BG104021A - Нови производни на пентаеритрит, получаването и използването им, както и междинни съединения за тяхната синтеза - Google Patents
Нови производни на пентаеритрит, получаването и използването им, както и междинни съединения за тяхната синтеза Download PDFInfo
- Publication number
- BG104021A BG104021A BG104021A BG10402199A BG104021A BG 104021 A BG104021 A BG 104021A BG 104021 A BG104021 A BG 104021A BG 10402199 A BG10402199 A BG 10402199A BG 104021 A BG104021 A BG 104021A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- cor
- well
- noch
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 100
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical class OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 claims 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 claims 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000009471 action Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 9
- WKOZYVCJMAHTPP-UHFFFAOYSA-N 3-nitrooxy-2,2-bis(nitrooxymethyl)propanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(=O)O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O WKOZYVCJMAHTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 3
- NHMNKJDPFMSXDX-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(nitrooxymethyl)propanedioic acid Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(=O)O)(CO[N+]([O-])=O)C(O)=O NHMNKJDPFMSXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZQRHWMSOPRRBF-UHFFFAOYSA-N 2-nitrooxyethane-1,1,1-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)(C(O)=O)CO[N+]([O-])=O SZQRHWMSOPRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYJWLKOSJIAOAI-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione Chemical compound CCCCN1C(O)=NOC1=O CYJWLKOSJIAOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLCRRZHWBJVSIN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrooxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CCl)O[N+]([O-])=O GLCRRZHWBJVSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRICBXYUDUCISR-UHFFFAOYSA-N [3-amino-2,2-bis(nitrooxymethyl)-3-oxopropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(=O)N)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O WRICBXYUDUCISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPFIZJURHXINSQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;nitric acid Chemical compound CC(O)=O.O[N+]([O-])=O GPFIZJURHXINSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940085828 captopril 25 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- OXLSMCKAKKPLCS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-nitrooxy-2,2-bis(nitrooxymethyl)propanoate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(=O)OC)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O OXLSMCKAKKPLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CWNLRKOFVNEHRA-UHFFFAOYSA-N (2,2-dicarbonochloridoyl-3-chloro-3-oxopropyl) nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(Cl)=O)(C(Cl)=O)C(Cl)=O CWNLRKOFVNEHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N (3-carboxy-2-hydroxypropyl)-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFVGYAMRSGUSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)piperazine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCN1CCNCC1 ROFVGYAMRSGUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KTGAFVGVECOGCK-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)propanedioic acid Chemical compound OCC(CO)(C(O)=O)C(O)=O KTGAFVGVECOGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEYUMCVDBUYKIX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethane-1,1,1-tricarboxylic acid Chemical compound OCC(C(O)=O)(C(O)=O)C(O)=O VEYUMCVDBUYKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- JQYSHACWWCTXHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione Chemical compound OC1=NOC(=O)N1CCC1=CC=CC=C1 JQYSHACWWCTXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKDAXGMVRMXFOO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound ClCC(O)CC(O)=O AKDAXGMVRMXFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020365 Homocystinuria Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N N-hydroxyguanidine Chemical compound NC(=N)NO WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 241001385887 Tachys Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046823 Uterine spasm Diseases 0.000 description 1
- JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N [(2r)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- ZFIIRBQYUFIXJA-UHFFFAOYSA-N [2-carbonochloridoyl-3-chloro-2-(nitrooxymethyl)-3-oxopropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(Cl)=O)(C(Cl)=O)CO[N+]([O-])=O ZFIIRBQYUFIXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZXGAYPIKOVVIQ-UHFFFAOYSA-N [3-(benzylamino)-2,2-bis(nitrooxymethyl)-3-oxopropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 BZXGAYPIKOVVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJSDUDVSWJQRBR-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-2,2-bis(nitrooxymethyl)-3-oxopropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)C(Cl)=O VJSDUDVSWJQRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWCIYVGZDBUMBM-UHFFFAOYSA-N [3-hydrazinyl-2,2-bis(nitrooxymethyl)-3-oxopropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(=O)NN)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O MWCIYVGZDBUMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAESLDWEUUSRLO-UHFFFAOYSA-O aminoazanium;nitrate Chemical compound [NH3+]N.[O-][N+]([O-])=O RAESLDWEUUSRLO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- BTMVHUNTONAYDX-UHFFFAOYSA-N butyl propionate Chemical compound CCCCOC(=O)CC BTMVHUNTONAYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WIOHBOKEUIHYIC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-bis(hydroxymethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CO)(CO)C(=O)OCC WIOHBOKEUIHYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCKXBNDUEKMBFJ-ZETCQYMHSA-N ethyl (2r)-2-[(2,2-dimethyl-3-nitrooxypropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CS)NC(=O)C(C)(C)CO[N+]([O-])=O KCKXBNDUEKMBFJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010935 mono and diglycerides of fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Chemical class 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003402 propatylnitrate Drugs 0.000 description 1
- YZZCJYJBCUJISI-UHFFFAOYSA-N propatylnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CC)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O YZZCJYJBCUJISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009476 short term action Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Съединенията се използват като фармацевтично активни вещества, по-специално за лечение на сърдечносъдови заболявания. Те имат следните формули.
Description
НОВИ ПРОИЗВОДНИ НА ПЕНТАЕРИТРИТ, ПОЛУЧАВАНЕТО И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ, КАКТО И МЕЖДИННИ СЪЕДИНЕНИЯ ЗА ТЯХНАТА СИНТЕЗА
Област на техниката
Представеното тук изобретение се отнася до нови производни пентаеритрит, тахното получаване и използване, както и до междинни съединения за синтезата им, които намират използване по-специално като лекарствени средства.
Предшестващо състояние на техниката
Органични естери на азотната киселина като глицеролтринитрат (GTN) (Murrel, Lancet :80, 113, 151 (1879)), пентаеритритилтетранитрат (PETN)(Risemann et al., Circulation, voLXVII, 22 (1958), US-PS- 2 370 437), изосорбид-5-мононитрат (ISMN)(DE-OS-22 21 080, DE-OS-27 51 934, DE-OS-30 28 873, DEPS-29 03 927, DE-OS-31 02 947, DE-OS-31 24 410, EP-A1-045 076, EP-A1-057 847, EP-A1-059 664, EP-A1-064 194, EP-A1-067 964, EPAl-143 507, US-PS-3 886 186, US-PS-4 065 488, US-PS-4 417 065, US-PS-4 431 829), изосорбид динитрат (ISDN) (L.Goldberg, Acta Physiolog. Scand. 15, 173 (1948), пропатилнитрат (Medart, Mem.Poudres 35:113 (1953)), тролнитрат (FR-PS-984 523) или никорандил (US-PS-4 200 640) и подобни съединения са кеш
915/99-ПБ
съдоразширяващи средства, които отчасти от десетилетия намират най-широко терапевтично използване съобразно тежестта при индикациите Angina pectoris, съотв. исхемична болест на сърцето (IHK)(Nitrangin®, Pentalong®, Monolong® и др.). Описани са също и други пентаеритритилнитрати, както и тяхното получаване (Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962),363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77, (1955), 751). Сравними и подобрени фармакологични действия при въвеждане при гореспоменатите области на индикации показват органични нитрати от нов тип като например SPM 3672 (Н-[3-нитратопивалоил]-Ь-цистеин-етил естер) (US-PS-5 284 872) както и техни производни.Освен това известно е получаването на 3-нитрилокси-2,2-бис-(нитрилоксиметил)пропионова киселина и нейния метилов естер (Nec, Chem. Prum. (1978), 28(2), 84). Галеничната преработка на органични нитрати до фармацевтични препарати за лечение на Angina pectoris, съотв. исхемична болест на сърцето са общоизвестни. То се осъществява съгласно общодостъпните за фармацевтичните специалисти начини и правила за работа, при което изборът на използваните технологии и използваните галенични помощни средства на първо място се насочват съобразно преработваното активно вещество. В това отношение от особено значение са въпросите за техните физикохимични свойства, по-специално в известна степен присъщите за органичните нитрати свойства на разпадащите средства, което изисква съблюдаването на особени мерки за сигурност и специални технологии на преработка в избраната форма на използване, с желаната продължителност на действие, както и за избягване на несъвместимости между лекарствено вещество-помощно вещество. За лекарствени средства с индикация Angina pectoris, съотв. изхемична болест на сърцето, преди всичко е описано перорално, парентерално, сублингвално или
915/99-ПБ трансдермално използване във формата на таблети, дражета, капсули, разтвори, спрейове или пластири.(DD-A5-293 492, DEAS-26 23 800, DE-OS-33 25 652, DE-OS-33 28 094, DE-PS-40 07 705, DE-OS-40 38 203, JP-публикация 59/10513 (1982). Освен известното от дълги години използване на нитрозиращо действащите вещества е описано тяхното използване за лечение и предотвратяване на заболявания, причината за които се намира в патологично увеличените концентрации на съдържащите сяра аминокиселини в телесните течности. Тези болестни състояния предизвикани от вродени или придобити дефекти в метаболизма на тези аминокиселини се характеризират с повишени концентрации в кръвта и урината на споменатите аминокиселини (хомоцистинурия), се разглеждат с понятието хомоцистеинемия (WO-A1-92/18002). Напоследък е описано използването на органични естери на азотната киселина като ендотелопротективни средства (DE-A1-44 10 997) както и като средство за лечение на еректилна дисфункция (WO-A1-96/32118). Освен това е известно, че 3-амино-1,2,4-оксадиазол-5-оните са подходящи като пролекарства за хидроксигуанидини (Rehse et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 329,535 (1996). От една страна досега познатите органични нитрати (естери на азотната киселина) притежават редица терапевтични недостатъци. Така, наблюдава се например т.н. нитратоустойчивост т.е. намаляване на нитратното действие при високо дозиране или при прилагане на дълготрайно действащи нитрати. Също така потвърждават се странични действия като главоболие, виене на свят, гадене, чувство на слабост, зачервяване на кожата, както и опастност от силно спадане на кръвното налягане с рефлекторна тахикардия (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgeselschaft mbH, Stuttgart, 1991). От друга страна PETN
915/99-ПБ притежава като активно вещество редица изтъкнати свойства, които обосновават предпочитано използване на това съединение като лекарство в сравнение с други органични нитрати, обаче при което се наблюдава ограничена биодостъпност на това активно вещество (Поредица брошюри Pentaerythrityltetranitrat, Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1994 до 1995 ). Липофилни органични нитрати, вследствие на по-бързо метаболитно разграждане са по-малко активни, съотв. неактивни продукти на биотрансформацията, по правило действат само кратко време (Bonn Pharmakokinetik organischer Nitrate in w
Pentaerythrityltetranitrat, Dr.Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1995).
Техническа същност на изобретението
Задача на изобретението е да се създадат нови съединения произлизащи от пентаеритрита, които са с благоприятни фармакологични действия.
Задачата на изобретението се решава чрез нови съединения с формули (I) и (III) (O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2CORl)o(COR1)p (I) (O2NOCH2)mC(CH2OH)„(CH2COR3)o(COR’)p (III) където R* означава група е формула (II)
съответно R3 е група с формула (IV),
915/99-ПБ
(IV)
R2 е Ci-C2o алкил, по-специално метил, етил, нормпропил, изопропил, норм-бутил, норм-пентил, норм-хексил, нормоктил, бензил, циклохексилметил, 4-хлоробензил, 4-нитробензил, 2-фенилетил, 3-фенилпропил, 3-циклохексилпропил, 3фталимидилпропил, 1-нафтилметил, цинамил, 5-етоксикарбонилбутил, 3-аминопропил, -(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH, -(СН2)зСН(МНСОСНз)СООСНз или 1,6-хексан-бис- и m до р са цели числа, за които важи: m+n+o+p = 4, т>1 и о и/или р > 1. Особено предпочитани са съединенията, в които R2 е норм-бутил, норм-пентил, нормхексил, бензил, 2-фенилетил, 3-фенилпропил, 3-фталимидилпропил или 5-етоксикарбонилбутил.
Изходни продукти за синтезата на съединенията с формули (I) и (III) са пентаеритрит, съотв. неговите естери с азотната киселина, а именно пентаеритритилмоно- (PEMN), пентаеритритилди- (PEDN), пентаеритритилтри- (PETriN) и пентаеритритилтетранитрат (PETN), които също са достъпни синтетично по известен метод (Siemecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 751) и c добри добиви. Съединенията PEMN, PEDN и PETriN се превръщат чрез пълно или частично окисление на наличните които отговарят както на нитрокси-, хидрокси-, така и на носещите хидроксиметилови групи в съответните три-, ди- или монокарбоксилни киселини, от които в даден случай се получават чрез частична хидразинолиза съответните нитратни функции,
915/99-ПБ
карбоксифункция производни. Образуването на съединения с формули (I) и (III) се осъществява чрез обичайни за специалиста методи на синтеза например известните реакции на образуване на естери или амиди. Като други изискващи се изходни вещества служат съединенията с формула (IV. 1.) (схема 1), чиято синтеза е описана в Rehse et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 535 (1996), при което е взето отношение върху съдържанието на тази публикация, и където освен това един или два водородни атоми на аминната група могат да бъдат заместени с подходяща напускаща група, както и съединенията с формула (V)
където R2 има значенията дадени при формула (I) и R4 представлява Н или подходяща напускаща група, които могат да се получат с добри добиви от съединенията с формула (IV. 1.) съгласно реакционната схема дадена на схема 1.
Схема 1
+Ν3ΝΟ2,+2Η*
-Н2О, -Na+
ОН
915/99-ПБ
Съединенията с формула (V)
в която R2 има значението дадено вече във формула (I) и R4 представлява Н, Ci до Сб алканоил, салицилоил или ацетилсалицилоил са едно своеобразно изпълнение на изобретението. При това, предпочитани са съединенията, където R2 е норм-бутил, норм-пентил, норм-хексил, бензил, 2-фенилетил,
V
3-фенилпропил, 3-фталимидилпропил или 5-етоксикарбонилбутил. Освен това, предпочитани са съединения, в които R4 е салицилоил или ацетилсалицилоил, както и съединения, в които R2 е нормбутил, норм-пентил, норм-хексил, бензил, 2-фенилетил, 3фенилпропил, 3-фталимидилпропил или 5-етоксикарбонилбутил и R4 е салицилоил или ацетилсалицилоил.
До решаване на задачата на изобретението водят също съединенията с формула (VI) • (O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR5)0(COR5)p. (VI) в която R5 е (2-карбоксифенил)окси или (2-алкоксикарбонилфенил)окси, както и m до р са цели числа, за които важи: m+n+o+p = 4, m > 1 и о и/или р > 1, освен това съединенията с формула (VII) (HOCH2)q(O2NOCH2)rC(CH2OR6)8, (VII) в която R6 е салицилоил или ацетилсалицилоил и q до s са цели числа, за които важи:
915/99-ПБ (O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR7)0(COR7)p (VIII) q+r+s = 4 и г както и s > 1, освен това съединенията с формула (VIII), в която R7 е група с формула (IX),
(IX)
R8 и R9 независимо един от друг са С1-Сб алкил или заедно С1-Сб алкиден, R10 OH, NHR8R9, Ci-C6 алкокси, (2карбоксифенил)окси, (2-алкоксикарбонилфенил)окси, (1карбоксиметил-2-диалкиламино)етокси, (1 -карбоксиметил-2триалкиламониев)етокси, (1 -алкоксикарбонилметил-2диалкиламино)етокси, (1-алкоксикарбонилметил-2триалкиламониев)етокси и m до р са цели числащ за които важи: m+n+o+p = 4, m> 1 и о и/или р > 1.
Специално изпълнение на настоящото изобретение са съединения с формулата (X),
(X) в която R8 до R10 имат значенията дадени при формулата (IX) и R11 е ΝΟ2 , както и произлизащите от тях съединения с формула (XI),
915/99-ПБ
(XI) в която R12 допълнително представлява Ci-C5 алкил, по-специално метил, етил или норм-пропил и X е група способна да образува анион, която може да не присъства, ако функцията COR10 притежава способността да образува вътрешни соли. Особено предпочитани са съединенията с формула (XII),
QNCh όα_ (Н3СЖ соен (ХП) с формула (XIII),
с формула (XIV),
(Н3С)Х СОО* (ХШ)
(XIV) в която R13 е Н или Ci-C6 алкил.
За решаването на задачата на изобретението допринасят особено съединения с формула (XV), (HOCH2)q(O2NOCH2)rC(CH2OR14)8, (XV)
915/99-ПБ в която R14 е ацилов остатък от съединение с формули (X) до (XIV), при което R11 може да бъде допълнително Н, Ci-C6 алканоил, салицилоил или ацетилсалицилоил или
-CO-CH2-CH(OH)-CH2-NR8R9, както и q до s са цели числа, за които важи: q+r+s = 4, и г както и s >
1, преди всичко
съединенията с формула (XVI),
(XVI)
(ХУП)
Според условията на метода и изходните вещества, крайният продукт се получава или като свободна киселина или като основа, присъединителна сол с кисилина или основа съответно бетаин, които от своя страна влизат в обхвата на изобретението. Така могат да се получат кисели, алкални, неутрални или смесени соли, както и хидрати. От една страна съответните соли могат да се превърнат по известни методи в свободните киселини или основи при използването на съответни средства или чрез йонообмен. От друга страна, получените свободни киселини или основи образуват соли с органични или неорганични основи или киселини. При получаването на присъединителни соли с основи се използват такива основи, които образуват подходящи терапевтично поносими соли. Такива основи са например хидроксиди или хидриди на алкални и алкалоземни
915/99-ПБ
метали, амоняк, както и амини. При получаването на ирисъединитилни соли с киселини също се предпочита да се използват такива киселини, които образуват подходящите терапевтични поносими соли. Такива киселини са например халогеноводородна, сулфонова, фосфорна, азотна и перхлорна киселина, освен това алифатни, ациклени, ароматни, хетероциклени карбоксилни или сулфонови киселини като мравчена, оцетна, пропионова, янтарна, гликолова, млечна, ябълчена, винена, лимонена, глюконова, захарна, глюкуронова, аскорбинова, малеинова, хидроксималеинова, пировинена, фенилоцетна, бензоена, р-аминобензоена, антранилова, рхидроксибензоена, салицилова, ацетилсалицилова, раминосалицилова, ембонова, метансулфонова, етансулфонова, хидроксиетансулфонова, етиленсулфонова, халогенбенезенсулфонова, толуенсулфонова, нафтилсулфонова, или сулфанилова киселина, както и аминокиселини например метионин, триптофан, лизин или аргинин. Тези и други соли на новите съединения могат да служат като средства за пречистване на получените свободни киселини или основи. Солите на киселините или основите могат да се образуват и да се отделят от разтвора и след това свободните киселини или основи могат да се получат в по-чисто състояние от нов разтвор на солта. Поради съотношенията между новите съединения в тяхната свободна форма и техните соли, солите влизат в обхвата на изобретението. Някои от новите съединения могат според избора на изходните вещества и метода да съществуват като оптични изомери или рацемат (или ако те съдържат най-малко два асиметрични въглеродни атоми, могат съществуват като изомерна смес (рацемична смес). Получените изомерни смеси (рацемични смеси) могат да се разделят с помоща на хроматография или фракционна кристализация на два
915/99-ПБ
стереоизомерни (диастереомерни) чисти рацемати. Получените рацемати могат да се разделят по известни методи като чрез прекристализация из оптически актвен разтворител, чрез използване на микроорганизми, чрез превръщане с оптично активни средства при образуване на съединения, които могат да бъдат разделени, чрез разделяне въз основа на различната разтворимост на диастереомерите. Подходящи оптично активни средства са L-и D-формите на винената, ди-о-толувинена, ябълчена, бадемена, глюконова, захарна, глюкуронова, камфорсулфонова, хининова или бинафтилфосфорна киселина. За предпочитане се изолират активните части на двата антипода. Изходните вещества са познати или могат, ако те са нови, да се получат по известни методи. Същевременно е възможно използването на фармакологично поносимите производни на всички по-горе изброени съединения. Преди всичко обичайните присъединителни съединения, соли или ензимно, съотв. хидролитично разцепващи се съединения като естери, амиди, хидразиди, напр. получени чрез N-аминиране (DD-B1-230 865 и DD-A3-240 818) съответни аминосъединения, хидразиниеви соли и подобни, представляват доколкото не е споменато още, възможни варианти.
Съединенията съгласно изобретението могат да се въвеждат самостоятелно или като част от галеничен препарат, като отделно активно вещество в комбинация заедно напр. с известни терапевтични средства за сърцето, кръвообращението или съдовете, например АСЕ-инхибитори, антиатеросклерозни средства, антихипертензивни средства, бетаблокери, снижаващи нивото на холестерина, диуретици, калциеви антагонисти, разширяващи коронарните съдове, снижаващи липидното ниво, периферни вазодилататори, инхибитори на фосфодиестеразата, по
915/99-ПБ специално -(V)-, или инхибитори на агрегацията на тромбоцити или да се комбинират с други вещества въведени също като терапевтични средства за сърцето и кръвообращението и да се допълва тяхното клинично използване. Приготвянето на галеничните препарати се осъществява при това съгласно обичайните за фармацевтичните специалисти методи и правила на работа, при което изборът на използваната технология и използваните галенични помощни вещества се насочват на първо място според преработваното активно вещество. В това отношение са от особено значение въпросите за неговите физикохимични свойства, избраната форма на използване, желаната продължителност на действие, мястото на действие, както и избягването на несъвместимости между лекарствено средствопомощно вещество. Това задължава специалиста да избира въз основа на известни параметри за веществото и метода, по тривиален начин лекарствената форма, помощните вещества и технологията на приготвяне. Въпросната лекарствена форма при това трябва така да е изградена, че тя да позволява постигането на а
терапевтично плазмено ниво на съответното активно вещество съдържащо се в количество позволяващо дневната доза при системи управляващи освобождаването да се разпределя на 1 до 2 и при други лекарствени форми до 10 единични дози. Подходящо е също продължително използване посредством дълготрайна инфузия. За постигане на ендотелопротективен ефект най-общо стремежът е да се поддържат дълго терапевтични кръвни концентрации. Съгласно изобретението, споменатите съединения се прилагат преди всичко орално, венозно, парентерално, сублингвално или трансдермално. Съответните лекарствени форми се приготвят за предпочитане в течна или твърда форма. За целта са подходящи разтвори, по-специално за приготвяне на капки,
915/99-ПБ инжекции или аерозолни спрейове, освен това суспензии, емулсии, сиропи, таблети, филмтаблети, дражета, капсули, пелети, прахове, пастили, имплантати, супозитории, кремове, гелове, мази, пластири или други трансдермални системи. Фармацевтичните препарати съдържат обичайните галенично използвани органични или неорганични носители и помощни вещества, които от своя страна са индиферентни към съответните активни вещества. Химичното получаване на производни при намирането на носители също е включено, като това се отнася по-специално до образуването на адукти със захарни производни като кроскармелози или циклодекстрини. Подходящи фармацевтични помощни вещества са без ограничение само до тях, вода, солеви разтвори, алкохоли, растителни масла, полиетиленгликоли, желатина, лактоза, амилоза, магнезиев стеарат, талк, високодисперсен силициев диоксид, парафин, моно- и диглицериди на мастни киселини, целулозни производни, поливинилпиролидон и подобни. Препарътът може да се стерилизира и когато е необходимо да се смесва с помощни вещества като пълнители, свързващи средства, хлъзгащи средства, разделящи формите, смазващи, разпадащи, омокрящи, адсорбционни или противоразпадащи средства, консерванти, стабилизатори, емулгатори, посредници за разтварянето, соли за повлияване на осмотичното налягане, буферни разтвори, оцветители, ароматизиращи, вкусови или подслаждащи средства. Фармацевтичният специалист ще намери въз основа на съответните параметри на веществата подходящия избор за избягване на несъвместимости между лекарствено вещество и помощно вещество.
Сега е намерено, че съединенията съгласно изобретението по изненадващ начин показват желаните свойства.
915/99-ПБ
Освен това те се отличават отчасти с оптимално NOосвобождаване напр. чрез тяхното диференцирано съдържание на редуктивно биотрансформиращи се NO-прекурсорни групи или чрез подобрено многофазно NO-освобождаване и според целта на използването повишена липо-, съотв. хидрофилност, както и с фармакодинамично снижаване на предварителното натоварване, намалено покачване на ендотелина в плазмата, изразено инхибиране на тромбоцитната агрегация чрез тромбоцитноактивни групи и също в субхемодинамична доза с ендотелопротективно действие. Особено благоприятен факт при това е, че съединенията съгласно изобретението се отличават с добро проникване през физиологичните мембрани. Намерено е още, че преди всичко съединенията произлизащи от карбоксилни съединения както и техните соли, съотв. кватернерни амониеви съединения, се преработват отлично в галенични препарати под формата на спрейове и инжекционни разтвори. Въведените съгласно изобретението съединения показват при функционални изследвания на изолирани кръвоносни съдове (заешка аорта) изненадващо високо съдоразширяващо свойство при подобрена бионалицност и повишена хидрофилност, както и олекотена биотрансформация до крайни метаболити, при което тези крайни метаболити най-общо са добре поносими или повсеместни свойствени за цялото съединения. Те се отличават като изненадващо силни хидрофилни нитратни съдоразширяващи средства, които притежават по-голямо време на полуразпад при подобрена бионаличност в сравнение с липофилните нитрати. Изненадващо е, че съединенията съгласно изобретението от една страна упражняват типично силния фармакодинамичен ефект на липофилните органични нитрати, без тяхното изразено кратковременно действие, от друга страна показват характерното
915/99-ПБ за хидрофилните органични нитрати дълговременно действие, с което в използваните съединения се комбинират едно с друго предимствата на липофилните и хидрофилните органични нитрати, без техните съответни фармакодинамични недостатъци. С представеното изобретение се откриват подобрени и значително разширени терапевтични възможности за лекуване на патологични състояния като заболявания на сърцето и съдовете, по-специално коронарната болест на сърцето, съдови стенози и смущения в кръвооросяването на периферните артерии, хипертония, микро- и макроангиопатии в рамките на захарен диабет, атеросклероза и произтичащите от тях последващи заболявания, осен това еректилна дисфункция, повишено вътреочно налягане, спазми на матката, климактерични усложнения и пр. Някои от описаните погоре съединения, въз основа на техните физикохимични свойства,
могат да се характеризират като експлозивни вещества, което прави възможно също и използването им като такива. За тази цел специалистът е в състояние да избира подходящите съединения въз основа на известни методи на тестване. Обратно на това, обаче, редица от веществата съгласно изобретението не показват такива свойства или те са многа слаби, така че тези съединения се отличават с отсъствието на типичните за органичните естери на азотната киселина свойства на избухливи вещества, при едновременно запазване и подобряване на фармакологичните действия, с особено просто и безопасно производство, манипулиране, както и по-нататъшна преработка. Освен това, описаните с настоящото изобретение съединения са удобни изходни и междинни съединения при производството на химични производни, които самите те могат да намерят използване като фармацевтични активни вещества.
915/99-ПБ
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери поясняват по-отблизо изобретението по отношение на неговата същност и неговото изпълнение, без обаче да ограничават неговия обхват.
Пример 1
В смес от 300 ml диоксан и 300 ml етанол при кипене се разтварят 158 g (0,5 mol) пентаеритрилтетранитрат (PETN) и се смесва на части, в продължение на 1 h, с различни количества воден разтвор на хидразинхидрат (1,5 - 4 mol). След това реакционната смес се нагрява още 2,5 h при кипене под обратен хладник. През време на реакцията излитат азот, амоняк и азотни оксиди. След взаимодействието, разтворителите се отдестилират при 15 mm Hg и остатъкът, според необходимостта, се разклаща няколко пъти с порции по 100 ml вода, докато при разклащане обемът на масления слой престане да намалява. Водните извлеци (А) се събират и оставащият маслообразен слой се разтваря в двоен обем етанол. Евентуално отделящата се утайка от PETN се филтрира след 24 h; тя показва т.т. 132°С. След двукратно прекристализиране из ацетон нейната т.т. се покачва до 141 °C. Етанолът от филтрата се отдестилира при 15 mm Hg. Вискозният, маслообразен остатък се състои от суров пентаеритрилтринитрат (PETriN).
Пример 2
Обединените водни извлеци А се разклащат три пъти с етер и отделеният от водния слой В етерен слой се отдестилира етера след сушене с безводен натриев сулфат. Твърде вискозният, маслообразен остатък след изпаряването се идентифицира като суров пентаеритиритилдинитрат (PEDN). Водната част В, която съдържа освен пентаеритритмононитрат (PEMN) и продукти на денитриране на пентаеритрита, главно хидразиннитрат, се
915/99-ПБ
подкислява последователно с 2N H2SO4 докато стихне отделянето на газове (N2, N2O, NO, N3H), след това при 20 mm Hg се концентрира до започване на отделянето на твърди продукти и се обработва с етер. Оставащото след отдестилиране на етера кристално вещество с т.т. 62°С се идентифицира като суров PEMN. След промиване със студен хлороформ и прекристализиране из хлороформ, получените листчета показват т.т. 79°С. Остатъкът след екстракцията се отдестилира при 10 mm Hg до сухо и остатъкът се разбърква с малко количество вода. Отфилтрираните кристали, които след прекристализиране из равно тегловно количество вода показват т.т. 260°С се идентифицират като чист пентаеритрит.
Пример 3
За пречистване на суровите вещества PETriN и PEDN те се превръщат в съответните ацетати и след прекристализиране из етанол се алкохолизират до чистите продукти. Към 135,5 g (0,5 mol) суров PETriN [съотв. 56,5 g (0,25 mol) PEDN] при охлаждане и разбъркване се прибавя на части смес от 50 ml оцетен анхидрит и 20 ml ацетилхлорид. След взаимодействието втвърдената смес се разбърква два пъти с 50 ml етанол и се филтрира на Нуч филтър. Безцветните кристали от пентаеритириттринитратацетат (PETriNAc) с т.т. 85-86° С, след двукратно прекристализиране из етанол показват т.т. 89°С. Добив на чист продукт 121 g (77 %).
Пентаеритритдинитратацетата (PEDNАс) също образува безцветни кристали, чиято т.т. 42-43°С след двукратно прекристализиран из етанол е 47°С. Добив на чист продукт 56 g (72 %).
В 400 ml етанол на горещо се разтварят PETriNAc 140,4 g (0,3 mol) или 51,7 g (0,15 mol) PEDNAc, прибавя се разтвор от
915/99-ПБ
1,5 g NaOH в 50 ml етанол и ацеотропната смес етанол-етилацетат ( Кр 71,8°С/760 mm) се отдестилира. След завършване на образуването на етилацетат се прибавят още 1,5 g NaOH в 50 ml етанол и отново се фракционира докато повече не се образува етилацетат. След това етанолът се отдестилира при 15 mm Hg и остатъкът в случая на веществото PETriN се разклаща три пъти с 20 ml вода, а в случая с веществото PEDN се разбарква с 100 ml вада и три пъти се обработва с етер. След сушене във вакуум, съотв. отстраняване на етера остават чистите вещества PETriN, съотв. PEDN като безцветни вискозни течности, които за анализа се сушат във вакуум над Р2О5.
Пример 4
PETriN се преработва също по начина, при който след
промиване с вода се разбърква с 100 ml вода и след това се оставя до следващия ден при температура не по-висока от 20°С. Получават се безцветни, устойчиви на въздуха кристали с т.т. 32°С, в които с реактив на Карл-Фишер се потвърждава съдържание на вода 2,14±0,05 % и при сушене под вакуум при 60°С 2,15 % вода, което отговаря на хидрат със състав C5H9O10N3.1/3 Н2О.
Пример 5
PETriN се получава чрез нитриране на пентаеритрит с %-на азотна киселина в присъствие на карбамид.
Пример 6
От PETriN чрез хидразинолиза (4 mol NH2NH2 (50 %-ен)
Пример 7
Разтвор от 0,0037 mol пентаеритритилтринитрат се получават PEDN и PEMN с последващо разделяне на сместа 1:1 посредством колонна хроматография.
(PETriN), 5,5 ml бензен, 9 ml вода и 0,15 ml Aliquat® 336 се
915/99-ПБ смесват на части, при силно разбъркване с 0,0074 mol КМпО4. След привършване на прибавянето, температурата се поддържа 2 h на 15°С. След това се смесва с воден разтвор на хидрогенсулфит, подкислява се с H2SO4 и бензеновият слой се отделя. След отстраняване на разтворителя се получава З-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина (Tri-PS) като твърд остатък, който се прекристализира няколкократно из метиленхлорид (Добив: 72 %).
Пример 8
Към охладена до 0°С смес от 2,5 g 95 %-на азотна киселина, на върха на шпатулата карбамид и 10 ml вода се прибавя при разбъркване и охлаждане с лед 1,0 g (0,0061 mol) 2,2бис(хидроксиметил)малонова киселина. След 10 min се прибавя на капки при разбъркване 2,5 g 94 %-на сярна киселина и се разбърква още 1 h при 0°С. Органичният слой се отделя и се изпарява. Получава се остатък 2,2-бис(нитрилоксиметил)малонова киселина като вискозно масло, което се пречиства чрез колонна хроматография.
Добив: 45 %. Елементен анализ: (С: отговаря; Н: отговаря; N: отговаря).
Пример 9
2-Карбокси-2-нитрилоксиметилмалонова киселина
Към охлаждана до 0°С смес от 2,5 g 95 %-на азотна киселина, на върха на шпатулата карбамид и 10 ml вода, при разбъркване и охлаждане с лед се прибавя 1,0 g (0,004 mol) карбокси-2-хидроксиметилмалонова киселина. След 10 min, при разбъркване, се прибавя на капки 2,5 g 94 %-на сярна киселина и се разбърква още 1 h при 0°С. Органичният слой се отделя и се изпарява. Като остатък се получава 2-карбокси-2-нитрилокси
915/99-ПБ метилмалонова киселина във вид на вискозно масло, което се пречиства чрез колонна хроматография.
Добив: 30 %. Елементен анализ: (С: отговаря; Н: отговаря; N: отговаря).
Пример 10
В присъствие на бензен и каталитични количества сярна киселина ацеотропно се естерифицират 0,001 mol Bis-MS с 0,0011 mol 4-бутил-3-хидрокси-1,2,4-оксадиазол-5-он (Добив: 60 %).
Пример 11
В присъствие на бензен и каталитично количество сярна киселина ацеотропно се естерифицират 0,001 mol Bis-MS с 0,0011 mol 4-(2-фенилетил)-3-хидрокси-1,2,4-оксадиазол-5-он. (Добив: 53 %)·
Пример 12
В присъствние на бензен и каталитични количества сярна киселина ацеотропно се естерифицира 0,001 mol CN-MS с 0,0022 mol 4-бутил-3-хидрокси-1,2,4-оксадиазол-5-он (Добив: 45 %).
Пример 13
С трикратно количество HNO3/H2SO4 (нитрираща киселина), 0,01 mol 4-хлоро-З-хидроксибутанова киселина се превръща в 4-хлоро-З-нитроксибутанова киселина (Добив: 76 %).
Пример 14
В затварящ се съд се смесват 0,005 mol 4-хлоро-Знитроксибутанова киселина с воден разтвор на триметиламин, съдът се затвяря и получената смес се нагрява 1 h при 80°С. След охлаждане разтворът се концентрира, охлажда се и се оставя за кристализация при охлаждане. Получава се хлорид на 3нитрилокси-4-триметиламониум-маслена киселина (сол)(Добив: 71 %).
915/99-ПБ
Пример 15
В присъствие на бензен и каталитично количество сярна киселина, 0,001 mol от съединението съгласно пример 14 се естерифицира ацеотропно с 0,0011 mol PETriN (Добив: 37 %).
Пример 16
a) Хлорид на З-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина
Под обратен хладник в продължение на 1,5 h се нагрява g (3,5 mmol) Tri-PS с 5,3 mmol тионилхлорид. Излишъкът от тионилхлорид се отстранява отначало на водна баня, а след това се отдестилира под вакуум. Остатъкът се разбърква с диетилов етер и се промива бързо с малко ледена вода. Органичната фаза се отделя, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява под вакуум. Полученият маслообразен хлорид на 3-нитрилокси-
2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина (Tri-PSCl) е достатъчно чист за по-нататъшното взаимодействие. Добив: 75 %.
b) Дихлорид на 2,2-бис(нитрилоксиметил)малоновата киселина и дихлорид на 2-хлоркарбонил-2-нитрилоксиметилмалоновата киселина
Киселинните хлориди на съединенията 2,2бис(нитрилоксиметил)малонова киселина (Bis-MS) и 2-карбокси-2нитрилоксиметилмалонова киселина (CN-MS) се получават аналогично. За получаването на дихлорида на 2,2бис(нитрилоксиметил)малонова киселина (Bis-MSCl) се използва двойно количество тионилхлорид и за дихлорида на 2хлоркарбонил-2-нитрилоксиметилмалонова киселина (CN-MSC1) трикратно количество тионилхлорид. Добиви: 70, съотв. 45 %.
c) Метилов естер на З-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина mmol Tri-PS се смесват с 1 ml тионилхлорид и 1 капка
915/99-ПБ сух DMF и се разбърква 20 min при отстраняване на влагата, при стайна температура. След това излишният тионилхлорид се отдестилира и към охладената до 0°С смес се прибавят 10 ml сух метанол. След 30 min се разрежда с 30 ml вода и се екстрахира петкратно с диетилов етер. Колоннохроматографското пречистване (хексан:етилацетат = 2:1) на получения след отдестилиране на разтворителя суров продукт води до метилов естер на 3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина като безцветни кристали. Добив: 44 %.
СвНдИзОп, М=299,14; Т.т. = 66°С; Rf = 0,65 (кизелгел, хексан: етилацетат = 1:1)
d) Етилов естер на З-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина g (3,5 mmol) Tri-PS се смесва с 10,5 mmol етанол, 20 mg толуенсулфонова киселина и 30 ml хлороформ и се нагрява 12 h под обратен хладник с отстраняване на водата. Хлороформената фаза се промива с воден разтвор на хидрогенкарбонат и с вода, разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография. Получава се етилов естер на 3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина като безцветно масло. Добив: 85 %.
e) Бутилов естер на З-нитрокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина
Разтваря се 1 ml норм-бутанол в 5 ml пиридин и при охлаждане с лед се прибавя 0,5 g (1,7 mmol) Tri-PSCl разтворен в 5 ml тетрахидрофуран. Нагрява се 1 h на водна баня. След това се излива в 50 ml ледена вода и се неутрализира внимателно със солна киселина. Отделилият се маслообразен естер се смесва с диетилов етер, промива се с разтвор на натриев карбонат и вода, органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се
915/99-ПБ
изпарява във вакуум. Колоннохроматографско пречистване на остатъка води до бутилов естер на З-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина като безцветно масло. Добив: 69 %.
f) Естерите на карбоксилните киселини Bis-MS и CNMS се получават аналогично, чрез удвояване (в случая с Bis-MS), съотв. утрояване (в случая с CN-MS) на прибавените реактиви.
g) Диетилов естер на 2,2-бис(нитрилоксиметил)малонова киселина
Към разтвор от 90 g обезгазена 100 %-на азотна киселина се прибавят бавно, при -5°С, под поток от въздух, 0,015 mol диетилов естер на 2,2-бис(хидроксиметил)малонова киселина. Реакционната смес се продухва още 120 min при -5°С и след това се излива в ледена вода. Водната фаза се екстрахира два пъти с етер, органичната фаза се промива с 10 %-ен разтвор на хидрогенкарбонат и с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се разделя чрез хроматография на колона. Добив: 94 %. Rf =0,52 (Kieselgel, хексан:етилацетат = 2:1); ^-NMR (300 MHz, CDC13): отговаря; l3C-NMR (75 MHz, CDC13): отговаря.
h) Амид на 3-нитрокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина
В 25 ml диоксан се разтваря 1 g (3,4 mmol) Tri-PSCl и се смесва с излишък от концентриран амонячен разтвор. След 30 min се излива в 100 ml ледена вода и се подкислява слабо с разредена солна киселина. Отделеният маслообразен амид на 2,2бис(нитрилоксиметил)-3-нитрилоксипропанова киселина се пречисква колоннохроматографски. Добив: 65 %.
i) Амид на 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина
915/99-ПБ
mmol Tri-PS се смесват с 1 ml тионилхлорид и 1 капка сух DMF и се разбърква 20 min при стайна температура, с отстраняване на влагата. След това към реакционната смес се прибавят 3 ml студен концентриран NH3-pa3TBop и разтворът се оставя да се охлади до стайна температура. След петкратна екстракция на водната фаза с диетилов етер, както и отстраняване на разтворителя се получава маслообразен суров продукт, от който се изолират посредством колонна хроматография (хексан:етилацетат =1:1) безцветни кристали от амида на 3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина. Добив: 32 %;
C5H8N4O10, М = 284,13; Rf = 0,52 (Kieselgel, хексан:етилацетат = 1:1). Т.т. = 71-72°С (СНС13).
j) N-бензиламид на З-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина
В продължение на 3 h при 130°С се нагрява lg (3,5 тто1)метилов естер на 3-нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина с 3 ml бензиламин и 100 mg амониев хлорид, охлажда се, разбърква се в 50 ml хлороформ и се промива последователно с вода, разредена солна киселина, воден разтвор на хидрогенкарбонат и отново с вода. След отстраняване на разтворителя, полученият суров продукт се пречиства колоннохроматографски. Получава се N-бензиламид на 3нитрилокси-2,2-бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина като безцветно масло. Добив: 73%.
k) Хидразид на З-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина
В продължение на 5 h, на водна баня, се нагрява 1 g (3,5 mmol) метилов естер на 2,2-бис(нитрилоксиметил)-3нитрилоксипропанова киселина с излишък от воден разтвор на
915/99-ПБ
хидразинхидрохлорид. Излива се върху лед и се подкислява слабо със солна киселина. След колоннохроматографско разделяне на полученото масло се получава хидразид на З-нитрилокси-2,2бис(нитрилоксиметил)пропионова киселина като безцветно масло. Добив 63 %.
1) Амидите, съотв. хидразидите на карбоксилните киселини Bis-MS и CN-MS се получават по аналогичен начин чрез удвояване, съотв. утрояване на реактивите.
Описаните по-горе от а) до 1) съединения служат като изходни и междинни съединения за по-нататъшни взаимодействия.
Пример 17
L-Карнитин хидрохлорид (3,4 mmol) се естерифицират с 1 g (3,4 mmol) Tri-PSCl разтворен в 25 ml диоксан. След 30 min се излива в 100 ml ледена вода и се подкислява слабо с разредена солна киселина. Отделилият се маслообразен продукт се пречиства чрез колонна хроматография. Добив: 40 %.
Пример 18
З-Триметиламониев-2-нитрилоксипропанкарбоксилат
Към 8 ml охлаждана до 0°С 70 %-на азотна киселина се прибавя 1 g карнитин хидрохлорид. След прибавяне на 5,5 ml 96 %-на сярна киселина при 0°С се разбърква 1 h при стайна температура и се излива в 50 ml ледена вода. След неутрализиране (pH 7,0) с 10 %-ен натриев хидроксид се изпарява под вакуум до сухо, остатъкът се екстрахира два пъти с етанол, алкохолът се изпарява и полученият суров продукт се пречиства чрез хроматография на колона (кизелгел, метанол) (жълтеникаво масло). Добив 56 %.
Пример 19
Изследване на фармакологичното действие на съединенията:
915/99-ПБ
a) Изследването се провежда с култивирани клетки (RFL-6-фибробласти, LLC-PK1-епителни клетки), които са известни като модел за охарактеризиране на профила на действие и поносимост на NO-донори (Bennett et al., J. Pharmacol. Ther. 250 (1989), 316; Schrdder et al., J. Appl. Cardiol. 2(1987), 301; J. Pharmacol. Exp. Ther. 245 (1988),413; Naunyn Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 342 (1990), 616; J. Pharmacol. Exp. Ther. 262 (1992), 298; Adv. Drug Res., 28 (1996), 253). Вътреклетъчното натрупване на cGMP като параметър за нитратното действие и биоактивиране се измерва с помоща на радиоимуноанализ.
b) Агрегацията на тромбоцити и инхибиращото образуването на тромбоцити действие на съединенията се определя по метода на Rehse et al., (Arch. Pharm. 324, 301-305 (1991); Arch. Pharm. Med. Chem.329, 535 (1996), които са утвърдени като модел за описване на антикоагулантните и антитромботични свойства.
c) Ендотелопротективното действие на съединенията се определя по известния метод на Noack und Kojda (DE-A1-44 10 997).
d) Съдоразширяващите свойства се изследват на изолирани пръстени от аортата на зайци (HOsgen, Noack, Kojda: Int. Confer.Mediators in the cardiovascular system p.9, Malta 25.6.1994), при което те се провесват в органова баня и се стимулират със съдосвиващи средства като фенилефрин. След установяване на стабилен гладкомускулен тонус чрез прибавяне на гореспоменатите съдоразширяващи средства се измерва повлияването на тонуса чрез кумулативни криви на концентрация/действие. За целта буфера на органовата баня се смесва с нарастващи концентрации между 1 пМ и 10 μΜ от съдоразширяващото средство, при което между различните
915/99-ПБ фракции не се промива. Чрез прилагане на веществото при всички аортни пръстени се достига до постепенно прекратяване на контракцията в присъствие на съдосвиващото средство. Мащабът на релаксация се изразява като процент на все още оставащата
контракция при съответната концентрация на активното вещество (остатъчна контракция). Полумаксималната действаща концентрация ЕС50 дава силата на действие и се дефинира като рО2-стойност (концентрация в logM).
Пример 20
Една таблетка има следния състав:
Активно/и вещество___________________х mg
| Лактоза | DAB 10 | 137 | mg |
| Картофено нишесте | DAB 10 | 80 | mg |
| Желатина | DAB 10 | 3 | mg |
| Талк | DAB 10 | 22 | mg |
| Магнезиев стеарат | DAB 10 | 5 | mg |
Силициев диоксид, високо дисперсен DAB 10, mg
Активно/и вещества:
a) Съединение съгласно
b) Съединение съгласно
c) Съединение съгласно
d) Съединение съгласно
e) Съединение съгласно
f) Съединение съгласно
g) Съединение съгласно
h) Съединение съгласно
i) Съединение съгласно
j) Съединение съгласно
k) Съединение съгласно
| пример | 10 | 20 mg |
| пример | 10 | 50 mg |
| пример | 10 | 80 mg |
| пример | 11 | 20 mg |
| пример | 11 | 50 mg |
| пример | 11 | 80 mg |
| пример | 12 | 20 mg |
| пример | 12 | 50 mg |
| пример | 12 | 80 mg |
| пример | 14 | 20 mg |
| пример | 14 | 50 mg |
915/99-ПБ
| 1) | Съединение съгласно пример | 14 | 80 mg | |
| m) | Съединение съгласно пример | 15 | 20 mg | |
| η) | Съединение съгласно пример | 15 | 50 mg | |
| θ) | Съединение съгласно пример | 15 | 80 mg | |
| Ρ) | Съединение съгласно пример | 17 | 50 mg | |
| q) | Съединение съгласно пример | 7 | 30 mg | |
| Съединение съгласно пример | 14 | 50 mg | ||
| r) | Съединение съгласно пример | 7 | 30 mg | |
| Съединение съгласно пример | 15 | 50 mg | ||
| • | S) | Съединение съгласно пример | 14 | 30 mg |
| Пентаеритритилтетранитрат | 50 mg | |||
| t) | Съединение съгласно пример | 15 | 30 mg | |
| Пентаеритритилтетранитрат | 50 mg | |||
| U) | Съединение съгласно пример | 10 | 50 mg | |
| Ацетилсалицилова киселина | 50 mg | |||
| V) | Съединение съгласно пример | 12 | 50 mg | |
| Ацетилсалицилова киселина | 50 mg | |||
| w) | Съединение съгласно пример | 14 | 50 mg | |
| е | Ацетилсалицилова киселина | 50 mg | ||
| x) | Съединение съгласно пример | 15 | 50 mg | |
| Ацетилсалицилова киселина | 50 mg | |||
| У) | Съединение съгласно пример | 14 | 50 mg | |
| Каптоприл | 25 mg | |||
| z) | Съединение съгласно пример | 15 | 50 mg | |
| Каптоприл | 25 mg |
915/99-ПБ
Claims (18)
1. Съединение с формула (I) (O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR1 )o(COR1 )р (I) където R1 означава група с формула (II)
R2 е С1-С20 алкил, по-специално метил, етил, нормпропил, изопропил, норм-бутил, норм-пентил, норм-хексил, нормоктил, бензил, циклохексилметил, 4-хлоробензил, 4-нитробензил, 2-фенилетил, 3-фенилпропил, 3-циклохексилпропил, 3фталимидилпропил, 1-нафтилметил, цинамил, 5-етоксикарбонилбутил, 3-аминопропил, -(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH, -(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3 или 1,6-хексан-бис- и m до р са цели числа, за които важи:
m+n+o+p = 4, т>1 и о и/или р > 1, както и техни терапевтично приемливи соли.
2. Съединения с формула (III) (O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR3)o(COR3)p (III) в която R3 е група с формула (IV),
NH /
R2 е Ci-C20 алкил, по-специално метил, етил, нормпропил, изопропил, норм-бутил, норм-пентил, норм-хексил, норм
915/99-ПБ октил, бензил, циклохексилметил, 4-хлоробензил, 4-нитробензил, 2-фенилетил, 3-фенилпропил, 3-циклохексилпропил, 3фталимидилпропил, 1-нафтилметил, цинамил, 5-етоксикарбонилбутил, 3-аминопропил, -(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH,
-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3 или 1,6-хексан-бис- и m до р са цели числа, за които важи:
m+n+o+p = 4, т>1 и о и/или р > 1, както и техни терапевтично приемливи соли.
3. Съединения с формула (V)
Λ в която R е С1-С20 алкил, по-специално метил, етил, норм-пропил, изопропил, норм-бутил, норм-пентил, норм-хексил, норм-октил, бензил, циклохексилметил, 4-хлоробензил, 4-нитробензил, 2фенилетил, 3-фенилпропил, 3-циклохексилпропил, 3фталимидилпропил, 1-нафтилметил, цинамил, 5-етоксикарбонил бутил, 3-аминопропил, -(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH, -(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3 или 1,6-хексан-бис- и
R4 представлява Н, Ci-C6 алканоил, салицилоил или ацетилсалицилоил, както и техни терапевтично приемливи соли.
4. Съединения с формула (VI) (O2NOCH2)„C(CH2OH)n(CH2COR5)o(COR5)P, (VI) в която R5 е (2-карбоксифенил)окси или (2-алкоксикарбонилфенил)окси и m до р са цели числа, за които важи: m+n+o+p = 4, m > 1 и о и/или р > 1, както и техни терапевтично поносими соли.
915/99-ПБ
5. Съединения с формула (VII) (HOCH2),(O2NOCH2)rC(CH2OR6)., (VII) в която R° е салицилоил или ацетилсалицилоил и q до s са цели числа, за които важи:
q+r+s = 4 и г както и s > 1, както и техни терапевтично поносими соли.
6. Съединения с формула (VIII), (O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR7)0(COR7)p (VIII) в която R7 е група с формула (IX),
R8 и R9 независимо един от друг са Ci-C6 алкил или заедно С1-Сб алкилен,
R10 е OH, NHR8R9, Ci-C6 алкокси, (2-карбоксифенил)окси, (2-алкоксикарбонилфенил)окси, (1-карбоксиметил-2диалкиламино)етокси, (1 -карбоксиметил-2триалкиламониев)етокси, (1 -алкоксикарбонилметил-2диалкиламино)етокси, (1 -алкоксикарбонилметил-2триалкиламониев)етокси и m до р са цели 4Hcnaq за които важи: m+n+o+p = 4, m> 1 и о и/или р > , както и техни терапевтично поносими соли.
7. Съединения с формулата (X), (X) в която R8 до R10 имат значенията дадени в претенция 6 и
915/99-ПБ
- 33 R11eNO2, както и техни терапевтично поносими соли.
8. Съединения с формула (XI), (XI) в която R8 до R11 имат значенията дадени в претенция 6 и 7 и
R12 означава Ci-Сб алкил, по-специално метил, етил или норм-пропил и
X е група способна да образува анион, която може да не присъства, ако функцията -COR10 притежава способността да образува вътрешни соли.
9. Съединения с формула (XII), (Н3С)Х СООН (ХП)
10. Съединения с формула (XIII), (НзО-фЛ СОО’ (ХШ)
11. Съединения с формула (XIV), в която R13 е Н или Ci-C6 алкил.
(XIV)
915/99-ПБ
12. Съединения с формула (XV), (HOCH2)q(O2NOCH2)rC(CH2OR14)s, (XV) в която R14 е ацилов остатък от съединение съгласно претенции 7 до 11, при което
R11 може да бъде допълнително Н, Ci-C6 алканоил, салицилоил или ацетилсалицилоил или
-CO-CH2-CH(OH)-CH2-NR8R9, и q до s са цели числа, за които важи:
q+r+s = 4, и г както и s > 1,
13. Съединения съгласно претенция 12 с формула (XVI), (XVI)
14. Съединения съгласно (XVII), претенция 12 с формула (XVII)
15. Съединения съгласно претенция 1 до 14, поспециално като съдоразширяващи, ендотелопротективни или средства инхибиращи агрегацията на тромбоцити.
16. Фармацевтично средство, характеризиращо се с това, че съдържа едно или повече съединения съгласно претенции 1 до 14.
17. Фармацевтично средство съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че съдържа едно или повече съединения съгласно претенции 1 до 14 в комбинация с други
915/99-ПБ
- 35 активни вещества използвани за лечение на сърдечни, съдови или заболявания на кръвообращението, по-специално такива с индикации на АСЕ-инхибитори, антисклерозни средства, антихипертензивни средства, бетаблокери, снижаващи нивото на холестерина, диуретици, калциеви антагонисти, разширяващи коронарните съдове, снижаващи нивото на липидите, периферни съдоразширяващи средства, инхибитори на фосфодиестеразата или инхибитори на тромбоцитната агрегация.
18. Използване на съединенията съгласно претенции 1 до 14 за производство на фармацевтично средство.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19725340 | 1997-06-11 | ||
| PCT/DE1998/001635 WO1998056759A2 (de) | 1997-06-11 | 1998-06-11 | Neue pentaerythritderivate, deren herstellung und verwendung sowie intermediate zur synthese derselben |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG104021A true BG104021A (bg) | 2000-07-31 |
Family
ID=7832585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG104021A BG104021A (bg) | 1997-06-11 | 1999-12-16 | Нови производни на пентаеритрит, получаването и използването им, както и междинни съединения за тяхната синтеза |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6365611B1 (bg) |
| EP (1) | EP0988282A2 (bg) |
| JP (1) | JP2002504903A (bg) |
| CN (1) | CN1266429A (bg) |
| AU (1) | AU8532198A (bg) |
| BG (1) | BG104021A (bg) |
| CA (1) | CA2293407A1 (bg) |
| DE (2) | DE19826781A1 (bg) |
| EA (1) | EA200000006A1 (bg) |
| EE (1) | EE9900568A (bg) |
| HR (1) | HRP980313A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0002925A3 (bg) |
| IL (1) | IL133410A0 (bg) |
| NO (1) | NO996128L (bg) |
| NZ (1) | NZ501414A (bg) |
| PL (1) | PL337775A1 (bg) |
| SK (1) | SK169599A3 (bg) |
| TR (2) | TR199903054T2 (bg) |
| WO (1) | WO1998056759A2 (bg) |
| ZA (1) | ZA985064B (bg) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1306184B1 (it) * | 1999-08-05 | 2001-05-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Nitrilossi derivati della (r) e (s)-carnitina. |
| DE19950483A1 (de) * | 1999-10-19 | 2001-05-10 | Isis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propanal |
| US20040009944A1 (en) * | 2002-05-10 | 2004-01-15 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Methylated immunostimulatory oligonucleotides and methods of using the same |
| US20040013649A1 (en) * | 2002-05-10 | 2004-01-22 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Cancer vaccines and methods of using the same |
| AU2004280143A1 (en) * | 2003-10-11 | 2005-04-21 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Methods and compositions for enhancing innate immunity and antibody dependent cellular cytotoxicity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3419571A (en) * | 1966-04-06 | 1968-12-31 | Warner Lambert Pharmaceutical | Method for relieving coronary insufficiency |
| DE3836021A1 (de) * | 1988-10-22 | 1990-05-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | Arzneimittel enthaltend nitroxyalkylamine mit amidfunktion und verfahren zur herstellung dieser verbindungen |
| DE19515970A1 (de) | 1995-05-02 | 1996-11-07 | Bayer Ag | Acetylsalicylsäurenitrate |
| BR9715045A (pt) | 1996-10-10 | 2001-01-16 | Isis Pharma Gmbh | Novos derivados de pentaeritritol, processo de produção e uso e formas intermediárias para sìntese |
-
1998
- 1998-06-11 TR TR1999/03054T patent/TR199903054T2/xx unknown
- 1998-06-11 EE EEP199900568A patent/EE9900568A/xx unknown
- 1998-06-11 EP EP98936180A patent/EP0988282A2/de not_active Withdrawn
- 1998-06-11 CN CN98808056A patent/CN1266429A/zh active Pending
- 1998-06-11 DE DE19826781A patent/DE19826781A1/de not_active Withdrawn
- 1998-06-11 TR TR2000/03352T patent/TR200003352T2/xx unknown
- 1998-06-11 AU AU85321/98A patent/AU8532198A/en not_active Abandoned
- 1998-06-11 IL IL13341098A patent/IL133410A0/xx unknown
- 1998-06-11 CA CA002293407A patent/CA2293407A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-11 DE DE19880813T patent/DE19880813D2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 NZ NZ501414A patent/NZ501414A/en unknown
- 1998-06-11 HR HR19725340.7A patent/HRP980313A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-06-11 JP JP50133099A patent/JP2002504903A/ja active Pending
- 1998-06-11 ZA ZA985064A patent/ZA985064B/xx unknown
- 1998-06-11 US US09/445,782 patent/US6365611B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-11 WO PCT/DE1998/001635 patent/WO1998056759A2/de not_active Application Discontinuation
- 1998-06-11 EA EA200000006A patent/EA200000006A1/ru unknown
- 1998-06-11 HU HU0002925A patent/HUP0002925A3/hu unknown
- 1998-06-11 SK SK1695-99A patent/SK169599A3/sk unknown
- 1998-06-11 PL PL98337775A patent/PL337775A1/xx unknown
-
1999
- 1999-12-10 NO NO996128A patent/NO996128L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-12-16 BG BG104021A patent/BG104021A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1266429A (zh) | 2000-09-13 |
| TR200003352T2 (tr) | 2001-02-21 |
| DE19826781A1 (de) | 1998-12-17 |
| IL133410A0 (en) | 2001-04-30 |
| NZ501414A (en) | 2001-12-21 |
| NO996128D0 (no) | 1999-12-10 |
| NO996128L (no) | 1999-12-10 |
| US6365611B1 (en) | 2002-04-02 |
| ZA985064B (en) | 1998-08-28 |
| HUP0002925A2 (hu) | 2001-07-30 |
| WO1998056759A2 (de) | 1998-12-17 |
| JP2002504903A (ja) | 2002-02-12 |
| EP0988282A2 (de) | 2000-03-29 |
| HUP0002925A3 (en) | 2002-11-28 |
| AU8532198A (en) | 1998-12-30 |
| CA2293407A1 (en) | 1998-12-17 |
| TR199903054T2 (xx) | 2000-07-21 |
| EA200000006A1 (ru) | 2000-08-28 |
| WO1998056759A3 (de) | 1999-09-16 |
| PL337775A1 (en) | 2000-09-11 |
| EE9900568A (et) | 2000-08-15 |
| HRP980313A2 (en) | 1999-04-30 |
| DE19880813D2 (de) | 2000-05-31 |
| SK169599A3 (en) | 2000-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2535150C (en) | Non-hygroscopic, stable meldonium salts, method of preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| JP5043433B2 (ja) | プロスタサイクリン類似体の送達のための化合物及び方法 | |
| RU2128160C1 (ru) | Трометаминная соль (+)-(s)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция | |
| RU2240997C2 (ru) | Соли нитроксипроизводных и фармацевтические составы на их основе | |
| AU2669092A (en) | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs | |
| US4671901A (en) | Orally effective ion chelators | |
| TW201902507A (zh) | 治療病毒感染之組合療法 | |
| ZA200600617B (en) | Meldonium salts, method of their preparation and pharmaceutical composition on their basis | |
| BG104021A (bg) | Нови производни на пентаеритрит, получаването и използването им, както и междинни съединения за тяхната синтеза | |
| WO1999061018A1 (en) | Use of benzofuroxan derivatives in treating angina pectoris | |
| US6180664B1 (en) | Pentaerythritol derivatives, their production and use and intermediates for their synthesis | |
| FR2483929A1 (fr) | Nouvelles adenosines n6-substituees utiles comme medicaments antihypertenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation | |
| CZ9904380A3 (cs) | Nové deriváty pentaerythritolu, jejich výroba a použití a meziprodukty pro jejich synté | |
| JPH0615553B2 (ja) | ジヒドロピリジン−５−ホスホンアミド酸類 | |
| JPH0211592A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル | |
| US3461211A (en) | Lipotropic compositions and their administration | |
| AU2022346020A1 (en) | Prodrug of pyrrolidone derivatives as glucokinase activator | |
| EP2702037A1 (en) | 4-[(haloalkyl)(dimethyl)ammonio]butanoates and use thereof in the treatment of cardiovascular disease | |
| JPS63146857A (ja) | ピログルタミド誘導体及び製法 | |
| DE19830006A1 (de) | Pentaerythritolderivate und Intermediate zu deren Herstellung | |
| DE19726812A1 (de) | Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben |