RU2108336C1 - Производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения - Google Patents
Производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2108336C1 RU2108336C1 RU93047049A RU93047049A RU2108336C1 RU 2108336 C1 RU2108336 C1 RU 2108336C1 RU 93047049 A RU93047049 A RU 93047049A RU 93047049 A RU93047049 A RU 93047049A RU 2108336 C1 RU2108336 C1 RU 2108336C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- methanol
- mmol
- formula
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 26
- -1 alkyl phosphates Chemical class 0.000 description 24
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N n-octadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 19
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 19
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBFUMMBQQOSJPH-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-5-octadecyl-3-oxido-2,4-dioxa-6-azonia-3$l^{5}-phosphabicyclo[3.3.1]nonane 3-oxide Chemical compound C1C2CC[N+](C)(C)C1(CCCCCCCCCCCCCCCCCC)OP([O-])(=O)O2 QBFUMMBQQOSJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical class COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N (13Z)-docosen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical group CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBZBLTJFSPXLPJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-octadecoxy-2,4-dioxa-1-azonia-3$l^{5}-phosphabicyclo[3.2.2]nonane 3-oxide Chemical compound O1P(OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC2CC[N+]1(C)CC2 MBZBLTJFSPXLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 13-docosen-1-ol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021792 Gamma-sarcoglycan Human genes 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 101000616435 Homo sapiens Gamma-sarcoglycan Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UNCNMJCJILNDQW-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(OC2([N+](CCC(C2)O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] Chemical compound P1(=O)(OC2([N+](CCC(C2)O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] UNCNMJCJILNDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAVXGCOIRFRVJG-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(OC2([N+](CCC2CCCCCCCCCCCCCCCCCC)(C)C)O1)OC Chemical compound P1(=O)(OC2([N+](CCC2CCCCCCCCCCCCCCCCCC)(C)C)O1)OC FAVXGCOIRFRVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPMAWOIEJHQLE-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(OC2([N+](CCC2O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] Chemical compound P1(=O)(OC2([N+](CCC2O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] BHPMAWOIEJHQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXBIGBXCROLVFV-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(OC2([N+](CCCC2CCCCCCCCCCCCCCCCCC)(C)C)O1)OC Chemical compound P1(=O)(OC2([N+](CCCC2CCCCCCCCCCCCCCCCCC)(C)C)O1)OC BXBIGBXCROLVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWHNPIDLJMWNE-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(OC2([N+](CCCC2O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] Chemical compound P1(=O)(OC2([N+](CCCC2O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] FPWHNPIDLJMWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBKMDGJOURQOEV-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(OC2([N+](CCCC2O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] Chemical compound P1(=O)(OC2([N+](CCCC2O1)(C)C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)[O-] UBKMDGJOURQOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMXTWVZTMADGSV-UHFFFAOYSA-N P1(=O)(O[N+]2(C(CC(CC2)O1)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)C)[O-] Chemical compound P1(=O)(O[N+]2(C(CC(CC2)O1)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)C)[O-] FMXTWVZTMADGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- YVLDREWBMDHQGN-UHFFFAOYSA-N chloro hypochlorite phosphoric acid Chemical compound ClOCl.OP(O)(O)=O YVLDREWBMDHQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- URMHMMMIVAECEM-UHFFFAOYSA-N octadecan-9-ol Chemical compound CCCCCCCCCC(O)CCCCCCCC URMHMMMIVAECEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085675 polyethylene glycol 800 Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
- C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: описаны новые соединения общей формулы I, где R обозначает алкильный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью с 10 - 24 атомами углерода, который может также содержать двойные или тройные связи, R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород или каждый неразветвленный, разветвленный циклический насыщенный или ненасыщенный алкильный остаток с 1 - 6 атомами углерода, который может также содержать Cl-, OH- или NH2-группу и причем два этих радикала могут быть соединены также в кольцо, А обозначает простую связь или одну из групп формул -CH2 - CH2 - CH2 - O - (II), -CH2 - CH2 - O - (III), -CH2 - CH (CH3) - O - (IY), -S - /CH2/8 - O - (Y) и группу формулы (YI), причем группы (II) и (YI) ориентированы таким образом, что атом кислорода соединен с атомом фосфора соединение (I) X обозначает атом кислорода или серы, или NH, если А является простой связью или обозначает атом кислорода, или серы, если А является одной из групп (II) - (IY) "y" равен нулю или является натуральным числом от 1 до 3, m и n независимо друг от друга равны 0 или являются натуральными числами при условии, что m + n = от 2 до 8.
Description
Изобретение относится к новым производным фосфолипидов, а именно к алкилфосфатам или алкенфосфатам, холиновый остаток которых является частью гетероциклического кольца, способу получения класса этих соединений, а также к лекарственным средствам и способу получения лекарственных средств, которые содержат соединения в качестве биологически активных веществ.
Европейская заявка на патент N 108565 касается соединений общей формулы:
и их фармацевтически используемых солей, в которых R1 является алифатическим остатком углеводородов с 8-30 атомами углерода, остатки R2, R3, R4 одинаковы или различны и являются водородом или низкими алкильными радикалами, или в которой группа NR2 R3 R4 обозначает циклическую аммониевую группу и n имеет значение 0 и 1. Для этих соединений указывается антиопухолевое действие, а также подавляющее грибки действие.
и их фармацевтически используемых солей, в которых R1 является алифатическим остатком углеводородов с 8-30 атомами углерода, остатки R2, R3, R4 одинаковы или различны и являются водородом или низкими алкильными радикалами, или в которой группа NR2 R3 R4 обозначает циклическую аммониевую группу и n имеет значение 0 и 1. Для этих соединений указывается антиопухолевое действие, а также подавляющее грибки действие.
Неожиданным образом соединения согласно изобретению обладают лучшим антиопухолевым действием, чем описанные в выложенной Европейской заявке на патент N 108565 производные с открытой цепью.
Изобретение касается также способа получения и способа очистки новых соединений.
Способ получения производных фосфолипидов характеризуется тем, что соединение общей формулы
R - X - A - H - (VII)
где R, X и A имеют указанные в пункте 1 значения, вводят в реакцию взаимодействия с фосфороксотрихлоридом в присутствии подходящего вспомогательного основания с растворителем или без растворителя с последующей обработкой полученного продукта соединением общей формулы VIII.
R - X - A - H - (VII)
где R, X и A имеют указанные в пункте 1 значения, вводят в реакцию взаимодействия с фосфороксотрихлоридом в присутствии подходящего вспомогательного основания с растворителем или без растворителя с последующей обработкой полученного продукта соединением общей формулы VIII.
где
R1 и R2, y и имеют указанные в пункте 1 значения
y- - галогенид, мезилат или тозилат, или соединением общей формулы IX
где
R1, y, и имеют указанные в пункте 1 значения,
и гидролизом, причем в случае использования соединения формулы IX, осуществляют последующее алкилирование полученного продукта с помощью R2-y, где R2, как указано в п. 1 формулы, а y -галогенид, мезилат или тозилат, причем раствор соединений формулы I, обрабатывают в органическом растворителе ионообменником, совместного H-OH-ионирования или смесью кислого или основного ионообменников, или кислым и затем основным ионообменником или наоборот.
Первая стадия способа заключается в реакции хлорокиси фосфора со спиртом с длинной цепью в галогенированных или ароматических углеводородах, насыщенных циклических простых эфирах или ациклических простых эфирах.
Первая стадия способа А заключается в реакции оксихлорида фосфора со спиртом с длинной цепью в галогенированных углеводородах, насыщенных циклических простых эфирах, ациклических простых эфирах, насыщенных углеводородах с 1 - 5 атомами углерода, жидких ароматических углеводородах, которые также могут быть замещены галогеном (в частности, хлором), или в смесях из вышеупомянутых растворителей или без растворителей, в случае необходимости в присутствии обычной для этого основной у субстанции.
В качестве галогенированных углеводородов во внимание принимаются, например углеводороды с 1-6 атомами углерода, причем один или несколько, или все атомы водорода заменены атомами хлора. Могут использоваться, например, хлористый метилен, хлороформ, хлористый этилен, хлорбензол, дихлорбензол. Если речь идет о замещенных галогенами ароматических углеводородах, то они предпочтительно замещены одним или двумя атомами галогена.
В качестве простых насыщенных циклических эфиров могут использоваться, например, эфиры с размером кольца 5-6, которые состоят из атомов углерода и одного или двух атомов кислорода.
Примерами этого являются тетрагидрофуран, диоксан.
Ациклические простые эфиры состоят из 2-8 атомов углерода и являются жидкими.
Во внимание принимаются, например, диэтиловый эфир, диизобутиловый эфир, третичный метилбутиловый эфир, диизопропиловый эфир.
В качестве насыщенных углеводородов во внимание принимаются углеводороды с неразветвленной и разветвленной цепью, которые состоят из 5-10 атомов углерода и являются жидкими.
Во внимание принимаются, например, пентан, гексан, гептан, циклогексан.
В качестве ароматических углеводородов во внимание принимаются, например, бензол и замещенные алкилом бензолы, причем алкильные заместители состоят из 1-5 атомов углерода.
В качестве основных субстанций как для реакции хлорокиси фосфора со спиртом с длинной цепью, так и для последующего преобразования в диэфир фосфорной кислоты во внимание принимаются амины, например алифатические амины формулы NR1R2R3, причем R1, R2, R3 одинаковы или различны и обозначают водород или C1-C6 - алкил, или также такие ароматические амины, как пиридин, пиколин, хинолин. При преобразовании до диэфира фосфорной кислоты в данном случае может добавляться необходимая здесь основная субстанция одновременно или также перед аминоспиртом или перед солью аммониевого спирта.
В любом случае для этой реакции необходим растворитель; т.е. если первая стадия реакции происходит без специального растворителя, то теперь растворитель необходимо добавлять. Молярное отношение хлорокиси фосфора к спирту с длинной цепью находиться, например, в пределах от 1,5:1 до 0,8:1.
Аминоспирт или соль аммониевого спирта используется, например, в отношении к спирту с длинной цепью в избытке (примерно 1,1 - 1,5 - молярного избытка).
Если реакция хлорокиси фосфора со спиртом с длинной цепью происходит в присутствии основной субстанции, то количество основной субстанции составляет, например, от 1 до 3 моль, отнесенных к 1 моль POCl. Для последующего преобразования в диэфир фосфорной кислоты использованное количество основной субстанции составляет, например, от 1 до 5 моль отнесенных к 1 моль.
Температура реакции преобразования хлорокиси фосфора со спиртом с длинной цепью находится в пределах от -30oC до +30oC, предпочтительно от -15oC до +5oC, в частности от -10oC до -5oC.
Время реакции этого преобразования составляет, например, 0,5-5 ч, предпочтительно 1-3 ч, в частности 1,5 - 2 ч. Если реакция происходит в присутствии основной субстанции, то она протекает в общем случае быстро (примерно в течение 30 мин).
Затем порциями или полностью добавляется аминоспирт или соль аммониевого спирта.
В качестве солей аммониевого спирта во внимание принимаются соли с минеральными кислотами, (как, например, серная кислота, соляная кислота), кроме того соли с органическими кислотами, как например уксусная кислота, паратолуолсульфокислота и им подобные.
Этот шаг реакции происходит в растворителе. В качестве растворителя здесь во внимание принимаются такие же, которые применяются для преобразования фосфора со спиртом с длинной цепью, если это преобразование происходит в растворителе.
Затем основная субстанция растворяется в одном из указанных растворителей или добавляется каплями без растворителя.
Предпочтительно в качестве растворителей для основных субстанций в данном случае применяются галогенированные углеводороды, простые насыщенные циклические эфиры, простые ациклические эфиры, насыщенные углеводороды с 5-10 атомами углерода, жидкие ароматические углеводороды или смеси вышеупомянутых растворителей.
В данном случае речь идет о тех же растворителях, которые могут использоваться для преобразования хлорокиси фосфора со спиртом с длинной цепью.
Благодаря добавлению основной субстанции повышается температура. Необходимо позаботиться о том, чтобы температура поддерживалась в пределах 0 - 40oC, предпочтительно 10 - 30oC, в частности 15 - 20oC.
Затем реакционную смесь еще перемешивают при 5 - 30oC, предпочтительно 15 - 25oC (например, в течение 1 - 40 ч., предпочтительно 3 - 15 ч).
Гидролиз реакционной исходной смеси осуществляют путем добавления воды, причем температура должна поддерживаться в пределах 10 - 30oC, предпочтительно 15 - 30oC, в частности 15 - 20oC.
Упомянутые выше гидролизные жидкости могут содержать также основные субстанции. В качестве таковых основных субстанций во внимание принимаются карбонаты и гидрокарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов.
Затем с целью завершения гидролиза реакционная смесь еще перемешивается в течение 0,5 - 4 ч, предпочтительно 1-3 ч, в частности 1,5 - 2,5 чья при температуре 10 - 30oC, предпочтительно 15 - 25oC, в частности 18 - 22oC.
Затем реакционный раствор промывают с помощью смеси из воды и спиртов (предпочтительно алифатических насыщенных спиртов с 1-4 атомами углерода), которая при необходимости может содержать еще основную субстанцию.
Отношение в смеси воды к спирту может составлять, например, 5-0,5, предпочтительно 1-3 (V/V).
В качестве основных субстанций для промывочной жидкости во внимание принимаются, например, карбонаты и гидрокарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, а также аммиак (например, водный аммиак). Особенно предпочтительным является 3-процентный раствор карбоната натрия в воде.
Затем при необходимости может осуществляться промывка реакционного раствора с помощью кислого раствора.
Предпочтительно промывка кислым раствором осуществляется для удаления еще непрореагированных основных фракций реакционного раствора, в частности, при использовании в качестве растворителя метиленхлорида.
Промывочный раствор состоит из смеси воды и спирта.
Предпочтительно во внимание принимаются смеси из алифатических насыщенных спиртов с 1-4 атомами углерода, причем при необходимости может присутствовать еще и кислая субстанция. Отношение в смеси воды к спирту может составлять, например 5-0,5, предпочтительно 1-3 (V/V).
В качестве кислых субстанций для промывочной жидкости во внимание принимаются, например, минеральные и органические кислоты, например соляная кислота, серная кислота, винная или лимонная кислота. Особенно предпочтительным является 10-процентный раствор соляной кислоты в воде.
Затем реакционный раствор еще раз промывают с помощью смеси из воды и спиртов. Предпочтительно во внимание принимаются смеси из алифатических насыщенных спиртов с 1-4 атомами углерода, причем при необходимости может присутствовать еще и основная субстанция.
Отношение в смеси воды к спирту может составлять, например, 5-0,5, предпочтительно 1-3 (V/V).
Затем промытые фазы объединяются и высушивают обычным образом, а затем растворитель (предпочтительно при пониженном давлении, например, от 5 до 100 мбар) удаляют, при необходимости после добавления 150-1000 мл, предпочтительно 300 - 700 мл, в частности 450-550 мл алифатического спирта (отнесенных к 1 моль массовой части сухого продукта).
В качестве спиртов во внимание принимаются предпочтительно насыщенные алифатические спирты с длиной цепи 1 и 5 атомов углерода. При этом особенно предпочтительным в качестве спирта являются n-бутанол, изопропанол. Целью этой спиртовой обработки является полное удаление остатков воды и предотвращение пенообразования.
Дальнейшая очистка продукта может осуществляться, например, тем, что исходный продукт в горючем виде растворяют в этаноле, отфильтровывают осадок, обрабатывают с помощью комбинированного ионообменника, как, например, амберлит МВ3, в этаноловом растворе. Вместо комбинированного ионообменника могут также использоваться одновременно или последовательно все имеющиеся в продаже кислые или основные ионообменики.
Затем раствор перекристаллизовывают из кетонов, как, например, ацетон или метилэтиловый кетон, в некоторых случаях извлекается путем его многократного смешивания с горячими вышеупомянутыми растворителями.
Целесообразным может быть очищение продуктов с помощью хроматографии на колонне или мгновенной хроматографии на силикагеле. В качестве растворителей используются, например, смеси из хлороформа, метиленхлорида, метанола и 25-процентного раствора аммиака.
Вариант способа B заключается в дополнительном алкилировании продуктов, которые были получены по способу A при использовании аминоспиртов. В качестве алкилирующих агентов могут использоваться, например, сложные метиловые эфиры p-толуолсульфокислоты или диметилсульфат.
В качестве растворителей во внимание принимаются вышеупомянутые растворители.
В качестве основных субстанций используются, например, карбонаты щелочных металлов.
Взаимодействие осуществляется при повышенной температуре, например, при температуре кипения растворителей.
Пример 1: наименование (номенклатура Международного союза по чистой и прикладной химии (ЮПАК)
Внутренняя соль 4-(((октадецилокси)гидроксифосфенил)окси)-1,1- диметилпиперидингидроксида.
Внутренняя соль 4-(((октадецилокси)гидроксифосфенил)окси)-1,1- диметилпиперидингидроксида.
Краткое наименование:
октадецил-(1,1-диметилпиперидинио-4-ил)-фосфат.
октадецил-(1,1-диметилпиперидинио-4-ил)-фосфат.
C25H25NO4P (461.66) • 1/2 H2O
Вариант получения A
10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора помещают в 100 мл хлороформа и охлаждают до 5-10oC.
Вариант получения A
10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора помещают в 100 мл хлороформа и охлаждают до 5-10oC.
В течение 30 мин каплями добавляют при перемешивании 27.0 (0,10 моль) - 1 - октадеканола, растворяют в 100 мл хлороформа и 35 мл пиридина. После 30 мин дополнительного перемешивания при 5-10oC смешивают с 39,1 г (0,13 моль) 4-гидрокси-1,1-метилпиридинтозилата в одной порции. После добавления 40 мл пиридина и 30 мл диметилформамида перемешивают смесь в течение 24 ч. при комнатной температуре. Затем гидролизуют с помощью 15 мл воды, дополнительно перемешивают в течение 30 мин и промывают органическую фазу соответственно с помощью растворов: 200 мл вода/метанол (1:1), 200 мл 3-процентного раствора Na2CO3/метанол (1: 1) и затем 200 мл вода/метанол (1:1). Органическую фазу концентрируют, осадок в горячем виде растворяют в 300 мл этанола и после охлаждения фильтруют. Фильтрат перемешивают с 80 г ионообменника амберлита МВ3, отфильтровывают и концентрируют. Осадок перекристаллизовывают из 300 мл метилэтилового кетона, фильтруют на нутче и высушивают в вакууме с помощью P2O5.
Выход 4,71 г (10%)
Элементный анализ:
Рассчитано,%:
C 65,26; H 11,63; N 2,62
Найдено,%:
C 64,38; H 11,61; N 2,73%
C 65,04; H 11,80; N 2,78%
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/1 М ацетата натрия в 25% аммиака 70:40:10), Rf=0,17 (1-бутанол/ледяная уксусная кислота/вода 40:10:10), Rf=0,12.
Элементный анализ:
Рассчитано,%:
C 65,26; H 11,63; N 2,62
Найдено,%:
C 64,38; H 11,61; N 2,73%
C 65,04; H 11,80; N 2,78%
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/1 М ацетата натрия в 25% аммиака 70:40:10), Rf=0,17 (1-бутанол/ледяная уксусная кислота/вода 40:10:10), Rf=0,12.
Температура плавления: 270-271oC (разложение)
Вариант получения B
20,1 мл (0,22 моль) хлорокиси фосфора помещают в 100 мл метиленхлорида, охлаждают до 5-10oC и при перемешивании в течение 30 мин смешивают с раствором 54,1 г (0,20 моль) октадеканола в 400 мл метиленхлорида и 70,5 мл пиридина.
Вариант получения B
20,1 мл (0,22 моль) хлорокиси фосфора помещают в 100 мл метиленхлорида, охлаждают до 5-10oC и при перемешивании в течение 30 мин смешивают с раствором 54,1 г (0,20 моль) октадеканола в 400 мл метиленхлорида и 70,5 мл пиридина.
После одного часа дополнительного перемешивания каплями добавляют 29,9 г (0,26 моль) 4-гидрокси-1-метилпиперидина в 80 мл пиридина. После 3 ч перемешивания при 10oC реакционный раствор гидролизуют при охлаждении льдом с помощью 30 мл воды и дополнительно перемешивают в течение одного часа. Органическая фаза промывается соответственно с помощью 200 мл раствора вода/метанол (1:1), 3-процентного раствора соляная кислота/метанол (1:1) и раствора вода/метанол (1). Высушенную с помощью Na2SO4 органическую фазу концентрируют до помутнения и смешивают с 1 л метилэтилового кетона. Кристаллизат перекристаллизовывают из 1 л метилэтилового кетона, фильтруют на нутче и высушивают с помощью P2O5 в вакууме.
Выход: 54,1 г (60%) октадецил-(1-метилпиперидинио-4-ил)-фосфата.
98,1 г (0,22 моль) октадецил-(1-метилпиперидинио-4-ил)-фосфата суспендируют в 500 мл абсолютного этанола и нагревают до кипения. При флегме добавляют в восемь порций попеременно в целом 71,8 г (0,39 моль) метилового эфира p-толуолсульфокислоты и 26,5 г (0,19 моль) карбоната калия в течение 2 ч. После окончания добавления продолжают нагревание при флегме еще в течение одного часа. После охлаждения отфильтровывают, концентрируют фильтрат до половины и смешивают раствор со 150 г влажного ионообменника амберлита МВЗ. После двухчасового перемешивания осуществляют с помощью смеси кизельгур/активированный уголь отсасывание на нутче, фильтрат концентрируют и кристаллизуют в присутствии ацетона. Кристаллический осадок перекристаллизуют из метилэтилового кетона и высушивают с помощью P2O5 в вакууме.
Выход: 46,1 г (46%) октадецил-(1,1-диметилпиперидинио-4-ил)-фосфата.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 65,26 H 11,63 N 2,62
Найдено, %:
C 65,18 H 11,62 N 2,68
C 65,07 H 11,07 N 2,70
Температура плавления: 271 - 272oC (разложение)
Пример 2: гексадецил-пиперидинио-4-ил-фосфат
C21H44NO4P (405,558)
7,1 мл (77 миллимоль) хлорокиси фосфата растворяют в 50 мл сухого тетрагидрофурана и после охлаждения до 5 - 10oC при перемешивании каплями смешивают с раствором из 17 г (70 миллимоль) гексадеканола и 48 мл триэтиламина в 150 мл тетрагидрофурана. После окончания добавления дополнительно перемешивают раствор в течение 30 мин в ледяной ванне и затем доводят температуру до комнатной 10,1 г (100 миллимоль) 4-пиперидинола растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, смешивают с 17 мл триэтиламина и при перемешивании каплями добавляют реакционный раствор, так чтобы температура не превышала 40oC.
Рассчитано, %:
C 65,26 H 11,63 N 2,62
Найдено, %:
C 65,18 H 11,62 N 2,68
C 65,07 H 11,07 N 2,70
Температура плавления: 271 - 272oC (разложение)
Пример 2: гексадецил-пиперидинио-4-ил-фосфат
C21H44NO4P (405,558)
7,1 мл (77 миллимоль) хлорокиси фосфата растворяют в 50 мл сухого тетрагидрофурана и после охлаждения до 5 - 10oC при перемешивании каплями смешивают с раствором из 17 г (70 миллимоль) гексадеканола и 48 мл триэтиламина в 150 мл тетрагидрофурана. После окончания добавления дополнительно перемешивают раствор в течение 30 мин в ледяной ванне и затем доводят температуру до комнатной 10,1 г (100 миллимоль) 4-пиперидинола растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, смешивают с 17 мл триэтиламина и при перемешивании каплями добавляют реакционный раствор, так чтобы температура не превышала 40oC.
После окончания добавления раствор кипятят в течение часа при флегме. Еще горячий раствор отфильтровывают от хлорида триэтиламмония и после охлаждения при перемешивании вливают в смесь лед-2M-соляная кислота. Выпадающий в осадок при охлаждении в холодильном шкафу продукт впитывается в метиленхлорид, высушивается с помощью MgSO4 и после концентрирования хроматографируется на силикагеле с помощью смеси метиленхлорид/метанол/25-процентный аммиак (70: 30 - 5). Содержащие продукт фракции объединяются и концентрируются. После перекристаллизации из метанола осуществляется высушивание с помощью P2O5 в вакууме.
Выход: 10,0 г (35%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
С 62,19 H 10,94 N 3,45
Найдено, %:
С 65,15 H 11,14 N 3,54
С 62,41 H 11,19 N 3,34
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/25-процентный аммиак 70:20:10) Rf = 0,42; (1 - бутанол/ледяная уксусная кислота/ вода 40:10''10) Rf = 0,33.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
С 62,19 H 10,94 N 3,45
Найдено, %:
С 65,15 H 11,14 N 3,54
С 62,41 H 11,19 N 3,34
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/25-процентный аммиак 70:20:10) Rf = 0,42; (1 - бутанол/ледяная уксусная кислота/ вода 40:10''10) Rf = 0,33.
Пример 3: гексадецил - (1,1- диметилпиперидинио-4-ил)-фосфат
C25H52NO4P (461,64)•H2O
5,7 г (14 миллимоль) гексадецил-пиперидинио-4-ил-фосфат растворяют в 100 мл метанола и смешивают с 11,6 г (84 миллимоль) карбоната калия. При хорошем перемешивании в течение 30 мин каплями добавляют 4,0 мл (42 миллимоль) диметилсульфата. Смесь дополнительно перемешивают в течение 4 ч при 40oC, после охлаждения фильтруют и концентрируют. Осадок извлекают из раствора путем его многократного смешивания с горячим растворителем и после отсасывания на нутче растворяют в 100 мл 96-процентного этанола. Добавляют 15 г ионообменника амберлита МВЗ и перемешивают в течение 3 ч. После отфильтровывания производят концентрирование и дважды перекристаллизовывают из метилэтилового кетона. Сушка осуществляется с помощью P2O5 в вакууме.
C25H52NO4P (461,64)•H2O
5,7 г (14 миллимоль) гексадецил-пиперидинио-4-ил-фосфат растворяют в 100 мл метанола и смешивают с 11,6 г (84 миллимоль) карбоната калия. При хорошем перемешивании в течение 30 мин каплями добавляют 4,0 мл (42 миллимоль) диметилсульфата. Смесь дополнительно перемешивают в течение 4 ч при 40oC, после охлаждения фильтруют и концентрируют. Осадок извлекают из раствора путем его многократного смешивания с горячим растворителем и после отсасывания на нутче растворяют в 100 мл 96-процентного этанола. Добавляют 15 г ионообменника амберлита МВЗ и перемешивают в течение 3 ч. После отфильтровывания производят концентрирование и дважды перекристаллизовывают из метилэтилового кетона. Сушка осуществляется с помощью P2O5 в вакууме.
Выход: 3,70 г (61%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 61,17 H 11,16 N 3,10
Найдено, %:
C 60,83 H 11,14 N 2,99
C 60,92 H 11,26 N 3,00
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 25-процентный аммиак 70:20:10) Rf = 0,28; (1 - бутанол/ледяная уксусная кислота/ вода 40:10:10), Rf = 0,13.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 61,17 H 11,16 N 3,10
Найдено, %:
C 60,83 H 11,14 N 2,99
C 60,92 H 11,26 N 3,00
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 25-процентный аммиак 70:20:10) Rf = 0,28; (1 - бутанол/ледяная уксусная кислота/ вода 40:10:10), Rf = 0,13.
Температура плавления: 230oC (разложение)
Пример 4: эруцил- (1,1 - диметилпиперидинио-4-ил)-фосфат
C29H58NO4P (515,765)•H2O
10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора помещают в 50 мл хлороформа и каплями при 5 - 10oC смешивают с раствором из 32,5 г (0,10 моль) эруцилового спирта и 32 мл пиридина в 100 мл хлороформа. После дополнительного перемешивания в течение получаса добавляют порцией в 39,1 г (0,13 моль) 4-гидрокси- 1,1-диметилпиперидинсульфата. После добавления каплями 40 мл пиридина доводят температуру раствора до комнатной и перемешивают в течение 3 ч. Затем гидролизуют с помощью 15 мл воды, дополнительно перемешивают в течение получаса и промывают соответственно с помощью 100 мл раствора вода-метанол (1: 1), 100 мл 3-процентного раствора карбоната натрия/метанол (1:1), 100 мл 3-процентного раствора лимонная кислота/метанол (1:1) и 100 мл раствора вода/метанол (1:1). Полученный после концентрирования органической фазы остаток извлекается с помощью ацетона и затем растворяется в 150 мл 96-процентного этанола. Этот раствор перемешивается в течение 3 ч с 20 г ионообменника амберлита МВЗ и отфильтровывается до получения светлого раствора с помощью кизельгура. После концентрирования проводится хроматография на силикагеле с помощью смеси хлороформ/метанол/25-процентный аммиак 70:40:10. Содержание продукта фракции объединяются и концентрируются в вакууме до сухости.
Пример 4: эруцил- (1,1 - диметилпиперидинио-4-ил)-фосфат
C29H58NO4P (515,765)•H2O
10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора помещают в 50 мл хлороформа и каплями при 5 - 10oC смешивают с раствором из 32,5 г (0,10 моль) эруцилового спирта и 32 мл пиридина в 100 мл хлороформа. После дополнительного перемешивания в течение получаса добавляют порцией в 39,1 г (0,13 моль) 4-гидрокси- 1,1-диметилпиперидинсульфата. После добавления каплями 40 мл пиридина доводят температуру раствора до комнатной и перемешивают в течение 3 ч. Затем гидролизуют с помощью 15 мл воды, дополнительно перемешивают в течение получаса и промывают соответственно с помощью 100 мл раствора вода-метанол (1: 1), 100 мл 3-процентного раствора карбоната натрия/метанол (1:1), 100 мл 3-процентного раствора лимонная кислота/метанол (1:1) и 100 мл раствора вода/метанол (1:1). Полученный после концентрирования органической фазы остаток извлекается с помощью ацетона и затем растворяется в 150 мл 96-процентного этанола. Этот раствор перемешивается в течение 3 ч с 20 г ионообменника амберлита МВЗ и отфильтровывается до получения светлого раствора с помощью кизельгура. После концентрирования проводится хроматография на силикагеле с помощью смеси хлороформ/метанол/25-процентный аммиак 70:40:10. Содержание продукта фракции объединяются и концентрируются в вакууме до сухости.
Выход: 4,4 г (9%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 65,26 H 11,63 N 2,62
Найдено, %:
C 64,38 H 11,61 N 2,73
C 65,04 H 11,80 N 2,78
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70:20:10) Rf = 0,30.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 65,26 H 11,63 N 2,62
Найдено, %:
C 64,38 H 11,61 N 2,73
C 65,04 H 11,80 N 2,78
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70:20:10) Rf = 0,30.
Пример 5 гексадецил - (1,1- диметилпиперидинио-3-ил)-фосфат
C23H48NO4P (433.616)•H2O
10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора помещают в 50 мл хлороформа и охлаждают до 0 - 10oC 24,2 г (0,10 моль n-гексадеканола растворяют в 100 мл хлороформа, смешивают с 32 мл пиридина и в течение часа при охлаждении льдом каплями добавляют в раствор хлорокиси фосфора. После дополнительного получасового перемешивания добавляют порцией в 39,2 г (0,13 моль) 3-гидрокси - 1,1 - диметилпиперидинтозилата и при комнатной температуре в течение 15 минут каплями добавляют 40 мл пиридина. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре раствор гидролизуют с помощью 15 мл воды, перемешивают в течение получаса и промывают соответственно с помощью 100 мл раствора вода/метанол (1: 1), 100 мл 3-процентного раствора карбоната натрия/ метанол (1: 1), 100 мл раствора лимонная кислота/метанол (1:1) и 100 мл раствора вода/метанол (1:1). Органическая фаза после высушивания с помощью сульфата натрия концентрируется. Остаток растворяют в 150 мл 96-процентного этанола, фильтруют и фильтрат смешивают с ионообменником амберлитом МВЗ. После отфильтровывания ионообменника раствор концентрируют, остаток с помощью ацетона доводят до кристаллизации и после отсасывания на нутче высушивают с помощью P2O5 в вакууме.
C23H48NO4P (433.616)•H2O
10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора помещают в 50 мл хлороформа и охлаждают до 0 - 10oC 24,2 г (0,10 моль n-гексадеканола растворяют в 100 мл хлороформа, смешивают с 32 мл пиридина и в течение часа при охлаждении льдом каплями добавляют в раствор хлорокиси фосфора. После дополнительного получасового перемешивания добавляют порцией в 39,2 г (0,13 моль) 3-гидрокси - 1,1 - диметилпиперидинтозилата и при комнатной температуре в течение 15 минут каплями добавляют 40 мл пиридина. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре раствор гидролизуют с помощью 15 мл воды, перемешивают в течение получаса и промывают соответственно с помощью 100 мл раствора вода/метанол (1: 1), 100 мл 3-процентного раствора карбоната натрия/ метанол (1: 1), 100 мл раствора лимонная кислота/метанол (1:1) и 100 мл раствора вода/метанол (1:1). Органическая фаза после высушивания с помощью сульфата натрия концентрируется. Остаток растворяют в 150 мл 96-процентного этанола, фильтруют и фильтрат смешивают с ионообменником амберлитом МВЗ. После отфильтровывания ионообменника раствор концентрируют, остаток с помощью ацетона доводят до кристаллизации и после отсасывания на нутче высушивают с помощью P2O5 в вакууме.
Выход: 13,5 г (31%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 61,17 H 11,16 N 3,10
Найдено, %:
C 60,78 H 11,41 N 2,87
C 60,85 H 11,31 N 2,86
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 М ацетат натрия в 25-процентном аммиаке 70:40:10) Rf = 0,37
Пример 6: октадецил- (1,1-диметилпиперидинио-3-ил)-фосфат
C25H52NO4P (461,670)•1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора, 27,0 г (0,10 моль) октадеканола, 32 + 40 мл пиридина и 39,2 г (0,13 моль) - 3-гидрокси - 1,1-диметилпиперидинтозилата.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 61,17 H 11,16 N 3,10
Найдено, %:
C 60,78 H 11,41 N 2,87
C 60,85 H 11,31 N 2,86
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 М ацетат натрия в 25-процентном аммиаке 70:40:10) Rf = 0,37
Пример 6: октадецил- (1,1-диметилпиперидинио-3-ил)-фосфат
C25H52NO4P (461,670)•1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора, 27,0 г (0,10 моль) октадеканола, 32 + 40 мл пиридина и 39,2 г (0,13 моль) - 3-гидрокси - 1,1-диметилпиперидинтозилата.
Выход : 18,7 г (40%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 63,80 H 11,35 N 2,98
Найдено, %:
C 63,38 H 11,72 N 2,63
C 63,61 H 11,98 N 3,61
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/
1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,35
Пример 7 гексадецил-(1,1-диметилпиперидинио-2-ил)метилфосфат
C26H50NO4P (447,643) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора, 24,2 г (0,10 моль) гексадеканола, 32 + 40 мл пиридина и 41,0 г (0,13 моль) 2 - гидроксиметил - 1,1 - диметилпиперидинтозилата.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 63,80 H 11,35 N 2,98
Найдено, %:
C 63,38 H 11,72 N 2,63
C 63,61 H 11,98 N 3,61
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/
1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,35
Пример 7 гексадецил-(1,1-диметилпиперидинио-2-ил)метилфосфат
C26H50NO4P (447,643) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора, 24,2 г (0,10 моль) гексадеканола, 32 + 40 мл пиридина и 41,0 г (0,13 моль) 2 - гидроксиметил - 1,1 - диметилпиперидинтозилата.
Выход: 22,9 (51%)
Элементный анализ:
Рассчитано, 5:
C 63,13 H 11,26 N 3,07
Найдено, %:
C 63,69 H 11,73 N 3,04
C 63,75 H 11,71 N 3,04
Хроматограмма тонкослойной хроматографии : (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,47
Пример 8: октадецил - (1,1-диметилпиперидинио-2-ил) метил-фосфат
C26H54NO4P (475,697) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора, 27,0 г (0,10 моль) октадеканола, 32 + 40 мл пиридина и 41,0 г (0,13 моль) 2-гидроксиметил-1,1-диметилпиперидинтозилата.
Элементный анализ:
Рассчитано, 5:
C 63,13 H 11,26 N 3,07
Найдено, %:
C 63,69 H 11,73 N 3,04
C 63,75 H 11,71 N 3,04
Хроматограмма тонкослойной хроматографии : (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,47
Пример 8: октадецил - (1,1-диметилпиперидинио-2-ил) метил-фосфат
C26H54NO4P (475,697) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора, 27,0 г (0,10 моль) октадеканола, 32 + 40 мл пиридина и 41,0 г (0,13 моль) 2-гидроксиметил-1,1-диметилпиперидинтозилата.
Выход: 23,9 г (50%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 64,43 H 11,44 N 2,89
Найдено, %:
C 64,50 H 11,61 N 2,67
C 64,11 H 11,49 N 2,77
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,47
Пример 9: гексадецил - (1,1 - диметилпиперидинио-3-ил)метилфосфат
C24H50NO4P (447,643) • 1 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора, 24,2 г (0,10 моль) гексадеканола, 32 + 40 мл пиридина и 41,0 г (0,13 моль) 3-гидроксиметил- 1,1-диметилпиперидинтозилата.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 64,43 H 11,44 N 2,89
Найдено, %:
C 64,50 H 11,61 N 2,67
C 64,11 H 11,49 N 2,77
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,47
Пример 9: гексадецил - (1,1 - диметилпиперидинио-3-ил)метилфосфат
C24H50NO4P (447,643) • 1 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора, 24,2 г (0,10 моль) гексадеканола, 32 + 40 мл пиридина и 41,0 г (0,13 моль) 3-гидроксиметил- 1,1-диметилпиперидинтозилата.
Выход: 17,2 г (39%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 61,91 H 11,26 N 3,01
Найдено, %:
C 62,32 H 12,21 N 2,86
C 61,79 H 11,96 N 2,98
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf= 0,29
Пример 10: октадецил-(1,1-диметилпиперидинио-3-ил)метилфосфат.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 61,91 H 11,26 N 3,01
Найдено, %:
C 62,32 H 12,21 N 2,86
C 61,79 H 11,96 N 2,98
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf= 0,29
Пример 10: октадецил-(1,1-диметилпиперидинио-3-ил)метилфосфат.
C26H54NO4P (475,697) • H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора, 27,0 г (0,10 моль) октадеканола, 32 + 40 мл пиридина и 41,0 г (0,13 моль) 3-гидроксиметил-1,1,-диметилпиперидинтозилата.
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 мл (0,11 моль) хлорокиси фосфора, 27,0 г (0,10 моль) октадеканола, 32 + 40 мл пиридина и 41,0 г (0,13 моль) 3-гидроксиметил-1,1,-диметилпиперидинтозилата.
Выход: 16,7 г (35%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 63,25 H 11,43 N 2,84
Найдено, %:
C 62,98 H 12,21 N 2,76
C 63,67 H 12,47 N 2,80
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,30
Пример 11: тетрадецил-(1,1-диметилгексагидроазефинио-4-ил)- фосфат
C22H46NO4P (419,54) • H2O
Получение аналогично примеру 5 из 9,6 г (45 миллимоль) тетрадеканола, 4,6 мл (50 миллимоль) хлорокиси фосфора, 10 + 20 мл пиридина и 21,3 г (67,5 миллимоль) гидрокси-1,1-диметил- гексагидроазепинтозилата.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 63,25 H 11,43 N 2,84
Найдено, %:
C 62,98 H 12,21 N 2,76
C 63,67 H 12,47 N 2,80
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,30
Пример 11: тетрадецил-(1,1-диметилгексагидроазефинио-4-ил)- фосфат
C22H46NO4P (419,54) • H2O
Получение аналогично примеру 5 из 9,6 г (45 миллимоль) тетрадеканола, 4,6 мл (50 миллимоль) хлорокиси фосфора, 10 + 20 мл пиридина и 21,3 г (67,5 миллимоль) гидрокси-1,1-диметил- гексагидроазепинтозилата.
Очистка осуществляется с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол/25-процентный аммиак 70 : 40 : 10.
Выход: 2,70 г (15%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 60,40 H 11,05 N 3,20
Найдено, %:
C 60,47 H 11,29 N 3,63
C 60,78 H 11,52 N 3,68
Хроматограмма тонкостенной хроматографии: (хлороформ/метанол/1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,08.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 60,40 H 11,05 N 3,20
Найдено, %:
C 60,47 H 11,29 N 3,63
C 60,78 H 11,52 N 3,68
Хроматограмма тонкостенной хроматографии: (хлороформ/метанол/1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,08.
Пример 12: гексадецил-(1,1-диметилгексагидроазефинио-4-ил)- фосфат
C24H48NO4P (445,62)
Получение аналогично примеру 5 из 10,8 г (45 миллимоль) гексадеканола, 4,6 мл (50 миллимоль) хлорокиси фосфора, 10 + 20 мл пиридина и 21,3 г (67,5 миллимоль) 4-гидрокси-1,1-диметил-1,1- диметилгексагидроазефинтозилата.
C24H48NO4P (445,62)
Получение аналогично примеру 5 из 10,8 г (45 миллимоль) гексадеканола, 4,6 мл (50 миллимоль) хлорокиси фосфора, 10 + 20 мл пиридина и 21,3 г (67,5 миллимоль) 4-гидрокси-1,1-диметил-1,1- диметилгексагидроазефинтозилата.
Очистка осуществляется с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол/25-процентный аммиак 70 : 30 : 10.
Выход: 5,0 г (25%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 64,69 H 10,86 N 3,14
Найдено, %:
C 63,90 H 11,54 N 3,22
C 64,08 H 11,59 N 3,24
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/25-центный аммиак) Rf = 0,10 (1-бутанол/ледяная уксусная кислота/вода, 40 : 10 : 10) Rf = 0,10
Температура плавления: выше 250oC (разложение)
Пример 13: октадецил-(1,1-диметилгексагидроазефинио-4-ил)-фосфат
C26H54NO4P (475,695) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 12,1 г (45 миллимоль) актадеканола, 4,6 мл (50 миллимоль) хлорокиси фосфора, 10 + 20 мл пиридина и 21,3 г (67,5 миллимоль) 4-гидрокси-1,1-диметилгексагидроазефинтозилата.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 64,69 H 10,86 N 3,14
Найдено, %:
C 63,90 H 11,54 N 3,22
C 64,08 H 11,59 N 3,24
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/25-центный аммиак) Rf = 0,10 (1-бутанол/ледяная уксусная кислота/вода, 40 : 10 : 10) Rf = 0,10
Температура плавления: выше 250oC (разложение)
Пример 13: октадецил-(1,1-диметилгексагидроазефинио-4-ил)-фосфат
C26H54NO4P (475,695) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 12,1 г (45 миллимоль) актадеканола, 4,6 мл (50 миллимоль) хлорокиси фосфора, 10 + 20 мл пиридина и 21,3 г (67,5 миллимоль) 4-гидрокси-1,1-диметилгексагидроазефинтозилата.
Очистка осуществляется с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол/25-процентный аммиак 70 : 30 : 10.
Выход: 5,5 г (26%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 64,43 H 11,44 N 2,89
Найдено, %:
C 64,54 H 11,64 N 2,82
C 64,66 H 11,58 N 2,64
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,22.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 64,43 H 11,44 N 2,89
Найдено, %:
C 64,54 H 11,64 N 2,82
C 64,66 H 11,58 N 2,64
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,22.
Температура плавления: выше 250oC (разложение)
Пример 14: цис- Δ9 -октадецинил-(1,1-диметилгексагидроазефинио -4-ил)-фосфат
C26H52NO4P (473,679) • H2O
Получение аналогично примеру 5 из 12,1 г. (45 миллимоль) цис- Δ9 -октадеканола, 4,6 мл (50 миллимоль) хлорокиси фосфора, 10 + 20 мл пиридина и 21,3 г (67,5 миллимоль) 4-гидрокси-1,1- диметилгексагидроксиазефинтозилата.
Пример 14: цис- Δ9 -октадецинил-(1,1-диметилгексагидроазефинио -4-ил)-фосфат
C26H52NO4P (473,679) • H2O
Получение аналогично примеру 5 из 12,1 г. (45 миллимоль) цис- Δ9 -октадеканола, 4,6 мл (50 миллимоль) хлорокиси фосфора, 10 + 20 мл пиридина и 21,3 г (67,5 миллимоль) 4-гидрокси-1,1- диметилгексагидроксиазефинтозилата.
Очистка осуществляется с помощью мгновенной хроматографии с использованием смеси метиленхлорид/метанол/25-процентный аммиак 70 : 30 : 10.
Выход: 4,5 г (21%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 63,51 H 11,07 N 2,85
Найдено, %:
C 64,05 H 11,21 N 3,10
C 63,80 H 11,06 N 3,06
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/25-процентный аммиак 70 : 40 : 10), Rf = 0,28; (1-бутанол/ледяная уксусная кислота/ вода 40 : 10 : 10) Rf = 0,10.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 63,51 H 11,07 N 2,85
Найдено, %:
C 64,05 H 11,21 N 3,10
C 63,80 H 11,06 N 3,06
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/25-процентный аммиак 70 : 40 : 10), Rf = 0,28; (1-бутанол/ледяная уксусная кислота/ вода 40 : 10 : 10) Rf = 0,10.
Пример 15: эйкозил-(1,1-диметилгексагидроазефинио-4-ил)-фосфат
C28H58NO4P (503,754) • H2O
Получение аналогично примеру 5 из 13,4 г (45 миллимоль) эйкозанола, 4,6 мл (50 миллимоль) хлорокись фосфора, 10 + 20 мл пиридина и 21,3 г (67,5 миллимоль) 4-гидрокси-1,1- диметилгексагидроазефинтозилата.
C28H58NO4P (503,754) • H2O
Получение аналогично примеру 5 из 13,4 г (45 миллимоль) эйкозанола, 4,6 мл (50 миллимоль) хлорокись фосфора, 10 + 20 мл пиридина и 21,3 г (67,5 миллимоль) 4-гидрокси-1,1- диметилгексагидроазефинтозилата.
Очистка осуществляется с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол/25-процентный аммиак 70 : 30 : 10.
Выход: 5,7 г (25%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 64,46 H 11,59 N 2,68
Найдено, %:
C 63,51 H 11,48 N 2,95
C 64,00 H 11,79 N 2,91
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/25-процентный аммиак 70 : 40 : 10) Rf = 0,12
Пример 16: эруцил-(1,1-диметилгексагидроазефино-4-ил)-фосфат
C30H60NO4P (529,789) • H2O
Получение аналогично примеру 5 из 16,2 г (50 миллимоль) эруцилового спирта, 5,1 мл (55 миллимоль) хлорокиси фосфора, 18 + 30 мл пиридина и 20,5 г (65 миллимоль) 4-гидрокси-1,1-диметилгексагидроазефинтозилата.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 64,46 H 11,59 N 2,68
Найдено, %:
C 63,51 H 11,48 N 2,95
C 64,00 H 11,79 N 2,91
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/25-процентный аммиак 70 : 40 : 10) Rf = 0,12
Пример 16: эруцил-(1,1-диметилгексагидроазефино-4-ил)-фосфат
C30H60NO4P (529,789) • H2O
Получение аналогично примеру 5 из 16,2 г (50 миллимоль) эруцилового спирта, 5,1 мл (55 миллимоль) хлорокиси фосфора, 18 + 30 мл пиридина и 20,5 г (65 миллимоль) 4-гидрокси-1,1-диметилгексагидроазефинтозилата.
Очистка осуществляется с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол/25-процентный аммиак 70 : 30 : 10.
Выход: 4,1 г (16%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 65,78 H 11,41 N 2,56
Найдено, %:
C 65,76 H 12,01 N 2,97
C 65,82 H 11,63 N 2,96
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,30
Пример 17: октадецил-(1,1-диметилпирролидинио-3-ил)-фосфат
C24H50NO4P (447,643) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 3,25 г (12 миллимоль) октадеканола, 1,21 мл (13 миллимоль) хлорокиси фосфора, 3,7 + 4,8 мл пиридина и 4,31 г (15 миллимоль) гидрокси-1,1-диметилпирролидинтозилата. Очистка исходного продукта осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле и обработки с помощью ионообменника амберлита МВЗ.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 65,78 H 11,41 N 2,56
Найдено, %:
C 65,76 H 12,01 N 2,97
C 65,82 H 11,63 N 2,96
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,30
Пример 17: октадецил-(1,1-диметилпирролидинио-3-ил)-фосфат
C24H50NO4P (447,643) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 3,25 г (12 миллимоль) октадеканола, 1,21 мл (13 миллимоль) хлорокиси фосфора, 3,7 + 4,8 мл пиридина и 4,31 г (15 миллимоль) гидрокси-1,1-диметилпирролидинтозилата. Очистка исходного продукта осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле и обработки с помощью ионообменника амберлита МВЗ.
Выход: 1,31 г (25%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 63,13 H 11,26 N 3,07
Найдено, %:
C 62,99 H 11,28 N 2,80
C 62,74 H 11,27 N 2,89
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,25.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 63,13 H 11,26 N 3,07
Найдено, %:
C 62,99 H 11,28 N 2,80
C 62,74 H 11,27 N 2,89
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,25.
Пример 18: гексадецил-2-(1,1-диметилпирролидинио-2-ил)-фосфат
C24H50NO4P (447,643) • H2O
Получение аналогично примеру 5 из 9,21 г (38 миллимоль) гексадеканола, 3,9 мл (42 миллимоль) хлорокиси фосфора, 13 + 16 мл пиридина и 15,8 г (50 миллимоль) 2-(2-гидроксиэтил)-1,1- диметилпирролидинтозилата.
C24H50NO4P (447,643) • H2O
Получение аналогично примеру 5 из 9,21 г (38 миллимоль) гексадеканола, 3,9 мл (42 миллимоль) хлорокиси фосфора, 13 + 16 мл пиридина и 15,8 г (50 миллимоль) 2-(2-гидроксиэтил)-1,1- диметилпирролидинтозилата.
Очистка осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле и обработки с помощью ионообменника амберлита МВЗ.
Выход: 6,0 г (35%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 61,91 H 11,26 N 3,01
Найдено, %:
C 61,82 H 11,69 N 3,21
C 61,93 H 11,86 N 3,28
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метано/1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10), Rf = 0,38.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 61,91 H 11,26 N 3,01
Найдено, %:
C 61,82 H 11,69 N 3,21
C 61,93 H 11,86 N 3,28
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метано/1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10), Rf = 0,38.
Пример 19: октадецил-2-(1,1-диметилпирролидинио-2-ил)этил-фосфат
C26H54NO4P (475,697) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 г (38 миллимоль) октадеканола, 3,9 мл (42 миллимоль) хлорокиси фосфора, 13 + 16 мл пиридина и 15,8 г (50 миллимоль) 2-(2-гидроксиэтил)-1,1- диметилпирролидинтозилата.
C26H54NO4P (475,697) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 г (38 миллимоль) октадеканола, 3,9 мл (42 миллимоль) хлорокиси фосфора, 13 + 16 мл пиридина и 15,8 г (50 миллимоль) 2-(2-гидроксиэтил)-1,1- диметилпирролидинтозилата.
Очистка осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле и обработки с помощью ионообменника амберлита МВЗ.
Выход: 7,8 г (43%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 64,43 H 11,44 N 2,89
Найдено, %:
C 64,69 H 11,77 N 2,64
C 64,84 H 11,88 N 2,69
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10), Rf = 0,35.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 64,43 H 11,44 N 2,89
Найдено, %:
C 64,69 H 11,77 N 2,64
C 64,84 H 11,88 N 2,69
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10), Rf = 0,35.
Пример 20: гексадецил-(1,1-диметилпирролидинио-2-ил)-метилфосфат
C23H48NO4P (433,616) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 9,21 г (30 миллимоль) гексадеканола, 3,9 мл (42 миллимоль) хлорокиси фосфора, 13 + 16 мл пиридина и 15,1 г (50 миллимоль) 2 - гидроксиметил-1,1-диметилпирролидинтозилата.
C23H48NO4P (433,616) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 9,21 г (30 миллимоль) гексадеканола, 3,9 мл (42 миллимоль) хлорокиси фосфора, 13 + 16 мл пиридина и 15,1 г (50 миллимоль) 2 - гидроксиметил-1,1-диметилпирролидинтозилата.
Очистка осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле и обработки с помощью ионообменника амберлита МВЗ.
Выход: 8,3 г (51%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 62,41 H 11,16 N 3,16
Найдено, %:
C 62,09 H 11,48 N 3,01
C 62,25 H 11,66 N 3,09
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,33
Пример 21: октадецил-(1,1-диметилпирролидинио-2-ил)метил-фосфат
C25H52NO4P (461,67) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 г (38 миллимоль) октадеканола, 3,9 мл (42 миллимоль) хлорокиси фосфора, 13 + 16 мл пиридина и 15,1 г (50 миллимоль) 2-гидроксиметил-1,1- диметилпирролидинтозилата.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 62,41 H 11,16 N 3,16
Найдено, %:
C 62,09 H 11,48 N 3,01
C 62,25 H 11,66 N 3,09
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,33
Пример 21: октадецил-(1,1-диметилпирролидинио-2-ил)метил-фосфат
C25H52NO4P (461,67) • 1/2 H2O
Получение аналогично примеру 5 из 10,3 г (38 миллимоль) октадеканола, 3,9 мл (42 миллимоль) хлорокиси фосфора, 13 + 16 мл пиридина и 15,1 г (50 миллимоль) 2-гидроксиметил-1,1- диметилпирролидинтозилата.
Очистка осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле и обработки с помощью ионообменника амберлита МВЗ.
Выход: 9,0 г (52%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 63,80 H 11,35 N 2,98
Найдено, %:
C 63,13 H 11,57 N 2,84
C 63,55 H 11,66 N 2,82
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,35
Пример 22: гексадецил-(1-хинуклидинио-3-ил)-фосфат
C24H48NO4P (445,64) • 1,5 H2O
2,7 мл (30 миллимоль) хлорокиси фосфора растворяют в 25 мл хлороформа, охлаждают до 5 - 10oC и в течение одного чага каплями смешивают с раствором из 6,4 г (26 миллимоль) гексадеканола и 10 мл пиридина в 50 мл хлороформа. После получасового дополнительного перемешивания при комнатной температуре добавляется раствор из 4,5 г (35 миллимоль) 3 - гидроксихинуклидина и 5 мл пиридина в 10 мл хлороформа. После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре раствор гидролизуется с помощью 15 мл воды и дополнительно перемешивается в течение получаса. Затем дважды осуществляют промывание соответственно с помощью 100 мл раствора вода/метанол (1:1) и концентрируют органическую фазу после сушки с помощью сульфата магния до сухости. Остаток хроматографируется на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол 80:25 и затем метиленхлорид/метанол/25-процентный аммиак. Содержащие продукт фракции очищают, выпаривают до сухости и с целью кристаллизации смешивают с ацетоном. Сушка осуществляется в вакууме с помощью P2O5.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 63,80 H 11,35 N 2,98
Найдено, %:
C 63,13 H 11,57 N 2,84
C 63,55 H 11,66 N 2,82
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1 M ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70 : 40 : 10) Rf = 0,35
Пример 22: гексадецил-(1-хинуклидинио-3-ил)-фосфат
C24H48NO4P (445,64) • 1,5 H2O
2,7 мл (30 миллимоль) хлорокиси фосфора растворяют в 25 мл хлороформа, охлаждают до 5 - 10oC и в течение одного чага каплями смешивают с раствором из 6,4 г (26 миллимоль) гексадеканола и 10 мл пиридина в 50 мл хлороформа. После получасового дополнительного перемешивания при комнатной температуре добавляется раствор из 4,5 г (35 миллимоль) 3 - гидроксихинуклидина и 5 мл пиридина в 10 мл хлороформа. После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре раствор гидролизуется с помощью 15 мл воды и дополнительно перемешивается в течение получаса. Затем дважды осуществляют промывание соответственно с помощью 100 мл раствора вода/метанол (1:1) и концентрируют органическую фазу после сушки с помощью сульфата магния до сухости. Остаток хроматографируется на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол 80:25 и затем метиленхлорид/метанол/25-процентный аммиак. Содержащие продукт фракции очищают, выпаривают до сухости и с целью кристаллизации смешивают с ацетоном. Сушка осуществляется в вакууме с помощью P2O5.
Выход: 4,95 (44%) гексадецил-(хинуклидинио-3-ил)-фосфат.
4,95 г. (11,5 миллимоль) гексадецил -(хинуклидинио-3-ил)-фосфата растворяют в 30 мл метанола, смешивают с 13,7 г (69 миллимоль) карбоната калия, 8,5 мл воды и каплями при хорошем перемешивании с раствором из 3,3 мл (35 миллимоль) диметилсульфата в 5 мл метанола. После перемешивания в течение 14 ч при комнатной температуре отфильтровывают неорганические соли, фильтрат концентрируют до сухости и остаток растворяют в метиленхлориде. После фильтрования хроматографируют на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол/-25-процентный аммиак 70:30:5. Содержащие продукт фракции объединяют, выпаривают до сухости и с целью кристаллизации смешивают с ацетоном. Сушка осуществляется в вакууме с помощью P2O5.
Выход: 2,7 г (48%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 60,99 H 10,88 N 2,96
Найдено, %:
C 61,38 H 11,04 N 3,29
C 61,46 H 11,22 N 3,25
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 25-процентный аммиак 70:40:10) Rf=0,44
Пример 23: октадецил-(1-метилхинуклидинио-3-ил)-фосфат
C26H52NO4P(473,68)•2H20
Получение аналогично примеру 5 из 18,3 г (67,5 миллимоль) октадеканола, 7,0 мл (75 миллимоль) хлорокиси фосфора, 18 + 20 мл пиридина и 28,3 (90 миллимоль) 3-гидрокси-1-метилхинуклидинтозилата. Очистка осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле и обработки с помощью ионообменника амберлита МВ 3.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 60,99 H 10,88 N 2,96
Найдено, %:
C 61,38 H 11,04 N 3,29
C 61,46 H 11,22 N 3,25
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 25-процентный аммиак 70:40:10) Rf=0,44
Пример 23: октадецил-(1-метилхинуклидинио-3-ил)-фосфат
C26H52NO4P(473,68)•2H20
Получение аналогично примеру 5 из 18,3 г (67,5 миллимоль) октадеканола, 7,0 мл (75 миллимоль) хлорокиси фосфора, 18 + 20 мл пиридина и 28,3 (90 миллимоль) 3-гидрокси-1-метилхинуклидинтозилата. Очистка осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле и обработки с помощью ионообменника амберлита МВ 3.
Выход: 18,4 г (57%)
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 61,27 H 11,07 N 2,75
Найдено, %:
C 61,27 H 10,91 N 2,45
C 61,95 H 11,23 N 2,51
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1М ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70:40:10),
Rf= 0,37
(1-бутанол/ледяная уксусная кислота/ вода 40:10/10),
Rf=0,13
Пример 24: гексадецил -(1,1-диметилтропанио-4-ил)-фосфат
C25H50NO4P (459,654)•H2O
Получение аналогично примеру 5 из 12,1 г (50 миллимоль) гексадеканола, 5,1 мл (55 миллимоль) хлорокиси фосфора, 17 + 40 мл пиридина и 21,3 г (65 миллимоль) 4-гидрокси- 1,1-тропантозилата. Очистка осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле обработки с помощью ионообменника амберлита МВ 3 и перекристаллизации из ацетона.
Элементный анализ:
Рассчитано, %:
C 61,27 H 11,07 N 2,75
Найдено, %:
C 61,27 H 10,91 N 2,45
C 61,95 H 11,23 N 2,51
Хроматограмма тонкослойной хроматографии: (хлороформ/метанол/ 1М ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70:40:10),
Rf= 0,37
(1-бутанол/ледяная уксусная кислота/ вода 40:10/10),
Rf=0,13
Пример 24: гексадецил -(1,1-диметилтропанио-4-ил)-фосфат
C25H50NO4P (459,654)•H2O
Получение аналогично примеру 5 из 12,1 г (50 миллимоль) гексадеканола, 5,1 мл (55 миллимоль) хлорокиси фосфора, 17 + 40 мл пиридина и 21,3 г (65 миллимоль) 4-гидрокси- 1,1-тропантозилата. Очистка осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле обработки с помощью ионообменника амберлита МВ 3 и перекристаллизации из ацетона.
Выход : 11,3 г (49%)
Элементный анализ :
Рассчитано, %:
C 62,86 H 10,97 N 2,93
Найдено, %:
C 62,45 H 11,52 N 2,82
C 62,58 H 11,52 N 2,75
Хроматограмма тонкослойной хроматографии : (хлороформ/метанол/ 1 М ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70:40:10).
Элементный анализ :
Рассчитано, %:
C 62,86 H 10,97 N 2,93
Найдено, %:
C 62,45 H 11,52 N 2,82
C 62,58 H 11,52 N 2,75
Хроматограмма тонкослойной хроматографии : (хлороформ/метанол/ 1 М ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70:40:10).
Rf=0,28
Пример 25 : октадецил - (1,1-диметилтропанио-4-ил)-фосфат
C27H54NO4P (487,708)
Получение аналогично примеру 5 из 13,5 г (50 миллимоль) октадеканола, 5,1 мл (55 миллимоль) хлорокиси фосфора, 17 + 20 мл пиридина и 21,3 г (65 миллимоль) 4-гидрокси-1,1-диметилтропантозилата. Очистка осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле и обработки с помощью ионообменника амберлита МВ 3.
Пример 25 : октадецил - (1,1-диметилтропанио-4-ил)-фосфат
C27H54NO4P (487,708)
Получение аналогично примеру 5 из 13,5 г (50 миллимоль) октадеканола, 5,1 мл (55 миллимоль) хлорокиси фосфора, 17 + 20 мл пиридина и 21,3 г (65 миллимоль) 4-гидрокси-1,1-диметилтропантозилата. Очистка осуществлялась путем растворения в 96-процентном этаноле и обработки с помощью ионообменника амберлита МВ 3.
Выход : 10,7 г (44%)
Элементный анализ:
Рассчитано :
C 66,49 H 11,16 N 2,87
Найдено:
C 65,72 H 11,48 N 2,64
C 66,27 H 11,78 N 2,65
Хроматограмма тонкослойной хроматографии : (хлороформ/метанол/ 1 М ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70:40:10),
Rf = 0,22
Фармакологические данные представлены в таблице.
Элементный анализ:
Рассчитано :
C 66,49 H 11,16 N 2,87
Найдено:
C 65,72 H 11,48 N 2,64
C 66,27 H 11,78 N 2,65
Хроматограмма тонкослойной хроматографии : (хлороформ/метанол/ 1 М ацетата натрия в 25-процентном аммиаке 70:40:10),
Rf = 0,22
Фармакологические данные представлены в таблице.
DMDA-индуцированная карцинома молочной железы крысы
Самка крыс Sprague - Dawley, которым было 50 дней отроду, (Селекционный центр Моллегарда, ДК-4236 Ejby) вводили орально разовой дозой по 20 мг на животное 7,12-диметилбенз(а)антрацен (DMBA), растворенный в 1 мл оливкового масла. Первые опухоли развиваются приблизительно спустя месяц после введения DMBA. Вес опухолей оценивали пальпацией (ощупыванием) и сравнением с заранее заготовленными моделями из пластилина аналогично Druckrey et al. Определяется вес модели и с помощью коэффициента, учитывающего различия в удельном весе опухолевой ткани и пластилина, пересчитывают в опухолевые веса. Надежность этого метода проверялась одновременным определением весов 99 индивидуальных опухолей, с одной стороны, посредством пальпации, а с другой стороны, путем непосредственного взвешивания вырезанных опухолей. Статистическая обработка дала в результате коэффициент корреляции 0,98.
Самка крыс Sprague - Dawley, которым было 50 дней отроду, (Селекционный центр Моллегарда, ДК-4236 Ejby) вводили орально разовой дозой по 20 мг на животное 7,12-диметилбенз(а)антрацен (DMBA), растворенный в 1 мл оливкового масла. Первые опухоли развиваются приблизительно спустя месяц после введения DMBA. Вес опухолей оценивали пальпацией (ощупыванием) и сравнением с заранее заготовленными моделями из пластилина аналогично Druckrey et al. Определяется вес модели и с помощью коэффициента, учитывающего различия в удельном весе опухолевой ткани и пластилина, пересчитывают в опухолевые веса. Надежность этого метода проверялась одновременным определением весов 99 индивидуальных опухолей, с одной стороны, посредством пальпации, а с другой стороны, путем непосредственного взвешивания вырезанных опухолей. Статистическая обработка дала в результате коэффициент корреляции 0,98.
Крыс с общей массой опухоли 1 г случайным образом распределяют в различные по дозам группы и контрольную группу, так что в каждой группе находится по 6-7 животных. Благодаря этому обеспечивается приблизительно равномерное распределение опухолей с различными инкубационными периодами, общими весами и количеством отдельных узлов в экспериментальных группах. Непосредственно после рандомизации начинается терапевтический опыт. Испытательные вещества растворяют в 0,9-процентном растворе NaCl и вводят в организм посредством желудочного зонда. После дачи последней дозы животные наблюдаются по меньшей мере 7 дней а опухолевые веса регистрируются. Контрольные животные получают водопроводную воду согласно схеме лечения. Результаты подсчитывают и выражают в виде показателя замедления роста (WHI) - нем. = Wackstumshemmungs index = то же, что и GII в процентах.
где
Wc средняя разность веса опухолей в контрольной группе считая на вид лечения
Wt - средняя разность веса опухолей в лечебной группе считая на вид лечения.
Условия содержания животных.
Все животные содержатся в специфически свободных от патогенов условиях (SPF) с неограниченным доступов к воде (подкисленной до pH 3) и корму (стандартный лабораторный корм Альтромин 1324).
КВ-опухоль в "голых" мышах.
В опытах используют самок "голых" мышей NMRI - nu/nu, которым отроду 9-10 недель (Селекционный и исследовательский центр Бомхольдгарда, ДК-8680 Ry). Фрагменты человеческой КВ-опухоли (средний диаметр 2 мм) трансплантируют подкожно в правый бок. Животных группируют случайным образом и лечебную и контрольную группы, состоящие каждая из 7 животных. Лечение начинается, когда имплантат достигнет веса приблизительно 2 г. Вес опухолей оценивается путем пальпации (ощупывания) и сравнения с предварительно изготовленными пластилиновыми моделями аналогично Druckrey et al. Определяют вес моделей и пересчитывают посредством коэффициента, учитывающего различия в удельном весе опухолевой ткани и пластилина, в опухолевые ткани. Надежность этого метода проверялась путем одновременного определения весов 99 индивидуальных опухолей, с одной стороны, посредством пальпации, с другой стороны, путем непосредственного взвешивания вырезанных опухолей. Статистическая обработка дала в результате коэффициент корреляции 0,98.
где
Wc - средняя разность опухолевых весов в контрольной группе, отнесенная на вид лечения
Wt средняя разность в опухолевых весах в лечебной группе, отнесенная на вид лечения.
Условия содержания животных.
Все животные содержатся в специфически свободных от патогена условиях (SPF) с неограниченным доступом к воде (подкислена до pH 3) и корму (стандартный лабораторный корм Альтромин 1324).
Пример на получение таблеток.
500 г активного вещества согласно изобретению, 500 г кукурузного крахмала и 40 г высокодисперсного оксида кремния просеивают и затем смешивают в течение 20 мин в подходящем смесителе. Смесь гранулируют 220 г воды, пропускают через сито с размером ячеек 2,5 мм и сушат при 40oC 65 мин на решетках. Образовавшийся таким образом гранулят просеивают вместе с 620 г кукурузного крахмала, 400 г микрокристаллической целлюлозы, 400 г вторичного фосфата кальция и 10 г высокодисперсного оксида кремния и смешивают в течение 30 мин. Затем добавляют 10 г стеарата магния и еще раз смешивают в течение 5 мин. Полученную таким образом массу прессуют в таблетки весом по 250 мг. Одна таблетка содержит 60 мг действующего начала.
Пример на получение растворимых в желудочном соке пленочных таблеток.
В 400 г нагретой воды при перемешивании вносят 31,25 г полиэтиленгликоля 800 и 75 г гидроксипропилметилцеллюлозы и растворяют. В подходящем сосуде гомогенизируют 93,2 г воды вместе с 0,63 г симетикона и 25 г тиоксида титана. Обе жидкости затем после охлаждения до комнатной температуры смешивают друг с другом. Полученную суспензию затем распыляют на 2500 г ядер. Одна полученная таким образом пленочная таблетка весит 256 мг и содержит 50 мг действующего начала.
Claims (9)
1. Производные фосфолипидов общей формулы I
в которой R - алкильный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью с 10 - 24 атомами углерода, который может также содержать двойные или тройные связи;
R1 и R2 независимо друг от друга - водород или каждый неразветвленный, разветвленный циклический насыщенный или ненасыщенный алкильный остаток с 1 - 6 атомами углерода, который может также содержать Cl-, OH- или NH2-группу и причем два этих радикала могут быть соединены также в кольцо;
A - простая связь или одна из групп формул II, III, IV, V, VI
-CH2-CH2-CH2-O-; (II)
-CH2-CH2-O-; (III)
-S-(CH2)8-O-; (V)
причем группы формул II и VI ориентированы таким образом, что атом кислорода соединен с атомом фосфора соединения I;
X - атом кислорода или серы или NH, если A - простая связь, или атом кислорода или серы, если A - одна из групп формул II - IV;
Y равен 0 или является натуральным числом от 1 до 3;
m и n независимо друг от друга равны 0 или являются натуральными числами при условии, что m + n равны от 2 до 8.
в которой R - алкильный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью с 10 - 24 атомами углерода, который может также содержать двойные или тройные связи;
R1 и R2 независимо друг от друга - водород или каждый неразветвленный, разветвленный циклический насыщенный или ненасыщенный алкильный остаток с 1 - 6 атомами углерода, который может также содержать Cl-, OH- или NH2-группу и причем два этих радикала могут быть соединены также в кольцо;
A - простая связь или одна из групп формул II, III, IV, V, VI
-CH2-CH2-CH2-O-; (II)
-CH2-CH2-O-; (III)
-S-(CH2)8-O-; (V)
причем группы формул II и VI ориентированы таким образом, что атом кислорода соединен с атомом фосфора соединения I;
X - атом кислорода или серы или NH, если A - простая связь, или атом кислорода или серы, если A - одна из групп формул II - IV;
Y равен 0 или является натуральным числом от 1 до 3;
m и n независимо друг от друга равны 0 или являются натуральными числами при условии, что m + n равны от 2 до 8.
2. Производные фосфолипидов по п.1 общей формулы I, в которой X - атом кислорода.
3. Производные фосфолипидов по п.1 или 2 общей формулы I, в которой A - простая связь.
4. Производные фосфолипидов по пп.1 - 3 общей формулы I, в которой R1 и R2 являются соответственно метиловыми группами.
5. Производное фосфолипидов по пп.1 - 4 общей формулы I, отличающееся тем, что таким производным является октадецил-(1,1-диметилпиперидино-4-ил)-фосфат, октадецил-(1,1-диметилгексагидроазефино-4-ил)-фосфат.
6. Способ получения производных фосфолипидов формулы I по пп.1 - 5, отличающийся тем, что соединение общей формулы VII
R-X-A-H,
где R, X и A имеют указанные в п.1 значения,
вводят в реакцию взаимодействия с фосфороксотрихлоридом в присутствии подходящего вспомогательного основания с растворителем или без растворителя с последующей обработкой полученного продукта соединением общей формулы VIII
где R1 и R2, Y, m и n имеют указанные в п.1 значения;
Y- - галогенид, мезилат или тозилат,
или соединением общей формулы IX
где R1, Y, m и n имеют указанные в п.1 значения,
и гидролизом, причем в случае использования соединения формулы IX осуществляют последующее алкилирование полученного продукта с помощью
R2 - Y,
где R2 - как указано в п.1 формулы;
Y - галогенид, мезилат или тозилат.
R-X-A-H,
где R, X и A имеют указанные в п.1 значения,
вводят в реакцию взаимодействия с фосфороксотрихлоридом в присутствии подходящего вспомогательного основания с растворителем или без растворителя с последующей обработкой полученного продукта соединением общей формулы VIII
где R1 и R2, Y, m и n имеют указанные в п.1 значения;
Y- - галогенид, мезилат или тозилат,
или соединением общей формулы IX
где R1, Y, m и n имеют указанные в п.1 значения,
и гидролизом, причем в случае использования соединения формулы IX осуществляют последующее алкилирование полученного продукта с помощью
R2 - Y,
где R2 - как указано в п.1 формулы;
Y - галогенид, мезилат или тозилат.
7. Способ получения производных фосфолипидов формулы I по п.6, отличающийся тем, что раствор соединений формулы I обрабатывают в органическом растворителе ионообменником совместного H-OH-ионирования или смесью кислого и основного ионообменников, или кислым и затем основным ионообменником, или наоборот.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым действием, содержащая в качестве активного начала производное фосфолипидов и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве производного фосфолипидов она содержит эффективное количество одного или нескольких соединений по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей.
9. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевым действием, включающий смешение производного фосфолипидов с фармацевтически приемлемыми целевыми добавками, отличающийся тем, что в качестве производного фосфолипидов используют эффективное количество одного или нескольких соединений по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4222910A DE4222910A1 (de) | 1992-07-11 | 1992-07-11 | Neue Phospholipidderivate |
DEP4222910.3 | 1992-07-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU93047049A RU93047049A (ru) | 1996-09-20 |
RU2108336C1 true RU2108336C1 (ru) | 1998-04-10 |
Family
ID=6463031
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU93047049A RU2108336C1 (ru) | 1992-07-11 | 1993-07-09 | Производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0579939B1 (ru) |
JP (1) | JP3311431B2 (ru) |
KR (1) | KR100297180B1 (ru) |
CN (1) | CN1039012C (ru) |
AT (1) | ATE176477T1 (ru) |
AU (1) | AU664101B2 (ru) |
BR (1) | BR9302809A (ru) |
CA (2) | CA2100228C (ru) |
CZ (1) | CZ290863B6 (ru) |
DE (2) | DE4222910A1 (ru) |
DK (1) | DK0579939T3 (ru) |
EE (1) | EE03140B1 (ru) |
ES (1) | ES2129053T3 (ru) |
FI (1) | FI111262B (ru) |
GR (1) | GR3029602T3 (ru) |
HR (1) | HRP931046B1 (ru) |
HU (1) | HU218783B (ru) |
IL (1) | IL106289A (ru) |
LT (1) | LT3113B (ru) |
LV (1) | LV10870B (ru) |
MX (1) | MX9304133A (ru) |
NO (1) | NO306468B1 (ru) |
PL (3) | PL175607B1 (ru) |
RU (1) | RU2108336C1 (ru) |
SG (1) | SG46249A1 (ru) |
SI (1) | SI9300365B (ru) |
SK (1) | SK283827B6 (ru) |
TW (1) | TW304956B (ru) |
UA (1) | UA40567C2 (ru) |
YU (1) | YU49079B (ru) |
ZA (1) | ZA934971B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080161251A1 (en) | 2005-01-21 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical Compounds |
EP1800684A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-27 | Zentaris GmbH | Novel alkyl phospholipid derivatives and uses thereof |
JP5232009B2 (ja) * | 2005-12-19 | 2013-07-10 | エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 低減された細胞毒性を有するアルキルリン脂質誘導体並びにそれらの使用 |
EP1869981A1 (de) * | 2006-06-21 | 2007-12-26 | Staatliches Weinbauinstitut Freiburg | Alkylphospholipide und Lyso-Phospholipide zur Bekämpfung von Pflanzenpathogenen |
WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2073803B1 (en) | 2006-10-12 | 2018-09-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4444766A (en) * | 1980-10-21 | 1984-04-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Sulfur-containing phospholipid compounds and therapeutic compositions |
JPS5984824A (ja) * | 1982-11-08 | 1984-05-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗腫瘍剤 |
DE3530767A1 (de) * | 1985-08-28 | 1987-03-12 | Max Planck Gesellschaft | Mittel gegen multiple sklerose |
IE59777B1 (en) * | 1985-12-04 | 1994-04-06 | Max Planck Gesellschaft | Medicaments |
ES2036210T3 (es) * | 1986-07-14 | 1993-05-16 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Un procedimiento para la preparacion de un derivado de glicerol. |
US4962096A (en) * | 1987-03-24 | 1990-10-09 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Heterocyclic glycerol derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
DE3906952A1 (de) * | 1989-03-04 | 1990-09-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3942933A1 (de) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von alkylphospholipiden als antivirale arzneimittel und neue phospholipid-derivate |
DE4114586A1 (de) * | 1991-05-04 | 1992-11-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsaeurederivate, neue azacyclodiphosphonsaeurederivate sowie verfahren zu deren herstellung |
-
1992
- 1992-07-11 DE DE4222910A patent/DE4222910A1/de not_active Ceased
-
1993
- 1993-06-01 TW TW082104345A patent/TW304956B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-06-03 ES ES93108904T patent/ES2129053T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 DK DK93108904T patent/DK0579939T3/da active
- 1993-06-03 EP EP93108904A patent/EP0579939B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 AT AT93108904T patent/ATE176477T1/de active
- 1993-06-03 DE DE59309355T patent/DE59309355D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-03 SG SG1996001626A patent/SG46249A1/en unknown
- 1993-06-04 LT LTIP620A patent/LT3113B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 CZ CZ19931249A patent/CZ290863B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-28 SK SK670-93A patent/SK283827B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-07-06 YU YU47393A patent/YU49079B/sh unknown
- 1993-07-08 PL PL93318680A patent/PL175607B1/pl unknown
- 1993-07-08 PL PL93318679A patent/PL177811B1/pl unknown
- 1993-07-08 JP JP16911493A patent/JP3311431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-08 NO NO932502A patent/NO306468B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-08 PL PL93299624A patent/PL173388B1/pl unknown
- 1993-07-09 ZA ZA934971A patent/ZA934971B/xx unknown
- 1993-07-09 FI FI933165A patent/FI111262B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 MX MX9304133A patent/MX9304133A/es active IP Right Grant
- 1993-07-09 UA UA93002052A patent/UA40567C2/ru unknown
- 1993-07-09 AU AU41864/93A patent/AU664101B2/en not_active Expired
- 1993-07-09 CA CA002100228A patent/CA2100228C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-09 IL IL10628993A patent/IL106289A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 RU RU93047049A patent/RU2108336C1/ru active
- 1993-07-09 BR BR9302809A patent/BR9302809A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-09 CA CA002511753A patent/CA2511753C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-09 HR HR931046A patent/HRP931046B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-09 SI SI9300365A patent/SI9300365B/sl unknown
- 1993-07-09 HU HU9301992A patent/HU218783B/hu unknown
- 1993-07-10 KR KR1019930012980A patent/KR100297180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-10 CN CN93108564A patent/CN1039012C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-12 LV LVP-93-988A patent/LV10870B/lv unknown
-
1994
- 1994-10-25 EE EE9400199A patent/EE03140B1/xx unknown
-
1999
- 1999-03-08 GR GR990400689T patent/GR3029602T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0830863B1 (de) | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel | |
ES2203828T3 (es) | Pirroles como inhibidores de spla2. | |
DK167808B1 (da) | Methylen-bisphosphonsyrederivat, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk sammensaetning indeholdende disse derivater | |
US3577446A (en) | Phosphatidylalkanolamine derivatives | |
NZ209275A (en) | Steroids and pharmaceutical compositions | |
US5294608A (en) | Guanidinoalkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use | |
RU2108336C1 (ru) | Производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
FI92707B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten estramustiiniestereiden valmistamiseksi | |
JPH10503507A (ja) | ベータ3−アドレナリン受容体アゴニストおよびベータ1およびベータ2−アドレナリン受容体アンタゴニストとして有用なアリールオキシおよびアリールチオプロパノールアミン誘導体、およびその医薬組成物 | |
US4152445A (en) | 1-(3-Hydroxyalk-1-yl)-5-(carboxyalkyl)hydantoin derivatives | |
US6172050B1 (en) | Phospholipid derivatives | |
IL34238A (en) | Morpholinyl ethers and process for their preparation | |
US5795891A (en) | Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient | |
JP3176720B2 (ja) | 抗新生物作用を有する薬剤、オクタデシル−[2−(n−メチルピペリジノ)−エチル]−ホスフェートの製造及び精製法及び薬剤の製法 | |
JPH04211631A (ja) | オキサポリ酸のアルカリ土類金属塩、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
JP4354016B2 (ja) | 新規プリン誘導体およびこれを含む医薬組成物 | |
EA001959B1 (ru) | Новые производные пентаэритрита, их получение и применение , а также промежуточные продукты для их синтеза | |
JPH0667880B2 (ja) | gem−ジハロ−1,8−ジアミノ−4−アザ−オクタン類 | |
RU2126413C1 (ru) | Производные фосфолипидов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
US4496577A (en) | Imidazolidinone prostaglandins, compositions and use | |
US4612324A (en) | Imidazole derivatives for treating joint diseases and Wilson's disease | |
US4267126A (en) | N-(Phosphonoacetyl)-L-aspartic acid compounds | |
IL37224A (en) | Pharmaceutical preparations containing 3 - acyloxypropyl - 2 - trimethyl ammonium (noble phosphates | |
US3475537A (en) | Steroid esters | |
CH648040A5 (en) | Process for the preparation of alkyl glycerophosphatides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |