RU2108336C1 - Производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения - Google Patents

Производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2108336C1
RU2108336C1 RU93047049A RU93047049A RU2108336C1 RU 2108336 C1 RU2108336 C1 RU 2108336C1 RU 93047049 A RU93047049 A RU 93047049A RU 93047049 A RU93047049 A RU 93047049A RU 2108336 C1 RU2108336 C1 RU 2108336C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
general formula
methanol
mmol
formula
derivatives
Prior art date
Application number
RU93047049A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93047049A (ru
Inventor
Несснер Герхард
Кучер Бернхард
Энгель Юрген
Шумахер Вольфганг
Штекар Юрий
Хильгард Петер
Original Assignee
Аста Медика Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аста Медика Аг filed Critical Аста Медика Аг
Publication of RU93047049A publication Critical patent/RU93047049A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2108336C1 publication Critical patent/RU2108336C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Сущность изобретения: описаны новые соединения общей формулы I, где R обозначает алкильный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью с 10 - 24 атомами углерода, который может также содержать двойные или тройные связи, R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород или каждый неразветвленный, разветвленный циклический насыщенный или ненасыщенный алкильный остаток с 1 - 6 атомами углерода, который может также содержать Cl-, OH- или NH2-группу и причем два этих радикала могут быть соединены также в кольцо, А обозначает простую связь или одну из групп формул -CH2 - CH2 - CH2 - O - (II), -CH2 - CH2 - O - (III), -CH2 - CH (CH3) - O - (IY), -S - /CH2/8 - O - (Y) и группу формулы (YI), причем группы (II) и (YI) ориентированы таким образом, что атом кислорода соединен с атомом фосфора соединение (I) X обозначает атом кислорода или серы, или NH, если А является простой связью или обозначает атом кислорода, или серы, если А является одной из групп (II) - (IY) "y" равен нулю или является натуральным числом от 1 до 3, m и n независимо друг от друга равны 0 или являются натуральными числами при условии, что m + n = от 2 до 8.
Формула I
Figure 00000001

Формула YI
Figure 00000002

описан также способ получения производных фосфолипидов общей формулы I, фармацевтическая композиция и способ ее получения. 3 с. и 6 з.п.ф-лы. 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным фосфолипидов, а именно к алкилфосфатам или алкенфосфатам, холиновый остаток которых является частью гетероциклического кольца, способу получения класса этих соединений, а также к лекарственным средствам и способу получения лекарственных средств, которые содержат соединения в качестве биологически активных веществ.
Европейская заявка на патент N 108565 касается соединений общей формулы:
Figure 00000006

и их фармацевтически используемых солей, в которых R1 является алифатическим остатком углеводородов с 8-30 атомами углерода, остатки R2, R3, R4 одинаковы или различны и являются водородом или низкими алкильными радикалами, или в которой группа NR2 R3 R4 обозначает циклическую аммониевую группу и n имеет значение 0 и 1. Для этих соединений указывается антиопухолевое действие, а также подавляющее грибки действие.
Неожиданным образом соединения согласно изобретению обладают лучшим антиопухолевым действием, чем описанные в выложенной Европейской заявке на патент N 108565 производные с открытой цепью.
Изобретение касается также способа получения и способа очистки новых соединений.
Способ получения производных фосфолипидов характеризуется тем, что соединение общей формулы
R - X - A - H - (VII)
где R, X и A имеют указанные в пункте 1 значения, вводят в реакцию взаимодействия с фосфороксотрихлоридом в присутствии подходящего вспомогательного основания с растворителем или без растворителя с последующей обработкой полученного продукта соединением общей формулы VIII.
Figure 00000007

где
R1 и R2, y и имеют указанные в пункте 1 значения
y- - галогенид, мезилат или тозилат, или соединением общей формулы IX
Figure 00000008

