JP5647231B2 - 両親媒性窒素含有イミダゾリニウム誘導体化合物の調製のための方法 - Google Patents
両親媒性窒素含有イミダゾリニウム誘導体化合物の調製のための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5647231B2 JP5647231B2 JP2012508633A JP2012508633A JP5647231B2 JP 5647231 B2 JP5647231 B2 JP 5647231B2 JP 2012508633 A JP2012508633 A JP 2012508633A JP 2012508633 A JP2012508633 A JP 2012508633A JP 5647231 B2 JP5647231 B2 JP 5647231B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- molecular sieve
- acid
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *C1N(CCOC(*)=O)CCN1CCO Chemical compound *C1N(CCOC(*)=O)CCN1CCO 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本明細書で使用される略語は、化学分野および生物学分野内でのそれらの従来の意味を有する。
代謝可能な両親媒性イミダゾリニウム誘導体の調製のための新しい方法を提供する。代謝可能な両親媒性イミダゾリニウム誘導体は、細胞形質転換プロセスで使用される抗生物質または核酸等、生物活性分子のための担体として有用である。両親媒性物質を使用して調製される組成物は、本目的に対して特に有効であるため、核酸担体としての両親媒性材料の使用は、詳細に記載されてきた。両親媒性物質は、患者の肺への抗生物質の送達のためのように、標準的な薬物送達計画においても有用である。
d)トリハロアルキル/アルコール溶媒中、および分子篩の存在下で、約30℃乃至約60℃の間に式(II)の化合物を加熱して、式(I)の化合物を生成するステップと、
以下の実施例を、制限する目的ではなく、一例として提供する。
1−[2−(9(Z)−オクタデセノイルオキシ)エチル]−2−[8(Z)−ヘプタデセニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリニウムクロリド(III)の合成。
1−[2−(9(Z)−オクタデセノイルオキシ)エチル]−2−[8(Z)−ヘプタデセニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリニウムクロリド(III)を、以下の4段階の反応順序によって合成した。
室温で、メタノール中のN,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミンを(BOC)2Oで処理することによって、生成物を調製した。反応混合物を−15℃〜−20℃まで冷却し、生成物を沈殿させた。濾過後、沈殿物を乾燥させ、生成物を得た。
室温で、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、およびヘプタンの存在下での、オレイン酸によるN,N’−Di−BOC−N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミンのエステル化、続いて、1,3−ジシクロヘキシル尿素(DCU)を除去するための濾過、および濾液の蒸発によって、粗N,N’−Di−BOC−N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミンジオレオイルエステルを得た。さらなる精製なしで、粗生成物を次のステップに使用した。
1,4−ジオキサン中の4.0M HClを使用した、ステップ2からの粗生成物のBOC脱保護、続いて、濾過およびCH2Cl2による濾過ケーキの洗浄によって、N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミンジオレオイルエステル・2HClを得た。
4A分子篩の存在下での、クロロホルム−メタノール(4:1v/v)中のN,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミンジオレオイルエステル・2HClの溶液の還流、およびカラムクロマトグラフィによる精製によって、所望の生成物を得た。ドライアイス/アセトン槽を使用したアセトンからの結晶化によって、生成物をさらに精製した。
1−[2−(9(Z)−オクタデセノイルオキシ)エチル]−2−[8(Z)−ヘプタデセニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリニウムクロリドの合成のプロセスフローチャート
1.N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミンをメタノール中で混合し、次いで、二炭酸ジ−tert−ブチルを添加し、室温で2時間撹拌した。
2.内部温度が約−15℃に達するまで、混合物を冷凍庫で保持し、その後、沈殿物が形成された。
3.沈殿物を濾過し、低温メタノール(約−15℃)で洗浄し、続いて、乾燥(高真空、約45℃で、一晩)させることによって、N,N’−Di−BOC−N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミンを得た。
4.N,N’−Di−BOC−N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミンをオレイン酸、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、および4−ジメチルアミノピリジンと、n−ヘプタン中で、室温で、約4〜5時間混合した。
5.混合物を濾過し、ジシクロヘキシル尿素を除去し、濾過ケーキをn−ヘプタンで洗浄した。濾液を蒸発乾固した。未使用のn−ヘプタンを添加し、混合し、再び濾過した。濾液を淡黄色油に蒸発させ、粗N,N’−Di−BOC−N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)−エチレンジアミンジオレオイルエステルを得た。
6.粗N,N’−Di−BOC−N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)−エチレンジアミンジオレオイルエステルを1,4−ジオキサンに溶解し、次いで、ジオキサン中の4M HClを添加した。混合物を約室温で2〜3時間撹拌し、沈殿物を得た。
7.沈殿物を濾過し、1,4−ジオキサンおよびジクロロメタンで洗浄した。固体を室温、高真空下で乾燥させ、N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレン−ジアミンジオレオイルエステル・2HClを得た。
8.4A分子篩の存在下で、クロロホルム−メタノール(4:1v/v)中で、N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレン−ジアミンジオレオイルエステル・2HClを約50℃まで加熱した。クロロホルム−メタノール混合物を溶離液として使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって、反応混合物を精製した。純留分の蒸発によって、所望の生成物:1−[2−(9(Z)−オクタデセノイル−オキシ)エチル]−2−[8−(Z)−ヘプタデセニル]−3−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリニウムクロリド(III)を得た。ドライアイス/アセトン槽を使用したアセトンからの結晶化によって、生成物をさらに精製した。
1−[2−(9(Z)−オクタデセノイルオキシ)エチル]−2−[8(Z)−ヘプタデセニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾリニウムクロリド(III)の調製。
ステップ1:N,N’−Di−BOC−N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミンの調製
1.500mlの三つ口丸底フラスコを水槽中に設置し、以下のように装着した:磁気撹拌器、均圧滴下漏斗、乾燥管、および温度計。
2.約60℃の水槽中で(BOC)2O融解させることによって、二炭酸ジ−tert−ブチル、すなわち(BOC)2O溶液を調製し、次いで、164.58g(0.76M)の重量があり、メタノール(72ml)に溶解した。
3.N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミン(53.3g、0.36M)およびメタノール(172ml)をフラスコに添加した。
4.混合物を約22℃で20分間撹拌した。次いで、混合物は、懸濁液であった。注:温度は、数分間混合した後、約12℃まで低下した。
5.ステップ2からの(BOC)2O溶液をゆっくりと添加し、添加中、温度を30±10℃で制御した。注意:CO2ガスを生成した(発熱反応)。注:添加は、40分かかった。生成物は、約1/3の体積の溶液を添加した後に、沈殿し始めた。
6.(BOC)2O容器をメタノール(25mL)でフラスコの中へと洗浄した。
7.水槽中の水を吸引し、約20〜25℃で2時間撹拌した。
8.反応の進行を薄層クロマトグラフィ(TLC)(シリカゲル、クロロホルム−メタノール、4:1v/v、I2−蒸気、および硫酸−メタノール、1:1v/v、噴霧/炭化)で検査した。TLC試料:100μLの反応混合物を100μLのメタノールで希釈し、TLCプレート上に5μLスポットした。両方の出発物質を同一のTLCプレート上に、基準としてスポットした。出発物質およびモノBOC保護生成物がTLC上で見られない時、反応は完了する。
9.内部温度が約−15℃に達するまで、生成物を冷凍庫で保持した。生成物をこの温度のまま約1〜2時間保持した。注:混合物を、濾過前に約4時間にわたって冷凍庫(−20℃)で保持した。冷凍庫で一晩保持しないこと。一部の不純物が沈殿することになる。
10.生成物を濾過し、低温メタノール(100mL、約−15℃)で洗浄した。注:色は、濾液にとどまった。
11.生成物を約45℃、高真空下で、一晩乾燥させ、白色固体を得た。H1NMRスペクトルによって構造を確認した。収率:106g(84.6%)。生成物の純度は、約98%であり、原点において約1.5%の不純度、および溶媒先端において、<0.5%の不純度を伴った。注:さらなる精製なしで、生成物を次のステップの反応に使用した。それは、メタノールをほとんど含まないはずである。
1.2L三つ口丸底フラスコを水槽中に設置し、以下のように装着した:接地圧縮空気駆動式撹拌器、均圧滴下漏斗、温度計、および乾燥管。
2.オレイン酸(182g、0.644M)、N,N’−Di−BOC−N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミン(102g、0.293M)、DMAP(7.8g、0.0644M)、およびヘプタン(600mL)をフラスコに添加し、室温で優しく撹拌した。
3.ヘプタン(300ml)中DCC(132g、0.64M)の溶液を、約20分間以内にゆっくり添加した。DCC容器をヘプタン(50ml)でフラスコの中へと洗浄した。DCC添加中、温度を30±10℃で維持した。
4.混合物を25±5℃で撹拌し、反応の進行をTLC(シリカゲル、クロロホルム−メタノール、99:1v/v、I2−蒸気、および硫酸−メタノール、1:1v/v、噴霧/炭化)で検査した。注:反応は、約4〜8時間で完了した。
5.反応が完了した時に、ブフナー漏斗中、Whatman#54ペーパーを覆って、ガラスマイクロファイバ濾紙を使用して、生成物を濾過した。残渣をヘプタン(300mL)で洗浄した。注:DCUを約50℃、高真空下で一晩乾燥させ、白色固体(141.38g、98.5%回収)を得た。
6.濾液を40〜45℃、高真空下で蒸発させ、濁った淡黄色油(292.9g)を得た。
7.ヘプタン(500ml)を油に添加し、混合した。さらなるDCUが沈殿した。
