JPH0733791A - 新規燐脂質誘導体、該燐脂質の製造法、該燐脂質の精製法、腫瘍並びに原生生物の疾病および真菌類の疾病の撲滅および自己免疫疾患、皮膚疾患、骨髄の損傷およびウイルス性疾患の治療のための医薬並びに該医薬の製造法 - Google Patents
新規燐脂質誘導体、該燐脂質の製造法、該燐脂質の精製法、腫瘍並びに原生生物の疾病および真菌類の疾病の撲滅および自己免疫疾患、皮膚疾患、骨髄の損傷およびウイルス性疾患の治療のための医薬並びに該医薬の製造法Info
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Abstract
環の一部である新規燐脂質誘導体。 一般式Iの化合物の具体例には次のものがある。 名称(IUPAC命名法) 4−(((オクタデシルオキシ)ヒドロキシホスフェニ
ル)オキシ)−1,1−ジメチルピペリジニウムヒドロ
キシド内部塩 短縮名称:オクタデシル−(1,1−ジメチルピペリジ
ノ−4−イル)−燐酸塩 C25H52NO4P(461.66)*1/2H2O 【効果】 本化合物は良好な抗腫瘍作用を有する。
Description
環の一部であるアルキル燐酸塩またはアルケン燐酸塩、
この化合物種の製造法並びに該化合物を作用物質として
含有する医薬および医薬の製造法に関する。
欧州特許出願公開第108565号明細書に記載されて
いる鎖状誘導体よりも良好な抗腫瘍作用を有する。
および精製法にも関する。
書の記載は、一般式:
る脂肪族炭化水素基を表し、基R2、R3およびR4は、
同一かまたは異なるものであり、水素または低級アルキ
ル基を表すかあるいは基NR2R3R4は、環式アンモニ
ウム基を表し、nは、値0または1を有する〕で示され
る化合物およびその製薬学的に使用可能な塩に関する。
この化合物については、抗腫瘍作用並びに真菌抑制作用
が記載されている。
る課題が課されている。
ハロゲン化または芳香族炭化水素、飽和環式エーテルま
たは非環式エーテル中でのオキシ塩化燐と長鎖状アルコ
ールとの反応にある。
素、飽和環式エーテル、非環式エーテル、C原子5〜1
0個を有する飽和炭化水素、ハロゲン原子(殊に、塩
素)によって置換されていてもよい液状芳香族炭化水素
中でかまたは前記溶剤からなる混合物中でかまたは溶剤
なしに、場合によってはこのために常用の塩基性物質の
存在下での、オキシ塩化燐と長鎖状アルコールとの反応
にある。
子1〜6個を有する炭化水素が該当し、この場合、1つ
またはそれ以上もしくは全ての水素原子が塩素原子によ
って代替されている。例えば、塩化メチレン、クロロホ
ルム、塩化エチレン、クロルベンゾール、ジクロルベン
ゾールが使用できる。ハロゲン置換された芳香族炭化水
素である場合には、前記芳香族炭化水素は、有利に1個
または2個のハロゲン原子で置換されている。
子および1個または2個の酸素原子からなる5〜6個の
環の数を有するエーテルが使用できる。
およびジオキサンである。
なり、液状である。
ーテル、ジイソブチルエーテル、メチル−第三ブチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル。
個からなり、かつ液状である非分枝鎖状および分枝鎖状
炭化水素が該当する。
シクロヘキサンが該当する。
ルおよびアルキル置換されたベンゾールが該当し、この
場合、アルキル置換基は、炭素原子1〜5個からなる。
並びに燐酸ジエステルへの引続く反応のための塩基性物
質としては、アミン、例えば式:NR1R2R3で示され
る脂肪族アミンが該当し、この場合、R1、R2およびR
3は、同一かまたは異なるものであり、水素またはC1〜
C6アルキル基を表すかあるいはまたピリジン、ピコリ
ンおよびキノリンのような芳香族アミンを表す。燐酸ジ
エステルへの反応の際に、本明細書の場合に必要とされ
る塩基性物質は、同時あるいはまた予めアミノアルコー
ルにもしくはアンモニオアルコール塩に添加することが
できる。
要であり;即ち、第1の反応工程が、特別な溶剤なしに
行われる場合には、かかる溶剤が、この時に添加されな
ければならない。オキシ塩化燐と長鎖状アルコールとの
モル比は、例えば1.5:1〜0.8:1である。
コール塩は、例えば長鎖状アルコールに対して、過剰量
で使用される(約1.1〜1.5モルの過剰量)。
が、塩基性物質の存在下に行われる場合には、塩基性物
質の量は、例えばPOCl3 1モルに対して1〜3モ
ルである。
の反応温度は、−30℃〜+30℃、有利に−15℃〜
+5℃、殊に−10℃〜−5℃の間である。
時間、有利に1〜3時間、殊に1.5〜2時間である。
この反応が、塩基性物質の存在下に行われる場合には、
一般に、この反応は、迅速に(約30分間)進行する。
ニオアルコール塩は、少量ずつまたは完全に添加され
る。
(例えば、硫酸または塩酸)との塩が該当し、更に、有
機酸、例えば酢酸、パラ−トルオールスルホン酸および
その類似物との塩が該当する。
われる。有機溶剤としては、本明細書の場合、オキシ塩
化燐と長鎖状アルコールとの反応が溶剤中で行われる場
合には、この反応のために使用されたものと同じものが
該当する。
に溶解されるかまたは溶剤なしに滴下される。
明細書の場合には、次のものが使用される:ハロゲン化
炭化水素、飽和環式エーテル、非環式エーテル、炭素原
子5〜10個を有する飽和炭化水素、液状芳香族炭化水
素または前記溶剤からの混合物。
状アルコールとの反応のために使用することができる溶
剤と同じ溶剤である。
る。温度が0℃〜40℃、有利に10℃〜30℃、殊に
15℃〜20℃の範囲内に保持されるよう配慮される。
有利に15℃〜25℃で撹拌される(例えば、1〜40
時間、有利に3〜15時間)。
解され、この場合、温度は、10℃〜30℃、有利に1
5℃〜30℃、殊に15℃〜20℃の間で保持されなけ
ればならない。
ていてもよい。この種の塩基性物質としては、アルカリ
金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩および炭酸水素が
該当する。
0.5時間〜4時間、有利に1〜3時間、殊に1.5〜
2.5時間、10℃〜30℃、有利に15℃〜25℃、
殊に18℃〜22℃で撹拌される。
に塩基性物質を含有していてよい水およびアルコール
(有利に、炭素原子1〜4個を有する脂肪族飽和アルコ
ール)からなる混合物で洗浄される。
〜0.5(v/v)、有利に1〜3(v/v)の間であ
ってよい。
ば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩およ
び炭酸水素塩並びにアンモニア(例えば、アンモニア
水)が該当する。水中で3%の炭酸ナトリウム溶液は、
特に有利である。
る反応溶液の洗浄が行われてもよい。
含量を反応溶液から除去するために、殊に溶剤として塩
化メチレンが使用される場合に、有利である。
混合物からなる。有利に、炭素原子1〜4個を有する脂
肪族飽和アルコールからの混合物が該当し、この場合、
場合によっては、更に酸性物質が存在していてもよい。
この水:アルコールの混合比は、例えば5〜0.5(v
/v)、有利に1〜3(v/v)の間であってよい。
鉱酸および有機酸、例えば塩酸、硫酸、酒石酸またはク
エン酸が該当する。水中で塩酸の10%の溶液は、特に
有利である。
らなる混合物で洗浄される。有利に炭素原子1〜4個を
有する脂肪族飽和アルコールからなる混合物が該当し、
この場合、場合によっては、更に塩基性物質が存在して
いてもよい。
〜0.5、有利に1〜3の間であってよい。
で乾燥され、この後、溶剤は、(有利に減圧下、例えば
5〜10ミリバールで)場合によっては、脂肪アルコー
ル150〜1000ml、有利に300〜700ml、
殊に450〜550mlの添加後に除去される(乾燥生
成物の重量部1モルに対して)。
〜5個の鎖長を有する飽和脂肪アルコールが該当する。
この場合、アルコールとしては、n−ブタノール、イソ
プロパノールが特に有利である。前記のアルコール処理
は、残留水の完全除去および気泡形成の回避の目的を有
する。
ノール中に溶解し、残分から濾別し、かつ混合床イオン
交換体(Mischbettionenaustaus
cher)、例えばアンバーライト MB3を用いてエ
タノール系溶液中で処理することによって十分に精製さ
れる。この混合床イオン交換体の代りに、全ての市販の
酸性および塩基性イオン交換体を、同時または順次に、
使用してもよい。
トンまたはメチルエチルケトンから再結晶され、若干の
場合には、上記の溶剤を用いて蒸解されている。生成物
を、シリカゲルによりカラムクロマトグラフィー処理す
るかもしくはフラッシュクロマトグラフィー処理するこ
とによって精製することは、好ましい。展開剤として
は、例えばクロロホルム、塩化メチレン、メタノールお
よび25%のアンモニア溶液からなる混合物が使用され
る。
ールの使用の場合に得られる生成物の事後のアルキル化
にある。アルキル化剤としては、例えばp−トルオール
スルホン酸メチルエステルまたはジメチルスルフェート
を使用することができる。
炭酸塩が使用される。
沸点で行われる。
ル)オキシ)−1,1−ジメチルピペリジニウムヒドロ
キシド内部塩 短縮名称:オクタデシル−(1,1−ジメチルピペリジ
ノ−4−イル)−燐酸塩 C25H52NO4P(461.66)*1/2H2O 製造変法 A:オキシ塩化燐10.3ml(0.11モ
ル)を、クロロホルム100ml中に入れ、かつ5〜1
0℃に冷却する。30分間で、撹拌しながら、クロロホ
ルム100mlおよびピリジン35ml中に溶解した1
−オクタデカノール27.0(0.10モル)を滴下す
る。5〜10℃で30分間の後撹拌後に、4−ヒドロキ
シ−1,1−ジメチルピペリジニウムトシレート39.
