CN114057594A - 2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺或其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑氨基‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺或其盐的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法包括原料与胺或铵进行反应，经过后处理，制备得到2‑氨基‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺或其盐。本发明所提供的制备方法，获得的产物杂质低，反应条件温和，后处理简单，能耗低，可以降低成本，有利于工业化实施。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺或其盐的制备方法。
背景技术
2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，通常以盐的形式稳定存在，是合成新型广谱杀虫兽药氟雷拉纳(fluralaner)的关键中间体。氟雷拉纳属于异唑啉类动物杀虫剂，通过干扰γ-氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道发挥作用，与苯基吡唑类、环戊二烯类和大环内酯类等动物杀虫剂相比，在分子结构、作用位点、选择性以及交互抗性等方面均有显著差异，具有对哺乳动物安全、杀虫活性高的特点。
中国专利CN107353222中以N-邻苯二甲酰基保护的甘氨酸与三氟乙胺或其盐反应生成酰胺，在水合肼作用下脱去保护基得到2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的粗品，粗品再与酸成盐反应得到2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的盐，最后再加碱游离出纯的2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺。
安徽大学学报(自然科学版,2017(5):96-101)报道在低温和碱性条件下，将甘氨酸与碳酸二叔丁酯反应制得N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(化合物1)，再将化合物1在N,N'-二环己基碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶的作用下与三氟乙胺盐酸盐进行酰胺化制得N-[2-氧代-2[(2,2,2三氟乙基)氨基]乙基]氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(化合物2)，然后将化合物2在盐酸作用下脱除Boc保护基，得到2-氨基N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，最后通入氯化氢气体制成2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐；反应式如下式所示。
中国专利CN103124721中报道了关于2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的两条合成路线(路线1和路线2)。路线1是以N-苄氧羰基甘氨酸为原料与缩合剂羰基二咪唑(CDI)，形成的中间物无需分离直接与三氟乙胺盐酸盐反应，移除该苄基保护基特别有用的方法是经由与氢的氢解作用，通过氢气与钯碳催化的组合脱除此保护基；路线2是以氯乙酰氯为起始原料，在-5℃-0℃温度条件下，将氯乙酰氯滴加到三氟乙胺和碳酸碱的混合物中(采用乙酸乙酯和水的混合溶剂)搅拌反应，得到的氯乙酰胺，再与二苄胺在叔胺碱条件下，以甲醇为溶剂，加热回流，最后用氢气氢解移除该苄基，氢解反应需要在5MPa的压力和50～80℃的温度下进行。
路线1：
路线2：
上述现有技术等公开的制备2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺的方法，至少存在以下至少一种缺陷：
(1)反应需在高压下进行，条件苛刻，不利于产业化生产；
(2)反应中需使用CDI或者DCC等缩合剂，价格昂贵，生产成本高；
(3)反应操作步骤多，容易产生大量污染物，不利于环境保护
(4)后处理复杂，不利于产业化生产。
因此，需要开发一种安全、环保、低成本、操作简单的2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺中间体的合成方法。
发明内容
第一方面，本发明提供一种制备式(C)化合物的方法。一种制备式(C)化合物的方法，包括：
在二氯甲烷、水和无机碱存在条件下，式(A)化合物或其盐与式(B)化合物发生缩合反应，反应完毕后，将反应液温度控制为不低于20℃，静置分液，合并有机层，有机相减压蒸馏，得到式(C)化合物。
所述式(A)化合物或其盐与式(B)化合物的投料摩尔比可为1:1-1:1.5。在一些实施例中，所述式(A)化合物或其盐与式(B)化合物的投料摩尔比为1:1-1:1.3。在一些实施例中，所述式(A)化合物或其盐与式(B)化合物的投料摩尔比为1:1.04。
所述式(A)化合物或其盐与无机碱的投料摩尔比可为1:1-1:3。在一些实施例中，所述式(A)化合物或其盐与无机碱的投料摩尔比为1:2。
所述无机碱可以包括选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钾中的至少一种。在一些实施例中，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钾中的至少一种。
所述缩合反应的反应温度可为-10℃-20℃。在一些实施例中，所述缩合反应温度为-5℃-10℃。在一些实施例中，所述缩合反应温度为0℃-5℃。
在一些实施方式中，制备式(C)化合物的方法，包括：在二氯甲烷、水和无机碱存在条件下，2,2,2-三氟乙胺或其盐与氯乙酰氯在-10℃-20℃进行缩合反应，反应完毕后，将反应液温度控制为不低于20℃，静置分液，合并有机层，有机相减压蒸馏得到式(C)化合物；其中，2,2,2-三氟乙胺或其盐与氯乙酰氯的投料摩尔比为1:1-1:1.5；2,2,2-三氟乙胺或其盐与无机碱的投料摩尔比为1:1-1:3；所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钾中的至少一种。
前述的反应，可以采用气相色谱法(GC)监控反应终点，当检测表明式(A)所示化合物少于其0.1％时，视为反应结束，反应时间通常在2h以下。
第二方面，本发明提供一种制备式(D)化合物或其盐的方法。一种制备式(D)化合物的方法，包括：
式(C)化合物或其盐在反应溶剂中，在20℃-80℃条件下，与胺或铵反应，经后处理，得到式(D)化合物或其盐。
式(C)化合物或其盐可按照前述的方法制备获得，或者其他适宜的方法制备获得。
所述反应溶剂可以包括选自水、氨水、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。在一些实施例中，所述反应溶剂为氨水。
所述胺或铵可以包括选自氨水、碳酸铵、碳酸氢铵、六次甲基四胺、磷酸二氢铵、磷酸氢二胺、乙酸铵中的至少一种。在一些实施例中，所述胺或铵为氨水。
在一些实施例中，所述与胺或铵反应的反应温度为30℃-50℃。在一些实施例中，所述的反应温度为40℃。
所述式(C)化合物或其盐与胺或铵的投料摩尔比可为1:7-1:10。在一些实施例中，所述式(C)化合物或其盐与胺或铵的投料摩尔比为1:7-1:9。在一些实施例中，所述式(C)化合物或其盐与胺或铵的投料摩尔比为1:8。
所述后处理包括：反应完毕后所得的反应液与碱、第一有机溶剂混合，加入无机盐使水相饱和，分液，萃取，合并有机层，有机层减压蒸馏得式(D)化合物或其盐的粗品；再将式(D)化合物或其盐的粗品与第二有机溶剂混合，用酸调节pH至pH≤2，过滤，干燥，得到式(D)化合物或其盐。
在一些实施方式中，所述后处理包括：反应完毕后所得的反应液与第二有机溶剂混合，打浆，过滤，真空干燥，得到式(D)化合物或其盐。
所述第一有机溶剂可以包括选自正丁醇、甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、甲基叔丁基醚、异丙醚中的至少一种。在一些实施例中，所述第一有机溶剂为正丁醇、甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、甲基叔丁基醚、异丙醚中的至少一种。
所述第二有机溶剂可以包括选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯中的至少一种。在一些实施例中，所述第二有机溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯中的至少一种。
所述碱可以包括选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钾中的至少一种。在一些实施例中，所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钾中的至少一种。在一些实施方式中，所述碱为氢氧化钠，有利于操作控制和目标产物的获得。
所述碱可以为任意适宜的量，使反应液与碱、第一有机溶剂混合后的体系为碱性，pH大于7。在一些实施例中，所述碱的量为可以使体系pH大于8的任意适宜的量。在一些实施例中，所述碱的量为可以使体系pH大于10的任意适宜的量。
所述无机盐可以包括选自氯化钠、氯化钾、氯化铵、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸铵、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸铵中的至少一种。在一些实施例中，所述无机盐为氯化钠、氯化钾、氯化铵、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸铵、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸铵中的至少一种。在一些实施方式中，所述无机盐为氯化钠，更有利于操作和控制。
本发明提供的方法中，可以使用各原料的游离碱或者其酸加成盐进行反应；控制适宜的碱性条件，可以得到游离碱形式的各产物，也可以控制适宜的酸性条件，以得到酸的加成盐，如可以得到式(C)化合物，式(D)化合物；或得到式(C)化合物的盐酸盐，式(D)化合物盐酸盐等酸加成盐。
相比现有技术，本发明的技术方案至少具有以下技术效果：
(1)反应条件温和，有利于产业化生产；
(2)所用试剂安全、环保，不容易对生产人员和环境造成危害；
(3)后处理简单；
(4)生产成本低，有利于产业化生产；
(5)产品纯度高，收率高。
术语说明：
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
术语“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
本发明涉及到的反应，可以采用气相色谱(GC)监控反应终点，当检测表明反应原料化合物少于其0.1％时，视为反应结束，反应时间通常在2.5h以下。
本发明的方法，可以采用气相色谱(GC)监控反应物纯度。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，L表示升，mL表示毫升，mol/L表示摩尔每升，h表示小时，g表示克，mg表示毫克，℃表示摄氏度，GC表示气相色谱法，二氯甲烷表示二氯甲烷，W/W表示质量比。
本发明中，所使用的氨水为分析纯，含氨约25％的水溶液。
实施例1：制备2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
反应瓶中加入三氟乙胺的盐酸盐(100.00g)和水(100.00g)，于-5℃低温槽中搅拌降温；加入预冷却的30％氢氧化钠水溶液(200.00g)和二氯甲烷(300.0g)；内温0～5℃滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液(86.62g氯乙酰氯溶于100g二氯甲烷中)，滴完在0～5℃下继续反应1.5h(取样测GC，三氟乙胺＜0.1％表明反应完全)；转入室温条件下，搅拌升温至瓶内温度20℃以上，静置分液；取有机相于40℃减压蒸干得2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺：白色固体128.23g，收率99.00％，GC检测，纯度99.33％。
实施例2：制备2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐
反应瓶中加入2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(120.00g)和氨水(960.00g)，40℃反应2h，取样2滴测GC(2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺＜0.1％表明反应完全)；于60～70℃减压蒸干得白色固体132.79g(取样3mg，加入1mL 1mol/L碳酸钠水溶液溶解，1.5mL二氯甲烷萃取，取下层溶液测GC，纯度93.26％)。
向上述蒸干所得的白色固体中加入乙酸乙酯(240.00g)，室温打浆2h；过滤，滤饼用50g乙酸乙酯冲洗，于50℃真空干燥箱干燥8h，得2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐：白色固体118.05g，收率89.68％，取样测GC，纯度99.17％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(t,J＝5.9Hz,1H),8.17(s,2H),4.07–3.88(m,2H),3.64(s,2H)。
实施例3：制备2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐
反应瓶中加入2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(120.00g)和氨水(960.00g)，40℃反应2h，取样2滴测GC(2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺＜0.1％表明反应完全)；于60～70℃减压蒸干得白色固体135.13g(取样3mg，加入1mL 1mol/L碳酸钠水溶液溶解，1.5mL二氯甲烷萃取，取下层溶液测GC，纯度92.28％)；
向上述蒸干所得的白色固体加入240.00g 20％的氢氧化钠水溶液(W/W)，溶清后，加入840.00g正丁醇，加入氯化钠固体至水相饱和，室温搅拌0.5h，分液；水相加420.00g正丁醇，萃取，合并有机相；有机相于60℃减压蒸干得固体(取样3mg，加入1mL 1mol/L碳酸钠水溶液溶解，1.5mL二氯甲烷萃取，取下层溶液测GC，纯度93.36％)；所得固体加840.00g乙酸乙酯溶解，滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液至pH≤2，搅拌析出白色固体，抽滤，滤饼加60.00g乙酸乙酯冲洗，于50℃真空干燥12h，得2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐：白色固体126.86g，收率96.37％，取样测GC，纯度99.28％。
实施例4：制备2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐
反应瓶中加入2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(120.00g)和氨水(960.00g)，40℃反应2h，取样2滴测GC(2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺＜0.1％表明反应完全)；于60～70℃减压蒸干得白色固体136.56g(取样3mg，加入1mL 1mol/L碳酸钠水溶液溶解，1.5mL二氯甲烷萃取，取下层溶液测GC，纯度93.07％)；
向上述蒸干所得的白色固体加入240.00g 20％的氢氧化钠水溶液(W/W)，溶清后，加入二氯甲烷840.00g，加入氯化钠固体至水相饱和，室温搅拌0.5h，分液；取水相加420.00g二氯甲烷，萃取，合并有机相；有机相于60℃减压蒸干得固体(取样3mg，加入1mL1mol/L碳酸钠水溶液溶解，1.5mL二氯甲烷萃取，取下层溶液测GC，纯度94.31％)；所得固体加840.00g乙酸异丙酯溶解，滴加氯化氢的乙酸异丙酯溶液至pH≤2，搅拌析出白色固体，抽滤，滤饼加60.00g乙酸异丙酯冲洗，于50℃真空干燥12h，得2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐：白色固体121.96g，收率92.65％，取样测GC，纯度99.12％。
实施例5：制备2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐
反应瓶中加入2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(120.00g)、碳酸铵(656.87g)和960.00g水，40℃反应2h，取样2滴测GC(2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺＜0.1％表明反应完全)；于60～70℃减压蒸干得白色固体137.45g(取样3mg，加入1mL 1mol/L碳酸钠水溶液溶解，1.5mL二氯甲烷萃取，取下层溶液测GC，纯度92.85％)；
向上述蒸干所得的白色固体加入240.00g 20％的氢氧化钠水溶液(W/W)，溶清后，加入840.00g乙酸乙酯，加入氯化钠固体至水相饱和，室温搅拌0.5h，分液，水相加420.00g乙酸乙酯，萃取，合并有机相，有机相于60℃减压蒸干得固体(取样3mg，加入1mL 1mol/L碳酸钠水溶液溶解，1.5mL二氯甲烷萃取，取下层溶液测GC，纯度93.16％)，所得固体加840.00g乙酸乙酯溶解，向上述有机相中滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液至pH≤2，搅拌析出白色固体，抽滤，滤饼加60.00g乙酸乙酯冲洗，于50℃真空干燥12h，得2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐：白色固体123.11g，收率93.50％，取样测GC，纯度99.36％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种制备式(D)化合物或其盐的方法，包括：
式(C)化合物或其盐在反应溶剂中，在20℃-80℃条件下，与胺或铵反应，经后处理，得到式(D)化合物或其盐。
2.根据权利要求1所述的方法，所述反应溶剂包括选自水、氨水、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，所述胺或铵包括选自氨水、碳酸铵、碳酸氢铵、六次甲基四胺、磷酸二氢铵、磷酸氢二胺、乙酸铵中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，所述式(C)化合物与胺或铵的投料摩尔比为1:7-1:10。
5.根据权利要求1所述的方法，所述后处理包括：反应完毕后所得的反应液与碱、第一有机溶剂混合，加入无机盐使水相饱和，分液，萃取，合并有机层，有机层减压蒸馏得式(D)化合物或其盐的粗品；再将式(D)化合物或其盐的粗品与第二有机溶剂混合，用酸调节pH至pH≤2，过滤，干燥，得到式(D)化合物或其盐；或者所述后处理包括：反应完毕后所得的反应液与第二有机溶剂混合，打浆，过滤，真空干燥，得到式(D)化合物或其盐。
6.根据权利要求5所述的方法，所述第一有机溶剂包括选自正丁醇、甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、甲基叔丁基醚、异丙醚中的至少一种；所述第二有机溶剂包括选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的方法，所述碱包括选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钾中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的方法，所述后处理中，反应液与碱、第一有机溶剂混合后，体系的pH大于7。
9.根据权利要求5所述的方法，所述无机盐包括选自氯化钠、氯化钾、氯化铵、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸铵、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸铵中的至少一种。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，还包括：在二氯甲烷、水和无机碱存在条件下，2,2,2-三氟乙胺或其盐与氯乙酰氯在-10℃-20℃进行缩合反应，反应完毕后，将反应液温度控制为不低于20℃，静置分液，合并有机层，有机相减压蒸馏得到式(C)化合物；其中：2,2,2-三氟乙胺或其盐与氯乙酰氯的投料摩尔比为1:1-1:1.5；2,2,2-三氟乙胺或其盐与无机碱的投料摩尔比为1:1-1:3；所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钾中的至少一种。
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2020
- 2020-07-31 CN CN202010756573.2A patent/CN114057594A/zh active Pending
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