8.ブフナー漏斗中、Whatman#54ペーパーを覆って、ガラスマイクロファイバ濾紙を使用して、生成物を濾過し、乾燥後に、1.6gのDCUを得た。全DCU回収は、142.98g(99.6%回収)であった。
9.濾液を40〜45℃の水槽中、高真空下で蒸発させ、透明かつ淡黄色の油(292g、>100%)を得た。純度は、TLCによって約90%であり、主要な不純物として、オレイン酸およびDMAPを伴った。注:粗生成物をステップ3の反応に使用した。
1.3L三つ口丸底フラスコを水槽中に設置し、接地圧縮空気駆動式撹拌器、温度プローブ、および乾燥管を装着した。
2.N,N’−Di−BOC−N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミンジオレオイルエステル(250g)および1,4−ジオキサン(250ml)をフラスコに添加し、数分間混合させた。
3.撹拌しながら、1,4−ジオキサン中の4M HClを2つの部分(2×250mL)で一度に添加した。注:添加の直後、顕著なCO2ガスは認められなかった。
4.出発物質が残らなくなるまで、混合物を室温で撹拌した。反応の進行をTLC(シリカゲル、クロロホルム−メタノール、4:1v/v、I2−蒸気、および/または硫酸−メタノール、1:1v/v、噴霧/炭化)で監視した。注:混合物は、6分間の混合後、非常に濁った。20分間の混合後、たくさんの泡が形成された。反応は、通常、2〜3時間で完了した。
5.ブフナー漏斗中、Whatman#54濾紙(直径:150mm)を使用して、4L濾過フラスコの中へと混合物を濾過し、濾過ケーキを1,4−ジオキサン(350mL)で洗浄し、次いで、CH2Cl2(IL)で洗浄した。注:TLCは、主要な不純物、すなわち、オレイン酸/エステルおよびDMAPが濾液にとどまったことを示した。
6.生成物を室温、高真空下で一晩乾燥させ、白色固体(179.34g、95%)を得た。NMR(H1)は、構造と一致していた。生成物の純度は、約98%(Rf0.8)であり、Rf0.4で、1−[2−(9(Z)−オクタデセノイルオキシ)エチル]−2−[8(Z)−ヘプタデセニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾリニウムクロリド(III))、およびRf0.2で、1−[2−(9(Z)−オクタデセノイルオキシ)エチル]−2−[8(Z)−ヘプタデセニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)−イミダゾリニウムクロリド(III))の2つのゆっくり移動する不純物を伴った。
A.2.5gスケール:
1.100mL丸底フラスコに加熱マントル、還流冷却器、および乾燥管を装着した。
2.クロロホルム−メタノール、4:1v/v(25mL)、N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミンジオレオイルエステル・2HCl(2.5g)、および4A分子篩(3.5g)を添加した。
3.混合物を加熱還流させ、反応が≧95%完了するまで還流を継続した。反応の進行をTLC(シリカゲル、クロロホルム−メタノール、4:1v/v、I2−蒸気、および/または硫酸−メタノール、1:1v/v、噴霧/炭化)で検査した。注:それは、通常、一晩(≧16時間)還流する必要があった。窒素ブランケット下で還流することが勧められる。
4.ブフナー漏斗中、Whatman#54濾紙の頂部で、Whatmanガラスマイクロファイバフィルタを使用して、混合物を濾過し、フラスコおよび濾過ケーキをクロロホルム−メタノール、4:1v/v(25mL)で洗浄した。
5.生成物を35±5℃の水槽中、高真空下で蒸発乾固し、淡黄色油を得た。
6.油をクロロホルム(5mL)に溶解し、Biotageシリカゲルプレパックカートリッジ(Flush 40+M0827−1)に装填した。
7.フラスコをクロロホルムで3回洗浄し(3×2.5mL)、カートリッジに装填した。
8.圧縮モジュールを取り付け、次いで、クロロホルム−メタノール、97.5:2.5v/v(300mL)、95:5(300mL)、92.5:7.5(300mL)、9:1(300mL)、85:15(300mL)、および8:2(300mL)で、約25mL/分の流速で、≦20psi下で溶出した。
9.個々の留分の純度をTLC(シリカゲル、CHCl3−メタノール、4:1v/v、I2−蒸気、および/またはエタノール中5%の硫酸、噴霧/炭化)で検査した。
10.純度≧99%を有する留分を混合し、淡黄色油に蒸発させた。
11.純生成物をCH2Cl2(10mL)に溶解し、フィルタアセンブリ(250mLの容量)中のMillipore 0.22μm薄膜フィルタ(GV型)を通じて濾過した。
12.生成物をジクロロメタン(10mL)で洗浄した。
13.生成物を30±5℃の水槽中、ハウス真空下で、次いで、高真空下で蒸発させ、淡黄色発泡性半固体(2g、>85%)を得た。NMRは、構造と一致していた。注:あまりに多くの泡が形成された時、真空を放出し、次いで、真空を再び印加した。新しい泡が形成されなくなるまで、手順を数回反復した。
14.生成物を−20℃以下で、冷凍庫で保管した。
1.1L三つ口丸底フラスコに加熱マントル、還流冷却器、および乾燥管を装着した。
2.クロロホルム−メタノール、4:1v/v(400mL)、N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミンジオレオイルエステル・2HCl(40.0g)、および4A分子篩(60.0g)を添加した。
3.混合物を加熱還流させ、反応が≧95%完了するまで還流を継続した。反応の進行をTLC(シリカゲル、クロロホルム−メタノール、4:1v/v、I2−蒸気、および/またはエタノール中5%の硫酸、噴霧/炭化)で検査した。注:それは、通常、一晩(≧16時間)還流する必要があった。窒素ブランケット下で還流することが勧められる。
4.ブフナー漏斗中、Whatman#54濾紙の頂部で、Whatmanガラスマイクロファイバフィルタを使用して、混合物を濾過し、フラスコおよび濾過ケーキをクロロホルム−メタノール、4:1v/v(200mL)で洗浄した。
