2 sustituido con F, y en particular CF3.

Cada R3 es independientemente del otro preferentemente H, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, N-mono-o N,N-dialquilamino C1-C6, ciano o nitro, más preferentemente H, halógeno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, ciclopropilo, alcoxi C1-C2, ciano o nitro, incluso más preferentemente H, halógeno, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, ciano o nitro y en particular H o alquilo C1-C2.

Según una realización preferida adicional de la invención, R3 es fenilo, piridilo o pirimidilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, ciano o nitro; preferentemente fenilo, piridilo o pirimidilo que está sin sustituir o sustituido con flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, amino, ciano o nitro; y en particular fenilo que está sin sustituir o sustituido con cloro, flúor, metilo o trifluorometilo.

X1 o X2 son cada uno preferentemente un grupo independientemente CR3, en el que para R3 se aplican los significados y preferencias antes indicados. X1 o X2 son cada uno independientemente lo más preferentemente un radical CR3, en el que R3 es H o alquilo C1-C2. X1 es particularmente preferentemente CH y X2 es particularmente preferentemente C(alquilo C1-C2), especialmente C(CH3).

R5' es preferentemente H o alquilo C1-C2, m es, por ejemplo 0, 1 o 2, en particular 0.

X es preferentemente S(O)m u O , en el que para m se aplican los significados y preferencias antes indicados, en particular, S u O, y especialmente S. Un significado más particularmente preferido de X es O.

De acuerdo con una realización de la invención X es S(O)m o O, m es 0, 1 o 2, uno de X1 y X2 es CR3 y el otro es N o independientemente otro CR3, y R3 es H o alquilo C1-C2.

Preferentemente X es S u O, y X1 y X2 son cada uno, independientemente, un radical CR3, en el que para R3 se aplican los significados y preferencias dados anteriormente. Más preferentemente, X es S u O, X1 es CH, y X2 es CR3, en el que para R3 se aplican los significados y preferencias dados anteriormente. Lo más preferentemente X es S, X1 es CH y X2 es C(alquilo C1-C2) o en particular C(CH3). También muy preferentemente X es O, X1 es CH y X2 es C(alquilo C1-C2) o en particular C(CH3).

R5 es preferentemente H o alquilo C1-C2 o ciano, más preferentemente H o metilo, y, en particular H.

Según una realización adicional de la invención, R5, X1 o X2 y los átomos de C intermedios forman un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 o 6 miembros. Los compuestos de esta realización son, por ejemplo, de la fórmula

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en el que las variables tienen cada una los significados y preferencias como se indica anteriormente y más adelante.

R6 es preferentemente H, alquilo C1-C4, cianometilo, bencilo, propenilo o propinilo, en particular H.

Z es preferentemente un grupo -C(O)-Q o un grupo -S(O)t-Q en particular un grupo -C(O)-Q, en el que t es un número entero de 0, 1 o 2, en particular 2, y para Q se aplican cada uno los significados y las preferencias anteriormente indicados como se proporcionan más adelante.

Q como alcoxi es preferentemente alcoxi C1-C4 , en particular metoxi, etoxi o n-isopropoxi.

Q como haloalcoxi es preferentemente haloalquilo C1-C2, en particular 2,2,2-trifluoroetoxi o trifluoro-metoxi.

Q como alquiltio es preferentemente metiltio o etiltio.

Q como haloalquiltio es preferentemente trifluorometiltio.

Q como radical -NR7R8 es preferentemente, N-mono-o N,N-dialquilamino C1-C4, N-haloalquilamino C1-C2, Ncicloalquilamino C3-C6 o N-alquilo C1-C2, N-cicloalquilamino C3-C6, en particular N-mono-o N,N-dialquilamino C1-C2

o N-cicloalquilamino C3-C6.

Si Q es alquilo C1-C6-sustituido con arilo C6-C10, dicho arilo es, por ejemplo fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo, en particular fenilo. El arilo C6-C10 está cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano y alcoxicarbonilo C1-C4. Un sustituyente arilo preferido del radical alquilo C1-C6, Q es fenilo, que está sustituido con 1 a 3, en particular 1 o 2, sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, ciano y alcoxicarbonilo C1-C4.

Si Q es alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo de 4 a 6 miembros, dicho heterociclilo es, por ejemplo, un radical de anillo heteroaromático o heteroalifático que está insustituido o sustituido adicionalmente.

Los sustituyentes preferidos del heterociclilo son, por ejemplo, halógeno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, ciano y alcoxicarbonilo C1-C4.

Un sustituyente heterocíclico adecuado del radical alquilo C1-C6 Q es, por ejemplo, un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4, preferentemente de 1 a 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, que está adicionalmente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes como se definió anteriormente para los anillos heterocíclicos incluyendo las preferencias dadas para ello. El radical heteroaromático está sustituido preferentemente con 0 a 3, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes del grupo como se definió anteriormente.

Los ejemplos de un sustituyente heteroaromático insaturado de 5 o 6 miembros del radical alquilo C1-C6 Q incluyen un radical tienilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo o pirimidinilo que está sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C2. Sustituyentes heteroaromáticos especialmente preferidos del radical alquilo C1-C6 Q son 2-, 3-o 4-piridilo, 2-o 4-pirimidinilo, 2-tiazolilo o 2-tienilo.

Un sustituyente heterocíclico adecuado adicional del radical alquilo C1-C6 Q es, por ejemplo, un radical heteroalifático de 4 o 6 miembros que tiene de 1 a 4, preferentemente de 1 a 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, que está adicionalmente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes como se definió anteriormente para los anillos heterocíclicos incluyendo las preferencias dadas para ello.

Los ejemplos de sustituyentes del anillo heteroalifático del radical alquilo C1-C6 Q incluyen un radical tietanilo, por ejemplo tietan-3-ilo, oxo-tietanilo, dioxo-tietanilo, oxetanilo, por ejemplo oxetan-3-ilo, azetidinilo, pirrolidinilo,

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tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, dioxanilo o radical dioxolanilo que están cada uno sin sustituir o sustituidos por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o –alcoxicarbonilo C1-C4.

Sustituyentes heteroalifáticos preferidos del radical alquilo C1-C6 Q radical incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o tianilo que están cada uno sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4, así como dioxanilo o dioxolanilo y, en particular pirrolidina-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiano-4-ilo, 1,-3dioxan 2-ilo y 1,3-dioxolan-2-ilo, en particular tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, morfolin-4-ilo, tiano-4-ilo y 1,3-dioxolan-2-ilo.

Q como alquilo opcionalmente sustituido es preferentemente alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificado, que está cada uno sin sustituir o sustituido con cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C2, alquilo C1C2-alquiltio, haloalquiltio C1-C2, alquilsulfinilo C1-C4, haloalquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, haloalquilsulfonilo C1-C4, alquilo C1-C2 alquilcarbonilamino, haloalquilo C1-C2-carbonilamino o dioxolanilo. Radicales alquilo especialmente preferidos Q son alquilo C1-C4-de cadena lineal o ramificado o alquilo C1-C4 que está sustituido con cicloalquilo C3-C4, halógeno, ciano, alcoxi C1-C2, alquiltio C1-C2, alquilsulfinilo C1-C2, alquilsulfonilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 carbonilamino o dioxolanilo. Radicales alquilo particularmente preferidos Q son alquilo C1-C4-de cadena lineal

o ramificado o alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o alquilo C1-C2, que está sustituido con ciano, alcoxi C1-C2, alquiltio C1-C2, alquilsulfonilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 carbonilamino o 1,3-dioxolan-2-ilo.

Q como alquilo es alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada especialmente preferido, haloalquilo C1-C3, cianoalquilo-C1-C2, alcoxi C1-C2-alquilo-C1-C2, alquiltio C1-C2-alquilo C1-C2, alquilsulfinil C1-C2-alquilo-C1-C2, alquilsulfonilo, C1-C2-alquilo-C1-C2, haloalquilcarbonilamino C1-C2-alquilo-C1-C2 o 2-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo.

Un radical alquenilo preferido Q es alquenilo C2-C3, en particular 2-propenilo. Un radical alquinilo preferido Q es alquinilo C2-C3, en particular 2-propinilo.

Un radical cicloalquilo preferido Q es, preferentemente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que está en cada caso sin sustituir o sustituido por, por ejemplo, alquilo-C1-C2 o halógeno, en particular por uno o más grupos metilo. Q como cicloalquilo C3-C6 es, preferentemente, ciclopropilo o ciclobutilo.

Si Q denota arilo C6-C10, se aplican los significados y preferencias como se han indicado anteriormente para el sustituyente arilo C6-C10 del radical alquilo C1-C6 Q.

Si Q denota heterociclilo se aplican los significados y preferencias como se han indicado anteriormente para el sustituyente heterocíclico del radical alquilo C1-C6 Q.

Q es, preferentemente, alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, que está cada uno sin sustituir o sustituido con cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C2, haloalquilcarbonilamino C1-C2 o dioxolanilo; cicloalquilo C3-C6 sin sustituir o sustituido con metilo; fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4; tienilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo o pirimidinilo, que están cada uno sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4; 1,3-dioxan 2-ilo o 1,3-dioxolan-2-ilo; o pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o tianilo que están cada uno sin sustituir o sustituidos por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4.

Q es, en particular, alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, ciclopropilo, ciclobutilo, haloalquilo C1-C3, cianoalquilo-C1-C2, alcoxi C1-C2-alquilo-C1-C2, alquiltio C1-C2-alquilo C1-C2, alquilsulfinil C1-C2-alquilo-C1-C2, alquilsulfonil C1-C2-alquilo-C1-C2, haloalquilcarbonilamino C1-C2-alquilo-C1-C2, tetrahidrofuran-2-ilo, , tetrahidrofuran-3-ilo o 2-(1,3dioxolan-2-il)-n-propilo.

Si Z es un grupo -S(O)t-Q, t es, preferentemente, un número entero 2; además, se aplican todos los significados y preferencias dados anteriormente para Q. De acuerdo con una realización preferida, Z es un grupo -S(O)t-Q, t es 2 y Q es alquilo C1-C4, en particular metilo o etilo.

De acuerdo con una realización preferida de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula

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incluyendo todos los isómeros geométricos y estereoisómeros, N-óxidos , S-óxidos y sales del mismo, en el que para R2, X, X1, X2 y Z se aplican las preferencias y los significados proporcionados anteriormente, y n es un número entero de 0 a 4, preferentemente de 1 a 3, y en particular de 2 o 3.

