DE19726812A1 - Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben - Google Patents
Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselbenInfo
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Description
Die hier vorgelegte Erfindung betrifft neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und
Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben, welche insbesondere als Pharmaka
Verwendung finden können.
Organische Salpetersäureester wie Glyceroltrinitrat (GIN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151
(1879)), Pentaerythrityltetranitrat (PETN) Risemann et al., Circulation, Vol. XVII, 22 (1958),
US-PS-2 370 437), Isosorbid-5-mononitrat (ISMN) (DE-OS-22 21 080, DE-OS-27 51 934,
DE-OS-30 28 873, DE-PS-29 03 927, DE-OS-31 02 947, DE-OS-31 24 410, EP-A1-045 076,
EP-A1-057 847, EP-A1-059 664, EP-A1-064 194, EP-A1-067 964, EP-A1-143 507,
US-PS-3 886 186, US-PS-4 065 488, US-PS-4 417 065, US-PS-4 431 829), Isosorbiddinitrat
(ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog. Scand. 15, 173 (1948)), Propatylnitrat (Medard, Mem.
Poudres 35 : 113 (1953)), Trolnitrat (FR-PS 984 523) oder Nicorandil (US-PS-4 200 640) und
ähhlliche Verbindungen sind Vasodilatatoren, die zum Teil seit Jahrzehnten schwerpunktmäßig
bei der Indikation Angina pectoris bzw. ischämischer Herzkrankheit (IHK) breitesten
therapeutischen Einsatz finden (Nitrangin®, Pentalong®, Monolong®, u. a.). Gleichfalls sind
weitere Pentaerythritylnitrate sowie deren Darstellung beschrieben (Simecek, Coll. Czech. Chem.
Comm. 27 (1962), 363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 751). Vergleichbare und
verbesserte pharmakologische Wirksamkeit beim Einsatz in den vorstehend genannten
Indikationsgebieten weisen organische Nitrate neueren Typs wie beispielsweise SPM 3672 (N-[3-
Nitratopivaloyl]-L-cystein-ethylester) (US-PS-5 284 872) sowie dessen Derivate auf.
Die galenische Verarbeitung der organischen Nitrate zu pharmazeutischen Zubereitungen zur
Behandlung von Angina pectoris bzw. der ischämischen Merzkrankheit sind allgemein bekannt.
Sie erfolgt nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und
-regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen
Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen
seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten
Wirkungsdauer sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitäten von
besonderer Bedeutung. Für Arzneimittel mit der Indikation Angina pectoris bzw. ischämischer
Herzkrankheit ist vor allem die perorale, parenterale, sublinguale oder transdermale Applikation
in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Sprays oder Pflastern beschrieben (DD-A5-
293 492, DE-AS-26 23 800, DE-OS-33 25 652, DE-OS-33 28 094, DE-PS-40 07 705,
DE-OS-40 38 203, JP-Anmeldung 59/10513 (1982)).
Neben den langjährig bekannten Anwendungen nitrosierend wirkender Substanzen ist deren
Verwendung zur Behandlung und Prävention von Erkrankungen beschrieben, welche ihre
Ursache in pathologisch erhöhten Konzentrationen schwefelhaltiger Aminosäuren in
Körperflüssigkeiten haben. Diese Krankheitszustände, hervorgerufen durch angeborene oder
erworbene Defekte im Metabolismus dieser Aminosäuren und die durch erhöhte Blut- und
Urinkonzentrationen besagter Aminosäuren (Homocystinurie) charakterisiert sind, werden unter
dem Begriff Homocysteinämie zusammengefaßt (WO-A1-92118002).
Die Verwendung der vorstehenden Substanzen als endothelprotektive Mittel wurde kürzlich
beschrieben (DE-A1-44 10 997).
Einerseits haftet den bisher bekannten organischen Nitraten (Salpetersäureestern) eine Reihe
therapeutischer Nachteile an. So ist z. B. die sogenannte Nitrattoleranz zu beobachten, d. h. die
Abnahme der Nitratwirkung bei hoher Dosierung oder bei Applikation längerwirkender Nitrate.
Ebenso sind Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Schwächegefühl,
Hautrötung sowie die Gefahr eines stärkeren Blutdruckabfalls mit reflektorischer Tachykardie
belegt (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,
1991).
Andererseits besitzt PETN als Wirkstoff eine Reihe herausragender Eigenschaften, welche eine
bevorzugte Verwendung dieser Verbindung als Pharmakon gegenüber anderen organischen
Nitraten begründen (Schriftenreihe "Pentaerythrityltetranitrat", Dr. Dietrich Steinkopff Verlag,
Darmstadt, 1994 bis 1996).
Aufgabe der Erfindung ist es, neue vom Pentaerythrit abgeleitete Verbindungen mit
pharmakologisch vorteilhaften Wirkungen bereitzustellen.
Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch die neuen Verbindungen der Formeln (I), (II) und
(III),
(O2NOCH2)2C(CH2OH)COOH, (I)
(O2NOCH2)C(CH2OH)2COOH, (II)
(O2NOCH2)C(CH2OH)(COOH)2, (III)
welche vom Pentaerythrit bzw. von dessen Salpetersäureestern nämlich dem
Pentaerythritylmono- (PEMN), Pentaerythrityldi- (PEDN), Pentaerythrityltri- (PETriN) und
Pentaerythrityltetranitrat (PETN), abgeleitet sind, die wiederum in an sich bekannter Weise
(Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77
(1955), 751) in guten Ausbeuten synthetisch zugänglich sind.
Die Verbindungen PEMN, PEDN und PETriN werden durch vollständige bzw. partielle
Oxidation vorhandener Hydroxymethylgruppen in die entsprechenden Tri-, Di- oder
Monocarbonsäuren überführt, aus denen gegebenenfalls durch partielle oder, wenn gewünscht,
vollständige Hydrazinolyse die korrespondierenden sowohl Nitroxy-, Hydroxy- als auch
Carboxyfunktion tragenden Derivate erhalten werden.
Zur Lösung der Aufgabe der Erfindung führen weiterhin die von den Verbindungen der Formeln
(I), (II) und (III) abgeleiteten Ester und Amide, insbesondere die folgenden Verbindungen:
(C1- bis C6-Alkyl)-ester der Verbindungen (I) und (II),
(C1- bis C6-Alkyl)-ester und (C1- bis C6-Alkyl)-diester der Verbindung (III),
O-(C1- bis C6-Alkanoyl)-ester der Verbindung (I), deren (C1- bis C6-Alkyl)-ester,
O-(C1- bis C6-Alkanoyl)-ester und O,O'-(C1- bis C6-Alkanoyl)-diester der Verbindung (II), deren (C1- bis C6-Alkyl)-ester und (C1- bis C6-Alkyl)-diester,
O-(C1- bis C6-Alkanoyl)-ester der Verbindung (III), deren (C1- bis C6-Alkyl)-ester,
Amid, N-(C1- bis C6-Alkyl)-amide und N,N-Di-(C1- bis C6-alkyl)-amide der Verbindung (I), deren O-(C1- bis C6-Alkanoyl)-ester,
Amid, N-(C1- bis C6-Alkyl)-amide und N,N-Di-(C1- bis C6-alkyl)-amide der Verbindung (II), deren O-(C1- bis C6-Alkanoyl)-ester und O,O'-(C1- bis C6-Alkanoyl)-diester,
Amid, Diamid, N-(C1- bis C6-Alkyl)-amide, N,N-Di-(C1- bis C6-alkyl)-amide,
N-(C1- bis C6-Alkyl)-diamide und N,N-Di-(C1- bis C6-alkyl)-diamide der Verbindung (III), sowie deren O-(C1- bis C6-Alkanoyl)-ester.
(C1- bis C6-Alkyl)-ester der Verbindungen (I) und (II),
(C1- bis C6-Alkyl)-ester und (C1- bis C6-Alkyl)-diester der Verbindung (III),
O-(C1- bis C6-Alkanoyl)-ester der Verbindung (I), deren (C1- bis C6-Alkyl)-ester,
O-(C1- bis C6-Alkanoyl)-ester und O,O'-(C1- bis C6-Alkanoyl)-diester der Verbindung (II), deren (C1- bis C6-Alkyl)-ester und (C1- bis C6-Alkyl)-diester,
O-(C1- bis C6-Alkanoyl)-ester der Verbindung (III), deren (C1- bis C6-Alkyl)-ester,
Amid, N-(C1- bis C6-Alkyl)-amide und N,N-Di-(C1- bis C6-alkyl)-amide der Verbindung (I), deren O-(C1- bis C6-Alkanoyl)-ester,
Amid, N-(C1- bis C6-Alkyl)-amide und N,N-Di-(C1- bis C6-alkyl)-amide der Verbindung (II), deren O-(C1- bis C6-Alkanoyl)-ester und O,O'-(C1- bis C6-Alkanoyl)-diester,
Amid, Diamid, N-(C1- bis C6-Alkyl)-amide, N,N-Di-(C1- bis C6-alkyl)-amide,
N-(C1- bis C6-Alkyl)-diamide und N,N-Di-(C1- bis C6-alkyl)-diamide der Verbindung (III), sowie deren O-(C1- bis C6-Alkanoyl)-ester.
Bei den vorstehend genannten Estern und Amiden sind jeweils als (C1- bis C6-Alkyl)-Derivate die
Methyl-, Ethyl- oder Propyl- bzw. als (C1- bis C6-Alkanoyl)-Derivate die Formyl-, Acetyl- oder
Propanoylderivate bevorzugt.
An die Stelle der C1- bis C6-Alkyl-Derivate können ebenso Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder
Hetarylalkyl-Derivate treten. Die C1- bis C6-Alkanoyl-Derivate können gleichfalls durch Aroyl-
oder Hetaroyl-Derivate ersetzt sein. Diese vorstehend genannten Verbindungen liegen gleichfalls
im Umfang der Erfindung.
Zur Lösung der Aufgabe der Erfindung tragen weiterhin bei, Verbindungen der Formel (IV),
(O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR1)O(COR')p, (IV)
worin R1 eine Gruppe der Formel (V),
-O-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)r, (V)
ist, sowie m bis r ganze Zahlen sind, für die gilt: m+n+o+p=4,q+r=3, in und/oder r ≧ 1
und o und/oder p ≧ 1.
Die Verbindungen der Formel (IV) werden erhalten aus den Verbindungen der Formeln (I), (II);
(III) oder z. B. Bis(nitryloxymethyl)-3-nitryloxypropansäure (Tri-PS) bzw. 2-Carboxy-2-
nitryloxymethylmalonsäure (CN-MS) durch Umsetzung mit Pentaerythritylderivaten der Formel
(V.1),
HO-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)r (V.1).
Gleichfalls sind Derivate der Verbindungen der Formeln (I), (II), (III), sowie beispielsweise Tri-
PS, CN-MS oder (V.1) als Ausgangsverbindungen zur Synthese der Verbindungen (IV)
verwendbar, deren funktionelle Gruppen dem Fachmann als geeignete Abgangsgruppen den
Zugang zu den Zielverbindungen über Veresterungsreaktionen ermöglichen. Die Umsetzung
erfolgt dabei nach den allgemein bekannten Methoden und Verfahren zur Darstellung von Estern.
Verbindungen der Formeln (I), (II), (III) oder beispielsweise Tri-PS, CN-MS sowie deren
Derivate eignen sich darüber hinaus in analoger Weise als Säurekomponente zur Darstellung von
Estem, deren Alkoholkomponente durch einen partiell nitrierten Polyalkohol, insbesondere
Isosorbidmononitrat, 1-Nitroglycerol, 2-Nitroglycerol, 1,2-Dinitroglycerol, 1,3-Dinitroglycerol
oder partiell nitrierte Erythritole, gebildet wird. Diese Ester liegen gleichfalls im Umfang der
vorliegenden Erfindung.
Je nach den Verfahrensbedingungen und den Ausgangsmaterialien wird das Endprodukt
entweder als freie Säure oder Base, Basen- oder Säureadditionssalz bzw. Betain erhalten, die
jeweils innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen. So können saure, basische, neutrale oder
gemischte Salze sowie Hydrate erhalten werden. Einerseits können die jeweiligen Salze in an sich
bekannter Weise in die freie Säure oder Base unter Verwendung entsprechender Mittel oder
durch Ionenaustausch umgewandelt werden. Andererseits können die erhaltenen freien Säuren
oder Basen Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren bilden.
Bei der Herstellung von Basenadditionssalzen werden vor allem solche Basen verwendet, die
geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Basen sind beispielsweise
Hydroxide oder Hydride der Alkali- und Erdalkalimetalle, Ammoniak sowie Amine.
Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden gleichfalls bevorzugt solche Säuren
verwendet, die geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Säuren sind
beispielsweise Halogenwasserstoff-, Sulfon-, Phosphor-, Salpeter- und Perchlorsäure, weiterhin
aliphatische, azyklische, aromatische, heterozyklische Carbon- oder Sulfonsäuren wie Ameisen-,
Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Glucon-, Zucker-,
Glucuron-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Pyruv-, Phenylessig-, Benzoe-,
ρ-Aminobenzoe-, Anthranil-, ρ-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Acetylsalicyl-, ρ-Aminosalicyl-,
Embon-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Ethylensulfon-,
Halogenbenzensulfon-, Toluensulfon-, Naphthylsulfon-, oder Sulfanilsäure sowie Aminosäuren
wie beispielsweise Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. Picrate, können als Mittel zur
Reinigung der erhaltenen freien Säuren oder Basen dienen. Salze der Säuren oder Basen können
gebildet und aus Lösungen abgetrennt werden, und dann kann die freie Säure oder Base aus einer
neuen Salzlösung in einem reineren Zustand gewonnen werden. Wegen des Verhältnisses
zwischen den neuen Verbindungen in ihrer freien Form und ihrer Salze liegen die Salze innerhalb
des Umfangs der Erfindung.
Einige der neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des
Verfahrens als optische Isomere oder Racemat vorliegen, (oder wenn sie wenigstens zwei
asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sie als ein Isomerengemisch
(Racematgemisch) vorliegen. Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können mit
Hilfe der Chromatographie oder der fraktionierten Kristallisation in zwei stereoisomere
(diastereomere) reine Racemate getrennt werden. Die erhaltenen Racemate können nach an sich
bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven
Lösungsmittel, durch Verwendung von Mikroorganismen, durch Umsetzung mit optisch aktiven
Agenzien unter Bildung von Verbindungen, die getrennt werden können, durch Trennung auf der
Basis der unterschiedlichen Löslichkeiten der Diastereoisomeren. Geeignete optisch aktive
Agenzien sind die L- und D-Formen von Wein-, Di-o-tolylwein-, Apfel-, Mandel-, Glucon-,
Zucker-, Glucuron-, Camphersulfon-, Chinin- oder Binaphthylphosphorsäure. Vorzugsweise wird
der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert. Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder
können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können selbst oder als Teil einer galenischen Präparation,
als Einzelwirkstoff in Kombination miteinander bzw. mit bekannten Herz-/ Kreislauftherapeutika,
beispielsweise ACE-Hemmern, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betablockern,
Cholesterinsenkern, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenkern, periphere
Vasodilatatoren, Thrombozyten-Aggregationshemmern oder anderen, ebenfalls als Herz-/Kreis
lauftherapeutika eingesetzten Substanzen, kombiniert, ihrer klinischen Verwendung
zugeführt werden.
Die Bereitstellung von galenischen Zubereitungen erfolgt dabei nach den dem pharmazeutischen
Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der
anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem
zu verarbeitenden Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen
Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer, des
Wirkungsortes sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitäten von
besonderer Bedeutung. Es obliegt daher dem Fachmann, anhand bekannter Stoff- und
Verfahrensparameter in an sich trivialer Weise Arzneiform, Hilfsstoffe und
Herstellungstechnologie auszuwählen. Die betreffende Arzneiform soll dabei so ausgestaltet sein,
daß sie zur Erzielung therapeutischer Plasmaspiegel den jeweiligen Wirkstoff in einer Menge
enthält, welche es ermöglicht, die Tagesdosis bei freisetzungsgesteuerten Systemen auf 1 bis 2
und bei anderen Arzneiformen auf bis zu 10 Einzeldosen zu verteilen. Ebenso geeignet ist eine
kontinuierliche Applikation mittels Langzeitinfusion. Zur Erzielung endothelprotektiver Effekte
werden im allgemeinen lang anhaltende therapeutische Blutspiegelwerte anzustreben sein.
Erfindungsgemäß können die benannten Verbindungen vor allem oral, intravenös, parenteral,
sublingual oder transdermal appliziert werden. Die jeweilige Arzneizubereitung wird bevorzugt in
flüssiger oder fester Form bereitgestellt. Hiertür geeignet sind Lösungen, insbesondere zur
Zubereitung von Tropfen, Injektionen oder Aerosolsprays, des weiteren Suspensionen,
Emulsionen, Sirupe, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Pulver, Pastillen,
Implantate, Suppositorien, Cremes, Gele, Salben, Pflaster oder andere transdermale Systeme. Die
pharmazeutischen Zubereitungen enthalten übliche galenisch einsetzbare, organische oder
anorganische Träger- und Hilfsstoffe, welche selbst gegenüber den jeweiligen Wirkstoffen
chemisch indifferent sein sollten. Auch die chemische Derivatisierung bei der Aufbringung auf
Trägermaterialien ist eingeschlossen, dies betrifft insbesondere die Bildung von Addukten mit
Zuckerderivaten wie Croscarmelosen oder Cyclodextrinen. Geeignete pharmazeutische
Hilfsstoffe sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Pflanzenöle,
Polyethylenglycole, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, hochdisperses
Siliziumdioxid, Paraffin, Fettsäuremono- und diglyceride, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon
und ähnliche. Die Zubereitung kann sterilisiert und wenn notwendig mit Hilfsstoffen wie
Füllmitteln, Bindemitteln, Gleit-, Formentrenn-, Schmier-, Zerfalls-, Feuchthalte-, Adsorbtions-
oder Gegensprengmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren,
Lösungsvermittlern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Pufferlösungen, Farb-,
Duft-, Aroma- oder Süßstoffen versetzt sein. Der pharmazeutischen Fachmann wird anhand der
jeweiligen Stoftparameter eine geeignete Auswahl zur Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-
Inkompatibilitäten treffen.
Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise
die gewünschten Eigenschaften aufweisen. Darüber hinaus zeichnen sie sich z. T. durch eine
optimierte NO-Liberation z. B. durch ihren differenzierten Gehalt an reduktiv
biotransformierenden NO-Precursorgruppen oder durch eine verbesserte mehrphasige NO-
Liberation und je nach Anwendungszweck gesteigerte Lipo- bzw. Hydrophilie sowie durch
pharmakodynamische Vorlastsenkung, verminderten Endothelinanstieg im Plasma, ausgeprägte
Thrombozytenaggregationshemmung durch thrombozytenaktive Gruppen und endothelprotektive
Wirkung aus.
Mit der dargelegten Erfindung werden somit verbesserte und erheblich erweiterte therapeutische
Möglichkeiten eröffnet, pathologischen Situationen wie Herz- und Gefäßerkrankungen,
insbesondere die koronare Herzkrankheit, Gefäßstenosen und Durchblutungsstörungen der
peripheren Arterien, Hypertonie, Mikro- und Makroangiopathien im Rahmen des Diabetes
mellitus, Atherosklerose, oxidative Stresszustände in Gefäßen und Geweben sowie die daraus
resultierenden Folgekrankheiten, weiterhin erektile Dysfunktion, erhöhten Augeninnendruck,
Uterus-Spasmen wie vorzeitig einsetzende Wehen etc., Klimakteriumsbeschwerden etc. zu
behandeln.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausführung
näher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.
158 g (0,5 Mol) Pentaerythrityltetranitrat (PETN) wurden in einem Gemisch von 300 ml Dioxan
und 300 ml Ethanol unter Sieden gelöst und während 1 Stunde portionsweise mit verschiedenen
Mengen wäßriger Hydrazinhydrat-Lösung (1,5-4 mol) versetzt. Dann wurde das
Reaktionsgemisch noch 2,5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Während der Reaktion
entweichen Stickstoff, Ammoniak und Stickoxide. Nach der Reaktion wurden bei 15 mm Hg die
Lösungsmittel abgedunstet und der Rückstand, je nach Bedarfs mehrmals mit 100 ml Portionen
Wasser ausgeschüttelt, bis sich beim Ausschütteln das Volumen der Ölschicht nicht mehr
verringert. Die wäßrigen Auszüge (A) wurden gesammelt und die verbliebene ölige Schicht im
doppelten Volumen Ethanol gelöst. Die eventuell ausgeschiedene weiße Fällung von PETN
wurde nach 24 Stunden filtriert; sie zeigte den Smp. 132°C, und ihr Gehalt an Nitrat-Stickstoff
betrug 17,35%. Nach zweimaliger Unkrristallisation aus Aceton war ihr Smp. auf 141°C und der
Stickstoffgehalt auf 17,70% angestiegen; theoretischer Stickstoffgehalt 17,72% Smp. 141°C.
Aus dem Filtrat wurde bei 15 mm Hg Ethanol abgedunstet. Der viskose, ölige Rückstand bestand
aus dem rohen Pentaerythrityltrinitrat (PETriN) (ca. 14,7% Stickstoffgehalt; Theorie 15,48%).
Die vereinigten wäßrigen Auszüge A wurden dreimal mit Ether ausgeschüttelt und aus der von
der wäßrigen Schicht B abgetrennten Etherschicht nach Trocknen über wasserfreiem Na2SO4 der
Ether abgedunstet. Der sehr viskose, ölige Eindampfrückstand wurde als rohes
Pentaerythrityldinitrat (PEDN) identifiziert. Der wäßrige Anteil B, der neben dem
Pentaerythritmononitrat (PEMN) und Pentaeiythrit Denitrierungsprodukte, hauptsächlich
Hydrazinnitrit, enthält, wurde bis zum Aufhören der Gasentwicklung (N2), N2O, NO, N3H)
sukzessiv mit 2N-H2SO4 angesäuert, dann bei 20 mm Hg bis zur einsetzenden Abscheidung fester
Produkte eingeengt und ausgeethert. Die nach Abdunsten des Ethers verbliebene kristalline
Substanz vom Smp. 62°C wurde als rohes PEMN identifiziert. Nach Waschen mit kaltem
Chloroform und Umkristallisation aus Chloroform zeigten die erhaltenen Blättchen den Smp.
79°C; Stickstoffgehalt 7,74 ± 0,03%; für die reine Substanz berechnet 7,76% N. Der
Extraktionsrückstand wurde bei 10 mm Hg zur Trockene abgedunstet und der Rückstand mit
einer kleinen Menge Wasser verrührt. Die abfiltrierten weißen Kristalle, die nach
Umkristallisation aus der gleichen Gewichtsmenge Wasser den Smp. 260°C aufwiesen, wurden
als reiner Pentaeiythrit identifiziert.
Zur Reinigung der rohen Substanzen PETriN und PEDN wurden diese in die betreffenden
Acetate übergeführt und nach Umkristallisation aus Ethanol zu den Reinprodukten alkoholysiert.
Zu 135,5 g (0,5 Mol) rohem PETriN [bzw. 56,5 g (0,25 Mol) PEDN] wurde unter Kühlen und
Rühren ein Gemisch von 50 ml Acetanhydrid und 20 ml Acetylchlorid anteilsweise zugefügt. Das
nach der Reaktion erstarrte Gemisch wurde zweimal mit 50 ml Ethanol verrührt und abgesaugt.
Die farblosen Kristalle des Pentaerythrittrinitratacetats (PETriNAc) vom Smp. 85-86°C zeigten
nach zweimaliger Umkristallisation aus Ethanol den Smp. 89°C, Stickstoffgehalt 13,42 ± 0, 03%
N (berechnet: 13,43% N). Ausbeute an Reinprodukt 121 g (77%). Pentaerythritdinitratdiacetat
(PEDNAc) bildet ebenfalls farblose Kristalle, deren Smp. 42-43°C nach zweimaliger
Umkristallisation aus Ethanol auf 47°C anstieg; Stickstoffgehalt 8,98 ± 0,03% N (berechnet:
9,04% N). Ausbeute an Reinprodukt 56 g (72%).
104,4 g (0,3 Mol) PETriNAc oder 51,7 g (0, 15 Mol) PEDNAc wurden in 400 ml Ethanol heiß
gelöst, eine Lösung von 1,5 g NaOH in 50 ml Ethanol zugefügt und das azeotrope Gemisch
Ethanol-Ethylacetat (Sdp. 71,8°C/760 mm) abdestilliert. Nach Beendigung der Ethylacetat-
Bildung wurden weitere 1,5 g NaOH in 50 ml Ethanol zugefügt und wieder so lange fraktioniert,
bis weiteres Ethylacetat nicht mehr überging. Dann wurde das Ethanol bei 15 mm Hg
abgedunstet und der Rückstand im Falle der Substanz PETriN dreimal mit 20 ml Wasser
ausgeschüttelt und im Falle der Substanz PEDN mit 100 ml Wasser verrührt und dreimal
ausgeethert. Nach Trocknen im Vakuum bzw. Entfernen des Ethers verbleiben die reinen
Substanzen PETriN bzw. PEDN als farblose viskose Flüssigkeiten, die zur Analyse im Vakuum
über P2O5 getrocknet wurden. Für C5H9O10N3 (271,1) berechnet: 15,49% N; gefunden: 15,43%
± 0 03% N. Für C5H10O8N2 (226,1) berechnet: 12,39% N; gefunden: 12,37 ± 0 03% N.
Das PETriN wurde ebenfalls in der Weise verarbeitet, daß es nach Waschen mit Wasser mit 100
ml Wasser verrührt und dann bei nicht höherer Temperatur als 20°C bis zum nächsten Tag
belassen wurde. Es lieferte an der Luft beständige, farblose Kristalle vom Smp. 32°C, in denen
mit Karl-Fischer Reagens 2,14 ± 0 05% Wasser und durch Vakuumtrocknung bei 60°C 2,15%
Wasser festgestellt wurden, entsprechend einem Hydrat der Zusammensetzung
C5H9O10N3.1/3H2O.
PETriN wird dargestellt durch Nitrierung von Pentaerythrit mit HNO3 (95%ig) in Gegenwart von
Harnstoff.
PEDN und PEMN werden dargestellt aus PETriN durch Hydrazinolyse (4 mol NH2NH2
(50%ig)) mit anschließender säulenchromatographischer Trennung des 1 : 1-Gemisches.
Eine Lösung von 0,0037 mol Pentaerythrityltrinitrat (PETriN), 5,5 ml Benzen, 9 ml Wasser und
0,15 ml Aliquat® 336 wird portionsweise unter kräftigem Rühren mit 0,0074 mol KMnO4
versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Temperatur für 2 Stunden bei 15°C gehalten.
Anschließend wird mit wäßriger Hydrogensulfitlösung versetzt, mit H2SO4 angesäuert und die
Benzenschicht abgetrennt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 2,2-
Bis(nitryloxymethyl)-3-nitryloxypropansäure (Tri-PS) als festen Rückstand, der mehrfach aus
Methylenchlorid umkristallisiert wird (Ausbeute: 72%).
2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsäure (Bis-MS) wird analog Beispiel 7 aus PEDN unter
Verdoppelung der Stoffmenge des angegebenen Oxidationsmittels synthetisiert.
2-Nitriloxyethan-tricarbonsäure (CN-MS) wird analog Beispiel 7 aus PEMN unter
Verdreifachung der Stoffinenge des angegebenen Oxidationsmittels synthetisiert.
7 mmol Tri-PS werden mit 1 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen trockenem DMF versetzt und
unter Feuchtigkeitsausschluß 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man zu dem
Reaktionsgemisch 7 mmol PETriN in 7 mmol Pyridin gelöst und rührt 3 h bei 70°C. Die gelbe
Lösung wird auf 0°C gekühlt und vorsichtig mit Eiswasser versetzt. Nach funfmaliger Extraktion
der wässrigen Phase mit Diethylether sowie Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein gelbes
Öl, aus dem säulenchromatographisch (Hexan/Essigester 1 : 1) 3-Nitryloxy-2,2-
bis(nitryloxymethyl)propionsäure-3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propylester abgetrennt
wird.
Ct10H14N6O20; M=538,23
Ausbeute: 24%; RF = 0,63 (Kieselgel, Hexan/Essigester 1 : 1)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ = 3,50(d, CH2), 4,22(m, CH2), 4,52(m, 3×CH2);
13C-NMR(75 MHz, CDCl3): δ = 42,66(Cq), 49,09(Cq), 63,77(CH2), 69,38(3×CH2),
69,48(3×CH2), 1 67,5(C=O).
Ct10H14N6O20; M=538,23
Ausbeute: 24%; RF = 0,63 (Kieselgel, Hexan/Essigester 1 : 1)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ = 3,50(d, CH2), 4,22(m, CH2), 4,52(m, 3×CH2);
13C-NMR(75 MHz, CDCl3): δ = 42,66(Cq), 49,09(Cq), 63,77(CH2), 69,38(3×CH2),
69,48(3×CH2), 1 67,5(C=O).
Untersuchung der pharmakologischen Wirkung der Verbindungen:
- a) Die Untersuchung wird durchgeführt an kultivierten Zellen (RFL-6-Fibroplasten, LLC-PK1- Epithelzellen), die als Modell zur Charakterisierung der Wirk- und Toleranzprofile von NO- Donoren bekannt sind (Bennett et al., J. Pharmacol. Ther. 250 (1989), 316; Schröder et al., J. Appl. Cardiol. 2 (1987), 301; J. Pharmacol. Exp. Ther. 245 (1988), 413; Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342 (1990), 616; J. Pharmacol. Exp. Ther. 262 (1992), 298; Adv. Drug Res., 28 (1996), 253). Die intrazelluräre Akkumulation von cGMP als Parameter der Nitratwirkung und -bioaktivierung wird mit Hilfe eines Radioimmunoassays gemessen.
- b) Die thrombozytenaggregations- und thrombenbildungshemmende Wirkung der Verbindungen wird bestimmt nach der Methode von Rehse et al. (Arch. Pharm. 324, 301-305 (1991); Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 535 (1996)), welche als Modell zur Beschreibung antikoagulanter sowie antithrombotischer Eigenschaften etabliert ist.
- c) Die endothelprotektive Wirkung der Verbindungen wird bestimmt nach der bekannten Methode von Noack und Kojda (DE-A1-44 10 997).
Claims (26)
1. Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III),
(O2NOCH2)2C(CH2OH)COOH, (I)
(O2NOCH2)C(CH2OH)2COOH, (II)
(O2NOCH2)C(CH2OH)(COOH)2, (III)
sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
(O2NOCH2)2C(CH2OH)COOH, (I)
(O2NOCH2)C(CH2OH)2COOH, (II)
(O2NOCH2)C(CH2OH)(COOH)2, (III)
sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
2. (C1- bis C6-Alkyl)-ester der Verbindungen (I) und (II),
(C1- bis C6-Alkyl)-ester und (C1- bis C6-Alkyl)-diester der Verbindung (III).
3. O-(C1- bis C6-Alkanoyl)-ester der Verbindung (I).
4. O-(C1- bis C6-Alkanoyl)-ester und O,O'-(C1- bis C6-Alkanoyl)-diester
der Verbindung (II).
5. O-(C1- bis C6-Alkanoyl)-ester der Verbindung (III).
6. (C1- bis C6-Alkyl)-ester der Verbindungen nach Anspruch 3 und 5.
7. (C1- bis C6-Alkyl)-ester und (C1- bis C6-Alkyl)-diester der Verbindungen
nach Anspruch 4.
8. Amid, N-(C1- bis C6-Alkyl)-amide und N,N-Di-(C1- bis C6-alkyl)-amide
der Verbindung (I).
9. Amid, N-(C1- bis C6-Alkyl)-amide und N,N-Di-(C1- bis C6-alkyl)-amide
der Verbindung (II).
10. Amid, Diamid, N-(C1- bis C6-Alkyl)-amide, N,N-Di-(C1- bis C6-alkyl)-amide,
N-(C1- bis C6-Alkyl)-diamide und N,N-Di-(C1- bis C6-alkyl)-diamide
der Verbindung (III).
11. O-(C1- bis C6-Alkanoyl)-ester der Verbindungen nach Anspruch
8 und 10.
12. O-(C1- bis C6-Alkanoyl)-ester und O,O'-(C1- bis C6-Alkanoyl)-diester
der Verbindungen nach Anspruch 9.
13. Verbindungen der Formel (IV),
(O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR1)o(COR1)p, (IV)
worin
R1 eine Gruppe der Formel (V),
O-CHrC(CH2OH)q(CH2ONO2)r, (V)
ist, und
m bis r ganze Zahlen sind, für die gilt:
m+n+o+p=4,
q+r=3,
m und/oder r ≧ 1 und
o und/oder p ≧ 1
sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
(O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR1)o(COR1)p, (IV)
worin
R1 eine Gruppe der Formel (V),
O-CHrC(CH2OH)q(CH2ONO2)r, (V)
ist, und
m bis r ganze Zahlen sind, für die gilt:
m+n+o+p=4,
q+r=3,
m und/oder r ≧ 1 und
o und/oder p ≧ 1
sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
14. Verbindung nach Anspruch 13,
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäure-3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-
propylester.
15. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als Arzneimittel.
16. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als vasodilatatierende Mittel.
17. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als endothelprotektive Mittel.
18. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als Mittel gegen oxidativen Stress.
19. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als throbozytenaggregationshemmende Mittel.
20. Pharmazeutische Mittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1
bis 14.
21. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14
in Kombination mit anderen zur Behandlung von Herz-/Kreislauferkrankungen
angewandten Wirkstoffen,
insbesondere mit solchen aus den Indikationsgruppen der ACE-Hemmer, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betablocker, Cholesterinsenker, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenker, peripheren Vasodilatatoren oder Thrombozyten-Aggregationshemmer,
enthalten.
insbesondere mit solchen aus den Indikationsgruppen der ACE-Hemmer, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betablocker, Cholesterinsenker, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenker, peripheren Vasodilatatoren oder Thrombozyten-Aggregationshemmer,
enthalten.
22. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung pharmazeutischer
Mittel.
23. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 zur Verwendung in chemischen Synthesen.
24. Verwendung von Derivaten der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 in chemischen
Synthesen.
25. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als Explosivstoffe.
26. Sprengstoffmischungen enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen
nach Anspruch 1 bis 14.
Priority Applications (22)
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---|---|---|---|
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YU17999A YU17999A (sh) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Novi derivati pentaeritrita, njihova izrada i primena kao i međuproizvodi za njihovu sintezu |
EEP199900116A EE9900116A (et) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Pentaerütriidi uued derivaadid, nende valmistamine, kasutamine ja vaheühendid nende sünteesiks |
HU0000414A HUP0000414A3 (en) | 1997-06-25 | 1997-10-10 | New pentaerythritol derivatives,their production and use and intermediates for their synthesis |
AU51155/98A AU736253B2 (en) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Novel pentaerythritol derivatives, preparation and use thereof and intermediates for the synthesis thereof |
CA002267129A CA2267129A1 (en) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | New pentaerythritol derivatives, their production and use and intermediates for their synthesis |
CN97180509A CN1239944A (zh) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | 季戊四醇的新衍生物、其制备方法和用途以及用于合成它的中间体 |
IL12933997A IL129339A0 (en) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | New pentaerythrytol derivatives their production and use and intermediates for their synthesis |
EA199900363A EA001959B1 (ru) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Новые производные пентаэритрита, их получение и применение , а также промежуточные продукты для их синтеза |
US09/269,969 US6180664B1 (en) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Pentaerythritol derivatives, their production and use and intermediates for their synthesis |
HR19726812.9A HRP970546A2 (en) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | New pentaerythritol derivatives, their preparation and use, and intermediates for their synthesis |
EP97945736A EP1009730A1 (de) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Neue derivate des pentaerythrits, deren herstellung und verwendung sowie intermediate zur synthese derselben |
JP10517083A JP2001501627A (ja) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | 新規ペンタエリスリトール誘導体、その製造方法および使用ならびにその合成のための中間体 |
TR1999/00791T TR199900791T2 (xx) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Yeni pentaerythrit t�revleri, bunlar�n imalat� ve kullan�mlar� ile bunlar�n sentezi i�in ara maddeler. |
PCT/DE1997/002328 WO1998015521A1 (de) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Neue derivate des pentaerythrits, deren herstellung und verwendung sowie intermediate zur synthese derselben |
PL97332594A PL332594A1 (en) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Novel derivatives of pentaerythrite, their production and application as well as intermediate compounds for synthesising them |
NZ335057A NZ335057A (en) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Pentaerythritol derivatives, their production and use and intermediates for their synthesis |
CZ19991223A CZ9901223A3 (cs) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Derivát pentaerythritu, způsob jeho přípravy a meziprodukty pro jeho přípravu |
SK434-99A SK43499A3 (en) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | New pentaerythritol derivatives, their production and use and intermediates for their synthesis |
BR9715045-2A BR9715045A (pt) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Novos derivados de pentaeritritol, processo de produção e uso e formas intermediárias para sìntese |
BG103303A BG103303A (bg) | 1996-10-10 | 1999-04-02 | Нови производни на пентаеритрола, метод за тяхното получаване, използването им, както и междинни съеди- нения за получаването им |
NO991622A NO991622L (no) | 1996-10-10 | 1999-04-06 | Nye derivater av pentaerytritt, deres fremstilling og anvendelse sÕvel som mellomprodukter for syntese av disse |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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DE19726812A Withdrawn DE19726812A1 (de) | 1996-10-10 | 1997-06-25 | Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben |
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HU (1) | HUP0000414A3 (de) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US4431829A (en) * | 1980-07-30 | 1984-02-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process for the preparation of 1,4:3,6-dianhydro-D glucitol 5-nitrate |
US5284872A (en) * | 1989-09-12 | 1994-02-08 | Schwarz Pharma Ag | Nitrato alkanoic acid derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the derivatives and medicinal uses thereof |
DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
-
1997
- 1997-06-25 DE DE19726812A patent/DE19726812A1/de not_active Withdrawn
- 1997-10-10 HU HU0000414A patent/HUP0000414A3/hu unknown
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Publication number | Publication date |
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HUP0000414A3 (en) | 2001-12-28 |
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