5.生成物を35±5℃の水槽中、高真空下で蒸発乾固し、淡黄色油(40g)を得た。
6.油をクロロホルム(60mL)に溶解し、乾燥シリカゲルカラム(660g、391484、07708CE)に搭載した。
7.フラスコをクロロホルムで3回洗浄し(3×20mL)、カラムに装填した。
8.カラムをクロロホルム(1L)、クロロホルム−メタノール、97.5:2.5v/v(2L)、95:5(2L)、92.5:7.5(2L)、9:1(2L)、85:15(2L)、および8:2(2L)で溶出した(重力)。注:第1の留分:600mL、第2の留分:550mL、第3の留分:550mL、第4〜第8の留分:400mL、第9〜第73の留分:120ml。所望の生成物は、クロロホルム−メタノール、92.5:7.5 v/vステップにおいて、溶出し始めた。
9.個々の留分の純度をTLC(シリカゲル、クロロホルム−メタノール、4:1v/v、I2−蒸気、および/またはエタノール中5%の硫酸、噴霧/炭化)で検査した。
10.純度≧99%を有する留分(留分20〜59)を混合し、淡黄色油(約35g、まだあまり乾燥していない)に蒸発させた。
11.純生成物をジクロロメタン(70mL)に溶解し、フィルタアセンブリ(250mLの容量)中のMillipore 0.22μm薄膜フィルタ(GV型)を通じて濾過した。
12.生成物をジクロロメタンで3回洗浄した(3×20mL)。
13.生成物を30±5℃の水槽中、ハウス真空下で、次いで、高真空下で蒸発させ、淡黄色発泡性半固体(30.86g、>85%)を得た。注:あまりに多くの泡が形成された時、真空を放出し、次いで、真空を再び印加した。新しい泡が形成されなくなるまで、手順を数回反復した。
14.生成物をアセトン(300mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン槽中で約2〜3時間冷却した。
15.ドライアイスで予め冷却されたフリットガラス漏斗(Kimax、350mL、約−80℃)を使用して、生成物を濾過した。注:フラスコの壁にくっついた沈殿物をこすり落とすために、スパチュラを使用した。
16.フラスコおよび濾過ケーキをドライアイスで予め冷却されたアセトン(50mL)で洗浄した。注:ステップ14および本ステップからの洗浄からの混合濾液を蒸発させ、淡黄色薄膜(0.38g、1.2%)を得た。TLC(シリカゲル、クロロホルム−メタノール、4:1v/v、I2−蒸気)は、所望の生成物に加えて、残基が上部の不純物および下部の不純物を含有したことを示した。
17.生成物を有するフィルタ漏斗を除去し、清潔な濾過フラスコに移動させた。
18.室温のアセトン(100mL)を添加し、濾過ケーキを溶解させた。注:生成物の溶解を補助するために、スパチュラを使用した。
19.生成物を濾過し、未使用のアセトン(100mL)を添加し、残りの濾過ケーキを溶解させ、濾過した。注:少量の濾過ケーキのみが典型的には残り、その一部は、フィルタ漏斗の上部にくっついた。
20.濾液を混合し、ガラスフィルタアセンブリ中のMillipore 0.22μm薄膜フィルタ(GV型)を通じて濾過した。
21.濾液を500mL丸底フラスコの中へ移した。フィルタフラスコをアセトン(100mL)で洗浄し、500mL丸底フラスコに添加した。
22.混合濾液を蒸発させ、40±5℃の水槽中、高真空下で、泡状半固体に洗浄し、40±5℃の水槽中、高真空下で約2時間乾燥させ続け、淡黄色泡状半固体(30g、85%)を得た。NMR(1H)は、構造と一致していた。生成物は、カール・フィッシャー分析に基づき、2%の水を含有した。
23.生成物を−20℃以下で、冷凍庫で保管した。
A.分子篩の洗浄
1.分子篩(120g)およびクロロホルム−メタノール、4:1v/v(600mL)を適切なサイズのErlenmeyerフラスコに添加する。
2.約3〜5分間渦流混合する。
3.上清を静かに移す。
4.未使用のクロロホルム−メタノール、4:1v/v(600mL)を添加する。
5.約3〜5分間渦流混合する。
6.上清を静かに移す。
7.未使用のクロロホルム−メタノール、4:1v/v(600mL)を添加する。
8.約3〜5分間渦流混合する。
9.上清を静かに移す。
10.洗浄した分子篩を3L三つ口丸底フラスコの中へ移す。
1.加熱マントル、還流冷却器、および窒素注入管を装着した、3L三つ口丸底フラスコを設置する。
2.クロロホルム−メタノール、4:1v/v(800mL)、N,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレン−ジアミンジオレオイルエステル−2HCl(80.0g)をフラスコに添加する。
3.加熱還流させ、反応が≧95%完了するまで還流を継続する。反応の進行をTLC(シリカゲル、クロロホルム−メタノール、4:1v/v、I2−蒸気、および/またはエタノール中5%の硫酸、噴霧/炭化)で検査する。注:それは、通常、一晩(≧16時間)還流する必要がある。
a.4ドラムバイアルを設置する。
b.0.5gのN,N’−ビス(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミンジオレオイルエステル・2HCl(J8039)および5mLのクロロホルム−メタノール、4:1v/vを添加する。
c.全ての固体が溶解するまで混合する(溶液#1)。
d.1mLの溶液#1を、ピペットを使用して4ドラムバイアルの中へ移す。
e.9mLのクロロホルム−メタノール、4:1v/vを添加し、混合する(溶液#2)。注:溶液の濃度は、溶液#1の10%である。
f.1mLの溶液#2を4ドラムバイアルに移す。
g.1mLのクロロホルム−メタノール、4:1v/vを添加し、混合する(溶液#3)。注:溶液の濃度は、溶液#1の5%である。
h.シリカゲルTLCプレート上に3μLの反応混合物をスポットし、マイクロキャピラリーピペット1〜5μLを使用して、同一のプレート上に3μLの溶液#2および#3をそれぞれスポットする。
i.TLCプレートを頂部まで1cmに展開する。
j.TLCタンクからTLCプレートを取り外し、乾燥させる。
