ES2962793T3 - Método para preparar 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida - Google Patents
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Abstract
Se describen métodos para preparar compuestos de Fórmula 1 y 1A. Un método utiliza un grupo protector de amina carbamato de terc-butilo y un intermedio de Fórmula 7. Otro método utiliza un grupo protector de amina carbamato de bencilo y un intermedio de Fórmula 4. También se describe un compuesto, fenilmetil N-[2-oxo-2- [(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]carbamato (un compuesto de Fórmula 4). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método para preparar 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención pertenece a un método para preparar 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida y sus sales.
ANTECEDENTES
El documento WO 2010/070068 describe compuestos de isoxazolina que son útiles en el control de parásitos, en particular ectoparásitos, en y sobre animales de sangre caliente.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de 1A
con un compuesto de Fórmula 3
y un reactivo de acoplamiento, en presencia de una base y opcionalmente también en presencia de un disolvente inmiscible en agua, para formar un compuesto intermedio de Fórmula 7,
en donde el agente de acoplamiento es W,W-carbonildiimidazol; y (B1) poner en contacto el compuesto intermedio de Fórmula 7 con un ácido de Fórmula 5
HX 5
DETALLES DE LA INVENCIÓN
Tal como se utilizan en esta memoria, el término "comprende", la expresión "que comprende", el término "incluye", "incluido", "tiene", la expresión "que tiene", el término "contiene" o la expresión "que contiene", o cualquier otra variación de los mismos, pretenden cubrir una inclusión no exclusiva. Por ejemplo, una composición, una mezcla, proceso, método, artículo o aparato que comprende una lista de elementos no se limita necesariamente a esos elementos, sino que puede incluir otros elementos que no se enumeran expresamente o inherentes a tal composición, mezcla, proceso, método, artículo o aparato. Además, a menos que se indique expresamente lo contrario, "o" se refiere a un o inclusivo y no a un o exclusivo. Por ejemplo, una condición A o B es satisfecha por cualquiera de las siguientes afirmaciones: A es verdadero (o está presente) y B es falso (o no está presente), A es falso (o no está presente) y B es verdadero (o está presente), y tanto A como B son verdaderos (o están presentes).
Además, se pretende que los artículos indefinidos "un" y "una" que preceden a un elemento o componente de la invención no sean restrictivos con respecto al número de casos (es decir, apariciones) del elemento o componente. Por lo tanto, se debe leer que "un" o "una" incluye uno/una o al menos uno/una, y la forma de la palabra en singular del elemento o componente también incluye el plural, a menos que sea obvio que se pretenda que el número sea singular.
La expresión "reactivo de acoplamiento" se refiere a un reactivo utilizado para activar un grupo funcional de ácido carboxílico para facilitar su condensación con un grupo funcional de amina para formar un enlace amida.
Un compuesto de Fórmula 1 en forma de sal HX es un compuesto de Fórmula 1A
en donde X es Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)1/2 o (PO4)1/3.
el compuesto de Fórmula 1A representa una sal del compuesto de Fórmula 1 y, alternativamente, se puede representar como la Fórmula 1AA que se muestra a continuación:
en donde X es Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)1/2 o (PO4)1/3.
Cuando se indica que X es (SO4)1/2, esto significa que el ácido sulfúrico forma una sal de sulfato con el compuesto de Fórmula 1 como se muestra más adelante; en donde las dos estructuras corresponden respectivamente a la Fórmula 1AA y a la Fórmula 1A.
Un compuesto de Fórmula 1 es 2-amino-W-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida. Un compuesto de Fórmula 1A es hidrocloruro de 2-amino-W-(2 ,2 ,2-trifluoroetil)acetamida.
Realizaciones de la presente invención incluyen:
Realización 2.0. El método descrito en la etapa (A1) del Sumario de la Invención, en el que los compuestos de Fórmulas 8 y 3 y el reactivo de acoplamiento se ponen en contacto en presencia de una base y un disolvente inmiscible en agua.
Realización 2.1. El método de la Realización 2.0, en el que el disolvente inmiscible en agua comprende acetato de etilo o acetato de iso-propilo.
Realización 2.2. El método de la Realización 2.1, en el que el disolvente inmiscible en agua comprende acetato de etilo.
Realización 2.3. El método descrito en la etapa (A1) del Sumario de la Invención o cualquiera de las Realizaciones 2.0 a 2.2, en el que el compuesto de Fórmula 8 se pone primero en contacto con el reactivo de acoplamiento para formar una mezcla (es decir, que contiene el acil imidazol de Fórmula 9) y luego se añade el compuesto de Fórmula 3 a la mezcla.
Realización 2.6. El método descrito en la etapa (A1) del Sumario de la Invención o una cualquiera de las Realizaciones 2.0 a 2.5, en el que la base comprende un reactivo básico distinto de un compuesto derivado del reactivo de acoplamiento.
Realización 2.7. El método de la Realización 2.6, en el que el reactivo básico comprende trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
Realización 2.8. El método de la Realización 2.7, en el que el reactivo básico comprende trietilamina.
Realización 2.9. El método descrito en la etapa (A1) del Sumario de la Invención o una cualquiera de las Realizaciones 2.0 a 2.8, en el que la base se deriva del reactivo de acoplamiento y el reactivo de acoplamiento es N, N-carbonildiimidazol.
Realización 2.10. El método descrito en la etapa (A1) del Sumario de la Invención o cualquiera de las Realizaciones 2.0 a 2.9, en el que el compuesto de Fórmula 8 se pone primero en contacto con el reactivo de acoplamiento para formar una mezcla y luego se añade el compuesto de Fórmula 3 a la mezcla en presencia de una base.
Realización 2.11. El método descrito en la etapa (A1) del Sumario de la Invención o una cualquiera de las Realizaciones 2.0 a 2.10, en el que la mezcla está a una temperatura de al menos aproximadamente 15 °C. Realización 2.12. El método descrito en la etapa (A1) del Sumario de la Invención o una cualquiera de las Realizaciones 2.0 a 2.11, en el que la mezcla está a una temperatura de no más de aproximadamente 40 °C. Realización 2.13. El método descrito en la etapa (A1) del Sumario de la Invención o una cualquiera de las Realizaciones 2.0 a 2.12, en el que la relación molar del reactivo de acoplamiento al compuesto de Fórmula 8 es aproximadamente 1 ,0.
Realización 2.14. El método descrito en la etapa (A1) del Sumario de la Invención o una cualquiera de las Realizaciones 2.0 a 2.13, en el que relación molar del compuesto de Fórmula 3 al compuesto de Fórmula 8 es aproximadamente 1 ,0.
Realización 2.15. El método descrito en la etapa (B1) del Sumario de la Invención, en el que los compuestos de Fórmulas 7 y 5 se ponen en contacto en presencia de un disolvente inmiscible en agua.
Realización 2.16. El método de la Realización 2.15, en el que el disolvente inmiscible en agua comprende acetato de etilo o acetato de iso-propilo.
Realización 2.17. El método de la Realización 2.16, en el que el disolvente inmiscible en agua comprende acetato de etilo.
Realización 2.18. El método descrito en la etapa (B1) del Sumario de la Invención o una cualquiera de las Realizaciones 2.15 a 2.17, en el que el ácido de Fórmula 5 comprende cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico o ácido fosfórico.
Realización 2.19. El método de la Realización 2.18, en el que el ácido de Fórmula 5 comprende cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y ácido sulfúrico.
Realización 2.20. El método de la Realización 2.19, en el que el ácido de Fórmula 5 comprende cloruro de hidrógeno.
Realización 2.21. El método de la Realización 2.20, en el que el cloruro de hidrógeno está en una solución acuosa (es decir, ácido clorhídrico).
Realización 2.22. El método de la Realización 2.20, en el que el cloruro de hidrógeno es anhidro (es decir, cloruro de hidrógeno gaseoso).
Realización 2.23. El método descrito en la etapa (B1) del Sumario de la Invención o una cualquiera de las Realizaciones 2.15 a 2.22, en el que la mezcla está a una temperatura de al menos aproximadamente 20 °C. Realización 2.24. El método descrito en la etapa (B1) del Sumario de la Invención o una cualquiera de las Realizaciones 2.15 a 2.23, en el que la mezcla está a una temperatura de no más de aproximadamente 45 °C. Realización 2.25. El método descrito en la etapa (B1) del Sumario de la Invención o una cualquiera de las Realizaciones 2.15 a 2.24, en el que relación molar del compuesto de Fórmula 7 al compuesto de Fórmula 5 es al menos aproximadamente 1 ,0.
Realización 2.26. El método descrito en la etapa (B1) del Sumario de la Invención o una cualquiera de las Realizaciones 2.15 a 2.25, en el que relación molar del compuesto de Fórmula 7 al compuesto de Fórmula 5 es no más de aproximadamente 5,0.
En los siguientes Esquemas 1-9, la definición de X en los compuestos de Fórmulas 1 a 16 es como se define anteriormente en el Sumario de la Invención y la descripción de Realizaciones, a menos que se indique lo contrario.
Se utiliza un grupo protector de amina carbamato de bencilo (CBZ) en la preparación de un compuesto de Fórmula 1 como se muestra en los Esquemas de Referencia 1 y 2. El compuesto de Fórmula 1 se puede hacer reaccionar, además, con ácido para formar la sal ácida de Fórmula 1A como se muestra en el Esquema de Referencia 3 (véanse los Ejemplos 1 y 2).
La etapa B del método de la invención implica la eliminación del grupo protector carbamato de bencilo en un compuesto intermedio de Fórmula 4 mediante hidrogenólisis para dar el compuesto de amina libre de Fórmula 1 como se muestra en el Esquema de Referencia 1.
La eliminación de los grupos protectores carbamato de bencilo se puede lograr con una diversidad de condiciones de reacción. Véase, por ejemplo, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed.; Wiley: Nueva York, 1991. Un método particularmente útil para la eliminación del grupo protector bencilo es mediante hidrogenólisis con hidrógeno, habitualmente bajo presión atmosférica. Habitualmente se utilizan catalizadores de metales preciosos o catalizadores de metales preciosos soportados. La hidrogenólisis también se puede lograr mediante transferencia de hidrógeno con un catalizador de metal precioso soportado y un donador de hidrógeno (es decir, formiato de amonio o ciclohexadieno). Estos métodos se describen en Rylander, P. N.; Hydrogenation Methods, Academic Press: San Diego, 1985. Un catalizador particularmente útil para la hidrogenólisis es el paladio sobre carbono (habitualmente 5-10%). Este método se describe en Harada et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2001, 9, 2709-2726 y Janda et al., Synthetic Communications 1990, 20, 1073-1082. El grupo protector carbamato de bencilo también se puede eliminar con ácido como se describe en Lesk et al., Synthetic Communications 1999, 28, 1405-1408.
El método del Esquema de Referencia 1 se puede realizar a lo largo de un intervalo de temperaturas. Típicamente, la temperatura de reacción es al menos aproximadamente 20 °C o temperatura ambiente. La hidrogenación se puede realizar a lo largo de un intervalo de presiones. Típicamente, la hidrogenación se realiza a presión atmosférica utilizando un globo de hidrógeno. El tiempo necesario para la reacción es habitualmente entre 2 y 24 horas, dependiendo de la escala de la reacción.
En este método, la mezcla de reacción comprende un disolvente inmiscible en agua. Disolventes que se han encontrado que son particularmente útiles son el acetato de etilo y el acetato de /so-propilo. Disolventes apróticos polares que son inmiscibles con agua son particularmente útiles debido a su capacidad para disolver el material de partida de Fórmula 4. La cantidad de disolvente utilizado es el volumen necesario para disolver el material de partida, habitualmente en el intervalo de concentraciones de 0,5 a 1,0 molar. La mezcla del material de partida y el disolvente se puede calentar hasta aproximadamente 30 °C para ayudar a la disolución del compuesto de Fórmula 4 y permitir que la concentración de la mezcla de reacción sea superior a 0,5 molar.
El progreso de la reacción se puede controlar mediante métodos convencionales, tales como cromatografía en capa fina, análisis de partes alícuotas por GC, HPLC y 1H RMN. Una vez completada la reacción, el producto se separa del catalizador mediante filtración. La solución resultante contiene el compuesto de amina libre de Fórmula 1. Esta solución se puede concentrar para aislar el compuesto de Fórmula 1. Alternativamente, la solución se puede hacer reaccionar adicionalmente con ácido como en el Esquema de Referencia 3 para producir el compuesto de Fórmula 1A. Otra alternativa es añadir agua a la solución filtrada, en donde el compuesto de Fórmula 1 se dividirá en el agua y formará una solución acuosa que puede separarse y utilizarse en reacciones posteriores.
La etapa A del método es la reacción de material de partida protegido con carbamato de bencilo de Fórmula 2 con un compuesto de Fórmula 3 para dar el compuesto intermedio de Fórmula 4 se muestra en el Esquema de Referencia 2. La etapa A implica primero la activación del grupo funcional ácido carboxílico del compuesto de Fórmula 2 con el reactivo de acoplamiento para formar un compuesto de acil imidazol de Fórmula 6. El compuesto intermedio de acil imidazol de Fórmula 6 se puede aislar, pero la mayoría de las veces no se aísla y en su lugar se trata directamente con la amina de Fórmula 3 para formar un enlace amida para dar el compuesto de Fórmula 4.
Se puede usar una diversidad de reactivos de acoplamiento para preparar el compuesto de Fórmula 4. Se ha descubierto que varios reactivos de cloroformiatos de alquilo y diheteroarilo de carbonilo son particularmente eficaces para proporcionar altos rendimientos de compuestos de Fórmula 6. Estos reactivos de acoplamiento incluyen cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de /'so-butilo, N,N'-carbonildiimidazol y triflato de 1, 1 '-carbonilbis(3-metilimidazolio), prefiriéndose N,N'-carbonildiimidazol (al que también se alude como carbonildiimidazol).N,N'-carbonildiimidazol (mostrado en el Esquema de Referencia 2) es el reactivo de acoplamiento más eficaz porque proporciona un equivalente de base para neutralizar la sal de amina de Fórmula 3. Los reactivos de acoplamiento de éster cloroformiato requieren la adición de un reactivo de carácter básico para neutralizar el ácido generado a partir de la reacción con un compuesto de Fórmula 2 y para liberar la base libre del compuesto de Fórmula 3. Una base especialmente útil para esta reacción es trietilamina.
La estequiometría de esta reacción implica cantidades equimolares del compuesto de Fórmula 2 y el reactivo de acoplamiento y la base. Cuando N,N'-carbonildiimidazol es el reactivo de acoplamiento, se desprende un equivalente de dióxido de carbono durante la formación del compuesto intermedio acil imidazol (compuesto de Fórmula 6). También se libera un equivalente de imidazol durante la formación del acil imidazol y reacciona con un equivalente de cloruro de hidrógeno cuando se añade la sal de amina de Fórmula 3 a la mezcla de reacción. Por lo tanto, la base puede derivarse del reactivo de acoplamiento cuando el reactivo de acoplamiento es N,N'-carbonildiimidazol. Un equivalente de base adicional (reactivo de carácter básico no derivado del reactivo de acoplamiento) tal como trietilamina es opcional cuando N,N'-carbonildiimidazol es el reactivo de acoplamiento. Una base adicional (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina) acelerará la reacción, ya que es más básica que el imidazol y reacciona más rápido con la sal de cloruro de hidrógeno de Fórmula 3 para liberar su forma de base libre para la reacción con el acil imidazol. La relación molar del reactivo de acoplamiento al compuesto de Fórmula 2 puede oscilar entre aproximadamente 0,95 y aproximadamente 1,15, sin embargo, se prefiere una relación de al menos 1,0 para asegurar la formación completa del compuesto intermedio acil imidazol de Fórmula 6.
La estequiometría de la reacción implica, además, cantidades equimolares del compuesto de Fórmula 3 y el compuesto de Fórmula 2. La relación molar del compuesto de Fórmula 3 al compuesto de Fórmula 2 puede oscilar entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 1,15, sin embargo, se prefiere una relación de al menos 1,05 para asegurar la reacción completa del compuesto intermedio acil imidazol de Fórmula 3.
El orden de adición de los reactivos en la etapa A del método de la invención es muy importante. El compuesto de Fórmula 2 se puede disolver en el disolvente y añadirle el reactivo de acoplamiento, o el reactivo de acoplamiento se puede disolver en el disolvente y añadirle el compuesto de Fórmula 2. Sin embargo, es importante darle tiempo suficiente a la formación de acil imidazol antes de la adición del compuesto de Fórmula 3. La formación de acil imidazol puede controlarse habitualmente mediante el desprendimiento de gas dióxido de carbono a lo largo de 1 a 2 horas dependiendo de la escala de la reacción.
Los compuestos de Fórmula 2 y Fórmula 3 están disponibles comercialmente. El compuesto de Fórmula 3 es particularmente preferido debido a su facilidad de manipulación. Trifluoroetilamina se puede utilizar en su estado neutro, pero es volátil (punto de ebullición 36-37 °C) y menos conveniente.
En este método, la mezcla de reacción comprende un disolvente inmiscible en agua. Disolventes que se han encontrado que son particularmente útiles son acetato de etilo y acetato de iso-propilo. Disolventes apróticos polares que son inmiscibles con agua son particularmente útiles debido a su capacidad para disolver el material de partida de Fórmula 2 y pueden separarse del agua en un tratamiento acuoso. La cantidad de disolvente utilizado es el volumen necesario para disolver el material de partida, habitualmente en el intervalo de concentraciones de 0,75 a 1,5 molar, siendo particularmente útil una concentración de 1,0 molar.
La reacción del método del Esquema 2 se puede realizar a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas. Típicamente, la temperatura de reacción es al menos aproximadamente 15 °C y lo más típicamente es al menos aproximadamente 20 °C. Típicamente, la temperatura de reacción no es superior a aproximadamente 40 °C y lo más típicamente es no superior a aproximadamente 35 °C.
El progreso de la reacción se puede controlar mediante métodos convencionales, tales como cromatografía en capa fina, análisis de partes alícuotas por GC, HPLC y 1H RMN. Una vez completada la reacción, la mezcla se procesa típicamente mediante la adición de un ácido mineral acuoso tal como ácido clorhídrico. La separación de la fase orgánica, el lavado adicional con ácido clorhídrico (1,0 N) para eliminar imidazol (y cualquier trietilamina opcional que se haya añadido), el secado sobre desecantes tales como sulfato de magnesio o tamices moleculares, o el secado azeotrópico y luego la evaporación del disolvente deja el producto de Fórmula 4, como un sólido incoloro. La evaporación del disolvente es opcional; cuando se emplea secado azeotrópico, el disolvente no se elimina y se arrastra una solución de un compuesto de Fórmula 4.
La etapa C del método es opcional e implica la reacción de la amina libre de Fórmula 1 con un ácido de Fórmula 5 para dar la sal ácida de Fórmula 1A como se muestra en el Esquema de Referencia 3.
en donde X es Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SÜ4)1/2 o (PÜ4)1/3.
La amina libre de Fórmula 1 es sensible al aire. La solución resultante (de la etapa B) del compuesto de Fórmula 1 se puede tratar con ácido para producir la sal ácida más estable de Fórmula 1A. Luego se aísla el compuesto de Fórmula 1A mediante filtración y se seca en una estufa de vacío (50-60 °C) o se seca al aire. La sal de Fórmula 1A se puede almacenar en condiciones ambientales sin los efectos nocivos del aumento de peso debido a la humedad y la exposición al aire y los problemas de manipulación debidos a una textura higroscópica pegajosa. Véase el Ejemplo 12 para la comparación de los compuestos de Fórmulas 1 y 1A y otras sales.
Se ha descubierto que los ácidos no acuosos de Fórmula 5 son particularmente eficaces para proporcionar altos rendimientos de compuestos de Fórmula 1A. Estos ácidos incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, prefiriéndose el cloruro de hidrógeno por su bajo coste. El ácido se burbujea habitualmente en la mezcla de reacción libre de catalizador o, en el caso de ácidos líquidos, se añade gota a gota. Los ácidos no acuosos de Fórmula 5 se añaden a la solución de disolvente inmiscible en agua de la etapa B para dar la sal sólida de Fórmula 1A que se puede aislar fácilmente mediante filtración. Alternativamente, se pueden añadir gota a gota ácidos acuosos de Fórmula 5 (por ejemplo, ácido clorhídrico concentrado) a la solución de Fórmula 1 de la etapa B para dar una fase acuosa que contiene el compuesto de Fórmula 1A. Esta fase acuosa puede separarse del disolvente inmiscible en agua y utilizarse en reacciones posteriores.
Una alternativa al grupo protector de amina carbamato de bencilo (CBZ) utilizado en el método de los Esquemas de Referencia 1 y 2 es el grupo protector de amina carbamato de íerc.-butilo (BOC) mostrado en los Esquemas 4 y 5 (véanse los Ejemplos de síntesis 3 y 4).
En la etapa B del método de la invención ilustrado en el Esquema 4, se prepara directamente un compuesto de Fórmula 1A poniendo en contacto un compuesto de Fórmula 7 con un ácido de Fórmula 5. La reacción implica tanto la eliminación de un grupo protector carbamato de íerc.-butilo como la formación simultánea de la sal de un grupo funcional amina.
en donde X es Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SÜ4)i/2 o (PÜ4)i/3.
La estequiometría de esta reacción implica cantidades equimolares del ácido de Fórmula 5 con respecto al compuesto de Fórmula 7. Sin embargo, es deseable un exceso molar de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 5,0 del ácido de Fórmula 5 para asegurar la eliminación completa del grupo protector carbamato de íerc.-butilo del compuesto de Fórmula 7 y formación completa de la sal ácida de Fórmula 1A.