En particular, n es un número entero de 1 a 3, cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y ciano, X es S(O)m, O o NR5'; m es un número entero de 0 hasta 2, R5'’ es H o alquilo C1-C2, uno de X1 y X2 es CR3'; y el otro es N o independientemente CR3', R3' es H o alquilo C1-C2; Z es un grupo S(O)2-alquilo C1-C2 o un grupo -C(O)-Q; y Q es alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, cada uno está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, alquilsufinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C2, haloalquilcarbonilamino C1-C2

o dioxanilo; cicloalquilo C3-C6 sin sustituir o sustituido con metilo; fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4; furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo o pirimidinilo, que están cada uno sin sustituir o sustituidos por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4; o pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o tianilo que están cada uno sin sustituir o sustituidos por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4.

De acuerdo con una realización particularmente preferida de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula

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incluyendo todos los isómeros geométricos y estereoisómeros, N-óxidos y sales del mismo, en la que los radicales R2' son cada uno independientemente del otro H, halógeno o trifluorometilo, con la condición de que al menos 2 radicales R2' no son H; R3 es hidrógeno o metilo; Z es un radical -C(O)-Q; y Q es alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, ciclopropilo, ciclobutilo, haloalquilo C1-C3, ciano-alquilo C1-C2, alcoxi-C1-C2-alquilo C1-C2, alquiltio C1-C2 alquilo C1-C2, alquilsulfinilo-C1-C2-alquilo C1-C2, alquilsulfonilo C1-C2-alquilo C1-C2, haloalquilcarbonilamino-C1-C2alquilo C1-C2, tetrahidrofuranilo o 2-(1,3 dioxolan-2-il)-n-propilo.

Miembros particularmente preferidos de esta realización son N-{5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-tiofen-3-ilmetil}-propionamida; N-{5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3il]-2-metil-tiofen-3-ilmetil}-propionamida; {2-metil-5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]tiofen-3-ilmetil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; {2-metil-5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; {2-metil-5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil}-amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico; y {2-metil-5-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil}-amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico.

De acuerdo con una realización adicional particularmente preferida de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula

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incluyendo todos los isómeros geométricos y estereoisómeros, N-óxidos y sales del mismo, en la que los radicales R2' son cada uno independientemente del otro H, halógeno o trifluorometilo, con la condición de que al menos 2 radicales R2' no son H; R3 es hidrógeno o metilo; Z es un radical -C (O) -Q; y Q es alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, ciclopropilo, ciclobutilo, haloalquilo C1-C3, ciano-alquilo C1-C2, alquilo C1-C2-alcoxi-C1-C2-, alquiltio C1-C2 alquilo C1-C2, alquilo C1-C2-alquilsulfinilo-C1-C2, alquilo C1-C2-alquilsulfonilo C1-C2, alquilo C1-C2haloalquilcarbonilamino-C1-C2, tetrahidrofuranilo o 2-(1,3 dioxolan-2-il)-n-propilo.

Miembros particularmente preferidos de esta realización son N-{5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-furan-3-ilmetil}-propionamida; N-{5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3il]-2-metil-furan-3-ilmetil}-propionamida; {2-metil-5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-furan3-ilmetil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; {2-metil-5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-furan-3-ilmetil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; {2-metil-5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil

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4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-ilmetil}-amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico; y {2-metil-5-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-ilmetil}-amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico.

Los compuestos de la presente invención pueden existir como uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. Un experto en la técnica apreciará que un estereoisómero puede ser más activo y/o puede presentar efectos beneficiosos cuando está enriquecido en relación con el/los otro (s) estereoisómero (s) o cuando se separa del/de los otro (s) estereoisómero (s). Adicionalmente, el experto en la técnica sabe cómo separar, enriquecer y/o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. Los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales o como una forma ópticamente activa.

Un experto en la técnica apreciará que no todos los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno pueden formar Nóxidos puesto que el nitrógeno requiere un par solitario disponible para la oxidación para dar el óxido; un experto en la técnica reconocerá los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno que pueden formar N-óxidos. Un experto en la técnica también reconocerá que las aminas terciarias pueden formar N-óxidos. Un experto en la técnica conoce bien procedimientos sintéticos para la preparación de N-óxidos de anillo heterocíclicos y aminas terciarias, incluyendo la oxidación de anillos heterocíclicos y aminas terciarias con peroxiácidos tales como ácido peracético y m-cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos de alquilo tales como hidroperóxido de t-butilo, perborato de sodio y dioxiranos tales como dimetildioxirano. Estos procedimientos para la preparación de N-óxidos se han descrito y revisado extensamente en la bibliografía. La fabricación de S-óxidos adecuados puede llevarse a cabo de una manera análoga usando, por ejemplo, el mismo tipo de oxidantes como se mencionó anteriormente para los N-óxidos.

Un experto en la técnica reconoce que debido al entorno y en condiciones fisiológicas las sales de compuestos químicos están en equilibrio con sus formas de no sales correspondientes, las sales comparten la utilidad biológica de las formas de no sales. Por tanto, una amplia variedad de sales de los compuestos de fórmula (I) son útiles para el control de plagas de invertebrados (es decir, son adecuadas en veterinaria o agricultura). Las sales de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácidos bromhídrico, clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maleico, malónico, oxálico, propiónico, salicílico, tartárico, 4-toluenosulfónico o valérico. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un resto ácido tal como un ácido carboxílico o fenol, las sales también incluyen las formadas con bases orgánicas o inorgánicas tales como piridina, trietilamina o amoniaco, o amidas, hidruros, hidróxidos o carbonatos de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o bario. Por consiguiente, la presente invención comprende compuestos seleccionados de fórmula (I), N-óxidos y sales aceptables en veterinaria y adecuadas en agricultura de los mismos.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula

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con un compuesto de fórmula

Z – LG (III),

en la que Z es alquilo C1-C6 o un radical C (O)-Q o S(O)t-Q, LG es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C4, y se definen las variables adicionales como se ha descrito anteriormente, y, si R6 es hidrógeno, opcionalmente haciendo reaccionar adicionalmente el compuesto resultante de fórmula

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con un compuesto de fórmula

R6-LG' (IV),

en la que R6 es como se ha definido anteriormente con la excepción de H, y LG 'es un grupo saliente, por ejemplo halógeno. Las reacciones de los compuestos de fórmula (II) y (III) por una parte y de la fórmula (I ') y (IV), por otra parte pueden llevarse a cabo cada una por procedimientos conocidos per se, por ejemplo, de los libros de texto de química orgánica.

Una ruta sintética adicional para la fabricación de los compuestos de fórmula (I') en la que Z es un radical C (O) Q comprende someter un compuesto de fórmula

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a una aminación reductora estimulada con trietilsilano con un compuesto de fórmula

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en la que Q es como se ha definido anteriormente. La reacción de los compuestos de fórmula (V) y (VI) se lleva a cabo, por ejemplo, a temperatura elevada en un disolvente inerte tal como tolueno o similares en presencia de un 15 ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético. Las condiciones de reacción típicas se pueden encontrar en Tetrahedron Letters 1999, 2295.

Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula

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en la que (alc) es, por ejemplo, alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada, mediante la conversión de dicho 20 compuesto en el respectivo aldehído de fórmula (V). Puede ser aconsejable reducir primero el compuesto de fórmula

(VII) en el alcohol respectivo (~CH2-OH) y luego oxidar dicho alcohol en el aldehído de fórmula (V), por ejemplo, con MnO2.

Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula

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25 en la que Y es un halógeno, en particular bromo o yodo. La reacción de un compuesto de fórmula (VIII) se lleva a cabo, por ejemplo, mediante intercambio de halógeno litio o mediante la conversión de compuesto (VIII) en un reactivo de Grignard y la reacción adicional con alquilcianoformiato o CO2 y el tratamiento adicional con un alcohol (alc)-OH.

Otro procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (VII) incluye la alcoxicarbonilación de un

30 bromuro o yoduro de arilo de la fórmula anterior (VIII), en la que Y es Br o I, con un alcohol (alc)-OH y monóxido de carbono. La reacción se lleva a cabo típicamente en presencia de un catalizador de paladio bajo atmósfera de CO.

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Muchos catalizadores son útiles para este tipo de transformación; un catalizador típico es tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0). Los disolventes tales como 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilacetamida o tolueno son adecuados. El procedimiento puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperaturas, por ejemplo de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 150 ºC, especialmente de 60 a 110 ºC.

Los compuestos de fórmula (VII) y (VIII) también se pueden preparar, por ejemplo, por cicloadición de un compuesto de fórmula

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con un óxido de nitrilo derivado de una oxima de fórmula

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en la que B, B', B1-B3, R1, X, X1, X2, Y y (alc) tienen cada uno el significado dado anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (VII) o (VIII), respectivamente.

La reacción avanza normalmente a través de la intermediación de un cloruro de hidroxamilo generado in situ. En un procedimiento típico, se combina un reactivo de cloración tal como hipoclorito de sodio, N-clorosuccinimida o cloramina-T con la oxima en presencia de estireno. Dependiendo de las condiciones, pueden ser necesarias bases de amina tales como piridina o trietilamina. La reacción se ejecuta en una amplia variedad de disolventes incluyendo tetrahidrofurano, dietil éter, cloruro de metileno, dioxano y tolueno con temperaturas óptimas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.

Los compuestos de fórmula (IX) se conocen del, por ejemplo, documento WO 2007/079162 o se pueden preparar en analogía con los procedimientos divulgados el mismo. Del mismo modo, los compuestos de fórmula (Xa) y (Xb) son conocidos o pueden prepararse por procedimientos conocidos per se.

Los compuestos de fórmula (VII) y (VIII), respectivamente, también se pueden preparar mediante un procedimiento en analogía de WO2009 / 025983, en el que un compuesto de fórmula (XIa)) se pone en contacto con hidroxilamina y una base para formar un isoxazol de fórmula (XI)

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en las que B1B1-B3, R1, R2 X, X1, X2 y n tienen cada uno el significado proporcionado anteriormente y W es un radical -C(O)-O (alc) o Y. La reacción puede realizarse tal como se describe en el documento WO2009/025983 en las páginas 29-31. Además, se dan a conocer asimismo rutas sintéticas para preparar el producto intermedio de fórmula (XIa) en el documento WO2009/025983 en las páginas 31-34.

Los compuestos de fórmula (II) anterior se pueden preparar, por ejemplo, a partir de un compuesto de fórmula (VIII) anterior, en el que Y es halógeno, en particular Br, por la conversión adecuada del grupo halógeno Y en un grupo ciano Y y su posterior reducción a un grupo amino -CH2NH2.

Otra ruta sintética para preparar los compuestos de fórmula (II), en la que R5 y R6 son hidrógeno comprende hacer reaccionar un compuesto de aldehído de la fórmula (V) con un compuesto de fórmula.

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El compuesto resultante se desprotege a continuación mediante procedimientos conocidos per se en la literatura, por ejemplo con un ácido fuerte como el ácido trifluoroacético para formar una amina de fórmula (II) en la que R5 y R6 son hidrógeno.

Una ruta sintética adicional para la preparación de los compuestos de fórmula (II) comprende someter un compuesto de aldehído de la fórmula (V) a una reacción de Grignard con un compuesto R5MgHaI en el que R5 es como se ha definido anteriormente y Hal es halógeno, en particular bromo, y la conversión del grupo OH en el compuesto resultante de la fórmula

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en el compuesto amino correspondiente por procedimientos conocidos per se.

La reacción de un compuesto aldehído de fórmula (V) en un medio de un cianuro inorgánico, por ejemplo KCN, amoniaco acuoso y cloruro de amonio produce un compuesto de fórmula (XII) anterior, en el que R5 es ciano, que a su vez puede convertirse adicionalmente al correspondiente grupo aminometilo.

Los compuestos de la fórmula (III) anterior son conocidos y están comercialmente disponibles en parte o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.

Los compuestos de la fórmula (I) según la invención son notables por su amplio espectro de actividad y son principios activos valiosos para su uso en el control de plagas. Son particularmente adecuados en el control de ectoparásitos y hasta un cierto grado también para controlar endoparásitos sobre y en animales y en el campo de la higiene, tolerándose bien al mismo tiempo por animales de sangre caliente y peces.

Se entiende que los animales en el contexto de la invención incluyen vertebrados. El término vertebrados en este contexto se entiende que comprende, por ejemplo, peces, anfibios, reptiles, aves y mamíferos, incluidos los seres humanos. Un grupo preferido de los vertebrados de acuerdo con la invención comprende animales de sangre caliente, incluyendo los animales de granja, tales como vacas, caballos, cerdos, ovejas y cabras, aves de corral, como pollos, pavos, pintadas y gansos, animales de pieles como el visón, zorros, chinchillas, conejos y similares, así como animales de compañía tales como hurones, cobayas, ratas, hámster, gatos y perros, y también los seres humanos. Un grupo adicional de vertebrados preferidos de acuerdo con la invención comprende peces, incluidos salmones.

En el contexto de la presente invención, se entiende que los ectoparásitos son en particular insectos, ácaros (acáridos y garrapatas) , y crustáceos (piojos marinos). Éstos incluyen insectos de los siguientes órdenes: Lepidoptera, Coleoptera, Homoptera, Hemiptera, Heteroptera, Diptera, Dictyoptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera e Hymenoptera. Sin embargo, los ectoparásitos que pueden mencionarse en particular son los que causan problemas a seres humanos o animales y portan patógenos, por ejemplo moscas tales como Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chr y somyia chloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, moscas picadoras tales como Haematobia irritans irritans, Haematobia irritans exigua, Stomoxys calcitrans, tábanos (tabánidos) con las subfamilias de Tabanidae tales como Haematopota spp. (por ejemplo, Haematopota pluvialis) y Tabanus spp, (por ejemplo, Tabanus nigrovittatus) y Chrysopsinae tal como Chrysops spp. por ejemplo Chrysops caecutiens); hipobóscidos tales como Melophagus ovinus (piojo de ovejas); moscas tsetse, tales como Glossinia spp.; otros insectos picadores como mosquillas, tales como Ceratopogonidae (mosquillas picadoras) , Simullidae (moscas negras) , Psychodidae (moscas de arena); pero también insectos chupadores de sangre, por ejemplo mosquitos, tales como Anopheles spp, Aedes spp y Culex spp, pulgas, tales como Ctenocephalides felis y Ctenocephalides canis (pulgas de gatos y perros) , Xenopsylia cheopis, Pulex irritans, Ceratophyllus gallinae, Dermatophilus penetrans, piojos chupadores de sangre (Anoplura) tales como Linognathus spp, Haematopinus spp, Solenopotes spp. Pediculus humanis; pero también piojos masticadores (Mallophaga) tales como Bovicola (Damalinia) ovis, Bovicola (Damalinia) bovis y otros Bovicola spp. Los ectoparásitos también incluyen miembros del orden Acarina, tales como acáridos (por ejemplo Chorioptes bovis, Cheyletiella spp., Dermanyssus gailinae, Ortnithonyssus spp., Demodex canis, Sarcoptes scabiei, Psoroptes ovis y Psorergates spp. y garrapatas. Representantes conocidos de garrapatas son, por ejemplo, los géneros Boophilus, Amblyomma, Anocentor,

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Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes, Rhipicentor, Margaropus, rhipicephalus, Argas, Otobius y Ornithodoros y similares, que infestan preferentemente animales de sangre caliente incluyendo animales de granja, tales como ganado, caballos, cerdos, ovejas y cabras, aves de corras tales como pollos, pavos, pintadas y gansos, animales de peletería tales como visones, zorros, chinchillas, conejos y similares, así como animales de compañía tales como hurones, cobayas, ratas, hámsteres, gatos y perros, pero también seres humanos y peces.

Los compuestos de fórmula (I) según la invención también son activos contra todos los estadios de desarrollo o individuales de plagas de animales que muestran sensibilidad normal, así como las que muestran resistencia a parasiticidas ampliamente usados. Esto es especialmente cierto para insectos resistentes y miembros del orden Acarina. El efecto insecticida, ovicida y/o acaricida de las sustancias activas de la invención puede manifestarse por sí mismo directamente, es decir, destruyendo las plagas o bien inmediatamente o bien tras haber transcurrido algún tiempo, por ejemplo cuando se produce la muda, o destruyendo sus huevos, o indirectamente, por ejemplo reduciendo el número de huevos puestos y/o la tasa de eclosión, correspondiendo una buena eficacia a una tasa pesticida (mortalidad) de al menos el 50 al 60 %. Los compuestos de fórmula (I) también pueden usarse contra plagas de higiene, especialmente del orden Diptera de las familias de los Muscidae, Sarcophagidae, Anophilidae y Culicidae; los órdenes Orhoptera, Dictyoptera (por ejemplo la familia Blattidae (cucarachas), tal como Blatella germanica, Blatta orientals, Periplaneta americana) e Hymenoptera (por ejemplo las familias Formicidae (hormigas) y Vespidae (avispas).

Sorprendentemente, los compuestos de fórmula (I) también son eficaces contra ectoparásitos de peces, especialmente la subclase de Copepoda (por ejemplo el orden Siphonostomatoida (piojos marinos), tolerándose bien al mismo tiempo por los peces.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden usarse contra plagas de higiene, especialmente del orden Diptera de las familias Sarcophagidae, Anophilidae y Culicidae; los órdenes Orthoptera, Dictyoptera (por ejemplo la familia Blattidae) y Hymenoptera (por ejemplo la familia Formicidae).

Los compuestos de fórmula (I) también tienen eficacia sostenible sobre insectos y acáridos parásitos de plantas. En el caso de arañuelas del orden Acarina, son eficaces contra huevos, ninfas y adultos de Tetranychidae (Tetranychus spp. y Panonychus spp.).

Tienen actividad alta contra insectos chupadores del orden Homoptera, especialmente contra plagas de las familias Aphididae, Delphecidae, Cicadellidae, Psyllidae, Loccidae, Diaspididae y Eriophydidae (por ejemplo ácaro de la herrumbre en cítricos); los órdenes Hemiptera, Heteroptera y Thysanoptera, y en los insectos que comen plantas de los órdenes Lepidoptera, Coleoptera, Diptera y Orthoptera.

Son similarmente adecuados como insecticida para el suelo contra plagas en el suelo.

Los compuestos de fórmula (I) por tanto son eficaces contra todos estadios de desarrollo de insectos chupadores e insectos comedores en cultivos tales como cereales, algodón, arroz, maíz, soja, patatas, vegetales, fruta, tabaco, lúpulos, cítricos, aguacates y otros cultivos.

Los compuestos de fórmula I también son eficaces contra nemátodos de plantas de las especies Meloidogyne, Heterodera, Pratylenchus, Ditylenchus, Radopholus, Rizoglyphus etc.

. Ciertos compuestos de fórmula (I) también parecen ser eficaces contra ciertas especies de helmintos. Los helmintos son importantes comercialmente porque provocan enfermedades graves en mamíferos y aves de corral, por ejemplo en ovejas, cerdos, cabras, ganado, caballos, asnos, camellos, perros, gatos, conejos, cobayas, hámsteres, pollos, pavos, pintadas y otras aves de cría, así como aves exóticas. Nemátodos típicos son: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris, Parascaris y Dirofilaria. Los trematodos incluyen, en particular, la familia de Fasciolideae, especialmente Fasciola hepatica.

La buena actividad pesticida de los compuestos de fórmula (I) según la invención corresponde a una tasa de mortalidad de al menos el 60-60 % de las plagas mencionadas, más preferentemente a una tasa de mortalidad de más del 90 %, lo más preferentemente de hasta el 95-100 %. Los compuestos de fórmula (I) se emplean preferentemente interna y externamente en forma no modificada o preferentemente junto con los adyuvantes usados convencionalmente en la técnica de formulación y por tanto pueden procesarse de manera conocida para dar, por ejemplo, formulaciones líquidas (por ejemplo pipeta para la aplicación en la piel, unción dorsal, pulverización, emulsiones, suspensiones, soluciones, concentrados emulsionables, concentrados en solución) , formulaciones semisólidas (por ejemplo cremas, pomadas, pastas, geles, preparaciones liposomales) y preparaciones sólidas (por ejemplo comprimidos de aditivos alimenticios incluyendo por ejemplo cápsulas, polvos incluyendo polvos solubles, gránulos, o incrustaciones del principio activo en sustancias poliméricas, como implantes y micropartículas). Al igual que con las composiciones, los procedimientos de aplicación se seleccionan según los objetivos previstos y las circunstancias reinantes.

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La formulación, es decir, las preparaciones que contienen el principio activo de fórmula (I) , o combinaciones de estos principios activos con otros principios activos, y opcionalmente un adyuvante sólido, semisólido o líquido, se producen en de manera conocida per se, por ejemplo mezclando, amasando o dispersando íntimamente los principios activos con composiciones de excipientes, por lo cual debe tenerse en consideración la compatibilidad fisiológica de los excipientes de formulación.

Los disolventes en cuestión pueden ser: alcoholes (alifáticos y aromáticos) , tales como alcohol bencílico, etanol, propanol, isopropanol o butanol, alcoholes grasos, tales como alcohol oleílico y glicoles y sus éteres y ésteres, tales como glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol éter, etilenglicol, éter monometílico o etílico de etilenglicol y butildioxitol, carbonatos, tales como carbonato de propileno, cetonas, tales como ciclohexanona, isoforona o alcohol diacetanol y polietilenglicoles, tales como PEG 300. Además, las composiciones pueden comprender disolventes polares fuertes, tales como N-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo o dimetilformamida, o agua, ésteres de ácidos grasos, tales como oleato de etilo o palmitato de isopropilo, aceites vegetales, tales como aceite de colza, ricino, coco o soja, mono-, di, triglicéridos sintéticos como por ejemplo monoestearato de glicerilo y triglicéridos de cadena media y también, si es apropiado, aceites de silicona. Los componentes mencionados también pueden servir como vehículo para formas de aplicación particuladas.

Como base de pomada en relación con componentes que contribuyen a la estructura pueden usarse los siguientes excipientes: sustancias a base de petróleo, tales como vaselina o parafinas, bases preparadas a partir de grasa de lana, como por ejemplo lanolina o alcoholes de lanolina, polietilenglicoles como por ejemplo macrogoles y bases de lípidos como por ejemplo fosfolípidos o triglicéridos, tales como aceites vegetales hidrogenado.

También puede requerirse el uso de emulsionantes, agentes humectantes y agentes de extensión, en general, lecitinas como lecitina de soja, sales de ácidos grasos con metales alcalinos y alcalinotérreos, sulfatos de alquilo como cetilestearilsulfato de sodio, colatos, alcoholes grasos como alcohol cetílico, esteroles como colesterol, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano como polisorbato 20, ésteres de ácidos grasos de sorbitano como monolaureato de sorbitano, ésteres de ácidos grasos y éteres de alcoholes grasos de polioxietileno como poloxil oleil éter, copolímeros de bloque de polioxipropileno-polioxietileno tal como por ejemplo Pluronic™, ésteres de sacarosa como diestearato de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de poliglicerilo como oleato de poliglicerol y ésteres de ácidos grasos como por ejemplo oleato de etilo o miristato de isopropilo.

Las formulaciones también pueden incluir agentes gelificantes y de rigidez, como por ejemplo derivados de poli (ácido acrílico) , éteres de celulosa, poli (alcoholes vinílicos) , polivinilpirrolidonas y dióxido de silicio finamente dispersado.

Como agentes poliméricos con propiedades de liberación controlada, pueden aplicarse derivados preparados mediante ejemplo de poli (ácido láctico) , poli (ácido láctico coglicólico) , poliortoéster, carbonato de polietileno, polianhídridos y almidón y matrices a base de PVC.

Puede ser necesaria la adición de potenciados de penetración como cetonas, sulfóxidos, amidas, ésteres de ácidos grasos y alcoholes grasos.

También pueden añadirse conservantes como ácido sórbico, alcohol bencílico y parabenos, y antioxidantes tales como por ejemplo alfa tocoferol.

El principio activo o combinaciones del principio activo también pueden aplicarse en cápsulas, como cápsulas blandas o cápsulas de gelatina duras.

Los aglutinantes para comprimidos y bolos pueden ser sustancias naturales poliméricas modificadas químicamente que son solubles en agua o en alcohol, tales como derivados de almidón, celulosa o proteínas (por ejemplo metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, proteínas tales como zeína, gelatina y similares) , así como polímeros sintéticos, tales como poli (alcohol vinílico) , polivinilpirrolidona, etc. Los comprimidos también pueden contener cargas (por ejemplo almidón, celulosa microcristalina, azúcar, lactona, etc.) , lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio) , deslizantes (por ejemplo dióxido de silicio coloidal) y disgregantes (por ejemplo derivados de celulosa) y recubrimientos resistentes a ácido, como por ejemplo ésteres de ácido acrílico.

Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden usarse solos o en combinación con otros biocidas. Pueden combinarse con pesticidas que tienen la misma esfera de actividad por ejemplo para aumentar la actividad o con sustancias que tienen otra esfera de actividad por ejemplo para ampliar el intervalo de actividad. También puede ser sensible de añadir los denominados repelentes. Por ejemplo, en el caso de un compuesto de fórmula (I) que tiene una eficacia particular como adulticida, es decir, puesto que es eficaz en particular contra el estadio adulto de los parásitos diana, la adición de un pesticida que en cambio ataque a los estadios juveniles de los parásitos puede ser muy ventajoso, o viceversa. De esta manera, se cubrirá la mayor parte de los parásitos que producen gran daño económico. Además, esta acción contribuirá sustancialmente a evitar la formación de resistencia. Muchas combinaciones también pueden conducir a efectos sinérgicos, es decir, la cantidad total del principio activo puede reducirse, lo que es deseable desde un punto de vista ecológico. Se nombran grupos preferidos de parejas de combinación y parejas de combinación especialmente preferidas a continuación, por lo cual las combinaciones pueden contener una o más de estas parejas además de un compuesto de fórmula (I). Parejas adecuadas en la

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mezcla pueden ser biocidas, por ejemplo los insecticidas y acaricidas con un mecanismo de actividad variable, que se nombran a continuación y que el experto en la técnica conoce desde hace mucho tiempo, por ejemplo inhibidores de la síntesis de quitina, reguladores de crecimiento; principio activos que actúan como hormonas juveniles; principios activos que actúan como adulticidas; insecticidas de amplio espectro, acaricidas y nematicidas de amplio espectro; y también los antihelmínticos y las sustancias que disuaden a los insectos y/o acáridos bien conocidas, dichos repelentes o desprendedores. Los ejemplos no limitantes de insecticidas y acaricidas adecuados en el documento WO 2009/071500, los compuestos nº 1-284 en las páginas 18-21. Se mencionan ejemplos no limitantes de antihelmínticos adecuados en el documento WO 2009/071500, compuestos (A1) -(A31) en la página 21. Se mencionan ejemplos no limitantes de repelentes y desprendedores adecuados en el documento WO 2009/071500, compuestos (R1) -(R3) en la página 21 y 22. Se mencionan ejemplos no limitantes de sinérgicos adecuados en el documento WO 2009/071500, compuestos (S1) -(S3) en la página 22. Especialistas en este campo conocen de la mejor manera dichas parejas en la mezcla. La mayoría se describen en diversas ediciones del Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, Londres, y otras en las diversas ediciones de The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, Nueva Jersey, EE.UU. o en la bibliografía de patentes.

Como consecuencia de los detalles anteriores, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una preparación de combinación para el control de parásitos en animales de sangre caliente, caracterizada porque contiene, además de un compuesto de fórmula (I) , al menos un principio activo adicional que tiene la misma o diferente esfera de actividad y al menos un vehículo fisiológicamente aceptable. La presente invención no se restringe a combinaciones de dos veces.

Como regla, las composiciones insecticidas y acaricidas según la invención contienen del 0,1 al 99 % en peso, especialmente del 0,1 al 95 % en peso de uno o más principios activos de fórmula (I) , del 99,9 al 1 % en peso, especialmente del 99,8 al 5 % en peso de una mezcla sólida o líquida, que incluye del 0 al 25 % en peso, especialmente del 0,1 al 25 % en peso de un tensioactivo. La aplicación de las composiciones según la invención a los animales que van a tratarse puede tener lugar por vía tópica, por vía peroral, por vía parenteral o por vía subcutánea, estando presente la composición, por ejemplo, en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones, (soluciones orales) , polvos, comprimidos, bolos, cápsulas, golosinas masticables, collares, marcas auriculares y formulaciones de unción dorsal. Se entiende que formulaciones tópicas preferidas se refiere a una solución lista para usar en forma de formulación de pipeta para la aplicación en la piel, unción dorsal o pulverización que consiste a menudo en una dispersión o suspoemulsión o una combinación de principio activo y compuestos auxiliares de extensión. Se entiende que la expresión procedimiento de pipeta para la aplicación en la piel o unción dorsal se refiere a un concentrado listo para usar destinado a aplicarse de manera tópica y normal sobre el animal. Se prevé que este tipo de formulación se aplique directamente a una zona relativamente pequeña del animal, preferentemente sobre el lomo y cuartos traseros del animal o en uno o varios puntos a lo largo de la línea del lomo y los cuartos traseros. Se aplica como un volumen bajo de aproximadamente 0,05 a 1 ml por kg, preferentemente de aproximadamente 0,1 ml por kg, con un volumen total de desde 0,1 hasta 100 ml por animal, limitado preferentemente hasta un máximo de aproximadamente 50 ml. Sin embargo, no hace falta decir que el volumen total tiene que adaptarse al animal que necesita el tratamiento y será claramente diferente, por ejemplo, en gatos jóvenes y en ganado. Estas formulaciones de unción dorsal y pipeta para la aplicación en la piel están diseñadas para extenderse por todo el animal proporcionando protección o tratamiento a casi cualquier parte del animal. Incluso sí la administración se lleva a cabo aplicando un hisopo o pulverización de la formulación de unción dorsal o pipeta para la aplicación en la piel a un zona relativamente pequeña del pelaje, se observa que la sustancia activa se dispersa casi automáticamente a lo largo de amplias zonas del pelaje debido a la naturaleza extensible de los componentes en la formulación y ayudada por los movimientos del animal.

Formulaciones de unción dorsal o pipeta para la aplicación en la piel contienen de manera adecuada vehículos, que promueven una rápida dispersión a lo largo de la superficie de la piel o en el pelaje del animal huésped, y generalmente se consideran como aceites de extensión. Vehículos adecuados son, por ejemplo, soluciones oleosas; soluciones alcohólicas e isopropanólicas tales como soluciones de 2-octildodecanol o alcohol oleílico; soluciones en ésteres de ácidos monocarboxílicos, tales como miristato isopropílico, palmitato isopropílico, oxalato de ácido láurico, éster oleílico del ácido oleico, éster decílico de ácido oleico, laurato de hexilo, oleato de oleílo, oleato de decilo, ésteres de ácido cáprico de alcoholes grasos saturados de longitud de cadena C12-C18; soluciones de ésteres de ácidos dicarboxílicos, tales como ftalato de dibutilo, isoftalato de diisopropilo, éster diisopropílico del ácido adípico, adipato de di-n-butilo o también soluciones de ésteres de ácidos alifáticos, por ejemplo glicoles. Puede ser ventajoso que esté presente adicionalmente un agente de dispersión, tal como uno conocido de la industria farmacéutica o cosmética. Ejemplos son 2-pirrolidona, 2-(N-alquil) pirrolidona, acetona, polietilenglicol y los éteres y ésteres del mismo, propilenglicol o triglicéridos sintéticos.

Las soluciones oleosas incluyen por ejemplo aceites vegetales tales como aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de pino, aceite de linaza o aceite de ricino. Los aceites vegetales también pueden estar presentes en forma epoxidizada. También pueden usarse parafinas y aceites de silicona.

Una formulación de unción dorsal o puntual para su aplicación en la piel contiene generalmente del 1 al 98,9 % en peso de un compuesto de fórmula (I) , del 0,1 al 80 % en peso de agente de dispersión y del 1 al 98,9 % en peso de disolvente. El procedimiento de unción dorsal o de pipeta para aplicación en la piel es especialmente ventajoso para su uso en animales de rebaño tales como ganado, caballos, ovejas o cerdos, en los que es difícil o requiere mucho

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tiempo tratar a todos los animales por vía oral o mediante inyección. Debido a su simplicidad, este procedimiento puede usarse también por supuesto para los demás animales, incluidos mascotas o animales domésticos individuales, y se ve enormemente favorecido por los cuidadores de los animales, ya que a menudo puede llevarse a cabo sin la presencia especializada del veterinario.

Aunque se prefiere formular los productos comerciales como concentrados, el usuario final normalmente usará las formulaciones diluidas. Sin embargo, esto depende del modo de administración. Los productos administrados por vía oral se usan con mayor frecuencia en forma diluida o como aditivos de piensos, mientras que las formulaciones para unción dorsal y pipeta para la aplicación en la piel comerciales son normalmente concentrados listos para usar. Tales composiciones también pueden contener aditivos adicionales, tales como estabilizantes, agentes antiespumantes, reguladores de la viscosidad, agentes aglutinantes o de pegajosidad, así como otros principios activos, con el fin de lograr efectos especiales.

Las composiciones insecticidas y acaricidas de este tipo, que utiliza el usuario final, forman de un modo similar un constituyente de la presente invención.

En cada uno de los procedimientos de acuerdo con la invención para el control de plagas o en cada una de las composiciones de control de plagas de acuerdo con la invención, los principios activos de fórmula (I) pueden usarse en todas sus configuraciones estéricas o en mezclas de las mismas.

La invención también incluye un procedimiento de protección profiláctica de animales, especialmente ganado productivo, animales domésticos y mascotas, contra helmintos parásitos, que se caracteriza por que los principios activos de fórmula (I) o las formulaciones del principio activo preparadas a partir de los mismos se administran a los animales como aditivo al pienso, o en las bebidas o también en forma sólida o líquida, por vía oral o mediante inyección o por vía parenteral. La invención también incluye los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención para su uso en uno de dichos procedimientos.

Los siguientes ejemplos sirven simplemente para ilustrar la invención sin restringirla, representando el término principio activo cualquier sustancia tal como se describe en los ejemplos de preparación.

En particular, se preparan formulaciones preferidas tal como sigue:

(% = porcentaje en peso)

Ejemplos de formulación

1. Granulado

a) b)

(i) principio activo

5 % 10 %

caolín

94 % -

ácido silícico altamente disperso

1 % -

atapulgita

- 90 %

El principio activo se disuelve en cloruro de metileno, se pulveriza sobre el vehículo y se concentra posteriormente el disolvente mediante evaporación al vacío. Los granulados de este tipo pueden mezclarse con el pienso del animal.

(ii) principio activo 3 % polietilenglicol (pm 200) 3 % caolín 94 %

(pm = peso molecular)

El principio activo finamente molido se aplica de manera uniforme en una mezcladora al caolín que se ha humedecido con polietilenglicol. De esta manera, se obtienen gránulos recubiertos libres de polvo.

2. Comprimidos o bolos

I

principio activo 33,00 %

metilcelulosa

0,80 %

ácido silícico, altamente disperso

0,80 %

almidón de maíz

8,40 %

II

lactosa, crist. 22,50 %

almidón de maíz

17,00 %

celulosa, microcrist.

16,50 %

estearato de magnesio

1,00 %

I Se agita la metilcelulosa en agua. Tras haberse hinchado el material, se agita en ácido silícico y se suspende homogéneamente la mezcla. Se mezclan el principio activo y el almidón de maíz. Se trabaja la suspensión

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acuosa para dar mezcla y se amasa hasta producir una masa. Se granula la masa resultante a través de un tamiz 12 M y se seca. II Los 4 excipientes se mezclan completamente. III Se mezclan las mezclas preliminares obtenidas de acuerdo con I y II y se prensan para dar comprimidos o bolos.

3. Inyectables

A. Vehículo oleoso (liberación lenta)

(i)

principio activo 0,1 -1,0 g aceite de cacahuete añadir 100 ml

(ii)

principio activo 0,1 -1,0 g

aceite de sésamo 100 ml añadido

Preparación: Se disuelve el principio activo en parte del aceite mientras que se agita y, si se requiere, con 10 calentamiento suave, después, tras enfriar, se completa hasta el volumen deseado y se esteriliza por filtración a través de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poro de 0,22 μm.

B Disolvente miscible en agua (tasa de liberación promedio)

(i)

principio activo 0,1 -1,0 g 4-hidroximetil-1,3-dioxolano (glicerol formal) 40 g 1,2-propanodiol añadir 100 ml

(ii)

principio activo 0,1 -1,0 g glicerol dimetil cetal 40 g 1,2-propanodiol añadir 100 ml

Preparación: Se disuelve el principio activo en parte del disolvente mientras que se agita, se completa hasta el 15 volumen deseado y se esteriliza mediante filtración a través de un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,22 µm.

C. Solubilizado acuosa (liberación rápida)

(i)

principio activo 0,1 -1,0 g aceite de ricino polietoxilado (40 unidades de óxido de etileno) 10 g 1,2-propanodiol 20 g alcohol bencílico 1 g agua de inyec. Añadir 100 ml

(ii)

principio activo 0,1 -1,0 monooletato de sorbitano polietoxilado (20 unidades de óxido de etileno) 8 g 4-hidroximetil-1,3-dioxolano (glicerol formal) 20 g alcohol bencílico 1 g agua de inyec. añadir 100 ml

Preparación: Se disuelve el principio activo en los disolventes y el tensioactivo, y se completa con agua hasta el 20 volumen deseado. Se esteriliza por filtración a través de un filtro de membrana apropiado de 0,22 μm de tamaño de poro.

4. Unción dorsal

(i)

principio activo 5 g miristato de isopropilo 10 g isopropanol añadir 100 ml

(ii)

principio activo 2 g laureato de hexilo 5 g triglicérido de cadena media 15 g etanol añadir 100 ml

(iii) principio activo 2 g oleato de oleílo 5 g N-metilpirrolidona 40 g isopropanol añadir 100 ml

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(continuación)

5. Unción puntual

(i)

principio activo 0 -15 g dietilenglicol monoétileter añadir 100 ml

(ii)

principio activo 10 -15 g palmitato de octilo 10 g isopropanol añadir 100 ml

(iii) principio activo 10 -15 g isopropanol 20 g alcohol bencílico añadir 100 ml

6. Pulverización

(i)

principio activo 1 g isopropanol 40 g carbonato de propileno añadir 100 ml

(ii)

principio activo 1 g propilenglicol 10 g isopropanol añadir 100 ml

Los sistemas acuosos también pueden usarse preferentemente para aplicación oral y/o intrarruminal. Las composiciones también pueden contener aditivos adicionales, tales como estabilizantes, por ejemplo cuando sea

5 apropiado, aceites vegetales epoxidados (aceite de coco, aceite de semilla de colza o aceite de soja epoxidados); antiespumantes, por ejemplo aceite de silicona, conservantes, reguladores de la viscosidad, aglutinantes, agentes de pegajosidad, así como fertilizantes u otros principios activos para lograr efectos especiales.

También pueden añadirse a las composiciones descritas sustancias o aditivos biológicamente activos adicionales, que son neutros para los compuestos de fórmula (I) y no tienen un efecto perjudicial sobre el animal huésped que va

10 a tratarse, así como vitaminas o sales minerales.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención. La letra “h” significa hora. Los materiales de partida se conocen y están disponibles comercialmente de manera parcial o pueden producirse en analogía a procedimientos conocidos per se.

El análisis de las muestras purificadas se realiza en cada caso usando un sistema de autopurificación Waters

15 (HPLC/EM) con una columna de fase inversa usando el procedimiento A o B descritos más adelante. Las muestran se caracterizan mediante m/z y el tiempo de retención. Los tiempos de retención proporcionados anteriormente se refieren en cada caso al uso de un sistema de disolventes que comprende dos disolventes diferentes, disolvente A: H2O + 0,01 %de HCOOH, y disolvente B: CH3CN + 0,01 % de HCOOH).

-Procedimiento A: columna Daisogel SP-120-ODS-AP 5 µm, 150 x 3 mm) de Bischoff, Leonberg, Alemania, caudal 20 de 2,00 ml / min con un gradiente de flujo dependiente del tiempo como se da en la Tabla:

Tiempo [min]

A [ %] B [ %]

0,5

90 10

1,0

74 26

1,5

60 40

2,0

47 53

2,5

36 64

3,0

26 74

3,5

19 81

4,0

13 87

4,25

10 90

4,5

8 92

4,75

7 93

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6 94

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5 95

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-Procedimiento B: columna Waters XTerra MS C18 5 µm, 50 x 4,6 mm (Waters), caudal de 3,00 ml / min de flujo con un gradiente en función del tiempo, tal como figura en la tabla:

Tiempo [min]

A [ %] B [ %]

0

90 10

0,5

90 10

2,5

5 95

2,8

5 95

2,9

90 10

3,0

90 10

Ejemplo 1

Preparación de N-{5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-2-metil-tiofen-3-ilmetil}propionamida (compuesto 1.6 en la Tabla 1)

Etapa A: a una solución de 2-acetil-5-metiltiofeno (26,6 g) y NaOAc (17,2 g) en agua (100 ml) a temperatura ambiente se añade bromo (9,7 ml). Después de 12 horas a temperatura ambiente la reacción se inactiva con una solución acuosa 1 M de tiosulfato de sodio (100 ml) y se extrae tres veces con acetato de etilo (250 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío para producir 1-(4-bromo-5-metil-tiofen-2-il)-etanona (41,8 g) como un aceite marrón. El producto bruto se usa sin purificación adicional. Etapa B: a una solución de 1-(3,5-dicloro-fenil) 2,2,2-trifluoro-etanona (56 g) y 1-(4-bromo-5-metil-tiofen-2-il)etanona (41 g) en THF seco (500 ml) se añade LiH (3,2 g). Después de 5 horas a 60 º C bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió terc-butil metil éter (500 ml) a la mezcla de reacción. La reacción se inactiva lentamente con agua (500 ml) a 5 ºC y se extrae adicionalmente dos veces con terc-butil metil éter (500 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío para producir 1-(4-bromo-5-metil-tiofen-2-il)-3-(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butan-1-ona (110 g, pureza del 77 %) como un aceite marrón. El producto bruto se usa sin purificación adicional. Etapa C: a una solución de –(4-bromo-5-metil-tiofen-2-il)-3-(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butan-1-ona (110 g, 77 % de pureza) a 0 ºC se añaden trietilamina (53 ml) y anhídrido trifluoroacético (38 ml). Después de 12 horas a temperatura ambiente, la reacción se inactiva con agua (200 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se separa y se extrae adicionalmente con diclorometano dos veces. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua, se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío para dar 1-(4bromo-5-metil-tiofen-2-il)-3-(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-but-2-en-1-ona (95 g, pureza del 71 %) como un aceite marrón. El producto bruto se usa sin purificación adicional. Etapa D: a una solución de 1-(4-bromo-5-metil-tiofen-2-il)-3-(3,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-but-2-en-1-ona (84 g, 71 % de pureza) en EtOH (1000 ml) a temperatura ambiente se añaden clorhidrato de hidroxilamina (13 g) y NaOH (18 g). Después de 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra al vacío, se diluye con éter dietílico y agua. La fase acuosa se separa y se extrae adicionalmente con éter dietílico dos veces. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (1800 g) eluyendo con una mezcla de heptano y diclorometano (4:1) para dar 3-(4-bromo-5-metil-tiofen-2-il)-5-(3,5-dicloro-fenil)-5trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol (47 g) como cristales de color marrón claro. Etapa E: a una solución de Zn(CN)2 (1,2 g) y 3-(4-bromo-5-metil-tiofen-2-il)-5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil4,5-dihidro-isoxazol (4,6 g) en DMF (12 ml) se añade tetraquis(trifenilfosfina paladio (O) (1,2 g). Después de 1 hora a 120 ºC en el microondas, la reacción se inactiva con agua (150 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se filtra sobre celite. La fase acuosa se separa y se extrae adicionalmente con éter dietílico dos veces. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl, se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío. El producto bruto se purifica en una HPLC semipreparativa para dar 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-2-metil-tiofen-3-carbonitrilo (2,2 g) como un cristal de color beige. Etapa F: a una solución de 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-2-metil-tiofen-3carbonitrilo (2,8 g) en THF (21 ml) a reflujo se añade un complejo de borano sulfuro de dimetilo (0,73 ml). Después de 30 minutos a reflujo, la reacción se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade HCl (6,2 ml, 1,25 M en MeOH) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 30 minutos. Después, la mezcla se concentra al vacío para dar C-{5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-2-metil-tiofen-3-il}metilamina como una espuma marrón (2,9 g). El producto bruto se usa sin purificación adicional. Etapa G: a una solución de 5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-2-metil-tiofen-3il)metilamina (816 mg) y DIPEA (1 ml) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se añade cloruro de propionilo (0,17 ml). Después de 3 horas a temperatura ambiente, la reacción se inactiva con agua. La fase acuosa se separa y se extrae adicionalmente con diclorometano dos veces. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío. El producto bruto se purifica en una HPLC semipreparativa y

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mediante cristalización en una mezcla de éter dietílico/éter de petróleo para dar N-{5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-2-metil-tiofen-3-ilmetil}-propionamida (compuesto 1,6, 122 mg) como cristales de color blanco. EM (HPLC/EM): 465 (MH+). Tiempo de retención: 1,96 min.

Ejemplo 2

Preparación de 3-ciano-N-{5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-2-metil-tiofen-3-ilmetil}propionamida (compuesto 1.39 en la Tabla 1)

A una solución de DIPEA (0,36 ml) y C-{5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-2-metil-tiofen3-il)metilamina (286 mg) (286 mg, Ejemplo 1, etapa F) en diclorometano (5 ml) se añade ácido 3-cianopropiónico (104 mg) y PyBOP (400 mg). Después de 4 horas a temperatura ambiente, la reacción se inactiva con agua. La fase acuosa se separa y se extrae adicionalmente con diclorometano dos veces. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío. El producto bruto se purifica en una HPLC semipreparativa para dar 3ciano-N-{5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil)-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-2-metil-tiofen-3-ilmetil}-propionamida (compuesto 1.39, 67 mg) como una resina de color beige. EM (HPLC/EM): 491 (MH+). Tiempo de retención: 1,90 min.

Ejemplo 3

Preparación de {2-metil-5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-ilmetil}-amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico (Compuesto 2.3 en la Tabla 2)

Etapa A: a una solución de éster metílico de ácido 2-metil-furan-3-carboxílico (25,0 g) en DMF (75 ml) en nitrógeno a 0 ºC se añade, gota a gota, oxicloruro de fósforo (33 ml). Después de 3 horas 30 minutos a 40 ºC, la mezcla de reacción se vierte lentamente sobre agua a 0 ºC y cuidadosamente se añade NaOH 5 N. La mezcla se extrae tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de éter dietílico y acetato de etilo (3:1) para producir éster metílico del ácido 5-formil-2-metil-furan-3-carboxílico (22,36 g) como un sólido amarillo. EM (HPLC/EM): 169 (MH+). Etapa B: a una solución de éster metílico del ácido 5-formil-2-metil-furan-3-carboxílico (87,2 g) en THF (1200 ml) en nitrógeno a 0 ºC se añade en 30 minutos bromuro de metilmagnesio (370,5 ml, 1,4 M en THF). Después de 1 hora a 0 ºC, la reacción se inactiva con una solución acuosa saturada de NH4Cl en agua. La mezcla se agita 1 hora a 0 ºC y después se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío para dar éster metílico del ácido 5-(1-hidroxi-etil)-2-metil-furan-3carboxílico (94,5 g) como un sólido amarillo. El producto bruto obtenido se usa sin purificación adicional. EM (HPLC/EM): 185 (MH+). Etapa C: a una solución de éster metílico del ácido 5-(1-hidroxi-etil)-2-metil-furan-3-carboxílico (94,5 g) en diclorometano (1000 ml) se añade, en porciones, dióxido de manganeso (669 g). Después de 72 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de un tapón de gel de sílice y la torta de filtración se lava varias veces con acetato de etilo. El filtrado se concentra al vacío para dar el éster metílico del ácido 5acetil-2-metil-furan-3-carboxílico (78 g) como un sólido amarillo. El producto bruto obtenido se usa sin purificación adicional. EM (HPLC/EM): 183 (MH+). Etapa D: a una solución de 5-bromo-1,2,3-tricloro-benceno (10,2 g) en éter dietílico (150 ml) en nitrógeno a 78 ºC se añade, en 20 minutos, n-BuLi (16,5 ml, 2,5 M en hexano). Después de 20 minutos a -78 ºC, a la mezcla de reacción se añade una solución de trifluoroacetato de etilo (5,15 ml) en éter dietílico (50 ml) durante 15 minutos. Después de 40 minutos a -78 ºC, la mezcla de reacción se calienta lentamente hasta la temperatura ambiente y después se inactiva con una solución acuosa saturada de NH4Cl. La fase acuosa se extrae tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío. El producto bruto se purifica mediante destilación al vacío para dar 2,2,2-trifluoro-1-(3,4,5-tricloro-fenil)-etanona (9,20 g) como un sólido amarillo. Etapa E: a una solución de 2,2,2-trifluoro-1-(3,4,5-tricloro-fenil)-etanona (35,33 g) y éster metílico del ácido 5acetil-2-metil éster furan-3-carboxílico (20 g) en THF (300 ml) se añade LiH (1,76 g). Después de 1 hora y media a 60 ºC se añade MTBE (450 ml) y la mezcla de reacción se vierte sobre agua (750 ml) a 0 ºC. La fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío para dar 62,3 g de éster metílico de ácido 2-metil-5-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(3,4,5-tricloro-fenil) butiril]-furan-3carboxílico. El producto bruto se usa sin purificación adicional. EM (HPLC/EM): 459 (MH+). Etapa F: a una solución de éster metílico de ácido 2-metil-5-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-(3,4,5-tricloro-fenil) butiril]furan-3-carboxílico (50,5 g) y trietilamina (30,6 ml) en diclorometano (700 ml) se añade, gota a gota, anhídrido trifluoroacético (21,5 ml). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se diluye con agua y la fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con una solución saturada de NaHCO3, con agua y con una solución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo (95:5) para producir éster metílico del ácido (E/Z)-2-metil-5-[4,4,4-trifluoro-3(3,4,5-tricloro-fenil)-but-2-enoil]-furan-3-carboxílico como un sólido amarillo. EM (HPLC/EM): 441 (MH+). Etapa G: a una solución de éster metílico de ácido (E / Z)-2-metil-5-[4,4,4-trifluoro-3-(3,4,5-tricloro-fenil)-but-2

10

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35

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enoil]-furan-3-carboxílico (29,1 g) en diclorometano (650 ml) a 0 ºC se añaden hidróxido de cesio monohidrato (33,2 g) y clorhidrato de hidroxilamina. La mezcla se calienta lentamente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 1 hora y media. La mezcla de reacción se inactiva con agua. La fase orgánica se separa y se lava dos veces con HCl 2 M, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (1400 g) eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo (95:5 a 90:10) para producir éster metílico del ácido 2-metil-5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]furan-3-carboxílico (8,69 g) como un sólido blanco. EM (HPLC/EM): 456 (MH+). Etapa H: a una solución de éster metílico de ácido 2-metil-5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-furan-3-carboxílico (5,0 g) en éter dietílico (100 ml) en nitrógeno a -5 ºC. Después de 15 minutos a 5 ºC, se elimina el baño frío. Después de 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se inactiva con una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separa y se lava con una solución saturada de NaHCO3 y con una solución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. El producto bruto se purifica en una HPLC semipreparativa para dar {2-metil-5-[5-(3,4,5triclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-il}-metanol (3,88 g) como una espuma blanca. EM (HPLC/EM): 428 (MH+). Etapa I: a una solución de {2-metil-5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-il)metanol (3,88 g) en diclorometano (100 ml) se añade, en porciones, dióxido de manganeso (9,64 g). Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de un tapón de celite y la torta de filtración se lava con diclorometano. El filtrado se concentra al vacío para dar 2-metil-5-[5-(3,4,5-triclorofenil)-5trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-carbaldehído (3,16 g) como una espuma blanca. El producto bruto obtenido se usa sin purificación adicional. EM (HPLC/EM): 426 (MH+). Etapa J: una mezcla de 2-metil-5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3carbaldehído (2,15 g), carbamato de terc-butilo (1,80 g), ácido trifluoroacético (0,78 ml) y trietilsilano (2,48 ml) en acetonitrilo (23 ml) se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de diluir con acetato de etilo, la mezcla de reacción se inactiva con una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaHCO3 y con una solución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4 y se concentran al vacío. El producto bruto se purifica en una HPLC semipreparativa para dar éster terc-butílico de ácido {2-metil-5[5-(3,4,5-triclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-ilmetil}-carbámico (2,10 g, compuesto 2.4 en la Tabla 2), como una espuma de color amarillo claro. EM (HPLC/EM): 527 (MH+). Etapa K: a una solución de éster terc-butílico de ácido {2-metil-5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-ilmetil}-carbámico (2,05 g) en diclorometano (20 ml) se añade ácido trifluoroacético (6,0 ml). Después de 45 minutos a temperatura ambiente, se añade una solución acuosa de NaOH (2 M) hasta alcanzar un pH = 12 y la mezcla de reacción se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar C-{2-metil-5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-il}-metilamina (1,64 g, compuesto de 2.5 en la Tabla 2) como una espuma de color amarillo claro. El producto bruto obtenido se usa sin purificación adicional. EM (HPLC/EM): 410 (MH+). Tiempo de retención: 1,27 min. Etapa L: a una solución de C-{2-metil-5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-il}metilamina (200 mg) en diclorometano (4 ml) se añade ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico (81 mg), PyBOP (268 mg) y DIPEA (0,244 ml). Después de 24 horas a temperatura ambiente, la reacción se inactiva con agua. La mezcla se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaHCO3 y con una solución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se concentran al vacío. El producto bruto se purifica en una HPLC semipreparativa para dar {2-metil-5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-ilmetil}-amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico (189 mg, Compuesto 2.3 en la Tabla 2) como una espuma blanca. EM (HPLC/EM): 525 (MH+). Tiempo de retención: 1,97 min.

Ejemplo 4

Preparación de {2-metil-5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-ilmetil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (compuesto 2.2 en la Tabla 2)

Una mezcla de 2-metil-5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-carbaldehído (250 mg, Ejemplo 3, etapa I), amida de ácido ciclopropanocarboxílico (160 mg), ácido trifluoroacético (0,142 ml) y trietilsilano (0,301 ml) en tolueno (4 ml) se somete a reflujo durante la noche. Tras 23 horas, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El producto bruto se purifica en una HPLC semipreparativa para dar {2-metil-5-[5-(3,4,5tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-ilmetil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (251 mg, Compuesto 2.2 en la Tabla 2) como una espuma amarillenta. EM (HPLC/EM): 495 (MH+). Tiempo de retención: 2,02 min.

Las sustancias mencionadas en la siguiente Tabla 1 se preparan de forma análoga a los procedimientos descritos anteriormente. Los compuestos son de fórmula

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en la que el significado de las variables se da en la Tabla 1. Los siguientes datos físicos se obtienen según el procedimiento de caracterización HPLC / EM descrito anteriormente. Los valores del punto de fusión se indican en ºC. Tabla 1:

Nº de compuesto

-CH(R5)-N(R6)-Z R2' Procedimiento analítico EMcalc. m/z Rt *b [min]

1.1

H B 450 451 1,65

1.2

imagen20 H B 476 477 2,01

1.3

H B 490 491 2,09

1.4

H

1.5

Cl A 552 553 4,88

1.6

H B 464 465 1,96

1.7

H

1.8

imagen21 H B 478 479 2,05

1.9

H

1.10

H

E12707629

13-07-2015

(continuación)

Nº de compuesto

-CH(R5)-N(R6)-Z R2' Procedimiento analítico EMcalc. m/z Rt *b [min]

1.11

H

1.12

H B 518 519 2,06

1.13

H

1.14

H

1.15

H

1.16

H B 408 407 1,3

1.17

H

1.18

Cl A 547 548 5,42

1.19

H

1.20

Cl A 548 549 4,47

1.21

Cl A 546 547 4,67

1.22

H

E12707629

13-07-2015

(continuación)

Nº de compuesto

-CH(R5)-N(R6)-Z R2' Procedimiento analítico EMcalc. m/z Rt *b [min]

1.23

H

1.24

Cl A 580 581 4,98

1.25

H

1.26

Cl A 576 577 4,72

1.27

H

1.28

H B 480 481 1,96

1.29

imagen22 H

1.30

Cl A 528 529 4,18

1.31

H

1.32

H B 496 497 2,02

1.33

H

1.34

H

1.35

H

E12707629

13-07-2015

(continuación)

Nº de compuesto

-CH(R5)-N(R6)-Z R2' Procedimiento analítico EMcalc. m/z Rt *b [min]

1.36

H

1.37

Cl A 560 561 3,66

1.38

H B 475 476 1,93

1.39

H B 489 490 1,91

1.40

imagen23 H

1.41

H

1.42

H

1.43

H

1.44

H B 506 507 1,90

1.45

H

1.46

H

1.47

H

E12707629

13-07-2015

(continuación)

Nº de compuesto

-CH(R5)-N(R6)-Z R2' Procedimiento analítico EMcalc. m/z Rt *b [min]

1.48

H

1.49

H

1.50

H

1.51

Cl A 508 509 4,39

1.52

H

1.53

H

1.54

H

1.55

imagen24 Cl B 498 499 2,10

1.56

Cl B 510 511 2,14

1.57

Cl A 540 541 4,12

1.58

Cl A 544 545 4,43

Las sustancias mencionadas en la siguiente Tabla 2 se preparan de forma análoga a los procedimientos descritos anteriormente. Los compuestos son de fórmula

E12707629

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imagen25

en la que el significado de las variables se da en la Tabla 2. Los siguientes datos físicos se obtienen según el procedimiento de caracterización HPLC / EM descrito anteriormente. Los valores del punto de fusión se indican en ºC. Tabla 2:

Nº de compuesto

-CH(R5)-N(R6)-Z R2' Procedimiento analítico EMcalc. m/z Rt *b [min]

2.1

Cl B 482 483 2,00

2.2

Cl B 494 495 2,02

2.3

Cl B 524 525 1,97

2.4

Cl B 526

2.5

Cl B 426 427 1,27

2.6

Cl B 496 497 2,11

2.7

Cl B 508 509 1,98

2.8

Cl B 568 569 1,94

2.9

Cl B 514 515 2,08

2.10

Cl B 493 494 2,00

E12707629

13-07-2015

(continuación)

Nº de compuesto

-CH(R5)-N(R6)-Z R2' Procedimiento analítico EMcalc. m/z Rt *b [min]

2.11

Cl B 507 508 1,98

2.12

Cl B 498 499 2,03

2.13

Cl B 536 537 2,13

2.14

imagen26 Cl B 512 513 1,73

2.15

Cl B 528 529 1,93

2.16

Cl B 544 545 1,52

2.17

Cl B 560 561 1,65

2.18

Cl B 496 497 1,93

2.19

Cl B 508 509 1,86

2.20

Cl 524 525

2.21

CI B 552 553 2,16

2.22

Cl B 536 537 2,12

E12707629

13-07-2015

(continuación)

Nº de compuesto

-CH(R5)-N(R6)-Z R2' Procedimiento analítico EMcalc. m/z Rt *b [min]

2.23

Cl 576 577

2.24

Cl B 538 539 2,04

2.25

Cl B 524 525 2,06

2.26

Cl B 554 555 2,00

2.27

Cl B 538 539 2,23

2.28

Cl

Ejemplos biológicos:

1. Actividad in vitro contra Ctenocephalides felis (pulga del gato).

Se coloca una población adulta mixta de pulgas en una placa de 96 pocillos de formato adecuado de modo que se

5 permite el acceso de las pulgas y que se alimenten con sangre tratada mediante un sistema de alimentación artificial. Las pulgas se alimentan con sangre tratada durante 24 horas, después de lo cual se registra el efecto del compuesto. Se determina la actividad insecticida basándose en el número de pulgas muertas recuperadas del sistema de alimentación. En esta prueba los siguientes ejemplos mostraron más del 80 % (CE80) de eficacia a 100 ppm: Compuestos 1.1 -1.3. 1.5. 1.6. 1.8. 1.12. 1.18. 1.20. 1.21. 1.26. 1.28. 1.30. 1.32. 1.36 -1.39. 1.44. 1.51. 1.55

10 1.58. 2.1 -2.22 y 2.24 -2.28.

2. Actividad in vitro contra Rhipicephalus sanguineus (garrapata del perro).

Se usa una población de garrapatas adultas limpias para sembrar una placa de 96 pocillos de formato adecuado que contiene las sustancias de prueba que van a evaluarse para determinar la actividad antiparasitaria. Cada compuesto se analiza mediante dilución en serie con el fin de determinar su dosis eficaz mínima (DEM). Se dejan las garrapatas

15 en contacto con el compuesto de prueba durante 10 minutos y después se incuban a 28 ºC y al 80 % de humedad relativa durante 7 días, durante lo cual se monitoriza el efecto del compuesto de prueba. La actividad acaricida se confirma si las garrapatas adultas están muertas.

En esta prueba los siguientes ejemplos mostraron más del 80 % (CE80) de eficacia a 640 ppm: 1.1 -1.3. 1.5. 1.6.

1.8. 1.12. 1.28. 1.30. 1.32. 1.36 -1.39. 1.44. 1.55 -1.58. 2.1 -2.4. 2.6 -2.22 y 2.24 -2.27.

20 3. Actividad in vivo contra ninfas de Rhipicephalus sanguineus en jerbos de Mongolia (Meriones unguiculatus) (aplicación oral)

Un día antes del tratamiento, se infestó a los jerbos con ninfas de R. sanguineus. El día 0, se trató a los animales por vía oral mediante sonda con el compuesto de prueba formulado a una dosis dada. Se dejan las garrapatas sobre los animales hasta que están completamente repletas. Siete días después de la infestación, se recogen y cuentan las 25 ninfas completamente repletas que cayeron. La eficacia en la destrucción se expresa como una reducción en el

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13-07-2015

número de garrapatas en comparación con un grupo tratado con placebo, usando la fórmula de Abbot. En esta prueba los siguientes ejemplos mostraron más del 90 % (CE90) de eficacia a 100 mg/kg: 1.2. 2.1.

4. Actividad in vivo contra ninfas de Rhipicephalus sanguineus en jerbos de Mongolia (Meriones unguiculatus) (aplicación por pulverización)

5 El día 0, se tratan los jerbos con el compuesto de prueba a una dosis dada mediante aplicación por pulverización. El día +1 (+2) , se infestan los animales con ninfas de R. sanguineus. Se dejan las garrapatas sobre los animales hasta que están completamente repletas. Siete días después de la infestación, se recogen y cuentan las ninfas completamente repletas que cayeron. La eficacia en la destrucción se expresa como una reducción en el número de garrapatas en comparación con un grupo tratado con placebo, usando la fórmula de Abbot.

10 En esta prueba, los siguientes ejemplos mostraron más del 80 % (CE80) de eficacia a 10 mg/kg: 1.6. 1.36. 1.55. 1.56.

2.1. 2.7. 2.8. 2.11. 2.14 y 2.15.

5. Actividad in vivo contra Ctenocephalides felis (pulga del gato) en jerbos de Mongolia (Meriones unguiculatus) (aplicación por pulverización)

El día 0, se tratan los jerbos con el compuesto de prueba a una dosis dada mediante aplicación por pulverización o

15 con unción dorsal. En el día +1 se infestan los animales con una población adulta mixta de pulgas del gato. Se realiza la evaluación de la eficacia a las 24 horas y a las 48 horas de la infestación contando el número de pulgas vivas recuperadas de los jerbos. Se expresa la eficacia como comparación con un grupo tratado con placebo usando la fórmula de Abbot.

En esta prueba, los siguientes ejemplos mostraron más del 80 % (CE80) de eficacia a 100 mg/kg: 1.44. 1.57. 2.1. 2.3.

20 2.9. 2.12 y 2.14.

Claims (17)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula

   imagen1

   incluyendo todos los isómeros geométricos y estereoisómeros, N-óxidos, S-óxidos y sales del mismo, en la que

   X es S(O)m, O o NR5' y X1 y X2 son cada uno independientemente del otro CR3 o N, m es un número entero de 0 a 2; R5' es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 o alcoxicarbonilo C1-C6; cada R3 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, amino, N-mono-o N,N-di-alquilamino C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, ciano, nitro o fenilo, piridilo o pirimidilo sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, ciano o nitro; B y B' son cada uno independientemente un grupo CR2'; B1, B2 y B3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CR2' y N; cada R2' es independientemente del otro H o R2; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, N-mono-o N, N-di-alquilamino C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, ciano (-CN) o nitro (-NO2); R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 o cicloalquilalquilo C4-C7, cada uno sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de R4; R4 es halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, ciano o nitro; R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno o ciano; o R5 y X2 junto con los átomos de C intermedios forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros; o R5 y X1 junto con los átomos de C intermedios forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros; R6 es H; alquilo C1-C6, que está sin sustituir o sustituido con alcoxi C1-C4, ciano, fenilo, etenilo o etinilo; alquilcarbonilo C2-C7-; haloalquilcarbonilo C2-C7; o alcoxicarbonilo C2-C7; Z es alquilo C1-C6, un grupo -C (O)-Q, un grupo -C (S)-Q o un grupo -S(O)tQ; t es 1 o 2; Q es alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6; NR7R8; C(O)OR7; C(O)R7; alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, NHC(O)R7, alcoxicarbonilo C1-C6, sulfonamido, N-mono-o N,N, dialquilsulfonamido C1-C4, C(O)NR7R8, alcanoílo C2-C8, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4, o heterociclilo de 4 a 6 miembros sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4; alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2; arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4; o heterociclilo de 4 a 6 miembros sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4; y R7 y R8 son cada uno independientemente del otro H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C4.

2. 2.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que B1, B2 y B3 con cada uno CR2'.

3. 3.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que X es S(O)m, uno de X1 y X2 es CR3 y el otro es N

   o independientemente CR3, en el que R3 es cada uno independientemente H o alquilo C1-C2, y m es un número entero de 0 a 2.
4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es haloalquilo C1-C3, en particular, CF3.

   31 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40
5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula

   imagen2

   en la que R2, X, X1, X2 y Z son como se definen en la reivindicación 1 y n es un número entero de 1 a 3.

6. 6.

   Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Z es un grupo -C(O)-Q.

7. 7.

   Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q es alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, que está cada uno sin sustituir o sustituido con cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C2, haloalquilcarbonilamino C1-C2 o dioxolanilo; cicloalquilo C3-C6 sin sustituir o sustituido con metilo; fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4; tienilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo o pirimidinilo, que están cada uno sin sustituir o sustituidos por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4; 1,3-dioxan 2-ilo o 1,3dioxolan-2-ilo; o pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o tianilo que están cada uno sin sustituir o sustituidos por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4.

8. 8.

   Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q es alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, ciclopropilo, ciclobutilo, haloalquilo C1-C3, ciano-alquilo-C1-C2, alcoxi C1-C2-alquilo-C1-C2, alquiltio C1-C2-alquilo C1-C2, alquilsulfinil C1-C2-alquilo-C1-C2, alquilsulfonil C1-C2-alquilo C1-C2, haloalquilcarbonilamino C1-C2-alquilo-C1-C2, tetrahidrofuranilo o 2-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo.

9. 9.

   Un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 5, en el que n es un número entero de 1 a 3, cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6 y ciano; X es S(O)m, O o NR5'; m es un número entero de 0 a 2; R5'’ es H o alquilo C1-C2; uno de X1 y X2 es CR3'; y el otro es N o independientemente CR3'; R3' es H o alquilo C1-C2; Z es un grupo S(O)2-alquilo C1-C2 o un grupo -C(O)-Q; y Q es alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, cada uno está sin sustituir o sustituido con cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, alquilsufinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C2, haloalquilcarbonilamino C1-C2 o dioxanilo; cicloalquilo C3-C6 sin sustituir o sustituido con metilo; fenilo, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4; furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo o pirimidinilo, que están cada uno sin sustituir o sustituidos por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4; o pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o tianilo que está cada uno sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4.

10. 10.

    Un compuesto de fórmula

    imagen3

    incluyendo todos los isómeros geométricos y estereoisómeros, N-óxidos y sales del mismo, en la que los radicales R2' son cada uno independientemente del otro H, halógeno o trifluorometilo, con la condición de que al menos 2 radicales R2' no son H; R3 es hidrógeno o metilo; Z es un radical -C(O)-Q; y Q es alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, ciclopropilo, ciclobutilo, haloalquilo C1-C3, ciano-alquilo C1-C2, alcoxi-C1-C2-alquilo C1-C2, alquiltio C1-C2 alquilo C1-C2, alquilsulfinilo-C1-C2-alquilo C1-C2, alquilsulfonilo C1-C2-alquilo C1-C2, haloalquilcarbonilamino-C1-C2alquilo C1-C2, tetrahidrofuranilo o 2-(1,3 dioxolan-2-il)-n-propilo.
11. 11. Un compuesto de fórmula (Ib) de acuerdo con la reivindicación 10, que es N-{5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-2-metil-tiofen-3-ilmetil}-propionamida; N-{5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-2-metil-tiofen-3-ilmetil}-propionamida; {2-metil-5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil}-amida de ácido

    32 5

    10

    15

    20

    25

    30

    ciclopropanocarboxílico; {2-metil-5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; {2-metil-5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil}-amida de ácido tetrahidrofuran2-carboxílico; o {2-metil-5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil}-amida de ácido tetrahidrofuran-2-carboxílico.
12. 12. Un compuesto de fórmula

    imagen4

    incluyendo todos los isómeros geométricos y estereoisómeros, N-óxidos y sales del mismo, en la que los radicales R2' son cada uno independientemente del otro H, halógeno o trifluorometilo, con la condición de que al menos 2 radicales R2' no sean H; R3 es hidrógeno o metilo; Z es un radical -C(O)-Q; y Q es alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, ciclopropilo, ciclobutilo, haloalquilo C1-C3, ciano-alquilo C1-C2, alcoxi-C1-C2-alquilo C1-C2, alquiltio C1-C2 alquilo C1-C2, alquilsulfinilo-C1-C2-alquilo C1-C2, alquilsulfonilo C1-C2-alquilo C1-C2, haloalquilcarbonilamino-C1-C2alquilo C1-C2, tetrahidrofuranilo o 2-(1,3 dioxolan-2-il)-n-propilo.

13. 13.

    Un compuesto de fórmula (Ic) de acuerdo con la reivindicación 12, que es N-{5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-2-metil-furan-3-ilmetil}-propionamida; N-{5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-2-metil-furan-3-ilmetil}-propionamida; {2-metil-5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-ilmetil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; {2-metil-5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-ilmetil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico; {2-metil-5-[5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-ilmetil}-amida de ácido tetrahidrofuran3-carboxílico; o {2-metil-5-[5-(3,4,5-tricloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidro-isoxazol-3-il]-furan-3-ilmetil}-amida de ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico.

14. 14.

    Composición para el control de parásitos, que comprende como principio activo al menos un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, además de un vehículo y/o un dispersante.

15. 15.

    Uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparación de una composición farmacéutica contra parásitos en y sobre vertebrados.

16. 16.

    Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que los vertebrados son animales de sangre caliente.

17. 17.

    Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que los vertebrados son peces.

    33