EA001959B1 - Новые производные пентаэритрита, их получение и применение , а также промежуточные продукты для их синтеза - Google Patents

Новые производные пентаэритрита, их получение и применение , а также промежуточные продукты для их синтеза Download PDF

Info

Publication number
EA001959B1
EA001959B1 EA199900363A EA199900363A EA001959B1 EA 001959 B1 EA001959 B1 EA 001959B1 EA 199900363 A EA199900363 A EA 199900363A EA 199900363 A EA199900363 A EA 199900363A EA 001959 B1 EA001959 B1 EA 001959B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
bis
nitriloxymethyl
nitryloxy
compound
nitryloxymethyl
Prior art date
Application number
EA199900363A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900363A1 (ru
Inventor
Ульрих Хесс
Анне-Катрин Виндек
Хольгер Брозиг
Original Assignee
Альфарма-Изис Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19641667A external-priority patent/DE19641667A1/de
Priority claimed from DE1996152345 external-priority patent/DE19652345A1/de
Priority claimed from DE19726812A external-priority patent/DE19726812A1/de
Application filed by Альфарма-Изис Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Альфарма-Изис Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA199900363A1 publication Critical patent/EA199900363A1/ru
Publication of EA001959B1 publication Critical patent/EA001959B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C06—EXPLOSIVES; MATCHES
    • C06B—EXPLOSIVES OR THERMIC COMPOSITIONS; MANUFACTURE THEREOF; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS EXPLOSIVES
    • C06B25/00—Compositions containing a nitrated organic compound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C06—EXPLOSIVES; MATCHES
    • C06B—EXPLOSIVES OR THERMIC COMPOSITIONS; MANUFACTURE THEREOF; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS EXPLOSIVES
    • C06B25/00—Compositions containing a nitrated organic compound
    • C06B25/10—Compositions containing a nitrated organic compound the compound being nitroglycerine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C06—EXPLOSIVES; MATCHES
    • C06B—EXPLOSIVES OR THERMIC COMPOSITIONS; MANUFACTURE THEREOF; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS EXPLOSIVES
    • C06B25/00—Compositions containing a nitrated organic compound
    • C06B25/32—Compositions containing a nitrated organic compound the compound being nitrated pentaerythritol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/42—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing triple carbon-to-carbon bonds, e.g. with metal-alkynes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение описывает новые производные пентаэритрита общих формул I, XIV, XVI, XIX и XXII, заместители которых имеют значения, указанные в описании, и могут быть использованы в качестве фармацевтически активных веществ, в частности, для лечения заболеваний сердца/органов кровообращения.

Description

Данное изобретение относится к новым производным пентаэритрита, их получению и применению, в частности, в качестве фармацевтических композиций, а также к промежуточным продуктам для их синтеза.
Органический сложный эфир азотной кислоты, такой как глицеринтринитрат (ГТН) (Мигге1, Ьапсе!: 80, 113, 151 (1879)), пентаэритритилтетранитрат (ПЭТН) (Кткетапп е! а1., Сйси1а!юп Уо1. XVII, 22 (1958), υδ-Ρδ-2370437; изосорбид-5-мононитрат (Ι8ΜΝ) (ΌΕ-Οδ2221080, ΌΕ-Οδ-2751934, ΌΕ-Ο8-3028873, ΌΕΡδ-2903927, ΌΕ-Οδ-3102947, ΌΕ-Οδ-3124410, ΕΡ-Α1-045076, ΕΡ-Α1-057847, ΕΡ-Α1-059664, ΕΡ-Α1-064194, ΕΡ-Α1-067964, ΕΡ-Α1-143507, υδ-Ρδ-3886186, υδ-Ρδ-4065488, υδ-Ρδ4417065, υδ-Ρδ-4431829), изосорбиддинитрат (ΙδΌΝ) (Ь. Оо1бЬегд, Лс1а Ρ1ινδίο1θβ. δсаηб. 15, 173 (1948)), пропатилнитрат (Мебагб, Мет. ΡοικΙΐΌδ 35: 113 (1953)), тролнитрат (ΕΚ-Ρδ 984523) или никорандил (υδ-Ρδ-4200640) и другие подобные соединения являются вазодилататорами, которые при показаниях в случае стенокардии или ишемической болезни сердца (ΙΗΚ) уже несколько десятилетий находят широкое терапевтическое применение (№1гапдш®, Ρеηίа1οηд®, Мопо1опд® и др.). Описаны также и пентаэритритилнитраты, а также способы их получения ^ипесек. Со11. Схесй. Сйет. Сотт. 27 (1962), 363; Сатр е! а1., 1. Αη. Скет. δοс. 77 (1955), 751). Такую же и даже большую фармакологическую активность при применении в случае вышеупомянутых показаний обнаруживают органические „нитраты нового типа, такие как, например, δΡΜ 3672 (этиловый сложный эфир №[3-нитратопивалоил]-Е-цистеина) (υδ-Ρδ-5284 872) и его производные или производные 1,4-дигидропиридина (^Ο-Α192/02503). Наряду с известным на протяжении многих лет применением веществ с нитрозирующим эффектом описывается их использование для лечения и профилактики заболеваний, причиной которых является чрезмерная концентрация серасодержащих аминокислот в жидкостях организма. Такие болезненные состояния, вызываются врожденными или приобретенными недостатками в метаболизме этих аминокислот и характеризуются повышенной концентрацией упомянутых аминокислот в крови и моче (гомоцистинурия), объединяются общим понятием гомоцистеинамия (^Ο-Α1-92/18002). Коротко описывается и другое использование упомянутых веществ, например, в качестве средства защиты эндотелия (ΌΕ-Α1-4410997), средства против патологического повышения внутриглазного давления (^Ο-Α1-95/13812), средства от дисменореи, дисфункциональных маточных кровотечений, преждевременных родов или запоздалых родов вследствие уменьшения сократимости матки (\νΟ-Α 1-95/13802), средства против климактерических осложнений (^Ο-Α195/13800) или средства против эректильной дисфункции (МегГой, Минск. Меб. Уоскепкскг. 138 (1996), 504-507; Оотаа е! а1., Вг. Меб. 1. 312 (1996), 1512-1515).
С одной стороны, ныне известные органические сложные эфиры азотной кислоты имеют ряд терапевтических недостатков. Такую картину можно наблюдать, например, при так называемой невосприимчивости к нитратам, то есть, ослаблении действия нитратов при высокой дозе или при применении сложного эфира азотной кислоты длительного действия. Это относится и к побочным эффектам, таким как головная боль, головокружение, тошнота, слабость, покраснение кожи, а также угроза резкого падения кровяного давления с рефлекторной тахикардией (МийсЫег, Л^ζηе^т^ΐΐе1^^^киηдеη, УйзепкскаГШске Vе^1ад8де8е118сйай тЬН, δΟΠΙβΗΓΐ 1991). С другой стороны, ПЭТН как активное вещество обладает рядом отличных качеств, в частности, незначительные проявления или полное отсутствие вышеупомянутых побочных эффектов, что оправдывает предпочтительное использование этого соединения в качестве фармацевтической композиции перед другими органическими сложными эфирами азотной кислоты (Сводное издание .^ηΐ;·^Γν11ιπΐν1^ΐΓ;·ιηί!га!, Όγ. О|е1тс11 δΐе^кοрГГ Vе^1ад, ОагтЛабк 1994-1996).
Общеизвестна галеновая обработка органических сложных эфиров азотной кислоты для приготовления фармацевтических композиций для лечения стенокардии или ишемической болезни сердца. Ее проводят общеизвестным для фармацевтов способом и по общеизвестным правилам, причем выбор применяемых технологий и используемых вспомогательных веществ в первую очередь зависит от обрабатываемого активного вещества. Особенно важными являются вопросы химико-физических свойств, формы применения, длительности действия, а также вопрос несовместимости лекарственных веществ со вспомогательными веществами. Для медикаментов, показанных при стенокардии или ишемической болезни сердца, прежде всего описывается пероральное, парентнеральное, подъязычное или чрескожное применение в форме таблеток, драже, капсул, растворов, аэрозолей или пластырей (ΌΌ-Α5-293492, ΌΕ-Αδ2623800, ΌΕ-Οδ-3325652, ΌΕ-Οδ-3328094, ΌΕΡδ-4007705, ΌΕ-Οδ-4038203, Заявка ΤΡ-59/10513 (1982)).
Фактор активации тромбоцитов, 1-алкил-2ацетиловый эфир аналог фосфатидилхолина формулы Н3С-СО-О-СН(СН2-О-(СН2)15-СН3)№2-Ο-ΡΟ2 --Ο^Η2^Η2-Ν+^Η3)3, даже при чрезвычайно низкой концентрации в крови - 0,1 нМ - способен растворять скопления тромбоцитов и ангиэктазию (δΙίΛΌΓ Вюсйет1е, δрекί^ит бег Уйзепзскайеп, Ηе^бе1Ье^д, 1990).
Давно известна также возможность использования органического эфира азотной кислоты в качестве взрывчатого вещества (υ11 таппз Епсук1ораШе бег 1есЬп18сйеп СЫет1е, Βά. 16, 3. Лий., ИгЬап & ЗсЫ\\лг/епЬегд, МипсЫепВегйп, 1965).
Задачей изобретения является получение новых производных пентаэритрита с улучшенной фармакологической активностью, в частности, путем достижения свойств, характерных для пентаэритритилтетранитрата и превосходящих свойства других нитратов. Задача изобретения решается благодаря соединениям общей формулы I сн2-оыо2 р3-с-н1 о,
Р2 где
К1, К2, К3- одинаковые или различные и обозначают СН2-ОЫО2, СН2-ОК4 или К5, причем, по крайней мере,один из заместителей К1К3 идентичен К5,
К4 обозначает Н или С1-С6-алканоил,
К5 обозначает СОК6,
К6 обозначает ОН, ОК7, ΝΗ2, ЫНК7, ЫК72, Ы+К73Х-, ΝΗ8, КК9К10, ΝΒ?1^2 или ΝΗ-ΝΗ2,
К7 обозначает неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил, неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкенил, арил-, аралкил-, гетарил- или гетаралкил,
К8 обозначает С1-С6-алкилиден,
К9, К10 являются различными и обозначают К7,
12
К , К являются одинаковыми или различными Ν^2, Ν+^3Χ-, ΝΗ8, а также
Х обозначает галоген или анионообразующую группу, а также их терапевтически приемлемые соли.
При этом предпочтительны соединения формул ΙΙ-νΐΙ (О2NОСΗ2)2С(СΗ2ОNО2)СОК6, (II) (О2ИОСН2)2С(СОК6)2, (III) О,К(.)СН,С(С(Ж'’);, (IV) (О2ИОСН2)2С(СН2ОК4)СОК6, (V) (О^ОСН2)С(СН2ОЕ4)2СОКб и (VI) (О2^СН2)С(СН2ОЕ4)(СОК6)2, (VII), а также соединения, где
К4 обозначает Н или С1-С6-алканоил и
К6 обозначает ОН, ОК7, Ν^, \Ήί, Ν^2 или Ы+К73Х-, в особенности сложные эфиры и смешанные сложные эфиры, амиды, полуамиды, амидоэфиры, а также соли аммония. Другими предпочтительными формами осуществления изобретения являются соединения с одной, двумя и тремя гидрофильными группами. Это касается, в частности, солей металлов и аммония, сложных эфиров, амидов и гидразидов карбоновых кислот. Особо предпочтительны при этом соединения формул VIII-XIII (О^ОСН2)2С(СН2О^2)СООН, (VIII) (о^ОСН2)2с(сООН)2, (IX) О2^СН2С(СООН)3, (X) (О2^СН2ДС(СН2ОН)СООН, (XI) (о^ОСНДС(СН2ОН)2СООН и (XII) (о^ОСН2)с(СН2ОНХСООН)2, (XIII) особенно 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовая кислота, 2,2-бис(нитрилоксиметил)малоновая кислота и 2-карбокси-2нитрилоксиметилмалоновая кислота.
В качестве исходных соединений пригодны хорошо доступные азотнокислые эфиры пентаэритрита, причем для их получения, как особенно предпочтительный, указывается способ частичного динитрирования пентаэритритилтетранитрата при помощи гидразина (81шесек, Со11. С/есЫ. СЫет. Сотт. 27 (1962), 363 и И8-Р8-3 408 383). Другой способ заключается в нитрировании пентаэритрита до тринитрата, после чего проводят его гидразинолиз до пентаэритритилди- и мононитрата, а также хроматографическое разделение полученной смеси. Также в качестве исходных соединений пригодны 2,2-бис(гидроксиметил)малоновая кислота (Оаи11, КоезсЫ, С.К. НеЬб. Зеапсез Асаб. 8сг (1934), 615; Ви11. 8ос. СЫт. Рг., <5>4 (1937), 1432), а также 2-карбокси-2-гидроксиметилмалоновая кислота (Ниеске1 е! а1., ЫеЬ. Апп. Сйет. 528 (1937), 68). Дальнейшую обработку до необходимых целевых соединений проводят при помощи хорошо известных специалистам реакций и способов. Так, например, благодаря катализированному кислотой взаимодействию нитрилоксиметилированных пропионовой или малоновой кислот или их галогенидов со спиртами или благодаря другим известным специалисту способам этерификаций, таким как переэтерификация, получают соответствующий сложный эфир с хорошим выходом.
Особенно пригодными для этой цели являются, в особенности, неразветвленные и разветвленные первичные, вторичные и третичные С1-С6-алканолы, С1-С6-алкенолы, а также ариловые, гетариловые, аралкиловые и гетаралкиловые спирты. Гомологи амидов кислот, полуамиды или гидразиды получают путем взаимодействия названных галогенидов и сложных эфиров с ЫН3, первичными и вторичными аминами или гидразинами или 1-замещенными гидразинами. Пригодными для этого являются первичные и вторичные алифатические, ароматические и гетероароматические амины или гидразин и 1замещенные гидразины.
Другой формой осуществления изобретения являются соединения общей формулы XIV (СН2-0М02)т (К13СО)Р-С-(СН2-ОН)П (СН2-СОР13)0 где К13 обозначает группу формулы XV
-О-СН2-С(СН2ОН)ДСН2О^2)Г (XV), а т - г обозначают целые числа, для которых т+п+о+р=4, ц+г=3, т и/или г > 1 и о и/или р > 1.
При этом наиболее предпочтителен 3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропиловый эфир 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты.
Соединения формулы XIV получают, в частности, из соединений формул νΙΙΙ-ΧΙΙΙ, например, 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты (три-ПК) 2,2-бис (нитрилоксиметил)малоновой кислоты (бисМК) или 2-карбокси-2-нитрилоксиметилмалоновой кислоты (КН-МК) путем взаимодействия с производными пентаэритритила формулы χν.1
НО-СН2-С(СН2ОН)Ч(СН2ОХО2)Г (Χν.1)
Таким же образом используют производные соединений формул νΙΙΙ-χΙΙΙ, например, производные три-ПК, бис-МК, КН-МК или Χν.1 в качестве исходных соединений для синтеза соединений ΧΙν, функциональные группы которых в качестве пригодных исходных групп открывают специалистам доступ к целевым соединениям через реакции эстерификации. При этом взаимодействие осуществляют общеизвестными способами получения сложных эфиров. Соединения формул νΙΙΙ-ΧΙΙΙ, например, триПК, бис-МК, КН-МК, а также их производные, кроме того, по аналогии пригодны в качестве кислотных компонентов для получения сложных эфиров, спиртовые компоненты которых образуются частично нитрированными многоатомными спиртами, в частности, изосорбидмононитратом, 1-нитроглицерином, 2-нитроглицерином, 1,2-динитроглицерином, 1,3-динитроглицерином или частично нитрированным эритритом. Эти сложные эфиры также включены в объем данного изобретения.
Другой формой осуществления изобретения являются соединения общей формулы ΧνΙ 0Η2-0Ν02
К16-СН2-С-СН2-Т?14 (XVI), сн2-к15 где
К14, К15, К16 одинаковые или различные и обозначают Н, ОК19, О1ЧО2ОК17 или К18
К17 обозначает СОК13 или К23,
К18 обозначает О(РО2Н)ОК20, О(РО2Н) ОК22, О8О2ОК22 или СООК19,
К19 обозначает Н, неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил,
К20 обозначает неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил-К21,
К21 обозначает ΝΒΛ, Х+К19з или Х+К19 3Х-;
К обозначает К , арил или NК 2,
К23 обозначает 3- или 5-карбонильный радикал замещенной, при необходимости, в 2, 4 и/или 6-позиции 1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, 1-замещенный пирролидин-2-карбонильный радикал, Νкарбонильный радикал замещенного сиднонимина, радикал
-СО-СН^НСОК19)-СК19 2-8^О, радикал
-СО-СН^Н2)-СК192-8^О или радикал -N4С11(СООК19)-СК192-8-М.) и
Χ обозначает галоген или пригодную анионообразующую группу, а также их терапев тически приемлемые соли, за исключением комбинаций
К14 = К15 = К16 = ΘΝΘ2;
К14 = ОН, К15 = К16 = ΘΝΘ2;
К14 = К15 = ОН, К16 = ΘΝΘ2; и
К14 = К15 = К16 = ОН.
Предпочтительны соединения, где К14 обозначает ОК19 или К18, а также К15, К16 обозначают ОNО2, и
К18 обозначает СООК19, в особенности, соединения формулы ΧνΙΙ (О^ОСН2)3С-СН2-СООВ19 (ΧνΙΙ), где К19 обозначает Н, метил, этил, Να или К, а также соединения формулы ΧνΙΙΙ (О2ХОСН2)3С-СН2-ОК19 (ΧνΙΙΙ), где К19 метил или этил.
В качестве исходного соединения пригоден широкодоступный монобромпентаэритрит (^алт/опек е! а1., Огд. 8уп!йе8е8 Со11. νοί. Ιν [1963] 681) и бис-[2,2,2-три(нитрилоксиметил)] этиловый эфир (ЕпебпсЕ е! а1., В. 63 [1930] 2683). Дальнейшую обработку до получения отдельных целевых соединений проводят при помощи соответствующих хорошо известных специалисту реакций и способов. Так, возможны 2 многоступенчатых способа синтеза 4нитрилокси-3,3-бис-(нитрилоксиметил)бутановой кислоты, исходя из монобромпентаэритрита. С одной стороны, монобромпентаэритрит реагирует в нуклеофильной реакции замещения до 3,3-бис(гидроксиметил)-4-гидроксибутилонитрила, который омыляется до 3,3бис(гидроксиметил)-4-гидроксибутановой кислоты (Соуаег! е! а1., Мебебеейпдеп уап бе КопткЩке ν^οδε^ Асабет1е уоог ^е!еп8ейарреп, Ьейегеп еп 8сйоопе Кип8!еп уап Ве1§1е, К1а88е бег ^е!еп8сйарреп 16 [1954] №. 8, 3-12) и затем после этого путем полной этерификации при помощи азотной кислоты (ϋ8-Ρ8-3 408 383) превращается в 4-нитрилокси-3,3-бис(нитрилоксиметил)бутановую кислоту. С другой стороны, 4-нитрилокси-3,3-бис(нитрилоксиметил) бутановую кислоту получают путем этерификации монобромпентаэритрита при помощи азотной кислоты до 3-нитрилокси-2,2-бис[нитрилоксиметил)пропилбромида (Э.Е. Е1г1к е! а1., Ат. 8ос. 76 [1954] 1374), после чего его подвергают реакции Гриньяра и взаимодействию с диоксидом углерода. Для получения диэтилового эфира 2,2-бис(нитрилоксиметил)малоновой кислоты используют легкодоступный диэтиловый эфир 2,2-бис(гидроксиметил)малоновой кислоты (Саи1!, КоезсЕ, С. К. НеЬб. 8еапсез Асаб. 8ст, 199 (1934) 615). Метил-2,2,2-трис(нитрилоксиметил)этиловый эфир получают после синтеза простого эфира по Вильямсону или путем взаимодействия пентаэритритилтринитрата с эфирным раствором диазометана в присутствии каталитического количества трифторида бора.
Еще одну форму осуществления изобретения представляют собой соединения, в которых 3- или 5-карбонильный радикал замещенной, при необходимости, в 2, 4 и/или 6-позиции 1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты образуется радикалом несимметричного сложного эфира, 1-замещенный пирролидин-2карбонильный радикал образуется радикалом, или Ν-карбонильный радикал замещенного сиднонимина образуется радикалом, о которых специалистам известно, что они принадлежат к классу веществ - антагонистов кальция, АСЕингибиторов или коронарных дилататоров.
Соединения общей формулы XIX
СН2-01Ч02 _ + '
К240-СН^-С-СН2-0-Р(^-0-СН2-СН-®(Я25)з
СН2-0К’4 ,νιν.
где
К24 обозначает Н, ΝΟ2, ацил, алкил или ал кенил,
К25 обозначает Н или СН3 и
К26 обозначает Н, представляют еще одну форму осуществления изобретения, причем предпочтительны соединения формулы XX сн2-оыо2
I © ©
Р240-СН2-С-СН2-0-Р02-0-СН2-СН2-М(СН3)3
СН2-ОР24 (XX) особенно соединение формулы XXI (Ο2NΟСΗ2)3С-СН2-О-(РΟ2)--О-СН2-СН2-N+(СН3)3 (XXI)
Еще одним примером осуществления данного изобретения являются соединения общей формулы XXII
СН2-ОЫО2 Г Р270-СН2-С-СН2-0—
СН2-0Я27
СН2-01М02 с-сн2-о— СН2-0К27 οη2-ονο2 -с-сн2-оя: СН2-ОР27 (ХХН) , где
К27 обозначает независимо друг от друга ΝΟ2 или К17-К23, с соответствующими вышеуказанными значениями, и п обозначает целое число от 0 до 10, предпочтительно от 0 до 4.
При этом предпочтительны соединение формулы XXIII
0Η2-0Ν02 СН2-0Ы02
02Ы0-СН2-С-СН2-0-СН2-С-СН2-01М02 сн2-омо2 сн2-омо2 (ХХ|1|) соединение формулы XXIV сн2-оыо2 сн2-оыо2
Н0-СН2-С-СН2-0-СН2-С-СН2-0Н
СН2-0И02 ϋΗ2-ΟΝΟ2 (XXIV) и соединение формулы XXV (О2^-СН2)зС-СН2-О-СН2-С(СН2-ОН)(СН2ΟΝΟ2)2 (XXV)
Для получения симметричного бис-(2,2бис(нитрилоксиметил)-2-гидроксиметил)этилового эфира пригоден, например, способ частичного денитрирования бис-[2,2,2-трис(нитрилоксиметил)]этилового эфира при помощи гидразина.
Соединения общей формулы I, где К1-К5 имеют вышеуказанные значения, где, по мень6 шей мере, один из заместителей К представляет собой С1 или Вг, в частности, хлорангидрид 3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропио новой кислоты, дихлорангидрид 2,2-бис(нитрилоксиметил)малоновой кислоты и дихлорангидрид 2-хлоркарбонил-2-нитрилоксиметилмалоновой кислоты, далее соединения общей формулы XIV, где, по меньшей мере, один из заместителей К13 представляет собой С1 или Вг, и соединения общей формулы XVI, где К14-К16 имеют вышеуказанные значения, где, по меньшей мере, один из заместителей К представляет собой СΟС1 или СОВг, являются, кроме того, полезными промежуточными продуктами для синтеза вышеописанных целевых соединений.
Кроме того, для специалиста является очевидным, что при получении соединений согласно изобретению можно, соответственно, воспользоваться различными производными, в которых реактивные центры дезактивируются известными защитными группами во избежание побочных реакций и побочных продуктов. Эти защитные группы могут быть далее удалены после проведения соответствующей реакции или на соответствующей конечной стадии. Использование этих производных, содержащих защитные группы, также предусматривается данным изобретением.
Таким образом возможно и использование фармакологически приемлемых производных всех вышеназванных соединений. Возможными вариантами являются, прежде всего, традиционные продукты присоединения, соли или ферментативно или гидролитически расщепляемые соединения, такие, как сложные эфиры, амиды и т. п.
В зависимости от условий способа и исходных материалов, различные целевые продукты получают в виде свободных кислот или оснований, аддитивных солей оснований или кислот или бетаина, которые, в зависимости от конкретного случая, являются предметом изобретения. Так, могут быть получены кислотные, основные, нейтральные или смешанные соли, а также гидраты. С одной стороны, те или иные соли могут быть известным образом превращены в свободные кислоты или основания с использованием соответствующих средств или путем ионного обмена. С другой стороны, полученные свободные кислоты или основания могут образовывать соли с органическими или неорганическими основаниями или кислотами. При получении аддитивных основных солей используют, прежде всего, такие основания, которые образуют пригодные терапевтически приемлемые соли. Такими основаниями являются, например, гидроксиды или гидриды щелочных и щелочно-земельных металлов, аммиак, амины, а также гидразины или гуанидины. При получении аддитивных солей кислот также предпочтительно используют такие кислоты, которые образуют пригодные терапевтически приемлемые соли. Такими кислотами являются, например, галогенводородные, сульфоновая, фосфорная, азотная и перхлорная кислоты, али фатические, ациклические, ароматические, гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, глюконовая, сахарная, глюкуроновая, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, п-аминобензойная, антраниловая, п-гидроксибензойная, салициловая, ацетилсалициловая, п-аминосалициловая, эмбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, гидроксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафтилсульфоновая или сульфаниловая кислота, а также аминокислоты, например, метионин, триптофан, лизин или аргинин. Эти и другие соли новых соединений, такие как, например, пикраты, могут служить в качестве средства для очистки полученных свободных кислот или оснований. Соли кислот или оснований могут быть образованы и выделены из растворов, а после этого из нового соленого раствора могут быть получены свободные кислоты или основания в чистом виде. Благодаря соотношению между новыми соединениями в их свободной форме и их солями эти соли также являются объектами изобретения. Отдельные новые соединения, в зависимости от выбранного исходного материала и способа, могут существовать в виде оптических изомеров или рацемата, или, если они имеют, по крайней мере, два асимметрических центра, то в виде смеси изомеров (смеси рацематов). Полученные смеси изомеров (смеси рацематов) могут быть разделены при помощи хроматографии или фракционированной кристаллизации на два стереоизомерных (диастереомерных) чистых рацемата. Полученные рацематы разделяют известными способами, например, путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, путем использования микроорганизмов, путем взаимодействия с оптически активными агентами с образованием соединений, которые могут быть разделены путем разделения на основе различной растворимости диастереоизомеров. Пригодными оптически активными агентами являются Ь- и Ό-формы винной, ди-о-толилвинной, яблочной, миндальной, глюконовой, сахарной, глюкуроновой, камфорсульфоновой, хининовой или бинафтилфосфорной кислот и, соответственно, оптически активные основания. Предпочтительно выделяют активную часть обоих антиподов. Исходные материалы известны или, если они должны быть новыми, то их получают традиционными способами. Смеси рацематов и оптически чистых изомеров, а также их соли или продукты присоединения с оптически активными агентами также являются предметом данного изобретения.
Соединения данного изобретения могут клинически применяться сами по себе или в виде части галенового препарата, в виде отдель ного активного вещества, в сочетании друг с другом или с известными терапевтическими средствами для улучшения деятельности сердца и органов кровообращения, например, АСЕингибиторами, антиартериосклеротическими, антигипертензивными средствами, бета-блокаторами, средствами, снижающими уровень холестерина, мочегонными средствами, антагонистами кальция, дилататорами коронарных сосудов, средствами, снижающими содержание липидов, дилататорами периферийных сосудов, ингибиторами агрегации тромбоцитов или другими веществами, используемыми для лечения сердца и органов кровообращения. При этом приготовление галеновых препаратов проводят согласно общеизвестным среди специалистов способам и правилам, ориентируясь при выборе технологий и применяемых галеновых вспомогательных материалов в первую очередь на перерабатываемое активное вещество. Особое значение при этом придают вопросам их химико-физических свойств, выбранной формы применения, планируемой продолжительности действия, места действия, а также избежания несовместимости лекарства и вспомогательного вещества. Поэтому специалист обязан при выборе лекарственных форм, вспомогательных веществ и технологий приготовления опираться на традиционные параметры веществ и технологического процесса. При этом лекарственную форму разрабатывают таким образом, чтобы она, с целью обеспечения необходимого терапевтического уровня в плазме, содержала соответствующее активное вещество в таком количестве, которое позволяет разделять дневную дозу для систем с регулируемым высвобождением на 1-2, а для других лекарственных форм вплоть до 10 отдельных доз. Возможно также непрерывное применение путем длительной инфузии. Для достижения эндотелиально-защитного эффекта следует стремиться к тому, чтобы терапевтические показатели крови сохранялись, в общем, как можно дольше. Согласно изобретению, вышеназванные соединения могут применяться, прежде всего, перорально, внутривенно, парентерально, подъязычно или чрескожно. Предпочтительно готовят соответствующие лекарственные композиции в жидкой или твердой форме. Для этого пригодны растворы, в особенности, для приготовления капель, инъекции, аэрозоли или порошковые ингаляторы, а также суспензии, эмульсии, сиропы, таблетки, таблетки в оболочке, драже, капсулы, пилюли, порошки, пастилки, имплантаты, суппозитории, кремы, гели, мази, пластыри или другие системы для чрескожного применения.
Фармацевтические композиции содержат традиционные галеновые органические или неорганические носители и вспомогательные вещества, которые сами по себе должны быть химически нейтральными по отношению к соответствующим активным веществам. Допускает ся также химическая дериватизация при нанесении на материал-носитель; это касается, в частности, образования аддуктов с сахарными производными, такими как кросс-кармелозы или циклодекстрины. Пригодными фармацевтическими вспомогательными веществами являются, кроме прочих, вода, солевые растворы, спирты, растительные масла, полиэтиленгликоли, желатина, лактоза, амилоза, стеарат магния, тальк, высокодисперсный диоксид кремния, парафин, моно- и диглицериды жирных кислот, производные целлюлозы, поливинилпирролидон и т.п. Композицию можно стерилизовать и в случае необходимости добавлять вспомогательные вещества, такие как наполнители, связующие вещества, смазочные, разделительные, способствующие распаду, регулирующие влажность, адсорбенты или противоразбрызгивающие средства, консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, растворители, соли для воздействия на осмотическое давление, буферные растворы, красители, ароматизаторы или вкусовые добавки. Во избежание несовместимости лекарственного средства с вспомогательными веществами специалист должен сделать правильный выбор исходя из параметров веществ.
Ряд вышеописанных соединений проявляет, в отличие от многих известных применяемых в терапии органических эфиров азотной кислоты, удивительную гидрофильность, которая позволяет осуществить их простую и надежную галеновую переработку, что, в частности, позволяет в дальнейшем отказаться при приготовлении фармацевтических композиций от применения органических растворителей. Наиболее пригодными они являются также для широкого использования в аэрозолях, в частности, в аэрозолях с дозаторами, а также в растворах. Упомянутая хорошая и очень хорошая водорастворимость, кроме того, повышает их резорбцию, что, в конечном счете, ведет к улучшенной биологической применимости.
Было также показано, что соединения данного изобретения неожиданно проявляют нужные свойства. Кроме того, они проявляют, в частности, оптимизированное высвобождение N0, например, за счет различного содержания в биологически трансформированных путем восстановления или окисления ΝΟ-предшественниках, или за счет улучшенного или повышенного многофазного высвобождения N0 и повышенную согласно цели применения, липо- или гидрофильность, хорошую биологическую применимость, повышенную сСМР-аккумуляцию, а также фармакодинамическое снижение нагрузки, минимизированное возрастание эндотелина в плазме, четко выявленное ингибирование агрегации тромбоцитов благодаря активным группам и эндотелиально-защитное действие.
Данное изобретение открывает тем самым улучшенные и значительно расширенные терапевтические возможности лечения таких пато логий, как сердечные и сосудистые заболевания, в частности, заболевание коронарных сосудов, стеноз сосудов и нарушение кровоснабжения периферийных артерий, гипертония, микро- и макроангиопатии при сахарном диабете, атеросклероз, нагрузка на сосуды и ткани в результате окисления, а также заболевания, являющиеся их следствием: эректильная дисфункция, повышенное внутриглазное давление, дисменорея, дисфункциональные маточные кровотечения, такие дисфункции маточной сократимости, как преждевременные роды, климактерические осложнения или недержание.
Нижеследующие примеры поясняют сущность изобретения и формы его осуществления, однако не должны ограничивать его объем.
Примеры выполненеия
Пример 1. Пентаэритритилтринитрат.
158 г (0,5 моль) пентаэритритилтетранитрат (ПЭТН) растворяют в смеси 300 мл диоксана и 300 мл этанола при кипении и на протяжении 1 ч порциями в различных количествах добавляют водный раствор гидразингидрата (1,5-4 моль). После этого реакционную смесь еще 2,5 ч нагревают до кипения с обратным холодильником. Растворители испаряют при 15 мм рт. ст., и осадок, в случае надобности, несколько раз обрабатывают порциями воды по 100 мл, пока объем масляного слоя не перестанет уменьшаться. Водные экстракты (А) собирают, и оставшийся маслянистый слой растворяют в двойном объеме этанола. Выпавший в виде белого осадка ПЭТН отфильтровывают через 24 часа; Т.пл. = 132°С, содержание азота: 17,35%; Т. пл. = 141°С (2 х ацетон); содержание азота: соответствует. Из фильтрата при 15 мм рт.ст. выпаривают этанол. Вязкий маслянистый осадок состоит из сырого пентаэритритилтринитрата (ПЭТриН); содержание азота: соответствует.
Пример 2. Пентаэритритилдинитрат и пентаэритритилмононитрат.
Объединенные водные экстракты А согласно примеру 1 трижды обрабатывают эфиром и из отделенного от водного слоя В эфирного слоя после сушки над безводным Να2304 выпаривают эфир. Очень вязкий, маслянистый остаток после выпаривания состоит из сырого пентаэритритилдинитрата (ПЭДН). Водную фазу В, которая, наряду с пентаэритритмононитратом (ПЭМН) и пентаэритритом, содержите денитрированные продукты, главным образом гидразиннитрит, до прекращения газовыделения (Ν2, Ν2Ο, N0, Н3Н) постепенно подкисляют при помощи 2Ν Н2§04, а после этого при 20 мм рт. ст. до необходимого осаждения твердых продуктов концентрируют и выпаривают эфир. Оставшееся после выпаривания эфира кристаллическое вещество с т.пл. 62°С представляет собой сырой ПЭМН. После этого промывают холодным хлороформом и перекристаллизовывают из хлороформа. Т.пл. = 79°С (НСС13); элементный анализ в таблице 1.
Пример 3. Пентаэритритилтринитратацетат и пентаэритритдинитратдиацетат.
К 135,5 г (0,5 моль) сырого ПЭТриН [или
56,5 г (0,25 моль) ПЭДН] при охлаждении и перемешивании по частям добавляют смесь 50 мл уксусного ангидрида и 20 мг ацетилхлорида. Затвердевшую после реакции смесь дважды перемешивают с 50 мл этанола и отфильтровывают. В обоих случаях получают бесцветные кристаллы.
Пентаэритриттринитратацетат (ПЭТриНАц): Т.пл. = 89°С (2 х этанол); выход: 77%; элементный анализ в таблице 1.
Пентаэритритдинитратдиацетат (ПЭДНдАц): Т.пл. = 47°С (2 х этанол); выход: 72%; Элементный анализ в таблице 1.
Пример 4. Пентаэритритилтринитрат и пентаэритритдинитрат.
104,4 г (0,3 моль) ПЭТриНАц или 51,7 г (0,15 моль) ПЭДНдАц растворяют в 400 мл этанола, добавляют раствор 1,5 г ΝαΟΗ в 50 мл этанола и отгоняют азеотропную этанолэтилацетатную смесь (Т.крист. при атм.давл. = 71,8°С). После завершения образования этилацетата добавляют еще 1,5 г ΝαΟΗ в 50 мл этанола и снова фракционируют, пока следующая порция этилацетата не перестанет образовываться. После этого этанол при 15 мм рт.ст. выпаривают, и осадок в случае с ПЭТриН трижды обрабатывают 20 мл воды, а в случае с ПЭДН перемешивают с 100 мл воды и трижды выпаривают эфир.
После высушивания в вакууме или удаления эфира остаются чистые вещества ПЭТриН или ПЭДН в виде бесцветных вязких жидкостей, которые высушивают в вакууме над Ρ2Ο5. ПЭТриН: элементный анализ в таблице 1. ПЭДН: элементный анализ в таблице 1.
Пример 5. Пентаэритритилтринитрат 1/3· Н2О.
ПЭТриН, полученный согласно примеру 4, промывают водой и сразу же перемешивают с 100 мл воды и после этого при температуре не выше 20°С выдерживают до следующего дня. После отфильтровывания и сушки получают устойчивые к воздействию воздуха бесцветные кристаллы. Т.пл. = 32°С;
Влагосодержание: (способ Карла-Фишера) соответствующее, после вакуумного высушивания при 60°С. Элементный анализ в таблице 1.
Пример 6. Пентаэритритилтринитрат.
ПЭТриН получают путем нитрирования пентаэритрита при помощи ΗΝΟ3 (95%-ной) в присутствии мочевины.
Пример 7. Пентаэритритилдинитрат и пентаэритритилмононитрат.
ПЭДН и ПЭМН получают из. ПЭТриН путем гидразинолиза (4 моль ΝΗ2ΝΗ2 50-%-ный) при помощи проведенного непосредственно после этого разделения путем колоночной хроматографии смеси 1:1.
Пример 8. 3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовая кислота.
К раствору 0,0037 моль пентаэритритилтринитрата (ПЭТриН), 5,5 мл бензола, 9 мл воды и 0,15 мл А1к|иаГ® 336 порциями при энергичном перемешивании добавляют 0,0074 моль КМпО4. По окончании добавления температуру 15°С поддерживают на протяжении 2 ч. Сразу после этого добавляют раствор гидросульфита, подкисляют при помощи Η28Ο4 и отделяют бензольный слой. После удаления растворителя получают 3 -нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовую кислоту (триПК) в виде твердого осадка, который многократно перекристаллизовывают из метиленхлорида. Выход: 72%. К.(=0,32 (гексан : этилацетат:ледяная уксусная кислота = 5:5:1); Т.пл. = 112°С (СН2С12);
Растворимость:
хорошо растворяется: в воде, метаноле, ацетоне;
плохо растворяется: в толуоле, метиленхлориде, хлороформе;
не растворяется: в гексане;
Элементный анализ: в таблице 1.
'Н-ЯМР (300 МГц, (СО3)2СО): соответствует;
13С-ЯМР (75МГц, (СО3)2СО): соответствует;
Масс-спектрометрия (70 эВ) : масса/заряд (%): соответствует.
Пример 9. 3-Нитрилокси-2,2-бис (нитрилоксиметил)пропионовая кислота.
0,02 моль ПЭТриН при 25°С по каплям добавляют к 6,5 мл 70%-ной НЛО3. Оставляют на 18 ч при 25°С и сразу после этого 3 ч нагревают при 70°С. После этого упаривают, и осадок (триПК) перекристаллизовывают из хлороформа.
Выход: 52%. Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 10. 3-Нитрилокси-2,2-бис (нитрилоксиметил)пропионовая кислота.
В химическом стакане в качестве диафрагмы подвешивают электролизер. 25%-ая Η28Ο4 служит в качестве католита. Катод состоит из свинца, свинцовую пластинку в качестве анода опускают в раствор анолита, состоящий из 0,0275 моль ПЭТриН, 500 мл 60%-ной Η28Ο4 и 10 г оксида хрома (VI). По окончании электролиза реакционную смесь экстрагируют эфиром, после удаления эфира остается три-ПК в виде грязно-белой кристаллической массы, которую перекристаллизовывают из хлороформа.
Выход: 60%. Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 11. 3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовая кислота.
К раствору 0,095 моль ПЭТриН и 4,2 г
ΝαΟΗ в 150 г 10С%-ного раствора гипохлорида натрия при перемешивании при 45-50°С добав15 ляют 1 г хлорида кобальта (II). Через 5 ч фильтруют, экстрагируют при помощи эфира и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Кислый раствор экстрагируют при помощи эфира, и эфир упаривают. Сырую кристаллическую массу три-ПК перекристаллизовывают из воды. Выход: 70%. Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 12. 3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовая кислота.
0,042 молы ПЭТриН нагревают с обратным охлаждением в 30 мл пиридина с 0,084 моль дихлорида селена в течение 20 ч. Осажденный селен отделяют, и фильтрат перегоняют при помощи водяного пара. Водный осадок экстрагируют при помощи эфира и упаривают. Маслянистый осадок три-ПК перекристаллизовывают из хлороформа. Выход: 65%. Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 13. 2,2-Бис(нитрилоксиметил)малоновая кислота и 2-карбокси-2-нитрилоксиметилмалоновая кислота.
К охлажденной до 0°С смеси из 2,5 г 95%ной НЫО3, щепотки мочевины, а также 10 мл воды при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 1,0 г (0,0061 моль) 2,2-бис(гидроксиметил)малоновой кислоты или 0,004 моль карбокси-2-гидроксиметилмалоновой кислоты. Через 10 мин при перемешивании по каплям добавляют 2,5 г 94 %-ной Н28О4 и перемешивают еще на протяжении часа при 0°С. Органический слой отделяют и упаривают. В виде осадка получают 2,2-бис(нитрилоксиметил)малоновую кислоту или 2-карбокси-2-нитрилоксиметилмалоновую кислоту в виде вязкого масла, которое очищают путем колоночной хроматографии. Выход: 45% или 30%. Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 14. 3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионат натрия и калия.
1,0 г (0,0032 моль) три-ПК растворяют в 30 мл воды. Раствор титруют 1%-ным водным раствором гидроксида натрия или калия при помощи рН-измерительного электрода до рН = 7. После упаривания водного раствора остается белая натриевая или калиевая соль три-ПК, которую перекристаллизовывают из небольшого количества воды. Выход: по 87%.
Натриевая соль три-ПК:
Элементный анализ: в таблице 1.
Калиевая соль три-ПК:
Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 15. 3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионат натрия.
ммоль три-ПК растворяют в 10 мл воды. Кислый раствор при помощи 1% водного раствора едкого натра доводят до рН = 7 и в течение нескольких часов упаривают при комнатной температуре, при этом происходит медленный рост кристаллов. Выход: 85%.
Т.пл. = 310-311 °С (Н2О); Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 16. Хлорангидрид 3-нитрилокси-
2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты.
г (3,5 ммоль) три-ПК с 5,3 ммоль тионилхлорида нагревают в течение 1,5 ч с обратным охлаждением; избыток тионилхлорида отгоняют сначала на водяной бане, а затем в вакууме, остаток поглощают диэтиловым эфиром и быстро промывают небольшим количеством ледяной воды. Органические фазы разделяют, сушат над сульфатом натрия, и растворитель выпаривают в вакууме. Полученный маслянистый хлорангидрид 3-нитрилокси-2,2-бис (нитрилоксиметил)пропионовой кислоты (три-ПК) является достаточно чистым для дальнейшего взаимодействия. Выход: 75%. Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 17. Дихлорангидрид 2,2-бис(нитрилоксиметил)малоновой кислоты и дихлорангидрид 2-хлоркарбонил-2-нитрилоксиметилмалоновой кислоты.
Хлорангидриды 2,2-бис(нитрилоксиметил) малоновой кислоты (бис-МК) и 2-карбокси-2нитрилоксиметилмалоновой кислоты (КН-МК) получают по аналогии с примером 10. Для получения хлорангидрида 2,2-бис(нитрилоксиметил)малоновой кислоты (бис-МКДХ) используют двойное количество тионилхлорида, а для хлорангидрида 2-хлоркарбонил-2-нитрилоксиметилмалоновой кислоты (КН-МКТриХ) - тройное количество тионилхлорида. Выход: 70 и 45%, соответственно.
бис-МКДХ: элементный анализ: в таблице 1.
КН-МКТриХ: элементный анализ: в таблице 1.
Пример 18. Метиловый эфир 3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты.
К 7 ммоль три-ПК добавляют 1 мл тионилхлорида и 1 каплю сухого ДМФА и, не добавляя влаги, перемешивают 20 мин при комнатной температуре. Сразу после этого отгоняют избыточный тионилхлорид и добавляют к охлажденной до 0°С реакционной смеси 10 мл сухого метанола. Через 30 мин разбавляют 30 мл воды и пять раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Очистка при помощи колоночной хроматографии (гексан: этилацетат = 2:1) полученного после выпаривания растворителя сырого продукта дает метиловый эфир 3-нитрилокси-2,2-бис (нитрилоксиметил)пропионовой кислоты (метиловый эфир три-ПК) в виде бесцветных кристаллов. Выход: 44%;
Т.пл. = 66°С. Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 19. Этиловый эфир 3-нитрилокси-
2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты.
К 1 г (3,5 ммоль) три-ПК добавляют 10,5 ммоль этанола, 20 мг толуолсульфокислоты и 30 мл хлороформа и 12 ч нагревают в водоотдели17 теле с обратным охлаждением. Хлороформенную фазу промывают водным раствором бикарбоната и водой, растворитель выпаривают в вакууме, и осадок очищают при помощи колоночной хроматографии. Этиловый эфир 3-нитрилокси-1,2-бис(нитрилоксиметил)-пропионовой кислоты (этиловый эфир три-ПК) получают в виде бесцветного масла.
Выход: 85%.
Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 20. Бутиловый эфир 3-нитрилокси-
2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты.
мл н-бутанола растворяют в 5 мл пиридина и при охлаждении льдом добавляют 0,5 г (1,7 ммоль) три-ПКХ (см. пример 10), растворенного в 5 мл тетрагидрофурана. В течение 1 ч нагревают на водяной бане. Сразу после этого выливают в 50 мл ледяной воды и осторожно нейтрализуют соляной кислотой. Осажденный маслянистый сложный эфир поглощают диэтиловым эфиром, промывают водным раствором карбоната натрия и водой, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, и растворитель выпаривают в вакууме. В результате очистки осадка при помощи колоночной хроматографии получают бутиловый эфир 3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты (бутиловый эфир три-ПК) в виде бесцветного масла. Выход: 69%. Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 21. Диэтиловый эфир 2,2бис(нитрилоксиметил) малоновой кислоты.
К раствору 90 г дегазированной 100% азотной кислоты при -5°С в воздушном потоке медленно добавляют 0,015 моль диэтилового эфира 2,2-бис(гидроксиметил)малоновой кислоты. Через реакционную смесь еще 120 мин пропускают газ при -5°С и сразу после этого выливают в ледяную воду. Из водной фазы дважды выпаривают эфир, органическую фазу промывают 10% раствором гидрокарбоната и промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, и растворитель выпаривают в вакууме. Осадок (диэтиловый эфир бис-МК) отделяют путем колоночной хроматографии. Выход: 94%. К.£ = 0,52 (Силикагель, гексан:этилацетат = 2:1);
1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13): соответствует; 13С-ЯМР (75 МГц, СБС13): соответствует.
Пример 22. Амид 3-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты.
г (3,4 ммоль) три-ПКХ растворяют в 25 мл диоксана и добавляют избыточный концентрированный аммиачный раствор. Через 30 мин выливают в 100 мл ледяной воды и слегка подкисляют разбавленной соляной кислотой. Выпавший в осадок маслянистый амид 2,2бис(нитрилоксиметил)-3-нитрилоксипропановой кислоты (амид три-ПК) очищают при помощи колоночной хроматографии. Выход: 65%. Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 23. Амид 3-нитрилокси-2,2-бис (нитрилоксиметил)пропионовой кислоты.
К 7 ммоль три-ПК примешивают 1 мл тионилхлорида и 1 каплю сухого ДМФА и, не добавляя влаги, 1,5 ч нагревают с обратным охлаждением. Сразу после этого к реакционной смеси добавляют 3 мл холодного концентрированного раствора ΝΉ3 и оставляют раствор для охлаждения до комнатной температуры. После пятикратной экстракции водной фазы при помощи диэтилового эфира, а также удаления растворителя получают маслянистый сырой продукт, из которого путем колоночной хроматографии (гексан: этилацетат = 1:1) выделяют амид 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты (амид три-ПК) в виде бесцветных кристаллов. Выход: 32%. К.£ = 0,52 (Силикагель, гексан:этилацетат = 1:1);
Т.пл.=71-72°С (СНС13); Элементный анализ: в таблице 1.
'Н-ЯМР (300 МГц, (СИ3)2СО): соответствует;
13С-ЯМР (75 МГц, (СИ3)2СО): соответствует.
Пример 24. Ν-Бензиламид 3-нитрилокси-
2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты.
г (3,5 ммоль) метилового эфира 3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты с 3 мл бензиламина и 100 мг хлорида аммония на протяжении 3 ч нагревают до 130°С, охлаждают, поглощают в 50 мл хлороформа и последовательно промывают водой, разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната и снова водой. Полученный после упаривания растворителя сырой продукт очищают при помощи колоночной хроматографии. Получают Ν-бензиламид 3-нитрилокси-
2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты (№зл-амид три-ПК) в виде бесцветного масла.
Выход: 73%. Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 25. Гидразид 3-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты.
г (3,5 ммоль) метилового эфира 2,2бис(нитрилоксиметил)-3-нитрилоксипропановой кислоты с избыточным водным раствором гидрохлорида гидразина 5 ч нагревают на водяной бане. Выливают на лед и слегка подкисляют соляной кислотой. После отделения путем колоночной хроматографии выпавшего в осадок масла получают гидразид 3-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты (гидразид три-ПК) в виде бесцветного масла. Выход: 63%. Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 26. 3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропиловый эфир 3-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты.
К 7 ммоль три-ПК примешивают 1 мл тионилхлорида и 1 каплю сухого ДМФА и, не добавляя влаги, 20 мин перемешивают при комнатной температуре. Сразу после этого к реак19 ционной смеси добавляют 7 ммоль ПЭТриН, растворенного в 7 ммоль пиридина, и перемешивают 3 ч при 70°С. Желтый раствор охлаждают до 0°С и осторожно примешивают ледяную воду. После пятикратной экстракции водной фазы при помощи диэтилового эфира, а также удаления растворителя, получают масло желтого цвета, из которого путем колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 1:1) выделяют 3 -нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропиловый эфир 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты (ПЭТриНэфир три-ПК). Выход 24%. Рг = 0,63 (Силикагель, гексан/этилацетат 1:1);
Элементный анализ: в таблице 1.
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): соответствует; 13С-ЯМР (75 МГц, СЭСГ): соответствует.
Пример 27. 2,2-Бис(гидроксиметил)-3гидроксипропилбромид.
200 г (1,47 моль) пентаэритрита (ПЭ), 1,5 л ледяной уксусной кислоты и 17 мл 48%-ного НВг на протяжении 1,5 ч нагревают с обратным охлаждением. После добавления дополнительных 170 мл 48%-ной НВг реакционную смесь в течение еще 3 ч нагревают до кипения. Эту же процедуру повторяют при добавлении 96 мл НВг. Сразу после этого ледяную уксусную кислоту и воду полностью отгоняют, к вязкому осадку примешивают 750 мл 98%-ного этанола и 50 мл 48%-ной НВг и при медленной отгонке удаляют приблизительном 500 мл этанола. После этого добавляют еще 750 мл этанола, который сразу же полностью отгоняют. После добавления 500 мл толуола растворитель отгоняют, и эту же процедуру повторяют. Вязкий осадок с 500 мл высушенного эфира при перемешивании в течение нескольких часов нагревают до кипения, пока не образуется твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество отфильтровывают, промывают высушенным эфиром, высушивают и перекристаллизовывают из хлороформа : этилацетата = 3:2. Выход: 50%. Т.пл. = 75-76°С. Элементный анализ в таблице 1.
Пример 28. 3,3-Бис(гидроксиметил)-4гидроксибутиронитрил.
К 0,055 моль 2,2-бис(гидроксиметил)-3гидроксипропилбромида примешивают 0,07 моль КСЫ, растворяют в 50 мл ацетонитрила и 5 ч нагревают при перемешивании с обратным охлаждением. После охлаждения раствора твердое вещество отфильтровывают и маточный раствор концентрируют. Осадок растворяют в хлороформе, оставшийся КВг отделяют, и растворитель после высушивания отгоняют. Необходимый нитрил выделяют из осадка путем колоночной хроматографии в виде желтоватого масла. Выход: 78%. Элементный анализ в таблице 1.
Пример 29. 3,3-Бис(гидроксиметил)-4-гидроксибутановая кислота.
К 2,0 г 3,3-бис(гидроксиметил)-4-гидроксибутиронитрила примешивают 25 мл Ва(ОН)2 (Т=0,62) и 30 мин нагревают с обратным охлаждением до прекращения образования аммиака. Сразу после этого добавляют 50 мл воды и воду полностью отгоняют. Бариевую соль кислоты перекристаллизовывают из смеси вода/этанол. 0,005 моль соли растворяют в небольшом количестве воды и при перемешивании добавляют
6,5 мл серной кислоты (0,9 Ν). Выпавший в осадок сульфат бария подвергают центрифугированию, отгоняют воду и осадок перекристаллизовывают из этанола. Выход: 60%. Элементный анализ в таблице 1.
Пример 30. 3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропилбромид.
К 37 мл 95% азотной кислоты при 30°С примешивают 0,4 г мочевины и 5 мин пропускают газ. Сразу после этого раствор охлаждают до 0°С и при перемешивании добавляют 85 мл метиленхлорида и 20 г 2,2-бис(гидроксиметил)3-гидроксипропилбромида. Потом медленно по каплям добавляют 55 г 94%-ной серной кислоты, и раствор перемешивают в течение еще одного часа. Органический слой отделяют, высушивают и удаляют растворитель. После перекристаллизации сырых кристаллов из этанола получают 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропилбромид. Выход: 62%. Т.пл. = 90°С. Элементный анализ в таблице 1.
Пример 31. 3-Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропилбромид.
К раствору 90 г дегазированной 100%-ной азотной кислоты при -5°С в воздушном потоке добавляют 0,015 моль 2,2-бис(гидроксиметил)3-гидроксипропилбромида. Через реакционную смесь еще 120 мин пропускают газ при -5°С и сразу после этого выливают в ледяную воду. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой или 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия и сразу после этого перекристаллизовывают из этанола. Выход: 91%.
Пример 32. 4-Нитрилокси-3,3-бис(нитрилоксиметил)бутановая кислота.
К 37 мл 95%-ной азотной кислоты при 30°С примешивают 0,4 г мочевины и 5 мин пропускают воздух. Сразу после этого раствор охлаждают до 0°С и при перемешивании добавляют 85 мл метиленхлорида и 0,1 моль 3-бис (гидроксиметил)-4-гидроксибутановой кислоты. Потом медленно по каплям добавляют 55 г 94%ной серной кислоты, и раствор перемешивают еще в течение часа. Органический слой отделяют, экстрагируют 5%-ным раствором гидроксида натрия, водный раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой, экстрагируют метиленхлоридом, растворитель высушивают и отгоняют. После перекристаллизации из этанола получают 4-нитрилокси-3,3-бис(нитрилоксиметил)бутановую кислоту (три-БК). Выход: 65%.
Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 33. 4-Нитрилокси-3,3-бис(нитрилоксиметил)бутановая кислота.
Эфирный раствор 2,2,2-трис(нитрилоксиметил)этилмагнийбромида получают путем воздействия 34 г 3-нитрилокси-2,2-бис (нитрилоксиметил)пропилбромида, растворенного в 60 мл высушенного диэтилового эфира, на 2,5 г магниевой стружки в атмосфере чистого азота. Раствор освобождают от лишней магниевой стружки путем фильтрации через тампон из стеклянного войлока и переносят в капельную воронку. После этого раствор Гриньяра в течение 15 мин по каплям добавляют в суспензию 150 г мелкоизмельченного порошка диоксида углерода в 60 мл безводного диэтилового эфира. Через час избыток угольной кислоты выпаривают. После этого смесь подкисляют 40 мл холодной 6Ν соляной кислоты и 4-нитрилокси-3,3бис(нитрилоксиметил)бутановую кислоту экстрагируют из эфирной фазы (три-БК) при помощи разбавленного водой аммиака. Продукт получают путем добавления еще одной порции кислоты. Выход: 55%. Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 34. Метиловый эфир 4-нитрилокси-3,3-бис(нитрилоксиметил) бутановой кислоты.
К 20 г три-БК примешивают 5-кратный избыток тионилхлорида и при комнатной температуре перемешивают 30 мин. Лишний тионилхлорид отгоняют, и осадок 30 мин с обратным охлаждением перемешивают с 10-кратным избытком метанола. К реакционной смеси при охлаждении примешивают воду и несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. После высушивания и удаления растворителя остается маслянистый осадок, который содержит до 51% метилового эфира 4-нитрилокси-3,3-бис(нитрилоксиметил)бутановой кислоты (метиловый эфир три-БК). Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 35. 4-Нитрилокси-3,3-бис(нитрилоксиметил)бутанат натрия и калия.
1,0 г три-БК растворяют в 30 мл воды. Раствор титруют 1%-ным водным раствором гидроксида натрия или калия при помощи рНизмерительного электрода до рН = 7. После упаривания водного раствора остается белая натриевая или калиевая соль три-БК, которую перекристаллизовывают из небольшого количества воды. Выход: соответственно 90%.
Натриевая соль три-БК:
Элементный анализ: в таблице 1.
Калиевая соль три-БК;
Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 36. Метил-2,2,2-трис(нитрилоксиметил)этиловый эфир.
Для приготовления метанолятного раствора берут 0,025 моль натрия и 0,12 моль абс. метанола. Добавляют 0,02 моль 3-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропилбромида и, не добавляя влаги, нагревают при помешивании в течение 5 ч с обратным охлаждением. Реакционную смесь после охлаждения смешивают с 5кратным количеством воды, отделяют эфир (Ме-ПЭтриН-эфир), еще раз промывают водой, высушивают и очищают при помощи колоночной хроматографии. Выход: 75%. Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 37. Метил-2,2,2-трис(нитрилоксиметил)этиловый эфир.
0,02 моль ПЭТриН при добавлении каталитического количества трифторида бора растворяют в смеси метанол/вода (10:1) и при комнатной температуре примешивают эфирный раствор диазометана до тех пор, пока сохраняется желтоватая окраска или пока не перестанет образовываться Ν2. Растворитель отгоняют,и осадок поглощают диэтиловым эфиром. Сразу после этого промывают разбавленным едким натром и водой, высушивают и после отгонки растворителя сырой продукт (Ме-ПЭТриНэфир) очищают при помощи колоночной хроматографии. Выход: 49%. Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 38. Бис-[2,2,2-трис(нитрилоксиметил)] этиловый эфир.
ммоль ПЭТриН с 7 ммоль тионилхлорида и 10-кратным избытком пиридина нагревают в течение 30 мин при 50°С на водяной бане при перемешивании. Раствор охлаждают до 0°С, отделяют желтую кристаллическую массу, растворяют в диэтиловом эфире и путем многократной экстракции водным раствором соляной кислоты полностью удаляют пиридин. После удаления эфира остается вязкое масло желтого цвета, из которого после растворения в хлороформе медленно выпадают белые кристаллы бис-[2,2,2-трис(нитрилоксиметил)]этилового эфира (бис-ПЭТриН-эфир). Выход: 76%. Т.пл. = 78°С;
Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 39. Бис-[2,2,2-трис(нитрилоксиметил)]этиловый эфир.
Продукт получают путем медленного добавления дипентаэритрита в азотную кислоту с удельным весом 1,52, обеспечивая хорошее водное охлаждение и перемешивание. После завершения добавления 2/3 объема жидкости добавляют в конце серную кислоту, вследствие чего часть нитрата выпадает в осадок. После завершения нитрирования перемешивают еще в течение 15 мин. Реакционную смесь осторожно выливают в ледяную воду, осаждение завершается. После перекристаллизации из этанола продукт содержит чистый бис-ПЭТриН-эфир. Выход: 97%. Т.пл. = 75°С. Элементный анализ в таблице 1 .
Пример 40. Бис-[[2,2-бис(нитрилоксиметил)-2-гидроксиметил)]этиловый эфир.
0,0167 моль бис-ПЭТриН-эфира растворяют в смеси 10 мл диоксана и 10 мл этанола при кипении и на протяжении 30 мин порциями примешивают 4,2 г 25-го водного раствора гидразина. Реакционную смесь еще 2 ч нагревают при кипении с обратным холодильником. После реакции растворитель отгоняют, осадок раство23 ряют в диэтиловом эфире, высушивают и удаляют эфир. Из маслянистого сырого продукта путем колоночной хроматографии выделяют бис-[(2,2-бис(нитрилоксиметил)-2-гидроксиметил)] этиловый эфир (бис-ПЭДН-эфир). Выход: 52%. Элементный анализ: в таблице 1.
Пример 41. Исследование фармакологической активности соединений.
а) Исследование осуществляют на культивированных клетках (ΒΕΈ-б-фибробласты, ЬЬСРК1-эпителиальные клетки), которые известны в качестве модели для характеристики активности и толерантности ΝΟ-доноров (Вейлей е! а1.,
1. Рйагтасо1. Тйег. 250 (1989), 316; 8сйгбйег е! а1., 1. Арр1. Сатйю1. 2 (1987), 301; 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 245 (1988), 413; Маипуп 8сйт1ейеЬегд'к Агсй. Рйагтасо1. 342 (1990), 616; 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 262 (1992), 298; Αάν. Эгид Век., 28 (1996). 253). Внутриклеточная аккумуляция сСМР в качестве параметра активности и биологической активации нитрата измеряют при помощи радиоиммунного анализа. Протестированные соединения вызывают внутриклеточную аккумуляцию с СМР, которая в 2-10 раз выше по сравнению с 6ΤΝ или Ι8ΜΝ.
б) . Активность соединений относительно агрегации тромбоцитов и ингибирования образования тромбоцитов определяют способами, разработанными Резе и др. (Вейке е! а1.) (Агсй. Рйагт. 324, 301-305 (1991); Агсй. Рйагт. Рйагт. Мей. Сйет. 329, 83 (1996), 191 (1996), 511 (1996)), которые были внедрены в качестве модели, в частности, расширенного Борн-теста (Маск1е е! а1. 1. Сйи. Ра!йо1. 37 (1984), 874; 8йагр е! а1., ТйготЬ. Нает. 64(2) (1990), 211) для описания антикоагулянтных, а также антитромботических свойств. Оно также определяется путем прямого ингибирования функции тромбов при помощи органических нитратов и их биотрансформации (ХУеЬег е! а1. Еигор. 1. Рйагтасо1. Мо1еси1аг Рйагтасо1 247 (1993). 29; ХУеЬег е! а1., Еигор. 1. Рйагтасо1. 309 (1996), 209). Турбодиметрическое измерение, при котором проверяли реакцию тромбоцитов на стимулирующие субстанции, как коллаген, АДФ, адреналин, тромбин, серотонин, арахидоновая кислота и др., проводили преимущественно с помощью коллагена в отношении агрегирующей способности в присутствии или отсутствии тестируемых ингибирующих соединений. При этом измеряли процент ингибирования образования тромбов в брыжеечных артериях и венах крыс при возрастающем разбавлении 1,25-10-4 моль-л-1, 6,25-10-5 моль-л-1 и 1,25-10-6 моль-л-1. Соединения продемонстрировали существенное ингибирование тромбоцитов:
три-ПК 20% метиловый эфир три-ПК 25% этиловый эфир три-ПК 25% ПЭТри^эфир три-ПК 27% бис-ПЭТри№эфир 16%.
в) Эндотелиальнозащитную активность соединений определяют согласно описанному в заявке ЭЕ-А1-44 10 997 способу (№аск-Ко)йа).
г) Исследования активности относительно эректильной дисфункции определяют согласно способу, разработанному Мерфортом и др. (МегГой е! а1.) (Мипсй. Мей. ХУосйепксйпЙ 138 (1996), 504) и Гомаа и др. (Со та а е! а1.) (Вг. Мей. 1. 312 (1996), 1512).
д) Сосудорасширяющие свойства соединений проверяют путем эксперимента на изолированных кольцах аорты кролика (Никдеп, №аск. Ко.)йа: Ιη! СопГег. Мей1а!огк ίη !йе сагйю\'акси1аг 8ук!ет, 8. 9, МаЙа 2.-5.6.1994), при которых последние подвешивают в ванночке и стимулируют таким сосудосужающим средством, как фенилэфир. После установления стабильного тонуса гладкой мышцы путем добавления вышеупомянутых вазодилататоров при помощи кумулятивной кривой концентрация-активность вычисляется воздействие тонуса. Для этого к буферу в ванночке добавляют вазодилататор в возрастающих концентрациях от 1 нМ до 10 мкМ, причем промывания между различными фракциями не делается. При добавлении вещества у всех колец аорты наблюдается постепенное усиление сокращения в присутствии вазоконстриктора. Степень релаксации выражается в процентах, которые сохраняются при соответствующей концентрации активного вещества (остаточное сокращение). Половина максимально эффективной концентрации ЕС50 соответствует эффективному значению и приводится как значение рО2 (Концентрация в 1одМ), соответственно, по сравнению с известными соединениями ПЭТН, РЭТриН, РЭДН, а также ПЭМН с соответствующей гидрофильностью или гидрофобностью
Соединение Значение рЭ2
ПЭТриН-эфир три-ПК -8,4
ПЭТН -8,3
ПЭТТриН-П-холин -8,0
Ме-ПЭТриН-эфир -7,9
ПЭТриН -7,8
Бутиловый эфир три-ПК -7,8
Этиловый эфир три-ПК -7,8
Метиловый эфир три-ПК -7,8
Бис-ПЭТриН-эфир -7,1
Амид три-ПК -6,8
Ν-Бензиламид три-ПК -6,7
бис-ПЭДН-эфир -6,7
ПЭДН -6,6
Диэтиловый эфир бис-МК -6,6
три-ПК -5,7
Натриевая соль три-ПК -5,7
Калиевая соль три-ПК -5,7
бис-МК -5,3
ПЭМН -5,0
Пример 42. Типичная таблетка имеет следующий состав:
Активное вещество х мг
Лактоза ΌΆΒ 10 137 мг
Картофельный крахмал ΌΆΒ 10 80 мг
Желатин ΌΆΒ 10 3 мг
Тальк ΌΆΒ 10 22 мг
Стеарат магния ΌΆΒ 10 5 мг
Диоксид кремния, высоко- ΌΆΒ 10 6 мг
дисперсный
Активное вещество х мг
а) ПЭТриНАц 20 мг
б) ПЭТриНАц 80 мг
в) ПЭТриНАц 160 мг
г) ПЭДНдАц 20 мг
д) ПЭТриН 1/3 Н2О 20 мг
е) ПЭТриН 1/3 Н2О 300 мг
ж) три-ПК 20 мг
з) три-ПК 50 мг
и) три-ПК 80 мг
к) три-ПК 160 мг
л) три-ПК 300 мг
м) натриевая соль три-ПК 20 мг
н) натриевая соль три-ПК 50 мг
о) натриевая соль три-ПК 80 мг
п) натриевая соль три-ПК 80 мг
р) калиевая соль три-ПК 160 мг
с) калиевая соль три-ПК 50 мг
т) калиевая соль три-ПК 80 мг
у) амид три-ПК 50 мг
ф) НБзл-амид три-ПК 20 мг
х) гидразид три-ПК 20 мг
ц) диэтиловый эфир бис-МК 80 мг
ч) триэтиловый эфир КН-МК 80 мг
ш) ПЭТриН-эфир три-ПК 20 мг
щ) ПЭТриН-эфир три-ПК 50 мг
э) ПЭТриН-эфир три-ПК 80 мг
ю) ПЭТриН-эфир три-ПК 160 мг
я) три-БК 50 мг
аа) Натриевая соль три-БК 50 мг
бб) Калиевая соль три-БК 50 мг
вв) метиловый эфир три-БК 50 мг
гг) Ме-ПЭТриН-эфир 50 мг
дд) бис-ПЭТН-эфир 20 мг
ее) бис ПЭДН-эфир 20 мг
Пример 43. Один баллон аэрозоля содержит:
а) три-ПК
б) три-ПК
в) три-ПК
г) три-ПК
д) Натриевая соль три-ПК
е) Натриевая соль три-ПК
ж) Калиевая соль три-ПК
з) Калиевая соль три-ПК
и) Натриевая соль три-БК
к) Натриевая соль три-БК
л) Калиевая соль три-БК
м) Калиевая соль три-БК
Пример 44.
Детонирующие свойства соединений определяют известными способами, вычисляя нагрузку расширения, скорость детонации, давление импульса и возбудимость (иПшаппз Епсук1ораб1е бег 1есЬп18сйеп СБеш1е, Вб. 16, 3. Лий., ИгЬап & ^сН\\'аг/епЬегд, МипсБеп-Вегйп, 1965).
Пример 45. [3-Нитрилокси-2,2-бис (нитрилоксиметил)пропил]фосфорилхолин.
К перемешанному раствору 3,5 мл (26 ммоль) триэтиламина и 0,81 г (5,25 ммоль фосфорилхлорида в 30 мл хлороформа в течение 30 мин в атмосфере аргона при 0°С по каплям добавляют 1,35 ПЭТриН (5,0 ммоль), растворенного в 25 мл хлороформа. Без охлаждения перемешивают еще 1 ч. Сразу после этого снова охлаждают до 0°С, быстро по каплям добавляют раствор 2,06 г (7,5 ммоль) холинтозилата в 60 мл пиридина, а после этого 15 ч перемешивают при комнатной температуре. После добавления
3,5 г ЫаНСО3, растворенного в воде (насыщенного), упаривают в вакууме, осадок поглощают метиленхлоридом и фильтруют. Сырой продукт, полученный после упаривания растворителя в вакууме, очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле гексан/этилацетат/метанол = 1:1:1). Получают 830 мг [3-нитрилокси-
2,2-бис(нитрилоксиметил)пропил]фосфорилхолина в виде бесцветного масла. Выход: 37%;

Claims (45)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы I οη2-ονο2
    К3-С-К1 где К1, К2, К3 представляют собой одинаковые или различные СН2-ОЫО2, СН2-ОК4 или К5, при этом, по крайней мере, один из заместителей К1, К2, К3 идентичен К5,
    К4 обозначает Н или С1-С6-алканоил,
    К5 обозначает СОК6,
    К6 обозначает ОН, ОК7, ΝΗ2, ЫНК7, ЫК72, Ы+К73Х-, ΝΡ8, Кк9К10, КкпК12 или ΝΗ-ΝΗ2,
    К7 обозначает неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил, неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкенил, арил-, аралкил-, гетарил- или гетаралкил,
    К8 обозначает С1-С6-алкилиден,
    К9, К10 обозначают различные между собой К7,
    К11, К12 обозначают одинаковые или различные Ν^2, Ν'ΙΤςΧ-, ΝΡ8, а также
    Х обозначает галоген или анионообразующую группу, а также их терапевтически приемлемые соли, кроме 3-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты и метилового эфира 3-нитрилокси-2,2-бис (нитрилоксиметил)пропионовой кислоты.
  2. 2. Соединение по п.1, соответствующее формулам 11-У11 (О^ОСН2)2С(СН2О^2)СОК6 (II), (О^ОСН2)2С(СОК6)2 (III), О2М)С1 ЬС(С(Ж6); (IV), (О2ИОСН2)2С(СН2ОК4)СОК6 (V), (О^ОСН2)С(СН2ОК4)2СОК6 (VI), (О^ОСН2)С(СН2ОК4)(СОК6)2 (VII).
  3. 3. Соединение по п. 2, где К4 обозначает Н или С|-С'6-алканоил и К6 обозначает ОН, ОК7, ΝΒ2, ΝΙΐί, ΝΒ72 или И+К73Х·.
  4. 4. Соединение по п.2, представляющее собой этиловый эфир 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты, пропиловый эфир 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты, бутиловый эфир 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты, бензиловый эфир 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты, амид 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты, Ν-бензиламид 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил) пропионовой кислоты, гидразид 3-нитрилокси-
    2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты, диметиловый эфир 1,2-бис(нитрилоксиметил)малоновой кислоты и диметиловый эфир 2метоксикарбонил-2-нитрилоксиметилмалоновой кислоты.
  5. 5. Соединение по п.2, соответствующее формулам ГХ-ХШ,
    2.2- бис(нитрилоксиметил)малоновая кислота,
    2- карбокси-2-нитрилоксиметилмалоновая кислота,
    2.2- бис(нитрилоксиметил)-3-гидроксипропионовая кислота,
    3- гидрокси-2-гидроксиметил-2-нитрилоксиметилпропионовая кислота и
    2-гидроксиметил-2-нитрилоксиметилмалоновая кислота (О^ОСН2)2С(СООН)2 (IX), О2ЫОСН2С(СООН)3 (X), (О^ОСН2)2С(СН2ОН)СООН (XI), (О2^СН2)С(СН2ОН)2СООН (XII), (О^ОСН2)С(СН2ОН)(СООН)2 (XIII).
  6. 6. 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил) пропионат натрия и 3-нитрилокси-2,2-бис (нитрилоксиметил)пропионат калия.
  7. 7. Соединение общей формулы XIV (СН2-0М02)т (Н13СО)р—у—(СН2-0Н)п где К13 обозначает группу формулы XV
    -0-СН2-С(СН20Н)ч(СН20^2)г (XV) и т - г - целые числа, при которых т+п+о+р=4, ц+г=3, т и/или г>1 и о и/или р>1.
  8. 8. Соединение по п.7, представляющее собой 3 -нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил) пропиловый эфир 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты.
  9. 9. Соединение общей формулы XVI СН2-ОЫО2 к1в-сн2-с-сн2-н14
    СН2-Р15 (XVI) , где К14, К15, К16 являются одинаковыми или различными и обозначают Н, 0К19, 0Ν02, 0К17 или К18,
    К17 обозначает С0К19 или К23,
    К18 обозначает 0(Р02Н)0К20,
    0(Р02Н)0К22, 08020К22 или С00К19,
    К19 обозначает Н, неразветвленный или разветвленный СгС6-алкил,
    К20 обозначает неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил-К21,
    К21 обозначает \К ;, \ К ; или Ν^19^';
    К обозначает К , арил или ΝΗ 2,
    К23 обозначает 3- или 5-карбонильный радикал замещенной, при необходимости, по 2, 4 и/или 6-позиции 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, 1-замещенный пирролидин-2карбонильный радикал, Ν-карбонильный ради кал замещенного сиднонимина, радикал -СО-СН(ЫНС0К19)-СК192-8-Ы0, радикал -СО-С11(М М-СКД-8-М) или радикал -ЫН-СН(С00К19)-СК19 2-8-И0 и
    X обозначает галоген или пригодную анионообразующую группу, а также их терапев тически приемлемые соли, за исключением комбинаций , где
    К14 = К15 = К16 = 0Ν02;
    К14 = 0Н, К15 = К16 = 0Ν02;
    К14 = К15 = 0Н, К16 = 0Ν02;
    К14 = К15 = К16 = 0Н;
    К14 = К15 = 0Ν02, К16 = Н;
    К14 = 0Ν02, К15 = К16 = Н;
    К14 = 0Ν02, К15 = К16 = 0К19, К19 = С3Н7;
    К14 = К15 = 0Ν02, К16 = 0К19, К19 = С3Н7;
    К14 = 0Ν02, К15 = 0К19, К16 = Н, К19 = Н;
    К14 = К15 = 0К19, К16 = Н, К19 = Н;
    К14 = К15 = 0К17, К16 = Н, К17 = С0К19, К19 =
    СН3;
    К14 = 0Ν02, К15 = 0К17, К16 = Н, К17 = С0К19, К19 = СН3;
    К14 = К15 = 0Ν02, К16 = 0К17, К17 = СОК19, К19 = Н, СН3, С2Н5, С4Н9, С5Н11, а также К14 = К15 = К16 = Н.
  10. 10. Соединение по п.9, где К14 обозначает 0К19 или К18; К15, К16 обозначают 0Ν02 и К18 обозначает С00К19.
  11. 11. Соединение по п.10, соответствующее формуле XVII (0;Ν(ΚΊ 12);С-С117-С()(Ж'9 (XVII).
  12. 12. Соединение по п.11, где К19 обозначает Н, метил или этил.
  13. 13. Соединение по п.9, соответствующее формулам (0^0СН2)3С-СН2-С00№ и (0^0СН2)3С-СН2-СООК: 3,3-бис(нитрилоксиметил)-4-нитрилоксибутират натрия и 3,3-бис (нитрилоксиметил)-4-нитрилоксибутират калия.
  14. 14. Соединение по п.10, соответствующее формуле XVIII (0Ж0СН2);С-С117-(Ж'9 (XVIII).
  15. 15. Соединение по п.14, где К19 обозначает метил или этил.
  16. 16. Соединение общей формулы XIX сн2-омо2 θ
    Р240-€Н2-С-СН2-0-р62-0-СН2-СН-М(Р25)з
    СН2-ОР24 К26 (XIX) где К24 обозначает Н, Ν02, ацил, алкил или ал кенил,
    К25 обозначает Н или СН3, и
    К26 обозначает Н.
  17. 17. Соединение по п. 16, соответствующее формуле XX
    СН2-°№2 θ
    К240-СН2-С<Н2-0-Р02-0-СН2-СН2-М(СН3)з
    СН2-0К24 <χχ)
  18. 18. Соединение по п.17, соответствующее формуле XXI (О2NОСН2)3С-СН2-О-(РΟ2)'-Ο-СН2-СН2-N+(СН3)3 (XXI) [2,2-бис(нитрилоксиметил)-3-нитрилоксипропил]-фосфорилхолин.
  19. 19. Соединение общей формулы XXII ун2-омо2 •СН2-С-СН2-ОР27 СН2-0К27 (XXII) , где К27 обозначает независимо друг от друга Ν02 или К17-К23, с соответствующим вышеуказанным в п.9 значением, и η обозначает целое число от 0 до 10, предпочтительно от 0 до 4, за исключением комбинаций, где п=0, ^7=Ν02, п=1, ^7=Ν02, а также п=2, ^7=Ν02.
  20. 20. Соединение по п.19, соответствующее формуле XXIV, бис-[2,2-бис(нитрилоксиметил)2-гидроксиметил]этиловый эфир οη2-ονο2 οη2-ονο2 но-сн2-с-сн2-о-сн2-с-сн2-он υΗ2-ΟΝΟ2 сн2-оыо2
  21. 21. Соединение по п.19, соответствующее формуле XXV, [2,2-бис(нитрилоксиметил)-3нитрилоксипропил] -2,2-бис(нитрилоксиметил)3-гидроксипропиловый эфир (О;\О-СН;);С-СН;-О-СН;-С(СН;-ОН)(СН;-О\О;);
    (XXV)
  22. 22. Соединение общей формулы I οη2-ονο2
    Р3-С-К1 где К1, К2, К3 одинаковые или различные и обозначают ΟΗ2-ΟΝΟ2, СН2-ОК4 или К5, причем, по меньшей мере, один из заместителей К1-К3 идентичен К5,
    К4 обозначает Н или С1-С6-алканоил,
    К5 обозначает СОК6,
    К6 обозначает, по меньшей мере, в одном значении С1 или Вг, далее ОН, ОК7, ЫН2, ΝΗ^, ΝΗ72, ^К7 3Х-, ΝΡ8, Кк9К10, КкпК12 или ΝΗΝΗ2,
    К7 обозначает неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил, неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкенил, арил-, аралкил-, гетарил- или гетаралкил,
    К8 обозначает С1-С6-алкилиден,
    К9, К10 обозначают различные между собой К7,
    К11, К12 одинаковые или различные и обозначают ΝΒ7^ ^К7 3Х-, ΝΒ8, а также Х обозначает галоген или анионообразующую группу.
  23. 23. Соединение по п.22, представляющее собой хлорид 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты, дихлорид 2,2бис(нитрилоксиметил)малоновой кислоты и дихлорид 2-хлоркарбонил-2-нитрилоксиметилмалоновой кислоты.
  24. 24. Соединение общей формулы XIV (сн2-омо2)т (В13С0)р—¢^-(СН2-ОН)П (СН2-СО^)о где К13, по меньшей мере, в одном значении представляет собой С1 или Вг, в остальных группу формулы XV
    -О-СН2-С(СН2ОН)д(СН2О^2)г (XV) и т - г обозначают целые числа, при которых т+п+о+р=4, я+г=3, т и/или г > 1 и о и/или р > 1.
  25. 25. Соединение общей формулы XVI οη2-ονο2 к16-сн2-с-сн2-н14 сн2-*15 (χνΐ)/ где К14, К15, К16 одинаковые или различные и обозначают Н, ОК19, ΟNΟ2, ОК17 или К18,
    К17 обозначает СОК19 или К23,
    К , по меньшей мере, в одном значении представляет собой СОС1 или СОВг, далее обозначает О(РО2Н)ОК20, О(РО2Н)ОК22, О8О2ОК22 или СООК19,
    К19 обозначает Н, неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил,
    К20 обозначает неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил-К21,
    К21 обозначает Ν^92, ^К193 или ΝΒ19^;
    22 19 19
    К обозначает К , арил или NК 2,
    К23 обозначает 3- или 5-карбонильный радикал замещенной, при необходимости, по 2, 4 и/или 6-позиции 1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, 1-замещенный пирролидин-2-карбонильный радикал, Νкарбонильный радикал замещенного сиднонимина, радикал -СО-СН^НСОК19)-СК192-8-ЛО, радикал -СО-СН^Н2)-СК192-8-ЛО или радикал -ИН-СН(СООК19)-СК19 2-8-НО, и
    Х обозначает галоген или анионообразующую группу.
  26. 26. Применение соединения по пп.1-21 в качестве лекарственного средства.
  27. 27. Применение соединения по пп.1 -21 в качестве сосудорасширяющего средства.
  28. 28. Применение соединения по пп.1 -21 в качестве эндотелизащитного средства.
  29. 29. Применение соединения по пп.1-21 в качестве средства против окислительной нагрузки на организм.
  30. 30. Применение соединения по пп.1-21 в качестве средства против окислительной нагрузки на сосуды и ткани организма.
  31. 31. Применение соединения по пп.1-21 в качестве средства, ингибирующего агрегацию тромбоцитов.
  32. 32. Применение соединения по пп.1-21 в качестве средства против эректильной дисфункции.
  33. 33. Применение соединения по пп.1-21 для получения фармацевтических композиций.
  34. 34. 3 -Нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовая кислота, метиловый эфир 3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты, соединения общей формулы XVI где К14 = О^2, К15 = К16 = Н; К14 = О^2, К15 = К16 = ОК19, К19 = С3Н7;
    К14 = К15 = О^2, К16 = ОК19, К19 = С3Н7;
    К14 = О^2, К15 = ОК19, К16 = Н, К19 = Н;
    К14 = К15 = ОК19, К16 = Н, К19 = Н;
    К14 = К15 = ОК17, К16 = Н, К17 = СОК19, К19 =
    СН3;
    К14 = О^2, К15 = ОК17, К16 = Н, К17 =
    СОК19, К19 = СН3;
    К14 = К15 = О^2, К16 = ОК17, К17 = СОК19,
    К19 = Н, СН3, С2Н5, С4Н9, С5Н11; а также К'
    К15 = К16 = Н и соединения формулы XXII где п = 0, К27 = ^2; п = 1, К27 = ^2, а также п = 2, К27 = ^2, в качестве лекарств, в частности, сосудорасширяющих и эндотелизащитных средств, в качестве средства против окислительной нагрузки на организм, в качестве средства против окислительной нагрузки на сосуды и ткани млекопитающих, в качестве средства, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, а также в качестве средства против эректильной дисфункции.
  35. 35. Применение соединений по п.34 для получения фармацевтических композиций.
  36. 36. Фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько соединений по пп.121, 34.
  37. 37. Фармацевтическая композиция по п.36, отличающаяся тем, что она содержит дополнительно другие используемые для лечения сердца и органов кровообращения активные вещества, в частности, активные вещества из групп АСЕингибиторов, антиатеросклеротических веществ, антигипертензивных веществ, бетаблокаторов, веществ, снижающих уровень холестерина, мочегонных средств, антагонистов кальция, дилататоров коронарных сосудов, веществ, снижающих уровень липидов, дилататоров периферийных сосудов или ингибиторов агрегации тромбоцитов.
  38. 38. Применение фармацевтической композиции по пп.36 и 37 для лечения заболеваний сердца и органов кровообращения или для защиты сосудов и тканей.
  39. 39. Способы лечения организма человека или животных с применением соединений по пп.1-21, 34 или фармацевтической композиции по пп.36 и 37.
  40. 40. Применение 3 -нитрилокси-2,2-бис (нитрилоксиметил)пропионовой кислоты, метилового эфира 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты, соединения общей формулы XVI οη2-ονο2 р18-сн2-с-сн2-н14 где Е14 = Е15 = ΟΝΟ2, Е16=Н; Е14 = ΟΝΟ2,
    Е15 = Е16 = Н;
    Е14 = ΟΝΟ2, Е15 = Е16 = ΟЕ19, Е19 = С3Н7;
    Е14 = Е15 = ΟΝΟ2, Е16 = ΟЕ19, Е19 = С3Н7;
    Е14 = ΟΝΟ2, Е15 = ΟЕ19, Е16 = Н, Е19 = Н;
    Е14 = Е15 = (Ж19, Е16 = Н, Е19 = Н;
    Е14 = Е15 = (Жг, Е16 = Н, Е17 = СЮЕ19, Е19 =
    СН3;
    Е14 = ΟΝΟ2, Е15 = ΟЕ17, Е16 = Н, Е17 = €ΌΒ19, Е19 = СН3;
    Е14 = Е15 = ΟΝΟ2, Е16 = ΟЕ17, Е17 = ССЭВ19,
    Е19 = Н, СН3, С2Н5, С4Н9, С5Н11, а также
    Е14 = Е15 = Е16 = Н и соединения формулы XXII ^η2-ονο2 сн2-с-сн2-ок27
    СН2-0К27 (XXII), где η = 0, Е27 = ΝΟ2;
    η = 1, Е27 = ΝΟ2, а также η = 2, Е27 = ΝΟ2 для получения соединений по пп.1-25.
  41. 41. Способ получения 3-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты, отличающийся тем, что 3-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропанол непосредственно окисляют до 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты.
  42. 42. Способ по п.41, отличающий тем, что в качестве окислителя используют перманганат калия.
  43. 43. Способ получения метилового эфира 3- нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты, отличающийся тем, что галогенид 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил) пропионовой кислоты этерифицируют метанолом.
  44. 44. Способ получения метилового эфира 3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты, отличающийся тем, что 3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовую кислоту переводят в галогенид 3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты, в частности, в хлорид 3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионовой кислоты, и этот галогенид сразу после этого этерифицируют метанолом.
  45. 45. Способ по п.44, отличающийся тем, что получение осуществляют без выделения галогенида 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил) пропионовой кислоты.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, ГСП-9 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6
EA199900363A 1996-10-10 1997-10-10 Новые производные пентаэритрита, их получение и применение , а также промежуточные продукты для их синтеза EA001959B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19641667A DE19641667A1 (de) 1996-10-10 1996-10-10 Neue Ester der Salpetersäure sowie deren Herstellung und Verwendung
DE1996152345 DE19652345A1 (de) 1996-12-17 1996-12-17 Neue Salpetersäureester, deren Herstellung und Verwendung
DE19726812A DE19726812A1 (de) 1997-06-25 1997-06-25 Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben
PCT/DE1997/002328 WO1998015521A1 (de) 1996-10-10 1997-10-10 Neue derivate des pentaerythrits, deren herstellung und verwendung sowie intermediate zur synthese derselben

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900363A1 EA199900363A1 (ru) 1999-12-29
EA001959B1 true EA001959B1 (ru) 2001-10-22

Family

ID=27216719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900363A EA001959B1 (ru) 1996-10-10 1997-10-10 Новые производные пентаэритрита, их получение и применение , а также промежуточные продукты для их синтеза

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6180664B1 (ru)
EP (1) EP1009730A1 (ru)
JP (1) JP2001501627A (ru)
CN (1) CN1239944A (ru)
AU (1) AU736253B2 (ru)
BG (1) BG103303A (ru)
BR (1) BR9715045A (ru)
CA (1) CA2267129A1 (ru)
CZ (1) CZ9901223A3 (ru)
EA (1) EA001959B1 (ru)
EE (1) EE9900116A (ru)
HR (1) HRP970546A2 (ru)
IL (1) IL129339A0 (ru)
NO (1) NO991622L (ru)
NZ (1) NZ335057A (ru)
PL (1) PL332594A1 (ru)
SK (1) SK43499A3 (ru)
TR (1) TR199900791T2 (ru)
WO (1) WO1998015521A1 (ru)
YU (1) YU17999A (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ501414A (en) 1997-06-11 2001-12-21 Isis Pharma Gmbh Pentaerythritol derivatives, the production and uses thereof and intermediate products for the synthesis of active agents for treating heart/circulation and vascular illnesses
WO1999067430A2 (de) * 1998-06-24 1999-12-29 Alpharma-Isis Gmbh & Co. Kg Analytische substrate und antioxidative mittel
DE19950483A1 (de) * 1999-10-19 2001-05-10 Isis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propanal
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050065184A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-24 Aaipharma Inc. Method of reducing the risk of oxidative stress
CN103848704A (zh) * 2012-11-30 2014-06-11 陕西省汉阴华能新材料研究有限公司 回收油的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1883045A (en) * 1931-11-20 1932-10-18 Du Pont Explosive composition
GB442850A (en) * 1934-05-14 1936-02-17 Bombrini Parodi Delfino Improvements in and relating to the production of explosives
US2389228A (en) * 1943-04-14 1945-11-20 Trojan Powder Co Preparation of tripentaerythritol octanitrate
NL110701C (ru) * 1960-03-14
US3419571A (en) * 1966-04-06 1968-12-31 Warner Lambert Pharmaceutical Method for relieving coronary insufficiency
US4394329A (en) * 1979-06-26 1983-07-19 Thiokol Corporation 2-Hydroxymethyl-1,3-propanediol nitrate ester
CS221031B1 (en) * 1981-12-28 1983-04-29 Svatopluk ZEMAN Method of making the nitrates,derivatives of the trimethylmethane

Also Published As

Publication number Publication date
NO991622D0 (no) 1999-04-06
SK43499A3 (en) 2000-02-14
JP2001501627A (ja) 2001-02-06
AU736253B2 (en) 2001-07-26
TR199900791T2 (xx) 1999-07-21
NZ335057A (en) 2000-09-29
NO991622L (no) 1999-06-04
WO1998015521A1 (de) 1998-04-16
CA2267129A1 (en) 1998-04-16
PL332594A1 (en) 1999-09-27
EE9900116A (et) 1999-10-15
EP1009730A1 (de) 2000-06-21
BR9715045A (pt) 2001-01-16
AU5115598A (en) 1998-05-05
US6180664B1 (en) 2001-01-30
IL129339A0 (en) 2000-02-17
CN1239944A (zh) 1999-12-29
CZ9901223A3 (cs) 2002-10-16
EA199900363A1 (ru) 1999-12-29
BG103303A (bg) 2000-01-31
YU17999A (sh) 2002-03-18
HRP970546A2 (en) 1998-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS63501151A (ja) 新規な薬理活性化合物
CS240998B2 (en) Production method of 1,4-dihydropiridines
JP2009516719A (ja) サリチル酸誘導体
HU210746B (en) Process for preparation of new sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, and pharmaceuticals containing them
HU192868B (en) Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations
EA001959B1 (ru) Новые производные пентаэритрита, их получение и применение , а также промежуточные продукты для их синтеза
FR2483929A1 (fr) Nouvelles adenosines n6-substituees utiles comme medicaments antihypertenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation
FR2605319A1 (fr) Acides hydroxamiques 7-oxabicycloheptane substitues analogues de prostaglandines, a action therapeutique.
FR2736914A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acide aminophenylphosphonique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2011500619A (ja) 新規なｎｏ−供与アスピリン誘導体
FR2464254A1 (fr) Acides oxoimidazolinalcanoiques, leurs sels et esters, procede pour leur preparation et medicaments qui les contiennent
BE1003519A3 (fr) Nouveaux derives de la carbonyl-2 n,n&#39;-di-(trimethoxybenzoyle) piperazine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant.
FR2460934A1 (fr) Derives d&#39;isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4002753A (en) 6-Substituted 3-carbethoxyhydrazinopyridazines
US6365611B1 (en) Pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same
JPS63297383A (ja) １，４：３，６‐ジアンヒドロソルビトール　２‐モノニトレート　及び　５‐ニトロレートエステル、これらエステルの製造方法、及びこれらエステルからなる薬剤組成物
US4275068A (en) Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof
WO2000004001A1 (fr) Piperazinones substituees et leurs applications en therapeutique
EP0366548B1 (en) Dihydropyridine derivatives
US4086343A (en) Acylated hydrazinopyridazine antihypertensives
FR2758562A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acides mixtes aminobenzyliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2512304B2 (ja) 新規なグリセリン誘導体及び血圧降下剤
SU1422998A3 (ru) Способ получени феноксиалкиловых эфиров или их солей
SU1466649A3 (ru) Способ получени дихлорида ацетилдикарнитина
JPH0662584B2 (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する脂質低下剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU