TWI714580B - 改良之兩親性咪唑啉化合物的製法 - Google Patents

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Abstract

本發明一般而言係有關改良之兩親性咪唑啉化合物如1-[2-(9(Z)-十八烯醯基氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羥乙基)咪唑啉氯化物(DOTIM)的製法。具體而言，本發明係有關合成此類避免毒性試劑需求、更經濟、及比常規方法產生更少廢棄物之化合物的方法。DOTIM及類似化合物可配製成陽離子微脂體，其適於作為基因治療時核酸輸送之化學載體。

Description

改良之兩親性咪唑啉化合物的製法
本發明一般而言係有關改良之兩親性咪唑啉化合物如1-[2-(9(Z)-十八烯醯基氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羥乙基)咪唑啉氯化物(DOTIM)的製法。DOTIM及類似化合物可配製成陽離子微脂體，其適於作為基因治療時核酸輸送之化學載體。
基因治療為以核酸治療遺傳缺陷及大量種類之後天性疾病，且包括大型DNA分子(質體DNA；pDNA)及小型DNA(寡核苷酸；ODN)與RNA(核糖核酸酵素、SiRNA、及mRNA)分子。基因治療的成功大大地取決於基因運送載體之發展，其可為病毒載體或非病毒載體，如化學載體或利用物理方法之裸露DNA運送。非病毒載體比病毒載體具更多優勢，包括簡易大規模生產、缺乏免疫原性、及低毒性。
能形成正電荷微脂體之陽離子脂質為最廣為使用之基因運送非病毒載體之一(Zhi et al.,Bioconjugate Chemistry,2013,24：478-519)。陽離子脂質係兩親性分子且通常由疏水域(如脂族 鏈、類固醇環)、親水性首基(如胺、四級銨鹽、胍、雜環)、及連接二域之連接子基團(如醚、酯、胺甲酸酯、或醯胺鍵)組成。親水性首基使得核酸縮合，其係藉由與基因之負電荷磷酸基進行靜電作用，且進一步產生轉染效率。陽離子脂質常與類中性共脂質二油醯基磷脂醯基乙醇胺(dioleoyl phosphatidyl ethanolamine；DOPE)或膽固醇配製成陽離子微脂體以改進轉染。當與負電荷DNA混合時，正電荷微脂體自發地形成獨特密實結構，稱作脂質複合物(lipoplexes)。
Solodin及同事報導了以咪唑啉陽離子脂質作為合成載體運送基因至細胞(Solodin et al.,Biochemistry,1995,34(41)：13537-13544)。彼等脂質包括1-[2-(9(Z)-十八烯醯基氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羥乙基)咪唑啉氯化物(DOTIM)，及其類似物1-[2-(十六醯基氧基)乙基]-2-十五基-3-(2-羥乙基)咪唑啉氯化物(DPTIM)及1-[2-(十四醯基氧基)乙基]-2-十三基-3-(2-羥乙基)-咪唑啉氯化物(DMTIM)。在體外轉染及體內基因運送方面，發現DOTIM為三化合物中最有效者。DMTIM、DPTIM、及DOTIM之結構如下：
Figure 105113727-A0305-02-0004-1
脂族咪唑啉化合物之製法始於多官能基化合物N,N'-雙(2-羥乙基)乙烯二胺，其係揭示於美國專利號5,705,655(Heath)、5,830,878(Gorman)、及8,044,215(Yu)。然而，彼等先前之方法呈現 各種缺點。舉例而言，欲醯化一級羥基而不伴隨醯化更親核性之二級胺，後者係以三級丁基氧基羰基保護。彼等保護基係常見，且在此稱作「BOC」基團。此步驟需要試劑二三級丁基二碳酸酯，其為昂貴且有毒之化合物。同時，BOC保護基必須藉由後續酸水解步驟移除，造成額外量之有機及水性廢棄物。
此外，此BOC保護之中間物的醯化程序需於鹼(如三乙基胺)存在下使用酸鹵化物，或於N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)存在下與羧酸反應。醯化反應之三乙基胺或DMAP需求造成額外成本及浪費。此外，DCC/DMAP程序導致形成二環己基脲(DCU)副產物，且通常需純化之酯可能很耗費勞力。
因此，有製備及純化DOTIM及其他兩親性咪唑啉化合物之改良方法的需求。具體而言，此類方法存在可容易規模化、節省成本、環保、及能持續產生高純度化合物之需求。
因此，簡言之，本發明係有關改良之兩親性咪唑啉化合物的製法，該化合物包括1-[2-(9(Z)-十八烯醯基氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羥乙基)咪唑啉氯化物(DOTIM)。
於各具體實施例，本發明係針對式(I)之兩親性咪唑啉化合物
Figure 105113727-A0305-02-0006-2
之製法，其中R係11至29個碳原子之直鏈、脂族、飽和、或不飽和烴基。本方法包含反應式(II)化合物與氫鹵化物(HX)以得式(III)化合物，其中X係Cl、Br、或I。
Figure 105113727-A0305-02-0006-3
反應式(III)化合物與羧酸鹵化物[RC(O)Y]，其中Y係選自於由Cl、Br、F、及I組成之群組，或羧酸酐[RC(O)OC(O)R2]，其中R係如前面式(I)之定義且R2係1至29個碳原子之直鏈或支鏈、脂族、飽和或不飽和烴基，以得式(IV)化合物。
Figure 105113727-A0305-02-0007-4
加熱式(IV)化合物以得式(I)化合物。
Figure 105113727-A0305-02-0007-5
於各其他具體實施例，本發明係針對式(I)化合物
Figure 105113727-A0305-02-0007-6
之製法， 其中R係11至29個碳原子之直鏈、脂族、飽和、或不飽和烴基。本方法包含在含有有機溶劑及鹼之反應混合物中加熱式(IV)化合物，以得式(I)化合物，其中R係如前面之定義且X係Cl、Br、或I。
Figure 105113727-A0305-02-0008-7
其他目的及特徵將於下文中部分顯見及部分提及。
本發明一般而言係有關兩親性咪唑啉化合物之製法，其提供優於先前技術之優勢。舉例而言，本方法於醯化程序期間無需使用BOC保護基且無需鹼，從而降低製程成本、毒性考量、及產生之廢棄物量。
具體而言，本發明係提供式(I)之兩親性咪唑啉化合物
Figure 105113727-A0305-02-0009-8
之製法，其中R係11至29個碳原子之直鏈、脂族、飽和、或不飽和烴基，或12至25個碳原子。當不飽和時，R基團可具一或多個烯不飽和鍵。
R基團連同其連接之羰基(亦即，RC(O)-)之說明例包括油醯基、月桂醯基、肉荳蔻醯基、棕櫚醯基、硬脂醯基、亞麻油醯基(linoleoyl)、二十烷醯基、二十三烷醯基、及二十九烷醯基(衍生自相對應名稱：油酸、月桂酸、肉荳蔻酸等之脂肪酸)。當給定之系統名稱為單獨之R基團時，則衍生自油酸之烴基之相對應名稱為順-8-十七烯基；衍生自月桂酸者為十一基；衍生自肉荳蔻酸者為十三基；衍生自棕櫚酸者為十五基；衍生自硬脂酸者為十七基；衍生自亞麻油酸者為順，順-8,11-十七基二烯基；衍生自花生酸者為十九基；衍生自二十三酸者為二十二烷基；以及衍生自三十酸者為二十九烷基。具體較佳之式(I)化合物為1-[2-(9(Z)-十八烯醯基氧基乙基]-2-[8(Z)-十七烯基]-3-羥乙基咪唑啉氯化物(DOTIM)：
Figure 105113727-A0305-02-0010-9
本發明之咪唑啉化合物為具醫藥上可接受陰離子之鹽類。典型而言，本發明方法形成之咪唑啉鹽為氯鹽。然而，陰離子可交換，以得含不同陰離子之鹽。舉例而言，咪唑啉氯鹽可溶於適用溶劑，並以含所需陰離子之溶液清洗。儘管氯為較佳之陰離子，亦可使用溴及其他生理學上可接受陰離子，包括乙酸鹽、琥珀酸鹽、及檸檬酸鹽。
根據本發明，式(I)之兩親性咪唑啉化合物之一般製法如下：
Figure 105113727-A0305-02-0011-10
前述之步驟2產物式(IVa)及式(IVb)一般而言在此(包括申請專利範圍)稱作式(IV)。
步驟1：二級胺基之保護
本方法之第一步驟為製備N,N'-雙(2-羥乙基)乙烯二胺(式(III))之氫鹵化物鹽。此係藉由在反應混合物中反應N,N'-雙(2-羥乙基)乙烯二胺(式(II))與氫鹵化物(HX)而達成，該反應混合物典型上包括適用之溶劑，其中X係Cl、Br、或I。於各較佳具體實施例，氫鹵化物係氯化氫(其中X為Cl)或溴化 氫(其中X為Br)。於各特定較佳具體實施例，氫鹵化物係溴化氫。一般而言，氫鹵化物係導入含N,N'-雙(2-羥乙基)乙烯二胺之反應混合物。此可藉由，例如，導入氫鹵化物氣體至反應混合物而達成，該反應混合物典型上為溶解於有機溶劑之N,N'-雙(2-羥乙基)乙烯二胺之溶液形式。或者，可將溶於有機溶劑之氫鹵化物溶液(如溶於乙酸之非水性HBr或溶於甲醇、乙醇、二
Figure 105113727-A0305-02-0012-30
烷、或乙醚之HCl溶液)加入反應混合物。
一般而言較佳為將氫鹵化物導入液相反應混合物。
製備式(III)之氫鹵化物鹽之適用有機溶劑包括但不侷限於，C2-C6羧酸；C2-C6腈；C1-C6醇；C2-C10醚；C3-C6烷基乙酸酯；C3-C10酮；C5-C8脂族烴；C1-C6氯化烴；C3-C8烷基碳酸酯；環丁碸；二甲亞碸；甲苯；氯苯；及其單相或多相混合物。
此類溶劑之特定實例包括但不侷限於，乙酸、丙酸、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、三級丁醇、乙醚、四氫呋喃、二
Figure 105113727-A0305-02-0012-31
烷、甲基三級丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸三級丁酯、丙酮、甲基乙基丙酮、己烷、庚烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、丙烯碳酸酯、環丁碸、二甲亞碸、甲苯、氯苯、及其結合物。較佳地，溶劑係選自於由乙酸、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯及其組合組成之群組。
形成式(III)之氫鹵化物鹽之反應典型地於溫度約0℃至約60℃下進行，且更典型地於溫度約10℃至約30℃下進行，其係藉由控制添加氫鹵化物至反應混合物。
典型地，添加試劑後，於反應時間約10至約120分鐘 期間，且更典型地約30至約60分鐘，起始材料轉換成式(III)之氫鹵化物鹽。
式(III)化合物，其係氫鹵化物鹽形式，易於反應混合物中形成沉澱物且可藉由過濾分離。回收之產物典型上隨即清洗且真空乾燥。
步驟2：一級羥基之醯化
隨著N,N'-雙(2-羥乙基)乙烯二胺之二級胺基經保護成為鹵化物鹽，式(III)化合物之一級羥基係經醯化以產生二酯。
醯化劑可為活化之羧酸衍生物如羧酸鹵化物(RC(O)Y)或羧酸酐(RC(O)OC(O)R2)，其中R係如前面式(I)之定義且R2係1至29個碳原子或12至25個碳原子之直鏈或支鏈、脂族、飽和或不飽和烴基。於羧酸酐中，R及R2可相同(亦即，對稱之羧酸酐)。然而，R及R2典型上不同。典型地，R2係C1-C10直鏈或支鏈脂族烴，且更典型地R2係C3-C10支鏈脂族烴。現相信，空間阻礙或支鏈之R2基團(如三級丁基或異丙基)產生所需之產物，同時最小化不需要之混合產物酯類的形成。於羧酸鹵化物中，Y典型地係選自於由Cl、Br、F、及I組成之群組。更典型地，Y係Cl或Br。Y可等同於式(III)化合物之相對離子X，但其並非必需。羧酸氯化物一般而言優於溴化物、氟化物與碘化物及羧酸酐以作為醯化劑，係因其較低之成本與即用性。在製備DOTIM方面，羧酸鹵化物較佳為油酸氯化物。
羧酸鹵化物醯化劑係商業上可購。然而，現已發現，當羧酸鹵化物於其用於本發明方法之前同時或立即製備時，可得較高產率之式(IV)化合物。羧酸鹵化物醯化劑(油酸氯化物)之一適用製 法係如實施例2所示。
在式(III)之氫溴酸鹽方面，與羧酸溴化物或羧酸酐的反應可得上述之式(IVa)化合物。同樣地，在式(III)之氫氯酸鹽方面，與酸氯化物或羧酸酐的反應可得式(IVb)化合物。
針對醯化步驟，N,N'-雙(2-羥乙基)乙烯二胺(式(III))之氫鹵化物鹽係稀釋於有機溶劑，之後加入活化之羧酸醯化劑。醯化步驟之適用有機溶劑包括但不侷限於，C2-C6腈；C2-C10醚；C3-C6烷基乙酸酯；C3-C10酮；C5-C8脂族烴；C1-C6氯化烴；C3-C8烷基碳酸酯；環丁碸；二甲亞碸；甲苯；氯苯；及其單相或多相混合物。
此類溶劑之特定實例包括但不侷限於，乙腈、丙腈、乙醚、四氫呋喃、二
Figure 105113727-A0305-02-0014-32
烷、甲基三級丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸三級丁酯、丙酮、甲基乙基丙酮、己烷、庚烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、丙烯碳酸酯、環丁碸、二甲亞碸、甲苯、及氯苯。較佳地，溶劑係選自於乙腈、丙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、及其組合。
醯化典型地於溫度約0℃至約120℃下進行，更典型地約20℃至約100℃，且又更典型地，約40℃至約80℃。
醯化反應典型地進行約1至約12小時之週期，更典型地約2至約6小時。
當醯化劑為羧酸鹵化物時，氫鹵化物氣體於反應過程中釋出，且可以洗氣器(gas scrubber)吸收。當醯化劑為羧酸酐時，產生副產物羧酸且保留於有機溶劑中。
N,N'-雙(2-羥乙基)乙烯二胺(式(III))之氫鹵化物鹽醯 化反應係流暢地進行，並提供高產率之必要之式(IV)之二酯。在反應完成時，反應混合物典型上冷卻至溫度約20℃至約40℃且可以丙酮稀釋，以改進所形成沉澱物之過濾。式(IV)之沉澱產物隨即易於回收、濾液清洗、及回收固體之真空下乾燥。
相對於先前技術所述之醯化法，此轉形作用無需添加鹼。此外，本方法之醯化步驟典型上於不存在任何酸催化劑下進行。具體而言，此步驟不使用酸催化劑，如對甲苯磺酸、苯磺酸、磺乙酸、磷酸、及三氯化磷。
於各較佳具體實施例，式III之X為Br且N,N'-雙(2-羥乙基)乙烯二胺(式(III))之氫溴酸鹽係與羧酸鹵化物(如油酸氯化物)反應。此反應已觀察到易於形成式(IVb)化合物。當式III之X為Cl時，N,N'-雙(2-羥乙基)乙烯二胺(式(III))之氫氯酸鹽亦可與羧酸鹵化物(如油酸氯化物)反應。然而，根據其溶解度，可能需要將N,N'-雙(2-羥乙基)乙烯二胺之氯鹽溶於高極性溶劑，如環丁碸、二甲基甲醯胺(DMF)、及二甲基乙醯胺(DMAC)。此程序一般而言較不需要，係因需額外之後處理及追加成本。
將氫鹵化物鹽IVa轉換成氫氯酸鹽IVb
由於氯化物於式(I)之最終產物中為相對離子，需要額外之清洗步驟，其中式(IV)化合物為氫氯酸鹽以外之氫鹵化物鹽(例如，其中式(III)化合物係與羧酸鹵化物RC(O)Y反應，其中Y不為Cl)。然而，由式(III)化合物製備氫氯酸鹽(IVb)時無需清洗。
針對任何必要之清洗步驟，將式(IVa)化合物溶於適用溶劑，並以濃氯化鈉水溶液清洗。常使用多次清洗，如可使用二或 多次清洗。此清洗以進行陰離子交換通常在溫度約0℃至約60℃下進行，更典型地約10℃至約30℃，且又更典型地，約15℃至約25℃。於分離最終氯化鈉(鹽水)水溶液層之後，有機相係經濃縮以產生所需之式(IVb)之氫氯酸鹽。
陰離子交換步驟之適用溶劑包括但不侷限於，C2-C6腈；C2-C10醚；C3-C6烷基乙酸酯；C3-C10酮；C5-C8脂族烴；C1-C6氯化烴；甲苯；氯苯；及其單相或多相混合物。
此類溶劑之特定實例包括但不侷限於，乙腈、丙腈、乙醚、四氫呋喃、二
Figure 105113727-A0305-02-0016-33
烷、甲基三級丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸三級丁酯、丙酮、甲基乙基丙酮、己烷、庚烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、及其混合物。較佳地，溶劑係選自於二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲苯、及其組合。
步驟3：重排反應
欲進行重排反應，式(IVb)化合物係溶於含適用溶劑之反應混合物，且此反應混合物於醯基轉移時加熱及攪拌，之後發生縮合反應，以形成式(I)之咪唑啉化合物。重排反應之適用溶劑包括但不侷限於，C2-C6腈；C1-C6醇；C2-C10醚；C3-C6烷基乙酸酯；C3-C10酮；C5-C8脂族烴；C1-C6氯化烴；C3-C8烷基碳酸酯；環丁碸；二甲亞碸；甲苯；氯苯；及其單相或多相混合物。
此類溶劑之特定實例包括但不侷限於，乙腈、丙腈、 甲醇、乙醇、異丙醇、三級丁醇、乙醚、四氫呋喃、二
Figure 105113727-A0305-02-0017-34
烷、甲基三級丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸三級丁酯、丙酮、甲基乙基丙酮、己烷、庚烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、丙烯碳酸酯、環丁碸、二甲亞碸、甲苯、氯苯、及其混合物。
於特定具體實施例，溶劑係氯化烴與醇之混合物，例如，氯仿與甲醇之混合物。於此類實例中，氯仿與甲醇之重量比典型地約4：1至約10：1，或約6：1至約8：1。此外或或者，氯仿與甲醇之體積比典型地約2：1至約6：1，或約3：1至約5：1。
於特定具體實施例，連同溶劑或溶劑混合物，反應混合物進一步包括鹼。於一些具體實例，採用弱鹼。適用之弱鹼包括但不侷限於，小蘇打(碳酸氫鈉)、重碳酸鉀(碳酸氫鉀)、磷酸二氫鉀(單鉀磷酸鹽)、磷酸氫二鉀(二鉀磷酸鹽)、三級胺、及其混合物。
一般而言，鹼係以莫耳比約0.25：1至約1.75：1，或約0.8：1至約1.5：1併入式(IVb)化合物。於特定具體實例，鹼係以莫耳比約1：1至約1：5：1，或約1：1至約1.2：1(如約1.1：1)併入式(IVb)化合物。
除了有機溶劑或溶劑混合物及任意之鹼以外，加熱前可將乾燥劑加入反應混合物。適用之乾燥劑包括，例如，分子篩(如彼等具孔徑2Å至5Å者)、氯化鈣、硫酸鎂、及硫酸鈉。具體而言，適用之乾燥劑包括分子篩(如彼等具孔徑2Å至5Å或約3Å者)及硫酸鎂。活性碳亦為適用之乾燥劑。乾燥劑之量並非十分嚴格，但在重排/縮合反應期間應足以收集所形成之水。
混合反應典型地於溫度約20℃至約100℃，更典型地約40℃至約80℃，且又更典型地約50℃至約70℃下進行。
重排步驟典型地進行約2至約48小時之時間週期，更典型地約12至約36小時。儘管此時間週期可接受，於特定具體實例，其中鹼併入反應混合物，重排反應以更快速率進行。於此類具體實施例，重排步驟係進行約2至約12小時，或約4至約10小時，或甚而約5小時或約6小時之時間週期。
於反應混合物冷卻或容許冷卻至室溫後，過濾混合物以移除固體部分，以得含式(I)之咪唑啉化合物濾液。濾液係經濃縮以產生粗產物，其典型地係蠟狀固體形式。粗產物可藉本領域習知之適用方法純化，包括例如，溶劑清洗、再結晶、或甚而適用之層析法。
較佳之純化/產物回收步驟包括以丙酮處理粗產物濾液，之後過濾及濃縮，以回收所需之固體產物。另一較佳之純化/產物回收步驟涉及以氧化矽管柱及二氯甲烷或氯仿過濾。值得注意的是，彼等較佳之產物純化/產物回收步驟並非層析法，因此比本領域常規使用之層析術為主之回收方法更簡易且更適於商業規模用途。有利的是，本發明方法使用之非層析術純化/產物回收步驟，所得之產物純度大於95%或更高(如大於97%)。
一般而言，重排步驟所得之式(I)化合物產率(以式(IVb)化合物為基準)係至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、或至少約95%(如約97%或更高)。
在詳盡描述本發明之後，可顯見的是，可能進行修正及改變，而不背離本發明所附申請專利範圍定義之範疇。
實施例
下列非侷限實施例之提供係旨在進一步闡述本發明。
實施例1：N,N'-雙(2-羥乙基)乙烷-1,2-二銨(diaminium)二溴化物之合成
將N,N'-雙(2-羥乙基)乙烯二胺(20克，0.135莫耳)溶於100毫升之乙酸(放熱性)。此溶液冷卻至約20℃之後，於45分鐘時間內，將氫溴酸(0.283莫耳；50.3毫升，33%溶液，溶於乙酸)緩慢加入反應混合物，以使反應混合物溫度不超過30℃。在氫溴酸加入反應混合物期間，形成白色沉澱物。完成添加後，反應混合物攪拌30分鐘，之後過濾沉澱物。沉澱物隨即以乙腈(2x 25毫升)清洗並於30℃之真空下(5毫巴)乾燥，以得40.58克(0.131莫耳，97%產率)之N,N'-雙(2-羥乙基)乙烷-1,2-二銨二溴化物，其係白色固體。以NMR光譜確認產物結構：1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ=8.62(4H,bs)、5.34(2H,bs)、3.67(4H,bs)、3.29(4H,bs)、及3.07(4H,bs)ppm。
實施例2：N,N'-雙{2-[(9Z)-十八-9-醯基氧基]乙基}乙烷-1,2-二銨二溴化物之合成
以新鮮製備之油酸氯化物醯化N,N'-雙(2-羥乙基)乙烷-1,2-二銨二溴化物，製得N,N'-雙{2-[(9Z)-十八-9-醯基氧基]乙基}乙烷-1,2-二銨二溴化物。
將油酸(9.0克，0.0319莫耳，99%純度)溶於20毫升之二氯甲烷以製備油酸氯化物，之後於20℃下添加草醯基氯化物(8.08克，0.064莫耳)。於加入後，反應混合物攪拌60分鐘。於30℃之真空下(750毫巴，逐漸降至50毫巴)蒸發二氯甲烷及過量之草醯基氯化 物，以得9.5克(0.0315莫耳，99%產率)之油酸氯化物，其係無色油液。以NMR光譜確認產物結構：1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=5.34(2H,m)、2.88(2H,t)、2.01(4H,m)、1.71(2H,m)、1.31(20H,m)、及0.88(3H,t)ppm。
於20℃下，將實施例1所述之N,N'-雙(2-羥乙基)乙烷-1,2-二銨二溴化物製備物(25克，0.0806莫耳)加入200毫升之乙腈中，以得白色漿體。於加熱至約82℃後，於1小時內將新鮮製備之油酸氯化物(72.8克，0.242莫耳)加入反應混合物中，之後於約82℃下進一步攪拌3小時。期間，氯化氫氣體自反應混合物釋出，其以洗氣器吸收。於冷卻至40℃後，反應混合物以150毫升之丙酮稀釋，以改進所形成沉澱物之過濾行為。於20℃時，過濾漿體且連續以丙酮(1 x 20毫升)、水(1x 40毫升)、及丙酮(2x 25毫升)清洗。殘餘之固體係於40℃之真空下(5毫巴)乾燥，以得54.1克(0.0645莫耳，80%產率)之N,N'-雙{2-[(9Z)-十八-9-醯基氧基]乙基}乙烷-1,2-二銨二溴化物，其係米白色固體。產物之溴化物/氯化物比為18：1，其係如離子層析術之測定。以NMR光譜確認產物結構：1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=9.50(4H,bs)、5.34(4H,m)、4.52(4H,m)、3.81(4H,bs)、3.45(4H,bs)、2.47(4H,m)、2.00(8H,m)、1.62(4H,m)、1.29(40H,m)、及0.88(6H,m)ppm。
實施例3：N,N'-雙{2-[(9Z)-十八-9-醯基氧基]乙基}乙烷-1,2-二銨二氯化物之合成
將N,N'-雙{2-[(9Z)-十八-9-醯基氧基]乙基}乙烷-1,2-二銨二溴化物(42克，0.050莫耳)溶於氯仿(500毫升)。於20℃下，將 250毫升之水及500毫升之濃氯化鈉水溶液加入該溶液中。反應混合物以攪拌方式混合1小時，之後自水層分離有機相。預先離心(於3000至5000RPM)反應混合物典型而言可取得較好之相分離。利用相同方式，以氯化鈉水溶液再次(2x)處理有機層。最終，以水清洗有機層、以2克之氯化鈣乾燥、及於40℃之真空下(500毫巴，逐漸降至20毫巴)濃縮，以得31.9克(0.0425莫耳，85%)之N,N'-雙{2-[(9Z)-十八-9-醯基氧基]乙基}乙烷-1,2-二銨二氯化物，其係米白色固體。以NMR光譜確認產物結構：1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=10.10(4H,bs)、5.35(4H,m)、4.49(4H,m)、3.69(4H,bs)、3.38(4H,m)、2.45(4H,m)、1.99(8H,m)、1.61(4H,m)、1.29(40H,m)、及0.88(6H,m)ppm。
在以濃氯化鈉水溶液清洗第三次後，所得產物之溴化物/氯化物比為1：180。
實施例4：1-[2-(9(Z)-十八烯醯基氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羥乙基)咪唑啉氯化物之合成
將N,N'-雙{2-[(9Z)-十八-9-醯基氧基]乙基}乙烷-1,2-二銨二氯化物(20克，0.0266莫耳)溶於氯仿(160毫升)與甲醇(40毫升)之混合物中，之後將3Å分子篩(5克)加入此混合物。反應混合物加熱至約54℃並攪拌24小時。反應混合物隨即冷卻至室溫並過濾移除固體。於40℃之真空下(500毫巴，逐漸降至5毫巴)濃縮濾液，以得淡黃色蠟狀固體。以30毫升之丙酮處理粗產物並於40℃下攪拌30分鐘。過濾所得之漿體，並於真空下再次濃縮濾液，以得14.4克(0.0207莫耳，78%產率)之1-[2-(9(Z)-十八烯醯基氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羥乙基)咪唑啉氯化物，其係無色蠟狀固體。以NMR光譜確 認產物結構：1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ=6.12(1H,bs)、5.34(4H,m)、4.34(2H,m)、4.09(4H,s)、3.87(2H,m)、3.77(2H,m)、3.52(2H,m)、2.78(2H,m)、2.32(2H,m)、2.00(8H,m)、1.59(4H,m)、1.30(40H,m)、及0.88(6H,m)ppm。
實施例5：添加鹼以合成(1-[2-(9(Z)-十八烯醯基氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羥乙基)咪唑啉氯化物)
於20℃下，將N,N'-雙{2-[(9Z)-十八-5-醯基氧基]乙基}乙烷-1,2-二銨二氯化物(140克，0.186莫耳)與小蘇打(碳酸氫鈉)(15.68克，0.205莫耳)懸浮於氯仿(1120毫升)與甲醇(280毫升)之混合物。將反應混合物加熱至溫度約50-52℃並攪拌5小時。混合物隨即真空濃縮(40℃；150毫巴)，以移除溶劑並得殘留物(196克)。將粗產物殘留物溶於丙酮(1120毫升)，之後添加活性碳(28克，已於120℃下乾燥)，且懸浮液於室溫下攪拌30分鐘。將所得之漿體過濾，並以丙酮(150毫升)清洗濾餅。於真空下(40℃；4毫巴)濃縮結合之澄清黃色濾液，以得120.3克(0.173莫耳，92.7%產率)之(1-[2-(9(Z)-十八烯醯基氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羥乙基)咪唑啉氯化物)。
具體實施例
欲進一步說明，本發明之額外非侷限具體實施例詳述如下。
具體實施例A1係式(I)化合物
Figure 105113727-A0305-02-0023-11
之製法，其中R係11至29個碳原子之直鏈、脂族、飽和、或不飽和烴基，本方法包含：反應式(II)化合物與氫鹵化物(HX)以得式(III)化合物，其中X係Cl、Br、或I；
Figure 105113727-A0305-02-0023-12
反應式(III)化合物與羧酸鹵化物[RC(O)Y]，其中Y係選自於由Cl、Br、F、及I組成之群組，或羧酸酐[RC(O)OC(O)R2]，其中R係如前面式(I)之定義且R2係1至29個碳原子之直鏈或支鏈、脂族、飽和或不飽和烴基，以得式(IV)化合物；以及
Figure 105113727-A0305-02-0024-13
加熱式(IV)化合物以得式(I)化合物
Figure 105113727-A0305-02-0024-14
具體實施例A2係具體實施例A1之方法，其中當式(III)化合物與羧酸鹵化物[RC(O)Y]反應且X不為Cl時，得式(IVa)化合物，本方法進一步包含以氯化鈉水溶液清洗式(IVa)化合物以得式(IVb)化合物
Figure 105113727-A0305-02-0025-15
具體實施例A3係具體實施例A1之方法，其中當式(III)化合物與羧酸酐[RC(O)OC(O)R2]或羧酸鹵化物[RC(O)Y]反應且X為Cl時，得式(IVb)化合物。
具體實施例A4係具體實施例A2或A3之方法，其中式(III)化合物係於不存在酸催化劑下與羧酸鹵化物或羧酸酐反應。
具體實施例A5係具體實施例A2或A3之方法，其中式(III)化合物係於不存在酸催化劑下與羧酸鹵化物或羧酸酐反應，該酸催化劑選自於由對甲苯磺酸、苯磺酸、磺乙酸、磷酸、及三氯化磷組成之群組。
具體實施例A6係具體實施例A1至A5中任一者之方法，其中式化合物(II)係於反應混合物中與氫鹵化物(HX)反應，該反應混合物進一步包含有機溶劑。
具體實施例A7係具體實施例A6之方法，其中有機溶劑係選自於C2-C6羧酸、C2-C6腈、C1-C6醇、C2-C10醚、C3-C6烷基乙酸酯、C3-C10酮、C5-C8脂族烴、C1-C6氯化烴、C3-C8烷基碳酸酯、環丁碸、二甲亞碸、甲苯、氯苯、及其組合。
具體實施例A8係具體實施例A7之方法，其中有機溶劑 係選自於由乙酸、丙酸、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、三級丁醇、乙醚、四氫呋喃、二
Figure 105113727-A0305-02-0026-35
烷、甲基三級丁基醚、二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸三級丁酯、丙酮、甲基乙基丙酮、己烷、庚烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、丙烯碳酸酯、環丁碸、二甲亞碸、甲苯、氯苯、及其組合組成之群組。
具體實施例A9係具體實施例A8之方法，其中有機溶劑係選自於由乙酸、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、及其組合組成之群組。
具體實施例A10係具體實施例A1至A9中任一者之方法，其中式化合物(II)係於溫度約0℃至約60℃下與氫鹵化物反應。
具體實施例A11係具體實施例A10之方法，其中溫度約10℃至約30℃。
具體實施例A12係具體實施例A1至A11中任一者之方法，其中R2係C1-C10直鏈或支鏈脂族烴。
具體實施例A13係具體實施例A1至A11中任一者之方法，其中R2係C3-C10支鏈脂族烴。
具體實施例A14係具體實施例A1至A13中任一者之方法，其中式(III)化合物係與羧酸鹵化物[RC(O)Y]反應，其中R係C11-C29直鏈烴基，且Y係Cl或Br。
具體實施例A15係具體實施例A14之方法，其中R係C12-C25直鏈、脂族、飽和、或不飽和烴基。
具體實施例A16係具體實施例A14之方法，其中羧酸鹵化物係油酸氯化物。
具體實施例A17係具體實施例A1至A13中任一者之方法，其中式(III)化合物係與羧酸酐[RC(O)C(O)R2]反應，其中R係C11-C29直鏈飽和或不飽和脂族烴基且R2係C1-C10直鏈或支鏈脂族烴。
具體實施例A18係具體實施例A17之方法，其中R係C12-C25直鏈飽和或不飽和烴基。
具體實施例A19係具體實施例A1至A18中任一者之方法，其中式(III)化合物係於反應混合物中與羧酸酐[RC(O)OC(O)R2]或羧酸鹵化物[RC(O)Y]反應，該反應混合物進一步包含有機溶劑。
具體實施例A20係具體實施例A19之方法，其中有機溶劑係選自於由C2-C6腈、C2-C10醚、C3-C6烷基乙酸酯、C3-C10酮、C5-C8脂族烴、C1-C6氯化烴、C3-C8烷基碳酸酯、環丁碸、二甲亞碸、甲苯、氯苯及其組合組成之群組。
具體實施例A21係具體實施例A20之方法，其中有機溶劑係選自於由乙腈、丙腈、乙醚、四氫呋喃、二
Figure 105113727-A0305-02-0027-36
烷、甲基三級丁基醚、二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸三級丁酯、丙酮、甲基乙基丙酮、己烷、庚烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、丙烯碳酸酯、環丁碸、二甲亞碸、甲苯、二氯苯及其組合組成之群組。
具體實施例A22係具體實施例A21之方法，其中有機溶劑包含乙腈、丙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、及其組合。
具體實施例A23係具體實施例A1至A22中任一者之方法，其中式(III)化合物係於溫度約0℃至約120℃下與羧酸酐或羧酸鹵化物反應。
具體實施例A24係具體實施例A23之方法，其中溫度約20℃至約120℃。
具體實施例A25係具體實施例A24之方法，其中溫度約40℃至約85℃。
具體實施例A26係具體實施例A2至A25中任一者之方法，其中式(IVa)化合物係與氯化鈉水溶液接觸以得式(IVb)化合物。
具體實施例A27係具體實施例A26之方法，其中式(IVa)化合物係於反應混合物中與氯化鈉水溶液接觸，該反應混合物進一步包含有機溶劑。
具體實施例A28係具體實施例A27之方法，其中有機溶劑係選自於由C2-C6腈、C2-C10醚、C3-C6烷基乙酸酯、C3-C10酮、C5-C8脂族烴、C1-C6氯化烴、甲苯、氯苯及其組合組成之群組。
具體實施例A29係具體實施例A28之方法，其中有機溶劑係選自於由乙腈、丙腈、乙醚、四氫呋喃、二
Figure 105113727-A0305-02-0028-37
烷、甲基三級丁基醚、丙酮、甲基乙基丙酮、己烷、庚烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、氯苯及其組合組成之群組。
具體實施例A30係具體實施例A29之方法，其中有機溶劑包含二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲苯、及其組合。
具體實施例A31係具體實施例A27至A30中任一者之方法，其中式(IVa)化合物係於溫度約0℃至約60℃下與氯化鈉水溶液接觸。
具體實施例A32係具體實施例A31之方法，其中溫度約 10℃至約30℃。
具體實施例A33係具體實施例A2至A32中任一者之方法，其中式(IVb)化合物係於反應混合物中加熱，該反應混合物包含式(IVb)化合物及有機溶劑。
具體實施例A34係具體實施例A33之方法，其中有機溶劑係選自於由C2-C6腈、C1-C6醇、C2-C10醚、C3-C6烷基乙酸酯、C3-C10酮、C5-C8脂族烴、C1-C6氯化烴、C3-C8烷基碳酸酯、環丁碸、二甲亞碸、甲苯、氯苯、及其組合組成之群組。
具體實施例A35係具體實施例A34之方法，其中有機溶劑係選自於由乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、三級丁醇、乙醚、四氫呋喃、二
Figure 105113727-A0305-02-0029-38
烷、甲基三級丁基醚、二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸三級丁酯、丙酮、甲基乙基丙酮、己烷、庚烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、丙烯碳酸酯、環丁碸、二甲亞碸、甲苯、氯苯、及其組合組成之群組。
具體實施例A36係具體實施例A35之方法，其中有機溶劑包含氯仿及甲醇。
具體實施例A37係具體實施例A33至A36中任一者之方法，其中含式(IVb)化合物之反應混合物進一步包含鹼。
具體實施例A38係具體實施例A37之方法，其中鹼為弱鹼。
具體實施例A39係具體實施例A38之方法，其中鹼係碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、三級胺、或其混合物。
具體實施例A40係具體實施例A33至A39中任一者之方法，其中含式(IVb)化合物及有機溶劑之反應混合物進一步包含乾燥劑，其係選自於由分子篩、氯化鈣、硫酸鎂、硫酸鈉、活性碳、或其組合組成之群組。
具體實施例A41係具體實施例A33至A40中任一者之方法，其中含式(IVb)化合物及有機溶劑之反應混合物係加熱至溫度約20℃至約100℃。
具體實施例A42係具體實施例A41之方法，其中含式(IVb)化合物及有機溶劑之反應混合物係加熱至溫度約40℃至約80℃。
具體實施例A43係具體實施例A42之方法，其中含式(IVb)化合物及有機溶劑之反應混合物係加熱至溫度約50℃至約70℃。
具體實施例A44係具體實施例A1至A43中任一者之方法，其中加熱式(IV)化合物以形成含有式(I)化合物之產物混合物，且本方法進一步包含過濾產物混合物以形成固體部分及含有式(I)化合物之濾液。
具體實施例A45係具體實施例A44之方法，其中式(I)化合物係回收自產物混合物濾液，且藉由溶劑清洗、再結晶、或層析法純化。
具體實施例A46係具體實施例A44之方法，其中產物混合物濾液係以溶劑清洗，以形成漿體，且產物式(I)化合物係藉過濾而自漿體回收，產物之純度至少95%。
具體實施例A47係具體實施例A44之方法，其中產物混 合物濾液係通過氧化矽管柱，並回收式(I)化合物，產物之純度至少95%。
具體實施例A48係具體實施例A1至A47中任一者之方法，其中式(I)化合物係1-[2-(9(Z)-十八烯醯基氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羥乙基)咪唑啉氯化物(DOTIM)：
Figure 105113727-A0305-02-0031-16
具體實施例B1係式(I)化合物
Figure 105113727-A0305-02-0031-17
之製法，其中R係11至29個碳原子之直鏈、脂族、飽和、或不飽和烴基，本方法包含：於反應混合物中加熱式(IV)化合物，反應混合物包含有機溶劑及鹼，以得式(I)化合物
Figure 105113727-A0305-02-0032-18
其中R係如前面式(I)之定義且X係Cl、Br、或I。
具體實施例B2係具體實施例B1之方法，其進一步包含以氯化鈉水溶液清洗式(IVa)化合物，其中X不為Cl，以得式(IVb)化合物，且反應混合物包含式IV(b)化合物：
Figure 105113727-A0305-02-0032-19
具體實施例B3係具體實施例B1或B2之方法，其中鹼係弱鹼。
具體實施例B4係具體實施例B1至B3中任一者之方法，其中鹼係碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、三級胺、或其混合物。
當導入本發明元件或其較佳具體實施例時，冠詞 「一」、「一者」、「其」、及「該」係旨在意指元件之一或多者。「包含」、「包括」、及「具有」等詞係旨在意指存在所列元件以外之額外元件。
鑒於上述可見，達成本發明之數個目的，且取得其他有利結果。
上述之組成物及方法可有各種變化且不背離本發明之範疇，其旨在於，上述所涵蓋及本文所提供之所有事項應理解為說明而非侷限之意。

Claims (25)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法，
    Figure 105113727-A0305-02-0034-20
     其中R係11至29個碳原子之直鏈、脂族、飽和、或不飽和烴基，該方法包含：反應式(II)化合物與氫鹵化物(HX)以得式(III)化合物，其中X係Cl、Br、或I；
    Figure 105113727-A0305-02-0034-21
     反應式(III)化合物與羧酸鹵化物[RC(O)Y]，其中Y係選自於由Cl、Br、F、及I組成之群組，或羧酸酐[RC(O)OC(O)R2]，其中R係如前面式(I)之定義且R2係1至29個碳原子之直鏈或支鏈、脂族、飽和或不飽和烴基，以得式(IV)化合物；以及
    Figure 105113727-A0305-02-0035-22
     加熱式(IV)化合物以得式(I)化合物
    Figure 105113727-A0305-02-0035-23
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中當式(III)化合物與羧酸鹵化物[RC(O)Y]反應且X不為Cl時，得式(IVa)化合物，該方法更包含以氯化鈉水溶液清洗式(IVa)化合物以得式(IVb)化合物
    Figure 105113727-A0305-02-0036-24
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中當式(III)化合物與羧酸酐 [RC(O)OC(O)R2]或羧酸鹵化物[RC(O)Y]反應且X為Cl時，得式 (IVb)化合物
    Figure 105113727-A0305-02-0036-39
    。
  4. 如申請專利範圍第2或3項之方法，其中式(III)化合物係於不存在酸催化劑下與羧酸鹵化物或羧酸酐反應。
  5. 如申請專利範圍第2或3項之方法，其中式(III)化合物係於不存在酸催化劑下與羧酸鹵化物或羧酸酐反應，該酸催化劑選自於由對甲苯磺酸、苯磺酸、磺乙酸、磷酸、及三氯化磷組成之群組。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中式(II)化合物係於反應混合物中與氫鹵化物(HX)反應，該反應混合物更包含有機溶劑，其係選自於C2-C6羧酸、C2-C6腈、C1-C6醇、C2-C10醚、C3-C6烷基乙酸酯、C3-C10酮、C5-C8脂族烴、C1-C6氯化烴、C3-C8烷基碳酸酯、環丁碸、二甲亞碸、甲苯、氯苯，及其組合。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中式(II)化合物係於溫度0℃至60℃下與氫鹵化物反應。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中R2係C1-C10直鏈或支鏈脂族烴。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中式(III)化合物係與羧酸鹵化物[RC(O)Y]反應，其中R係C11-C29直鏈烴基，且Y係Cl或Br。
  10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中式(III)化合物係與羧酸酐[RC(O)C(O)R2]反應，其中R係C11-C29直鏈飽和或不飽和脂族烴基且R2係C1-C10直鏈或支鏈脂族烴。
  11. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中式(III)化合物係於反應混合物中與羧酸酐[RC(O)OC(O)R2]或羧酸鹵化物[RC(O)Y]反應，該反應混合物更包含有機溶劑，其係選自於由C2-C6腈、C2-C10醚、C3-C6烷基乙酸酯、C3-C10酮、C5-C8脂族烴、C1-C6氯化烴、C3-C8烷基碳酸酯、環丁碸、二甲亞碸、甲苯、氯苯及其組合組成之群組。
  12. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中式(III)化合物係於溫度0℃至120℃下與羧酸酐或羧酸鹵化物反應。
  13. 如申請專利範圍第2項之方法，其中式(IVa)化合物係與氯化鈉水溶液接觸以得式(IVb)化合物。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中式(IVa)化合物係於反應混合物中與氯化鈉水溶液接觸，該反應混合物更包含有機溶劑，其係選自於由C2-C6腈、C2-C10醚、C3-C6烷基乙酸酯、C3-C10酮、C5-C8脂族烴、C1-C6氯化烴、甲苯、氯苯、及其組合組成之群組。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中式(IVa)化合物係於溫度0℃至60℃下與氯化鈉水溶液接觸。
  16. 如申請專利範圍第2項之方法，其中式(IVb)化合物係於反應混合物中加熱，該反應混合物包含式(IVb)化合物及有機溶劑，該有機溶劑係選自於由C2-C6腈、C1-C6醇、C2-C10醚、C3-C6烷基乙酸酯、C3-C10酮、C5-C8脂族烴、C1-C6氯化烴、C3-C8烷基碳酸酯、環丁碸、二甲亞碸、甲苯、氯苯、及其組合組成之群組。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該含式(IVb)化合物之反應混合物更包含弱鹼，其係選自於由碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、三級胺、或其混合物組成之群組。
  18. 如申請專利範圍第16或17項之方法，其中該含式(IVb)化合物及有機溶劑之反應混合物更包含乾燥劑，其係選自於由分子篩、氯化鈣、硫酸鎂、硫酸鈉、活性碳、或其組合組成之群組。
  19. 如申請專利範圍第16或17項之方法，其中該含式(IVb)化合物及有機溶劑之反應混合物係加熱至溫度20℃至100℃。
  20. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中加熱式(IV)化合物形成含式(I)化合物之產物混合物，且該方法更包含過濾該產物混合物以形成固體部分及含式(I)化合物之濾液。
  21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中式(I)化合物係回收自該產物混合物濾液，且藉由溶劑清洗、再結晶、或層析法純化。
  22. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中式(I)化合物係1-[2-(9(Z)-十八烯醯基氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯基)-3-(2-羥乙基)咪唑啉氯化物(DOTIM)：
    Figure 105113727-A0305-02-0039-26
  23. 一種製備式(I)化合物之方法，
    Figure 105113727-A0305-02-0039-27
     其中R係11至29個碳原子之直鏈、脂族、飽和、或不飽和烴基，該方法包含：於反應混合物中加熱式(IV)化合物，該反應混合物包含有機溶劑及鹼，以得式(I)化合物
    Figure 105113727-A0305-02-0040-28
     其中R係如前面式(I)之定義且X係Cl、Br、或I。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法，其更包含以氯化鈉水溶液清洗式(IVa)化合物，其中X不為Cl，以得式(IVb)化合物，且該反應混合物包含式IV(b)化合物
    Figure 105113727-A0305-02-0040-29
  25. 如申請專利範圍第23或24項之方法，其中該鹼係弱鹼，其係選自於碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、三級胺、或其混合物。
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