1g(0.13モル)を一回量で添加する。ピリジン4
0mlおよびDMF30mlの添加後に、室温で24時
間撹拌する。この後、水15mlで加水分解し、30分
間、後撹拌し、かつ有機相を、水/メタノール(1:
1)、3%のNa2CO3/メタノール(1:1)、引続
き、水/メタノール(1:1)、それぞれ200mlで
洗浄する。この有機相を濃縮し、残分を、エタノール3
00ml中に熱時に溶解し、かつ冷却後に濾過する。こ
の濾液を、イオン交換体アンバーライト MB3 80
gと一緒に撹拌し、濾別し、かつ濃縮する。この残分
を、メチルエチルケトン300mlから再結晶し、吸引
濾過し、かつ真空中でP2O5上で乾燥させる。
5%のアンモニア中1モルの酢酸ナトリウム70:4
0:10) Rf = 0.17 (1−ブタノール/氷酢酸/水40:10:10) Rf = 0.12 融点:270〜271℃(分解) 製造変法 B:オキシ塩化燐20.1ミリモル(0.2
2モル)を、塩化メチレン100ml中に入れ、5〜1
0℃に冷却し、撹拌しながら、30分間で塩化メチレン
400mlおよびピリジン70.5ml中のオクタデカ
ノール54.1g(0.20モル)の溶液を添加する。
1時間の後撹拌後に、ピリジン80ml中の4−ヒドロ
キシ−1−メチルピペリジン29.9g(0.26モ
ル)を、一滴ずつ添加する。10℃で3時間の撹拌後
に、氷冷却しながら水30mlと一緒に、1時間、後撹
拌する。有機相を、水/メタノール(1:1)、3%の
塩酸/メタノール(1:1)および水/メタノール
(1:1)、それぞれ200mlで洗浄する。Na2S
O4上で乾燥させた有機相を、混濁するまで濃縮し、か
つメチルエチルケトン1lを添加する。結晶体を、メチ
ルエチルケトン1lから再結晶し、吸引濾過し、かつ真
空中でP2O5上で乾燥させる。
ノ−4−イル)−燐酸塩54.1g(60%) オクタデシル−(1−メチルピペリジノ−4−イル)−
燐酸塩98.1g(0.22モル)を、無水エタノール
500ml中で懸濁させ、かつ沸騰するまで加熱する。
還流下に、8滴、交互に全部でp−トルオールスルホン
酸メチルエステル71.8g(0.39モル)および炭
酸カリウム26.5g(0.19モル)を2時間で添加
する。添加の完結後に、更に1時間、還流下に加熱す
る。冷却後に濾別し、この濾液を半分にまで濃縮し、か
つこの溶液に、湿ったイオン交換体アンバーライト M
B3 150gを添加する。2時間の撹拌後に、珪藻土
/活性炭上で吸引濾過し、この濾液を濃縮し、かつアセ
トン下に結晶させる。この結晶ケーキを、メチルエチル
ケトンから再結晶し、かつ真空中でP2O5上で乾燥させ
る。
ピペリジノ−4−イル)−燐酸塩46.1g(46%) 元素分析: C H N 計算値: 65.26% 11.63% 2.62% 実測値: 65.18% 11.62% 2.68% 65.07% 11.71% 2.70% 融点:271〜272℃(分解) 例 2:ヘキサデシル−ピペリジノ−4−イル−燐酸塩 C21H44NO4P(405.558) オキシ塩化燐7.1ml(77ミリモル)を、無水テト
ラヒドロフラン50ml中に溶解し、5〜10℃に冷却
後に、撹拌しながら、ヘキサデカノール17g(70ミ
リモル)およびテトラヒドロフラン150ml中のトリ
エチルアミン48mlの溶液を、一滴ずつ添加する。添
加の完結後に、30分間、氷浴中で後撹拌し、引続き、
室温にさせる。4−ピペリジノール10.1g(100
ミリモル)を、テトラヒドロフラン100ml中に溶解
し、トリエチルアミン17mlと混合し、かつ撹拌しな
がら、反応溶液に少量ずつ添加し、その結果、温度は、
40℃を超えない。添加の完結後に、1時間、還流下に
沸騰させる。まだ熱い溶液を、トリエチルアンモニウム
クロリドから濾別し、冷却後に、撹拌しながら、氷と2
モルの塩酸の混合物中に注ぎ込む。冷却の際にアイスボ
ックス中に生じる生成物を、塩化メチレン中に入れ、M
gSO4上で乾燥させ、濃縮後にシリカゲルにより塩化
メチレン/メタノール/25%のアンモニア(70:3
0:5)を用いてクロマトグラフィー処理する。この生
成物を含有する画分を、合わせかつ濃縮する。メタノー
ルからの再結晶化後に、真空中でP2O5上で乾燥させ
る。
5%のアンモニア70:20:10) Rf = 0.42 (1−ブタノール/氷酢酸/水40:10:10) Rf = 0.33 例 3:ヘキサデシル−(1,1−ジメチルピペリジノ
−4−イル)−燐酸塩 C25H52NO4P(461.64)*H2O ヘキサデシル−ピペリジノ−4−イル−燐酸塩5.7g
(14ミリモル)を、メタノール100ml中に溶解
し、かつ炭酸カリウム11.6g(84ミリモル)と混
合する。十分に撹拌しながら、ジメチルスルフェート
4.0ml(42ミリモル)を、30分間で滴下する。
この混合物を、40℃で4時間、後撹拌し、冷却後に濾
過し、かつ濃縮する。この残分を、アセトンで蒸解し、
かつ吸引濾過後に96%のエタノール100ml中に溶
解させる。イオン交換体アンバーライト MB3 15
gを添加し、かつ3時間撹拌する。濾別後に、濃縮し、
かつ2回、メチルエチルケトンから再結晶する。真空中
でP2O5上で乾燥させる。
5%のアンモニア70:20:10) Rf = 0.28 (1−ブタノール/氷酢酸/水40:10:10) Rf = 0.13 融点:230℃(分解) 例 4:エルシル−(1,1−ジメチルピペリジノ−4
−イル)−燐酸塩 C29H58NO4P(515.765)*H2O オキシ塩化燐10.3ml(0.11モル)を、クロロ
ホルム50ml中に入れ、エルシルアルコール32.5
g(0.10モル)およびクロロホルム100ml中の
ピリジン32mlの溶液を、5〜10℃で一滴ずつ添加
する。、30分間の撹拌後に、4−ヒドロキシ01,1
−ジメチルピペリジニウムトシレート39.1g(0.
13モル)を一回量で添加する。ピリジン40mlの滴
下後に、室温にし、かつ3時間撹拌する。この後、水1
5mlで加水分解し、30分間、後撹拌し、かつ水/メ
タノール(1:1)、3%の炭酸ナトリウム溶液/メタノ
ール(1:1)、3%のクエン酸/メタノール(1:1)
および水/メタノール(1:1)、それぞれ100ml
で洗浄する。有機相の濃縮後に得られた残分を、アセト
ンで蒸解し、引続き、96%のエタノール150ml中
に溶解する。前記溶液を、3時間、イオン交換体アンバ
ーライト MB3と一緒に撹拌し、かつ珪藻土上で濾別
して透明にする。濃縮後に、シリカゲルによりクロロホ
ルム/メタノール/25%のアンモニア70:40:1
0を用いてクロマトグラフィー処理する。生成物を含有
する画分を合わせ、かつ真空中で濃縮して乾燥物に変え
る。
5%のアンモニア中の1モルの酢酸ナトリウム70:2
0:10) Rf = 0.30 例 5:ヘキサデシル−(1,1−ジメチルピペリジン
−3−イル)−燐酸塩 C23H48NO4P(433.616)*H2O オキシ塩化燐10.3ml(0.11モル)を、クロロ
ホルム50ml中に入れ、かつ0〜10℃に冷却する。
n−ヘキサデカノール24.2g(0.10モル)を、
クロロホルム100ml中に溶解し、ピリジン32ml
を添加し、かつ1時間で氷冷却しながらオキシ塩化燐溶
液に滴下する。30分間の後撹拌後に、3−ヒドロキシ
−1,1−ジメチルピペリジニウムトシレート39.2
g(0.13モル)を一回量で滴下し、かつ室温で15
分間でピリジン40mlを滴下する。室温で16時間の
撹拌後に、水15mlで加水分解し、30分間撹拌し、
かつ水/メタノール(1:1)3%の炭酸ナトリウム/
メタノール(1:1)、3%のクエン酸/メタノール
(1:1)および水/メタノール(1:1)、それぞれ
100mlで洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウム上で
乾燥後に濃縮する。残分を96%のエタノール150m
l中に溶解し、濾過し、かつ濾液を、イオン交換体アン
バーライト MB3と一緒に撹拌する。イオン交換体の
濾別後に、濃縮し、残分をアセトンを用いて結晶化さ
せ、かつ吸引濾過後に真空中でP2O5上で乾燥させる。
5%のアンモニア中の1モルの酢酸ナトリウム70:2
0:10) Rf = 0.37 例 6:オクタデシル−(1,1−ジメチルピペリジノ
−3−イル)−燐酸塩 C25H52NO4P(461.670)*1/2H2O オキシ塩化燐10.3ml(0.11モル)、オクタデ
カノール27.0g(0.10モル)、ピリジン32+
40mlおよび3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルピペ
リジニウムトシレート39.2g(0.13モル)から
例5と同様に製造する。
5%のアンモニア中の1モルの酢酸ナトリウム70:2
0:10) Rf = 0.35 例 7:ヘキサデシル−(1,1−ジメチルピペリジノ
−2−イル)メチル−燐酸塩 C24H50NO4P(447.643)*1/2H2O オキシ塩化燐10.3ml(0.11モル)、ヘキサデ
カノール24.2g(0.10モル)、ピリジン32+
40mlおよび2−ヒドロキシメチル−1,1−ジメチ
ルピペリジニウムトシレート41.0g(0.13モ
ル)から例5と同様に製造する。
5%のアンモニア中の1モルの酢酸ナトリウム70:2
0:10) Rf = 0.47 例 8:オクタデシル(1,1−ジメチルピペリジノ−
2−イル)メチル−燐酸塩 C26H54NO4P(475.697)*1/2H2O オキシ塩化燐10.3ml(0.11モル)、オクタデ
カノール27.0g(0.10モル)、ピリジン32+
40mlおよび2−ヒドロキシメチル−1,1−ジメチ
ルピペリジニウムトシレート41.0g(0.13モ
ル)から例5と同様に製造する。
5%のアンモニア中の1モルの酢酸ナトリウム70:2
0:10) Rf = 0.47 例 9:ヘキサデシル−(1,1−ジメチルピペリジノ
−3−イル)メチル−燐酸塩 C24H50NO4P(447.643)*1H2O オキシ塩化燐10.3ml(0.11モル)、ヘキサデ
カノール24.2g(0.10モル)、ピリジン32+
40mlおよび3−ヒドロキシメチル−1,1−ジメチ
ルピペリジニウムトシレート41.0g(0.13モ
ル)から例5と同様に製造する。
5%のアンモニア中の1モルの酢酸ナトリウム70:2
0:10) Rf = 0.29 例 10:オクタデシル−(1,1−ジメチルオピペリ
ジノ−3−イル)メチル−燐酸塩 C26H54NO4P(475.697)*H2O オキシ塩化燐10.3ml(0.11モル)、オクタデ
カノール27.0g(0.10モル)、ピリジン32+
40mlおよび3−ヒドロキシメチル−1,1−ジメチ
ルピペリジニウムトシレート41.0g(0.13モ
ル)から例5と同様に製造する。
5%のアンモニア中の1モルの酢酸ナトリウム70:2
0:10) Rf = 0.30 例 11:テトラデシル−(1,1−ジメチルヘキサヒ
ドロアゼピノ−4−イル) −燐酸塩 C22H46NO4P(419.54)*H2O テトラデカノール9.6g(45ミリモル)、オキシ塩
化燐4.6ml(50ミリモル)、ピリジン10+20
mlおよびヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキサヒドロ
アゼピニウムトシレート21.3g(67.5ミリモ
ル)から例5と同様に製造する。
ル/25%のアンモニア70:40:10を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィー処理することによって精製す
る。
5%のアンモニア中の1モルの酢酸ナトリウム70:2
0:10) Rf = 0.30 (1−ブタノール/氷酢酸/水40:10:10) Rf = 0.08 例 12:ヘキサデシル−(1,1−ジメチルヘキサヒ
ドロアゼピノ−4−イル)−燐酸塩 C24H48NO4P(445.62) ヘキサデカノール10.8g(45ミリモル)、オキシ
塩化燐4.6ml(50ミリモル)、ピリジン10+2
0mlおよび4−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキサ
ヒドロアゼピニウムトシレート21.3g(67.5ミ
リモル)から例5と同様に製造する。
ル/25%のアンモニア70:30:10を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィー処理することによって精製す
る。
5%のアンモニア80:25:5) Rf = 0.10 (1−ブタノール/氷酢酸/水40:10:10) Rf = 0.10 融点:>250℃(分解) 例 13:オクタデシル−(1,1−ジメチルヘキサヒ
ドロアゼピノ−4−イル)−燐酸塩 C26H54NO4P(475.695)*1/2H2O オクタデカノール12.1g(45ミリモル)、オキシ
塩化燐4.6ml(50ミリモル)、ピリジン10+2
0mlおよび4−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキサ
ヒドロアゼピニウムトシレート21.3g(67.5ミ
リモル)から例5と同様に製造する。
ル/25%のアンモニア70:30:10を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィー処理することによって精製す
る。
5%のアンモニア中の酢酸ナトリウム70:40:1
0) Rf = 0.22 融点:>250℃(分解) 例 14:シス−Δ9−オクタデセニル−(1,1−ジ
メチルヘキサヒドロアゼピノ−4−イル)−燐酸塩 C26H52NO4P(473.679)*H2O シス−Δ9−オクタデセノール12.1g(45ミリモ
ル)、オキシ塩化燐4.6ml(50ミリモル)、ピリ
ジン10+20mlおよび4−ヒドロキシ−1,1−ジ
メチルヘキサヒドロアゼピニウムトシレート21.3g
(67.5ミリモル)から例5と同様に製造する。
ル/25%のアンモニア70:30:10を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィー処理することによって精製す
る。
5%のアンモニア70:40:10) Rf = 0.28 (1−ブタノール/氷酢酸/水40:10:10) Rf = 0.10 例 15:エイコシル−(1,1−ジメチルヘキサヒド
ロアゼピノ−4−イル)−燐酸塩 C28H58NO4P(503.754)*H2O エイコサノール13.4g(45ミリモル)、オキシ塩
化燐4.6ml(50ミリモル)、ピリジン10+20
mlおよび4−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキサヒ
ドロアゼピニウムトシレート21.3g(67.5ミリ
モル)から例5と同様に製造する。
ル/25%のアンモニア70:30:10を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィー処理することによって精製す
る。
5%のアンモニア70:40:10) Rf = 0.12 例 16:エルシル−(1,1−ジメチルヘキサヒドロ
アゼピノ−4−イル)−燐酸塩 C30H60NO4P(529.789)*H2O エルシルアルコール16.2g(50ミリモル)、オキ
シ塩化燐5.1ml(55ミリモル)、ピリジン18+
30mlおよび4−ヒドロキシ−1,1−ジメチルヘキ
サヒドロアゼピニウム20.5g(65ミリモル)から
例5と同様に製造する。
ル/25%のアンモニア70:30:10を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィー処理することによって精製す
る。
5%のアンモニア中の1モルの酢酸ナトリウム70:4
0:10) Rf = 0.30 例 17:オクタデシル−(1,1−ジメチルピロリジ
ノ−3−イル)−燐酸塩C25H50NO4P(447.6
43)*1/2H2O オクタデカノール3.25g(12ミリモル)、オキシ
塩化燐1.21ml(13ミリモル)、ピリジン3.7
+4.8mlおよびヒドロキシ−1,1−ジメチルピロ
リジニウムトシレート4.31g(15ミリモル)から
例5と同様に製造する。
ン交換体アンバーライト MB3を用いて処理すること
による粗製生成物の精製。
5%のアンモニア中の1モルの酢酸ナトリウム70:4
0:10) Rf = 0.25 例 18:ヘキサデシル−2−(1,1−ジメチルピロ
リジノ−2−イル)エチル−燐酸塩 C24H50NO4P(447.643)*H2O ヘキサデカノール9.21g(38ミリモル)、オキシ
塩化燐3.9ml(42ミリモル)、ピリジン13+1
6mlおよび2−(2−ヒドロキシエチル)−1,1−
ジメチルピロリジニウムトシレート15.8g(50ミ
リモル)から例5と同様に製造する。
ン交換体アンバーライト MB3を用いて処理すること
によって精製する。
5%のアンモニア中の1モルの酢酸ナトリウム70:4
0:10) Rf = 0.38 例 19:オクタデシル−2−(1,1−ジメチルピロ
リジノ−2−イル)エチル−燐酸塩 C26H54NO4P(475.697)*1/2H2O オクタデカノール10.3g(38ミリモル)、オキシ
塩化燐3.9ml(42ミリモル)、ピリジン13+1
6mlおよび2−(2−ヒドロキシエチル)−1,1−
ジメチルピロリジニウムトシレート15.8g(50ミ
リモル)から例5と同様に製造する。
ン交換体アンバーライト MB3を用いて処理すること
によって精製する。
5%のアンモニア中の1モルの酢酸ナトリウム70:4
0:10) Rf = 0.35 例 20:ヘキサデシル(1,1−ジメチルピロリジノ
−2−イル)メチル−燐酸塩 C23H48NO4P(433.616)*1/2H2O ヘキサデカノール9.21g(38ミリモル)、オキシ
塩化燐3.9ml(42もりモル)、ピリジン13+1
6mlおよび2−ヒドロキシメチル−1,1−ジメチル
ピロリジニウムトシレート15.1g(50ミリモル)
から例5と同様に製造する。
ン交換体アンバーライト MB3を用いて処理すること
によって精製する。
5%のアンモニア中の1モルの酢酸ナトリウム70:4
0:10) Rf = 0.33 例 21:オクタデシル−(1,1−ジメチルピロリジ
ノ−2−イル)メチル−燐酸塩 C25H52NO4P(461.67)*1/2H2O オクタデカノール10.3g(38ミリモル)、オキシ
塩化燐3.9ml(42ミリモル)、ピリジン13+1
6mlおよび2−ヒドロキシメチル−1,1−ジメチル
ピロリジニウムトシレート15.1g(50ミリモル)
から例5と同様に製造する。
ン交換体アンバーライト MB3を用いて処理すること
によって精製する。
5%のアンモニア中の1モルの酢酸ナトリウム70:4
0:10) Rf = 0.35 例 22:ヘキサデシル−(1−メチルキヌクリジノ−
3−イル)−燐酸塩 C24H48NO4P(445.64)*1.5H2O オキシ塩化燐2.7ml(30ミリモル)を、クロロホ
ルム25ml中に溶解し、5〜10℃に冷却し、かつ1
時間で、ヘキサデカノール6.4g(26ミリモル)お
よびクロロホルム50ml中のピリジン10mlの溶液
を一滴ずつ添加する。室温で30分間の後撹拌後に、3
−ヒドロキシキヌクリジン4.5g(35ミリモル)お
よびクロロホルム10ml中のピリジン5mlの溶液を
添加する。室温で5時間の撹拌後に、水15mlで加水
分解し、かつ30分間、後撹拌する。引続き、水/メタ
ノール(1:1)、それぞれ100mlで2回洗浄し、
有機相を、硫酸マグネシウム上での乾燥後に濃縮して乾
燥物に変える。この残分を、シリカゲルにより塩化メチ
レン/メタノール80:25を用いてクロマトグラフィ
ー処理し、引続き塩化メチレン/メタノール/25%の
アンモニア80:25:5を用いてクロマトグラフィー
処理する。生成物を含有する画分を精製し、蒸発させて
乾燥物に変え、引続き、アセトンを結晶化のために添加
する。真空中でP2O5上で乾燥させる。
−イル)−燐酸塩4.95g(44%) ヘキサデシル−(キヌクリジノ−3−イル)−燐酸塩
4.95g(11.5ミリモル)を、メタノール30m
l中に溶解し、炭酸カリウム13.7g(69ミリモ
ル)、水8.5mlおよび十分に撹拌しながら、メタノ
ール5ml中のジメチルスルフェート3.3ml(35
ミリモル)を添加する。室温で14時間の撹拌後に、無
機塩から濾別し、この濾液を濃縮して乾燥物に変え、か
つ残分を塩化メチレン中に入れる。濾過後に、シリカゲ
ルにより塩化メチレン/メタノール/25%のアンモニ
ア70:30:5を用いてクロマトグラフィー処理す
る。生成物を含有する画分を精製し、蒸発させて乾燥物
に変え、かつ結晶化のためにアセトンと一緒に撹拌す
る。真空中でP2O5上で乾燥させる。
5%のアンモニア70:40:10) Rf = 0.44 例 23:オクタデシル−(1−メチルキヌクリジノ−
3−イル)−燐酸塩 C26H52NO4P(473.68)*2H2O オクタデカノール18.3g(67.5ミリモル)、オ
キシ塩化燐7.0ml(75ミリモル)、ピリジン18
+20mlおよび3−ヒドロキシ−1−メチルキヌクリ
ジニウムトシレート28.3g(90ミリモル)から例
5と同様に製造する。96%のエタノール中へ溶解し、
かつイオン交換体アンバーライト MB3を用いて処理
することによって精製する。
5%のアンモニア中の1モルの酢酸ナトリウム70:4
0:10) Rf = 0.37 (1−ブタノール/氷酢酸/水40:10:10) Rf = 0.13 例 24:ヘキサデシル−(1,1−ジメチルトロパノ
−4−イル)−燐酸塩 C25H50NO4P(473.654)*H2O ヘキサデカノール12.1g(50ミリモル)、オキシ
塩化燐5.1ml(55ミリモル)、ピリジン17+4
0mlおよび4−ヒドロキシ−1,1−ジメチルトロパ
ニウムトシレートから例5と同様に製造する。96%の
エタノールへ溶解し、イオン交換体アンバーライト M
B3を用いて処理し、かつアセトンからの再結晶化する
ことによって精製する。
5%のアンモニア中の1モルの酢酸ナトリウム70:4
0:10) Rf = 0.28 例 25:オクタデシル−(1,1−ジメチルトロパノ
−4−イル)−燐酸塩 C27H54NO4P(487.708) オクタデカノール13.5g(50ミリモル)、オキシ
塩化燐5.1ml(55ミリモル)、ピリジン17+2
0mlおよび4−ヒドロキシ−1,1−ジメチルトロパ
ニウムトシレート21.3g(65ミリモル)から例5
と同様に製造する。96%のエタノールへ溶解し、イオ
ン交換体アンバーライト MB3を用いて処理すること
によって精製する。
5%のアンモニア中の1モルの酢酸ナトリウム70:4
0:10) Rf = 0.22
Claims (11)
- 【請求項1】 一般式I: 【化1】 {式中、Rは、炭素原子10〜24個を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキル基〔但し、該アルキル基は、1〜
3個の二重または三重結合を有していてもよい〕を表
し、R1およびR2は、互いに独立に水素を表すかまたは
それぞれ、炭素原子1〜6個を有する直鎖状、分枝鎖
状、環式の飽和または不飽和アルキル基〔但し、該アル
キル基は、Cl−、OH−またはNH2基を有していて
もよく、前記の基の2個は、結合して環になっていても
よい〕を表し、Aは、単結合を表すかまたは式: 【化2】 で示される基〔この場合、基(II)〜(VI)は、酸
素原子が式(I)の燐原子に結合されているように配向
されており、Xは、Aが単結合を表す場合には、酸素原
子または硫黄原子またはNHを表すかあるいはAが基
(II)〜(VI)を表す場合には、酸素原子または硫
黄原子を表す〕の1つを表し;yは、0と等しいかまた
は1〜3の自然数を表し、mおよびnは、互いに独立
に、0を表すかまたはm+n=2〜8の条件下での自然
数を表す}で示される化合物。 - 【請求項2】 Xが酸素原子を表す、請求項1記載の化
合物。 - 【請求項3】 Aが単結合を表す、請求項1または2記
載の化合物。 - 【請求項4】 R1およびR2が、それぞれメチル基を表
す、請求項1から3までのいずれか1項記載の化合物。 - 【請求項5】 オクタデシル−(1,1−ジメチルピペ
リジノ−4−イル)−燐酸塩、オクタデシル−(1,1
−ジメチルヘキサヒドロアゼピニオ−4−イル)−燐酸
塩である、請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】 請求項1から5までのいずれか1項記載
の化合物を製造するための方法において、一般式: R−X−A−H (VII) 〔式中、R、XおよびAは、請求項1記載の意味を有す
る〕で示される化合物を、オキシ三塩化燐と、適当な補
助塩基の存在下に、溶剤を用いるかまたは用いずに反応
させ、引続き、一般式: 【化3】 〔式中、R1およびR2、y、mおよびnは、請求項1記
載の意味を有し、y~は、ハロゲン化物、メシレートま
たはトシレートを表す〕で示される化合物と、一般式I
の化合物に対して反応させ、場合によっては、一般式: 【化4】 〔式中、R1、y、mおよびnは、請求項1記載の意味
を有する〕で示される化合物を反応させてもよく、この
場合、一般式(I)(但し、R1および/またはR2が水
素を表す)の化合物は、アルキル化剤R2−Y(但し、
R2は、請求項1記載の意味を有しかつ同様にYは、C
l、臭素、ヨウ素、トシルまたはメシルを表す)と、自
体公知の方法で反応させることを特徴とする、請求項1
から5までのいずれか1項記載の化合物の製造法。 - 【請求項7】 式Iの化合物のための精製方法におい
て、公知方法または請求項5記載の方法を用いて製造さ
れた式Iによる化合物の溶液を、有機溶剤中で、混合床
イオン交換体を用いてかもしくは順次または同時に酸性
または塩基性イオン交換体を用いて処理することを特徴
とする、式Iの化合物のための精製法。 - 【請求項8】 医薬において、作用物質として、請求項
1から5までのいずれか1項記載の1つまたはそれ以上
の化合物もしくはその製薬学的に認容性の塩を、場合に
よっては、製薬学的に常用の担持剤、助剤、充填剤およ
び希釈剤を一緒に含有し、この場合、作用物質の量は、
50mgから250mgであることを特徴とする、医
薬。 - 【請求項9】 作用物質として、オクタデシル−(1,
1−ジメチルピペリジノ−4−イル)−燐酸塩、オクタ
デシル−(1,1−ジメチルペルヒドロアゼピン−4−
イル)−燐酸塩、エルシル−(1,1−ジメチルピペリ
ジノ−4−イル)−燐酸塩、エルシル−(1,1−ジメ
チルペルヒドロアゼピノ−4−イル)−燐酸塩を含有
し、この場合、作用物質の量は、50mg〜250mg
である、請求項8記載の医薬。 - 【請求項10】 作用物質として、オクタデシル−
(1,1−ジメチルピペリジノ−4−イル)−燐酸塩を
含有し、この場合、作用物質の量は、50mg〜250
mgである、請求項8記載の医薬。 - 【請求項11】 抗腫瘍剤を製造するための方法におい
て、作用物質として、請求項1から5までのいずれか1
項記載の1つまたはそれ以上の化合物を含有し、場合に
よっては、製薬学的に常用の担持剤、助剤、充填剤およ
び希釈剤を一緒に含有する調製物を製造することを特徴
とする、抗腫瘍剤の製造法。
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