CN103124721B - 制备2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的方法 - Google Patents

制备2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

Description

制备2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的方法
技术领域
本发明是关于制备2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺及其盐的方法。本发明还涉及用于上述方法的中间体以及主题化合物作为其他制备方法中的起始物料的用途。
发明内容
本发明提供用于制备式1化合物
的方法，该方法包括(A)使式2化合物
与式3化合物
和偶联剂在碱的存在下接触以形成式4中间体
(B)使式4中间体与氢在氢解催化剂的存在下接触以产生式1化合物，
以及(C)任选使式1化合物与式5酸
HX
5
其中X为Cl、Br、CF3CO2、CH3SO3、(SO4)1/2或(PO4)1/3
接触以提供HX盐形式的式1化合物（即式1A）。
本发明还涉及新型化合物N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]氨基甲酸苯甲酯（式4化合物），其可用作用于上述方法的中间体。
本发明还提供制备式1A化合物
其中X为Cl、Br、CF3CO2、CH3SO3、(SO4)1/2或(PO4)1/3。的方法，所述方法包括(A1)使式8化合物
与式3化合物
和偶联剂在碱的存在下接触以形成式7中间体
以及(B1)使式7中间体与式5酸接触
HX
5
本发明还提供制备式14化合物
的方法，所述方法包括使式15化合物
与式1或式1A化合物
其中X为Cl、Br、CF3CO2、CH3SO3、(SO4)1/2或(PO4)1/3和偶联剂在碱的存在下接触。
具体实施方式
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其他变型均旨在涵盖非排他性的涵括。例如，包含一系列元素的组合物、混合物、工艺、方法、制品或设备不必仅限于那些元素，而可以包括其它未明确列出的元素，或此类组合物、混合物、工艺、方法、制品或设备固有的元素。此外，除非另外特别说明，否则“或”是指包含性的“或”，而不是指排它性的“或”。例如，以下任何一个均表示满足条件A或B：A为真（或存在）且B为假（或不存在）、A为假（或不存在）而B为真（或存在），以及A和B二者均为真（或存在）。
另外，处于本发明的元素或组分之前的不定冠词“一个”、“一种”旨在非限制性地说明该元素或组分的实例的数目（即出现次数）。因此，应将“一个”或“一种”理解为包括一个（种）或至少一个（种），并且元素或组分的词语单数形式也包括复数指代，除非有数字明显表示单数。
术语“偶联剂”是指用于活化羧酸官能团以利于其与胺官能团缩合而形成酰胺键的试剂。
HX盐形式的式1化合物是式1A化合物
其中X为Cl、Br、CF3CO2、CH3SO3、(SO4)1/2或(PO4)1/3。
式1A化合物意在代表式1化合物的盐，或者可将其描绘为下面示出的式1AA：
其中X为Cl、Br、CF3CO2、CH3SO3、(SO4)1/2或(PO4)1/3。
当指出X为(SO4)1/2时，其意指硫酸与式1化合物形成硫酸盐，如下所示；其中这两个结构分别对应于式1AA和式1A。
式1化合物为2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺。式1A化合物为2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐。式4化合物为N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]氨基甲酸苯甲酯。式14化合物为4-乙酰基-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘-甲酰胺。
本发明的实施例包括：
实施例1.0.描述于发明内容的步骤(A)中的方法，其中式2和式3化合物与偶联剂是在碱和水不混溶溶剂的存在下接触。
实施例1.1.实施例1.0的方法，其中该水不混溶溶剂包含乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
实施例1.2.实施例1.1的方法，其中该水不混溶溶剂包含乙酸乙酯。
实施例1.3.描述于发明内容的步骤(A)中或实施例1.0至1.3任一者中的方法，其中该偶联剂包含氯甲酸异丁酯或N,N'-羰基二咪唑。
实施例1.4.实施例1.3的方法，其中该偶联剂包含N,N'-羰基二咪唑。
实施例1.5.描述于发明内容的步骤(A)中或实施例1.0至1.4任一者中的方法，其中该碱包含非衍生自偶联剂的化合物的碱性试剂。
实施例1.6.实施例1.5的方法，其中该碱性试剂包含三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
实施例1.7.实施例1.6的方法，其中该碱性试剂包含三乙胺。
实施例1.8.描述于发明内容的步骤(A)中或实施例1.0至1.7任一者中的方法，其中该碱衍生自偶联剂并且该偶联剂为N,N'-羰基二咪唑。
实施例1.9.描述于发明内容的步骤(A)中或实施例1.0至1.8任一者中的方法，其中首先使式2化合物与偶联剂接触以形成混合物（即含有式6酰基咪唑），然后将式3化合物在碱的存在下添加至该混合物。
实施例1.10.描述于发明内容的步骤(A)中或实施例1.0至1.9任一者中的方法，其中该混合物处于至少约15℃的温度下。
实施例1.11.描述于发明内容的步骤(A)中或实施例1.0至1.10任一者中的方法，其中该混合物处于不超过约40℃的温度下。
实施例1.12.描述于发明内容的步骤(A)中或实施例1.0至1.11任一者中的方法，其中偶联剂与式2化合物的摩尔比为约1.0至约1.1。
实施例1.13.描述于发明内容的步骤(A)中或实施例1.0至1.12任一者中的方法，其中式3化合物与式2化合物的摩尔比为约1.0。
实施例1.14.描述于发明内容的步骤(B)中的方法，其中式4化合物与氢是在氢解催化剂和水不混溶溶剂的存在下接触。
实施例1.15.实施例1.14的方法，其中该水不混溶溶剂包含乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
实施例1.16.实施例1.15的方法，其中该水不混溶溶剂包含乙酸乙酯。
实施例1.17.描述于发明内容的步骤(B)中或实施例1.14至1.16任一者中的方法，其中该氢解催化剂为贵金属催化剂或担载型贵金属催化剂。
实施例1.18.实施例1.17的方法，其中该氢解催化剂为钯碳。
实施例1.19.实施例1.18的方法，其中该氢解催化剂为5%或10%钯碳。
实施例1.20.描述于发明内容的步骤(B)中或实施例1.14至1.19任一者中的方法，其中氢解是在环境温度下进行。
实施例1.21.描述于发明内容的步骤(B)中或实施例1.14至1.20任一者中的方法，其中氢解是在大气压至约50psi的压力下进行。
实施例1.22.实施例1.21的方法，其中氢解是在大气压下进行。
实施例1.23.描述于发明内容的步骤(C)中的方法，其中式1化合物与式5酸在水不混溶溶剂的存在下接触。
实施例1.24.实施例1.23的方法，其中该水不混溶溶剂包含乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
实施例1.25.实施例1.24的方法，其中该水不混溶溶剂包含乙酸乙酯。
实施例1.26.描述于发明内容的步骤(C)中或实施例1.23至1.25任一者中的方法，其中式5酸包含氯化氢、溴化氢、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸或磷酸。
实施例1.27.实施例1.26的方法，其中式5酸包含氯化氢、溴化氢与硫酸。
实施例1.28.实施例1.27的方法，其中式5酸包含氯化氢。
实施例1.29.实施例1.28的方法，其中氯化氢是在水溶液中（即盐酸）。
实施例1.30.实施例1.28的方法，其中氯化氢为无水的（即氯化氢气体）。
实施例1.31.描述于发明内容的步骤(C)中或实施例1.23至1.30任一者中的方法，其中该混合物处于至少约20℃的温度下。
实施例1.32.描述于发明内容的步骤(C)中或实施例1.23至1.31任一者中的方法，其中该混合物处于不超过约45℃的温度下。
实施例1.33.描述于发明内容的步骤(C)中或实施例1.23至1.32任一者中的方法，其中式1化合物与式5酸的摩尔比为至少约1.0。
实施例1.34.描述于发明内容的步骤(C)中或实施例1.23至1.33任一者中的方法，其中式1化合物与式5酸的摩尔比不超过约5.0。
实施例2.0.描述于发明内容的步骤(A1)中的方法，其中式8和式3化合物与偶联剂是在碱和水不混溶溶剂的存在下接触。
实施例2.1.实施例2.0的方法，其中该水不混溶溶剂包含乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
实施例2.2.实施例2.1的方法，其中该水不混溶溶剂包含乙酸乙酯。
实施例2.3.描述于发明内容的步骤(A1)中或实施例2.0至2.2任一者中的方法，其首先使式8化合物与偶联剂接触以形成混合物（即含有式9酰基咪唑），然后将式3化合物添加至该混合物。
实施例2.4.描述于发明内容的步骤(A1)中或实施例2.0至2.3任一者中的方法，其中该偶联剂包含氯甲酸异丁酯或N,N'-羰基二咪唑。
实施例2.5.实施例2.4的方法，其中该偶联剂包含N,N'-羰基二咪唑。
实施例2.6.描述于发明内容的步骤(A1)中或实施例2.0至2.5任一者中的方法，其中该碱包含非衍生自偶联剂的化合物的碱性试剂。
实施例2.7.实施例2.6的方法，其中该碱性试剂包含三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
实施例2.8.实施例2.7的方法，其中该碱性试剂包含三乙胺。
实施例2.9.描述于发明内容的步骤(A1)中或实施例2.0至2.8任一者中的方法，其中该碱衍生自偶联剂并且该偶联剂为N,N'-羰基二咪唑。
实施例2.10.描述于发明内容的步骤(A1)中或实施例2.0至2.9任一者中的方法，其中首先使式8化合物与偶联剂接触以形成混合物，然后将式3化合物在碱的存在下添加至该混合物。
实施例2.11.描述于发明内容的步骤(A1)中或实施例2.0至2.10任一者中的方法，其中该混合物处于至少约15℃的温度下。
实施例2.12.描述于发明内容的步骤(A1)中或实施例2.0至2.11任一者中的方法，其中该混合物处于不超过约40℃的温度下。
实施例2.13.描述于发明内容的步骤(A1)中或实施例2.0至2.12任一者中的方法，其中偶联剂与式8化合物的摩尔比为约1.0。
实施例2.14.描述于发明内容的步骤(A1)中或实施例2.0至2.13任一者中的方法，其中式3化合物与式8化合物的摩尔比为约1.0。
实施例2.15.描述于发明内容的步骤(B1)中的方法，其中式7与式5化合物是在水不混溶溶剂的存在下接触。
实施例2.16.实施例2.15的方法，其中该水不混溶溶剂包含乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
实施例2.17.实施例2.16的方法，其中该水不混溶溶剂包含乙酸乙酯。
实施例2.18.描述于发明内容的步骤(B1)中或实施例2.15至2.17任一者中的方法，其中式5酸包含氯化氢、溴化氢、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸或磷酸。
实施例2.19.实施例2.18的方法，其中式5酸包含氯化氢、溴化氢和硫酸。
实施例2.20.实施例2.19的方法，其中式5酸包含氯化氢。
实施例2.21.实施例2.20的方法，其中该氯化氢是在水溶液中（即盐酸）。
实施例2.22.实施例2.20的方法，其中该氯化氢为无水的（即氯化氢气体）。
实施例2.23.描述于发明内容的步骤(B1)中或实施例2.15至2.22任一者中的方法，其中该混合物处于至少约20℃的温度下。
实施例2.24.描述于发明内容的步骤(B1)中或实施例2.15至2.23任一者中的方法，其中该混合物处于不超过约45℃的温度下。
实施例2.25.描述于发明内容的步骤(B1)中或实施例2.15至2.24任一者中的方法，其中式7化合物与式5酸的摩尔比为至少约1.0。
实施例2.26.描述于发明内容的步骤(B1)中或实施例2.15至2.25任一者中的方法，其中式7化合物与式5酸的摩尔比不超过约5.0。
实施例3.0.描述于发明内容中的用于制备式14化合物的方法，其中式1或式1A化合物与式15化合物和偶联剂在碱和极性非质子水可混溶溶剂的存在下接触。
实施例3.1.实施例3.0的方法，其中该极性非质子水可混溶溶剂包含乙腈、四氢呋喃或二烷。
实施例3.2.实施例3.1的方法，其中该极性非质子水可混溶溶剂包含乙腈。
实施例3.3.描述于发明内容中的用于制备式14化合物的或描述于实施例3.0至3.2任一者中的方法，其中偶联剂包含氯甲酸异丁酯或N,N'-羰基二咪唑。
实施例3.4.实施例3.3的方法，其中该偶联剂包含N,N'-羰基二咪唑。
实施例3.5.描述于发明内容中的用于制备式14化合物的或描述于实施例3.0至3.4任一者中的方法，其中该碱包含非衍生自偶联剂的化合物的碱性试剂。
实施例3.6.实施例3.5的方法，其中该碱性试剂包含三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
实施例3.7.实施例3.6的方法，其中该碱性试剂包含三乙胺。
实施例3.8.描述于发明内容中的用于制备式14化合物的或描述于实施例3.0至3.7任一者中的方法，其中该碱是衍生自偶联剂并且该偶联剂为N,N'-羰基二咪唑。
实施例3.9.描述于发明内容中的用于制备式14化合物的或描述于实施例3.0至3.8任一者中的方法，其中首先使式15化合物与偶联剂接触以形成混合物（即含有式16酰基咪唑），然后将式1或式1A化合物在碱的存在下添加至该混合物。
实施例3.10.描述于发明内容中的用于制备式14化合物的或描述于实施例3.0至3.9任一者中的方法，其中式1或式1A化合物是以固体或在极性非质子水可混溶溶剂中的溶液添加至该混合物。
实施例3.11.描述于发明内容中的用于制备式14化合物的或描述于实施例3.0至3.10任一者中的方法，其中式1或式1A化合物是以在水中的溶液或浆料添加至该混合物。
实施例3.12.描述于发明内容中的用于制备式14化合物的或描述于实施例3.0至3.12任一者中的方法，其中该混合物处于至少约20℃的温度下。
实施例3.13.描述于发明内容中的用于制备式14化合物的或描述于实施例3.0至3.12任一者中的方法，其中该混合物处于不超过约45℃的温度下。
实施例3.14.描述于发明内容中的用于制备式14化合物的或描述于实施例3.0至3.13任一者中的方法，其中偶联剂与式15化合物的摩尔比为约1.0至约1.1。
实施例3.15.描述于发明内容中的用于制备式14化合物的或描述于实施例3.0至3.14任一者中的方法，其中式1或式1A化合物与式15化合物的摩尔比为约1.0。
本发明的实施例（包括上述实施例1.0至3.15以及本文所述的任何其他实施例）可以任何方式组合，并且实施例中的变量的描述不仅适用于上述用于制备式1、式1A和式14化合物的方法，而且还适用于可用于以这些方法制备式1、式1A和式14化合物的起始化合物与中间体化合物。
在下列方案1-9中，式1至式16化合物中的X的定义是如上面的发明内容和实施例说明中所限定的，除非另有指明。
在本发明的方法中，氨基甲酸苄酯(CBZ)胺保护基用于式1化合物的制备中，如方案1和2中所示。可使式1化合物进一步与酸反应以形成式1A酸盐，如方案3中所示（请参见合成实例1和2）。
本发明方法的步骤B涉及经由氢解移除式4中间体中的氨基甲酸苄酯保护基，以得到式1游离胺化合物，如方案1中所示。
方案1
氨基甲酸苄酯保护基的移除可在多种反应条件下实现。参见例如Greene,T.W.;Wuts，P.G.M.的Protective Groups in Organic Synthesis（《有机合成中的保护基》），第二版；威立出版社(Wiley)：纽约(NewYork)，1991中。一种对于移除该苄基保护基特别有用的方法是经由与氢的氢解作用，其通常在大气压下进行。通常使用贵金属催化剂或担载型贵金属催化剂。氢解还可使用担载型贵金属催化剂和氢供体（即甲酸铵或环己二烯）通过氢转移而实现。这些方法在Rylander,P.N.;HydrogenationMethods（《氢化方法》），学术出版社(Academic Press)：圣地亚哥(SanDiego),1985中进行了描述。一种对于该氢解特别有用的催化剂为钯碳（通常为5至10%）。该方法在Harada等人，Bioorganic and MedicinalChemistry（《生物有机化学和药物化学》）2001,9,2709-2726和Janda等人，Synthetic Communications（《合成通讯》）1990,20,1073-1082中进行了描述。该氨基甲酸苄酯保护基还可用酸移除，如Lesk等人，SyntheticCommunications（《合成通讯》）1999,28,1405-1408中所述。
方案1的方法可在一系列温度下进行。通常反应温度为至少约20℃或环境温度。该氢化可在一系列压力下进行。通常该氢化是用氢气球在大气压下进行。取决于反应规模，反应所需时间通常在2至24小时之间。
在本方法中，该反应混合物包含水不混溶溶剂。已发现特别有用的溶剂为乙酸乙酯和乙酸异丙酯。水不混溶的极性非质子溶剂是特别有用的，因为其具有溶解式4起始物料的能力。所用的溶剂量为溶解该起始物料所需的体积，通常在0.5至1.0摩尔浓度的范围内。可使起始物料与溶剂的混合物升温至约30℃以帮助式4化合物溶解，并且使该反应混合物的浓度大于0.5摩尔/升。
可通过常规方法如对等分试样的薄层色谱、GC、HPLC和1H NMR分析来监测反应进程。在反应完成后，通过过滤将产物与催化剂分离。所得溶液含有式1游离胺化合物。可浓缩该溶液以分离式1化合物。或者，可使该溶液进一步与酸反应（如在方案3中）以制备式1A化合物。另一备选策略是将水添加至经过滤的溶液，其中式1化合物将会分配进水中而形成水溶液，可将其分离并用于后续反应。
本发明方法的步骤A为氨基甲酸苄酯保护的式2起始物料与式3化合物的反应，以得到式4中间体，如方案2中所示。步骤A涉及首先用偶联剂活化式2化合物的羧酸官能团以形成式6酰基咪唑化合物。可分离式6酰基咪唑中间体，但大部分情况下不将其分离而是直接用式3胺处理以形成酰胺键而得到式4化合物。
方案2
可将多种不同的偶联剂用于制备式4化合物。已发现数种氯甲酸烷酯和羰基二杂芳基试剂在提供高收率的式6化合物方面特别有效。这些偶联剂包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、N,N'-羰基二咪唑和1,1'-羰基双(3-甲基咪唑鎓)三氟甲磺酸盐，其中N,N'-羰基二咪唑（也称为羰基二咪唑）是优选的。N,N'-羰基二咪唑（在方案2中所示）为最有效的偶联剂，因为其提供一当量的碱来中和式3胺盐。氯甲酸酯偶联剂需要添加碱性试剂来中和因与式2化合物反应所产生的酸并释放式3化合物的游离碱。对该反应特别有用的碱为三乙胺。
该反应的化学计量涉及等摩尔量的式2化合物和偶联剂及碱。当N,N'-羰基二咪唑为偶联剂时，在酰基咪唑中间体（式6化合物）形成期间会释放一当量的二氧化碳。在酰基咪唑形成期间还会释出一当量的咪唑，并且当式3胺盐添加至反应混合物时，该咪唑会与一当量的氯化氢反应。因此，当偶联剂为N,N'-羰基二咪唑时，该碱可衍生自该偶联剂。当N,N'-羰基二咪唑为偶联剂时，一当量的额外碱（非衍生自偶联剂的碱性试剂）如三乙胺是可任选的。额外的碱（例如三乙胺或二异丙基乙胺）会加速该反应，因为其较咪唑更具碱性并且会更快与式3氯化氢盐反应，以释出其用于与酰基咪唑反应的游离碱形式。偶联剂与式2化合物的摩尔比可在约0.95至约1.15的范围内，然而至少1.0的比例是优选的以确保完全形成式6酰基咪唑中间体。
该反应的化学计量涉及等摩尔量的式3化合物和式2化合物。式3化合物与式2化合物的摩尔比可在约1.0至约1.15的范围内，然而至少1.05的比例是优选的以确保酰基咪唑中间体与式3化合物完全反应。
在本发明方法的步骤A中，反应物添加的顺序非常重要。可将式2化合物溶于溶剂中并将偶联剂添加至其中，或者可将偶联剂溶于溶剂中并添加式2化合物至其中。然而，在添加式3化合物之前，给酰基咪唑足够时间形成是重要的。取决于该反应的规模，通常在1至2小时期间通过二氧化碳气体的放出来监测酰基咪唑的形成。
式2和式3化合物可商购获得。式3化合物尤其是优选的，因为其容易操作。三氟乙胺可以其中性状态使用，但其为挥发性的（沸点为36至37℃）而较不方便。
在本方法中，反应混合物包含水不混溶溶剂。已发现特别有用的溶剂为乙酸乙酯和乙酸异丙酯。水不混溶的极性非质子溶剂是特别有用的，因为其具有溶解式2起始物料的能力，并且可在水性后处理(workup)中将其与水分离。所用溶剂的量为溶解该起始物料所需的体积，通常在0.75至1.5摩尔浓度的范围内，其中1.0摩尔浓度是特别有用的。
方案2的方法中的反应可在宽泛的温度范围内进行。通常反应温度为至少约15℃并且最通常为至少约20℃。通常反应温度不超过约40℃并且最通常不超过约35℃。
可通过常规方法如对等分试样的薄层色谱、GC、HPLC和1H NMR分析来监测反应进程。在反应完成后，通常通过添加水性无机酸如盐酸来对该混合物进行后处理。分离有机相，进一步用盐酸(1.0N)洗涤以移除咪唑（以及任何所添加的任选三乙胺）、用干燥剂如硫酸镁或分子筛干燥或者共沸干燥，然后蒸发掉溶剂以留下式4产物的无色固体。蒸发溶剂是可任选的；当采用共沸干燥时，不移除溶剂并将式4化合物的溶液用于下一步。
本发明方法的步骤C是可任选的，涉及式1游离胺与式5酸反应以得到式1A酸盐，如方案3中所示。
方案3
其中X为Cl、Br、CF3CO2、CH3SO3、(SO4)1/2或(PO4)1/3。
式1游离胺对空气敏感。可用酸处理所得的式1化合物的溶液（来自步骤B）以产生更稳定的式1A酸盐。然后通过过滤分离式1A化合物并在真空烘箱（50-60℃）中干燥或风干。式1A盐可保存在环境温度下而不会有因水分和空气曝露而产生的重量增加引起的有害效应，还不会有由于吸湿粘性材质而造成的操作问题。请参见实例12以比较式1和式1A化合物及其他盐。
已发现式5非水性酸对于提供高收率的式1A化合物是特别有效的。这些酸包括氯化氢、溴化氢、三氟乙酸、甲磺酸、硫酸或磷酸，其中氯化氢因其成本低而是优选的。通常将该酸鼓泡进无催化剂的反应混合物中，或者在液体酸的情况下则以滴加方式加入。将式5非水性酸添加至来自步骤B的水不混溶溶剂溶液，以得到式1A固体盐，该固体盐可通过过滤轻易地分离。或者，可将式5水性酸（例如浓盐酸）滴加至来自步骤B的式1溶液，以得到含有式1A化合物的水相。可将该水相与该水不混溶溶剂分离并用于后续反应。
用于方案1和2的本发明方法中的氨基甲酸苄酯(CBZ)胺保护基团的替代物为方案4和5中示出的氨基甲酸叔丁酯(BOC)胺保护基（请参见合成实例3和4）。
在方案4中图示的本发明方法的步骤B中，式1A化合物通过使式7化合物与式5酸接触而直接制备。该反应涉及既移除氨基甲酸叔丁酯保护基又同时形成胺官能团的盐。
方案4
其中X为Cl、Br、CF3CO2、CH3SO3、(SO4)1/2或(PO4)1/13。
该反应的化学计量涉及等摩尔量的式5酸与式7化合物。然而，约2.0至约5.0摩尔过量的式5酸是理想的，以确保从式7化合物完全移除氨基甲酸叔丁酯保护基而完全形成式1A酸盐。
已发现式5非水性酸对于提供高收率的式1A化合物是特别有效的。这些酸包括氯化氢、溴化氢、三氟乙酸、甲磺酸、硫酸或磷酸，其中氯化氢因其成本低而是优选的。通常将气体形式的无水酸如氯化氢（请参见合成实例4的步骤B）鼓泡进反应混合物中。就液体酸如三氟乙酸（请参见合成实例7）而言，该液体是以滴加方式加入。将式5非水性酸用于水不混溶溶剂中，以得到式1A固体盐，该固体盐可通过过滤该反应混合物而轻易分离。使用上述程序来形成和分离该产物盐可避免水性后处理步骤。可将分离的式1A固体盐用于后续反应。
已发现式5水性酸对于提供高收率的式1A化合物是特别有效的。这些酸包括盐酸和氢溴酸，其中盐酸因其低成本而是优选的（请参见合成实例4的步骤B1）。通常将该水性酸滴入反应混合物中。当式5水性酸是用于水不混溶溶剂中时，式1A盐得以形成，然后将其溶于与有机相分离的水相中。式1A化合物的浓水溶液可通过从反应容器底部放出密度较大的水相而轻易分离。可将式1A化合物的浓水溶液用于后续反应中。
在本方法中，该反应混合物包含水不混溶溶剂。已发现特别有用的溶剂为乙酸乙酯和乙酸异丙酯。水不混溶的极性非质子溶剂是特别有用的，因为其具有溶解式7起始物料的能力，并引起式1A产物沉淀。所用的溶剂量为溶解该起始物料所需的体积，通常在0.5至1.0摩尔浓度的范围内。可使起始物料与溶剂的混合物升温至约30℃以帮助式7化合物溶解，并且使该反应混合物的浓度大于0.5摩尔/升。一旦起始物料溶解后即移除热源，并在环境温度下将该酸添加至该反应混合物。
示于方案4中的方法可在宽泛的温度范围内进行。通常反应温度为至少约20℃或环境温度。该反应混合物通常在反应期间变得温热，但放热通常不需要外部冷却并且反应温度通常保持低于该溶剂的沸点。通常反应温度不超过约45℃并且最通常不超过约40℃。
可通过常规方法如对等分试样的薄层色谱、GC、HPLC和1H NMR分析来监测反应进程。在反应完成后，通常将该混合物冷却至室温并通过常规方法如过滤来分离产物。可将通过过滤回收的固体产物在真空烘箱（50至60℃）中干燥或风干。
在方案5中图示的本发明方法的步骤A中，式7化合物通过使式8化合物与式3化合物和偶联剂接触而制备。制备式7化合物的方法涉及首先用偶联剂活化式8化合物的羧酸官能团以形成式9酰基咪唑化合物。可分离式9酰基咪唑化合物，但通常不将其分离。其与式3化合物中的胺官能团形成酰胺键，而得到式7化合物。
方案5
该反应的化学计量涉及等摩尔量的式8化合物和偶联剂及碱。当N,N'-羰基二咪唑为偶联剂时，在酰基咪唑中间体（式9化合物）形成期间会放出一当量的二氧化碳。在酰基咪唑形成期间还会释出一当量的咪唑，并且当式3胺盐添加至反应混合物时，该咪唑会与一当量的氯化氢反应。因此，当偶联剂为N,N'-羰基二咪唑时，该碱可衍生自该偶联剂。当N,N'-羰基二咪唑为偶联剂时，一当量的额外的碱（非衍生自该偶联剂的碱性试剂）如三乙胺是可任选的。额外的碱（例如三乙胺或二异丙基乙胺）会加速该反应，因为其较咪唑更具碱性并会更快与式3氯化氢盐反应，以释出其用于与酰基咪唑反应的游离碱形式。偶联剂与式2化合物的摩尔比可在约0.95至约1.15的范围内，然而至少1.0的比例是优选的以确保完全形成式9酰基咪唑中间体。该反应的化学计量涉及等摩尔量的式3化合物与式8化合物。式3化合物与式8化合物的摩尔比可在约1.0至约1.15的范围内，然而至少1.05的比例是优选的以确保酰基咪唑中间体与式3化合物完全反应。
可将多种偶联剂可用于步骤A。已发现数种氯甲酸烷酯和羰基二杂芳基试剂在提供高收率的式7化合物方面特别有效。这些偶联剂包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、N,N'-羰基二咪唑和1,1'-羰基双(3-甲基咪唑鎓)三氟甲磺酸盐，其中N,N'-羰基二咪唑（也称为羰基二咪唑）是优选的。N,N'-羰基二咪唑为最有效的偶联剂，因为其提供一当量的碱来中和式3胺盐。氯甲酸酯偶联剂需要添加碱性试剂来中和因与式8化合物反应所产生的酸，并释放式3化合物的游离碱（请参见合成实例6）。对该反应特别有用的碱为三乙胺。
在本发明方法的步骤A中，反应物添加的顺序非常重要。可将式8化合物溶于溶剂中并将偶联剂添加至其中，或者可将偶联剂溶于溶剂中并添加式8化合物至其中。然而，在添加式3化合物前，给该酰基咪唑中间体足够时间形成是重要的。取决于该反应的规模，通常在1至2小时期间通过二氧化碳气体的放出来监测酰基咪唑中间体的形成。
式8和式3化合物可商购获得。式3化合物尤其是优选的，因为其容易操作。三氟乙胺可以其中性状态使用，但其为挥发性的（沸点为36-37℃）而较不方便。式7化合物还可由市售的N-BOC-甘氨酸N-羧酸酐来制备（请参见合成实例5）。
在本方法中，该反应混合物包含水不混溶溶剂。已发现特别有用的溶剂为乙酸乙酯和乙酸异丙酯。水不混溶的极性非质子溶剂是特别有用的，因为其具有溶解式8起始物料的能力，并且可在水性后处理中将其与水分离。所用溶剂的量为溶解该起始物料所需的体积，通常在0.75至1.5摩尔浓度的范围内，其中1.0摩尔浓度是特别有用的。
方案5的方法中的反应可在宽泛的温度范围内进行。通常反应温度为至少约15℃并且最通常为至少约20℃。该反应混合物通常在反应期间变得温热，但放热通常不需要外部冷却并且反应温度通常保持低于该溶剂的沸点。通常反应温度不超过约40℃并且最通常不超过约35℃。
可通过常规方法如对等分试样的薄层色谱、GC、HPLC和1H NMR分析来监测反应进程。在反应完成后，通常通过添加稀的水性无机酸如盐酸来对该混合物进行后处理。分离有机相，进一步用盐酸(1.0N)洗涤以移除咪唑或其他所添加的碱、用干燥剂如硫酸镁或分子筛干燥或者共沸干燥，然后蒸发掉溶剂以留下式7化合物的无色固体。蒸发溶剂是可任选的；当采用共沸干燥时，不移除溶剂并将式7化合物的溶液用于下一步。
用于方案1和2的本发明方法中的氨基甲酸苄酯(CBZ)胺保护基的另一替代物为方案6、7和8中示出的二苄胺保护基（请参见合成实例8）。
该二苄胺备选方法涉及经由氢解移除式10中间体中的二苄基保护基，以得到式1游离胺化合物，如方案6中所示。
方案6
该苄基保护基的移除可在多种反应条件下实现。参见例如Greene,T.W.;Wuts，P.G.M.的Protective Groups in Organic Synthesis（《有机合成中的保护基团》），第二版；威立出版社：纽约，1991）中。一种对于移除氮上的苄基保护基特别有用的方法是通过使用贵金属催化剂以氢进行氢解，通常在压力下进行。该方法在Rylander,P.N.;Hydrogenation Methods（《氢化方法》），学术出版社(Academic Press)：圣地亚哥，1985中进行了描述。一种对于该氢解特别有用的催化剂为钯碳（5至10%）。
比起从氧上移除苄基保护基（如在BOC程序中），从氮上移除苄基保护基需要更剧烈的条件。该氢解反应通常在压力和高温下进行。50至100psi的氢压力是典型的。通常反应温度为50至80℃。温度在约70℃的范围内是优选的。该反应不会放热并且需要外部加热来维持所需的温度。
在方案6的方法中，反应混合物包含有机溶剂。已发现特别有用的溶剂为甲醇和乙醇，还可使用其他通常用于氢化的溶剂。所用的有机溶剂量为溶解起始物料所需的体积，通常在0.3至1.0摩尔浓度的范围内。在氢压力下将式10起始物料在该溶剂中的混合物加热至所需的温度。加热该反应直至反应完成，这由氢气吸收停止来指示。
可通过常规方法（如对等分试样的薄层色谱、GC、HPLC和1H NMR分析）或者通过氢吸收速率来监测反应进程。在反应完成后，通常将混合物冷却至环境温度并过滤以移除该担载型催化剂。通过浓缩分离式1产物化合物并将其作为油回收。
式10化合物可通过使式11化合物与式12化合物在碱的存在下接触来制备。式12胺与式11烷基氯的烷化反应在方案7中示出。
方案7
该反应的化学计量涉及等摩尔量的式11氯乙酰胺与式12胺。然而，约1.1至约1.2摩尔过量的式12胺是理想的以确保式11氯乙酰胺完全反应而完全形成式10二苄基胺。反应还需要等摩尔量的碱。取决于所用的碱，可能需要至多2.0当量的摩尔过量。优选的碱是叔胺，如三乙胺或Hunig氏碱（二异丙基乙胺），但可使用碱金属碳酸盐。
在方案7中所示的方法中，反应混合物包含有机溶剂。已发现特别有用的溶剂为甲醇，但也可使用芳族溶剂如甲苯或极性非质子溶剂如乙腈。所用有机溶剂的量为溶解该起始物料所需的体积，通常在0.5至1.0摩尔浓度的范围内，其中0.7摩尔浓度是特别有用的。将该起始氯乙酰胺、二苄胺和碱在该溶剂中的混合物加热至回流，或通过在压力下运行以加热至更高温度。温度在80至100℃的范围是优选的。加热该反应直至反应完成，通常为12至24小时。
可通过常规方法如对等分试样的薄层色谱、GC、HPLC和1H NMR分析来监测反应进程。在反应完成后，通常将混合物冷却至环境温度并浓缩以移除溶剂。将油残余物溶于二氯甲烷或类似溶剂中，并用水洗涤至少两次。通过常规方法如浓缩来分离产物。将浓缩回收的油产物冷却结晶。
起始物料二苄胺（式12化合物）可商购获得。
式11化合物可通过使式13化合物与式3A化合物在碱的存在下接触而制备。式3A胺与式13酰氯的反应在方案8中示出。
方案8
该反应的化学计量涉及等摩尔量的式13酰氯与式3A胺。然而，约1.05至约1.1的摩尔过量的式13酰氯是理想的，以确保式3A胺完全反应并完全形成式11产物。反应还需要等摩尔量的碱。类似于酰氯的摩尔过量的摩尔过量是有利的。优选的碱为碳酸钾，但可使用多种碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。
在方案8的方法中，该反应混合物包含水和水不混溶溶剂的两相系统。已发现特别有用的溶剂为乙酸乙酯和二乙醚。所用有机溶剂的量为溶解该起始物料所需的体积，通常对于胺在1.0至1.5摩尔浓度的范围内，而对于酰氯在4.0至5.0摩尔浓度的范围内。所用的水量为溶解该碱金属碳酸盐碱所需的体积，并且还据所用碱的溶解度而有变化。对于碳酸钾而言，1.0至3.0摩尔浓度的浓度范围是典型的。将起始的溶剂中的三氟乙胺（式3A化合物）和水中的碳酸盐的混合物搅拌并冷却至约-5至0℃。将该氯乙酰氯（式13化合物）在溶剂中的溶液用0.5至2小时添加至该经冷却的反应混合物，同时维持温度在-5至0℃，然后将反应物在该温度下搅拌1小时。
方案8方法的反应可在窄的温度范围内进行。通常反应温度低于10℃并且最通常低于0℃。该反应是放热的，需要外部冷却来维持所需温度。
可通过常规方法如对等分试样的薄层色谱、GC和1H NMR分析来监测反应进程。在反应完成后，通过对混合物进行相分离并用水洗涤溶剂相，并且通过浓缩溶剂来分离产物。将浓缩回收的油产物静置结晶。
起始物料氯乙酰氯（式13化合物）和三氟乙胺（式3A化合物）可商购获得。
在本发明的另一个方面，式14化合物由式1或式1A化合物制备。在方案9中所示的方法中，使式15化合物与偶联剂接触以形成式16中间体。可分离出式16酰基咪唑中间体（请参见合成实例9）。大部分情况下不分离该酰基咪唑，而是直接用式1或1A化合物处理以形成式14化合物。
方案9
当N,N'-羰基二咪唑为偶联剂时，在酰基咪唑中间体（式16化合物）形成期间会放出一当量的二氧化碳。在该酰基咪唑形成期间还会释出一当量的咪唑，并且当式1A胺盐添加至反应混合物时，咪唑会与一当量的酸（即氯化氢、溴化氢、三氟乙酸、甲磺酸、硫酸或磷酸）反应。因此，当偶联剂为N,N'-羰基二咪唑时，该碱可衍生自该偶联剂。当N,N'-羰基二咪唑为偶联剂时，一当量的额外的碱（非衍生自偶联剂的碱性试剂）如三乙胺是可任选的。额外的碱（例如三乙胺或二异丙基乙胺）会加速该反应，因为其较咪唑更具碱性并会更快与式1A氯化氢盐反应，以释出其用于与酰基咪唑反应的游离碱形式。或者可使式16酰基咪唑与式1游离胺反应，而非与其式1A酸盐。当将式1游离胺用于制备式14化合物时，则不需要额外的碱。关于使用式1化合物的反应，请参见合成实例10，关于使用式1A化合物的反应，请参见合成实例11。
方案9中的反应的化学计量涉及等摩尔量的式15化合物与偶联剂和碱。偶联剂与式15化合物的摩尔比可在约0.95至约1.15的范围内，然而约0.97的比例是优选的以确保最大可能的形成式16酰基咪唑中间体，而不会有任何过量的N,N'-羰基二咪唑留存。该反应的化学计量涉及等摩尔量的式1或式1A化合物与式15化合物。式1或1A化合物与式15化合物的摩尔比可在约1.0至约1.15的范围内，然而至少1.05的比例是优选的以确保该酰基咪唑中间体（式16化合物）与式1或1A化合物完全反应。
可将多种偶联剂用于方案9。已发现数种氯甲酸烷酯和羰基二杂芳基试剂在提供高收率的式14化合物方面特别有效。这些偶联剂包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、N,N'-羰基二咪唑和1,1'-羰基双(3-甲基咪唑鎓)三氟甲磺酸盐，其中N,N'-羰基二咪唑（也称为羰基二咪唑）是优选的。N,N'-羰基二咪唑为最有效的偶联剂，因为其提供一当量的碱来中和式1A胺盐。氯甲酸酯偶联剂需要添加碱性试剂来中和因与式15化合物反应所产生的酸并释放式3化合物的游离碱。对该反应特别有用的碱为三乙胺。
反应物添加的顺序是重要的。通常将偶联剂溶于溶剂中，并向其添加式15化合物。在添加式1或1A化合物之前，给该酰基咪唑足够时间形成是重要的。取决于该反应的规模，通常在0.5至2小时期间通过二氧化碳气体的放出来监测酰基咪唑中间体形成（式16化合物）。
式1或1A化合物是可商购获得的或可通过先前方案中所示的本发明方法来制备。可将式1或1A化合物以固体或在极性非质子水可混溶溶剂中的浆料添加至该混合物。式15化合物根据F.Feist，Justus Liebigs Annalen derChemie（《利比希化学纪事）1932，496,99-122的程序制备。式1A化合物因其容易操作而是特别有用的，因为其不会吸湿（请参见实例16）。使用式1中性游离胺化合物是较不方便的，因为其会吸湿，需要尽可能少地暴露于空气。
在本方法中，该反应混合物包含水可混溶的极性非质子溶剂。已发现有用的溶剂是乙腈、四氢呋喃和二烷。已发现乙腈是特别有用的。所用溶剂的量为溶解该起始物料所需的体积，通常在0.75至1.5摩尔浓度的范围内，其中1.0摩尔浓度是特别有用的。
方案9的方法可在宽泛的温度范围内进行。通常反应温度为至少约20℃并且最通常为至少约30℃。该反应混合物通常在反应期间变得温热，但放热通常不需要外部冷却并且反应温度通常保持低于该溶剂的沸点。通常反应温度不超过约45℃并且最通常不超过约35℃。
可通过常规方法如对等分试样的薄层色谱、GC、HPLC和1H NMR分析来监测反应进程。在反应完成后，通常通过添加水性无机酸如盐酸（1N，1.1摩尔）来对该混合物进行后处理。使用该简单的酸处理来水解任何可能形成于产物（式14化合物）上的乙酰基与来自式1化合物的过量胺之间的亚胺。然后，用碱（氢氧化钠或碳酸钠）将pH调节至9-10，从而得到浆料。将该浆料冷却至20℃并过滤。用水洗涤所得的固体产物并在真空烘箱（50-60℃）中干燥。
用于制备式14化合物的备选程序是使用式1或1A化合物的水溶液。值得注意的是，水在具有式16酰基咪唑中间体的反应混合物中是可容许的。式16酰基咪唑中间体与更亲核性的式1胺（直接加入或通过中和式1A盐酸盐而形成）的反应较快，而与较低亲核性的水（由式1或1A水溶液所引入）的反应较慢。
该使用式1或1A化合物的水溶液制备式14化合物的反应是以类似于使用固体形式的式1或1A化合物的程序的方式来实施。反应物添加的顺序类似于先前所讨论的。当完成该酰基咪唑中间体的形成时，可任选添加少量水以水解任何过量的N,N'-羰基二咪唑（0.26摩尔当量）而防止副反应。在20℃下用水淬灭过量的N,N'-羰基二咪唑1小时后，滴加式1或1A化合物的浓水溶液（约50M）或式1或1A化合物在水中的浆料。式1或1A化合物与式16中间体在含水乙腈中的反应通常需要12至24小时来完成。请参见合成实例12、13、14和15。
式1或1A化合物的水溶液通过将水添加至干燥固体而制备，或在方案1下所讨论的程序中直接制备。式15化合物根据F.Feist，Justus LiebigsAnnalen der Chemie（《利比希化学纪事）1932，496,99-122的程序制备。
另一种使用式15化合物的酰氯和式1化合物制备式14化合物的备选程序在WO2009/025983的实例7中进行了描述。
无需进一步详尽说明，据信本领域的技术人员使用上述内容可将本发明利用至最大限度。因此以下实例应理解为仅是示例说明，而不以任何方式限制本发明的公开内容。以下实例中的步骤示出了整个合成转化中每个步骤的过程，并且用于每个步骤的起始物料不必由其过程描述于其他实例或步骤中的具体制备步骤制得。百分比均按重量计，除非是色谱溶剂混合物或除非另外指明。色谱溶剂混合物的份数和百分比均按体积计，除非另外指明。1H NMR谱是以处于四甲基硅烷的低场的ppm来记述；“s”意指单峰，“d”意指双重峰，“t”意指三重峰，“q”意指四重峰，“m”意指多重峰，“dd”意指两个双重峰，“dt”意指两个三重峰，“br”意指宽峰。
实例1
2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐的制备
将N,N-羰基二咪唑(8.2g，50.5mmol)用14分钟添加至N-[(苯基甲氧基)羰基]甘氨酸(10g，47.8mmol)在乙酸异丙酯(100mL)中的浆料。将所得溶液搅拌约1小时然后添加三乙胺（4.84g，47.8mmol），接着用25分钟并保持温度低于30℃分份添加三氟乙胺盐酸盐（6.8g，50.2mmol）。用水(50mL)和乙酸异丙酯(25mL)处理该浆料。让所得的双相混合物沉降而将相分离。用乙酸异丙酯(2×25mL)萃取水层。用1N盐酸(50mL)、水(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机相，然后用硫酸钠(25g)干燥过夜。将该浆料过滤并用乙酸异丙酯(30mL)洗涤残余物。
将10%钯碳(1.00g)添加至合并的洗液和滤液并置于氢气氛（气球）中。在大约2小时后，将反应浆料加热至50℃并氢化大约4小时。将该反应混合物置于氮气氛中、冷却至室温然后滤过用乙酸异丙酯润湿的垫(15g)。用乙酸异丙酯(30mL)冲洗残余物。用氯化氢气体处理合并的滤液和冲洗液直至混合物的pH为1-2（使用pH试纸），然后在30-35℃下将氮气鼓泡通过浆料直至pH为4-6（使用pH试纸）。使浆料冷却至<5℃并过滤。用乙酸异丙酯(20mL)冲洗残余物并在60℃真空烘箱中干燥，以得到标题化合物的灰色固体（7.75g，84%收率）。
实例2
N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]氨基甲酸苯甲酯的制备
将N,N-羰基二咪唑(38.72g，0.2328mol)用5分钟添加至N-[(苯基甲氧基)羰基]甘氨酸(50g，0.239mol)在乙酸乙酯(350mL)中的浆料。将所得溶液搅拌65分钟，然后将三氟乙胺盐酸盐(32.9g，0.24mol)分份加入并保持温度在22℃。将反应混合物搅拌17小时，然后用水(250mL)淬灭并用乙酸乙酯(150mL)萃取。让所得的双相混合物沉降而将相分离。用1N盐酸洗涤有机相两次（每次100mL）并用硫酸镁(20g)干燥过夜。将浆料过滤并用4份乙酸乙酯（50mL、100mL、100mL、50mL）洗涤残余物。将洗液和滤液合并并浓缩为固体。将固体在40℃真空烘箱中干燥以得到标题化合物的白色固体（54.1g，78%收率）。
1H NMR(DMSO-d6):8.55(tr,J=6.4Hz,1H),7.53(tr,J=6.1Hz,1H),7.43-7.22(m,5H),5.04(s,2H),4.01-3.79(m,2H),3.68ppm(d,J=6.1Hz,2H)；19F-NMR(DMSO-d6):-70.76ppm(tr,J=10.1Hz)。
实例3
2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐的第二种制备
在环境温度下将叔丁氧羰基甘氨酸(285.7g，1.63mol)在乙酸乙酯(1140mL)中的溶液用约1小时添加至N,N-羰基二咪唑(264.5g，1.63mol)在乙酸乙酯(570mL)中的浆料。将反应混合物搅拌1小时然后用约15分钟分份添加2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(239.5g，1.77mol)。将该浆料在环境温度下搅拌5小时然后添加1N盐酸(860mL)。使双相混合物沉降，将相分离。连续用1N盐酸(860mL)和5%碳酸钠水溶液(860mL)洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥并过滤。用乙酸乙酯(200mL)冲洗滤饼。在20至37℃下用2小时将氯化氢气体(217g，5.95mol)鼓泡通过合并的滤液。用氮气鼓泡所得的浆料并过滤。用乙酸乙酯涤洗残余物两次（每次500mL）并且在60℃真空烘箱中干燥，以得到标题化合物的白色固体(235.5g，75%收率）。
实例4
2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐的第三种制备
步骤A：N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]氨基甲酸1,1-二甲基 乙酯的制备
用2分钟将N,N-羰基二咪唑(8.87g，54.7mmol)添加至N-叔丁氧羰基甘氨酸(19g，57.1mmol)在无水乙酸乙酯(50mL)中的溶液。将反应混合物搅拌33分钟，然后用12分钟添加2,2,2-三氟乙胺(5.1mL，63.5mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌过夜，然后用1N盐酸(25mL)淬灭。让反应混合物沉降而将相分离。用水洗涤有机相三次（每次25mL）、用乙酸乙酯(10mL)稀释并用硫酸镁(5g)干燥数小时。将浆料过滤并且用乙酸乙酯(10mL)洗涤残余物三次。将洗液与滤液合并并真空浓缩而得到白色固体(12.7g)。
1H NMR(DMSO-d6):8.44(tr,J=6.5Hz,1H),7.01(tr,J=6.2Hz,1H),3.87-3.84(m,2H),3.63-3.51(d,J=6.4Hz,2H),1.21-1.50ppm(s,9H)；19F-NMR(DMSO-d6):-70.75ppm(tr,J=10Hz)。
步骤B：2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐的制备
用乙酸乙酯(50mL)稀释一部分实例2步骤A的产物(11.7g)，并用氯化氢气体在18-35.5℃下处理直至消耗完起始物料。将所得的浆料冷却至0-5℃，在该温度下搅拌大约1小时，然后过滤。用乙酸乙酯洗涤残余物两次（每次20mL）并且在60℃真空烘箱中干燥以得到标题化合物的白色固体（7.22g，66%收率）。
1H NMR(DMSO-d6):9.24(tr,J=6.2Hz,1H),8.3(s,3H),4.11-3.89(m,2H),3.64(s,2H),1.21-1.50ppm(s,9H)；19F-NMR(DMSO-d6)：-70.69ppm(tr,J=10.1Hz)。
步骤B12-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐的制备
将盐酸(37wt%,2.1mL，25.6mmol)分成两份添加至N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(2.03g，7.9mmol)在二氯甲烷(10mL)和水(0.7mL)中的混合物。将所得的混合物在环境温度下搅拌约2小时，然后添加碳酸钠(1.82g)在水(6g)中的溶液。用1N盐酸(21mL)酸化该浑浊的混合物并用20mL二氯甲烷稀释。将相分离并将水相在旋转蒸发仪上浓缩至干燥以得到3.16g标题化合物的白色固体。
实例5
N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯的制 备
在3-6℃下将2,2,2-三氟乙胺(2.1mL，26.1mmol)滴加至2,5-二氧代-3-唑烷羧酸1,1-二甲基乙酯(5.01g，24.8mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的浆料。让反应物达到环境温度并搅拌过夜。用乙酸乙酯(35mL)稀释所得的浆料并依次用5wt%碳酸钠(10mL)洗涤再用水洗涤两次（每次10mL）。用硫酸镁(5g)干燥有机相并通过布氏漏斗过滤。用乙酸乙酯洗涤漏斗上的残余物两次（每次10mL）并将洗液与原先的滤液合并。将合并的有机相在真空下浓缩并在35℃的真空烘箱中在轻微的氮气吹扫下干燥，以得到标题化合物的白色固体（5.76g，90.8%收率）。
实例6
2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐的第四种制备
在<10℃下将三乙胺(11.67g，115mmol)一次性添加至叔丁氧羰基甘氨酸(20g，114mol)在二氯甲烷(110mL)中的溶液，接着用8分钟加入氯甲酸异丁酯(15.75g，115mmol)。让该反应混合物在10℃搅拌约3.3小时，然后用7分钟滴加三氟乙胺(17g，171.6mmol)和三乙胺(12.7g，122.5mmol)在二氯甲烷(72mL)中的溶液。将反应混合物搅拌约2小时然后用1N盐酸(60mL)淬灭。使双相混合物沉降，将相分离。连续用1N盐酸(60mL)和5%碳酸钠水溶液(60mL)洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥并过滤。用乙酸乙酯(30mL)冲洗滤饼并真空浓缩滤液。将乙酸乙酯(50mL)添加至残余物并将该溶液浓缩成油(23.81g)。将残余物再溶于乙酸乙酯(150mL)中并用氯化氢气体在35-41℃下处理，直至GC分析指示去保护反应完成。用氮气鼓泡所得的浆料并过滤。用乙酸乙酯洗涤残余物两次（每次20mL）并在60℃真空烘箱中干燥以得到标题化合物的白色固体（8.9g，41%收率）。
实例7
2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺三氟乙酸盐的制备
在室温下用23分钟将三氟乙酸(4.8mL，61.7mmol)在二氯甲烷(22ml)中的溶液添加至N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(11.97g，46.7mmol)在二氯甲烷(50mL)中的浆料。将该溶液加热至39℃并保持在该温度下约2小时。让溶液冷却至环境温度然后加入三氟乙酸(4.8mL，61.7mmol)，并让该浑浊的反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0-5℃，保持在该温度下70分钟，然后通过布氏漏斗过滤以得到无色凝胶状残余物。用二氯甲烷(1×40mL，1×15mL)洗涤残余物，然后在35℃真空烘箱中在轻微的氮气吹扫下干燥，以得到标题化合物的白色粘性固体(6.08g，39.4%)。1H NMR(DMSO-d6):9.13(tr,J=6.3Hz,1H),8.19(s,3H),4.14-3.85(m,2H),3.68(s,2H),19F-NMR(DMSO-d6):-70.83ppm(tr,J=10Hz),-74.93(s)。
实例8
2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐的第五种制备
步骤A：2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的制备
用35分钟将氯乙酰氯(60.8g，0.52mol)在乙酸乙酯(120mL)中的溶液添加至无水乙酸乙酯(360mL)中的三氟乙胺(47.6g，0.48mol)与水(120mL)中的碳酸钾(33.2g，0.24mol)的预冷却（-5至0℃）双相混合物。将该反应混合物在该温度下搅拌60分钟。让反应混合物沉降而将相分离。用水洗涤有机相并真空浓缩以得到油。添加甲醇以溶解该油并将溶液真空浓缩成无色油，将其冷却结晶为白色固体(89.6g)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.89(bs,1H),4.17(s,2H),3.91-3.99(m,2H)。
步骤B：2-[双(苯基甲基)氨基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的制备
将一部分实例7步骤A的产物(40.0g，0.23mol)溶于甲醇(300mL)中并添加至压力反应器（Parr4540型，600mL，Hasteloy C），并且连同加入二苄胺(39.5g，0.19mol)和三乙胺(22.4g，0.22mol)。用氮气吹扫反应器并密闭，然后加热至85℃并在该温度下保持23小时。将反应器冷却至环境温度并将粗反应产物真空浓缩成红色粘稠的油，将其再溶于二氯甲烷(400mL)中。用水洗涤溶液两次（总共450mL）并真空浓缩成琥珀色油，将其冷却结晶(63.5g)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.38(tr,1H),7.30-7.43(m,10H),3.85-4.0(m,2H),3.63(s,4H),3.07(s,2H)。
步骤C：2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐的制备
将一部分实例7步骤B的产物(12.0g)溶于甲醇(300mL)中并添加至压力反应器（Parr4540型，600mL，Hasteloy C），并且连同加入5%钯碳(0.6g)催化剂。用氮气然后用氢气吹扫反应器，并且在100psi的氢气压下加热至70℃，直至停止吸收氢气（3小时）。使反应器冷却并用氮气吹扫，然后将粗反应产物滤过助滤剂床以移除催化剂，并用甲醇洗涤滤饼。通过蒸馏移除溶剂和甲苯副产物，从而留下琥珀色油（5.45g，用GC测得为89%产物）。
用乙酸乙酯(50mL)稀释来自两次运行上述氢解的粗油产物（总共10.9g）并在环境温度下用氯化氢气体处理直至消耗完起始物料。过滤所得的浆料并用乙酸乙酯(20mL)洗涤固体，并且在处于氮气覆盖层下的滤器上干燥以得到标题化合物的白色固体(10.0g)。
1H NMR(DMSO-d6)：9.24(tr,J=6.2Hz,1H),8.3(s,3H),4.11-3.89(m,2H),3.64(s,2H);19F-NMR(DMSO-d6):-70.69ppm(tr,J=10.1Hz)。
实例9
1-[4-(1H-咪唑-1-基羰基)-1-萘基]乙酮的制备
将1H-咪唑(1.17g，17.2mmol)添加至4-乙酰基-1-萘甲酰氯(2.01g，8.6mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液。将所得浆料在环境温度搅拌11.5小时然后用冰/水浴冷却至0℃。添加冷水(35mL)并将反应混合物转移至分液漏斗。将相分离，并用水(35mL)洗涤有机相并用硫酸镁干燥。将浆料过滤并真空浓缩滤液以得到标题化合物的橘色油。
1H NMR(CDC13)：8.63-8.60(m,1H),7.97-7.91(m,3H),7.72-7.60(m,3H),7.51(tr,1H,J=1.4Hz),7.18-7.17(m,1H),2.80(s,3H)。
实例10
4-乙酰基-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺的制备
在环境温度下用1小时将4-乙酰基-1-萘甲酸(680g，3.14mol)以五份添加至N,N-羰基二咪唑(505g，3.11mol)在无水乙腈(2720mL)中的浆料。将溶液搅拌2.5小时然后升温至35℃。然后用30分钟将2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(530g，3.73mol)分成五份加入。让反应混合物在35-40℃下搅拌2小时，然后冷却并让其在环境温度搅拌过夜。用40分钟用水(5540mL)处理所得的浆料，接着用30分钟添加1N盐酸溶液(5440mL)。将反应混合物冷却至5℃，在该温度下保持1小时，然后过滤。用水洗涤残余物三次（每次1360mL）并在60℃真空烘箱中在氮气吹扫下干燥，以得到标题产物的白色固体（1042.6g,88.8%收率）。
1H NMR(CD3S(=O)CD3)：8.95(t,J=5.8Hz,1H),8.72(t,J=6.5Hz,1H),8.55(dd,J=6.5,2Hz,1H),8.37-8.33(m,1H),8.13(d,J=7.3Hz,1H),7.70-7.60(m,3H),4.07-3.95(m,4H),2.75(s,3H)。
实例11
4-乙酰基-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺的第二种 制备
在约36℃下用32分钟将4-乙酰基-1-萘甲酸(675g，3.15mol)分成五份添加至N,N-羰基二咪唑(486g，3.00mol)在无水乙腈(2578mL)中的浆料。将该溶液在该温度下搅拌约2小时，然后用36分钟将2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐(629g，3.27mol)分成五份加入。让反应混合物在35℃下搅拌过夜，然后冷却至约18℃以引发结晶。将所得的浆料升温至35℃，然后用90分钟添加1N盐酸(3064mL)，接着用81分钟添加50%氢氧化钠(514.2g)在水(7356mL)中的溶液。将反应混合物冷却至约18℃，在该温度下保持30分钟，然后过滤。用水洗涤残余物三次（每次700mL）并在60℃真空烘箱中在氮气吹扫下干燥，以得到标题产物的白色固体（988.6g，87.7%收率）。
实例12
4-乙酰基-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺的第三种 制备
在30℃下将4-乙酰基-1-萘甲酸(50g，0.2273mol)分份添加至N,N-羰基二咪唑(39.76g，0.2388mol)在无水乙腈(200mL)中的浆料。将溶液在30℃下搅拌2小时，然后冷却至20℃。将水(1.06g，58.8mmol)添加至该混合物并将其搅拌1小时。然后在19-20℃下用1小时添加2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐(45.98g，0.2388mol)在水(21.5g)中的溶液。让该反应混合物搅拌17小时。向所得的浆料添加水(100mL)，接着用25分钟添加碳酸钠(24.1g，0.2274mol)在水(350mL)中的溶液以及用22分钟添加水(350mL)。将反应混合物在20-25℃下搅拌6.5小时并过滤。用水洗涤残余物三次（每次100mL）并在60℃真空烘箱中在氮气吹扫下干燥，以得到标题产物的白色固体（72.3g，86.1%收率）。
实例13
4-乙酰基-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺的第四种 制备
将无水乙腈(40mL)添加至4-乙酰基-1-萘甲酸(10.0g，46.5mmol)和N,N-羰基二咪唑(7.62g，46.5mmol)。将溶液在25℃下搅拌5.75小时，然后加热至30℃。用6分钟添加2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐(9.84g，50.8mmol)在水(4.32g)中的溶液。让该反应混合物在30℃下搅拌16.3小时然后冷却至20℃。向所得浆料添加水(20mL)，接着用约1小时添加碳酸钠(9.86g，93mmol)在水(140mL)中的溶液。将反应混合物在20-25℃下搅拌过夜，保持在0-8℃下2.25小时然后过滤。用水洗涤残余物3次（每次20mL）并在50℃真空烘箱中在氮气吹扫下干燥，以得到标题产物的灰白色固体（14.83g，87.8%收率）。
实例14
4-乙酰基-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺的第五种 制备
将4-乙酰基-1-萘甲酸(10.0g，46.5mmol)添加至N,N-羰基二咪唑(8.21g，50.1mmol)在无水乙腈(40mL)中的浆料。将溶液在环境温度搅拌1.3小时。添加水(0.2mL，11.1mmol)并将溶液搅拌30分钟。制备2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺硫酸盐(11.25g，54.8mmol)在水(22.6g)中的溶液并过滤以移除不溶物，然后用3分钟将其添加至反应混合物。让反应混合物在21-23℃下搅拌21.3小时。向所得浆料添加水(20mL)，接着用15分钟添加碳酸钠(9.82g，92.7mmol)在水(140mL)中的溶液。冷却该反应混合物并在0-5℃下搅拌2.3小时然后过滤。用水洗涤残余物3次（每次20mL）并在45℃真空烘箱中在轻微的氮气吹扫下干燥，以得到标题化合物的灰白色固体（12.6g，76.9%收率）。
实例15
4-乙酰基-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺的第六种 制备
将4-乙酰基-1-萘甲酸(10.0g，46.5mmol)添加至N,N-羰基二咪唑(8.22g，50.2mmol)在无水乙腈(40mL)中的浆料。将溶液在19-21℃下搅拌2小时10分钟。添加水(0.2mL，11.1mmol)并将该溶液搅拌1小时。制备2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(9.03g，55.1mmol)在水(16.5g)中的溶液并过滤以移除不溶物。用水(1.58g)洗涤滤器上的固体残余物并将洗液与经过滤的2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺水溶液合并。用12分钟将2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的水溶液添加至含有该酰基咪唑中间体的反应混合物。让该反应混合物在环境温度下搅拌约20.6小时。向所得的浆料添加水(20mL)，接着用16分钟滴加入碳酸钠(4.91g，46.3mmol)在水(70mL)中的溶液以及用10分钟添加水(70mL)。冷却该反应混合物并在2-7℃下搅拌2.5小时，然后过滤。用水洗涤残余物3次（每次20mL）并在45℃真空烘箱中在轻微氮气吹扫下干燥，得到标题产物的灰白色固体（13.83g，84.4%收率）。
实例16
2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的游离碱与盐的稳定性比较
出乎意料的是2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的游离碱在曝露于环境气氛后显示重量增加，而对应的盐酸盐则不会。该结果是未曾预料的，因为胺的盐酸盐常具有吸湿性。为进一步表征2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的游离胺和盐的稳定性，进行了下列试验。在实验室中将游离胺和盐的样品曝露于空气一段时间。测定其相较于初始样品的重量增加或减少。
盐 %增重（损耗） 在环境气氛中的时间[天数]
游离碱 4.65 3
盐酸盐 (0.09) 2
三氟乙酸盐 (0.22) 2.6
甲磺酸盐 (0.76) 5

Claims (8)

1.一种制备式1化合物的方法，
所述方法包括：
(A)在水不混溶溶剂中，使式2化合物
与偶联剂接触，其中所述偶联剂为N,N'-羰基二咪唑，
以形成式6中间体，
然后，在衍生自所述偶联剂的碱的存在下，加入式3化合物
以形成式4中间体
(B)使所述式4中间体与氢在氢解催化剂的存在下接触以产生式1化合物，
以及(C)任选使所述式1化合物与式5酸接触
HX
5
其中X为Cl、Br、CF3CO2、CH3SO3、(SO4)1/2或(PO4)1/3以提供HX盐形式的式1化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(A)中，当添加所述式3化合物时，存在额外的碱。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述额外的碱为三乙胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(B)中，所述式4化合物与氢在氢解催化剂和水不混溶溶剂的存在下接触。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述氢解催化剂是钯碳。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(C)中，所述式1化合物与式5酸在水不混溶溶剂的存在下接触。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述式5酸为氯化氢。
8.根据权利要求1、4或6中任一者所述的方法，其中所述水不混溶溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
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