где
R1, y, и имеют указанные в пункте 1 значения,
и гидролизом, причем в случае использования соединения формулы IX, осуществляют последующее алкилирование полученного продукта с помощью R2-y, где R2, как указано в п. 1 формулы, а y -галогенид, мезилат или тозилат, причем раствор соединений формулы I, обрабатывают в органическом растворителе ионообменником, совместного H-OH-ионирования или смесью кислого или основного ионообменников, или кислым и затем основным ионообменником или наоборот.
Первая стадия способа заключается в реакции хлорокиси фосфора со спиртом с длинной цепью в галогенированных или ароматических углеводородах, насыщенных циклических простых эфирах или ациклических простых эфирах.
Первая стадия способа А заключается в реакции оксихлорида фосфора со спиртом с длинной цепью в галогенированных углеводородах, насыщенных циклических простых эфирах, ациклических простых эфирах, насыщенных углеводородах с 1 - 5 атомами углерода, жидких ароматических углеводородах, которые также могут быть замещены галогеном (в частности, хлором), или в смесях из вышеупомянутых растворителей или без растворителей, в случае необходимости в присутствии обычной для этого основной у субстанции.
В качестве галогенированных углеводородов во внимание принимаются, например углеводороды с 1-6 атомами углерода, причем один или несколько, или все атомы водорода заменены атомами хлора. Могут использоваться, например, хлористый метилен, хлороформ, хлористый этилен, хлорбензол, дихлорбензол. Если речь идет о замещенных галогенами ароматических углеводородах, то они предпочтительно замещены одним или двумя атомами галогена.
В качестве простых насыщенных циклических эфиров могут использоваться, например, эфиры с размером кольца 5-6, которые состоят из атомов углерода и одного или двух атомов кислорода.
Примерами этого являются тетрагидрофуран, диоксан.
Ациклические простые эфиры состоят из 2-8 атомов углерода и являются жидкими.
Во внимание принимаются, например, диэтиловый эфир, диизобутиловый эфир, третичный метилбутиловый эфир, диизопропиловый эфир.
В качестве насыщенных углеводородов во внимание принимаются углеводороды с неразветвленной и разветвленной цепью, которые состоят из 5-10 атомов углерода и являются жидкими.
Во внимание принимаются, например, пентан, гексан, гептан, циклогексан.
В качестве ароматических углеводородов во внимание принимаются, например, бензол и замещенные алкилом бензолы, причем алкильные заместители состоят из 1-5 атомов углерода.
В качестве основных субстанций как для реакции хлорокиси фосфора со спиртом с длинной цепью, так и для последующего преобразования в диэфир фосфорной кислоты во внимание принимаются амины, например алифатические амины формулы NR1R2R3, причем R1, R2, R3 одинаковы или различны и обозначают водород или C1-C6 - алкил, или также такие ароматические амины, как пиридин, пиколин, хинолин. При преобразовании до диэфира фосфорной кислоты в данном случае может добавляться необходимая здесь основная субстанция одновременно или также перед аминоспиртом или перед солью аммониевого спирта.
В любом случае для этой реакции необходим растворитель; т.е. если первая стадия реакции происходит без специального растворителя, то теперь растворитель необходимо добавлять. Молярное отношение хлорокиси фосфора к спирту с длинной цепью находиться, например, в пределах от 1,5:1 до 0,8:1.
Аминоспирт или соль аммониевого спирта используется, например, в отношении к спирту с длинной цепью в избытке (примерно 1,1 - 1,5 - молярного избытка).
Если реакция хлорокиси фосфора со спиртом с длинной цепью происходит в присутствии основной субстанции, то количество основной субстанции составляет, например, от 1 до 3 моль, отнесенных к 1 моль POCl. Для последующего преобразования в диэфир фосфорной кислоты использованное количество основной субстанции составляет, например, от 1 до 5 моль отнесенных к 1 моль.
Температура реакции преобразования хлорокиси фосфора со спиртом с длинной цепью находится в пределах от -30oC до +30oC, предпочтительно от -15oC до +5oC, в частности от -10oC до -5oC.
Время реакции этого преобразования составляет, например, 0,5-5 ч, предпочтительно 1-3 ч, в частности 1,5 - 2 ч. Если реакция происходит в присутствии основной субстанции, то она протекает в общем случае быстро (примерно в течение 30 мин).
Затем порциями или полностью добавляется аминоспирт или соль аммониевого спирта.
В качестве солей аммониевого спирта во внимание принимаются соли с минеральными кислотами, (как, например, серная кислота, соляная кислота), кроме того соли с органическими кислотами, как например уксусная кислота, паратолуолсульфокислота и им подобные.
Этот шаг реакции происходит в растворителе. В качестве растворителя здесь во внимание принимаются такие же, которые применяются для преобразования фосфора со спиртом с длинной цепью, если это преобразование происходит в растворителе.
Затем основная субстанция растворяется в одном из указанных растворителей или добавляется каплями без растворителя.
Предпочтительно в качестве растворителей для основных субстанций в данном случае применяются галогенированные углеводороды, простые насыщенные циклические эфиры, простые ациклические эфиры, насыщенные углеводороды с 5-10 атомами углерода, жидкие ароматические углеводороды или смеси вышеупомянутых растворителей.
В данном случае речь идет о тех же растворителях, которые могут использоваться для преобразования хлорокиси фосфора со спиртом с длинной цепью.
Благодаря добавлению основной субстанции повышается температура. Необходимо позаботиться о том, чтобы температура поддерживалась в пределах 0 - 40oC, предпочтительно 10 - 30oC, в частности 15 - 20oC.
Затем реакционную смесь еще перемешивают при 5 - 30oC, предпочтительно 15 - 25oC (например, в течение 1 - 40 ч., предпочтительно 3 - 15 ч).
Гидролиз реакционной исходной смеси осуществляют путем добавления воды, причем температура должна поддерживаться в пределах 10 - 30oC, предпочтительно 15 - 30oC, в частности 15 - 20oC.
Упомянутые выше гидролизные жидкости могут содержать также основные субстанции. В качестве таковых основных субстанций во внимание принимаются карбонаты и гидрокарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов.
Затем с целью завершения гидролиза реакционная смесь еще перемешивается в течение 0,5 - 4 ч, предпочтительно 1-3 ч, в частности 1,5 - 2,5 чья при температуре 10 - 30oC, предпочтительно 15 - 25oC, в частности 18 - 22oC.
Затем реакционный раствор промывают с помощью смеси из воды и спиртов (предпочтительно алифатических насыщенных спиртов с 1-4 атомами углерода), которая при необходимости может содержать еще основную субстанцию.
Отношение в смеси воды к спирту может составлять, например, 5-0,5, предпочтительно 1-3 (V/V).
В качестве основных субстанций для промывочной жидкости во внимание принимаются, например, карбонаты и гидрокарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, а также аммиак (например, водный аммиак). Особенно предпочтительным является 3-процентный раствор карбоната натрия в воде.
Затем при необходимости может осуществляться промывка реакционного раствора с помощью кислого раствора.
Предпочтительно промывка кислым раствором осуществляется для удаления еще непрореагированных основных фракций реакционного раствора, в частности, при использовании в качестве растворителя метиленхлорида.
Промывочный раствор состоит из смеси воды и спирта.
Предпочтительно во внимание принимаются смеси из алифатических насыщенных спиртов с 1-4 атомами углерода, причем при необходимости может присутствовать еще и кислая субстанция. Отношение в смеси воды к спирту может составлять, например 5-0,5, предпочтительно 1-3 (V/V).
В качестве кислых субстанций для промывочной жидкости во внимание принимаются, например, минеральные и органические кислоты, например соляная кислота, серная кислота, винная или лимонная кислота. Особенно предпочтительным является 10-процентный раствор соляной кислоты в воде.
Затем реакционный раствор еще раз промывают с помощью смеси из воды и спиртов. Предпочтительно во внимание принимаются смеси из алифатических насыщенных спиртов с 1-4 атомами углерода, причем при необходимости может присутствовать еще и основная субстанция.
Отношение в смеси воды к спирту может составлять, например, 5-0,5, предпочтительно 1-3 (V/V).
Затем промытые фазы объединяются и высушивают обычным образом, а затем растворитель (предпочтительно при пониженном давлении, например, от 5 до 100 мбар) удаляют, при необходимости после добавления 150-1000 мл, предпочтительно 300 - 700 мл, в частности 450-550 мл алифатического спирта (отнесенных к 1 моль массовой части сухого продукта).
В качестве спиртов во внимание принимаются предпочтительно насыщенные алифатические спирты с длиной цепи 1 и 5 атомов углерода. При этом особенно предпочтительным в качестве спирта являются n-бутанол, изопропанол. Целью этой спиртовой обработки является полное удаление остатков воды и предотвращение пенообразования.
Дальнейшая очистка продукта может осуществляться, например, тем, что исходный продукт в горючем виде растворяют в этаноле, отфильтровывают осадок, обрабатывают с помощью комбинированного ионообменника, как, например, амберлит МВ3, в этаноловом растворе. Вместо комбинированного ионообменника могут также использоваться одновременно или последовательно все имеющиеся в продаже кислые или основные ионообменики.
Затем раствор перекристаллизовывают из кетонов, как, например, ацетон или метилэтиловый кетон, в некоторых случаях извлекается путем его многократного смешивания с горячими вышеупомянутыми растворителями.
Целесообразным может быть очищение продуктов с помощью хроматографии на колонне или мгновенной хроматографии на силикагеле. В качестве растворителей используются, например, смеси из хлороформа, метиленхлорида, метанола и 25-процентного раствора аммиака.
Вариант способа B заключается в дополнительном алкилировании продуктов, которые были получены по способу A при использовании аминоспиртов. В качестве алкилирующих агентов могут использоваться, например, сложные метиловые эфиры p-толуолсульфокислоты или диметилсульфат.
В качестве растворителей во внимание принимаются вышеупомянутые растворители.
В качестве основных субстанций используются, например, карбонаты щелочных металлов.
Взаимодействие осуществляется при повышенной температуре, например, при температуре кипения растворителей.
Пример 1: наименование (номенклатура Международного союза по чистой и прикладной химии (ЮПАК)
Внутренняя соль 4-(((октадецилокси)гидроксифосфенил)окси)-1,1- диметилпиперидингидроксида.
Краткое наименование:
октадецил-(1,1-диметилпиперидинио-4-ил)-фосфат.
C25H25NO4P (461.66) • 1/2 H2O
Вариант получения A
10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора помещают в 100 мл хлороформа и охлаждают до 5-10oC.
В течение 30 мин каплями добавляют при перемешивании 27.0 (0,10 моль) - 1 - октадеканола, растворяют в 100 мл хлороформа и 35 мл пиридина. После 30 мин дополнительного перемешивания при 5-10oC смешивают с 39,1 г (0,13 моль) 4-гидрокси-1,1-метилпиридинтозилата в одной порции. После добавления 40 мл пиридина и 30 мл диметилформамида перемешивают смесь в течение 24 ч. при комнатной температуре. Затем гидролизуют с помощью 15 мл воды, дополнительно перемешивают в течение 30 мин и промывают органическую фазу соответственно с помощью растворов: 200 мл вода/метанол (1:1), 200 мл 3-процентного раствора Na2CO3/метанол (1: 1) и затем 200 мл вода/метанол (1:1). Органическую фазу концентрируют, осадок в горячем виде растворяют в 300 мл этанола и после охлаждения фильтруют. Фильтрат перемешивают с 80 г ионообменника амберлита МВ3, отфильтровывают и концентрируют. Осадок перекристаллизовывают из 300 мл метилэтилового кетона, фильтруют на нутче и высушивают в вакууме с помощью P2O5.
Выход 4,71 г (10%)
Элементный анализ:
Рассчитано,%:
C 65,26; H 11,63; N 2,62
Найдено,%:
C 64,38; H 11,61; N 2,73%
C 65,04; H 11,80; N 2,78%
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/1 М ацетата натрия в 25% аммиака 70:40:10), Rf=0,17 (1-бутанол/ледяная уксусная кислота/вода 40:10:10), Rf=0,12.
Температура плавления: 270-271oC (разложение)
Вариант получения B
20,1 мл (0,22 моль) хлорокиси фосфора помещают в 100 мл метиленхлорида, охлаждают до 5-10oC и при перемешивании в течение 30 мин смешивают с раствором 54,1 г (0,20 моль) октадеканола в 400 мл метиленхлорида и 70,5 мл пиридина.
После одного часа дополнительного перемешивания каплями добавляют 29,9 г (0,26 моль) 4-гидрокси-1-метилпиперидина в 80 мл пиридина. После 3 ч перемешивания при 10oC реакционный раствор гидролизуют при охлаждении льдом с помощью 30 мл воды и дополнительно перемешивают в течение одного часа. Органическая фаза промывается соответственно с помощью 200 мл раствора вода/метанол (1:1), 3-процентного раствора соляная кислота/метанол (1:1) и раствора вода/метанол (1). Высушенную с помощью Na2SO4 органическую фазу концентрируют до помутнения и смешивают с 1 л метилэтилового кетона. Кристаллизат перекристаллизовывают из 1 л метилэтилового кетона, фильтруют на нутче и высушивают с помощью P2O5 в вакууме.
Выход: 54,1 г (60%) октадецил-(1-метилпиперидинио-4-ил)-фосфата.
98,1 г (0,22 моль) октадецил-(1-метилпиперидинио-4-ил)-фосфата суспендируют в 500 мл абсолютного этанола и нагревают до кипения. При флегме добавляют в восемь порций попеременно в целом 71,8 г (0,39 моль) метилового эфира p-толуолсульфокислоты и 26,5 г (0,19 моль) карбоната калия в течение 2 ч. После окончания добавления продолжают нагревание при флегме еще в течение одного часа. После охлаждения отфильтровывают, концентрируют фильтрат до половины и смешивают раствор со 150 г влажного ионообменника амберлита МВЗ. После двухчасового перемешивания осуществляют с помощью смеси кизельгур/активированный уголь отсасывание на нутче, фильтрат концентрируют и кристаллизуют в присутствии ацетона. Кристаллический осадок перекристаллизуют из метилэтилового кетона и высушивают с помощью P2O5 в вакууме.
Выход: 46,1 г (46%) октадецил-(1,1-диметилпиперидинио-4-ил)-фосфата.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 65,26 H 11,63 N 2,62
Найдено, %:
C 65,18 H 11,62 N 2,68
C 65,07 H 11,07 N 2,70
Температура плавления: 271 - 272oC (разложение)
Пример 2: гексадецил-пиперидинио-4-ил-фосфат
C21H44NO4P (405,558)
7,1 мл (77 миллимоль) хлорокиси фосфата растворяют в 50 мл сухого тетрагидрофурана и после охлаждения до 5 - 10oC при перемешивании каплями смешивают с раствором из 17 г (70 миллимоль) гексадеканола и 48 мл триэтиламина в 150 мл тетрагидрофурана. После окончания добавления дополнительно перемешивают раствор в течение 30 мин в ледяной ванне и затем доводят температуру до комнатной 10,1 г (100 миллимоль) 4-пиперидинола растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, смешивают с 17 мл триэтиламина и при перемешивании каплями добавляют реакционный раствор, так чтобы температура не превышала 40oC.
После окончания добавления раствор кипятят в течение часа при флегме. Еще горячий раствор отфильтровывают от хлорида триэтиламмония и после охлаждения при перемешивании вливают в смесь лед-2M-соляная кислота. Выпадающий в осадок при охлаждении в холодильном шкафу продукт впитывается в метиленхлорид, высушивается с помощью MgSO4 и после концентрирования хроматографируется на силикагеле с помощью смеси метиленхлорид/метанол/25-процентный аммиак (70: 30 - 5). Содержащие продукт фракции объединяются и концентрируются. После перекристаллизации из метанола осуществляется высушивание с помощью P2O5 в вакууме.
Выход: 10,0 г (35%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
С 62,19 H 10,94 N 3,45
Найдено, %:
С 65,15 H 11,14 N 3,54
С 62,41 H 11,19 N 3,34
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/25-процентный аммиак 70:20:10) Rf = 0,42; (1 - бутанол/ледяная уксусная кислота/ вода 40:10''10) Rf = 0,33.
Пример 3: гексадецил - (1,1- диметилпиперидинио-4-ил)-фосфат
C25H52NO4P (461,64)•H2O
5,7 г (14 миллимоль) гексадецил-пиперидинио-4-ил-фосфат растворяют в 100 мл метанола и смешивают с 11,6 г (84 миллимоль) карбоната калия. При хорошем перемешивании в течение 30 мин каплями добавляют 4,0 мл (42 миллимоль) диметилсульфата. Смесь дополнительно перемешивают в течение 4 ч при 40oC, после охлаждения фильтруют и концентрируют. Осадок извлекают из раствора путем его многократного смешивания с горячим растворителем и после отсасывания на нутче растворяют в 100 мл 96-процентного этанола. Добавляют 15 г ионообменника амберлита МВЗ и перемешивают в течение 3 ч. После отфильтровывания производят концентрирование и дважды перекристаллизовывают из метилэтилового кетона. Сушка осуществляется с помощью P2O5 в вакууме.
Выход: 3,70 г (61%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 61,17 H 11,16 N 3,10
Найдено, %:
C 60,83 H 11,14 N 2,99
C 60,92 H 11,26 N 3,00
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 25-процентный аммиак 70:20:10) Rf = 0,28; (1 - бутанол/ледяная уксусная кислота/ вода 40:10:10), Rf = 0,13.
Температура плавления: 230oC (разложение)
Пример 4: эруцил- (1,1 - диметилпиперидинио-4-ил)-фосфат
C29H58NO4P (515,765)•H2O
10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора помещают в 50 мл хлороформа и каплями при 5 - 10oC смешивают с раствором из 32,5 г (0,10 моль) эруцилового спирта и 32 мл пиридина в 100 мл хлороформа. После дополнительного перемешивания в течение получаса добавляют порцией в 39,1 г (0,13 моль) 4-гидрокси- 1,1-диметилпиперидинсульфата. После добавления каплями 40 мл пиридина доводят температуру раствора до комнатной и перемешивают в течение 3 ч. Затем гидролизуют с помощью 15 мл воды, дополнительно перемешивают в течение получаса и промывают соответственно с помощью 100 мл раствора вода-метанол (1: 1), 100 мл 3-процентного раствора карбоната натрия/метанол (1:1), 100 мл 3-процентного раствора лимонная кислота/метанол (1:1) и 100 мл раствора вода/метанол (1:1). Полученный после концентрирования органической фазы остаток извлекается с помощью ацетона и затем растворяется в 150 мл 96-процентного этанола. Этот раствор перемешивается в течение 3 ч с 20 г ионообменника амберлита МВЗ и отфильтровывается до получения светлого раствора с помощью кизельгура. После концентрирования проводится хроматография на силикагеле с помощью смеси хлороформ/метанол/25-процентный аммиак 70:40:10. Содержание продукта фракции объединяются и концентрируются в вакууме до сухости.
Выход: 4,4 г (9%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 65,26 H 11,63 N 2,62
Найдено, %:
C 64,38 H 11,61 N 2,73
C 65,04 H 11,80 N 2,78
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70:20:10) Rf = 0,30.
Пример 5 гексадецил - (1,1- диметилпиперидинио-3-ил)-фосфат
C23H48NO4P (433.616)•H2O
10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора помещают в 50 мл хлороформа и охлаждают до 0 - 10oC 24,2 г (0,10 моль n-гексадеканола растворяют в 100 мл хлороформа, смешивают с 32 мл пиридина и в течение часа при охлаждении льдом каплями добавляют в раствор хлорокиси фосфора. После дополнительного получасового перемешивания добавляют порцией в 39,2 г (0,13 моль) 3-гидрокси - 1,1 - диметилпиперидинтозилата и при комнатной температуре в течение 15 минут каплями добавляют 40 мл пиридина. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре раствор гидролизуют с помощью 15 мл воды, перемешивают в течение получаса и промывают соответственно с помощью 100 мл раствора вода/метанол (1: 1), 100 мл 3-процентного раствора карбоната натрия/ метанол (1: 1), 100 мл раствора лимонная кислота/метанол (1:1) и 100 мл раствора вода/метанол (1:1). Органическая фаза после высушивания с помощью сульфата натрия концентрируется. Остаток растворяют в 150 мл 96-процентного этанола, фильтруют и фильтрат смешивают с ионообменником амберлитом МВЗ. После отфильтровывания ионообменника раствор концентрируют, остаток с помощью ацетона доводят до кристаллизации и после отсасывания на нутче высушивают с помощью P2O5 в вакууме.
Выход: 13,5 г (31%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 61,17 H 11,16 N 3,10
Найдено, %:
C 60,78 H 11,41 N 2,87
C 60,85 H 11,31 N 2,86
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 М ацетат натрия в 25-процентном аммиаке 70:40:10) Rf = 0,37
Пример 6: октадецил- (1,1-диметилпиперидинио-3-ил)-фосфат
C25H52NO4P (461,670)•1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора, 27,0 г (0,10 моль) октадеканола, 32 + 40 мл пиридина и 39,2 г (0,13 моль) - 3-гидрокси - 1,1-диметилпиперидинтозилата.
Выход : 18,7 г (40%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 63,80 H 11,35 N 2,98
Найдено, %:
C 63,38 H 11,72 N 2,63
C 63,61 H 11,98 N 3,61
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/
1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,35
Пример 7 гексадецил-(1,1-диметилпиперидинио-2-ил)метилфосфат
C26H50NO4P (447,643) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора, 24,2 г (0,10 моль) гексадеканола, 32 + 40 мл пиридина и 41,0 г (0,13 моль) 2 - гидроксиметил - 1,1 - диметилпиперидинтозилата.
Выход: 22,9 (51%)
Элементный анализ:
Рассчитано, 5:
C 63,13 H 11,26 N 3,07
Найдено, %:
C 63,69 H 11,73 N 3,04
C 63,75 H 11,71 N 3,04
Хроматограмма тонкослойной хроматографии : (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,47
Пример 8: октадецил - (1,1-диметилпиперидинио-2-ил) метил-фосфат
C26H54NO4P (475,697) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора, 27,0 г (0,10 моль) октадеканола, 32 + 40 мл пиридина и 41,0 г (0,13 моль) 2-гидроксиметил-1,1-диметилпиперидинтозилата.
Выход: 23,9 г (50%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 64,43 H 11,44 N 2,89
Найдено, %:
C 64,50 H 11,61 N 2,67
C 64,11 H 11,49 N 2,77
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,47
Пример 9: гексадецил - (1,1 - диметилпиперидинио-3-ил)метилфосфат
C24H50NO4P (447,643) • 1 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора, 24,2 г (0,10 моль) гексадеканола, 32 + 40 мл пиридина и 41,0 г (0,13 моль) 3-гидроксиметил- 1,1-диметилпиперидинтозилата.
Выход: 17,2 г (39%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 61,91 H 11,26 N 3,01
Найдено, %:
C 62,32 H 12,21 N 2,86
C 61,79 H 11,96 N 2,98
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf= 0,29
Пример 10: октадецил-(1,1-диметилпиперидинио-3-ил)метилфосфат.
C26H54NO4P (475,697) • H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора, 27,0 г (0,10 моль) октадеканола, 32 + 40 мл пиридина и 41,0 г (0,13 моль) 3-гидроксиметил-1,1,-диметилпиперидинтозилата.
Выход: 16,7 г (35%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 63,25 H 11,43 N 2,84
Найдено, %:
C 62,98 H 12,21 N 2,76
C 63,67 H 12,47 N 2,80
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,30
Пример 11: тетрадецил-(1,1-диметилгексагидроазефинио-4-ил)- фосфат
C22H46NO4P (419,54) • H2O
Получение аналогично примеру 5 из 9,6 г (45 миллимоль) тетрадеканола, 4,6 мл (50 миллимоль) хлорокиси фосфора, 10 + 20 мл пиридина и 21,3 г (67,5 миллимоль) гидрокси-1,1-диметил- гексагидроазепинтозилата.
Очистка осуществляется с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол/25-процентный аммиак 70 : 40 : 10.
Выход: 2,70 г (15%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 60,40 H 11,05 N 3,20
Найдено, %:
C 60,47 H 11,29 N 3,63
C 60,78 H 11,52 N 3,68
Хроматограмма тонкостенной хроматографии: (хлороформ/метанол/1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,08.
Пример 12: гексадецил-(1,1-диметилгексагидроазефинио-4-ил)- фосфат
C24H48NO4P (445,62)
Получение аналогично примеру 5 из 10,8 г (45 миллимоль) гексадеканола, 4,6 мл (50 миллимоль) хлорокиси фосфора, 10 + 20 мл пиридина и 21,3 г (67,5 миллимоль) 4-гидрокси-1,1-диметил-1,1- диметилгексагидроазефинтозилата.
Очистка осуществляется с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол/25-процентный аммиак 70 : 30 : 10.
Выход: 5,0 г (25%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 64,69 H 10,86 N 3,14
Найдено, %:
C 63,90 H 11,54 N 3,22
C 64,08 H 11,59 N 3,24
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/25-центный аммиак) Rf = 0,10 (1-бутанол/ледяная уксусная кислота/вода, 40 : 10 : 10) Rf = 0,10
Температура плавления: выше 250oC (разложение)
Пример 13: октадецил-(1,1-диметилгексагидроазефинио-4-ил)-фосфат
C26H54NO4P (475,695) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 12,1 г (45 миллимоль) актадеканола, 4,6 мл (50 миллимоль) хлорокиси фосфора, 10 + 20 мл пиридина и 21,3 г (67,5 миллимоль) 4-гидрокси-1,1-диметилгексагидроазефинтозилата.
Очистка осуществляется с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол/25-процентный аммиак 70 : 30 : 10.
Выход: 5,5 г (26%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 64,43 H 11,44 N 2,89
Найдено, %:
C 64,54 H 11,64 N 2,82
C 64,66 H 11,58 N 2,64
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,22.
Температура плавления: выше 250oC (разложение)
Пример 14: цис- Δ9 -октадецинил-(1,1-диметилгексагидроазефинио -4-ил)-фосфат
C26H52NO4P (473,679) • H2O
Получение аналогично примеру 5 из 12,1 г. (45 миллимоль) цис- Δ9 -октадеканола, 4,6 мл (50 миллимоль) хлорокиси фосфора, 10 + 20 мл пиридина и 21,3 г (67,5 миллимоль) 4-гидрокси-1,1- диметилгексагидроксиазефинтозилата.
Очистка осуществляется с помощью мгновенной хроматографии с использованием смеси метиленхлорид/метанол/25-процентный аммиак 70 : 30 : 10.
Выход: 4,5 г (21%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 63,51 H 11,07 N 2,85
Найдено, %:
C 64,05 H 11,21 N 3,10
C 63,80 H 11,06 N 3,06
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/25-процентный аммиак 70 : 40 : 10), Rf = 0,28; (1-бутанол/ледяная уксусная кислота/ вода 40 : 10 : 10) Rf = 0,10.
Пример 15: эйкозил-(1,1-диметилгексагидроазефинио-4-ил)-фосфат
C28H58NO4P (503,754) • H2O
Получение аналогично примеру 5 из 13,4 г (45 миллимоль) эйкозанола, 4,6 мл (50 миллимоль) хлорокись фосфора, 10 + 20 мл пиридина и 21,3 г (67,5 миллимоль) 4-гидрокси-1,1- диметилгексагидроазефинтозилата.
Очистка осуществляется с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол/25-процентный аммиак 70 : 30 : 10.
Выход: 5,7 г (25%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 64,46 H 11,59 N 2,68
Найдено, %:
C 63,51 H 11,48 N 2,95
C 64,00 H 11,79 N 2,91
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/25-процентный аммиак 70 : 40 : 10) Rf = 0,12
Пример 16: эруцил-(1,1-диметилгексагидроазефино-4-ил)-фосфат
C30H60NO4P (529,789) • H2O
Получение аналогично примеру 5 из 16,2 г (50 миллимоль) эруцилового спирта, 5,1 мл (55 миллимоль) хлорокиси фосфора, 18 + 30 мл пиридина и 20,5 г (65 миллимоль) 4-гидрокси-1,1-диметилгексагидроазефинтозилата.
Очистка осуществляется с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол/25-процентный аммиак 70 : 30 : 10.
Выход: 4,1 г (16%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 65,78 H 11,41 N 2,56
Найдено, %:
C 65,76 H 12,01 N 2,97
C 65,82 H 11,63 N 2,96
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,30
Пример 17: октадецил-(1,1-диметилпирролидинио-3-ил)-фосфат
C24H50NO4P (447,643) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 3,25 г (12 миллимоль) октадеканола, 1,21 мл (13 миллимоль) хлорокиси фосфора, 3,7 + 4,8 мл пиридина и 4,31 г (15 миллимоль) гидрокси-1,1-диметилпирролидинтозилата. Очистка исходного продукта осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле и обработки с помощью ионообменника амберлита МВЗ.
Выход: 1,31 г (25%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 63,13 H 11,26 N 3,07
Найдено, %:
C 62,99 H 11,28 N 2,80
C 62,74 H 11,27 N 2,89
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,25.
Пример 18: гексадецил-2-(1,1-диметилпирролидинио-2-ил)-фосфат
C24H50NO4P (447,643) • H2O
Получение аналогично примеру 5 из 9,21 г (38 миллимоль) гексадеканола, 3,9 мл (42 миллимоль) хлорокиси фосфора, 13 + 16 мл пиридина и 15,8 г (50 миллимоль) 2-(2-гидроксиэтил)-1,1- диметилпирролидинтозилата.
Очистка осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле и обработки с помощью ионообменника амберлита МВЗ.
Выход: 6,0 г (35%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 61,91 H 11,26 N 3,01
Найдено, %:
C 61,82 H 11,69 N 3,21
C 61,93 H 11,86 N 3,28
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метано/1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10), Rf = 0,38.
Пример 19: октадецил-2-(1,1-диметилпирролидинио-2-ил)этил-фосфат
C26H54NO4P (475,697) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 г (38 миллимоль) октадеканола, 3,9 мл (42 миллимоль) хлорокиси фосфора, 13 + 16 мл пиридина и 15,8 г (50 миллимоль) 2-(2-гидроксиэтил)-1,1- диметилпирролидинтозилата.
Очистка осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле и обработки с помощью ионообменника амберлита МВЗ.
Выход: 7,8 г (43%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 64,43 H 11,44 N 2,89
Найдено, %:
C 64,69 H 11,77 N 2,64
C 64,84 H 11,88 N 2,69
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10), Rf = 0,35.
Пример 20: гексадецил-(1,1-диметилпирролидинио-2-ил)-метилфосфат
C23H48NO4P (433,616) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 9,21 г (30 миллимоль) гексадеканола, 3,9 мл (42 миллимоль) хлорокиси фосфора, 13 + 16 мл пиридина и 15,1 г (50 миллимоль) 2 - гидроксиметил-1,1-диметилпирролидинтозилата.
Очистка осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле и обработки с помощью ионообменника амберлита МВЗ.
Выход: 8,3 г (51%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 62,41 H 11,16 N 3,16
Найдено, %:
C 62,09 H 11,48 N 3,01
C 62,25 H 11,66 N 3,09
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,33
Пример 21: октадецил-(1,1-диметилпирролидинио-2-ил)метил-фосфат
C25H52NO4P (461,67) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 г (38 миллимоль) октадеканола, 3,9 мл (42 миллимоль) хлорокиси фосфора, 13 + 16 мл пиридина и 15,1 г (50 миллимоль) 2-гидроксиметил-1,1- диметилпирролидинтозилата.
Очистка осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле и обработки с помощью ионообменника амберлита МВЗ.
Выход: 9,0 г (52%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 63,80 H 11,35 N 2,98
Найдено, %:
C 63,13 H 11,57 N 2,84
C 63,55 H 11,66 N 2,82
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,35
Пример 22: гексадецил-(1-хинуклидинио-3-ил)-фосфат
C24H48NO4P (445,64) • 1,5 H2O
2,7 мл (30 миллимоль) хлорокиси фосфора растворяют в 25 мл хлороформа, охлаждают до 5 - 10oC и в течение одного чага каплями смешивают с раствором из 6,4 г (26 миллимоль) гексадеканола и 10 мл пиридина в 50 мл хлороформа. После получасового дополнительного перемешивания при комнатной температуре добавляется раствор из 4,5 г (35 миллимоль) 3 - гидроксихинуклидина и 5 мл пиридина в 10 мл хлороформа. После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре раствор гидролизуется с помощью 15 мл воды и дополнительно перемешивается в течение получаса. Затем дважды осуществляют промывание соответственно с помощью 100 мл раствора вода/метанол (1:1) и концентрируют органическую фазу после сушки с помощью сульфата магния до сухости. Остаток хроматографируется на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол 80:25 и затем метиленхлорид/метанол/25-процентный аммиак. Содержащие продукт фракции очищают, выпаривают до сухости и с целью кристаллизации смешивают с ацетоном. Сушка осуществляется в вакууме с помощью P2O5.
Выход: 4,95 (44%) гексадецил-(хинуклидинио-3-ил)-фосфат.
4,95 г. (11,5 миллимоль) гексадецил -(хинуклидинио-3-ил)-фосфата растворяют в 30 мл метанола, смешивают с 13,7 г (69 миллимоль) карбоната калия, 8,5 мл воды и каплями при хорошем перемешивании с раствором из 3,3 мл (35 миллимоль) диметилсульфата в 5 мл метанола. После перемешивания в течение 14 ч при комнатной температуре отфильтровывают неорганические соли, фильтрат концентрируют до сухости и остаток растворяют в метиленхлориде. После фильтрования хроматографируют на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол/-25-процентный аммиак 70:30:5. Содержащие продукт фракции объединяют, выпаривают до сухости и с целью кристаллизации смешивают с ацетоном. Сушка осуществляется в вакууме с помощью P2O5.
Выход: 2,7 г (48%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 60,99 H 10,88 N 2,96
Найдено, %:
C 61,38 H 11,04 N 3,29
C 61,46 H 11,22 N 3,25
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 25-процентный аммиак 70:40:10) Rf=0,44
Пример 23: октадецил-(1-метилхинуклидинио-3-ил)-фосфат
C26H52NO4P(473,68)•2H20
Получение аналогично примеру 5 из 18,3 г (67,5 миллимоль) октадеканола, 7,0 мл (75 миллимоль) хлорокиси фосфора, 18 + 20 мл пиридина и 28,3 (90 миллимоль) 3-гидрокси-1-метилхинуклидинтозилата. Очистка осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле и обработки с помощью ионообменника амберлита МВ 3.
Выход: 18,4 г (57%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 61,27 H 11,07 N 2,75
Найдено, %:
C 61,27 H 10,91 N 2,45
C 61,95 H 11,23 N 2,51
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1М ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70:40:10),
Rf= 0,37
(1-бутанол/ледяная уксусная кислота/ вода 40:10/10),
Rf=0,13
Пример 24: гексадецил -(1,1-диметилтропанио-4-ил)-фосфат
C25H50NO4P (459,654)•H2O
Получение аналогично примеру 5 из 12,1 г (50 миллимоль) гексадеканола, 5,1 мл (55 миллимоль) хлорокиси фосфора, 17 + 40 мл пиридина и 21,3 г (65 миллимоль) 4-гидрокси- 1,1-тропантозилата. Очистка осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле обработки с помощью ионообменника амберлита МВ 3 и перекристаллизации из ацетона.
Выход : 11,3 г (49%)
Элементный анализ :
Рассчитано, %:
C 62,86 H 10,97 N 2,93
Найдено, %:
C 62,45 H 11,52 N 2,82
C 62,58 H 11,52 N 2,75
Хроматограмма тонкослойной хроматографии : (хлороформ/метанол/ 1 М ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70:40:10).
Rf=0,28
Пример 25 : октадецил - (1,1-диметилтропанио-4-ил)-фосфат
C27H54NO4P (487,708)
Получение аналогично примеру 5 из 13,5 г (50 миллимоль) октадеканола, 5,1 мл (55 миллимоль) хлорокиси фосфора, 17 + 20 мл пиридина и 21,3 г (65 миллимоль) 4-гидрокси-1,1-диметилтропантозилата. Очистка осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле и обработки с помощью ионообменника амберлита МВ 3.
Выход : 10,7 г (44%)
Элементный анализ:
Рассчитано :
C 66,49 H 11,16 N 2,87
Найдено:
C 65,72 H 11,48 N 2,64
C 66,27 H 11,78 N 2,65
Хроматограмма тонкослойной хроматографии : (хлороформ/метанол/ 1 М ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70:40:10),
Rf = 0,22
Фармакологические данные представлены в таблице.
DMDA-индуцированная карцинома молочной железы крысы
Самка крыс Sprague - Dawley, которым было 50 дней отроду, (Селекционный центр Моллегарда, ДК-4236 Ejby) вводили орально разовой дозой по 20 мг на животное 7,12-диметилбенз(а)антрацен (DMBA), растворенный в 1 мл оливкового масла. Первые опухоли развиваются приблизительно спустя месяц после введения DMBA. Вес опухолей оценивали пальпацией (ощупыванием) и сравнением с заранее заготовленными моделями из пластилина аналогично Druckrey et al. Определяется вес модели и с помощью коэффициента, учитывающего различия в удельном весе опухолевой ткани и пластилина, пересчитывают в опухолевые веса. Надежность этого метода проверялась одновременным определением весов 99 индивидуальных опухолей, с одной стороны, посредством пальпации, а с другой стороны, путем непосредственного взвешивания вырезанных опухолей. Статистическая обработка дала в результате коэффициент корреляции 0,98.
Крыс с общей массой опухоли 1 г случайным образом распределяют в различные по дозам группы и контрольную группу, так что в каждой группе находится по 6-7 животных. Благодаря этому обеспечивается приблизительно равномерное распределение опухолей с различными инкубационными периодами, общими весами и количеством отдельных узлов в экспериментальных группах. Непосредственно после рандомизации начинается терапевтический опыт. Испытательные вещества растворяют в 0,9-процентном растворе NaCl и вводят в организм посредством желудочного зонда. После дачи последней дозы животные наблюдаются по меньшей мере 7 дней а опухолевые веса регистрируются. Контрольные животные получают водопроводную воду согласно схеме лечения. Результаты подсчитывают и выражают в виде показателя замедления роста (WHI) - нем. = Wackstumshemmungs index = то же, что и GII в процентах.
Figure 00000009

где
Wc средняя разность веса опухолей в контрольной группе считая на вид лечения
Wt - средняя разность веса опухолей в лечебной группе считая на вид лечения.
Условия содержания животных.
Все животные содержатся в специфически свободных от патогенов условиях (SPF) с неограниченным доступов к воде (подкисленной до pH 3) и корму (стандартный лабораторный корм Альтромин 1324).
КВ-опухоль в "голых" мышах.
В опытах используют самок "голых" мышей NMRI - nu/nu, которым отроду 9-10 недель (Селекционный и исследовательский центр Бомхольдгарда, ДК-8680 Ry). Фрагменты человеческой КВ-опухоли (средний диаметр 2 мм) трансплантируют подкожно в правый бок. Животных группируют случайным образом и лечебную и контрольную группы, состоящие каждая из 7 животных. Лечение начинается, когда имплантат достигнет веса приблизительно 2 г. Вес опухолей оценивается путем пальпации (ощупывания) и сравнения с предварительно изготовленными пластилиновыми моделями аналогично Druckrey et al. Определяют вес моделей и пересчитывают посредством коэффициента, учитывающего различия в удельном весе опухолевой ткани и пластилина, в опухолевые ткани. Надежность этого метода проверялась путем одновременного определения весов 99 индивидуальных опухолей, с одной стороны, посредством пальпации, с другой стороны, путем непосредственного взвешивания вырезанных опухолей. Статистическая обработка дала в результате коэффициент корреляции 0,98.
Figure 00000010

где
Wc - средняя разность опухолевых весов в контрольной группе, отнесенная на вид лечения
Wt средняя разность в опухолевых весах в лечебной группе, отнесенная на вид лечения.
Условия содержания животных.
Все животные содержатся в специфически свободных от патогена условиях (SPF) с неограниченным доступом к воде (подкислена до pH 3) и корму (стандартный лабораторный корм Альтромин 1324).
Пример на получение таблеток.
500 г активного вещества согласно изобретению, 500 г кукурузного крахмала и 40 г высокодисперсного оксида кремния просеивают и затем смешивают в течение 20 мин в подходящем смесителе. Смесь гранулируют 220 г воды, пропускают через сито с размером ячеек 2,5 мм и сушат при 40oC 65 мин на решетках. Образовавшийся таким образом гранулят просеивают вместе с 620 г кукурузного крахмала, 400 г микрокристаллической целлюлозы, 400 г вторичного фосфата кальция и 10 г высокодисперсного оксида кремния и смешивают в течение 30 мин. Затем добавляют 10 г стеарата магния и еще раз смешивают в течение 5 мин. Полученную таким образом массу прессуют в таблетки весом по 250 мг. Одна таблетка содержит 60 мг действующего начала.
Пример на получение растворимых в желудочном соке пленочных таблеток.
В 400 г нагретой воды при перемешивании вносят 31,25 г полиэтиленгликоля 800 и 75 г гидроксипропилметилцеллюлозы и растворяют. В подходящем сосуде гомогенизируют 93,2 г воды вместе с 0,63 г симетикона и 25 г тиоксида титана. Обе жидкости затем после охлаждения до комнатной температуры смешивают друг с другом. Полученную суспензию затем распыляют на 2500 г ядер. Одна полученная таким образом пленочная таблетка весит 256 мг и содержит 50 мг действующего начала.

Claims (9)

1. Производные фосфолипидов общей формулы I
Figure 00000011

в которой R - алкильный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью с 10 - 24 атомами углерода, который может также содержать двойные или тройные связи;
R1 и R2 независимо друг от друга - водород или каждый неразветвленный, разветвленный циклический насыщенный или ненасыщенный алкильный остаток с 1 - 6 атомами углерода, который может также содержать Cl-, OH- или NH2-группу и причем два этих радикала могут быть соединены также в кольцо;
A - простая связь или одна из групп формул II, III, IV, V, VI
-CH2-CH2-CH2-O-; (II)
-CH2-CH2-O-; (III)
Figure 00000012

-S-(CH2)8-O-; (V)
Figure 00000013

причем группы формул II и VI ориентированы таким образом, что атом кислорода соединен с атомом фосфора соединения I;
X - атом кислорода или серы или NH, если A - простая связь, или атом кислорода или серы, если A - одна из групп формул II - IV;
Y равен 0 или является натуральным числом от 1 до 3;
m и n независимо друг от друга равны 0 или являются натуральными числами при условии, что m + n равны от 2 до 8.
2. Производные фосфолипидов по п.1 общей формулы I, в которой X - атом кислорода.
3. Производные фосфолипидов по п.1 или 2 общей формулы I, в которой A - простая связь.
4. Производные фосфолипидов по пп.1 - 3 общей формулы I, в которой R1 и R2 являются соответственно метиловыми группами.
5. Производное фосфолипидов по пп.1 - 4 общей формулы I, отличающееся тем, что таким производным является октадецил-(1,1-диметилпиперидино-4-ил)-фосфат, октадецил-(1,1-диметилгексагидроазефино-4-ил)-фосфат.
6. Способ получения производных фосфолипидов формулы I по пп.1 - 5, отличающийся тем, что соединение общей формулы VII
R-X-A-H,
где R, X и A имеют указанные в п.1 значения,
вводят в реакцию взаимодействия с фосфороксотрихлоридом в присутствии подходящего вспомогательного основания с растворителем или без растворителя с последующей обработкой полученного продукта соединением общей формулы VIII
Figure 00000014

где R1 и R2, Y, m и n имеют указанные в п.1 значения;
Y- - галогенид, мезилат или тозилат,
или соединением общей формулы IX
Figure 00000015

где R1, Y, m и n имеют указанные в п.1 значения,
и гидролизом, причем в случае использования соединения формулы IX осуществляют последующее алкилирование полученного продукта с помощью
R2 - Y,
где R2 - как указано в п.1 формулы;
Y - галогенид, мезилат или тозилат.
7. Способ получения производных фосфолипидов формулы I по п.6, отличающийся тем, что раствор соединений формулы I обрабатывают в органическом растворителе ионообменником совместного H-OH-ионирования или смесью кислого и основного ионообменников, или кислым и затем основным ионообменником, или наоборот.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым действием, содержащая в качестве активного начала производное фосфолипидов и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве производного фосфолипидов она содержит эффективное количество одного или нескольких соединений по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей.
9. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевым действием, включающий смешение производного фосфолипидов с фармацевтически приемлемыми целевыми добавками, отличающийся тем, что в качестве производного фосфолипидов используют эффективное количество одного или нескольких соединений по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей.
RU93047049A 1992-07-11 1993-07-09 Производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения RU2108336C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4222910A DE4222910A1 (de) 1992-07-11 1992-07-11 Neue Phospholipidderivate
DEP4222910.3 1992-07-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93047049A RU93047049A (ru) 1996-09-20
RU2108336C1 true RU2108336C1 (ru) 1998-04-10

Family

ID=6463031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93047049A RU2108336C1 (ru) 1992-07-11 1993-07-09 Производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0579939B1 (ru)
JP (1) JP3311431B2 (ru)
KR (1) KR100297180B1 (ru)
CN (1) CN1039012C (ru)
AT (1) ATE176477T1 (ru)
AU (1) AU664101B2 (ru)
BR (1) BR9302809A (ru)
CA (2) CA2100228C (ru)
CZ (1) CZ290863B6 (ru)
DE (2) DE4222910A1 (ru)
DK (1) DK0579939T3 (ru)
EE (1) EE03140B1 (ru)
ES (1) ES2129053T3 (ru)
FI (1) FI111262B (ru)
GR (1) GR3029602T3 (ru)
HR (1) HRP931046B1 (ru)
HU (1) HU218783B (ru)
IL (1) IL106289A (ru)
LT (1) LT3113B (ru)
LV (1) LV10870B (ru)
MX (1) MX9304133A (ru)
NO (1) NO306468B1 (ru)
PL (3) PL175607B1 (ru)
RU (1) RU2108336C1 (ru)
SG (1) SG46249A1 (ru)
SI (1) SI9300365B (ru)
SK (1) SK283827B6 (ru)
TW (1) TW304956B (ru)
UA (1) UA40567C2 (ru)
YU (1) YU49079B (ru)
ZA (1) ZA934971B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080161251A1 (en) 2005-01-21 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
EP1800684A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-27 Zentaris GmbH Novel alkyl phospholipid derivatives and uses thereof
JP5232009B2 (ja) * 2005-12-19 2013-07-10 エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 低減された細胞毒性を有するアルキルリン脂質誘導体並びにそれらの使用
EP1869981A1 (de) * 2006-06-21 2007-12-26 Staatliches Weinbauinstitut Freiburg Alkylphospholipide und Lyso-Phospholipide zur Bekämpfung von Pflanzenpathogenen
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444766A (en) * 1980-10-21 1984-04-24 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfur-containing phospholipid compounds and therapeutic compositions
JPS5984824A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
DE3530767A1 (de) * 1985-08-28 1987-03-12 Max Planck Gesellschaft Mittel gegen multiple sklerose
IE59777B1 (en) * 1985-12-04 1994-04-06 Max Planck Gesellschaft Medicaments
ES2036210T3 (es) * 1986-07-14 1993-05-16 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Un procedimiento para la preparacion de un derivado de glicerol.
US4962096A (en) * 1987-03-24 1990-10-09 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Heterocyclic glycerol derivatives and their use as anti-hypertensive agents
DE3906952A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3942933A1 (de) * 1989-12-23 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von alkylphospholipiden als antivirale arzneimittel und neue phospholipid-derivate
DE4114586A1 (de) * 1991-05-04 1992-11-05 Boehringer Mannheim Gmbh Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsaeurederivate, neue azacyclodiphosphonsaeurederivate sowie verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
KR100297180B1 (ko) 2001-11-30
EP0579939A1 (de) 1994-01-26
SG46249A1 (en) 1998-02-20
CA2511753C (en) 2007-09-25
PL177811B1 (pl) 2000-01-31
HU218783B (hu) 2000-12-28
TW304956B (ru) 1997-05-11
UA40567C2 (ru) 2001-08-15
HU9301992D0 (en) 1993-09-28
DE4222910A1 (de) 1994-01-13
FI933165A0 (fi) 1993-07-09
LV10870A (lv) 1995-10-20
HUT64548A (en) 1994-01-28
HRP931046A2 (en) 1997-04-30
EE03140B1 (et) 1998-12-15
CZ290863B6 (cs) 2002-11-13
MX9304133A (es) 1994-04-29
FI111262B (fi) 2003-06-30
DK0579939T3 (da) 1999-09-20
PL175607B1 (pl) 1999-01-29
SI9300365A (en) 1994-03-31
AU4186493A (en) 1994-01-13
KR940002265A (ko) 1994-02-17
LV10870B (en) 1996-06-20
NO306468B1 (no) 1999-11-08
LT3113B (en) 1994-12-27
ATE176477T1 (de) 1999-02-15
EP0579939B1 (de) 1999-02-03
JPH0733791A (ja) 1995-02-03
DE59309355D1 (de) 1999-03-18
IL106289A (en) 2000-06-01
PL173388B1 (pl) 1998-02-27
BR9302809A (pt) 1994-03-15
NO932502L (no) 1994-01-12
IL106289A0 (en) 1994-04-12
AU664101B2 (en) 1995-11-02
YU49079B (sh) 2003-08-29
JP3311431B2 (ja) 2002-08-05
CA2100228A1 (en) 1994-01-12
PL299624A1 (en) 1994-02-21
ES2129053T3 (es) 1999-06-01
ZA934971B (en) 1994-02-01
NO932502D0 (no) 1993-07-08
FI933165A (fi) 1994-01-12
GR3029602T3 (en) 1999-06-30
CZ124993A3 (en) 1995-03-15
CN1084175A (zh) 1994-03-23
SK283827B6 (sk) 2004-02-03
CN1039012C (zh) 1998-07-08
SK67093A3 (en) 1995-03-08
CA2100228C (en) 2006-01-24
CA2511753A1 (en) 1994-01-12
SI9300365B (sl) 2002-02-28
YU47393A (sh) 1997-08-22
LTIP620A (en) 1994-07-15
HRP931046B1 (en) 2000-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0830863B1 (de) Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel
ES2203828T3 (es) Pirroles como inhibidores de spla2.
DK167808B1 (da) Methylen-bisphosphonsyrederivat, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk sammensaetning indeholdende disse derivater
US3577446A (en) Phosphatidylalkanolamine derivatives
NZ209275A (en) Steroids and pharmaceutical compositions
US5294608A (en) Guanidinoalkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use
RU2108336C1 (ru) Производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
FI92707B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten estramustiiniestereiden valmistamiseksi
JPH10503507A (ja) ベータ３−アドレナリン受容体アゴニストおよびベータ１およびベータ２−アドレナリン受容体アンタゴニストとして有用なアリールオキシおよびアリールチオプロパノールアミン誘導体、およびその医薬組成物
US4152445A (en) 1-(3-Hydroxyalk-1-yl)-5-(carboxyalkyl)hydantoin derivatives
US6172050B1 (en) Phospholipid derivatives
IL34238A (en) Morpholinyl ethers and process for their preparation
US5795891A (en) Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient
JP3176720B2 (ja) 抗新生物作用を有する薬剤、オクタデシル−［２−（ｎ−メチルピペリジノ）−エチル］−ホスフェートの製造及び精製法及び薬剤の製法
JPH04211631A (ja) オキサポリ酸のアルカリ土類金属塩、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
JP4354016B2 (ja) 新規プリン誘導体およびこれを含む医薬組成物
EA001959B1 (ru) Новые производные пентаэритрита, их получение и применение , а также промежуточные продукты для их синтеза
JPH0667880B2 (ja) ｇｅｍ−ジハロ−１，８−ジアミノ−４−アザ−オクタン類
RU2126413C1 (ru) Производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
US4496577A (en) Imidazolidinone prostaglandins, compositions and use
US4612324A (en) Imidazole derivatives for treating joint diseases and Wilson's disease
US4267126A (en) N-(Phosphonoacetyl)-L-aspartic acid compounds
IL37224A (en) Pharmaceutical preparations containing 3 - acyloxypropyl - 2 - trimethyl ammonium (noble phosphates
US3475537A (en) Steroid esters
CH648040A5 (en) Process for the preparation of alkyl glycerophosphatides

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner