WO1998056759A2 - Neue pentaerythritderivate, deren herstellung und verwendung sowie intermediate zur synthese derselben - Google Patents
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- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
Definitions
- the invention presented here relates to new pentaerythritol derivatives, their preparation and use and intermediates for the synthesis thereof, which can be used in particular as pharmaceuticals
- GTN glycerol nitrate
- PETN pentaerythritol tetranitrate
- Isosorbid-5-monontrate (DE-OS-22 21 080, DE-OS-27 51 934, DE-OS-30 28 873, DE-PS-29 03 927, DE-OS-31 02 947 DE- OS-31 24 410, EP-A1-045 076 EP-A1-057 847, EP-A1-059 664, EP-A1-064 194, EP-A1-067 964, EP-A1-143 507, US-PS -3 886 186, U.S. Patent 4,065,488, U.S. 4,417,065, U.S. 4,431,829), Isosorbide Diitrate (ISDN) (L.
- ISDN Isosorbide Diitrate
- angina pecto ⁇ s or ischemic heart disease is primarily peroral, parenteral, subimgual or transdermal application in the form of tablets, coated tablets, solutions, Cover sprays or plasters (DD-A5-293 492.
- nitrate tolerance can be observed, ie the decrease in the nitrate effect at high doses or when long-acting nitrates are applied , Dizziness, nausea, weakness of skin reddening and the risk of a greater drop in blood pressure with reflex tachycardia (Mutschier drug effects,ticianliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1991).
- PETN as an active ingredient has a number of outstanding properties, which make it a preferred use of this compound as a pharmaceutical over other organic drugs
- This active ingredient has a number of outstanding properties, which make it a preferred use of this compound as a pharmaceutical over other organic drugs
- Lipophilic organic nitrates are, as a result of a faster metabolic breakdown to less effective or ineffective biotransformation products, generally only effective for a short time (Bonn, "Pharmacokinetics of Organic Nitrates" in "Pentaerythyltetranitrate", Dr Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1995)
- the object of the invention is to provide new compounds derived from pentaerythritol with pharmacologically advantageous effects.
- the object of the invention is achieved by the new compounds of the formulas (I) and (III), (O 2 NOCH 2 ) m C (CH 2 OH) n (CH 2 C0R 1 ) 0 (C0R 1 ) p , (I) ( ⁇ 2NOCH 2 ) m C (CH 2 OH) n (CH 2 COR) o (COR 3 ) p (III) wo ⁇ n R 'is a group of the formula (II), or R 3 is a group of the formula (IV),
- R 2 is n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 3-phthal ⁇ m ⁇ dylpropyl or 5-ethoxycarbonyibutyl
- the starting products for the synthesis of the compounds of the formulas (I) and (III) are pentaerythritol or its nitric acid ester, namely pentaerythritol mono- (PEMN), pentaerythritol ti- di (PEDN), pentaerythryl tri- (PETnN) and pentaerythryl tetranitrate (PETN), which in turn are known per se (Simecek, Coll Czech Chem Comm 27 (1962), 363, Camp et al, J Am Chem Soc 77 (1955), 751) are synthetically accessible in good yields.
- PEMN pentaerythritol mono-
- PEDN pentaerythritol ti- di
- PETnN pentaerythryl tri-
- PETN pentaerythryl tetranitrate
- the compounds PEMN, PEDN and PETnN are obtained by complete or partial oxidation of existing hydroxymethyl groups converted into the corresponding Tn-, di- or monocarboxylic acids, from which the corresponding derivatives carrying both nitroxy, hydroxyl and carboxy functions are optionally obtained by partial hydrazolysis of the corresponding nitrate function
- R 2 has the meaning given in the formula (I) and R 4 represents H or a suitable leaving group which can be obtained in good yields from the compounds of the formula (IV 1) according to the reaction scheme given in FIG. 1
- R 2 has the meaning already given in formula (I) and R 4 is H, C to C 6 -alkanoyl, salicyloyl or acetylsalicyloyl, are an independent embodiment of the invention.
- the compounds in which R 2 is n-butyl, n-Pentyl, n-hexyl, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 3-phthal ⁇ m ⁇ dylpropyl or 5-ethoxycarbonylbutyl is further preferred are compounds in which R 4 is salicyloyl or acetylsalicyloyl and compounds in which R 2 is n-butyl, n-pentyl , n-hexyl, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 3-phthal ⁇ m ⁇ dylpropyl or 5-ethoxycarbonylbutyl and R 4 are salicyloyl or acetylsal
- a particular embodiment of the present invention are the compounds of the formula (X)
- R 8 to R 10 have the meaning given in the formula (IX) and R 11 is N0 2 , and the compounds of the formula (XI) derived therefrom,
- R 12 is additionally a C to C 6 alkyl, in particular methyl, ethyl or n-propyl
- X represents a group capable of forming anions which need not be present if the function COR 10 has the ability to form internal salts.
- the compounds of the formula (XII) are particularly preferred
- the end product is obtained either as free acid or base, base or acid addition salt or betaine, each of which is within the scope of the invention.
- Acidic, basic, neutral or mixed salts and hydrates can be obtained respective salts can be converted into the free acid or base in a manner known per se using appropriate means or by ion exchange.
- the free acids or bases obtained can form salts with organic or inorganic bases or acids.
- Bases such as these are mainly used in the preparation of base addition salts which form suitable therapeutically compatible salts.
- bases are, for example, hydroxides or hydrides of the alkali and alkaline earth metals, ammonia and ames.
- acids which are suitable therapeutically contractual salts
- Such acids are, for example, hydrogen halide, sulfonic, phosphoric, nitric and perchloric acid, furthermore aliphatic, acyclic, aromatic, heterocyclic carbonic or sulfonic acids such as formic, acetic, propionic, amber, glycolic, lactic, Apple, who, lemon, glucon, sugar, glucuron, ascorbic, maleic, hydroxymalein, pyruvic, phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranilic, p-hydroxybezoic, salicyl -, Acetylsa cyl- p-aminosa cyl, embon, methanesulfone, ethanesulfone, hydroxyethanesulfone, ethylenesulfone, halobenzenesulfonic, tolu
- Salts of the acids or bases can be formed and separated from solutions, and then the free acid or base can be obtained from a new salt solution in a purer state Because of the relationship between the new compounds in their free form and their salts, the salts are within the scope of the invention.
- Some of the new compounds may be present as optical isomers or racemates (or at least, depending on the choice of starting materials and process) contain two asymmetric carbon atoms, they can exist as a mixture of isomers (racemate mixture).
- the isomer mixtures (racemate mixtures) obtained can be separated into two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates with the aid of chromatography or fractional crystallization.
- racemates obtained can be separated by methods known per se as by re-installation from an optically active solvent, by using microorganisms, by reaction with optically active agents to form compounds which can be separated, by separation on the basis of the different solubilities ⁇ er diastereoisomers
- Suitable optically active agents are the L and D forms of Wem, D ⁇ -o-tolylwe ⁇ n, apple, almond, gluconic, sugar, glucuronic, camphorsuifo ⁇ , quinine or binaphthyl phosphoric acid more active part of the two antipodes isolated.
- the starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
- the compounds according to the invention can be used themselves or as part of a pharmaceutical preparation, as a single active ingredient in combination with one another or with known cardiovascular or vascular therapeutics, for example ACE inhibitors, antiatherosclerotic agents, antihypertensives, beta-blockers, cholesterol-lowering agents, diuretics, calcium channel blockers, coronary dilatants, coronary dilatants Vasodilators, phosphodiesterase inhibitors, in particular - (V) -, or platelet aggregation inhibitors or other substances, also used as cardiovascular therapeutics, combined, can be used for their clinical use
- ACE inhibitors antiatherosclerotic agents, antihypertensives, beta-blockers, cholesterol-lowering agents, diuretics, calcium channel blockers, coronary dilatants, coronary dilatants Vasodilators, phosphodiesterase inhibitors, in particular - (V) -, or platelet aggregation inhibitors or other substances, also used as cardiovascular therapeutics, combined, can be used for their clinical
- the respective pharmaceutical preparation is preferably provided in liquid or solid form.
- Solutions are suitable for this, in particular for the preparation of drops, injections or aerosol sprays, furthermore suspensions, emulsions, syrups, tablets, film tablets, dragees, capsules, Pellets, powders, lozenges, implants, supposito ⁇ en, creams, gels, ointments, plasters or other transdermal systems
- the pharmaceutical preparations contain customary galenically usable, organic or inorganic carriers d Auxiliary substances, which should themselves be chemically indifferent to the respective active substances.
- the chemical devatization during application to carrier materials is also included, this relates in particular to the formation of adducts with sugar derivatives such as croscarmeloses or cyclodextiles.
- Suitable pharmaceutical auxiliary substances are, without being restricted to this, water , Salt solutions, alcohols, vegetable oils, polyethylene glycols, gelatin, lactose, amylose, magnesium stearate, talc, highly disperse silicon dioxide, paraffin, fatty acid mono- and diglycides, cellulose derivatives, polyvinylpyrrolidone and the like.
- the preparation can be sterilized and, if necessary, with auxiliary agents such as lubricants, fillers, fillers -, mold release agents, lubricants, disintegrants, moisturizers, adsorbents or counter-explosives, preservatives, stabilizers, emulsifiers, solubilizers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer solutions, coloring, fragrance, aroma or sweet
- auxiliary agents such as lubricants, fillers, fillers -, mold release agents, lubricants, disintegrants, moisturizers, adsorbents or counter-explosives, preservatives, stabilizers, emulsifiers, solubilizers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer solutions, coloring, fragrance, aroma or sweet
- auxiliary agents such as lubricants, fillers, fillers -, mold release agents, lubricants, disintegrants, moisturizers, adsorbents or counter-explosives, preserv
- the compounds according to the invention surprisingly have the desired properties.
- they are distinguished, in part, by an optimized NO transfer, for example by their differentiated content of reductively biotransforming NO precursor groups or by an improved multiphase NO liberation and depending on the intended use increased lipophysis or hydrophilicity as well as by pharmacodynamic Reduction in preload, reduced increase in endothelin in plasma, pronounced inhibition of platelet aggregation by platelet-active groups and, even in a subhemodynamic dose, by endothelium-protective action.
- the fact that the compounds according to the invention are notable for good penetration of physiological membranes is particularly advantageous.
- the compounds used according to the invention show surprisingly high vasodilating properties with improved bioavailability and increased hydrophilicity as well as easier biotransformation in functional tests on isolated blood vessels (rabbit aorta) to end metabolism, these end metabolites generally well tolerated or ubiquitous Pure body-own compounds They are characterized as surprisingly strong hydrophilic nitrate vasodilators, which have a longer half-life and improved bioavailability compared to lipophilic nitrates.
- PETN pentaerythryl tetranitrate
- the combined aqueous extracts A were extracted three times with ether, and from the separated from the aqueous layer B ether layer after drying flashed over anhydrous Na 2 S0 4, the ether
- the very viscous, oily Eindampfruckstand was as crude Pentaeryth ⁇ tyldinitrat (PEDN) identifies
- the heßnge portion B which, in addition to the pentaerythritol mononitrate (PEMN) and pentaerythritol denitration products, mainly hydrazine nitrate, was acidified with 2N-H 2 SO "until the gas evolution ceased (N 2 , N 2 O t NO N 3 H), then at 20 mm Hg to incipient separation of solid products concentrated and extracted with ether, the remaining after evaporation of the ether crystalline substance from F p 62 ° C was used as crude PEMN identified after washing with cold chloroform and Umk ⁇ stallisation from chloroform showed
- the PETnN was also processed in such a way that after washing with water it was stirred with 100 ml of water and then left at a temperature not higher than 20 ° C. until the next day. It gave stable, colorless crystals of F p 32 ° in air C, where 2.15% water was determined with Karl-Fischer reagent 2.14 + 0.05% of water and by vacuum drying at 60 ° C, corresponding to a hydrate of composition C 5 H 9 O 3 N 10 1/3 of H 2 0
- PETnN is represented by nitration of pentaerythritol with HN0 3 (95% ⁇ g) in the presence of urea.
- PEDN and PEMN are prepared from PETnN by hydrazinolysis (4 mol NH 2 NH 2 (50% ⁇ g)) with subsequent column chromatography separation of the 1 1 mixture
- Example 10 0 001 mol of bis-MS is esterified azeotropically with 0.0011 mol of 4-butyl-3-hydroxy-1, 2,4-oxad ⁇ azol-5-one in the presence of benzene and catalytic amounts of H 2 S0 (yield 60%)
- T ⁇ -PSCI oily 3-n ⁇ tryloxy-2,2-b ⁇ s (n ⁇ tryloxymethyl) propionic acid chloride
- the acid chlorides of the compounds 2,2-b ⁇ s (n ⁇ tryloxymethyl) malonic acid (bis-MS) and 2-carboxy-2-n ⁇ tryloxymethylmalonic acid (CN-MS) are obtained analogously to the representation of 2,2-b ⁇ s (n ⁇ tryloxymethyl) malonic acid idchloride (bis-MSCl ) is twice the amount of thionyl chloride and 3-times of 2-chlorocarbonyl-2-n ⁇ tryloxymethyl-malonklad (CN-MSCI)
- Amount of thionyl chloride uses 70% or 45% yield
- T ⁇ -PS 1 g (3.5 mmol) of T ⁇ -PS is mixed with 10.5 mmol of ethanol, 20 mg of toluenesulfonic acid and 30 ml of chloroform and heated under reflux for 12 hours on a water separator
- esters of the carboxylic acid Bis-MS and CN-MS are obtained analogously by doubling (in the case of Bis-MS) or tripling (in the case of CN-MS) the added reagents
- reaction mixture is gasified for a further 120 mm at -5 ° C. and then poured into ice water.
- the aqueous phase is etherified twice, the organic phase is washed with 10% hydrogen carbonate solution and with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated in vacuo.
- CDCI 3 corresponds to 13 C-NMR (75 MHz, CDCI 3 )
- Example 17 3.4 mmol of L-carnitine hydrochloride are esterified with 1 g (3.4 mmol) of T ⁇ -PSCI dissolved in 25 ml of dioxane. After 30 mm, the mixture is poured into 100 ml of ice water and weakly acidified with dilute hydrochloric acid. The oily product is subjected to column chromatography purified yield 40%
- the antiplatelet and antiplatelet activity of the compounds is determined by the method of Rehse et al (Arch Pharm 324, 301-305 (1991), Arch Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 535 (1996)), which is established as a model for describing anticoagulant and antithrombotic properties.
- vasodilating properties were investigated in experiments on isolated aortic rings of the rabbit (Hüsgen, Noack, Kojda: Int Co ⁇ fer. "Mediators in the cardiovascular System", p. 9, Malta 2.-5.6J 994) by hanging them in organ baths and stimulated by vasoconstrictors such as phenylephrine. After establishing a stable smooth muscular tone, the influence of the tone on cumulative concentration-effect curves is determined by adding the above vasodilators. For this purpose, the organ bath buffer is mixed with increasing concentrations between 1nM and 10 ⁇ M of the vasodilator, whereby between the different fractions is not washed out.
- bMaximum effective concentration EC50 reflects the potency and can be recorded as a pD2 value (concentration in logM).
- One tablet has the composition:
- Active substance / s a) compound according to example 10 20 mg b) compound according to example 10 50 mg c) compound according to example 10 80 mg d) compound according to example 11 20 mg e) compound according to example 11 50 mg f) compound according to example 11 80 mg g) compound according to Example 12 20 mg h) compound according to Example 12 50 mg i) compound according to Example 12 80 mg j) compound according to Example 14 20 mg k) compound according to Example 14 50 mg I) compound according to Example 14 80 mg m) compound according to Example 15 20 mg n) compound according to Example 15 50 mg o) compound according to Example 15 80 mg p) compound according to Example 17 50 mg q) Compound according to Example 7 30 mg
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Abstract
Die Erfindung beschreibt neue vom Pentaerythrit abgeleitete Verbindungen, wie sie in den Patentansprüchen definiert sind, beispielsweise Verbindungen der Formeln (XII) und (XVI), welche als pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung von Herz-/Kreislauferkrankungen, Verwendung finden können.
Description
Neue Pentaerythritderivate, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die hier vorgelegte Erfindung betrifft neue Pentaerythritderivate, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben, weiche insbesondere als Pharmaka Verwendung finden können
Bekannter technischer Hintergrund
Organische Salpetersäureester wie Glyceroltπnitrat (GTN) (Murrel, Lancet 80, 1 13, 151 (1879)), Pentaerythπtyltetranitrat (PETN) (Risemann et al , Circulation, Vol XVII, 22 (1958), US-PS-2 370 437), lsosorbιd-5-mononιtrat (ISMN) (DE-OS-22 21 080, DE-OS-27 51 934, DE-OS-30 28 873, DE-PS-29 03 927, DE-OS-31 02 947 DE-OS-31 24 410, EP-A1-045 076 EP-A1-057 847, EP-A1-059 664, EP-A1-064 194, EP-A1-067 964, EP-A1-143 507, US-PS-3 886 186, US-PS-4 065 488, US-PS-4 417 065, US-PS-4 431 829), Isosorbiddiπitrat (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog Scand 15, 173 (1948)), Propatylnitrat (Mέdard, Mem Poudres 35 113 (1953)), Trolnitrat (FR-PS-984 523) oder Nicorandil (US-PS-4 200 640) und ähnliche Verbindungen sind Vasodilatatoren, die zum Teil seit Jahrzehnten schwerpunktmäßig bei der Indikation Angina pectoπs bzw ischämischer Herzkrankheit (IHK) breitesten therapeutischen Einsatz finden (Nitraπgin®, Pentalong®, Monolong®, u a ) Gleichfalls sind weitere Pentaerythπtylnitrate sowie deren Darstellung beschrieben (Simecek, Coll Czech Chem Comm 27 (1962), 363, Camp et al , J Am Chem Soc 77 (1955), 751) Vergleichbare und verbesserte pharmakologische Wirksamkeit beim Einsatz in den vorstehend genannten Indikationsgebieten sollen organische Nitrate neueren Typs wie beispielsweise SPM 3672 (N-[3-Nιtratopιvaloyl]-L- cystem-ethylester) (US-PS-5 284 872) sowie dessen Derivate aufweisen Weiterhin bekannt ist die Herstellung von 3-Nιtryloxy-2,2-bιs-(nιtryloxymethyl)-propιonsaure und deren Methylester (Nee, Chem Prum (1978), 28 (2), 84) Die galenische Verarbeitung der organischen Nitrate zu pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Angina pectoπs bzw der ischämischen Herzkrankheit sind allgemein bekannt Sie erfolgt nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff πchtet Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, insbesondere die den organischen Nitraten bekanntermaßen anhaftenden Spreπgstoffeigeπschaften, was der Beachtung besonderer Sicherheitsvorkehrungen und besonderer Verarbeitungstechnologien bedarf, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitaten von besonderer Bedeutung Für Arzneimittel mit der Indikation Angina pectoπs bzw ischämischer Herzkrankheit ist vor allem die perorale, pareπterale, subimguale oder transdermale Applikation in Form von Tabletten, Dragees Kapseln, Losungen,
Sprays oder Pflastern beschπeben (DD-A5-293 492. DE-AS-26 23 800, DE-OS-33 25 652, DE-OS-33 28 094, DE-PS-40 07 705, DE-OS-40 38 203, JP-Anmeidung 59/10513 (1982)) Neben den langjährig bekannten Anwendungen nitrosierend wirkender Substanzen ist deren Verwendung zur Behandlung und Prävention von Erkrankungen beschrieben, welche ihre Ursache in pathologisch erhöhten Konzentrationen schwefelhaltiger Aminosäuren in Körperflussigkeiten haben Diese Krankheitszustände, hervorgerufen durch angeborene oder erworbene Defekte im Metabolismus dieser Aminosäuren und die durch erhöhte Blut- und Urinkonzentrationen besagter Aminosäuren (Homocystmuπe) charakterisiert sind, werden unter dem Begπff Homocysteinämie zusammengefaßt (WO-A1 -92/18002) Die Verwendung bestimmter organischer Salpetersäureester als endothelprotektive Mittel (DE-A1 -44 10 997) sowie als Mittel zur Behandlung von erektiler
Dysfunktion (WO-A1 -96/321 18) wurden kürzlich beschrieben Weiterhin ist bekannt, daß 3-Amιno- 1 ,2,4-oxadιazol-5-one als Prodrugs für Hydroxyguanidine geeignet sind (Rehse et al , Arch Pharm Pharm Med Chem 329, 535 (1996)) Einerseits haftet den bisher bekannten organischen Nitraten (Salpetersäureestern) eine Reihe therapeutischer Nachteile an So ist z B die sogenannte Nitrattoleraπz zu beobachten, d h die Abnahme der Nitratwirkuπg bei hoher Dosierung oder bei Applikation längerwirkender Nitrate Ebenso sind Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Schwächegefuhl Hautrötung sowie die Gefahr eines stärkeren Blutdruckabfalls mit reflektorischer Tachykardie belegt (Mutschier Arzπeimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1991 ) Andererseits besitzt PETN als Wirkstoff eine Reihe herausragender Eigenschaften, welche eine bevorzugte Verwendung dieser Verbindung als Pharmakon gegenüber anderen organischen Nitraten begründen, wobei jedoch eine limitierte Bioverfugbarkeit dieses Wirkstoffes zu beobachten ist (Schriftenreihe „Pentaerythπtyltetranitrat", Dr Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1994 bis 1995) Lipophile organische Nitrate sind, infolge eines schnelleren metabolischen Abbaus zu weniger wirksamen bzw unwirksamen Biotransformationsprodukten, in der Regel nur kurze Zeit wirksam (Bonn, „Pharmakokinetik organischer Nitrate" in „Pentaerythπtyltetranitrat", Dr Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1995)
Darlegung der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, neue vom Pentaerythπt abgeleitete Verbindungen mit pharmakologisch vorteilhaften Wirkungen bereitzustellen.
Die Aufgabe der Erfindung wird gelost durch die neuen Verbindungen der Formeln (I) und (III), (O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2C0R1)0(C0R1)p, (I) (θ2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR )o(COR3)p (III) woπn R' eine Gruppe der Formel (II),
bzw R3 eine Gruppe der Formel (IV),
R2 C bιs C20-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n- Octyl, Benzyl, Cyclohexylmethyl, 4-Chlorobenzyl, 4-Nιtrobenzyl, 2-Phenylethyl,
3-Phenylpropyl, 3-Cyclohexylpropyl, 3-Phthalιmιdylpropyl, 1-Naphthylmethyl, Cmnamyl,
5-Ethoxycarbonylbutyl, 3-Amιnopropyl, -(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH,
-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3, oder 1 6-Hexan-bιs- und m bis p ganze Zahlen sind, für die gilt m + n + o + p = 4, m ≥ 1 und o und/oder p _ 1 Bevorzugt sind dabei die Verbindungen, worin R2 n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Benzyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 3-Phthalιmιdylpropyl oder 5-Ethoxycarbonyibutyl ist
Ausgangsprodukte der Synthese der Verbindungen der Formeln (I) und (III) sind Pentaerythπt bzw dessen Salpetersäureester nämlich Pentaerythπtylmono- (PEMN), Pentaerythπtyldi- (PEDN), Pentaerythntyltri- (PETnN) und Pentaerythntyltetranitrat (PETN), die wiederum in an sich bekannter Weise (Simecek, Coll Czech Chem Comm 27 (1962), 363, Camp et al , J Am Chem Soc 77 (1955), 751) in guten Ausbeuten synthetisch zugänglich sind Die Verbindungen PEMN, PEDN und PETnN werden durch vollständige bzw partielle Oxidation vorhandener Hydroxymethylgruppen in die entsprechenden Tn-, Di- oder Monocarbonsauren überfuhrt, aus denen gegebenenfalls durch partielle Hydrazmolyse der entsprechenden Nitratfunktion die korrespondierenden sowohl Nitroxy-, Hydroxy- als auch Carboxyfunktion tragenden Derivate erhalten werden Die Bildung der
Verbindungen der Formeln (I) und (III) erfolgt über dem Fachmann geläufige Synthesemethoden und -verfahren, beispielsweise bekannte Ester- oder Amidbildungsreaktionen Als weitere erforderliche Ausgangsstoffe dienen die Verbindungen der Formel (IV 1), (Abb 1), deren Synthese beschrieben ist in Rehse et al , Arc Pharm Pharm Med Chem 329, 535 (1996), wobei auf den Offenbarungsgehalt dieser Veröffentlichung Bezug genommen wird, und worin darüber hinaus ein oder zwei Wasserstoffatome der Aminogruppe durch eine geeignete Abgangsgruppe ersetzt sein können, sowie die Verbindungen der Formel (V),
Abb 1
Die Verbindungen der Formel (V)
Zur Losung der Aufgabe der Erfindung fuhren gleichfalls die Verbindungen der Formel (V!),
worin R5 (2-Carboxyphenyl)oxy oder (2-Alkoxycarbonylpheπyl)oxy ist, sowie m bis p ganze Zahlen sind, für die gilt m + n + o + p = 4, m > 1 und o und/oder p > 1 weiterhin die Verbindungen der Formel (VII),
(HOCH2)q(02NOCH2)rC(CH2OR6)s, (VII) worin R6 Salicyloyl oder Acetylsalicyloyl ist, und q bis s ganze Zahlen sind, für die gilt q + r +s = 4 und r sowie s > 1 , des weiteren die Verbindungen der Formel (VIII),
(02NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR7)0(COR7)p, (VIII) worin R7 eine Gruppe der Formel (IX),
n. Ra 
(IX)
R8 und R9 unabhängig voneinander Ci- bis C6-Alkyl oder gemeinsam C bis C6-Alkylen, R'° OH, NHR8R9, d- bis C6-Alkoxy, (2-Carboxyphenyi)oxy, (2-Alkoxycarbonylphenyl)oxy, (1-Carboxymethyl-2-dialkylamino)ethoxy, (1-Carboxymethyi-2-trialkylammonium)ethoxy, (1-Alkoxycarbonylmethyl-2-dialkylamino)ethoxy, (1-Alkoxycarbonylmethyl-2- trialkylammonium)ethoxy, und m bis p ganze Zahlen sind, für die gilt: m + n + o + p = 4, m > 1 und o und/oder p > 1.
Eine besondere Ausgestaltung vorliegender Erfindung sind die Verbindungen der Formel (X),
der Formel (XIII),
Zur Losung der Aufgabe der Erfindung tragen insbesondere bei, Verbindungen der Formel (XV),
(HOCH2)q(02NOCH2)rC(CH2OR,4)s, (XV) woπn R14 der Acylrest einer Verbindung der Formeln (X) bis (XIV), wobei R zusätzlich H, C-*- bis C6-Alkanoyl, Salicyloyl oder Acetylsalicyloyl oder -CO-CH2-CH(OH)-CH2-NR8R9 sein kann, sowie q bis s ganze Zahlen sind, für die gilt q + r +s •= 4 und r sowie s > 1 , vor allem die Verbindungen der Formel (XVI),
Je nach den Verfahrensbedingungen und den Ausgangsmateπalien wird das Endprodukt entweder als freie Säure oder Base, Basen- oder Säureadditionssalz bzw Betain erhalten, die jeweils innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen So können saure, basische, neutrale oder gemischte Salze sowie Hydrate erhalten werden Einerseits können die jeweiligen Salze in an sich bekannter Weise in die freie Saure oder Base unter Verwendung entsprechender Mittel oder durch lonenaustausch umgewandelt werden Andererseits können die erhaltenen freien Säuren oder Basen Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Sauren bilden Bei der Herstellung von Basenadditionssalzen werden vor allem solche Basen verwendet, die geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden Solche Basen sind beispielsweise Hydroxide oder Hydride der Alkali- und Erdalkalimetalle, Ammoniak sowie Amme Bei der Herstellung von Saureadditionssalzen werden gleichfalls bevorzugt solche Sauren verwendet, die geeignete therapeutisch vertragliche Salze
bilden Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoff-, Sulfon-, Phosphor-, Salpeter- und Perchlorsäure, weiterhin aliphatische, azyklische, aromatische, heterozyklische Carbon- oder Sulfonsäuren wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Apfel-, Wem-, Zitronen-, Glucon-, Zucker-, Glucuron-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Pyruv-, Phenylessig-, Benzoe-, p- Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybeπzoe-, Salicyl-, Acetylsa cyl- p-Aminosa cyl-, Embon-, Methansulfon-, Ethaπsulfon-, Hydroxyethansulfon-, Ethylensulfon-, Halogenbenzensulfon-, Toluensulfon-, Naphthylsulfon-, oder Sulfanilsäure sowie Aminosäuren wie beispielsweise Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin Diese und andere Salze der neuen können als Mittel zur Reinigung der erhaltenen freien Sauren oder Basen dienen Salze der Säuren oder Basen können gebildet und aus Lösungen abgetrennt werden, und dann kann die freie Säure oder Base aus einer neuen Salzlösung in einem reineren Zustand gewonnen werden Wegen des Verhältnisses zwischen den neuen Verbindungen in ihrer freien Form und ihrer Salze liegen die Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung Einige der neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmateπalien und des Verfahrens als optische Isomere oder Racemat vorliegen, (oder wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sie als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können mit Hilfe der Chromatographie oder der fraktionierten Kristallisation in zwei stereoisomere (diastereomere) reine Racemate getrennt werden Die erhaltenen Racemate können nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie durch Umkπstallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Verwendung von Mikroorganismen, durch Umsetzung mit optisch aktiven Agenzien unter Bildung von Verbindungen, die getrennt werden können, durch Trennung auf der Basis der unterschiedlichen Löslichkeiten αer Diastereoisomeren Geeignete optisch aktive Agenzien sind die L- und D-Formen von Wem-, Dι-o-tolylweιn-, Apfel-, Mandel-, Glucon-, Zucker-, Glucuron-, Camphersuifoπ-, Chinin- oder Binaphthylphosphorsäure Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert Die Ausgangsmateπahen sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden Gleichzeitig ist die Verwendung von pharmakologisch verträglichen Derivaten aller vorstehend benannten Verbindungen möglich Vor allem gebräuchliche Additionsverbindungen, Salze oder enzymatisch bzw hydrolytisch spaltbare Verbindungen wie Ester, Amide, Hydrazide, z.B. erhalten durch N-Aminierung (DD-B1-230 865 und DD-A3-240 818) entsprechender
Amiπoverbindungen, Hydrazmiumsalze und ähnliche stellen, soweit vorstehend noch nicht erwähnt, mögliche Variationen dar
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können selbst oder als Teil einer galenischen Praparation, als Einzeiwirkstoff in Kombination miteinander bzw mit bekannten Herz-/ Kreislauf- oder Gefäßtherapeutika, beispielsweise ACE-Hemmern, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betabiockern, Cholesteπnsenkern, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenkern, penphere Vasodilatatoren, Phosphodiesterase-, insbesondere -(V)-, oder Thrombozytenaggregationshemmem oder anderen, ebenfalls als Herz-/ Kreislauftherapeutika eingesetzten Substanzen, kombiniert, ihrer klinischen Verwendung zugeführt werden Die
Bereitstellung von galenischen Zubereitungen erfolgt dabei nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und -regein, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer, des
Wirkungsortes sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitäten von besonderer Bedeutung Es obliegt daher dem Fachmann, anhand bekannter Stoff- und Verfahrensparameter in an sich trivialer Weise Arzneiform, Hilfsstoffe und Herstellungstechnologie auszuwählen Die betreffende Arzneiform soll dabei so ausgestaltet sein, daß sie zur Erzielung therapeutischer Plasmaspiegel den jeweiligen Wirkstoff in einer Menge enthält, welche es ermöglicht, die
Tagesdosis bei freisetzungsgesteuerten Systemen auf 1 bis 2 und bei anderen Arzneiformen auf bis zu 10 Einzeldosen zu verteilen Ebenso geeignet ist eine kontinuierliche Applikation mittels Langzeitinfusion Zur Erzielung endothelprotektiver Effekte werden im allgemeinen lang anhaltende therapeutische Blutspiegelwerte anzustreben sein Erfindungsgemaß können die benannten Verbindungen vor allem oral, intravenös, parenteral, sublmgual oder transdermal appliziert werden Die jeweilige Arzneizubereitung wird bevorzugt in flussiger oder fester Form bereitgestellt Hierfür geeignet sind Lösungen, insbesondere zur Zubereitung von Tropfen, Injektionen oder Aerosolsprays, des weiteren Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Pulver, Pastillen, Implantate, Suppositoπen, Cremes, Gele, Salben, Pflaster oder andere transdermale Systeme Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten übliche galenisch einsetzbare, organische oder anorganische Träger- und Hilfsstoffe, welche selbst gegenüber den jeweiligen Wirkstoffen chemisch indifferent sein sollten Auch die chemische Deπvatisierung bei der Aufbπngung auf Trägermaterialien ist eingeschlossen, dies betπfft insbesondere die Bildung von Addukten mit Zuckerdeπvaten wie Croscarmelosen oder Cyclodextnnen Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Pflanzenöle, Polyethylenglycole, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, hochdisperses Siliziumdioxid, Paraffin, Fettsäuremono- und -diglyceπde, Cellulosedeπvate, Polyvmylpyrrolidon und ähnliche Die Zubereitung kann sterilisiert und wenn notwendig mit Hifsstoffen wie Füllmitteln, Bindemitteln, Gleit-, Formentrenn-, Schmier-, Zerfalls-, Feuchthalte-, Adsorbtions- oder Gegensprengmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Lösungsvermittlern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Pufferlosungen, Färb-, Duft-, Aroma- oder Süßstoffen versetzt sein Der pharmazeutischen Fachmann wird anhand der jeweiligen Stoffparameter eine geeignete Auswahl zur Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff- Inkompatibilitäten treffen
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemaßen Verbindungen überraschenderweise die gewünschten Eigenschaften aufweisen Darüber hinaus zeichnen sie sich z T durch eine optimierte NO-überation z B durch ihren differenzierten Gehalt an reduktiv biotransformierenden NO- Precursorgruppen oder durch eine verbesserte mehrphasige NO-Liberation und je nach Anwendungszweck gesteigerte Lipo- bzw Hydrophihe sowie durch pharmakodyπamische
Vorlastsenkung, verminderten Endothelinanstieg im Plasma, ausgeprägte Thrombozytenaggregationshemmung durch thrombozytenaktive Gruppen und, auch in subhämodynamischer Dosis, durch endothelprotektive Wirkung aus Besonders vorteilhaft ist dabei die Tatsache, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch gute Penetration physiologischer Membranen auszeichnen Es wurde weiterhin gefunden, daß sich vor allem die von Carboxylverbmdungen abgeleiteten Verbindungen sowie deren Salze bzw quartare Ammoniumverbindungen ausgezeichnet zu galenischen Zubereitungen in Form von Sprays und Injektionslosungen verarbeiten lassen Die erfindungsgemaß eingesetzten Verbindungen zeigen bei funktionellen Untersuchungen an isolierten Blutgefäßen (Kaninchenaorta) überraschend hohe vasodilatatierende Eigenschaft bei verbesserter Bioverfugbarkeit und gesteigerter Hydrophilie sowie erleichterter Biotransformation zum Endmetabohten, wobei diese Endmetaboliten im allgemeinen gut verträglich oder ubiquitare körpereigene Verbindungen sind Sie zeichnen sich als überraschend starke hydrophile Nitratvasodilatatoren aus, die eine größere Halbwertzeit bei verbesserter Bioverfugbarkeit im Vergleich zu lipophileren Nitraten besitzen Es war überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einerseits den für lipophile organische Nitrate typischen starken pharmakodynamischen Effekt ohne dessen ausgeprägte Kurzzeitwirkung auslösen, andererseits die für hydrophilere organische Nitrate charakteristische Langzeitwirkung aufweisen, somit die Vorteile lipophiler und hydrophiler organischer Nitrate innerhalb der eingesetzten Verbindungen, ohne deren jeweilige pharmakodynamische Nachteile, miteinander kombiniert sind Mit der dargelegten Erfindung werden somit verbesserte und erheblich erweiterte therapeutische Möglichkeiten eröffnet, pathologischen Situationen wie Herz- und Gefäßerkrankungen, insbesondere die koronare Herzkrankheit, Gefäßstenosen und Durchblutungsstörungen der peπpheren Arterien, Hypertonie, Mikro- und Makroangiopathien im Rahmen des Diabetes mellitus, Atherosklerose und die daraus resultierenden Folgekrankheiten, weiterhin erektile Dysfunktion erhöhten Augenmnendruck, Uterus- Spasmen, Klimakteπumsbeschwerden etc zu behandeln Einige der vorstehend beschriebenen Verbindungen lassen sich aufgrund ihrer chemisch-physikalischen Eigenschaften als Explosivstoffe charakterisieren, was deren Verwendung auch als solche ermöglichen kann Hierzu ist der Fachmann in der Lage, anhand bekannter Testverfahren, geeignete Verbindungen auszuwählen Im Gegensatz dazu weisen jedoch eine Reihe der erfindungsgemaßen Substanzen diese Eigenschaften nicht oder nur sehr abgeschwächt auf, so daß sich diese Verbindungen durch die Abwesenheit der für organische Salpetersaureester typischen Sprengstoffeigenschaften bei gleichzeitiger Erhaltung und Verbesserung der pharmakologischen Wirkungen durch eine besonders einfache und sichere Herstellung, Handhabung sowie Weiterverarbeitung auszeichnen Darüber hinaus sind die mit der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen hilfreiche Ausgangs- und Zwischenverbindungen bei der Herstellung von chemischen Derivaten, welche selbst als pharmazeutische Wirkstoffe Verwendung finden können Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausfuhrung naher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschranken
Ausfuhrungsbeispiele
Beispiel 1
158 g (0,5 Mol) Pentaerythntyltetranitrat (PETN) wurden in einem Gemisch von 300 ml Dioxan und 300 ml Ethanol unter Sieden gelöst und während 1 Stunde portionsweise mit verschiedenen
Mengen wäßriger Hydrazinhydrat-Losung (1 ,5-4 mol) versetzt Dann wurde das Reaktionsgemisch noch 2,5 Stunden unter Ruckfluß zum Sieden erhitzt Während der Reaktion entweichen Stickstoff, Ammoniak und Stickoxide Nach der Reaktion wurden bei 15 mm Hg die Losungsmittel abgedunstet und der Ruckstand, je nach Bedarf mehrmals mit 100 ml Portionen Wasser ausgeschüttelt, bis sich beim Ausschütteln das Volumen der ölschicht nicht mehr verringert Die wäßrigen Auszuge (A) wurden gesammelt und die verbliebene ölige Schicht im doppelten Volumen Ethanol gelost Die eventuell ausgeschiedene weiße Fällung von PETN wurde nach 24 Stunden filtriert, sie zeigte den Fp 132°C Nach zweimaliger Umkπstallisation aus Aceton war ihr Fp auf 1 1 °C angestiegen Aus dem Filtrat wurde bei 15 mm Hg Ethanol abgedunstet Der viskose, ölige Ruckstand bestand aus dem rohen Pentaerythrityltπnitrat (PETnN)
Beispiel 2
Die vereinigten wäßrigen Auszuge A wurden dreimal mit Ether ausgeschüttelt und aus der von der wäßrigen Schicht B abgetrennten Etherschicht nach Trocknen über wasserfreiem Na2S04 der Ether abgedunstet Der sehr viskose, ölige Eindampfruckstand wurde als rohes Pentaerythπtyldinitrat (PEDN) identifiziert Der wäßnge Anteil B, der neben dem Pentaerythπtmononitrat (PEMN) und Pentaerythπt Denitπerungsprodukte, hauptsächlich Hydrazinnitπt, enthält, wurde bis zum Aufhören der Gasentwicklung (N2, N2Ot NO N3H) sukzessiv mit 2N-H2SO„ angesäuert, dann bei 20 mm Hg bis zur einsetzenden Abscheidung fester Produkte eingeengt und ausgeethert Die nach Abdunsten des Ethers verbliebene kristalline Substanz vom Fp 62°C wurde als rohes PEMN identifiziert Nach Waschen mit kaltem Chloroform und Umkπstallisation aus Chloroform zeigten die erhaltenen Blättchen den Fp 79°C Der Extraktionsruckstand wurde bei 10 mm Hg zur Trockene abgedunstet und der Ruckstand mit einer kleinen Menge Wasser verrührt Die abfiltnerten weißen Kristalle, die nach Umkπstalhsation aus der gleichen Gewichtsmenge Wasser den Fp 260°C aufwiesen, wurden als reiner Pentaerythnt identifiziert
Beispiel 3
Zur Reinigung der rohen Substanzen PETnN und PEDN wurden diese in die betreffenden Acetate übergeführt und nach Umkπstallisatioπ aus Ethanol zu den Reinprodukten alkoholysiert Zu 135,5 g (0,5 Mol) rohem PETnN [bzw 56,5 g (0,25 Mol) PEDN] wurde unter Kuhlen und Ruhren ein Gemisch von 50 ml Acetanhydπd und 20 ml Acetylchlond aπteilsweise zugefugt Das nach der Reaktion erstarrte Gemisch wurde zweimal mit 50 ml Ethanol verrührt und abgesaugt Die farblosen Kristalle des Pentaerythπttπnitratacetats (PETnNAc) vom Fp 85-86°C zeigten nach zweimaliger Umkπstallisation aus Ethanol den Fp 89°C Ausbeute an Reinprodukt 121 g (77%) Pentaerythπtdinitratdiacetat (PEDNAc) bildet ebenfalls farblose Kristalle, deren Fp 42-43°C nach zweimaliger Umkπstallisation aus Ethanol auf 47°C Ausbeute an Reinprodukt 56 g (72%) 104 4 g
(0,3 Mol) PETπNAc oder 51 ,7 g (0,15 Mol) PEDNAc wurden in 400 ml Ethanol heiß gelöst, eine Lösung von 1 ,5 g NaOH in 50 ml Ethanol zugefugt und das azeotrope Gemisch Ethanol-Ethylacetat (Kp 71 ,8°C/760 mm) abdestil ert. Nach Beendigung der Ethylacetat-Bildung wurden weitere 1 ,5 g NaOH in 50 ml Ethanol zugefugt und wieder so lange fraktioniert, bis weiteres Ethylacetat nicht mehr überging Dann wurde das Ethanol bei 15 mm Hg abgedunstet und der Ruckstand im Falle der Substanz PETnN dreimal mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt und im Falle der Substanz PEDN mit 100 ml Wasser verrührt und dreimal ausgeethert Nach Trocknen im Vakuum bzw Entfernen des Ethers verbleiben die reinen Substanzen PETnN bzw PEDN als farblose viskose Flüssigkeiten, die zur Analyse im Vakuum über P205 getrocknet wurden
Beispiel 4
Das PETnN wurde ebenfalls in der Weise verarbeitet, daß es nach Waschen mit Wasser mit 100 ml Wasser verrührt und dann bei nicht höherer Temperatur als 20°C bis zum nächsten Tag belassen wurde Es lieferte an der Luft beständige, farblose Kristalle vom Fp 32°C, in denen mit Karl-Fischer Reagens 2,14 + 0,05% Wasser und durch Vakuumtrocknung bei 60°C 2,15% Wasser festgestellt wurden, entsprechend einem Hydrat der Zusammensetzung C5H9O10N3 1/3 H20
Beispiel 5
PETnN wird dargestellt durch Nitrierung von Pentaerythπt mit HN03 (95%ιg) in Gegenwart von Harnstoff.
Beispiel 6
PEDN und PEMN werden dargestellt aus PETnN durch Hydrazinolyse (4 mol NH2NH2 (50%ιg)) mit anschließender säulenchromatographischer Trennung des 1 1 -Gemisches
Beispiel 7
Eine Losung von 0,0037 mol Pentaerythntyltπnitrat (PETnN), 5,5 ml Benzen, 9 ml Wasser und 0,15 ml Aliquat 1 336 wird portionsweise unter kraftigem Ruhren mit 0,0074 mol KMn04 versetzt Nach beendeter Zugabe wird die Temperatur für 2 Stunden bei 15°C gehalten Anschließend wird mit wäßriger Hydrogensulfitlosung versetzt, mit H2S04 angesäuert und die Benzenschicht abgetrennt Nach Entfernen des Losungsmittels erhalt man 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)-propιoπsäure (Tπ-PS) als festen Ruckstand, der mehrfach aus Methylenchloπd umkπstallisiert wird (Ausbeute 72%)
Beispiel 8
Zu einem auf 0°C gekühlten Gemisch aus 2,5 g 95-ιger HN03, einer Spateispitze Harnstoff sowie 10 ml Wasser gibt man unter Ruhren und Eiskuhlung 1 ,0 g (0,0061 mol) 2,2-Bιs(hydroxy- methyl)malonsaure Nach 10 Minuten tropft man unter Ruhren 2,5 g 94%ιge H2S04 zu und rührt noch eine Stunde bei 0°C nach Die organische Schicht wird abgetrennt und eingedampft Als Ruckstand erhalt man 2,2-Bιs(nιtryloxymethyl)maionsaure als viskoses Ol, das
säulenchromatographisch gereinigt wird
Ausbeute 45% Elementaranalyse (C entspricht, H entspπcht, N entspricht)
Beispiel 9 2-Carboxy-2-nιtryloxymethylmalonsäure
Zu einem auf 0°C gekühlten Gemisch aus 2,5 g 95-ιger HN03, einer Spatelspitze Harnstoff sowie 10 ml Wasser gibt man unter Ruhren und Eiskuhlung 1 ,0 g (0,004 mol) Carboxy-2- hydroxymethylmalonsaure Nach 10 Minuten tropft man unter Ruhren 2,5 g 94%ιge H S04 zu und rührt noch eine Stunde bei 0°C nach Die organische Schicht wird abgetrennt und eingedampft Als Ruckstand erhält man 2-Carboxy-2-nιtryloxymethylmalonsäure als viskoses Öl, das säulenchromatographisch gereinigt wird Ausbeute 30% Elementaranalyse (C entspricht, H entspπcht, N entspricht)
Beispiel 10 0 001 mol Bis-MS wird mit 0,0011 mol 4-Butyl-3-hydroxy-1 ,2,4-oxadιazol-5-on in Gegenwart von Benzen und katalytischer Mengen H2S0 azeotrop verestert (Ausbeute 60%)
Beispiel 11
0 001 mol Bis-MS wird mit 0,0011 mol 4-(2-Phenylethyl)-3-hydroxy-1 ,2,4-oxadιazol-5-on in Gegenwart von Benzen und katalytischer Mengen H2S04 azeotrop verestert (Ausbeute 53%)
Beispiel 12
0 001 mol CN-MS wird mit 0,0022 mol 4-Butyl-3-hydroxy-1 ,2,4-oxadιazol-5-on in Gegenwart von
Benzen und katalytischer Mengen H2S04 azeotrop verestert (Ausbeute 45%)
Beispiel 13
0,01 mol 4-Chloro-3-hydroxy-butansaure wird mit der dreifachen Menge HN03/H2S0 (Nitπersäure) in 4-Chloro-3-nιtroxy-butansaure überfuhrt (Ausbeute 76%)
Beispiel 14
0,005 mol 4-Chloro-3-nιtroxy-butansaure wird in einem verschließbaren Gefäß mit wäßriger Tπmethyiaminlosung versetzt, das Gefäß verschlossen und das entstandene Gemisch 1 Stunde auf 80°C erwärmt Nach dem Abkühlen wird die Losung eingeengt, abgekühlt und zur Kπstallisation unter Kühlung stehen gelassen Es wird 3-Nιtryloxy-4-tπmethylammonιum-buttersaure-chloπd (Salz) erhalten (Ausbeute 71%)
Beispiel 15
0,001 mol der Verbindung nach Beispiel 14 werden mit 0,001 1 mol PETnN in Gegenwart von
Benzen und katalytischer Mengen H2S04 azeotrop verestert (Ausbeute 37%)
Beispiel 16 a) 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)propιonsaurechloπd
1 g (3,5 mmol) Tπ-PS wird mit 5,3 mmol Thionylchlorid 1 ,5 Stunden am Ruckfluß erhitzt Der Überschuß an Thionylchlorid wird erst auf dem Wasserbad, dann im Vakuum abdestilliert Den Rückstand nimmt man in Diethylether auf und wascht schnell mit wenig Eiswasser Die organische Phase wird abgetrennt über Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel im Vakuum verdampft Das anfallende ölige 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)propιonsaure- chloπd (Tπ-PSCI) ist für weitere Umsetzungen rein genug Ausbeute 75%
b) 2,2-Bιs(nιtryloxymethyl)malonsäurechloπd und 2-Chlorcarbonyl-2-nιtryloxymethyl- malonsauredichloπd
Die Säurechloride der Verbindungen 2,2-Bιs(nιtryloxymethyl)malonsaure (Bis-MS) und 2- Carboxy-2-nιtryloxymethylmalonsaure (CN-MS) erhält man analog Zur Darstellung von 2,2- Bιs(nιtryloxymethyl)malonsäuredιchlorιd (Bis-MSCl) wird die doppelte Menge Thionylchlorid und von 2-Chlorcarbonyl-2-nιtryloxymethyl-malonsäuredιchloπd (CN-MSCI) die dreifache
Menge Thionylchlorid verwendet Ausbeute 70 bzw 45%
c) 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)propιonsäuremethylester
7 mmol Tπ-PS werden mit 1 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen trockenem DMF versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 20 mm bei Raumtemperatur gerührt Anschließend destilliert man überschüssiges Thionylchlorid ab und gibt zu dem auf 0°C gekühlten Reaktionsgemisch 10 ml trockenes Methanol Nach 30 mm wird mit 30 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit Diethylether extrahiert Die säulenchromatographische Reinigung (Hexan Essigester = 2 1) des nach Verdunsten des Lösungsmittels erhaltenen Rohproduktes ergibt 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryl- oxymethyl)propιonsauremethylester als farblose Kristalle Ausbeute 44%
CeHgNaOn, M = 299,14, Fp = 66"C R, = 0,65 (Kieselgel, Hexan Essigester = 1 1)
d) 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)propιonsäureethylester
1 g (3,5 mmol) Tπ-PS wird mit 10,5 mmol Ethanol, 20 mg Toluensulfonsaure und 30 ml Chloroform versetzt und 12 Stunden am Wasserabscheider unter Ruckfluß erhitzt Die
Chloroformphase wird mit wäßriger Bicarbonatlosung und mit Wasser gewaschen, das Losungsmittel im Vakuum verdampft und der Ruckstand säulenchromatographisch gereinigt Man erhalt 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)-propιonsaureethylester als farbloses Ol Ausbeute 85%
e) 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)propιonsaurebutylester
Man lost 1 ml n-Butanol in 5 ml Pyndm und gibt unter Eiskuhlung 0,5 g (1 ,7 mmol) Tπ-PSCI gelost in 5 ml Tetra h yd rofu ran zu Es wird 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt Anschließend gießt man in 50 ml Eiswasser und neutralisiert vorsichtig mit Salzsaure Der olig abgeschiedene Ester wird in Diethylether aufgenommen, mit wäßriger Natπumcarbonatiosung und Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel im Vakuum verdampft Die säulenchromatographische Reinigung des Ruckstandes 3-Nιtryloxy-2 2-bιs(nιtryloxymethyl)propιonsäurebutylester als farbloses Öl Ausbeute 69%
Die Ester der Carbonsäure Bis-MS und CN-MS werden analog durch Verdopplung (im Fall von Bis-MS) bzw Verdreifachung (im Fall von CN-MS) der zugegebenen Reagenzien erhalten
g) 2,2-Bιs(nιtryloxymethyl)malonsäuredιethylester
Zu einer Lösung von 90 g entgaster 100%ιger Salpetersaure werden bei -5°C unter Luftstrom 0,015 mol 2,2-Bιs(hydroxymethyl)malonsauredιethylester langsam gegeben Das
Reaktionsgemisch wird weitere 120 mm bei -5°C durchgast und anschließend in Eiswasser gegossen Die wäßπge Phase wird zweimal ausgeethert, die organische Phase mit 10%ιger Hydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft Der Ruckstand wird säulenchromatographisch aufgetrennt Ausbeute 94% Rf = 0,52 (Kieselgel, Hexan Essigester = 2 1), Η-NMR (300 MHz,
CDCI3) entspricht, 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) entspricht
h) 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)propιonsäureamιd
1 g (3,4 mmol) Tπ-PSCI wird in 25 ml Dioxan gelöst und mit überschüssiger konzentrierter Ammoniaklösung versetzt Nach 30 mm gießt man in 100 ml Eiswasser und säuert schwach mit verdünnter Salzsäure an Das ölige abgeschiedene 2,2-Bιs(nιtryloxymethyl)-3-nιtryloxy- propansäureamid wird säulenchromatographisch gereinigt Ausbeute 65%
i) 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)propιonsäureamιd 7 mmol Tn-PS werden mit 1 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen trockenem DMF versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 20 min bei Raumtemperatur gerührt Anschließend gibt man zu dem Reaktionsgemisch 3 ml kalte konzentrierte NH3-Losung und laßt die Losung auf Raumtemperatur abkühlen Nach fünfmaliger Extraktion der wäßrigen Phase mit Diethylether sowie Entfernen des Losungsmittels erhalt man ein öliges Rohprodukt, aus dem mittels Säulenchromatographie (Hexan Essigester = 1 1) 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)- propionsäureamid als farblose Kristalle isoliert werden Ausbeute 32%, C5H8N4O10, M = 284,13, Rr = 0,52 (Kieselgel, Hexan Essigester = 1 1) Fp = 71 -72°C (CHCI3)
j) 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)propιoπsaure-N-benzylamιd 1 g (3,5 mmol) 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)propιonsauremethylester wιrd mit 3 ml
Benzylamin und 100 mg Ammoniumchloπd 3 Stunden auf 130°C erwärmt, abgekühlt, in 50 ml Chloroform aufgenommen und nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsaure waßπger Bicarbonatlosung und wieder mit Wasser gewaschen Das nach Abdampfen des Losungsmittels erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt Man erhalt 3- Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)propιonsaure-N-benzylamιd als farbloses Ol Ausbeute 73%
k) 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(πιtryloxymethyl)ρropιonsäurehydrazιd
1 g (3,5 mmol) 2,2-Bιs(nιtryloxymethyl)-3-nιtryloxy-propansäuremethylester wιrd mit überschüssiger wäßπger Hydrazmhydrochloπdlosung 5 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt Man gießt auf Eis und säuert schwach mit Salzsäure an Nach säulenchromatographischer Trennung des abgeschiedenen Öls erhält man 3-Nιtryloxy-2,2-bιs(nιtryloxymethyl)- propioπsäurehydrazid als farbloses Öl Ausbeute 63%
I) Die Amide bzw Hydrazide der Carbonsauren Bis-MS und CN-MS werden analog durch Verdopplung bzw Verdreifachung der Reagenzien dargestellt
Die vorstehend unter a) bis I) beschriebenen Verbindungen dienen als Ausgangs- und Zwischenverbindungen für weitere Umsetzungen
Beispiel 17 3,4 mmol L-Carnitinhydrochloπd werden mit 1 g (3,4 mmol) Tπ-PSCI in 25 ml Dioxan gelost verestert Nach 30 mm gießt man in 100 ml Eiswasser und säuert schwach mit verdünnter Salzsäure an Das ölig abgeschiedene Produkt wird säulenchromatographisch gereinigt Ausbeute 40%
Beispiel 18
3-Tπmethylammonιum-2-nιtryloxy-propancarboxylat
Zu 8 ml einer auf 0"C gekühlten 70%ιgen Salpetersäure wird 1 g Carnitmhydrochloπd gegeben Nach Zugabe von 5,5 ml 96%ιger Schwefelsäure bei 0°C läßt man 1 h bei Raumtemperatur rühren und gießt auf 50 ml Eiswasser Nach Neutralisation (pH 7,0) mit 10%ιger Natronlauge wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, der Ruckstand zweimal mit Ethanol extrahiert, der Alkohol verdampft und das erhaltende Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, Methanol) gereinigt (gelbliches Öl) Ausbeute 56%
Beispiel 19 Untersuchung der pharmakologischen Wirkung der Verbindungen
a) Die Untersuchung wird durchgeführt an kultivierten Zellen (RFL-6-Fιbroplasten, LLC-PK1 - Epithelzellen), die als Modell zur Charakterisierung der Wirk- und Toleranzprofile von NO- Donoren bekannt sind (Bennett et al , J Pharmacol Ther 250 (1989), 316, Schröder et al , J Appl Cardiol 2 (1987), 301 , J Pharmacol Exp Ther 245 (1988), 413, Naunyn
Schmiedeberg's Arch Pharmacol 342 (1990), 616, J Pharmacol Exp Ther 262 (1992), 298, Adv Drug Res , 28 (1996), 253) Die intrazellurare Akkumulation von cGMP als Parameter der Nitratwirkung und -bioaktivierung wird mit Hilfe eines Radioimmunoassays gemessen
b) Die thrombozytenaggregations- und thrombenbildungshemmende Wirkung der Verbindungen wird bestimmt nach der Methode von Rehse et al (Arch Pharm 324, 301-305 (1991), Arch
Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 535 (1996)), welche als Modell zur Beschreibung antikoagulanter sowie antithrombotischer Eigenschaften etabliert ist.
c) Die eπdothelprotektive Wirkung der Verbindungen wird bestimmt nach der bekannten Methode von Noack und Kojda (DE-A1-44 10 997).
d) Die vasodilatatierenden Eigenschaften wurden in Experimenten an isolierten Aortenringen des Kaninchens (Hüsgen, Noack, Kojda: Int Coπfer. „Mediators in the cardiovascular System", S. 9, Malta 2.-5.6J 994) untersucht, indem diese in Organbädern aufgehängt und durch Vasokonstringentien wie Phenylephrin stimuliert wurden. Nach Etablierung eines stabilen glattmuskuiären Tonus wird durch Zugabe der o.g. Vasodilatatoren die Beeinflussung des Tonus durch kumulative Konzentrations-Wirkungs-Kurven ermittelt. Hierzu wird der Organbadpuffer mit steigenden Konzentrationen zwischen 1nM und 10 μM des Vasodilatators versetzt, wobei zwischen den verschiedenen Fraktionen nicht ausgewaschen wird. Durch die Substanzgabe kam es bei allen Aortenringen zu einer schrittweisen Aufhebung der Kontraktion in Gegenwart des Vasokonstriktors. Das Ausmaß der Relaxation wird als Prozentsatz der bei der jeweiligen Wirkstoffkonzentration noch verbleibenden Kontraktion (Restkontraktion) ausgedrückt. Die halbmaximal wirksame Konzentration EC50 gibt die Wirkstärke wieder und ist als pD2-Wert (Konzentration in logM) erfaßbar.
Beispiel 20
Eine Tablette hat die Zusammensetzung:
Wirkstoff/e x mg
Laktose DAB 10 137 mg
Kartoffelstärke DAB 10 80 mg
Gelatine DAB 10 3 mg
Talkum DAB 10 22 mg
Magnesiumstearat DAB 10 5 mg
Siliziumdioxid, hochdispers DAB 10 6 mg
Wirkstoff/e: a) Verbindung nach Beispiel 10 20 mg b) Verbindung nach Beispiel 10 50 mg c) Verbindung nach Beispiel 10 80 mg d) Verbindung nach Beispiel 11 20 mg e) Verbindung nach Beispiel 11 50 mg f) Verbindung nach Beispiel 11 80 mg g) Verbindung nach Beispiel 12 20 mg h) Verbindung nach Beispiel 12 50 mg i) Verbindung nach Beispiel 12 80 mg j) Verbindung nach Beispiel 14 20 mg
k) Verbindung nach Beispiel 14 50 mg I) Verbindung nach Beispiel 14 80 mg m) Verbindung nach Beispiel 15 20 mg n) Verbindung nach Beispiel 15 50 mg o) Verbindung nach Beispiel 15 80 mg p) Verbindung nach Beispiel 17 50 mg q) Verbindung nach Beispiel 7 30 mg
Verbindung nach Beispiel 14 50 mg r) Verbindung nach Beispiel 7 30 mg Verbindung nach Beispiel 15 50 mg s) Verbindung nach Beispiel 14 30 mg
Pentaerythrityltetranitrat 50 mg t) Verbindung nach Beispiel 15 30 mg
Pentaerythrityltetranitrat 50 mg u) Verbindung nach Beispiel 10 50 mg
Acetylsalicylsäure 50 mg v) Verbindung nach Beispiel 12 50 mg
Acetylsalicylsäure 50 mg w) Verbindung nach Beispiel 14 50 mg Acetylsalicylsäure 50 mg x) Verbindung nach Beispiel 15 50 mg
Acetylsalicylsäure 50 mg y) Verbindung nach Beispiel 14 50 mg
Captopril 25 mg z) Verbindung nach Beispiel 15 50 mg
Captopril 25 mg
Claims
Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel (I),
(02NOCH2)mC(CH2θH)n(CH2COR1)o(COR1)p1 (I) worin
R' eine Gruppe der Formel (II),
Ct-bis C20-Alkyl, insbesondere
Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Octyl, Benzyl, Cyclohexylmethyl, 4-Chlorobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyi, 3-Cyclohexylpropyl, 3-Phthalimidylpropyl, 1-Naphthylmethyl, Cinnamyl, 5-Ethoxycarbonylbutyl, 3-Aminopropyl, -(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH, -(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3, oder 1 ,6-Hexan-bis- und m bis p ganze Zahlen sind, für die gilt: m + n + o + p = 4, m ≥ 1 , o und/oder p ≥ 1 , sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
Verbindungen der Formel (III),
woπn o3 eine Gruppe der Formel (IV),
R' C-i-bis C2o-Alkyl, insbesondere
Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Octyl, Benzyl, Cyclohexylmethyl, 4-Chlorobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 3-Cyclohexylpropyl, 3-Phthalimidylpropyl, 1-Naphthyimethyl, Cinnamyl, 5-Ethoxycarbonylbutyl, 3-Aminopropyl, -(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH, -(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3, oder 1 ,6-Hexan-bis-, sowie m bis p ganze Zahlen sind, für die gilt: m + n + o + p = 4, m > 1 , o und/oder p > 1 ,
sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel (V),
R2 d-bis do-Alkyl, insbesondere
Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Octyl, Benzyl, Cyclohexylmethyl, 4-Chlorobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 3-Cyclohexylpropyl, 3-Phthalimidylpropyl, 1-Naphthylmethyl, Cinnamyl, 5-Ethoxycarbonylbutyl, 3-Aminopropyl, -(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH,
-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3, oder 1 ,6-Hexan-bis- und R4 H, C bis C6-Alkanoyl, Salicyloyl oder Acetylsalicyloyl, sind, sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen der Formel (VI),
(02NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR5)0(COR5)pι (VI) worin
R5 (2-Carboxyphenyl)oxy oder (2-Alkoxycarbonylphenyl)oxy ist, und m bis p ganze Zahlen sind, für die gilt: m + n + o + p = 4, m ≥ 1 , o und/oder p > 1 , sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
5. Verbindungen der Formel (VII),
(HOCH2)q(02NOCH2)rC(CH2θR6)s, (VII) worin
R6 Salicyloyl oder Acetylsalicyloyl ist, und q bis s ganze Zahlen sind, für die gilt: q + r +s = 4, r sowie s > 1 , sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
6. Verbindungen der Formel (VIII), (O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR7)0(COR7)p, (VIII) woπn 7 eine Gruppe der Formel (IX),
_ .
R (IX)
R8 und R9 unabhängig voneinander d- bis Ce-Alkyl oder gemeinsam d- bis C6-Alkylen, R10 OH, NHR8R9, C,- bis Cg-Alkoxy, (2-Carboxyphenyl)oxy, (2-Alkoxycarbonylphenyl)oxy, (1 -Carboxymethyl-2-diaikylamino)ethoxy,
(1 -Carboxymethyl-2-trialkylammonium)ethoxy , (1 -Alkoxycarbonylmethyl-2- dialkylamino)ethoxy, (1-Alkoxycarbonylmethyl-2-trialkylammonium)ethoxy, und m bis p ganze Zahlen sind, für die gilt: m + n + o + p = 4, m > 1 , o und/oder p > 1 , sowie deren therapeutisch verträgliche Salze, quartäre Salze oder Betaine.
7. Verbindungen der Formel (X),
R8 bis R10 die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben und
R11 N02 ist, sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
Verbindungen der Formel (XI),
R ι3 b-i„s R die in Anspruch 6 und 7 angegebene Bedeutung haben, R12 ein d- - bbiiss CCβ-r-AAllkkyyll,, iinnssbbeessoonnddeerree Methyl, Ethyl oder n-Propyl, ist und
X eine zur Anionenbildung befähigte Gruppe darstellt,
2ö
10 die nicht anwesend sein muß, wenn die Funktion -COR die Fähigkeit zur inneren Salzbildung besitzt.
9. Verbindung nach Anspruch 8 der Formel (XII).
10. Verbindung nach Anspruch 8 der Formel (XIII).
11. Verbindungen nach Anspruch 8 der Formel (XIV),
R13 H oder d- bis d-Alky! ist.
12. Verbindungen der Formel (XV),
(HOCH2)q(02NOCH2)rC(CH2OR 4)s (XV) woπn
D14 der Acylrest einer Verbindung nach Anspruch 7 bis 11 , wobei zusätzlich H, d- bis C<5-Alkanoyl, Salicyloyl oder Acetylsalicyloyl oder -CO-CH2-CH(OH)-CH2-NR8R9 sein kann, und q bis s ganze Zahlen sind, für die gilt: q + r +s = 4, r sowie s > 1 , sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
13. Verbindung nach Anspruch 12 der Formel (XVI).
14. Verbindung nach Anspruch 12 der Formel (XVII).
15. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als Arzneimittel, insbesondere als vasodilatatierende, endothelprotektive oder throbozytenaggregationshemmende Mittel.
16. Pharmazeutische Mittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14.
17. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 in Kombination mit anderen zur Behandlung von Herz-/ Kreislauf- oder Gefäßerkrankungen angewandten
Wirkstoffen, insbesondere mit solchen aus den Indikationsgruppen der ACE-Hemmer, Antiatherosklerotika, Aπtihypertensiva, Betabiocker, Cholesterinsenker, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenker, peripheren Vasodilatatoren, Phosphodiesterase- oder Thrombozytenaggregationshemmer, enthalten.
18. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung pharmazeutischer Mittel.
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