Se ha descubierto que los ácidos no acuosos de Fórmula 5 son particularmente eficaces para proporcionar altos rendimientos de compuestos de Fórmula 1A. Estos ácidos incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, prefiriéndose el cloruro de hidrógeno por su bajo coste. Los ácidos anhidros en forma de un gas tal como cloruro de hidrógeno (véase el Ejemplo de síntesis 4, paso B) habitualmente se burbujean en la mezcla de reacción. En el caso de ácidos líquidos como el ácido trifluoroacético (véase el Ejemplo de síntesis 7), el líquido se añade gota a gota. Los ácidos no acuosos de Fórmula 5 se utilizan en un disolvente inmiscible en agua para dar una sal sólida de Fórmula 1A que puede aislarse fácilmente mediante filtración de la mezcla de reacción. La formación y el aislamiento de la sal producto utilizando el procedimiento anterior evita una etapa de tratamiento acuosa. La sal sólida aislada de Fórmula 1A se puede utilizar en reacciones posteriores.
Se ha descubierto que los ácidos acuosos de Fórmula 5 son también eficaces para proporcionar altos rendimientos de compuestos de Fórmula 1A. Estos ácidos incluyen ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, prefiriéndose el ácido clorhídrico por su bajo costo (véase el Ejemplo de síntesis 4, Etapa B1). Habitualmente, el ácido acuoso se gotea en la mezcla de reacción. Cuando los ácidos acuosos de Fórmula 5 se utilizan en un disolvente inmiscible con agua, se forma la sal de Fórmula 1A y luego se disuelve en una fase acuosa que se separa de la fase orgánica. La solución acuosa concentrada del compuesto de Fórmula 1A se puede aislar fácilmente extrayendo la fase acuosa más densa del fondo del recipiente de reacción. La solución acuosa concentrada del compuesto de Fórmula 1A se puede utilizar en reacciones posteriores.
En el presente método, la mezcla de reacción comprende un disolvente inmiscible en agua. Disolventes que se han encontrado que son particularmente útiles son el acetato de etilo y el acetato de /'so-propilo. Disolventes apróticos polares que son inmiscibles con agua son particularmente útiles debido a su capacidad para disolver el material de partida de Fórmula 7 y provocar la precipitación del producto de Fórmula 1 A. La cantidad de disolvente utilizado es el volumen necesario para disolver el material de partida, habitualmente en el intervalo de concentraciones de 0,5 a 1,0 molar. La mezcla del material de partida y el disolvente se puede calentar hasta aproximadamente 30 °C para ayudar a la disolución del compuesto de Fórmula 7 y permitir que la concentración de la mezcla de reacción sea superior a 0,5 molar. Una vez que se disuelve el material de partida, se retira la fuente de calentamiento y se añade el ácido a la mezcla de reacción a temperatura ambiente.
El método mostrado en el Esquema 4 se puede realizar a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas. Típicamente, la temperatura de reacción es al menos aproximadamente 20 °C o temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta habitualmente durante la reacción, pero la exotermia no requiere habitualmente enfriamiento externo alguno y la temperatura de reacción permanece habitualmente por debajo del punto de ebullición del disolvente. Típicamente, la temperatura de reacción no es superior a aproximadamente 45 °C y lo más típicamente no es superior a aproximadamente 40 °C.
El progreso de la reacción se puede controlar mediante métodos convencionales, tales como cromatografía en capa fina, análisis de partes alícuotas por GC, HPLC y 1H RMN. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfría típicamente a temperatura ambiente y el producto se aísla mediante métodos convencionales, tales como filtración. El producto sólido recuperado por filtración se puede secar en una estufa de vacío (50-60 °C) o al aire.
En la etapa A del método de la invención ilustrado en el Esquema 5, se prepara un compuesto de Fórmula 7 poniendo en contacto un compuesto de Fórmula 8 con un compuesto de Fórmula 3 y un reactivo de acoplamiento que esN,N'-carbonildiimidazol. El método para preparar un compuesto de Fórmula 7 implica primero la activación del grupo funcional ácido carboxílico del compuesto de Fórmula 8 con el reactivo de acoplamiento para formar un compuesto de acil imidazol de Fórmula 9. El compuesto de acil imidazol de Fórmula 9 se puede aislar, pero habitualmente no se aísla. Forma un enlace amida con el grupo funcional amina en el compuesto de Fórmula 3 para dar el compuesto de Fórmula 7.
La estequiometría de esta reacción implica cantidades equimolares del compuesto de Fórmula 8 y el reactivo de acoplamiento y la base. N,N'-carbonildiimidazol es el reactivo de acoplamiento y un equivalente de dióxido de carbono se desprende durante la formación del compuesto intermedio acil imidazol (compuesto de Fórmula 9). También se libera un equivalente de imidazol durante la formación del acil imidazol y reacciona con un equivalente de cloruro de hidrógeno cuando se añade la sal de amina de Fórmula 3 a la mezcla de reacción. Por lo tanto, la base puede derivarse del reactivo de acoplamiento, que es N,N'-carbonildiimidazol. Un equivalente de base adicional (reactivo de carácter básico no derivado del reactivo de acoplamiento) tal como trietilamina es opcional cuando N,N'-carbonildiimidazol es el reactivo de acoplamiento. Una base adicional (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina) acelerará la reacción, ya que es más básica que el imidazol y reacciona más rápido con la sal de cloruro de hidrógeno de Fórmula 3 para liberar su forma de base libre para la reacción con el acil imidazol. La relación molar del reactivo de acoplamiento al compuesto de Fórmula 2 puede oscilar entre aproximadamente 0,95 y aproximadamente 1,15, sin embargo, se prefiere una relación de al menos 1,0 para asegurar la formación completa del compuesto intermedio acil imidazol de Fórmula 9. La estequiometría de la reacción implica cantidades equimolares del compuesto de Fórmula 3 y el compuesto de Fórmula 8. La relación molar del compuesto de Fórmula 3 al compuesto de Fórmula 8 puede oscilar entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 1,15, sin embargo, se prefiere una relación de al menos 1,05 para asegurar la reacción completa del compuesto intermedio acil imidazol de Fórmula 3.
El reactivo de acoplamiento preferido esN,N-carbonildiimidazol (al que también se alude como carbonildiimidazol).N,Nlcarbonildiimidazol es el reactivo de acoplamiento más eficaz porque proporciona un equivalente de base para neutralizar la sal de amina de Fórmula 3. Los reactivos de acoplamiento de éster cloroformiato requerirían la adición de un reactivo de carácter básico para neutralizar el ácido generado a partir de la reacción con un compuesto de Fórmula 8 y para liberar la base libre del compuesto de Fórmula 3 (véase el Ejemplo de síntesis 6).
El orden de adición de los reactivos en la etapa A del método de la invención es muy importante. El compuesto de Fórmula 8 se puede disolver en el disolvente y añadirle el reactivo de acoplamiento, o el reactivo de acoplamiento se puede disolver en el disolvente y añadirle el compuesto de Fórmula 8. Sin embargo, es importante darle tiempo suficiente a la formación del compuesto intermedio acil imidazol antes de la adición del compuesto de Fórmula 3. La formación del compuesto intermedio acil imidazol puede controlarse habitualmente mediante el desprendimiento de gas dióxido de carbono a lo largo de 1 a 2 horas dependiendo de la escala de la reacción.
Los compuestos de Fórmula 8 y Fórmula 3 están disponibles comercialmente. El compuesto de Fórmula 3 es particularmente preferido debido a su facilidad de manipulación. Trifluoroetilamina se puede utilizar en su estado neutro, pero es volátil (punto de ebullición 36-37 °C) y menos conveniente. También se puede preparar un compuesto de Fórmula 7 a partir de N-carboxianhídrido de N-BOC-glicina disponible comercialmente (véase el Ejemplo de síntesis 5).
En el presente método, la mezcla de reacción comprende un disolvente inmiscible en agua. Disolventes que se han encontrado que son particularmente útiles son acetato de etilo y acetato de iso-propilo. Disolventes apróticos polares que son inmiscibles con agua son particularmente útiles debido a su capacidad para disolver el material de partida de Fórmula 8 y pueden separarse del agua en un tratamiento acuoso. La cantidad de disolvente utilizado es el volumen necesario para disolver el material de partida, habitualmente en el intervalo de concentraciones de 0,75 a 1,5 molar, siendo particularmente útil una concentración de 1,0 molar.
La reacción del método del Esquema 5 se puede realizar a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas. Típicamente, la temperatura de reacción es al menos aproximadamente 15 °C y lo más típicamente es al menos aproximadamente 20 °C. Habitualmente, la mezcla de reacción se calienta durante la reacción, pero la exotermia no requiere habitualmente enfriamiento externo y la temperatura de reacción permanece habitualmente por debajo del punto de ebullición del disolvente. Típicamente, la temperatura de reacción no es superior a aproximadamente 40 °C y lo más típicamente no es superior a aproximadamente 35 °C.
El progreso de la reacción se puede controlar mediante métodos convencionales, tales como cromatografía en capa fina, análisis de partes alícuotas por GC, HPLC y 1H RMN. Una vez completada la reacción, la mezcla se procesa típicamente mediante la adición de un ácido mineral acuoso diluido tal como ácido clorhídrico. La separación de la fase orgánica, el lavado adicional con ácido clorhídrico (1,0 N) para eliminar imidazol u otra base añadida, el secado sobre desecantes tales como sulfato de magnesio o tamices moleculares, o el secado azeotrópico y luego la evaporación del disolvente deja el producto de Fórmula 7 como un sólido incoloro. La evaporación del disolvente es opcional; cuando se emplea secado azeotrópico, el disolvente no se elimina y se arrastra una solución de un compuesto de Fórmula 7.
Otra alternativa al grupo protector de amina carbamato de bencilo (CBZ) utilizado en el método de la invención en los Esquemas 1 y 2 es el grupo protector de dibencil amina mostrado en los Esquemas de Referencia 6, 7 y 8 (véase el Ejemplo de síntesis 8).
El procedimiento alternativo de dibencil amina implica la eliminación de un grupo protector dibencilo en un compuesto intermedio de Fórmula 10 mediante hidrogenólisis para dar el compuesto de amina libre de Fórmula 1 como se muestra en el Esquema de Referencia 6.
La eliminación de los grupos protectores bencilo se puede lograr con una diversidad de condiciones de reacción. Véase, por ejemplo, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed.; Wiley: Nueva York, 1991. Un método particularmente útil para la eliminación del grupo protector bencilo sobre nitrógeno es mediante hidrogenólisis con hidrógeno, utilizando catalizadores de metales preciosos, habitualmente bajo presión. Este método se describe en Rylander, P. N.; Hydrogenation Methods, Academic Press: San Diego, 1985. Un catalizador particularmente útil para la hidrogenólisis es paladio (al 5-10%) sobre carbono.
La eliminación de los grupos protectores bencilo del nitrógeno requiere condiciones más vigorosas que la eliminación del grupo protector bencilo del oxígeno (como en el procedimiento BOC). La reacción de hidrogenólisis se lleva a cabo habitualmente bajo presión y a temperatura elevada. Es típica una presión de 50-100 psi (3.44-6,89 bares) de hidrógeno. Típicamente, la temperatura de reacción es de 50 a 80 °C. Se prefieren temperaturas en el intervalo de aproximadamente 70 °C. La reacción no es exotérmica y requiere calentamiento externo para mantener la temperatura deseada.
En el método del Esquema de Referencia 6, la mezcla de reacción comprende un disolvente orgánico. Disolventes que se ha encontrado que son particularmente útiles son metanol y etanol, también se pueden utilizar otros disolventes típicamente utilizados para la hidrogenación. La cantidad de disolvente orgánico utilizado es el volumen necesario para disolver el material de partida, habitualmente en el intervalo de concentraciones de 0,3 a 1,0 molar. La mezcla del material de partida de Fórmula 10 en el disolvente se calienta hasta la temperatura deseada bajo presión de hidrógeno. La reacción se calienta hasta que se completa la reacción, como lo indica el cese de la absorción de hidrógeno.
El progreso de la reacción se puede controlar mediante métodos convencionales, tales como cromatografía en capa fina, análisis de partes alícuotas por GC, HPLC y 1H RMN, o mediante la tasa de absorción de hidrógeno. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfría típicamente a temperatura ambiente y se filtra para eliminar el catalizador soportado. El compuesto producto de Fórmula 1 se aísla por concentración y se recupera como un aceite.
El compuesto de Fórmula 10 se puede preparar poniendo en contacto un compuesto de Fórmula 11 con un compuesto de Fórmula 12 en presencia de una base. La alquilación de la amina de Fórmula 12 con el cloruro de alquilo de Fórmula 11 se muestra en el Esquema de Referencia 7.
La estequiometría de esta reacción implica cantidades equimolares de la amida de cloroacetilo de Fórmula 11 con respecto a la amina de Fórmula 12. Sin embargo, es deseable un exceso molar de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,2 de la amina de Fórmula 12 para asegurar la reacción completa de la cloroacetamida de Fórmula 11 y la formación completa de la dibencil amina de Fórmula 10. La reacción también requiere una cantidad equimolar de base. Dependiendo de la base utilizada, puede ser necesario un exceso molar de hasta 2,0 equivalentes. La base preferida es una amina terciaria, tal como trietilamina o base de Hunig (diisoproplietilamina), pero se pueden usar carbonatos de metales alcalinos.
En el método mostrado en el Esquema de Referencia 7 la mezcla de reacción comprende un disolvente orgánico. Un disolvente que se ha encontrado que es particularmente útil es metanol, pero también se pueden utilizar disolventes aromáticos, tales como tolueno, o disolventes apróticos polares, tales como acetonitrilo. La cantidad de disolvente utilizado es el volumen necesario para disolver los materiales de partida, habitualmente en el intervalo de concentraciones de 0,5 a 1,0 molar, siendo particularmente útil una concentración de 0,7 molar. La mezcla de la cloroacetil amida de partida, dibencilamina y base en el disolvente se calienta a reflujo o a temperaturas más altas funcionando bajo presión. Se prefieren temperaturas en el intervalo de 80 a 100 °C. La reacción se calienta hasta que se completa la reacción, típicamente de 12 a 24 horas.
El progreso de la reacción se puede controlar mediante métodos convencionales, tales como cromatografía en capa fina, análisis de partes alícuotas por GC, HPLC y 1H RMN. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfría típicamente a temperatura ambiente y se concentra para eliminar el disolvente. El residuo oleoso se disuelve en cloruro de metileno o disolvente similar y se lava al menos dos veces con agua. El producto se aísla mediante métodos convencionales, tales como concentración. El producto oleoso recuperado por concentración cristaliza al enfriar.
El material de partida dibencilamina (un compuesto de Fórmula 12) está disponible comercialmente.
El compuesto de Fórmula 11 se puede preparar poniendo en contacto un compuesto de Fórmula 13 con un compuesto de Fórmula 3A en presencia de una base. La reacción de la amina de Fórmula 3A con el cloruro de ácido de Fórmula 13 se muestra en el Esquema de Referencia 8.
La estequiometría de esta reacción implica cantidades equimolares del cloruro de ácido de Fórmula 13 con respecto a la amina de Fórmula 3A. Sin embargo, es deseable un exceso molar de aproximadamente 1,05 a aproximadamente 1,1 del cloruro de ácido de Fórmula 13 para asegurar la reacción completa de la amina de Fórmula 3A y la formación completa del producto de Fórmula 11. La reacción también requiere una cantidad equimolar de base. Es ventajoso un exceso molar similar al exceso molar de cloruro de ácido. La base preferida es carbonato de potasio, pero se puede utilizar una diversidad de carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos.
En el método del Esquema de Referencia 8, la mezcla de reacción comprende un sistema de dos fases de agua y un disolvente inmiscible en agua. Disolventes que se ha encontrado que son particularmente útiles son acetato de etilo y dietil éter. La cantidad de disolvente orgánico utilizado es el volumen necesario para disolver los materiales de partida, habitualmente en el intervalo de concentraciones de 1,0 a 1,5 molar para la amina y de 4,0 a 5,0 molar para el cloruro de ácido. La cantidad de agua utilizada es el volumen necesario para disolver la base de carbonato de metal alcalino y varía de acuerdo con la solubilidad de la base utilizada. Con carbonato de potasio es típico un intervalo de concentraciones de 1,0 a 3,0 molar. La mezcla de la trifluoroetil amina de partida (compuesto de Fórmula 3A) en disolvente y el carbonato en agua se agita y se enfría hasta aproximadamente -5 a 0 °C. La solución del cloruro de cloroacetilo (compuesto de Fórmula 13) en el disolvente se añade a la mezcla de reacción enfriada a lo largo de 0,5 a 2 horas mientras se mantiene la temperatura a -5 hasta 0 °C y luego la reacción se agita a esa temperatura durante 1 hora.
La reacción del método del Esquema de Referencia 8 se puede realizar a lo largo de un estrecho intervalo de temperaturas. Típicamente, la temperatura de reacción está por debajo de 10 °C y lo más típicamente por debajo de 0 °C. La reacción es exotérmica y requiere enfriamiento externo para mantener la temperatura deseada.
El progreso de la reacción se puede controlar mediante métodos convencionales, tales como cromatografía en capa fina, análisis de partes alícuotas por cromatografía, GC y 1H RMN. Una vez completada la reacción, típicamente la mezcla se separa en fases y la fase de disolvente se lava con agua y el producto se aísla mediante concentración del disolvente. El producto oleoso recuperado por concentración cristaliza al reposar.
Los materiales de partida cloruro de cloroacetilo (compuesto de Fórmula 13) y trifluoroetil amina (compuesto de Fórmula 3A) están disponibles comercialmente.
Los compuestos de Fórmula 14 se preparan a partir de compuestos de Fórmula 1 o Fórmula 1A. En el método mostrado en el Esquema de Referencia 9, se pone en contacto un compuesto de Fórmula 15 con un reactivo de acoplamiento para formar un compuesto intermedio de Fórmula 16. El compuesto intermedio de acil imidazol de Fórmula 16 se puede aislar (véase el Ejemplo de síntesis 9). La mayoría de las veces el acil imidazol no se aísla y en su lugar se trata directamente con un compuesto de Fórmula 1 o 1A para formar el compuesto de Fórmula 14.
Cuando W,W'-carbonildiimidazol es el reactivo de acoplamiento, se desprende un equivalente de dióxido de carbono durante la formación del compuesto intermedio acil imidazol (compuesto de Fórmula 16). También se libera un equivalente de imidazol durante la formación del acil imidazol y reacciona con un equivalente de ácido (es decir, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico) cuando la sal de amina de Fórmula 1A se añade a la mezcla de reacción. Por lo tanto, la base puede derivarse del reactivo de acoplamiento cuando el reactivo de acoplamiento es W,W'-carbonildiimidazol. Un equivalente de base adicional (reactivo de carácter básico no derivado del reactivo de acoplamiento) tal como trietilamina es opcional cuando N,N'-carbonildiimidazol es el reactivo de acoplamiento. Una base adicional (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina) acelerará la reacción, ya que es más básica que imidazol y reacciona más rápido con la sal cloruro de hidrógeno de Fórmula 1A para liberar su forma de base libre para la reacción con el acil imidazol. Alternativamente, el acil imidazol de Fórmula 16 se puede hacer reaccionar con la amina libre de Fórmula 1 en lugar de su sal ácida de Fórmula 1A. No se necesita base adicional alguna cuando se usa la amina libre de Fórmula 1 en la preparación del compuesto de Fórmula 14. Véase el Ejemplo de síntesis 10 para la reacción utilizando un compuesto de Fórmula 1 y el Ejemplo de síntesis 11 para la reacción usando un compuesto de Fórmula 1 A.
La estequiometría de la reacción en el Esquema de Referencia 9 implica cantidades equimolares del compuesto de Fórmula 15 y el reactivo de acoplamiento y la base. La relación molar del reactivo de acoplamiento al compuesto de Fórmula 15 puede oscilar entre aproximadamente 0,95 y aproximadamente 1,15, sin embargo, se prefiere una relación de aproximadamente 0,97 para maximizar la formación del compuesto intermedio de acil imidazol de Fórmula 16 sin que quede exceso deN,N-carbonildiimidazol alguno. La estequiometría de la reacción implica cantidades equimolares del compuesto de Fórmula 1 o 1A y el compuesto de Fórmula 15. La relación molar del compuesto de Fórmula 1 o 1A al compuesto de Fórmula 15 puede oscilar entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 1,15, sin embargo, se prefiere una relación de al menos 1,05 para asegurar la reacción completa del compuesto intermedio acil imidazol (compuesto de Fórmula 16) con el compuesto de Fórmula 1 o 1A.
Se puede utilizar una diversidad de reactivos de acoplamiento en el Esquema de Referencia 9. Se ha descubierto que varios reactivos de cloroformiatos de alquilo y diheteroarilo de carbonilo son particularmente eficaces para proporcionar altos rendimientos de compuestos de Fórmula 14. Estos reactivos de acoplamiento incluyen cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de /'so-butilo, N,N'-carbonildiimidazol y triflato de 1,1'-carbonilbis(3-metilimidazolio), prefiriéndose N,N-carbonildiimidazol (al que también se alude como carbonildiimidazol). N,N-carbonildiimidazol es el reactivo de acoplamiento más eficaz porque proporciona un equivalente de base para neutralizar la sal de amina de Fórmula 1A. Los reactivos de acoplamiento de éster cloroformiato requieren la adición de un reactivo de carácter básico para neutralizar el ácido generado a partir de la reacción con un compuesto de Fórmula 15 y para liberar la base libre del compuesto de Fórmula 3. Una base especialmente útil para esta reacción es trietilamina.
El orden de adición de los reaccionantes es importante. El reactivo de acoplamiento se disuelve habitualmente en el disolvente y se le añade el compuesto de Fórmula 15. Es importante darle tiempo suficiente a la formación de acil imidazol antes de la adición del compuesto de Fórmula 1 o 1A. La formación del compuesto intermedio acil imidazol (compuesto de Fórmula 16) puede controlarse habitualmente mediante el desprendimiento de gas dióxido de carbono a lo largo de 0,5 a 2 horas dependiendo de la escala de la reacción.
El compuesto de Fórmula 1 o 1A está disponible comercialmente o se prepara mediante el método de la invención mostrado en los Esquemas anteriores. El compuesto de Fórmula 1 o 1A se puede añadir a la mezcla como un sólido o una suspensión en un disolvente polar aprótico miscible en agua. El compuesto de Fórmula 15 se preparó de acuerdo con el procedimiento de F. Feist en Justus Liebigs Annalen der Chemie 1932, 496, 99-122. El compuesto de Fórmula 1A es especialmente útil debido a su facilidad de manipulación, ya que no es higroscópico (véase el Ejemplo 16). El uso del compuesto de amina libre neutra de Fórmula 1 es menos conveniente porque es higroscópico y es necesario minimizar la exposición al aire.
En el presente método, la mezcla de reacción comprende un disolvente polar aprótico miscible en agua. Disolventes que se ha encontrado que son útiles son acetonitrilo, tetrahidrofurano y dioxano. Se encontró que el acetonitrilo era particularmente útil. La cantidad de disolvente utilizado es el volumen necesario para disolver el material de partida, habitualmente en el intervalo de concentraciones de 0,75 a 1,5 molar, siendo particularmente útil una concentración de 1,0 molar.
El método del Esquema de Referencia 9 se puede realizar a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas. Típicamente, la temperatura de reacción es al menos aproximadamente 20 °C y lo más típicamente es al menos aproximadamente 30 °C. Habitualmente, la mezcla de reacción se calienta durante la reacción, pero la exotermia no requiere habitualmente enfriamiento externo y la temperatura de reacción permanece habitualmente por debajo del punto de ebullición del disolvente. Típicamente, la temperatura de reacción no es superior a aproximadamente 45 °C y lo más típicamente no es superior a aproximadamente 35 °C.
El progreso de la reacción se puede controlar mediante métodos convencionales, tales como cromatografía en capa fina, análisis de partes alícuotas por GC, HPLC y 1H RMN. Una vez completada la reacción, la mezcla se procesa típicamente mediante la adición de un ácido mineral acuoso tal como ácido clorhídrico (1,1 mol de 1N). El tratamiento breve con ácido se utiliza para hidrolizar cualquier imina que pueda formarse entre el grupo acetilo del producto (compuesto de Fórmula 14) y el exceso de amina del compuesto de Fórmula 1. Luego, el pH se ajusta a 9-10 con una base (hidróxido de sodio o carbonato de sodio) dando como resultado una suspensión. La suspensión se enfría a 20 °C y se filtra. El producto sólido resultante se lava con agua y se seca en una estufa de vacío (50-60 °C).
Un procedimiento alternativo para la preparación de un compuesto de Fórmula 14 utiliza una solución acuosa de un compuesto de Fórmula 1 o 1A. Sorprendentemente, se puede tolerar agua en la mezcla de reacción con el compuesto intermedio de acil imidazol de Fórmula 16. El compuesto intermedio de acil imidazol de Fórmula 16 reacciona más rápido con la amina más nucleofílica de Fórmula 1 (ya sea añadida directamente o formada por neutralización de la sal hidrocloruro de Fórmula 1A) que con el agua menos nucleófila introducida con la solución acuosa de Fórmula 1 o 1A.
Esta reacción para preparar el compuesto de Fórmula 14 utilizando una solución acuosa de un compuesto de Fórmula 1 0 1A se realiza de manera similar al procedimiento para utilizar un compuesto de Fórmula 1 o 1A en forma sólida. El orden de adición de los reaccionantes es similar al comentado anteriormente. Cuando se completa la formación del compuesto intermedio de acil imidazol, opcionalmente se añade una pequeña cantidad de agua para hidrolizar cualquier exceso de W,W'-carbonildiimidazol (equivalente a 0,26 moles) y evitar reacciones secundarias. Después de inactivar con agua el exceso de W,W'-carbonildiimidazol a 20 °C durante 1 hora, se añade una solución acuosa concentrada de un compuesto de Fórmula 1 o 1A (aproximadamente 50 M) o se añade gota a gota una suspensión de un compuesto de Fórmula 1 o 1A en agua. La reacción entre el compuesto de Fórmula 1 o 1A y el compuesto intermedio de Fórmula 16 en acetonitrilo acuoso tarda habitualmente de 12 a 24 horas en completarse. Véanse los Ejemplos de síntesis 12, 13, 14 y 15.
La solución acuosa de un compuesto de Fórmula 1 o 1A se prepara añadiendo agua al sólido seco o se prepara directamente en el procedimiento comentado a continuación del Esquema de Referencia 1. El compuesto de Fórmula 15 se preparó de acuerdo con el procedimiento de F. Feist en Justus Liebigs Annalen der Chemie 1932, 496, 99-122.
Otro procedimiento alternativo para la preparación de un compuesto de Fórmula 14 usando el cloruro de ácido del compuesto de Fórmula 15 y el compuesto de Fórmula 1 se describe en el Ejemplo 7 del documento WO 2009/025983.
Sin más detalles, se cree que un experto en la técnica que utilice la descripción anterior puede utilizar la presente invención en toda su extensión. Los siguientes Ejemplos, por lo tanto, se deben interpretar como meramente ilustrativos y no limitantes de la divulgación de ninguna manera. Las etapas en los siguientes Ejemplos ilustran un procedimiento para cada una de las etapas en una transformación sintética general, y puede que el material de partida para cada una de las etapas no haya sido preparado necesariamente mediante una ejecución preparativa particular cuyo procedimiento se describe en otros Ejemplos o Etapas. Los porcentajes son en peso excepto para las mezclas de disolventes cromatográficos o cuando se indique lo contrario. Las partes y porcentajes de las mezclas de disolventes cromatográficos son en volumen a menos que se indique lo contrario. Los espectros de 1H RMN se presentan en ppm en el campo de tetrametilsilano; "s" significa singlete, "d" significa doblete, "t" significa triplete, "q" significa cuartete, "m" significa multiplete, "dd" significa doblete de dobletes, "dt" significa doblete de tripletes y "br" significa ancho.
EJEMPLO 1 (Referencia)
Preparación de hidrocloruro de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
W,W-carbonildiimidazol (8,2 g, 50,5 mmol) se añadió a una suspensión de W-[(fenilmetoxi)carbonil]glicina (10 g, 47,8 mmol) en acetato de /sopropilo (100 mL) a lo largo de 14 min. La solución resultante se agitó durante aproximadamente 1 h y luego se añadió trietilamina (4,84 g, 47,8 mmol) seguido de la adición en porciones de hidrocloruro de trifluoroetilamina (6,8 g, 50,2 mmol) a lo largo de 25 min manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. La suspensión se trató con agua (50 mL) y acetato de iso-propilo (25 mL). La mezcla bifásica resultante se dejó sedimentar y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con acetato de iso-propilo (2 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 N (50 mL), agua (50 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL), salmuera (50 mL) y luego se secaron sobre sulfato de sodio (25 g) a lo largo de la noche. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con acetato de /so-propilo (30 mL).
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (1,00 g) al material lavado y filtrado combinado y se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo). Después de aproximadamente 2 horas, la suspensión de reacción se calentó a 50 °C y se hidrogenó durante aproximadamente 4 horas. La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite® (15 g) humedecida con acetato de /so-propilo. El residuo se lavó con acetato de /so-propilo (30 mL). El material filtrado y de lavado combinados se trataron con gas cloruro de hidrógeno hasta que el pH de la mezcla fue de 1-2 con papel indicador de pH, luego se burbujeó nitrógeno a través de la suspensión a 30-35 °C hasta que el pH fue de 4-6 con papel indicador de pH. La suspensión se enfrió a < 5 °C y se filtró. El residuo se lavó con acetato de /so-propilo (20 mL) y se secó en una estufa de vacío a 60 °C para dar el compuesto del título en forma de un sólido gris (7,75 g, rendimiento del 84 %).
EJEMPLO 2 (referencia)
Preparación de ft-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]carbamato de fenilmetilo
W,W-carbonildiimidazol (38,72 g, 0,2328 mol) se añadió a una suspensión de N-[(fenilmetoxi)carbonil]glicina (50 g, 0,239 mol) en acetato de etilo (350 mL) a lo largo de 5 min. La solución resultante se agitó durante 65 minutos, luego se añadió en porciones hidrocloruro de trifluoroetilamina (32,9 g, 0,24 mol) manteniendo la temperatura a 22 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 17 h, luego se inactivó con agua (250 mL) y se extrajo con acetato de etilo (150 mL). La mezcla bifásica resultante se dejó sedimentar y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó dos veces con ácido clorhídrico 1 N (100 mL cada una) y se secó sobre sulfato de magnesio (20 g) durante la noche. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con 4 porciones de acetato de etilo (50 mL, 100 mL, 100 mL, 50 mL). Los materiales lavados y el filtrado se combinaron y se concentraron hasta obtener un sólido. El sólido se secó en una estufa de vacío a 40 °C para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (54,1 g, rendimiento del 78 %).
1H RMN (DMSO-d6): 8,55 (tr,J= 6,4 Hz, 1H), 7,53 (tr, J= 6,1 Hz, 1H), 7,43 - 7,22 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 4,01-3,79 (m, 2H), 3,68 ppm (d, J = 6,1 Hz ,2 H); 19F-RMN (DMSO-d6): -70,76 ppm (tr,J= 10,1Hz).
EJEMPLO 3
Una Segunda Preparación de hidrocloruro de 2-am¡no-M-(2.2.2-tr¡fluoroetil)acetam¡da
Una solución de íerc.-butoxicarbonilglicina (285,7 g, 1,63 mol) en acetato de etilo (1140 mL) se añadió durante aproximadamente 1 h a una suspensión de W,W-carbonildiimidazol (264,5 g, 1,63 mol) en acetato de etilo (570 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se añadió en porciones hidrocloruro de 2.2.2- trifluoroetilamina (239,5 g, 1,77 mol) a lo largo de aproximadamente 15 min. La suspensión se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente y luego se añadió ácido clorhídrico 1 N (860 mL). La mezcla bifásica se dejó sedimentar y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó consecutivamente con ácido clorhídrico 1 N (860 mL) y una solución acuosa de carbonato de sodio al 5 % (860 mL), y luego se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La torta de filtración se lavó con acetato de etilo (200 mL). Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno (217 g, 5,95 mol) a través de los filtrados combinados a 20 hasta 37 °C a lo largo de 2 horas. La suspensión resultante se roció con nitrógeno y se filtró. El residuo se lavó dos veces con acetato de iso-propilo (500 mL cada vez) y luego se secó en una estufa de vacío a 60 °C para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (235,5 g, rendimiento del 75 %).
EJEMPLO 4
Una Tercera Preparación de hidrocloruro de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
Etapa A: Preparación de éster 1,1-dimetiletílico del ácido N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]carbámico
W,W-carbonildiimidazol (8,87 g, 54,7 mmol) se añadió a una solución de W-íerc.-butoxicarbonilglicina (19 g, 57,1 mmol) en acetato de etilo anhidro (50 mL) a lo largo de 2 min. La mezcla de reacción se agitó durante 33 min y luego se añadió 2.2.2- trifluoroetilamina (5,1 mL, 63,5 mmol) a lo largo de 12 min. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó con ácido clorhídrico 1 N (25 mL). Se dejó reposar la mezcla de reacción y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó tres veces con agua (25 ml cada una), se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio (5 g) durante varias horas. La suspensión se filtró y el residuo se lavó tres veces con acetato de etilo (10 mL). El filtrado y los materiales de lavado se combinaron y se concentraron en vacío para dar un sólido blanco (12,7 g).
1H RMN (DMSO-ds): 8,44 (tr,J= 6,5 Hz, 1H), 7,01 (tr, J=6,2 Hz, 1H), 3,87-3,84 (m, 2H), 3,63-3,51 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 1,21-1,50 ppm (s, 9H); 19F-RMN (DMSO-d6): -70,75 ppm (tr,J= 10Hz).
Etapa B: Preparación de hidrocloruro de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
Una porción del producto del Ejemplo 2, Etapa A (11,7 g) se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se trató con gas cloruro de hidrógeno a 18-35,5 °C hasta que se consumió el material de partida. La suspensión resultante se enfrió a 0-5 °C, se agitó durante aproximadamente 1 hora a esa temperatura y luego se filtró. El residuo se lavó dos veces con acetato de iso-propilo (20 ml cada vez) y se secó en una estufa de vacío a 60 °C para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,22 g, rendimiento del 66 %).
1H RMN (DMSO-ds): 9,24 (tr,J= 6,2 Hz, 1H), 8,3 (s, 3H), 4,11-3,89 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,21-1,50 ppm (s, 9H); 19F-RMN (DMSO-d6): -70,69 ppm (tr,J= 10,1Hz).
Etapa B 1 Preparación de hidrocloruro de 2-amino-ft-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
Ácido clorhídrico (al 37 % en peso, 2,1 mL, 25,6 mmol) se añadió en dos porciones a una mezcla de éster 1,1-dimetiletílico del ácido W-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]carbámico (2,03 g, 7,9 mmol) en diclorometano (10 mL) y agua (0,7 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h y luego se añadió una solución de carbonato de sodio (1,82 g) en agua (6 g). La mezcla turbia se acidificó con ácido clorhídrico 1 N (21 mL) y se diluyó con 20 mL de diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se concentró hasta sequedad en un evaporador rotatorio para dar 3,16 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EJEMPLO 5 (Referencia)
Preparación de éster 1,1-dimetiletílico del ácido ft-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]carbámico
Se añadió gota a gota 2,2,2-trifluoroetilamina (2,1 mL, 26,1 mmol) a una suspensión de éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2,5-dioxo-3-oxazolidinacarboxílico (5,01 g, 24,8 mmol) en acetato de etilo (25 mL) a 3-6 °C. Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La suspensión resultante se diluyó con acetato de etilo (35 mL) y se lavó sucesivamente con carbonato de sodio al 5 % en peso (10 mL) y dos veces con agua (10 mL cada vez). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio (5 g) y se filtró mediante un embudo Buchner. El residuo del embudo se lavó dos veces con acetato de etilo (10 mL cada vez) y el material de lavado se combinó con el filtrado original. Las fases orgánicas combinadas se concentraron en vacío y se secaron en una estufa de vacío a 35 °C bajo una ligera purga de nitrógeno para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,76 g, rendimiento del 90,8 %).
EJEMPLO 6 (Referencia)
Una Cuarta Preparación de hidrocloruro de 2-amino-ft-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
Trietilamina (11,67 g, 115 mmol) se añadió a una solución detere,-butoxicarbonilglicina (20 g, 114 mol) en diclorometano (110 mL) a < 10 °C en una porción, seguido de la adición de cloroformiato de iso-butilo (15,75 g, 115 mmol) a lo largo de 8 min. La mezcla de reacción se dejó agitar durante aproximadamente 3,3 h a 10 °C y luego se añadió gota a gota una solución de trifluoroetilamina (17 g, 171,6 mmol) y trietilamina (12,7 g, 122,5 mmol) en diclorometano (72 mL) durante 7 min. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 2 h y luego se inactivó con ácido clorhídrico 1 N (60 mL). La mezcla bifásica se dejó sedimentar y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó consecutivamente con ácido clorhídrico 1 N (60 mL) y solución acuosa de carbonato de sodio al 5 % (60 mL), y luego se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La torta de filtración se lavó con acetato de etilo (30 mL) y el filtrado se concentró en vacío. Se añadió acetato de etilo (50 mL) al residuo y la solución se concentró hasta obtener un aceite (23,81 g). El residuo se redisolvió en acetato de etilo (150 mL) y se trató con gas cloruro de hidrógeno a 35-41 °C hasta que el análisis por GC indicó que la reacción de desprotección se había completado. La suspensión resultante se roció con nitrógeno y se filtró. El residuo se lavó dos veces con acetato de etilo (20 mL cada vez) y se secó en una estufa de vacío a 60 °C para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8,9 g, rendimiento del 41 %).
EJEMPLO 7 (referencia)
Preparación de trifluoroacetato de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
Una solución de ácido trifluoroacético (4,8 mL, 61,7 mmol) en diclorometano (22 ml) se añadió a una suspensión de éster 1,1-dimetiletílico del ácido W-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]carbámico (11,97 g, 46,7 mmol) en diclorometano (50 mL) a lo largo de 23 min a temperatura ambiente. La solución se calentó a 39 °C y se mantuvo a esa temperatura durante aproximadamente 2 h. La solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, luego se añadió ácido trifluoroacético (4,8 mL, 61,7 mmol) y la mezcla de reacción turbia se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5 °C, se mantuvo a esa temperatura durante 70 min y luego se filtró mediante un embudo Büchner para dar un residuo gelatinoso incoloro. El residuo se lavó con diclorometano (1 x 40 mL, 1 x 15 mL) y luego se secó en una estufa de vacío a 35 °C bajo una ligera purga de nitrógeno para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco pegajoso (6,08 g, 39,4 %).
1H RMN (DMSO-ds): 9,13 (tr,J= 6,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 3H), 4,14-3,85 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 19F-RMN (DMSO-ds): -70,83 ppm (tr,J= 10 Hz), -74,93 (s).
EJEMPLO 8 (Referencia)
Una Quinta Preparación de hidrocloruro de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
Paso A: Preparación de 2-cloro-ft-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
Una solución de cloruro de cloroacetilo (60,8 g, 0,52 mol) en acetato de etilo (120 mL) se añadió a una mezcla bifásica pre-enfriada (-5 a 0 °C) de trifluoroetilamina (47,6 g, 0,48 mol) en acetato de etilo anhidro (360 mL) y carbonato de potasio (33,2 g, 0,24 mol) en agua (120 mL) a lo largo de 35 min. La mezcla de reacción se agitó durante 60 min a esa temperatura. Se dejó reposar la mezcla de reacción y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró en vacío para dar un aceite. Se añadió metanol para disolver el aceite y la solución se concentró en vacío hasta obtener un aceite incoloro que cristalizó al enfriar hasta un sólido blanco (89,6 g).
1H RMN (DMSO-ds): 8,89 (s a, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,91-3,99 (m, 2H).
Etapa B: Preparación de 2-[bis(fenilmetil)amino]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
Una porción del producto del Ejemplo 7, Etapa A (40,0 g, 0,23 mol) se disolvió en metanol (300 mL) y se añadió a un reactor a presión (Parr modelo 4540, 600 mL, Hasteloy C) junto con dibencilamina (39,5 g, 0,19 mol) y trietilamina (22,4 g, 0,22 mol). El reactor se lavó con nitrógeno y se selló, luego se calentó a 85 °C y se mantuvo durante 23 horas a esa temperatura. El reactor se enfrió hasta temperatura ambiente y el producto de reacción bruto se concentró en vacío hasta obtener un aceite viscoso rojo que se redisolvió en cloruro de metileno (400 mL). La solución se lavó dos veces con agua (450 mL en total) y se concentró en vacío hasta obtener un aceite de color ámbar que cristalizó al enfriar (63,5 g).
1H RMN (DMSO-d6): 8,38 (tr, 1H), 7,30-7,43 (m, 10H), 3,85-4,0 (m, 2H), 3,63 (s, 4H), 3,07 (s, 2H).
Etapa C: Preparación de hidrocloruro de 2-amino-N-(2.2.2-trifluoroetil)acetamida
Una porción del producto del Ejemplo 7, Etapa B (12,0 g) se disolvió en metanol (300 mL) y se añadió a un reactor a presión (Parr modelo 4540, 600 mL, Hasteloy C) junto con 5% paladio sobre carbono (0,6 g). El reactor se lavó con nitrógeno y luego con hidrógeno, y se calentó a 70 °C bajo 100 psi (6,9 bares) de presión de hidrógeno hasta que cesó la absorción de hidrógeno (3 h). El reactor se enfrió y se lavó con nitrógeno, después el producto de reacción bruto se filtró a través de un lecho con un coadyuvante de filtración Celite® para eliminar el catalizador y la torta se lavó con metanol. El disolvente y el subproducto tolueno se eliminaron por destilación, dejando un aceite de color ámbar (5,45 g, 89 % de producto por GC).
El producto de aceite bruto de dos series de la hidrogenólisis anterior (10,9 g en total) se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se trató con gas cloruro de hidrógeno a temperatura ambiente hasta que se consumió el material de partida. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo (20 mL) y se secó sobre el filtro bajo una manta de nitrógeno para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10,0 g).
1H RMN (DMSO-ds): 9,24 (tr,J= 6,2 Hz, 1H), 8,3 (s, 3H), 4,11-3,89 (m, 2H), 3,64 (s, 2H); 19F-RMN (DMSO-d6): -70,69 ppm (tr,J= 10,1 Hz).
EJEMPLO 9 (referencia)
Preparación de 1-[4-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1-naftalenil]etanona
Se añadió 1H-imidazol (1,17 g, 17,2 mmol) a una solución de cloruro de 4-acetil-1-naftalenocarbonilo (2,01 g, 8,6 mmol) en diclorometano (35 mL). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 11,5 h y después se enfrió a 0°C con un baño de hielo/agua. Se añadió agua fría (35 mL) y la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua (35 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró en vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja.
1H RMN (CDCla): 8,63-8,60 (m, 1H), 7,97-7,91 (m, 3H), 7,72-7,60 (m, 3H), 7,51 (tr, 1H, J=1,4 Hz), 7,18-7,17 (m, 1H), 2,80 (s, 3H).
EJEMPLO 10 (referencia)
Preparación de 4-acetil-W-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida
Ácido 4-acetil-1-naftalenocarboxílico (680 g, 3,14 mol) se añadió en cinco porciones durante 1 hora a una suspensión de W,W-carbonildiimidazol (505 g, 3,11 mol) en acetonitrilo anhidro (2720 mL) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2,5 h y luego se calentó a 35 °C. Después se añadió 2-amino-A/- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida (530 g, 3,73 mol) en cinco porciones a lo largo de 30 min. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas a 35-40 °C, luego se enfrió y se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se trató con agua (5540 mL) durante 40 min, seguido de la adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N (5440 mL) a lo largo de 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 5 °C, se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora y luego se filtró. El residuo se lavó 3 veces con agua (1360 mL cada vez) y se secó en una estufa de vacío a 60 °C bajo una purga de nitrógeno para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (1042,6 g, rendimiento del 88,8 %).
1H RMN (CDaS(=O)CD3): 8,95 (t, J=5,8 Hz, 1H), 8,72 (t, J=6,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J=6,5, 2 Hz, 1H), 8,37-8,33 (m, 1H), 8,13 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 3H), 4,07-3,95 (m, 4H), 2,75 (s, 3H).
EJEMPLO 11 (referencia)
Una Segunda Preparación de 4-acetil-W-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida
Ácido 4-acetil-1 -naftalenocarboxílico (675 g, 3,15 mol) se añadió en cinco porciones a lo largo de 32 min a una suspensión de W,W-carbonildiimidazol (486 g, 3,00 mol) en acetonitrilo anhidro (2578 mL) a aproximadamente 36 °C. La solución se agitó durante aproximadamente 2 h a esta temperatura y luego se añadió hidrocloruro de 2-amino-W- (2 ,2 ,2-trifluoroetil)acetamida (629 g, 3,27 mol) en cinco porciones a lo largo de 36 min. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a 35 °C y luego se enfrió a aproximadamente 18 °C para iniciar la cristalización. La suspensión resultante se calentó a 35 °C y luego se añadió ácido clorhídrico 1 N (3064 mL) a lo largo de 90 min, seguido de la adición de una solución de hidróxido de sodio al 50 % (514,2 g) en agua (7356 mL) a lo largo de 81 min. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 18 °C, se mantuvo a esa temperatura durante 30 min y luego se filtró. El residuo se lavó 3 veces con agua (700 mL cada una) y se secó en una estufa de vacío a 60 °C bajo purga de nitrógeno para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (988,6 g, rendimiento del 87,7 %).
EJEMPLO 12 (referencia)
Una Tercera Preparación de 4-acetil-W-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida
Ácido 4-acetil-1-naftalenocarboxílico (50 g, 0,2273 mol) se añadió en porciones a una suspensión deN,N-carbonildiimidazol (39,76 g, 0,2388 mol) en acetonitrilo anhidro (200 mL) a 30 °C. La solución se agitó durante 2 h a 30 °C y luego se enfrió a 20 °C. A la mezcla se añadió agua (1,06 g, 58,8 mmol) y se agitó durante 1 h. Después se añadió una solución de hidrocloruro de 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida (45,98 g, 0,2388 mol) en agua (21,5 g) a lo largo de 1 h a 19-20 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 17 horas. A la suspensión resultante se añadió agua (100 mL), seguido de la adición de una solución de carbonato de sodio (24,1 g, 0,2274 mol) en agua (350 mL) durante 25 min y agua (350 mL) a lo largo de 22 min. La mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C durante 6,5 h y se filtró. El residuo se lavó 3 veces con agua (100 mL cada vez) y se secó en una estufa de vacío a 50-60 °C bajo una purga de nitrógeno para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (72,3 g, rendimiento del 86,1 %).
EJEMPLO 13 (referencia)
Una Cuarta Preparación de 4-acetil-W-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida
Acetonitrilo anhidro (40 mL) se añadió a ácido 4-acetil-1-naftalenocarboxílico (10,0 g, 46,5 mmol) y N,N-carbonildiimidazol (7,62 g, 46,5 mmol). La solución se agitó durante 5,75 h a 25 °C y luego se calentó a 30 °C. Se añadió una solución de hidrocloruro de 2-amino- N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (9,84 g, 50,8 mmol) en agua (4,32 g) a lo largo de 6 min. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 16,3 horas a 30 °C y luego se enfrió a 20 °C. A la suspensión resultante se añadió agua (20 mL), seguido de la adición de una solución de carbonato de sodio (9,86 g, 93 mmol) en agua (140 mL) a lo largo de aproximadamente 1 h. La mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C durante la noche, se mantuvo a 0-8 °C durante 2,25 h y luego se filtró. El residuo se lavó 3 veces con agua (20 mL cada vez) y se secó en una estufa de vacío a 50 °C bajo una purga de nitrógeno para dar el producto del título en forma de un sólido blanquecino (14,83 g, rendimiento del 87,8 %).
EJEMPLO 14 (referencia)
Una Quinta Preparación de 4-acetil-W-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida
Ácido 4-acetil-1-naftalenocarboxílico (10,0 g, 46,5 mmol) se añadió a una suspensión de N,N-carbonildiimidazol (8,21 g, 50.1 mmol) en acetonitrilo anhidro (40 mL). La solución se agitó durante 1,3 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (0,2 mL, 11,1 mmol) y la solución se agitó durante 30 min. Se preparó una solución de sulfato de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (11,25 g, 54,8 mmol) en agua (22,6 g) y se filtró para eliminar los componentes insolubles y luego se añadió a lo largo de 3 min a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 21,3 horas a 21 23 °C. A la suspensión resultante se añadió agua (20 mL), seguido de la adición de una solución de carbonato de sodio (9,82 g, 92,7 mmol) en agua (140 mL) a lo largo de 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se agitó a 0-5 °C durante 2,3 h y luego se filtró. El residuo se lavó 3 veces con agua (20 mL cada vez) y se secó en una estufa de vacío a 45 °C bajo una ligera purga de nitrógeno para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (12,6 g, rendimiento del 76,9 %).
EJEMPLO 15 (referencia)
Una Sexta Preparación de 4-acetil-W-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida
Ácido 4-acetil-1-naftalenocarboxílico (10,0 g, 46,5 mmol) se añadió a una suspensión de N,N-carbonildiimidazol (8,22 g, 50.2 mmol) en acetonitrilo anhidro (40 mL). La solución se agitó durante 2 h 10 min a 19 hasta 21 °C. Se añadió agua (0,2 mL, 11,1 mmol) y la solución se agitó durante 1 h. Se preparó una solución de de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (9,03 g, 55,1 mmol) en agua (16,5 g) y se filtró para eliminar los componentes insolubles. El residuo sólido del filtro se lavó con agua (1,58 g) y los componentes de lavado se combinaron con la solución acuosa filtrada de 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida. La solución acuosa de 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida se añadió a la mezcla de reacción que contenía el compuesto intermedio acil imidazol a lo largo de 12 min. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 20,6 horas a temperatura ambiente. A la suspensión resultante se añadió agua (20 mL), seguido de la adición gota a gota de una solución de carbonato de sodio (4,91 g, 46,3 mmol) en agua (70 mL) a lo largo de 16 min y agua (70 mL) a lo largo de 10 min. La mezcla de reacción se enfrió y se agitó a 2-7 °C durante 2,5 h y luego se filtró. El residuo se lavó 3 veces con agua (20 mL cada vez) y se secó en una estufa de vacío a 45 °C bajo una ligera purga de nitrógeno para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (13,83 g, rendimiento del 84,4 %).
EJEMPLO 16
Comparación de estabilidad de base libre y sales de 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida
La base libre de 2-amino-W- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida mostró, inesperadamente, un aumento de peso tras la exposición a la atmósfera ambiente, mientras que la correspondiente sal hidrocloruro no lo hizo. Este resultado no se esperaba ya que las sales hidrocloruro de aminas son con bastante frecuencia higroscópicas. Para caracterizar mejor la estabilidad de la amina libre y las sales de 2-amino-W-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida se realizaron los siguientes experimentos. Se expusieron muestras de amina libre y sales al aire en el laboratorio durante un período de tiempo. Se determinó la ganancia o pérdida de peso en comparación con la muestra original.
temperatura. La solución se calentó a 39 °C y se mantuvo a esa temperatura durante aproximadamente 2 h. La solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, luego se añadió ácido trifluoroacético (4,8 mL, 61,7 mmol) y la mezcla de reacción turbia se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5 °C, se mantuvo a esa temperatura durante 70 min y luego se filtró mediante un embudo Büchner para dar un residuo gelatinoso incoloro. El residuo se lavó con diclorometano (1 x 40 mL, 1 x 15 mL) y luego se secó en una estufa de vacío a 35 °C bajo una ligera purga de nitrógeno para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco pegajoso (6,08 g, 39,4 %).
1H RMN (DMSO-d6): 9,13 (tr,J= 6,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 3H), 4,14-3,85 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 19F-RMN (DMSO-d6): -70,83 ppm (tr,J= 10 Hz), -74,93 (s).
EJEMPLO 8
Una Quinta Preparación de hidrocloruro de 2-amino-ft-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
Etapa A: Preparación de 2-cloro-ft-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
Una solución de cloruro de cloroacetilo (60,8 g, 0,52 mol) en acetato de etilo (120 mL) se añadió a una mezcla bifásica pre-enfriada (-5 a 0 °C) de trifluoroetilamina (47,6 g, 0,48 mol) en acetato de etilo anhidro (360 mL) y carbonato de potasio (33,2 g, 0,24 mol) en agua (120 mL) a lo largo de 35 min. La mezcla de reacción se agitó durante 60 min a esa temperatura. Se dejó reposar la mezcla de reacción y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró en vacío para dar un aceite. Se añadió metanol para disolver el aceite y la solución se concentró en vacío hasta obtener un aceite incoloro que cristalizó al enfriar hasta un sólido blanco (89,6 g).
1H RMN (DMSO-ds): 8,89 (s a, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,91-3,99 (m, 2H).
Etapa B: Preparación de 2-[bis(fenilmetil)amino]-ft-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
Una porción del producto del Ejemplo 7, Etapa A (40,0 g, 0,23 mol) se disolvió en metanol (300 mL) y se añadió a un reactor a presión (Parr modelo 4540, 600 mL, Hasteloy C) junto con dibencilamina (39,5 g, 0,19 mol) y trietilamina (22,4 g, 0,22 mol). El reactor se lavó con nitrógeno y se selló, luego se calentó a 85 °C y se mantuvo durante 23 horas a esa temperatura. El reactor se enfrió hasta temperatura ambiente y el producto de reacción bruto se concentró en vacío hasta obtener un aceite viscoso rojo que se redisolvió en cloruro de metileno (400 mL). La solución se lavó dos veces con agua (450 mL en total) y se concentró en vacío hasta obtener un aceite de color ámbar que cristalizó al enfriar (63,5 g).
1H RMN (DMSO-ds): 8,38 (tr, 1H), 7,30-7,43 (m, 10H), 3,85-4,0 (m, 2H), 3,63 (s, 4H), 3,07 (s, 2H).
Etapa C: Preparación de hidrocloruro de 2-amino-ft-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
Una porción del producto del Ejemplo 7, Etapa B (12,0 g) se disolvió en metanol (300 mL) y se añadió a un reactor a presión (Parr modelo 4540, 600 mL, Hasteloy C) junto con 5% paladio sobre carbono (0,6 g). El reactor se lavó con nitrógeno y luego con hidrógeno, y se calentó a 70 °C bajo 100 psi (6,9 bares) de presión de hidrógeno hasta que cesó la absorción de hidrógeno (3 h). El reactor se enfrió y se lavó con nitrógeno, después el producto de reacción bruto se filtró a través de un lecho con un coadyuvante de filtración Celite® para eliminar el catalizador y la torta se lavó con metanol. El disolvente y el subproducto tolueno se eliminaron por destilación, dejando un aceite de color ámbar (5,45 g, 89 % de producto por GC).
El producto de aceite bruto de dos series de la hidrogenólisis anterior (10,9 g en total) se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se trató con gas cloruro de hidrógeno a temperatura ambiente hasta que se consumió el material de partida. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo (20 mL) y se secó sobre el filtro bajo una manta de nitrógeno para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10,0 g).
1H RMN (DMSO-d6): 9,24 (tr,J= 6,2 Hz, 1H), 8,3 (s, 3H), 4,11-3,89 (m, 2H), 3,64 (s, 2H); 19F-RMN (DMSO-d6): -70,69 ppm (tr,J= 10,1Hz).
EJEMPLO 9
Preparación de 1-[4-(1H-¡m¡dazol-1-¡lcarbon¡l)-1-naftalenil]etanona
Se añadió 1H-imidazol (1,17 g, 17,2 mmol) a una solución de cloruro de 4-acetil-1-naftalenocarbonilo (2,01 g, 8,6 mmol) en diclorometano (35 mL). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 11,5 h y después se enfrió a 0°C con un baño de hielo/agua. Se añadió agua fría (35 mL) y la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua (35 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró en vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja.
1H RMN (CDCla): 8,63-8,60 (m, 1H), 7,97-7,91 (m, 3H), 7,72-7,60 (m, 3H), 7,51 (tr, 1H, J=1,4 Hz), 7,18-7,17 (m, 1H), 2,80 (s, 3H).
EJEMPLO 10
Preparación de 4-acetil-W-[2-oxo-2-[(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)amino]et¡l]-1-naftalenocarboxam¡da
Ácido 4-acetil-1-naftalenocarboxílico (680 g, 3,14 mol) se añadió en cinco porciones as lo largo de 1 hora a una suspensión de N,N-carbonildiimidazol (505 g, 3,11 mol) en acetonitrilo anhidro (2720 mL) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2,5 h y luego se calentó a 35 °C. Después se añadió 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida (530 g, 3,73 mol) en cinco porciones a lo largo de 30 min. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas a 35-40 °C, luego se enfrió y se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se trató con agua (5540 mL) durante 40 min, seguido de la adición de una solución de ácido clorhídrico 1 N (5440 mL) a lo largo de 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 5 °C, se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora y luego se filtró. El residuo se lavó 3 veces con agua (1360 mL cada vez) y se secó en una estufa de vacío a 60 °C bajo una purga de nitrógeno para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (1042,6 g, rendimiento del 88,8 %).
1H RMN (CDaS(=O)CD3): 8,95 (t, J=5,8 Hz, 1H), 8,72 (t, J=6,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J=6,5, 2 Hz, 1H), 8,37-8,33 (m, 1H), 8,13 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 3H), 4,07-3,95 (m, 4H), 2,75 (s, 3H).
EJEMPLO 11
Una Segunda Preparación de 4-acet¡l-W-[2-oxo-2-[(2,2,2-tr¡fluoroetil)am¡no]et¡l]-1-naftalenocarboxam¡da
Ácido 4-acetil-1 -naftalenocarboxílico (675 g, 3,15 mol) se añadió en cinco porciones a lo largo de 32 min a una suspensión de N,N-carbonildiimidazol (486 g, 3,00 mol) en acetonitrilo anhidro (2578 mL) a aproximadamente 36 °C. La solución se agitó durante aproximadamente 2 h a esta temperatura y luego se añadió hidrocloruro de 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida (629 g, 3,27 mol) en cinco porciones a lo largo de 36 min. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche a 35 °C y luego se enfrió a aproximadamente 18 °C para iniciar la cristalización. La suspensión resultante se calentó a 35 °C y luego se añadió ácido clorhídrico 1 N (3064 mL) a lo largo de 90 min, seguido de la adición de una solución de hidróxido de sodio al 50 % (514,2 g) en agua (7356 mL) a lo largo de 81 min. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 18 °C, se mantuvo a esa temperatura durante 30 min y luego se filtró. El residuo se lavó 3 veces con agua (700 mL cada una) y se secó en una estufa de vacío a 60 °C bajo purga de nitrógeno para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (988,6 g, rendimiento del 87,7 %).
EJEMPLO 12
Una Tercera Preparación de 4-acetil-W-[2-oxo-2-[(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)amino]et¡l]-1-naftalenocarboxam¡da
Ácido 4-acetil-1-naftalenocarboxílico (50 g, 0,2273 mol) se añadió en porciones a una suspensión deN,N-carbonildiimidazol (39,76 g, 0,2388 mol) en acetonitrilo anhidro (200 mL) a 30 °C. La solución se agitó durante 2 h a 30 °C y luego se enfrió a 20 °C. A la mezcla se añadió agua (1,06 g, 58,8 mmol) y se agitó durante 1 h. Después se añadió una solución de hidrocloruro de 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida (45,98 g, 0,2388 mol) en agua (21,5 g) a lo largo de 1 h a 19-20 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 17 horas. A la suspensión resultante se añadió agua (100 mL), seguido de la adición de una solución de carbonato de sodio (24,1 g, 0,2274 mol) en agua (350 mL) durante 25 min y agua (350 mL) a lo largo de 22 min. La mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C durante 6,5 h y se filtró. El residuo se lavó 3 veces con agua (100 mL cada vez) y se secó en una estufa de vacío a 50-60 °C bajo una purga de nitrógeno para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (72,3 g, rendimiento del 86,1 %).
EJEMPLO 13
Una Cuarta Preparación de 4-acetil-W-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida
Acetonitrilo anhidro (40 mL) se añadió a ácido 4-acetil-1-naftalenocarboxílico (10,0 g, 46,5 mmol) y W,W-carbonildiimidazol (7,62 g, 46,5 mmol). La solución se agitó durante 5,75 h a 25 °C y luego se calentó a 30 °C. Se añadió una solución de hidrocloruro de 2-amino- W-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (9,84 g, 50,8 mmol) en agua (4,32 g) a lo largo de 6 min. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 16,3 horas a 30 °C y luego se enfrió a 20 °C. A la suspensión resultante se añadió agua (20 mL), seguido de la adición de una solución de carbonato de sodio (9,86 g, 93 mmol) en agua (140 mL) a lo largo de aproximadamente 1 h. La mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C durante la noche, se mantuvo a 0-8 °C durante 2,25 h y luego se filtró. El residuo se lavó 3 veces con agua (20 mL cada vez) y se secó en una estufa de vacío a 50 °C bajo una purga de nitrógeno para dar el producto del título en forma de un sólido blanquecino (14,83 g, rendimiento del 87,8 %).
EJEMPLO 14
Una Quinta Preparación de 4-acetil-W-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida
Ácido 4-acetil-1-naftalenocarboxílico (10,0 g, 46,5 mmol) se añadió a una suspensión de W,W-carbonildiimidazol (8,21 g, 50.1 mmol) en acetonitrilo anhidro (40 mL). La solución se agitó durante 1,3 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (0,2 mL, 11,1 mmol) y la solución se agitó durante 30 min. Se preparó una solución de sulfato de 2-amino-W-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (11,25 g, 54,8 mmol) en agua (22,6 g) y se filtró para eliminar los componentes insolubles y luego se añadió a lo largo de 3 min a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 21,3 horas a 21-23 °C. A la suspensión resultante se añadió agua (20 mL), seguido de la adición de una solución de carbonato de sodio (9,82 g, 92,7 mmol) en agua (140 mL) a lo largo de 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se agitó a 0-5 °C durante 2,3 h y luego se filtró. El residuo se lavó 3 veces con agua (20 mL cada vez) y se secó en una estufa de vacío a 45 °C bajo una ligera purga de nitrógeno para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (12,6 g, rendimiento del 76,9 %).
EJEMPLO 15
Una Sexta Preparación de 4-acetil-W-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida
Ácido 4-acetil-1-naftalenocarboxílico (10,0 g, 46,5 mmol) se añadió a una suspensión de W,W-carbonildiimidazol (8,22 g, 50.2 mmol) en acetonitrilo anhidro (40 mL). La solución se agitó durante 2 h 10 min a 19 hasta 21 °C. Se añadió agua (0,2 mL, 11,1 mmol) y la solución se agitó durante 1 h. Se preparó una solución de 2-amino-W-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (9,03 g, 55,1 mmol) en agua (16,5 g) y se filtró para eliminar los componentes insolubles. El residuo sólido del filtro se lavó con agua (1,58 g) y los componentes de lavado se combinaron con la solución acuosa filtrada de 2-amino-W- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida. La solución acuosa de 2-amino-W- (2 ,2 ,2-trifluoroetil)acetamida se añadió a la mezcla de reacción que contenía el compuesto intermedio acil imidazol a lo largo de 12 min. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 20,6 horas a temperatura ambiente. A la suspensión resultante se añadió agua (20 mL), seguido de la adición gota a gota de una solución de carbonato de sodio (4,91 g, 46,3 mmol) en agua (70 mL) a lo largo de 16 min y agua (70 mL) a lo largo de 10 min. La mezcla de reacción se enfrió y se agitó a 2-7 °C durante 2,5 h y luego se filtró. El residuo se lavó 3 veces con agua (20 mL cada vez) y se secó en una estufa de vacío a 45 °C bajo una ligera purga de nitrógeno para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (13,83 g, rendimiento del 84,4 %).
EJEMPLO 16
Comparación de estabilidad de base libre y sales de 2-amino-W- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida
La base libre de 2-amino-W- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida mostró, inesperadamente, un aumento de peso tras la exposición a la atmósfera ambiente, mientras que la correspondiente sal hidrocloruro no lo hizo. Este resultado no se esperaba ya que las sales hidrocloruro de aminas son con bastante frecuencia higroscópicas. Para caracterizar mejor la estabilidad de la amina libre y las sales de 2-amino-W-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida se realizaron los siguientes experimentos. Se expusieron muestras de amina libre y sales al aire en el laboratorio durante un período de tiempo. Se determinó la ganancia o pérdida de peso en comparación con la muestra original.
Claims (9)
- REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar un compuesto de 1-en donde X es Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)1/2 o (PO4)1/3 que comprende (A1) poner en contacto un compuesto de Fórmula 8con un compuesto de Fórmula 3y un reactivo de acoplamiento, en presencia de una base y opcionalmente también en presencia de un disolvente inmiscible en agua, para formar un compuesto intermedio de Fórmula 7,en donde el agente de acoplamiento es N,N'-carbonildiimidazol; y (B1) poner en contacto el compuesto intermedio de Fórmula 7 con un ácido de Fórmula 5 HX 5.
- 2. El método de la reivindicación 1, en el que primero se pone en contacto el compuesto de Fórmula 8 con el reactivo de acoplamiento para formar una mezcla y luego se añade el compuesto de Fórmula 3 a la mezcla.
- 3. El método de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que en la etapa (B1) los compuestos de Fórmulas 7 y 5 se ponen en contacto en presencia de un disolvente inmiscible en agua.
- 4. El método de cualquier reivindicación precedente, en el que la base se deriva del reactivo de acoplamiento.
- 5. El método de cualquier reivindicación precedente, en el que la base comprende un reactivo de carácter básico distinto de un compuesto derivado del reactivo de acoplamiento.
- 6. El método de la reivindicación 5, en el que el reactivo de carácter básico es trietilamina.
- 7. El método de cualquier reivindicación precedente, en el que el ácido de Fórmula 5 comprende cloruro de hidrógeno.
- 8. El método de cualquier reivindicación precedente, en el que el ácido de Fórmula 5 comprende gas cloruro de hidrógeno.
- 9. El método de cualquier reivindicación precedente, en el que el disolvente inmiscible en agua comprende acetato de etilo o acetato de iso-propilo.
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