k.プレートをヨウ素チャンバに1時間配置するか、またはエタノール中5%の硫酸を噴霧し、オーブン(150℃)で1時間炭化させる。
l.反応混合物中に残った出発物質(J8039)の量を、対照溶液#3と比較する。それらが同一のサイズおよび強度である場合、反応は、95%完了していると見なされる。
5.35±5℃の水槽中、高真空下で蒸発乾固させ、淡黄色油(580g)を得る。
1.シリカゲル(800g、体積=約1.76L)を4Lビーカーに添加する。
2.適切なスパチュラを使用して、スラリーを作製するために十分なクロロホルムを添加し、混合する。注:シリカゲル中に捕捉された気泡がないことを確認する。
3.クロロホルムを空のガラスカラムに添加する。注:ボトムフリットの上方約2〜3インチ。
4.スパチュラを用いてスラリーをカラムに注ぐ。注:シリカゲルの内側に捕捉された気泡がないことを確認する。
5.過剰なクロロホルムを溶出させる。
6.カラムの側面を繰り返し軽く叩き、シリカゲルを詰め、過剰なクロロホルムを溶出させる。
1.ステップB5からの油をクロロホルム(120mL)に溶解し、シリカゲルカラム上に搭載する。
2.溶液表面がシリカゲルの上面に達するまで溶出させる。
3.フラスコをクロロホルムで3回洗浄し(3×40mL)、それぞれをカラムに搭載する。注:各洗浄後、溶液表面をシリカゲルの上面に到達させる。
4.クロロホルム(2L)、クロロホルム−メタノール、97.5:2.5v/v(4L)、95:5(4L)、92.5:7.5(4L)、9:1(4L、85:15(4L)、および8:2(4L)で溶出させる(重力)。2つの4Lの留分を回収する。その後、250mLの留分を回収する。所望の生成物は、クロロホルム−メタノール、92.5:7.5v/vステップにおいて、溶出し始める。
5.個々の留分の純度をTLC(シリカゲル、クロロホルム−メタノール、4:1v/v、I2−蒸気、および/またはエタノール中5%の硫酸、噴霧/炭化)で検査する。注:約3μLをスポットする。
5〜10個の純留分(≧99%)を混合し、蒸発乾固させる(残渣#1)。以下のように半定量TLCを行う。
SSスパチュラまたは他の適切なツールを使用して、10〜15mgの残渣#1をバイアル(1ドラムまたは4ドラムバイアル)に移す。
ピペットを使用して、0.5mLのクロロホルムを添加する。
全ての固体が溶解するまで渦流混合する(溶液#1)。
100μLの溶液#1を別個のバイアル(1ドラムまたは4ドラムバイアル)の中へ移す。
900μLのクロロホルムを添加し、混合する(溶液#2)。
マイクロキャピラリーピペット1〜5μLを使用して、TLCプレート上に10μLの溶液#1をスポットする。
マイクロキャピラリーピペット1〜5μLを使用して、同一のTLCプレート上に3μL、2μL、および1μLをスポットする。
クロロホルム−メタノール、4:1v/v(20mL)、およびチャンバの後部に濾紙シートを含有する、TLCチャンバの中に、TLCプレートを配置する。
溶媒先端が頂部まで約1cmに達するまで展開する。チャンバからTLCプレートを取り外す。
プレートを乾燥させる。
プレートをヨウ素チャンバに1時間配置するか、またはエタノール中5%の硫酸を噴霧し、オーブン(150℃)で1時間炭化させる。
不純物または混合不純物を、3μL、2μL、および1μLからのスポットと比較し、純度を推定する。
残渣#2、#3、#4等に対して同じことを行う。
残基をTLC純度≧99%と混合する。
7.純留分を混合し、油に蒸発させる(<80g)。
1.丸底フラスコ中で、ステップD7からの油をアセトン(800mL)に溶解する。
2.フラスコを密閉し、ドライアイス/アセトン槽中で約2〜3時間冷却する。注:洗浄のために、ドライアイス槽中で約300mLのアセトンを冷却する。
3.適切なスパチュラで、ガラス器の側面にくっついた沈殿物をこすり落とす。
4.グリコール(−10℃〜−15℃)で予め冷却された600mLジャケット付きフリットガラス漏斗を使用して、適切なフラスコ(ボトル)の中へ濾過した。
5.ステップE2からの予め冷却されたアセトンで洗浄する。
6.ジャケット付きフィルタ漏斗をきれいな濾過フラスコを移す。
7.グリコール温度を室温まで上昇させる。
8.アセトン(約200mL)を室温で添加し、濾過ケーキを溶解させる。注:濾過ケーキの溶解を補助するために、スパチュラを使用する。
9.濾過し、次いで、未使用のアセトン(約200mL)を添加し、残りの濾過ケーキを溶解させ、濾過する。
10.濾液を混合し、0.2μmフィルタを通じて濾過する。
11.アセトン(約100mL)で洗浄する。
12.40±5℃、高真空下で、Buchiロータベーパーを使用して、濾液を泡状半固体に蒸発させる。
13.さらに2.5±0.5時間、40±5℃、高真空下で、乾燥を継続する。注:生成物は、室温に近い温度で融解し、吸湿性である。
1.収率を計量および計算する。
2.窒素ブランケット下で、丸底フラスコ中に生成物を保持し、(ポリテトラフルオロ−エチレン)PTFEシーリングリングまたはスリーブを有するガラス栓を使用して密閉し、フラスコにラベルを付ける。
3.−20℃以下で、冷凍庫で保管する。
Claims (14)
- 前記トリハロアルキル/アルコール溶媒は、4:1v/v混合物である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記トリハロアルキル溶媒は、クロロホルムまたはブロモホルムであり、前記アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、またはイソプロパノールである、請求項4に記載の方法。
- 前記トリハロアルキル溶媒は、クロロホルムであり、前記アルコール溶媒は、メタノールである、請求項5に記載の方法。
- 前記分子篩は、2〜5A分子篩である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記分子篩は、3〜4A分子篩である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記分子篩は、4A分子篩である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記分子篩は、4A分子篩であり、かつ、1:1乃至3:1w/w比の4A分子篩/式(II)の化合物で存在する、請求項9に記載の方法。
- 前記4A分子篩は、1:2w/w比の4A分子篩/式(II)の化合物で存在する、請求項9に記載の方法。
- 前記式(II)の化合物は、4乃至24時間にわたって、55℃まで加熱される、請求項1又は2に記載の方法。
- シリカゲルクロマトグラフィおよびアセトンからの再結晶化によって、前記式(I)の化合物を精製することをさらに含む、請求項1又は2に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12/432,660 US8044215B2 (en) | 2009-04-29 | 2009-04-29 | Methods for the preparation of amphillic nitrogen containing imidazolinium derivative compounds |
US12/432,660 | 2009-04-29 | ||
PCT/US2010/032723 WO2010126978A1 (en) | 2009-04-29 | 2010-04-28 | Methods for the preparation of amphiphilic nitrogen containing imidazolinium derivative compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012525406A JP2012525406A (ja) | 2012-10-22 |
JP2012525406A5 JP2012525406A5 (ja) | 2013-06-20 |
JP5647231B2 true JP5647231B2 (ja) | 2014-12-24 |
Family
ID=42235194
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012508633A Expired - Fee Related JP5647231B2 (ja) | 2009-04-29 | 2010-04-28 | 両親媒性窒素含有イミダゾリニウム誘導体化合物の調製のための方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8044215B2 (ja) |
EP (1) | EP2430001B1 (ja) |
JP (1) | JP5647231B2 (ja) |
AU (1) | AU2010241712B2 (ja) |
BR (1) | BRPI1015376A2 (ja) |
CA (1) | CA2758965C (ja) |
WO (1) | WO2010126978A1 (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11125329B2 (en) | 2007-11-16 | 2021-09-21 | Fallbrook Intellectual Property Company Llc | Controller for variable transmission |
US11174922B2 (en) | 2019-02-26 | 2021-11-16 | Fallbrook Intellectual Property Company Llc | Reversible variable drives and systems and methods for control in forward and reverse directions |
US11215268B2 (en) | 2018-11-06 | 2022-01-04 | Fallbrook Intellectual Property Company Llc | Continuously variable transmissions, synchronous shifting, twin countershafts and methods for control of same |
US11306818B2 (en) | 2016-01-15 | 2022-04-19 | Fallbrook Intellectual Property Company Llc | Systems and methods for controlling rollback in continuously variable transmissions |
US11598397B2 (en) | 2005-12-30 | 2023-03-07 | Fallbrook Intellectual Property Company Llc | Continuously variable gear transmission |
US11667351B2 (en) | 2016-05-11 | 2023-06-06 | Fallbrook Intellectual Property Company Llc | Systems and methods for automatic configuration and automatic calibration of continuously variable transmissions and bicycles having continuously variable transmission |
US12000458B2 (en) | 2022-12-20 | 2024-06-04 | Fallbrook Intellectual Property Company Llc | Reversible variable drives and systems and methods for control in forward and reverse directions |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2901788T3 (es) * | 2015-05-04 | 2022-03-23 | Bayer Animal Health Gmbh | Proceso para la preparación de compuestos anfifílicos de imidiazolinio |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5264618A (en) * | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
US5705655A (en) * | 1992-12-17 | 1998-01-06 | Megabios Corporation | Amphiphilic nitrogen containing imidazolinium derivative compounds and uses |
FR2711525B1 (fr) * | 1993-10-29 | 1996-01-12 | Virbac Laboratoires | Forme Galénique à administration orale pour animaux, son procédé de préparation et ses applications. |
US5830878A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-03 | Megabios Corporation | Cationic lipid: DNA complexes for gene targeting |
US6121457A (en) | 1997-11-14 | 2000-09-19 | Megabios Corporation | Compositions and methods using novel substituted imidazolium lipids |
-
2009
- 2009-04-29 US US12/432,660 patent/US8044215B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-04-27 BR BRPI1015376-4A patent/BRPI1015376A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-04-28 WO PCT/US2010/032723 patent/WO2010126978A1/en active Application Filing
- 2010-04-28 JP JP2012508633A patent/JP5647231B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-28 AU AU2010241712A patent/AU2010241712B2/en not_active Ceased
- 2010-04-28 CA CA2758965A patent/CA2758965C/en active Active
- 2010-04-28 EP EP10716974.0A patent/EP2430001B1/en not_active Not-in-force
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11598397B2 (en) | 2005-12-30 | 2023-03-07 | Fallbrook Intellectual Property Company Llc | Continuously variable gear transmission |
US11125329B2 (en) | 2007-11-16 | 2021-09-21 | Fallbrook Intellectual Property Company Llc | Controller for variable transmission |
US11306818B2 (en) | 2016-01-15 | 2022-04-19 | Fallbrook Intellectual Property Company Llc | Systems and methods for controlling rollback in continuously variable transmissions |
US11667351B2 (en) | 2016-05-11 | 2023-06-06 | Fallbrook Intellectual Property Company Llc | Systems and methods for automatic configuration and automatic calibration of continuously variable transmissions and bicycles having continuously variable transmission |
US11215268B2 (en) | 2018-11-06 | 2022-01-04 | Fallbrook Intellectual Property Company Llc | Continuously variable transmissions, synchronous shifting, twin countershafts and methods for control of same |
US11624432B2 (en) | 2018-11-06 | 2023-04-11 | Fallbrook Intellectual Property Company Llc | Continuously variable transmissions, synchronous shifting, twin countershafts and methods for control of same |
US11174922B2 (en) | 2019-02-26 | 2021-11-16 | Fallbrook Intellectual Property Company Llc | Reversible variable drives and systems and methods for control in forward and reverse directions |
US11530739B2 (en) | 2019-02-26 | 2022-12-20 | Fallbrook Intellectual Property Company Llc | Reversible variable drives and systems and methods for control in forward and reverse directions |
US12000458B2 (en) | 2022-12-20 | 2024-06-04 | Fallbrook Intellectual Property Company Llc | Reversible variable drives and systems and methods for control in forward and reverse directions |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2758965C (en) | 2017-07-11 |
BRPI1015376A2 (pt) | 2015-09-01 |
JP2012525406A (ja) | 2012-10-22 |
US8044215B2 (en) | 2011-10-25 |
EP2430001B1 (en) | 2013-12-11 |
AU2010241712A1 (en) | 2011-11-24 |
CA2758965A1 (en) | 2010-11-04 |
AU2010241712B2 (en) | 2014-10-23 |
EP2430001A1 (en) | 2012-03-21 |
US20100280258A1 (en) | 2010-11-04 |
WO2010126978A1 (en) | 2010-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5647231B2 (ja) | 両親媒性窒素含有イミダゾリニウム誘導体化合物の調製のための方法 | |
ES2959007T3 (es) | Procedimientos para preparar inhibidores de ask1 | |
JP2020128433A (ja) | Lfa−1阻害剤およびその多形 | |
EA019040B1 (ru) | Новый способ получения производных аминокислот | |
CN104926790B (zh) | 一种高纯度Vonoprazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法 | |
CN104066719B (zh) | 用作mogat-2抑制剂的苄基磺酰胺衍生物 | |
EP3494106B1 (en) | Processes for making, and methods of using, glycopyrronium compounds | |
JP2014509642A (ja) | イマチニブ及びそのメシル酸塩の生成のための改良方法 | |
ES2381361T3 (es) | Procedimientos para resolver los estereoisomeros de piperdil-acetamida | |
CN107810189A (zh) | 用于制备氮芥衍生物的方法 | |
CN103974965A (zh) | 唾液酸类似物 | |
JPS6348250A (ja) | 2−アシロキシプロピルアミン誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
JP7470809B2 (ja) | イミダゾキノリン置換リン酸エステル系アゴニストおよびその調製方法ならびに適用 | |
JPH0733791A (ja) | 新規燐脂質誘導体、該燐脂質の製造法、該燐脂質の精製法、腫瘍並びに原生生物の疾病および真菌類の疾病の撲滅および自己免疫疾患、皮膚疾患、骨髄の損傷およびウイルス性疾患の治療のための医薬並びに該医薬の製造法 | |
RU2753541C2 (ru) | Способ получения амфифильных соединений имидазолиния | |
KR102667024B1 (ko) | 양친매성 이미다졸리늄 화합물의 제조 방법 | |
BR112017023742B1 (pt) | Processo melhorado para a preparação de compostos anfifílicos de imidazolínio | |
JP2005537311A (ja) | ヒドロキシアルキルトロパンエステルを生成するための方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130430 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130430 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140617 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140619 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140916 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141007 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141106 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5647231 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |