WO1998015521A1 - Neue derivate des pentaerythrits, deren herstellung und verwendung sowie intermediate zur synthese derselben - Google Patents

Neue derivate des pentaerythrits, deren herstellung und verwendung sowie intermediate zur synthese derselben Download PDF

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Ulrich Hess
Anne-Katrin Windeck
Holger Brosig
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    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Definitions

  • the invention presented here relates to new derivatives of pentaerythritol, their preparation and use, which can be used in particular as pharmaceuticals, and intermediates for the synthesis thereof.
  • GTN glycerol trinitrate
  • PETN pentaerythrityl tetranitrate
  • Patent 2,370,437 Isosorbide-5-mononitrate (ISMN) (DE-OS-22 21 080, DE-OS-27 51 934, DE-OS-30 28 873, DE-PS-29 03 927, DE-OS-31 02 947 , DE-OS-31 24 410, EP-Al-045 076, EP-Al-057 847, EP-Al-059 664, EP-Al-064 194, EP-Al-067 964, EP-Al-143 507 , U.S. Patent 3,886, U.S. Patent 4,065,488, U.S. 4,417,065, U.S. 4,431,829), Isosorbide Dinitrate (ISDN) (L.
  • ISMN Isosorbide-5-mononitrate
  • ISDN Isosorbide Dinitrate
  • Comparable and improved pharmacological activity when used in the above-mentioned indication areas have organic “nitrates” of a newer type such as, for example, SPM 3672 (N- [3-nitratopivaloyl] -L-cysteine ethyl ester) (US Pat. No. 5,284,872) and its derivatives or 1, 4-dihydropyridine derivatives (WO-Al-92/02503).
  • endothelial protective agents DE-Al-44 10 997
  • agents against pathologically increased intraocular pressure WO-Al-95/13812
  • agents against dysmenorrhea dysfunctional uterine bleeding, premature labor or after-pains by reducing uterine contractility
  • WO-Al-95/13802 as a remedy for climacteric symptoms
  • WO-Al -95 / 13800 a remedy for erectile dysfunction
  • the previously known organic nitric acid esters have a number of therapeutic disadvantages.
  • the so-called nitrate tolerance can be observed, i.e. the decrease in the nitrate effect with high doses or with the application of long-acting nitric acid esters.
  • There are also side effects such as headache, dizziness, nausea, weakness, skin redness and The risk of a greater drop in blood pressure is demonstrated by reflex tachycardia (Mutschier, Arzneiffenantsen, Academic Members Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1991)
  • PETN as an active ingredient has a number of outstanding properties, in particular little to no occurrence of the above-mentioned side effects, which favor a preferred use of this compound as a pharmaceutical justify other organic nitric acid esters (series "Pentaerythrityltetranitrat", Dr Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1994 to 1996)
  • the galenic processing of the organic nitric acid esters into pharmaceutical preparations for the treatment of angina pecto ⁇ s or ischemic heart disease is generally known. It is carried out according to the procedures and rules generally familiar to the pharmaceutical expert, the choice of the technologies to be used and the galenic auxiliaries used being primarily based on the active ingredient to be processed Questions regarding its chemical-physical properties of the chosen form of administration, the desired duration of action and the avoidance of drug-auxiliary incompatibilities are of particular importance.
  • the platelet activation factor (platelet activation factor), an l-alkyl-2-acetvl ether analog of the phosphatidylcho ns of the formula
  • H C-CO-0-CH (CH 2 -O- (CH 2 ) 15 -CH.) - CH 2 -0-P0 2 -0-CH 2 -CH 2 -N (CH,), is capable of extremely low concentration of 0.1 nM in the blood to trigger platelet aggregation and vasodilation (Stryer, Biochemie, Spektrum dermaschineen Heidelberg, 1990)
  • R 1 , R 2 , R 1 are identical or different from one another CH 2 -ONO 2 , CH 2 -OR 4 or R 5 , but at least one of the substituents R 1 to R 3 is R 5 , R 4 is H or C to C 6 -alkanoyl,
  • R 5 COR ⁇ , R 6 OH, OR 7 , NH 2 , NHR 7 , NR 7 2 , N + R 7 3 X " , NR 8 , NR 9 R 10 , NR n R 12 or NH-NH 2 ,
  • R 7 straight-chain or branched Cj- to C ⁇ -alkyl, straight-chain or branched d- to C 6 -alkenyl, aryl, aralkyl, hetaryl or hetaralkyl, R 8 C ⁇ - to C ⁇ -al ylidene, R 9 , R 10 from each other different R 7 ,
  • R 1 1 , R 12 are the same or different, NR 7 2 , N + R 7 3 X " , NR 8 and
  • X represents a halogen or a group capable of forming anions, and their therapeutically contractual salts
  • R 6 are OH, OR 7 , NH 2 , NHR 7 , NR 7 2 or N + R 7 3 X " , namely in particular the esters and mixed esters, amides, half-amides, amide esters and ammonium salts
  • Further preferred embodiments are compounds with one, two and three hydrophilic groups. This relates in particular to the metal and ammonium salts, esters, amides and hydrazides of carboxylic acids.
  • the compounds of the formulas are particularly preferred
  • nitric acid esters of pentaerythritol serve as starting compounds, with respect to their representation expressly referring to the process of partial denitration of pentaerythrityl tetranitrate using hydrazine (Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363 and US Pat. No. 3,408,383 )
  • Another method is the nitration of pentaerythritol to trinitrate, followed by its hydrazinolysis to pentaerythrityldi and mononitrate and by the chromatographic separation of the resulting mixture.
  • 2,2-bis (hydroxymethyl) malonic acid (Gault, Roesch, CR Hebd. Seances Acad.
  • Suitable for this purpose are in particular straight-chain and branched primary, secondary and tertiary C ⁇ -C f, alkanols, -alkenols and aryl, hetaryl, aralkyl, Hetaralkylalkohole.
  • the homologous acid amides, half-amides or hydrazides are obtained by reacting the acid halides and esters mentioned with NH 3 , primary and secondary amines or hydrazine or 1-substituted hydrazines.
  • Primary and secondary aliphatic, aromatic and heteroaromatic amines or hydrazine and 1 -substituted are suitable for this Hydrazine.
  • a further embodiment of the invention are the compounds of the general formula XIV,
  • R 13 is a group of the formula XV
  • the compounds of formula XIV are in particular obtained from the compounds of formulas VIII to XIII e.g. 3-Nitryloxy-2,2-bis (nitryloxymethyl) propionic acid (Tri-PS), 2,2-bis (nitryloxymethyl) malonic acid (Bis-MS) or 2-carboxy-2-nitryloxymethylmalonic acid (CN-MS) by reaction with Pentaerythritol derivatives of the formula XV 1,
  • Derivatives of the compounds of the formulas VIII to XIII such as, for example, of tri- PS, Bis-MS, CN-MS or XV 1 can be used as starting compounds for the synthesis of the compounds XIV, the functional groups of which, as suitable leaving groups, enable the person skilled in the art to access the target compounds via esterification reactions.
  • the reaction is carried out according to the generally known methods and processes for the preparation of esters
  • a further embodiment of the invention are the compounds of the general formula XVI,
  • R 14 , R 15 , R 1 are identical or different from one another H, OR 19 , ONO 2 , OR 17 or R 18 , R 17 COR 19 or R 23 ,
  • R 19 H straight-chain or branched d- to C f , -alkyl, R 20 straight-chain or branched C to Cc-alkyl-R 21 ,
  • R 22 R 19 aryl or NR , 9 2 ,
  • R 23 is a 3- or 5-carbonyl radical of a 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid optionally substituted in the 2, 4 and / or 6-position, a 1-substituted pyrrolidine-2-carbonyl radical, an N-carbonyl radical of a substituted one Sydnonimins, a residue -CO-CH (NHCOR 19 ) -CR 19 2 -S-NO, a residue -CO-CH (NH 2 ) -CR 19 2 -S-NO or a residue -NH-CH (COOR 19 ) -CR 19 2 -S-NO and X represent a halogen or a group capable of forming anions, and also their therapeutically acceptable salts, the combinations
  • R 18 are COOR 19 , in particular the compounds of the formula XVII,
  • R 19 is H, methyl, ethyl, Na or K, and the compounds of the formula XVIII,
  • R 19 is methyl or ethyl
  • Nitric acid to 3-nitryloxy-2,2-bis (nitryloxymethyl) propyl bromide D.E. Elrik et al., Am.Soc. 76 [1954] 1374) followed by its grignardation and reaction with carbon dioxide.
  • the 2,2-bis (hydroxymethyl) malonic acid diethyl ester (Gault, Roesch, CR Hebd Seances Acad.
  • methyl-2,2 is used to prepare the 2,2-bis (nitryloxymethyl) malonic acid diethyl ester , 2-tris (nitryloxymethyl) ethyl ether is obtained after the ether synthesis according to WILLIAMSON or by reacting pentaerythrityl trinitrate with ethereal diazomethane solution in the presence of catalytic amounts of boron trifluoride.
  • a further embodiment is represented by the compounds in which the 3- or 5-carbonyl radical of a 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid optionally substituted in the 2, 4 and / or 6-position is replaced by a radical of unsymmetrical esters which are 1- substituted pyrrolidine-2-carbonyl radical by a radical or the N-carbonyl radical of a substituted sydnonimine are formed by a radical, which are known to the person skilled in the art that they belong to the substance classes of the calcium antagonists, the ACE inhibitors or the coronary dilators
  • R 26 is H, represent a further embodiment of the invention, the compounds of the formula XX in particular compound of the formula XXI,
  • An additional embodiment of the present invention are the compounds of the general formula XXII,
  • R 27 is independently NO 2 or R 17 to R 23 , each with the meaning defined above, and n is an integer from 0 to 10, preferably from 0 to 4.
  • the method of partial denitration of bis [2,2,2-tris (nitryloxymethyl)] ethyl ether using hydrazine is used, for example, to prepare the symmetrical bis (2,2-bis (nitryloxymethyl) -2-hydroxymethyl) ethyl ether.
  • various end products are obtained either as free acid or base, base or acid addition salt or betaine, each of which is within the scope of the invention.
  • Acidic, basic, neutral or mixed salts and hydrates can be obtained in this way.
  • the respective salts can be converted into the free acid or base in a manner known per se using appropriate means or by ion exchange.
  • the free acids or bases obtained can form salts with organic or inorganic bases or acids.
  • base addition salts above all bases used which form suitable therapeutically acceptable salts.
  • Such bases are, for example, hydroxides or hydrides of the alkali and alkaline earth metals, ammonia, amines and hydrazines or guanidines.
  • Such acids are, for example, hydrogen halide, sulfone, phosphorus , Nitric and perchloric acid, furthermore aliphatic, acyclic, aromatic, heterocyclic carbon or sulfonic acids such as formic, acetic, propionic, amber, glycolic, lactic, apple, wine, lemon, gluconic, sugar -, Glucuron-, Ascorbin-, Maiein-, Hydroxymalein-, Pyruv-, Phenylacetic-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Acetylsalicyl-, p-Aminahacyl-, Embon- Methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, ethylene sulfonic, halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthyl
  • salts of the new compounds can serve as agents for the purification of the free acids or bases obtained.
  • Salts of the acids or bases can be formed and separated from solutions, and then the free acid or base can be obtained from a new salt solution in a purer state. Because of the relationship between the new compounds in their free form and their salts, the salts are within the Scope of the invention.
  • the new compounds can be present as optical isomers or racemates, or if they contain at least two asymmetric centers, they can be present as an isomer mixture (racemate mixture).
  • the isomer mixtures (racemate mixtures) obtained can be obtained using the
  • Racemates obtained can be prepared according to known methods Methods are separated, such as by conversion from an optically active solvent, by using microorganisms, by reaction with optically active agents to form compounds which can be separated, by separation on the basis of the different solubilities of the diastereoisomers.
  • Suitable optically active agents are the L and D forms of wine, di-o-tolylwem, apple, almond, glucon,
  • the compounds according to the invention can be used themselves or as part of a galenical preparation, as a single active ingredient, in combination with one another or with known cardiovascular therapies, for example ACE inhibitors, antiatherosclerotics, antihypertensives, beta-blockers, cholesterol-lowering agents, diuretics, calcium channel blockers, coronary dilatators, lipid peptides, lipid peptides Vasodilators, platelet aggregation inhibitors or other substances, also used as cardiovascular therapeutics, combined, can be used for their clinical use.
  • cardiovascular therapies for example ACE inhibitors, antiatherosclerotics, antihypertensives, beta-blockers, cholesterol-lowering agents, diuretics, calcium channel blockers, coronary dilatators, lipid peptides, lipid peptides Vasodilators, platelet aggregation inhibitors or other substances, also used as cardiovascular therapeutics, combined, can be used for their clinical use.
  • the preparation of galenical preparations is carried out according to
  • the pharmaceutical form in question should be designed in such a way that it can be achieved therapeutic plasma level contains the respective active ingredient in an amount which makes it possible to distribute the daily dose to 1 to 2 in the case of release-controlled systems and to up to 10 individual doses in the case of other dosage forms. Continuous administration by means of long-term infusion is also suitable. In general, endothelial protection effects are achieved Long-term therapeutic blood levels should be aimed for.
  • the named compounds can be administered primarily orally, intravenously, parenterally, sublingually or transdermally.
  • the respective pharmaceutical preparation is preferably in liquid form er or solid form provided. Suitable for this are solutions, in particular for the preparation of drops, injections, aerosol sprays or powder inhalers, furthermore suspensions, emulsions, syrups, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pellets, powders, lozenges, implants, supplements, creams, Gels, ointments, plasters or other transdermal systems
  • the pharmaceutical preparations contain customary galenically usable, organic or inorganic carriers and auxiliaries, which should themselves be chemically indifferent to the respective active ingredients.
  • Chemical de ⁇ vatation when applied to carrier materials is also included, this concerns in particular the formation of adducts with sugar derivatives such as croscarmeloses or cyclodextins
  • Suitable pharmaceutical auxiliaries are water. Salt solutions, alcohols, vegetable oils, polyethylene glycols, gelatin, lactose, amvloses, magnesium stearate, talc, highly disperse silicon dioxide, paraffin, fatty acid mono- and diglyce ⁇ de, cellulose derivatives, polyvinyl pyrrone and the like.
  • the preparation can be sterilized and if necessary with auxiliary substances such as fillers, binders, lubricants, mold release agents, lubricants, disintegrants, moisturizers, adsorbents or counter-explosives, preservatives, stabilizers, emulsifiers, solubilizers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer solutions, coloring, fragrance Aroma or sweeteners may be added
  • auxiliary substances such as fillers, binders, lubricants, mold release agents, lubricants, disintegrants, moisturizers, adsorbents or counter-explosives, preservatives, stabilizers, emulsifiers, solubilizers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer solutions, coloring, fragrance Aroma or sweeteners may be added
  • auxiliary substances such as fillers, binders, lubricants, mold release agents, lubricants, disintegrants, moisturizers, adsorbents or counter-explosives
  • the compounds according to the invention surprisingly have the desired properties.
  • they are distinguished in part by an optimized NO liberation, for example by their differentiated content of reductively or oxidatively biotransforming NO precursor groups or by an improved or increased multiphase NO Liberation and, depending on the intended use, increased lipophilicity or hydrophilicity, good bioavailability, increased cGMP accumulation, as well as reduced pharmacodynamic preload, reduced increase in endothein in plasma, pronounced inhibition of platelet aggregation by platelet-active groups and endothelium-protective effect
  • the presented invention thus opens up improved and considerably expanded therapeutic options, pathological situations such as heart and vascular diseases, in particular coronary heart disease, vascular stenoses and circulatory disorders of the peripheral arteries, hypertension, micro- and macroangiopathies in the context of diabetes mellitus, atherosclerosis, oxidative stress states in vessels and tissues and the resulting complications, erectile dysfunction, increased intraocular pressure, dysmenorrhea, dysfunctional uterine bleeding, dysfunction of uterine contractility such as premature labor pains, symptoms of cacti or incontinence
  • Example 1 Pentaeryth ⁇ tylt ⁇ nitrat 158 g (0.5 mol) of Pentaerythrityltetranitrat (PETN) are dissolved in a mixture of 300 ml of dioxane and 300 ml of ethanol with boiling and for 1 hour in portions with different amounts of aqueous hydrazine hydrate solution (1, 5-4 mol) The reaction mixture is then heated to boiling under reflux for a further 2.5 hours. The solvents are evaporated off at 15 mm Hg and the residue is shaken out several times with 100 ml portions of water, as required, until the volume of the oil layer no longer decreases when shaken out The water extracts (A) are collected and the remaining oily layer is dissolved in twice the volume of ethanol.
  • PETN Pentaeryth ⁇ tylt ⁇ nitrat
  • the filtrate is evaporated at 15 mm Hg ethanol.
  • the viscous, oily residue consists of the crude pentaerythritol itrat (PET ⁇ N), corresponds to nitrogen content
  • Pentaeryth ⁇ tyldinitrat and Pentaeryth ⁇ tylmononitrat The combined aqueous extracts A according to Example 1 are shaken three times with ether and evaporated from the ether layer separated from the aqueous layer B after drying over anhydrous Na 2 SO 4.
  • the very viscous, oily evaporation pressure consists of crude pentaerythritol (NED) dinitrate aqueous portion B, which in addition to the pentaerytonic mononitrate (PEMN) and pentaerythric denitization products, mainly hydrazine nitinate, is successively acidified with 2N H 2 SÜ until gas evolution ceases (N 2 , N 2 O, NO, N 3 H), then at 20 mm Hg until the onset of separation of solid products, concentrated and etherified.
  • the crystalline substance remaining after evaporation of the ether from F p 62 ° C is crude PEMN. Then it is washed with cold chloroform and converted from chloroform.
  • F p 79 ° C (HCC1 3 )
  • PETriN is represented by nitration of pentaerythritol with HN0 3 (95%) in the presence of urea
  • PEDN and PEMN are prepared from PETriN by hydrazinolysis (4 mol NH 2 NH 2 (50%)) followed by separation of the 1 1 mixture by column chromatography
  • a clay cell is hung in a beaker as a diaphragm.
  • 25% H 2 SO 4 serves as the catholyte
  • the cathode consists of lead, a lead plate as the anode is immersed in the anolyte solution consisting of
  • Tri-PS 1.0 g (0.0032 mol) of Tri-PS are dissolved in 30 ml of water. The solution is aqueous with 1%
  • Tri-PSCl oily 3-nitryloxy-2,2-bis (nitryloxymethyl) propionic acid chloride
  • Carboxy-2-nitryloxymethylmalonic acid (CN-MS) is obtained analogously to embodiment 10.
  • bis-MSDCl 2,2-bis (n ⁇ tryloxymethyl) malonic acid dichloride
  • thionyl chloride double the amount of thionyl chloride and 2-chlorocarbonyl-2-nitryloxymethylmalonic acid dichloride
  • Tri-PS 1 g (3.5 mmol) of Tri-PS is mixed with 10.5 mmol of ethanol, 20 mg of toluenesulfonic acid and 30 ml of chloroform and heated under reflux for 12 hours on a water separator
  • Chloroform phase is washed with aqueous bicarbonate solution and with water that
  • 3-Nitryloxy-2,2-bis (nitryloxymethyl) propionic acid ethyl ester (tri-PS ethyl ester) is obtained as a colorless 01 yield of 85% elemental analysis (C corresponds to H corresponds to N corresponds to)
  • T ⁇ -PSCl 1 g (3.4 mmol) of T ⁇ -PSCl is dissolved in 25 ml of dioxane and concentrated with excess Ammonia solution added. After 30 minutes, pour into 100 ml of ice water and weakly acidify with dilute hydrochloric acid. The oily, deposited 2,2-bis (nitryloxymethyl) -3-nitryloxypropaneureamide (Tri-PS amide) is purified by column chromatography. Yield 65% elemental analysis - (C corresponds to H corresponds to N corresponds to)
  • Tri-PS Tri-PS 7 mmol are mixed with 1 ml of thionyl chloride and 1 drop of dry DMF and stirred for 20 minutes at room temperature with exclusion of moisture. Then 3 ml of cold concentrated NH 3 solution are added to the reaction mixture and the solution is left on
  • Embodiments 23 and 26 represented by doubling or tripling the reagents a) Bis-MS-diamid
  • reaction mixture is gasified for a further 120 min at -5 ° C. and then poured into ice water.
  • the precipitated product is filtered off, washed with water or 5% sodium hydrogen carbonate solution and then recrystallized from ethanol. Yield 91%
  • Tri-BS Tri-BS are mixed with a 5-fold excess of thionyl chloride and at
  • Example 38 Methyl 2,2,2-tris (nitryloxymethyl) ethyl ether 0.025 mol sodium and 0.12 mol abs. Methanol is used to prepare the methanolate solution. 0.02 mol of 3-nitryloxy-2,2-bis (nitryloxymethyl) propyl bromide is added and the mixture is heated under reflux for 5 hours with exclusion of moisture and stirring. The reaction mixture is cooled to 5 times the amount Water was added, the ether (Me-PETriN ether) was separated off, washed again with water, dried and purified by column chromatography. Yield 75%
  • Methyl 2,2,2-tris (nitryloxymethyl) ethyl ether 0.02 mol PETriN are dissolved in methanol / water (10 l) with the addition of catalytic amounts of boron trifluoride and mixed with as much ethereal diazomethane solution at room temperature with stirring until a weak yellow color persists or until no more N 2 development
  • the solvent is distilled off and the residue is taken up with diethyl ether. Then the mixture is washed with dilute sodium hydroxide solution and water, dried and, after the solvent has been distilled off, the crude product (Me-PETriN ether) is purified by column chromatography. Yield 49% elemental analysis (C corresponds to H corresponds to N corresponds to N) )
  • Example 41 Bis- [2,2,2-tris (nitryloxymethyl)] ethyl ether
  • a typical tablet has the following composition:
  • Active ingredient x mg a) PETriNAc 20 mg b) PETriNAc 80 mg cc)) P PEETTrriiNNAAcc 160 mg d) PEDNdAc 20 mg e) PETriN 7 3 H 2 O 20 mg
  • a pump spray contains: a) Tri-PS 0.05% by weight / ci in water b) Tri-PS 0.3% by weight in water c) Tri-PS 5% by weight in water d) Tri -PS 10% by weight in water e) Tri-PS sodium salt 0.3% by weight in water f) Tri-PS sodium salt 5% by weight in water g) Tri-PS potassium salt 0.3% by weight in water h) Tri-PS potassium salt 5% by weight in water i) Tri-BS sodium salt 0.3% by weight in water j) Tri-BS sodium salt 5% by weight in water k) Tri-BS potassium salt 0.3% by weight in water
  • the detonation properties of the compounds are determined by the known methods for determining the expansion performance, the detonation speed, the impact pressure and the initiation (Ulimanns Encyklopadie der technical chemistry, Vol 16, 3 Auf!, Urban & Schwarzenberg, Kunststoff-Berlin, 1965)

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Abstract

Die Erfindung beschreibt neue vom Pentaerythrit abgeleitete Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (XIV), (XVI), (XIX) und (XXII), die mit der in der Beschreibung angegebenen Bedeutung der Substituenten, welche als pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung von Herz-/Kreislauferkrankungen, Verwendung finden können.

Description

Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die hier vorgelegte Erfindung betrifft neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung, welche insbesondere als Pharmaka Verwendung finden können, sowie Intermediate zur Synthese derselben.
Bekannter technischer Hinter Dgr'und
Organische Salpetersäureester wie Glyceroltrinitrat (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151 (1879)), Pentaerythrityltetranitrat (PETN) (Risemann et al., Circulation, Vol. XVII ,22 (1958), US-PS-2 370 437), Isosorbid-5-mononitrat (ISMN) (DE-OS-22 21 080, DE-OS-27 51 934, DE-OS-30 28 873, DE-PS-29 03 927, DE-OS-31 02 947, DE-OS-31 24 410, EP-Al-045 076, EP-Al-057 847, EP-Al-059 664, EP-Al-064 194, EP-Al-067 964, EP-Al-143 507, US-PS-3 8 186, US-PS-4 065 488, US-PS-4 417 065, US-PS-4 431 829), Isosorbiddinitrat (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog. Scand. 15, 173 (1948)), Propatylnitrat (Medard, Mem. Poudres 35: 113 (1953)), Trolnitrat (FR-PS 984 523) oder Nicorandil (US-PS-4 200 640) und ähnliche Verbindungen sind Vasodilatatoren, die zum Teil seit Jahrzehnten schwerpunktmäßig bei der Indikation Angina pectoris bzw. ischämischer Herzkrankheit (IHK) breitesten therapeutischen Einsatz finden (Nitrangin5, Pentalong'8, Monolong^, u.a.). Gleichfalls sind weitere Pentaerythritylnitrate sowie deren Darstellung beschrieben (Simecek, CoU. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 751). Vergleichbare und verbesserte pharmakologische Wirksamkeit beim Einsatz in den vorstehend genannten Indikationsgebieten weisen organische „Nitrate" neueren Typs wie beispielsweise SPM 3672 (N-[3-Nitratopivaloyl]-L-cystein-ethylester) (US-PS-5 284 872) und dessen Derivate oder 1 ,4-Dihydropyridinderivate (WO-Al -92/02503) auf.
Neben den langjährig bekannten Anwendungen nitrosierend wirkender Substanzen ist deren Verwendung zur Behandlung und Prävention von Erkrankungen beschrieben, welche ihre Ursache in pathologisch erhöhten Konzentrationen schwefelhaltiger Aminosäuren in Körperflüssigkeiten haben. Diese Krankheitszustände, hervorgerufen durch angeborene oder erworbene Defekte im Metabolismus dieser Aminosäuren und die durch erhöhte Blut- und Urinkonzentrationen besagter Aminosäuren (Homocystinurie) charakterisiert sind, werden unter dem Begriff Homocysteinämie zusammengefaßt (WO-Al -92/18002). Weitere Verwendungen der vorstehenden Substanzen wurden kürzlich beschrieben, so als endothelprotektive Mittel (DE-Al-44 10 997), als Mittel gegen pathologisch erhöhten Augeninnendruck (WO-Al-95/13812), als Mittel gegen Dysmenorrhoe, dysfunktionelle uterine Blutungen, vorzeitige Wehentätigkeit bzw. Nachwehen durch Verminderung der uterinen Kontraktilität (WO-Al -95/ 13802), als Mittel gegen Klimakteriumsbeschwerden (WO-Al -95/13800) oder als Mittel gegen erektile Dysfunktion (Merfort, Münch. Med. Wochenschr. 138 (1996), 504-507; Gomaa et al., Br. Med. J. 3 12 (1996), 1512-1515). Einerseits haftet den bisher bekannten organischen Salpetersaureestern eine Reihe therapeutischer Nachteile an So ist z B die sogenannte Nitrattoleranz zu beobachten, d h die Abnahme der Nitratwirkung bei hoher Dosierung oder bei Applikation langerwirkender Salpetersaureester Ebenso sind Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Schwachegefuhl, Hautrötung sowie die Gefahr eines stärkeren Blutdruckabfalls mit reflektorischer Tachykardie belegt (Mutschier, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1991) Andererseits besitzt PETN als Wirkstoff eine Reihe herausragender Eigenschaften, insbesondere geringes bis fehlendes Auftreten der oben genannten Nebenwirkungen, welche eine bevorzugte Verwendung dieser Verbindung als Pharmakon gegenüber anderen organischen Salpetersaureestern begründen (Schriftenreihe „Pentaerythrityltetranitrat", Dr Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1994 bis 1996)
Die galenische Verarbeitung der organischen Salpetersaureester zu pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Angina pectoπs bzw der ischämischen Herzkrankheit sind allgemein bekannt Sie erfolgt nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein gelaufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften der gewählten Apphkationsform, der gewünschten Wirkungsdauer sowie der Vermeidung von Arzneistoff- Hilfsstoff-Inkompatibilitaten von besonderer Bedeutung Für Arzneimittel mit der Indikation Angina pectoπs bzw ischämischer Herzkrankheit ist vor allem die perorale, parenterale, sublinguale oder transdermale Applikation in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Losungen, Sprays oder Pflastern beschrieben (DD-A5-293 492, DE-AS-26 23 800, DE-OS-33 25 652, DE-OS-33 28 094, DE-PS-40 07 705, DE-OS-40 38 203, JP-Anmeldung 59/10513 ( 1982))
Der Thrombozytenaktivierungsfaktor (platelet activation factor), ein l-Alkyl-2-acetvl-ether- analogon des Phosphatidylcho ns der Formel
H,C-CO-0-CH(CH2-O-(CH2)15-CH.)-CH2-0-P02 -0-CH2-CH2-N (CH,) , vermag selbst bei extrem niedriger Konzentration von 0, 1 nM im Blut Thrombozvtenaggregation und Gefaßerweiterung auszulosen (Stryer, Biochemie, Spektrum der Wissenschaften Heidelberg, 1990)
Die Verwendungsmöglichkeit organischer Salpetersaureester als Explosivstoffe ist gleichfalls seit langem bekannt (Ulimanns Encyklopadie der technischen Chemie, Bd 16, 3 Aufl , Urban & Schwarzenberg, München-Berlin, 1965)
Darlegung der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, neue vom Pentaerythπt abgeleitete Verbindungen mit pharmakologisch vorteilhaften Wirkungen, insbesondere unter weitestgehendem Erhalt der dem Pentaerythrityltetranitrat eigenen und anderen Nitraten überlegenen Eigenschaften, bereitzustellen
Die Aufgabe der Erfindung wird gelost durch Verbindungen der allgemeinen Formel I, CH2-ON02 R3-C-R1
«2 (I) worin
R1, R2, R1 gleich oder voneinander verschieden CH2-ONO2, CH2-OR4 oder R5, wobei jedoch mindestens einer der Substituenten R1 bis R3 gleich R5 ist, R4 H oder C bis C6-Alkanoyl,
R5 CORή, R6 OH, OR7, NH2, NHR7, NR7 2, N+R7 3X", NR8, NR9R10, NRnR12 oder NH-NH2,
R7 geradkettig oder verzweigt Cj- bis Cβ-Alkyl, geradkettig oder verzweigt d- bis C6-Alkenyl, Aryl-, Aralkyl-, Hetaryl- oder Hetaralkyl, R8 Cι- bis Cβ-Al yliden, R9, R10 voneinander verschieden R7,
R1 1, R12 gleich oder voneinander verschieden, NR7 2, N+R7 3X", NR8 sowie
X ein Halogen oder eine zur Anionenbildung befähigte Gruppe bedeuten, sowie deren therapeutisch vertragliche Salze
Bevorzugt sind hierbei die Verbindungen der Formeln II bis VII,
(O2NOCH2)2C(CH2ONO2)COR6, (II)
(O2NOCH2)2C(COR6)2, (III)
O2NOCH2C(COR6) , (IV)
(O2NOCH2)2C(CH2OR4)COR6, (V) (O2NOCH2)C(CH2OR4)2COR6 und (VI)
(O2NOCH2)C(CH2OR4)(COR6)2, (VII) bzw die Verbindungen , worin R4 H oder Cp bis Cδ-Alkanoyl und
R6 OH, OR7, NH2, NHR7, NR7 2 oder N+R7 3X" sind, nämlich insbesondere die Ester und gemischten Ester, Amide, Halbamide, Amidester sowie Ammomumsalze
Weitere bevorzugte Ausfuhrungsformen sind Verbindungen mit ein, zwei und drei hydrophilen Gruppen Dies betrifft insbesondere die Metall- und Ammoniumsalze, Ester, Amide und Hydrazide von Carbonsauren Besonders bevorzugt sind hierbei die Verbindungen der Formeln
Figure imgf000005_0001
(O2NOCH2)2C(CH2ONO2)COOH, (VIII)
(O2NOCH2)2C(COOH)2, (IX)
02NOCH2C(COOHK (X)
(O2NOCH2)2C(CH2OH)COOH, (XI) (O2NOCH2)C(CH2OH)2COOH und (XII)
(02NOCH2)C(CH2OH)(COOH)2, (XIII) speziell 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaure, 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsaure und 2-Carboxy-2-nitryloxymethyl-malonsaure
Als Ausgangsverbindungen dienen die gut zuganglichen Salpetersaureester des Pentaerythrits, wobei bezuglich deren Darstellung ausdrücklich auf das Verfahren der partiellen Denitrierung des Pentaerythrityltetranitrats mittels Hydrazin (Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363 und US-PS-3 408 383) verwiesen wird Eine weitere Methode ist die Nitrierung von Pentaerythrit zum Trinitrat, gefolgt von dessen Hydrazinolyse zum Pentaerythrityldi- und mononitrat sowie von der chromatographischen Trennung des entstehenden Gemisches Weiterhin dienen als Ausgangsverbindungen 2.2-Bis(hydroxymethyl)malonsaure (Gault, Roesch, C. R. Hebd. Seances Acad. Sei. ( 1934), 615; Bull. Soc. Chim. Fr , <5>4 (1937), 1432) sowie 2- Carboxy-2-hydroxymethylmalonsaure (Hueckel et al., Lieb. Ann. Chem. 528 (1937), 68). Die Weiterverarbeitung zu den einzelnen Zielverbindungen erfolgt jeweils mittels dem Fachmann geläufiger Reaktionen und Methoden. So werden beispielsweise durch saurekatalysierte Umsetzung der nitryloxymethylierten Propion- oder Malonsauren oder deren Saurehalogenide mit Alkoholen oder andere dem Fachmann geläufige Veresterungsmethoden wie Umesterungen die entsprechenden Ester in guten Ausbeuten erhalten. Geeignet hierfür sind insbesondere geradkettige und verzweigte primäre, sekundäre und tertiäre Cι-Cf,-Alkanole, -Alkenole sowie Aryl-, Hetaryl-, Aralkyl-, Hetaralkylalkohole. Die homologen Säureamide, Halbamide bzw Hydrazide erhalt man durch Umsetzung der genannten Saurehalogenide und -ester mit NH3, primären und sekundären Aminen bzw Hydrazin oder 1 -substituierten Hydrazinen Geeignet hierfür sind primäre und sekundäre aliphatische, aromatische und heteroaromatische Amine bzw Hydrazin und 1 -substituierte Hydrazine.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV,
Figure imgf000006_0001
worin R13 eine Gruppe der Formel XV,
-0-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)r ist, und (XV) m bis r ganze Zahlen sind, für die gilt: m + n + o + p = 4, q + r = 3, m und/oder r > 1 und o und/oder p > 1 Besonders bevorzugt ist hierbei die Verbindung 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)- propionsaure-3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propylester
Die Verbindungen der Formel XIV werden insbesondere erhalten aus den Verbindungen der Formeln VIII bis XIII z.B. 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propionsaure (Tri-PS), 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsaure (Bis-MS) bzw 2-Carboxy-2-nitryloxymethylmalonsaure (CN-MS) durch Umsetzung mit Pentaerythritvlderivaten der Formel XV 1,
HO-CH2-C(CH2OH)(,(CH2ON02)' r (XV.1 )
Gleichfalls sind Derivate der Verbindungen der Formeln VIII bis XIII wie beispielsweise von Tri- PS, Bis-MS, CN-MS oder XV 1 als Ausgangsverbindungen zur Synthese der Verbindungen XIV verwendbar, deren fünktionelle Gruppen dem Fachmann als geeignete Abgangsgruppen den Zugang zu den Zielverbindungen über Veresterungsreaktionen ermöglichen Die Umsetzung erfolgt dabei nach den aligemein bekannten Methoden und Verfahren zur Darstellung von Estern
Verbindungen der Formeln VIII bis XIII, beispielsweise Tri-PS, Bis-MS, CN-MS sowie deren Derivate, eignen sich darüber hinaus in analoger Weise als Saurekomponente zur Darstellung von Estern, deren Alkoholkomponente durch einen partiell nitrierten Polyalkohol, insbesondere Isosorbidmononitrat, 1 -Nitroglycerol, 2-Nitroglycerol, 1 ,2-Dinitroglycerol, 1 ,3-Dinitroglycerol oder partiell nitrierte Erythritole, gebildet wird Diese Ester liegen gleichfalls im Umfang vorliegender Erfindung
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI,
Figure imgf000007_0001
worin
R14, R15, Rlή gleich oder voneinander verschieden H, OR19, ONO2, OR17 oder R18, R17 COR19 oder R23,
R18 O(PO2H)OR2l), O(PO2H)OR22, OSO2OR22 oder COOR19,
R19 H, geradkettig oder verzweigt d- bis Cf,-Alkyl, R20 geradkettig oder verzweigt C bis Cc-Alkyl-R21,
R21 NRI9 2, N+R19, oder N+R19 3X\
R22 R19, Aryl oder NR,9 2,
R23 ein 3- bzw 5-Carbonylrest einer gegebenenfalls in 2, 4 und/oder 6-Stellung substituierten l ,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsaure, ein 1 -substituierter Pyrrolidin-2-carbonylrest, ein N-Carbonylrest eines substituierten Sydnonimins, ein Rest -CO-CH(NHCOR19)-CR19 2-S-NO, ein Rest -CO-CH(NH2)-CR19 2-S-NO oder ein Rest -NH-CH(COOR19)-CR19 2-S-NO und X ein Halogen oder eine zur Anionenbildung befähigte Gruppe bedeuten, sowie deren therapeutisch vertragliche Salze, wobei die Kombinationen
R14 = R15 = R16 = ONO2, R14 = OH, R15 = R16 = ONO2, R14 = R15 = OH, R16 = ON02 und
R14 = R15 = Rlδ = OH ausgenommen sind
Bevorzugt sind dabei die Verbindungen, worin
R14 OR19 oder R18, sowie
R15, R16 ONO2, und
R18 COOR19 sind, insbesondere die Verbindungen der Formel XVII,
(02NOCH2)3C-CH2-COOR19 (XVII) worin
R19 H, Methyl, Ethyl, Na oder K ist, sowie die Verbindungen der Formel XVIII,
(O2NOCH2),C-CH2-OR19 (XVIII) worin
R19 Methyl oder Ethyl ist
Als Ausgangsverbindungen dienen das gut zugangliche Monobrompentaerythritol (Wawzonek et al., Org. Syntheses Coll Vol IV [1963] 681 ) und Bis-[2,2,2-tris(nitryloxymethyl)]ethylether (Friedrich et al., B. 63 [1930] 2683). Die Weiterverarbeitung zu den einzelnen Zielverbindungen erfolgt jeweils mittels dem Fachmann geläufiger Reaktionen und Methoden. So sind 2 mehrstufige Synthesewege, ausgehend vom Monobrompentaerythritol, zur Darstellung von 4- Nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butansaure möglich. Einerseits reagiert Monobrompentaerythritol in einer nukleophilen Substitutionsreaktion zu 3,3-Bis(hydroxy- methyl)-4-hydroxybutyronitril, das zur 3,3-Bis(hydroxymethyl)-4-hydroxy-butansaure (Govaert et al., Mededeelingen van de Koninklijke Vlaamsche Academie voor Wetenschappen, Letteren en Schoone Künsten van Belgie, Klasse der Wetenschappen 16 [ 1954] Nr. 8, 3- 12) verseift wird und anschließend durch vollständige Veresterung mit Salpetersaure (US-PS-3 408 383) zu 4- Nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butansäure führt. Andererseits wird 4-Nitryloxy-3,3- bis(nitryloxymethyl)butansaure durch Veresterung von Monobrompentaerythritol mit
Salpetersaure zu 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propylbromid (D. E. Elrik et al., Am.Soc. 76 [ 1954] 1374) gefolgt von dessen Grignardierung und Umsetzung mit Kohlendioxid erhalten. Zur Darstellung des 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsaurediethylesters nutzt man den gut zuganglichen 2,2-Bis(hydroxymethyl)malonsäurediethylester (Gault, Roesch, C. R. Hebd Seances Acad. Sei., 199 ( 1934) 615) Methyl-2,2,2-tris(nitryloxymethyl)ethylether wird nach der Ethersynthese nach WILLIAMSON bzw. durch Umsetzung von Pentaerythrityltrinitrat mit etherischer Diazomethanlosung in Gegenwart katalytischer Mengen Bortrifluorid erhalten.
Eine weitere Ausführungsform stellen die Verbindungen dar, in denen der 3- bzw 5-Carbonylrest einer gegebenenfalls in 2, 4 und/oder 6-Stellung substituierten l ,4-Dihydropyridin-3,5- dicarbonsaure durch einen Rest unsymmetrischer Ester, der 1 -substituierte Pyrrolidin-2- carbonylrest durch einen Rest oder der N-Carbonylrest eines substituierten Sydnonimins durch einen Rest gebildet werden, von denen dem Fachmann bekannt ist, daß sie den Substanzklassen der Kalziumantagonisten, der ACE-Hemmer bzw. der Koronardilatatoren zugehörig sind
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIX,
Figure imgf000008_0001
worin
R , 2'44 H, N02, Acyl, Alkyl oder Alkenyl. R25 H oder CH3 und
- R26 H bedeuten, stellen eine weitere Ausgestaltung der Erfindung dar, wobei die Verbindungen der Formel XX,
Figure imgf000009_0001
insbesondere Verbindung der Formel XXI,
(O2NOCH2)3C-CH2-O-(P02y-O-CH2-CH2-Nτ(CH3)3 (XXI) bevorzugt sind.
Eine zusatzliche Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XXII,
CH2-ON02 CH2-ON02 CH2-0N02
R270-CH2-C-CH2-0-|cH2-C-CH2-0-[cH2-C-CH2-OR27
CH2-OR 27 CH,-OR27 CH2-OR 27
(XXII) worin R27 unabhängig voneinander NO2 oder R17 bis R23, jeweils mit der oben definierten Bedeutung, ist und n eine ganze Zahl von 0 bis 10, vorzugsweise von 0 bis 4, darstellt.
Bevorzugt sind dabei die Verbindung der Formel XXIII,
CH2-ON02 CH2-ON02 02NO-CH2-C-CH2-0-CH2-C-CH2-ON02 CH2-ON02 CH2-ON02 (χχm)
die Verbindung der Formel XXIV
Figure imgf000009_0002
und die Verbindung der Formel XXV.
(O2NO-CH2)3C-CH2-O-CH2-C(CH2-OH)(CH2-ONO2)2 (XXV)
Zur Darstellung des symmetrischen Bis-(2,2-bis(nitryloxymethyl)-2-hydroxymethyl)ethylethers dient beispielsweise das Verfahren der partiellen Denitrierung des Bis-[2,2,2- tris(nitryloxymethyl)]ethylethers mittels Hydrazin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 bis R5 die oben angegebene Bedeutung haben, wobei zusatzlich mindestens einer der Substituenten R6 Cl oder Br ist, insbesondere die Verbindungen 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaurechlorid, 2,2-Bis(nitryloxy- methyl)malonsauredichlorid und 2-Chlorcarbonyl-2-nitryloxymethyl-malonsauredichlorid, weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, wobei zusatzlich mindestens einer der Substituenten Rlj Cl oder Br ist, und die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, worin R14 bis RK) die oben angegebene Bedeutung haben, wobei zusatzlich mindestens einer der Substituenten R18 COC1 oder COBr ist, stellen unter anderem hilfreiche Intermediate bei der Synthese der vorstehend beschriebenen Zielverbindungen dar
Darüber hinaus ist es für den Fachmann ersichtlich, daß er sich bei der Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen verschiedener Derivate bedienen kann bzw muß, in denen reaktive Zentren durch ihm bekannte Schutzgruppen inaktiviert sind, um unerwünschte Nebenreaktionen und Nebenprodukte zu vermeiden Diese Schutzgruppen können nach der Durchführung der jeweiligen Reaktion oder in der jeweiligen Endstufe wieder entfernt werden Die Verwendung dieser schutzgruppentragenden Derivate liegt gleichfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung
Der Einsatz von pharmakologisch vertraglichen Derivaten aller vorstehend benannten Verbindungen ist ebenso möglich. Vor allem gebrauchliche Additionsverbindungen, Salze oder enzymatisch bzw. hydrolytisch spaltbare Verbindungen wie Ester, Amide und ähnliche stellen dabei mögliche Variationen dar
Je nach den Verfahrensbedingungen und den Ausgangsmaterialien werden verschiedene Endprodukte entweder als freie Saure oder Base, Basen- oder Saureadditionssalz bzw Betain erhalten, die jeweils innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen. So können saure, basische, neutrale oder gemischte Salze sowie Hydrate erhalten werden. Einerseits können die jeweiligen Salze in an sich bekannter Weise in die freie Saure oder Base unter Verwendung entsprechender Mittel oder durch Ionenaustausch umgewandelt werden Andererseits können die erhaltenen freien Sauren oder Basen Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Sauren bilden Bei der Herstellung von Basenadditionssalzen werden vor allem solche Basen verwendet, die geeignete therapeutisch vertragliche Salze bilden. Solche Basen sind beispielsweise Hydroxide oder Hydride der Alkali- und Erdalkalimetalle, Ammoniak, Amine sowie Hydrazine oder Guanidine Bei der Herstellung von Saureadditionssalzen werden gleichfalls bevorzugt solche Sauren verwendet, die geeignete therapeutisch vertragliche Salze bilden Solche Sauren sind beispielsweise Halogenwasserstoff-, Sulfon-, Phosphor-, Salpeter- und Perchlorsaure, weiterhin aliphatische, azyklische, aromatische, heterozyklische Carbon- oder Sulfonsauren wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Glucon-, Zucker-, Glucuron-, Ascorbin-, Maiein-, Hydroxymalein-, Pyruv-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Acetylsalicyl-, p-Aminosahcyl-, Embon-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Ethylensulfon-, Halogenbenzensulfon-, Toluensulfon-, Naphthylsulfon-, oder Sulfanilsaure sowie Aminosäuren wie beispielsweise Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Diese und andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B Picrate, können als Mittel zur Reinigung der erhaltenen freien Sauren oder Basen dienen. Salze der Sauren oder Basen können gebildet und aus Losungen abgetrennt werden, und dann kann die freie Saure oder Base aus einer neuen Salzlösung in einem reineren Zustand gewonnen werden Wegen des Verhältnisses zwischen den neuen Verbindungen in ihrer freien Form und ihrer Salze liegen die Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung
Einige der neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmateriahen und des Verfahrens als optische Isomere oder Racemat vorliegen, oder wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Zentren enthalten, können sie als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können mit Hilfe der
Chromatographie oder der fraktionierten Kristallisation in zwei stereoisomere (diastereomere) reine Racemate aetrennt werden Die erhaltenen Racemate können nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie durch Umkπstal sation aus einem optisch aktiven Losungsmittel, durch Verwendung von Mikroorganismen, durch Umsetzung mit optisch aktiven Agenzien unter Bildung von Verbindungen, die getrennt werden können, durch Trennung auf der Basis der unterschiedlichen Los chkeiten der Diastereoisomeren Geeignete optisch aktive Agenzien sind die L- und D-Formen von Wein-, Di-o-tolylwem-, Apfel-, Mandel-, Glucon-,
Zucker-, Glucuron-, Camphersulfon-, Chinin- oder Binaphthylphosphorsaure resp , optisch aktive Basen Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert Die Ausgangsmateπalien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden Die Racematgemische und optisch reinen Isomere sowie deren Salze oder Additionsverbindungen mit optisch aktiven Agenzien liegen gleichfalls im Umfang vorliegender Erfindung
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können selbst oder als Teil einer galenischen Praparation, als Einzelwirkstoff, in Kombination miteinander bzw mit bekannten Herz-/ Kretslauf- therapeutika, beispielsweise ACE-Hemmern, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betabiockern, Cholesteπnsenkern, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenkern, peπphere Vasodilatatoren, Thrombozyten-Aggregationshemmern oder anderen, ebenfalls als Herz-/ Kreislauftherapeutika eingesetzten Substanzen, kombiniert, ihrer klinischen Verwendung zugeführt werden Die Bereitstellung von galenischen Zubereitungen erfolgt dabei nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein gelaufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer, des Wirkungsortes sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff- Inkompatibilitaten von besonderer Bedeutung Es obliegt daher dem Fachmann, anhand bekannter Stoff- und Verfahrensparameter in an sich trivialer Weise Arzneiform, Hilfsstoffe und Herstellungstechnologie auszuwählen Die betreffende Arzneiform soll dabei so ausgestaltet sein, daß sie zur Erzielung therapeutischer Plasmaspiegel den jeweiligen Wirkstoff in einer Menge enthalt, welche es ermöglicht, die Tagesdosis bei freisetzungsgesteuerten Systemen auf 1 bis 2 und bei anderen Arzneiformen auf bis zu 10 Einzeldosen zu verteilen Ebenso geeignet ist eine kontinuierliche Applikation mittels Langzeitinfusion Zur Erzielung endothelprotekti er Effekte werden im allgemeinen lang anhaltende therapeutische Blutspiegelwerte anzustreben sein Erfindungsgemaß können die benannten Verbindungen vor allem oral, intravenös, parenteral, sublingual oder transdermal app ziert werden Die jeweilige Arzneizubereitung wird bevorzugt in flussiger oder fester Form bereitgestellt Hierfür geeignet sind Losungen, insbesondere zur Zubereitung von Tropfen, Injektionen, Aerosolsprays oder Pulveπnhaler, des weiteren Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Pulver, Pastillen, Implantate, Suppositoπen, Cremes, Gele, Salben, Pflaster oder andere transdermale Systeme Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten übliche galenisch einsetzbare, organische oder anorganische Trager- und Hilfsstoffe, welche selbst gegenüber den jeweiligen Wirkstoffen chemisch indifferent sein sollten Auch die chemische Deπvatisierung bei der Aufbringung auf Tragermateπa en ist eingeschlossen, dies betrifft insbesondere die Bildung von Addukten mit Zuckerderivaten wie Croscarmelosen oder Cyclodextπnen Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe sind, ohne darauf beschrankt zu sein, Wasser. Salzlosungen, Alkohole Pflanzenole, Polyethylenglycole, Gelatine, Laktose, Amvlose, Magnesiumstearat, Talkum hochdisperses Sihziumdioxid, Paraffin, Fettsauremono- und diglyceπde, Cellulosedeπvate, Polyvinylpyrro don und ähnliche Die Zubereitung kann sterilisiert und wenn notwendig mit Hifsstoffen wie Füllmitteln, Bindemitteln, Gleit-, Formentrenn-, Schmier-, Zerfalls-, Feuchthalte-, Adsorbtions- oder Gegensprengmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Losungsvermittlern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Pufferlosungen, Färb-, Duft- Aroma- oder Süßstoffen versetzt sein Der pharmazeutischen Fachmann wird anhand der jeweiligen Stoffparameter eine geeignete Auswahl zur Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkornpatibilitaten treffen
Eine Reihe der vorstehend beschriebenen Verbindungen zeichnet sich im Gegensatz zu vielen bekannten und therapeutisch angewandten organischen Salpetersaureestern durch eine erstaunliche Hydrophilie aus, was ihre galenische Verarbeitung erst ermöglicht, vereinfacht oder sicherer macht, da insbesondere auf den Einsatz organischer Losungsmittel bei der Herstellung pharmazeutischer Praparationen weitgehend verzichtet werden kann Sie sind auch daher für eine Verwendung in Sprays und Dosieraerosolen sowie in Losungen allgemein besonders geeignet Die erwähnte gute bis sehr gute Wasserlos chkeit steigert darüber hinaus ihre Resorption, was letztend ch zu einer verbesserten Bioverfügbarkeit führt
Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemaßen Verbindungen überraschenderweise die gewünschten Eigenschaften aufweisen Darüber hinaus zeichnen sie sich z T durch eine optimierte NO-Liberation z B durch ihren differenzierten Gehalt an reduktiv bzw oxidativ biotransformierenden NO-Precursorgruppen oder durch eine verbesserte bzw erhöhte mehrphasige NO-Liberation und je nach Anwendungszweck gesteigerte Lipo- bzw Hydrophilie, gute Bioverfügbarkeit, gesteigerte cGMP-Akkumulation sowie durch pharmakodynamische Vorlastsenkung, verminderten Endothe nanstieg im Plasma, ausgeprägte Thrombozytenaggregationshemmung durch thrombozytenaktive Gruppen und endothelprotektive Wirkung aus
Mit der dargelegten Erfindung werden somit verbesserte und erheblich erweiterte therapeutische Möglichkeiten eröffnet, pathologischen Situationen wie Herz- und Gefaßerkrankungen, insbesondere die koronare Herzkrankheit, Gefaßstenosen und Durchblutungsstörungen der peπpheren Arterien, Hypertonie, Mikro- und Makroangiopathien im Rahmen des Diabetes mellitus, Atherosklerose, oxidative Streßzustande in Gefäßen und Geweben sowie die daraus resultierenden Folgekrankheiten, weiterhin erektile Dysfunktion, erhöhten Augeninnendruck, Dysmenorrhoe, dysfunktionelle uteπne Blutungen, Dysfunktionen der uteπnen Kontraktilitat wie vorzeitig einsetzende Wehentatigkeit, K makteπumsbeschwerden oder Inkontinenz zu behandeln
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausführung naher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschranken Ausfuhrungsbeispiele
Beispiel 1 Pentaerythπtyltπnitrat 158 g (0,5 Mol) Pentaerythrityltetranitrat (PETN) werden in einem Gemisch von 300 ml Dioxan und 300 ml Ethanol unter Sieden gelost und wahrend 1 Stunde portionsweise mit verschiedenen Mengen wäßriger Hydrazinhydrat-Losung ( 1 ,5-4 mol) versetzt Danach wird das Reaktionsgemisch noch 2,5 Stunden unter Ruckfluß zum Sieden erhitzt Die Losungsmittel werden bei 15 mm Hg abgedunstet und der Ruckstand, je nach Bedarf, mehrmals mit 100 ml Portionen Wasser ausgeschüttelt, bis sich beim Ausschütteln das Volumen der Olschicht nicht mehr verringert Die waßπ en Auszuge (A) werden gesammelt und die verbliebene olige Schicht im doppelten Volumen Ethanol gelost Die eventuell ausgeschiedene weiße Fallung von PETN wird nach 24 Stunden abfiltriert, Fp = 132°C, Stickstoffgehalt 17,35%, Fp = 141°C (2x Aceton), Stickstoffgehalt entspricht Aus dem Filtrat wird bei 15 mm Hg Ethanol abgedunstet Der viskose, olige Ruckstand besteht aus dem rohen Pentaerythπtyltπnitrat (PETπN), Stickstoffgehalt entspricht
Beispiel 2
Pentaerythπtyldinitrat und Pentaerythπtylmononitrat Die vereinigten wäßrigen Auszuge A gemäß Beispiel 1 werden dreimal mit Ether ausgeschüttelt und aus der von der wäßrigen Schicht B abgetrennten Etherschicht nach Trocknen über wasserfreiem Na2SO der Ether abgedunstet Der sehr viskose, olige Eindampfruckstand besteht aus rohem Pentaerythπtyldinitrat (PEDN) Der wäßrige Anteil B, der neben dem Pentaervthπtmononitrat (PEMN) und Pentaerythπt Denitπerungsprodukte, hauptsächlich Hydrazinnitπt, enthalt, wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung (N2, N2O, NO, N3H) sukzessiv mit 2N H2SÜ angesäuert, dann bei 20 mm Hg bis zur einsetzenden Abscheidung fester Produkte eingeengt und ausgeethert Die nach Abdunsten des Ethers verbliebene kristalline Substanz vom Fp 62°C ist rohes PEMN Danach wird mit kaltem Chloroform gewaschen und aus Chloroform umkπstalhsiert Fp = 79°C (HCC13), Stickstoffgehalt entspricht
Beispiel 3
Pentaervthπtyltπnitratacetat und Pentaerythπtdinitratdiacetat
Zu 135,5 g (0,5 Mol) rohem PETπN [bzw 56,5 g (0,25 Mol) PEDN] wird unter Kuhlen und
Ruhren ein Gemisch von 50 ml Acetanhydπd und 20 ml Acetylchloπd anteilsweise zugefügt Das nach der Reaktion erstarrte Gemisch wird zweimal mit 50 ml Ethanol verrührt und abgesaugt In beiden Fallen werden farblose Kristalle erhalten
Pentaerythπttrinitratacetat (PETπNAc) Fp - 89°C (2x Ethanol), Ausbeute 77%, Stickstoffgehalt entspricht Pentaerythπtdinitratdiacetat (PEDNdAc) Fp = 47°C (2x Ethanol), Ausbeute 72%, Stickstoffgehalt entspricht
Beispiel 4
Pentaervthπtyltπnitrat und Pentaerythπtdinitrat
104,4 g (0,3 Mol) PETπNAc oder 51,7 g (0, 15 Mol) PEDNdAc werden in 400 ml Ethanol heiß gelost, eine Losung von 1,5 g NaOH in 50 ml Ethanol zugefügt und das azeotrope Gemisch Ethanol-Ethylacetat (Kp76o =■ 71,8°C) abdestil ert Nach Beendigung der Ethylacetat-Bildung werden weitere 1,5 g NaOH in 50 ml Ethanol zugefügt und wieder so lange fraktioniert, bis weiteres Ethylacetat nicht mehr übergeht Dann wird das Ethanol bei 15 mm Hg abgedunstet und der Ruckstand im Falle von PETriN dreimal mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt und im Falle von PEDN mit 100 ml Wasser verrührt und dreimal ausgeethert Nach Trocknen im Vakuum bzw Entfernen des Ethers verbleiben die reinen Substanzen PETriN bzw PEDN als farblose viskose Flüssigkeiten, die im Vakuum über P2Os getrocknet werden PETriN Stickstoffgehalt entspricht PEDN Stickstoffgehalt, entspricht
Beispiel 5 Pentaerythrityltrinitrat V3 H2O
PETriN erhalten nach Beispiel 4 wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit 100 ml Wasser verrührt und danach bei nicht höherer Temperatur als 20°C bis zum nächsten Tag stehen gelassen Nach dem Absaugen und Trocknen werden an der Luft bestandige, farblose Kristalle erhalten Fp = 32°C, Wassergehalt (Karl-Fischer-Methode) entspricht, nach Vakuumtrocknung bei 60°C
Beispiel 6
Pentaerythrityltrinitrat
PETriN wird dargestellt durch Nitrierung von Pentaerythrit mit HN03 (95%ig) in Gegenwart von Harnstoff
Beispiel 7
Pentaerythrityldinitrat und Pentaerythritylmononitrat
PEDN und PEMN werden dargestellt aus PETriN durch Hydrazinolyse (4 mol NH2NH2 (50%ig)) mit anschließender saulenchromatographischer Trennung des 1 1 -Gemisches
Beispiel 8
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaure
Eine Losung von 0,0037 mol Pentaerythrityltrinitrat (PETriN), 5,5 ml Benzen, 9 ml Wasser und 0, 15 ml Aliquat* 336 wird portionsweise unter kraftigem Ruhren mit 0,0074 mol KMnO4 versetzt Nach beendeter Zugabe wird die Temperatur für 2 Stunden bei 15"C gehalten
Anschließend wird mit wäßriger Hydrogensulfitlosung versetzt, mit H2S0 angesäuert und die
Benzenschicht abgetrennt Nach Entfernen des Losungsmittels erhalt man 3-Nιtryloxy-2,2- bis(nitryloxymethyl)propionsaure (Tri-PS) als festen Ruckstand, der mehrfach aus Methylenchlorid umkristallisiert wird Ausbeute 72%
Rr= 0,32 (Hexan EssigesteπEisessig = 5 5T),
FP = 1 12°C (CH2C12),
Löslichkeit gut löslich in Wasser, Methanol, Aceton, schwer loslich in Toluen, Methylenchlorid, Chloroform, nicht loslich in Hexan,
Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht),
Η-NMR (300 MHz, (CD-,)2CO) entspricht,
1 C-NMR (75 MHz, (CD3)2CO) entspricht, MS (70 eV) m/z (%) entspricht Beispiel 9
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaure
Man gibt 0,02 mol PETriN bei 25°C tropfenweise zu 6,5 ml 70%iger HNO3. Man laßt 18
Stunden bei 25°C stehen und erhitzt anschließend 3 Stunden auf 70°C. Dann wird bis zur
Trockne eingedampft und der Ruckstand (Tri-PS) aus Chloroform umkristallisiert
Ausbeute 52%
Elementaranalyse (C entspricht, H. entspricht, N. entspricht)
Beispiel 10
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaure
In ein Becherglas wird eine Tonzelle als Diaphragma gehangt. 25%ige H2SO4 dient als Katholyt
Die Kathode besteht aus Blei, eine Bleiplatte als Anode taucht in die Anolytlösung, bestehend aus
0,0275 mol PETriN, 500 ml 60%iger H2SO4 und 10 g Chrom(VI)oxid. Nach beendeter Elektolyse wird die Reaktionsmischung mit Ether extrahiert, nach Entfernen des Ethers verbleibt
Tri-PS als schmutzig-weiße Kristallmasse, die aus Chloroform umkristallisiert wird Ausbeute
60%.
Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)
Beispiel 1 1
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaure
Zu einer Lösung von 0,095 mol PETriN und 4,2 g NaOH in 150 g einer 10%igen Natriumhypochlorid-Losung werden unter Rühren bei 45-50°C 1 g Kobalt(II)chlorid zugefügt Nach 5 Stunden wird filtriert, mit Ether extrahiert und mit konzentrierter Salzsaure angesäuert Die saure Lösung wird mit Ether extrahiert und der Ether eingedampft. Die Rohkristallmasse von Tri-PS wird aus Wasser umkristallisiert Ausbeute 70%. Elementaranalyse' (C entspricht, H. entspricht, N- entspricht)
Beispiel 12 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaure
0,042 mol PETriN werden in 30 ml Pyridin mit 0,084 mol Selendioxid 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das ausgeschiedene Selen wird abgetrennt und das Filtrat mit Wasserdampf destilliert Der wäßrige Ruckstand wird mit Ether extrahiert und eingedampft. Der olige Ruckstand von Tri-PS wird aus Chloroform umkristallisiert. Ausbeute: 65%) Elementaranalyse (C entspricht, H. entspricht, N: entspricht).
Beispiel 13
2,2-Bis(nιtryloxymethyl)malonsaure und 2-Carboxy-2-nitryloxymethylmalonsaure
Zu einem auf 0°C gekühlten Gemisch aus 2,5 g 95-iger HNO3, einer Spatelspitze Harnstoff sowie 10 ml Wasser gibt man unter Ruhren und Eiskuhlung 1,0 g (0,0061 mol) 2,2-Bis(hydroxy- methyl)malonsaure bzw 0,004 mol Carboxy-2-hydroxymethylmalonsaure. Nach 10 Minuten tropft man unter Ruhren 2,5 g 94%ige H2S0 zu und rührt noch eine Stunde bei 0°C nach. Die organische Schicht wird abgetrennt und eingedampft Als Ruckstand erhalt man 2,2- Bis(nitryloxymethyl)malonsaure bzw 2-Carboxy-2-nitryloxymethylmalonsäure als viskoses 01, das saulenchromatographisch gereinigt wird Ausbeute 45% bzw. 30% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht) Beispiel 14
Natrium- und Kalium-3-nιtryloxy-2,2-bis(nιtryloxymethyl)propionat
1 ,0 g (0,0032 mol) Tri-PS werden in 30 ml Wasser gelost Die Losung wird mit l%iger wäßriger
Natrium- bzw Kaliumhydroxydlosung mittels pH-Meßelektrode bis pH = 7 titriert Nach Eindampfen der wäßrigen Losung bleibt das weiße Natrium- bzw Kaliumsalz von Tri-PS zurück, das aus wenig Wasser umkristallisiert wird Ausbeute jeweils 87%
Tri-PS-Natπumsalz
Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)
Tri-PS-Kaliumsalz- Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)
Beispiel 15
Natrium-3-nitryloxy-2,2-bis(nitryioxymethyl)propionat
7 mmol Tri-PS werden in 10 ml Wasser gelost. Die saure Losung wird mittels l%iger wäßriger Natronlauge auf pH = 7 eingestellt und über mehrere Tage bei Raumtemperatur eingedampft, wobei langsam Kristallwachstum einsetzt Ausbeute 85% FP = 310-31 1°C (H2O), Elementaranalyse- (C entspricht, H entspricht, N entspricht) Beispiel 16
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaurechlorid
1 g (3,5 mmol) Tri-PS wird mit 5,3 mmol Thionylchlorid 1,5 Stunden am Ruckfluß erhitzt Der Überschuß an Thionylchlorid wird erst auf dem Wasserbad, dann im Vakuum abdestilliert Den Rückstand nimmt man in Diethylether auf und wascht schnell mit wenig Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel im Vakuum verdampft Das anfallende olige 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propιonsaure- chlorid (Tri-PSCl) ist für weitere Umsetzungen rein genug. Ausbeute. 75% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht) Beispiel 17
2,2-Bis(nιtryloxymethyl)malonsauredichlorid und 2-Chlorcarbonyl-2-nιtryloxymethyl- malonsauredichlorid
Die Saurechloride der Verbindungen 2,2-Bιs(nιtryloxymethyl)malonsaure (Bis-MS) und 2-
Carboxy-2-nitryloxymethylmalonsaure (CN-MS) erhalt man analog zum Ausführungsbeispiel 10 Zur Darstellung von 2,2-Bis(nιtryloxymethyl)malonsauredichlorid (Bis-MSDCl) wird die doppelte Menge Thionylchlorid und von 2-Chlorcarbonyl-2-nitryloxymethyl-malonsauredichlorid
(CN-MSTriCl) die dreifache Menge Thionylchlorid verwendet Ausbeute 70 bzw 45%
Bis-MSDCl
Elementaranalyse (C. entspricht, H entspricht, N entspricht) CN-MSTriCl
Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)
Beispiel 18
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propιonsauremethylester 7 mmol Tri-PS werden mit 1 ml Thionylchloπd und 1 Tropfen trockenem DMF versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 20 min bei Raumtemperatur gerührt Anschließend destilliert man überschüssiges Thionylchlorid ab und gibt zu dem auf 0°C gekühlten Reaktionsgemisch 10 ml trockenes Methanol Nach 30 min wird mit 30 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit Diethylether extrahiert Die saulenchromatographische Reinigung (Hexan Essigester = 2 1) des nach Verdunsten des Losungsmittels erhaltenen Rohproduktes ergibt 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryl- oxymethy propionsauremethylester (Tri-PS-methylester) als farbloses 01 Ausbeute 44% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)
Beispiel 19
3-Nitryloxy-2,2-bis(nιtryloxymethyl)propionsaureethylester
1 g (3,5 mmol) Tri-PS wird mit 10,5 mmol Ethanol, 20 mg Toluensulfonsaure und 30 ml Chloroform versetzt und 12 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt Die
Chloroformphase wird mit wäßriger Bicarbonatlosung und mit Wasser gewaschen, das
Losungsmittel im Vakuum verdampft und der Ruckstand saulenchromatographisch gereinigt
Man erhalt 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propionsaureethylester (Tri-PS-ethylester) als farbloses 01 Ausbeute 85% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)
Beispiel 20
3-Nιtryloxy-2,2-bis(nιtryloxymethyl)propιonsaurebutylester
Man lost 1 ml n-Butanol in 5 ml Pyridin und gibt unter Eiskuhlung 0,5 g (1 ,7 mmol) Tri-PSCl (s Bsp 10) gelost in 5 ml Tetrahydrofuran zu Es wird 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt Anschließend gießt man in 50 ml Eiswasser und neutralisiert vorsichtig mit Salzsaure Der ölig abgeschiedene Ester wird in Diethylether aufgenommen, mit wäßriger Natπumcarbonatlosung und Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel im Vakuum verdampft Die saulenchromatographische Reinigung des Ruckstandes 3-Nitryloxy-2,2-bιs(nitryloxymethyl)propionsaurebutylester (Tri-PS-butylester) als farbloses Ol Ausbeute 69% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)
Beispiel 21 2,2-Bis(nιtryloxymethyl)malonsaurediethylester
Zu einer Losung von 90 g entgaster 100%ιger Salpetersaure werden bei -5"C unter Luftstrom
0,015 mol 2,2-Bιs(hydroxymethyl)malonsaure langsam gegeben Das Reaktionsgemisch wird weitere 120 min bei -5°C durchgast und anschließend in Eiswasser gegossen Die wassπge Phase wird zweimal ausgeethert, die organische Phase mit 10%iger Hydrogencarbonatlosung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel im Vakuum verdampft
Der Ruckstand wird saulenchromatographisch aufgetrennt Ausbeute 94%
Rf = 0,52 (Kieselgel, Hexan Essigester = 2 1),
1H-NMR (300 MHz, CDCU) entspricht,
1 C-NMR (75 MHz, CDCU) entspricht
Beispiel 22
Der Ester der Carbonsaure CN-MS wird analog zu den Ausführungsbeispielen 18 bis 21 durch entsprechende Vervielfachung der zugegebenen Reagenzien erhalten Beispiel 23
3-Nitryloxy-2,2-bis(nιtryloxymethyl)propιonsaureamιd
1 g (3,4 mmol) Tπ-PSCl wird in 25 ml Dioxan gelost und mit überschüssiger konzentrierter Ammoniaklosung versetzt Nach 30 min gießt man in 100 ml Eiswasser und säuert schwach mit verdünnter Salzsaure an. Das olige abgeschiedene 2,2-Bis(nitryloxymethyl)-3-nitryloxy- propansaureamid (Tri-PS-amid) wird saulenchromatographisch gereinigt Ausbeute 65% Elementaranalyse- (C entspricht, H entspricht, N entspricht)
Beispiel 24
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaureamid
7 mmol Tri-PS werden mit 1 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen trockenem DMF versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man zu dem Reaktionsgemisch 3 ml kalte konzentrierte NH3-Losung und laßt die Losung auf
Raumtemperatur abkühlen. Nach fünfmaliger Extraktion der wäßrigen Phase mit Diethylether sowie Entfernen des Losungsmittels erhalt man ein öliges Rohprodukt, aus dem mittels Saulenchromatographie (Hexan.Essigester = 1 1) 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)- propionsaureamid (Tri-PS-amid) als farblose Kristalle isoliert werden Ausbeute 32% Rr= 0,52 (Kieselgel, Hexan Essigester = 1 1), FP = 71 -72°C (CHC13),
Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht), Η-NMR (300 MHz, (CD3)2CO) entspricht, 13C-NMR (75 MHz, (CD3)2CO) entspricht
Beispiel 25
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaure-N-benzylamid
1 g (3,5 mmol) 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsauremethylester wird mit 3 ml
Benzylamin und 100 mg Ammoniumchlorid 3 Stunden auf 130°C erwärmt, abgekühlt, in 50 ml Chloroform aufgenommen und nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsaure, wäßriger
Bicarbonatlosung und wieder mit Wasser gewaschen Das nach Abdampfen des Losungsmittels erhaltene Rohprodukt wird saulenchromatographisch gereinigt Man erhalt 3-Nitryloxy-2,2- bis(nitryloxymethyl)propιonsaure-N-benzylamid (Tri-PS-NBzl-amid) als farbloses 01 Ausbeute 73% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)
Beispiel 26
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propιonsaurehydrazιd
1 g (3,5 mmol) 2,2-Bis(nitryloxymethyl)-3-nitryloxy-propansauremethylester wird mit überschüssiger wäßriger Hydrazinhydrochloridlosung 5 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt
Man gießt auf Eis und säuert schwach mit Salzsaure an Nach saulenchromatographischer
Trennung des abgeschiedenen Ols erhalt man 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)- propionsaurehydrazid (Tri-PS-hydrazid) als farbloses 01 Ausbeute 63%
Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)
Beispiel 27
Die Amide bzw Hydrazide der Carbonsauren Bis-MS und CN-MS werden analog den
Ausführungsbeispielen 23 und 26 durch Verdopplung bzw Verdreifachung der Reagenzien dargestellt a) Bis-MS-diamid
Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht) b) Bis-MS-dihydrazid
Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht) c) CN-MS-tπamid
Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht) d) CN-MS-tπhydrazid
Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)
Beispiel 28 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propιonsaure-3-nitryloxy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)- propylester
7 mmol Tri-PS werden mit 1 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen trockenem DMF versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 20 min bei Raumtemperatur gerührt Anschließend gibt man zu dem Reaktionsgemisch 7 mmol PETriN in 7 mmol Pyridin gelost und rührt 3 h bei 70°C Die gelbe Losung wird auf 0°C gekühlt und vorsichtig mit Eiswasser versetzt Nach fünfmaliger Extraktion der wassπgen Phase mit Diethylether sowie Entfernen des Losungsmittels erhalt man ein gelbes 01, aus dem saulenchromatographisch (Hexan/Essigester 1 1) 3-Nitryloxy-2,2- bιs(nitryloxymethyl)propιonsaure-3-nitryloxy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)-propylester (Tri-PS- PETriN-ester) abgetrennt wird Ausbeute 24% Rf = 0,63 (Kieseigel, Hexan/Essigester 1 1 ), Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht), Η-NMR (300 MHz, CDC13) entspricht, 13C-NMR (75 MHz, CDCU) entspricht
Beispiel 29 2,2-Bis(hydroxymethyl)-3 -hydroxypropylbromid
200 g (1,47 mol) Pentaerythrit (PE), 1,5 1 Eisessig und 17 ml 48%ιge HBr werden 1,5 h unter Ruckfluß erhitzt Nach Zugabe von weiteren 170 ml 48%iger HBr wird das Reaktionsgemisch noch 3 h zum Sieden erhitzt Die gleiche Prozedur wird unter Zugabe von 96 ml HBr wiederholt Anschließend werden Eisessig und Wasser vollständig abdestilliert, der viskose Ruckstand mit 750 ml 98%igem Ethanol und 50 ml 48%iger HBr versetzt und unter langsamem Destillieren ca 500 ml Ethanol entfernt Danach werden weitere 750 ml Ethanol hinzugefügt, welcher anschließend vollständig abdestilliert wird Nach Zugabe von 500 ml Toluen wird das Losungsmittel abdestil ert und die gleiche Prozedur wiederholt Der viskose Ruckstand wird mit 500 ml trockenem Ether unter Ruhren mehrere Stunden zum Sieden erhitzt bis sich ein weißer Feststoff absetzt Der Feststoff wird abgesaugt, mit trockenem Ether gewaschen, getrocknet und aus Chloroform Essigester = 3 2 umkristallisiert Ausbeute 50% FP = 75-76°C
Beispiel 30 3,3-Bis(hydroxymethyl)-4-hydroxybutyronitril
0,055 mol 2,2-Bιs(hydroxymethyl)-3-hydroxypropylbromιd werden mit 0,07 mol KCN versetzt und 5 h unter Ruhren und Ruckfluß erhitzt Nach Abkühlen der Losung wird der Feststoff abgesaugt und die Mutterlauge eingeengt Der Ruckstand wird in Chloroform gelost, das restliche KBr abgetrennt und das Losungsmittel nach Trocknung abdestilhert Das gewünschte Nitril wird aus dem Ruckstand saulenchromatographisch abgetrennt Ausbeute 78% Beispiel 31
3,3-Bis(hydroxymethyl)-4-hydroxybutansaure
2,0 g 3,3-Bis(hydroxymethyl)-4-hydroxybutyronitril werden mit 25 ml Ba(OH)2 (T = 0,62) versetzt und 30min bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung unter Ruckfluß erhitzt Anschließend werden 50 ml Wasser zugefügt und das Wasser vollständig abdestilhert Das Bariumsalz der Saure wird aus Wasser/Ethanol umkristallisiert 0,005 mol des Salzes werden in wenig Wasser gelost und unter Ruhren mit 6,5 ml Schwefelsaure (0,9 N) versetzt Das ausgefallene Bariumsulfat- wird abzentrifügiert, das Wasser abdestil ert und der Ruckstand aus Ethanol umkristallisiert Ausbeute 60%
Beispiel 32
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propylbromid
37 ml 95%ige Salpetersaure werden bei 30°C mit 0,4 g Harnstoff versetzt und 5 min mit Luft durchgast Anschließend wird die Losung auf 0°C gekühlt und unter Rühren 85 ml Methylenchlorid und 20 g 2,2-Bis(hydroxymethyl)-3-hydroxypropylbromid zu-gegeben Nun werden 55 g 94%ιge Schwefelsaure langsam zugetropft und die Losung für eine weitere Stunde gerührt Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und das Losungsmittel entfernt Nach Umkristallisation der Rohkristalle aus Ethanol wird 3-Nitryloxy-2,2- bis(nitryloxymethyl)propylbromιd erhalten Ausbeute- 62% Fp = 90°C
Beispiel 33
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propylbromid
Zu einer Losung von 90 g entgaster 100%iger Salpetersaure werden bei -5°C unter Luftstrom 0,015 mol 2,2-Bis(hydroxymethyl)-3-hydroxypropylbromid langsam gegeben Das
Reaktionsgemisch wird weitere 120 min bei -5°C durchgast und anschließend in Eiswasser gegossen Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser bzw 5%ιger Natriumhydrogencarbonatlosung gewaschen und anschließend aus Ethanol umkristallisiert Ausbeute 91%
Beispiel 34
4-Nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butansaure
37 ml 95%ige Salpetersaure werden bei 30°C mit 0,4 g Harnstoff versetzt und 5 min mit Luft durchgast Anschließend wird die Losung auf 0°C gekühlt und unter Ruhren 85 ml Methylenchlorid und 0, 1 mol 3-Bis(hydroxymethyl)-4-hydroxybutansaure zugegeben Nun werden 55 g 94%ige Schwefelsaure langsam zugetropft und die Losung für eine weitere Stunde gerührt Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 5%iger Natriumhydroxidlosung extrahiert, die wäßrige Losung mit verd. Salzsaure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert, das Losungsmittel getrocknet und abdestilliert Nach Umkristallisation aus Ethanol wird 4-Nitryloxy- 3,3-bis(nιtryloxymethyl)butansaure (Tri-BS) erhalten Ausbeute- 65% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)
Beispiel 35
4-Nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butansaure Eine etheπsche Losung von 2,2,2-Tπs(nitryloxymethyl)ethylmagnesιumbromιd wird hergestellt durch Einwirkung von 34 g 3-Nitryloxy-2,2-bis(nιtryloxymethyl)propyl-bromιd, gelost in 60 ml trockenem Diethylether, auf 2,5 g Magnesiumspane in Reinststickstoffatmosphare Die Losung wird von überschüssigen Magnesiumspanen durch Filtration über einen Glaswollebausch befreit und in einen Tropftrichter überführt Die Grignardlosung wird nun innerhalb von 15 min in eine Suspension von 150 g feingepulvertem Kohlendioxid in 60 ml wasserfreiem Diethylether eingetropft Nach einer Stunde ist der Überschuß an Kohlensaure verdampft. Die Mischung wird dann mit 40 ml kalter 6 N Salzsaure angesäuert und die 4-Nitryloxy-3,3- bis(nitryloxymethyl)butansaure (Tri-BS) mit verdünntem wäßrigem Ammoniak aus der etherischen Phase extrahiert Durch erneute Saurezugabe wird das Produkt erhalten Ausbeute 55% Elementaranalyse. (C- entspricht, H entspricht, N entspricht)
Beispiel 36
4-Nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butansauremethylester
2.0 g Tri-BS werden mit einem 5-fachen Überschuß Thionylchlorid versetzt und bei
Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird abdestilliert und der Ruckstand mit einem 10-fachen Überschuß an Methanol 30 Minuten unter Ruckfluß gerührt Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlung mit Wasser versetzt und mehrfach mit Dietylether extrahiert Nach Trocknung und Entfernen des Losungsmittels bleibt ein öliger Ruckstand zurück, der 4-Nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butansauremethylester (Tri-BS-methylester) zu 51%o enthalt Elementaranalyse: (C. entspricht, H. entspricht, N entspricht)
Beispiel 37
Natrium- und Kalium-4-nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butanat
1,0 g Tri-BS werden in 30 ml Wasser gelost. Die Losung wird mit l%iger wäßriger Natrium- bzw Kaliumhydroxidlosung mittels pH-Meßelektrode bis pH = 7 titriert Nach Eindampfen der wäßrigen Losung bleibt das weiße Natrium- bzw Kaliumsalz von Tri-BS zurück, das aus wenig
Wasser umkristallisiert wird Ausbeute' jeweils 90%
Tri-B S-Natπumsalz
Elementaranalyse: (C. entspricht, H: entspricht, N entspricht) Tri-BS-Kaliumsalz
Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N' entspricht)
Beispiel 38 Methyl-2,2,2-tris(nitryloxymethyl)ethylether 0,025 mol Natrium und 0, 12 mol abs. Methanol werden zur Herstellung der Methanolatlosung eingesetzt Hierzu gibt man 0,02 mol 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxy-methyl)propylbromid und erhitzt unter Feuchtigkeitsausschluß und Ruhren 5 Stunden unter Ruckfluß Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen in die 5-fache Menge Wasser gegeben, der Ether (Me- PETriN-ether) abgetrennt, nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und saulenchromatographisch gereinigt Ausbeute 75%
Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)
Beispiel 39
Methyl-2.2,2-tris(nitryloxymethyl)ethylether 0,02 mol PETriN werden unter Zusatz katalytischer Mengen Bortrifluorid in Methanol / Wasser (10 1) gelost und bei Raumtemperatur unter Ruhren mit so viel etheπscher Diazomethanlosung versetzt, bis eine schwache Gelbfärbung bestehen bleibt bzw bis keine N2-Entwicklung mehr stattfindet Das Losungsmittel wird abdestilliert und der Ruckstand mit Diethylether aufgenommen Anschließend wird mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und nach Abdestillieren des Losungsmittels das Rohprodukt (Me-PETriN-ether) saulenchromatographisch gereinigt Ausbeute 49% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspπcht)
Beispiel 40
Bis-[2,2,2-tπs(nitryloxymethyl)]ethylether
7 mmol PETriN werden mit 7 mmol Thionylchlorid und einem 10-fachen Überschuß an Pyridin 30 min bei 50°C auf dem Wasserbad unter Ruhren erwärmt. Die Losung wird auf 0°C gekühlt, die gelbe Kristallmasse abgetrennt, in Diethylether gelost und durch mehrfache Extraktion mit wäßriger Salzsaure Pyridin vollständig entfernt. Nach Entfernen des Ethers bleibt ein gelbes viskoses 01 zurück, aus dem in Chloroform gelost langsam weiße Kristalle des Bis-[2,2,2- tris(nitryloxymethyl)]ethylether (Bis-TriN-ether) fallen Ausbeute 76% Fp = 78°C,
Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)
Beispiel 41 Bis-[2,2,2-tris(nitryloxymethyl)]ethylether Das Produkt wird erhalten durch langsames Eintragen des Dipentaerythrits in Salpetersaure vom spez Gew 1 ,52, wobei für gute Wasserkühlung und Ruhren gesorgt wird Nach Beendigung des Eintragens werden 2/3 des Flussigkeitsvolumens an konz Schwefelsaure zugegeben, wodurch ein Teil des Nitrates ausgefallt wird Nach Beendigung der Nitrierung wird noch 15min weiter gerührt Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig in Eiswasser gegossen, die Fallung ist vollständig. Nach Umkristallisation aus Ethanol wird das Produkt Bis-PETriN-ether rein erhalten Ausbeute 97% Fp = 75°C
Beispiel 42 Bis-(2,2-bιs(nιtryloxymethyl)-2-hydroxymethyl)ethylether 0,0167 mol Bis-PETriN-ether werden in einem Gemisch von 10 ml Dioxan und 10 ml Ethanol unter Sieden gelost und wahrend 30 min portionsweise mit 4,2 g 25%oiger wäßriger Hydrazinlosung versetzt Das Reaktionsgemisch wird noch 2 h unter Ruckfluß zum Sieden erhitzt Nach der Reaktion wird das Losungsmittel abdestilliert, der Ruckstand in Diethylether gelost, getrocknet und der Ether entfernt. Aus dem öligen Rohprodukt wird Bis-(2,2- bis(nitryloxymethyl)-2-hydroxymethyl)ethylether (Bis-PEDN-ether) saulenchromatographisch abgetrennt Ausbeute 52% Elementaranalyse (C entspricht, H entspricht, N entspricht)
Beispiel 43 Untersuchung der pharmakologischen Wirkung der Verbindungen
a) Die Untersuchung wird durchgeführt an kultivierten Zellen (RFL-6-Fibroplasten, LLC-PK1- Epithelzellen), die als Modell zur Charakterisierung der Wirk- und Toleranzprofile von NO- Donoren bekannt sind (Bennett et al , J Pharmacol Ther 250 ( 1989), 316, Schröder et al , J Appl Cardiol 2 ( 1987), 301 , J Pharmacol Exp Ther 245 ( 1988), 413, Naunyn
Schmiedeberg's Arch Pharmacol 342 (1990), 616, J Pharmacol Exp Ther 262 ( 1992). 298, Adv Drug Res , 28 ( 1996), 253) Die intrazellulare Akkumulation von cGMP als Parameter der Nitratwirkung und -bioaktivierung wird mit Hilfe eines Radioimmunoassays gemessen. Die getesteten Verbindungen rufen im Vergleich zu GTN resp. ISMN eine zwei- bis zehnfach höhere intrazelluläre Akkumulation von cGMP hervor. b) Die thrombozytenaggregations- und thrombenbildungshemmende Wirkung der
Verbindungen wird bestimmt nach der Methode von Rehse et al. (Arch. Pharm. 324, 301- 305 (1991); Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 83 (1996), 191 (1996), 51 1 (1996)), welche als Modell insbesondere des erweiterten Born-Testes (Mackie et al. J. Clin. Pathol. 37 (1984), 874; Sharp et al., Thromb. Haem. 64(2) (1990), 21 1) zur Beschreibung antikoagulanter sowie antithrombotischer Eigenschaften etabliert ist. Sie wird weiterhin bestimmt durch direkte Inhibition der Plättchenftinktion durch organische Nitrate und deren Biotransformation (Weber et al. Europ. J. Pharmacol.- Molecular Pharmacol 247 (1993), 29; Weber et al., Europ. J. Pharmacol. 309 (1996), 209). c) Die endothelprotektive Wirkung der Verbindungen wird bestimmt nach der in DE-Al-44 10 997 beschriebenen Methode von Noack und Kojda. d) Untersuchungen zur Wirkung gegen erektile Dysfunktion werden bestimmt nach der Methode von Merfort et al. (Münch. Med. Wochenschrift 138 (1996), 504) und Gomaa et al. (Br. Med. J. 312 (1996), 1512).
Beispiel 44
Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung:
Wirkstoff x mg Laktose DAB 10 137 mg
Kartoffelstärke DAB 10 80 mg
Gelatine DAB 10 3 mg
Talkum DAB 10 22 mg
Magnesiumstearat DAB 10 5 mg Siliziumdioxid, hochdispers DAB 10 6 mg
Wirkstoff: x mg a) PETriNAc 20 mg b) PETriNAc 80 mg cc)) P PEETTrriiNNAAcc 160 mg d) PEDNdAc 20 mg e) PETriN 73 H2O 20 mg
PETriN ■ 73 H2O 300 mg g) Tri-PS 20 mg hh)) T Trrii--PPSS 50 mg i) Tri-PS 80 mg j) Tri-PS 160 mg k) Tri-PS 300 mg
1) Tri-PS-Natriumsalz 20 mg mm)) T Trrii--PPSS--NNaattrriiuummssaallzz 50 mg n) Tri-PS-Natriumsalz 80 mg o) Tri-PS-Natriumsalz 80 mg 21
p) Tri-PS-Kaliumsalz 160 mg q) Tri-PS-Kaliumsalz 50 mg r) Tri-PS-Kaliumsalz 80 mg s) Tri-PS-amid 50 mg t) Tri-PS-NBzl-amid 20 mg u) Tri-PS -hydrazid 20 mg v) Bis-MS-diethylester 80 mg w) CN-MS-triethylester 80 mg x) Tri-PS-PETriN-ester 20 mg y) Tri-PS-PETriN-ester 50 mg z) Tri-PS-PETriN-ester 80 mg aa) Tri-PS-PETriN-ester 160 mg
Figure imgf000024_0001
dd) Tri-BS-Kaliumsalz 50 mg ee) Tri-BS-methylester 50 mg ff) Me-PETriN-ether 50 mg gg) Bis-PETN-ether 20 mg hh) Bis-PEDN-ether 20 mg
Beispiel 45
Ein Pumpspray hat einen Gehalt von: a) Tri-PS 0,05 Gew.-°/c i in Wasser b) Tri-PS 0,3 Gew -% in Wasser c) Tri-PS 5 Gew -% in Wasser d) Tri-PS 10 Gew -% in Wasser e) Tri-PS-Natriumsalz 0,3 Gew -% in Wasser f) Tri-PS-Natriumsalz 5 Gew -% in Wasser g) Tri-PS-Kaliumsalz 0,3 Gew.-% in Wasser h) Tri-PS-Kaliumsalz 5 Gew -% in Wasser i) Tri-BS-Natriumsalz 0,3 Gew -% in Wasser j) Tri-BS-Natriumsalz 5 Gew -% in Wasser k) Tri-BS-Kaliumsalz 0,3 Gew -% in Wasser
1) Tri-BS-Kaliumsalz 5 Gew.-% in Wasser
Beispiel 46
Die Detonationseigenschaften der Verbindungen werden bestimmt durch die bekannten Methoden zur Ermittlung der Expansionsleistung, der Detonationsgeschwindigkeit, des Stoßdrucks und der Initiierbarkeit (Ulimanns Encyklopadie der technischen Chemie, Bd 16, 3 Auf! , Urban & Schwarzenberg, München-Berlin, 1965)

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000025_0001
woπn
R1, R2, I R3 gleich oder voneinander verschieden CH2-ONO2, CH2-OR4 oder R5, wobei jedoch mindestens einer der Substituenten R1 bis R3 gleich R5 ist,
R4 H oder Ct- bis Cβ-Alkanoyl,
R5 COR6,
R R6" OH, OR7, NH2, NHR7, NR7 2, N+R7 3χ-, NR8, NR9R10, NR1 'R12 oder NH-NH2,
R7 geradkettig oder verzweigt Ci- bis C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigt C bis C -Alkenyl, Aryl-, Aralkyl-, Hetaryl- oder Hetaralkyl,
R8 Ci- bis Cf,-Alkyliden, voneinander verschieden R7,
Figure imgf000025_0002
2 gleich oder voneinander verschieden, NR7 , N+R7 3X", NR8 sowie X ein Halogen oder eine zur Anionenbildung befähigte Gruppe bedeuten, sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formeln II bis VII
(O2NOCH2)2C(CH2ONO2)COR6 (II)
(O2NOCH2)2C(COR6)2 (III)
O2NOCH2C(COR6)3 (IV)
(O2NOCH2)2C(CH2OR4)COR6 (V) (O2NOCH2)C(CH2OR )2COR6 (VI)
(O2NOCH2)C(CH2OR4)(COR6)2 (VII)
3 Verbindungen nach Anspruch 2, worin R4 H oder Ci- bis Ce-Alkanoyl und R6 OH, OR7, NH2, NHR7, NR7 2 oder N+R7 3χ- bedeuten
4. Verbindungen nach Anspruch 2
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsauremethylester,
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaureethylester, 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaurepropylester,
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaurebutylester,
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaurebenzylester,
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaureamid,
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaure-N-benzylamid, 3 -Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propιonsaurehydrazid,
2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsaure-dimethylester und
2-Methoxycarbonyl-2-nitryloxymethylmalonsaure-dimethylester Verbindungen nach Anspruch 2 der Formeln VIII bis XIII.
(O2NOCH2)2C(CH2ONO2)COOH (VIII)
(O2NOCH2)2C(COOH)2 (IX)
O2NOCH2C(COOH)3 (X) (O2NOCH2)2C(CH2OH)COOH (XI)
(O2NOCH2)C(CH2OH)2COOH (XII)
(O2NOCH2)C(CH2OH)(COOH)2 (XIII) Verbindungen nach Anspruch 1 Natrium-3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionat und
Kalium-3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionat. Verbindungen der allgemeinen Formel XIV,
Figure imgf000026_0001
worin
R13 eine Gruppe der Formel XV,
-O-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)r (XV) ist, und m bis r ganze Zahlen sind, für die gilt. m + n + o + p = 4, q + r = 3, m und/oder r > 1 und o und/oder p > 1 Verbindung nach Anspruch 7 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsaure-3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)- propylester. Verbindungen der allgemeinen Formel XVI,
Figure imgf000026_0002
worin
R14, R15, R16 gleich oder voneinander verschieden H, OR19, ONO2, OR17 oder R18, R17 COR19 oder R23
R18 O(PO2H)OR20, O(PO2H)OR22, OSO2OR22 oder COOR19,
R19 H, geradkettig oder verzweigt Ci- bis Cβ-Alkyl,
R20 geradkettig oder verzweigt C bis C6-Alkyl-R21,
R21 NR^ NH^ oder NH^X-, R22 R19, Aryl oder NR19 2,
R23 ein 3- bzw 5-Carbonylrest einer gegebenenfalls in 2, 4 und/oder 6-Stellung substituierten l,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsaure, ein 1 -substituierter Pyrrolidin-2-carbonylrest, ein N-Carbonylrest eines substituierten Sydnonimins, ein Rest -CO-CH(NHCOR19)-CR19 2-S-NO, ein Rest -CO-CH(NH2)-CR19 2-S-NO oder ein Rest -NH-CH(COOR19)-CR19 2-S-NO und X ein Halogen oder eine zur Anionenbildung befähigte Gruppe bedeuten, sowie deren therapeutisch verträgliche Salze, wobei die Kombinationen
R14 = R15 = R16 = ONO2;
R14 = OH, R15 = R16 = ONO2;
R14 = R13 = OH, R16 = ONO2 und
R14 = R15 = R16 = OH ausgenommen sind.
10. Verbindungen nach Anspruch 9, worin
R , 1'4 OR19 oder RI8 ; R15, R16 ONO2, und
R 18 COOR19 sind.
11. Verbindungen nach Anspruch 10 der Formel XVII. (O2NOCH2)3C-CH2-COOR19 (XVII)
12. Verbindungen nach Anspruch 11, worin
R 19 H, Methyl oder Ethyl ist.
13. Verbindungen nach Anspruch 9 der Formeln (O2NOCH2)3C-CH2-COONa und (O2NOCH2)3C-CH2-COOK.
14. Verbindungen nach Anspruch 10 der Formel XVIII.
(O2NOCH2)3C-CH2-OR19 (XVIII)
15. Verbindung nach Anspruch 14, worin
R 19 Methyl oder Ethyl ist.
16. Verbindungen der allgemeinen Formel XIX,
Figure imgf000027_0001
worin
R H, NO2, Acyl, Alkyl oder Alkenyl, R H oder CH3 und R 26 H bedeuten.
17. Verbindungen nach Anspruch 16 der Formel XX.
RZ40
Figure imgf000027_0002
Verbindung nach Anspruch 17 der Formel XXI
(O2NOCH2)3C-CH2-O-(PO2y-O-CH2-CH2-N+(CH3)3 (XXI) Verbindungen der allgemeinen Formel XXII,
CH2-ON02 CH2-ON02 CH2-ON02 I
R270-CH2-C-CH2-0-4-CH2-C-CH2-0 CH2-C-CH2-OR 27
CH,-OR27 CH -OR27 CH2-0R27
(XXII) woπn
R27 unabhängig voneinander NO2 oder R17 bis R23, jeweils mit der in Anspruch 9 definierten Bedeutung, ist und n eine ganze Zahl von 0 bis 10, vorzugsweise von 0 bis 4, darstellt
Verbindung nach Anspruch 19 der Formel XXIII
C , H22-ON022 C ! H22-ON022
02NO-CH2-C-CH2-0-CH2-C-CH2-ON02
CH2-ON02 CH2-ON02 (XXIII)
Verbindung nach Anspruch 19 der Formel XXIV
C ! H22-ON022 C j H22-ON022
HO-CH2-C-CH2-0-CH2-C-CH2-OH CH2-ON02 CH2-ON02 (χχτy)
Verbindung nach Anspruch 19 der Formel XXV
(O2NO-CH2)3C-CH2-O-CH2-C(CH2-OH)(CH2-ONO2)2 (XXV)
Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei zusätzlich mindestens einer der Substituenten
Figure imgf000028_0001
Verbindungen nach Anspruch 23 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)propιonsaurechloπd,
2,2-Bιs(nιtryloxymethyl)malonsauredιchloπd und 2-Chlorcarbonyl-2-nιtryloxymethyl-malonsauredιchloπd
Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, wobei zusätzlich mindestens einer der Substituenten
R13 Cl oder Br ist
Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, wobei zusätzlich mindestens einer der Substituenten R18 COC1 oder COBr ist
27. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 22 als Arzneimittel.
28. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 22 als vasodilatatierende Mittel.
29. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 22 als endothelprotektive Mittel.
30. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 22 als Mittel gegen oxidativen Streß in Organismen.
31. Verbindungen nach Anspruch 30 als Mittel gegen oxidativen Streß in Gefäßen und Geweben von Säugern.
32. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 22 als thrombozytenaggregationshemmende Mittel.
33. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 22 Mittel gegen erektile Dysfunktion.
34. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 22 zur Herstellung pharmazeutischer Mittel.
35. Pharmazeutische Mittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 22.
36. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 22 mit anderen zur Behandlung von Herz-/ Kreislauferkrankungen angewandten Wirkstoffen, insbesondere mit solchen aus den Indikationsgruppen der ACE-Hemmer,
Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betabiocker, Cholesterinsenker, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenker, peripheren Vasodilatatoren oder Thrombozytenaggregation'shemmer, kombiniert enthalten.
37. Verwendung pharmazeutischer Mittel nach Anspruch 35 und 36 zur Therapie von Herz- /Kreislauferkrankungen oder zur Protektion von Gefäßen und Geweben.
38. Methode zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Organismus unter Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 22 oder der pharmazeutischen Mittel nach Anspruch 35 und 36.
39. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 26 in chemischen Synthesen.
40. Verwendung von Derivaten der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 26 in chemischen Synthesen.
41. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 26 als Explosivstoffe.
42. Sprengstoffrnischungen enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 26.
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