DE19950483A1

DE19950483A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propanal

Info

Publication number: DE19950483A1
Application number: DE1999150483
Authority: DE
Inventors: Ulrich Hess; Holger Brosig; Gerd Koenig; Michael Stoeter
Original assignee: Isis Pharma GmbH
Current assignee: Puren Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1999-10-19
Filing date: 1999-10-19
Publication date: 2001-05-10
Also published as: WO2001028975A3; WO2001028975A2; DE10083167D2; AU2148301A

Abstract

Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propanal.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)- propanal.

Bekannter technischer Hintergrund

Die Verbindung 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propanal wurde kürzlich als für biochemische Testsysteme nützliche Verbindung beschrieben (DE 198 27 981.7 - unveröffentlicht). Bekannt ist, daß eine Vielzahl pathologischer Prozesse und Erkrankungen, insbesondere des menschlichen Organismus, mit der Bildung und der Wirkung freier Radikale einhergehen oder durch sie hervorgerufen werden (Ernster, Chem. Scr. 26 (1986), 525; Elstner, Sauerstoff abhängige Erkrankungen und Therapien, BI Wiss. Verlag (1993); Elstner, Geriatrie Fortbildg. 3 (1999), 11). Weiterhin ist bekannt, daß der Metabolismus organischer Nitrate im allgemeinen mit der vermehrten Bildung von Superoxidradikalen und Peroxinitrit verbunden ist (Feelisch et al., Methods in Nitric Oxide Research, John Wiley & Sons (1996)).

Darlegung der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 3-Nitryloxy-2,2- bis(nitryloxymethyl)-propanal bereitzustellen. Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propanal, in welchem Pentaerythrityltetranitrat (PETN) mit einem Radikal umgesetzt und der Aldehyd isoliert wird. Zur Umsetzung des PETN sind diskrete Einzelradikale oder komplexe Radikalsysteme geeignet, die befähigt sind, PETN selbst in eine radikalische Spezies, insbesondere durch Wasserstoffabstraktion, zu überführen. Ein besonders geeignetes Radikal ist dabei Diphenylpikrylhydrazyl. Weitere geeignete Radikale sind Radikalspezies, welche im allgemeinen als reaktive Sauerstoffspezies (ROS) bezeichnet werden. Die Methoden zur Erzeugung, Darstellung und Handhabung all dieser Radikalspezies sind umfangreich beschrieben und dem Fachmann bekannt. Bei der erfindungsgemäßen Herstellung der Zielverbindung ist unter Umständen darauf zu achten, daß der gebildete Aldehyd nicht durch das gewählte Reaktionssystem selbst weiter oxidiert wird. Dem Fachmann sind geeignete Addukte und Verbindungen von Aldehyden bekannt, deren Verwendung es erlaubt, den Aldehyd aus dem Reaktionssystem abzufangen und/oder abzutrennen. Hierfür besonders geeignete Addukte sind Hydrazone, insbesondere das 2,4- Diphenylhydrazon. Die Isolierung, Handhabung und Weiterverwendung der Zielverbindung selbst kann durch klassische Aldehydreaktionen erfolgen.

Überraschenderweise zeigte es sich, daß PETN zur Bildung von Radikalen befähigt ist. Diese PETN- Radikale sowie deren Verwendung als Radikalquelle oder als Radikalfänger liegen gleichfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung. Sie sind besonders geeignet, als Substrate und Agenzien in Synthesen z. B. bei Dimerisationsreaktionen mit anderen Radikalen bzw. miteinander oder in biochemischen Testsystemen zu dienen. Diese oben beschriebene Fähigkeit zur Radikalbildung und zum Radikalfang unterscheidet das umfangreich als Therapeutikum genutzte PETN vor allem von anderen therapeutisch angewandten organischen Nitraten wie dem Isosorbiddinitrat (ISDN) oder dem Isosorbidmononitrat (ISMN). PETN wirkt somit nicht nur antioxidativ (Redoxreaktionen), sondern darüber hinaus auch als Radikalfänger. Dem Fachmann ist daher sofort ersichtlich, welches breite therapeutische Potential ein Radikalfänger solcher Qualität im Hinblick auf die Mannigfaltigkeit von mit Radikalwirkungen verbundenen pathologischen Prozessen und Erkrankungen hat. Auf die Publikationen und Monographien Ernster, Chem. Scr. 26 (1986), 525, Elstner, Sauerstoff abhängige Erkrankungen und Therapien, BI Wiss. Verlag (1993), Feelisch et al., Methods in Nitric Oxide Research, John Wiley & Sons (1996) sowie Elstner, Geriatrie Fortbildg. 3 (1999), 11 wird in diesem Zusammenhang zur Beschreibung therapeutischer Anwendungen ausdrücklich und beispielhaft, insbesondere hinsichtlich der zu behandelnden Erkrankungen und Zustände, Bezug genommen. Die vorliegende Erfindung erweitert die Anwendungsgebiete von PETN weit über bisher beschriebene Verwendungen hinaus. Beispielhaft seien hier nur entzündliche oder neurodegenerative Prozesse genannt.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausführung näher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 Reaktion verschiedener Verbindungen mit Diphenylpikrylhydrazyl (DPPH)

Die zu untersuchenden Stoffe wurden in DMF gelöst und mit einer Lösung vom DPPH in DMF versetzt.

Verbindung
Farbumschlag (blau → gelb)
PETN	+
ISDN	-
ISMN	-

Beispiel 2

PETN und DPPH wurden in stöchiometrischen Mengen in DMF zur Reaktion gebracht und die Reaktionsprodukte mittels Griess-Reagenz, Nitron und 2,4-Diphenylhydrazin untersucht. Es wurden Nitrit und das und 2,4-Diphenylhydrazon des 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propanals erhalten. Nitratbildung wurde nicht nachgewiesen.

Beispiel 3

In einem geeigneten Mischer werden 10 g (a), 50 g (b), oder 80 g (c) PETN, 100 g Laktose, 30 g mikrokristalline Cellulose, 25 g Maisstärke, 5 g Talkum, 5 g Siliziumdioxid und 2 g Magnesiumstearat homogen gemischt. Das Mischgut wird bei einer Preßkraft von 10-30 kN zu Tabletten mit einer Sollmasse von 177 mg (a), 217 mg (b) oder 247 mg (c) verpreßt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propanal, dadurch gekennzeichnet, daß Pentaerythrityltetranitrat mit einem Radikal umgesetzt und der Aldehyd isoliert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Radikal Diphenylpikrylhydrazyl ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Aldehyd als Hydrazon isoliert wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Aldehyd als 2,4-Dinitrophenyl hydrazon isoliert wird.

5. Verfahren zur Herstellung von Pentareythrityltrinitrat oder von 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)- propionsäure, dadurch gegenzeichnet, daß Pentaerythrityltetranitrat mit einem Radikal umgesetzt und der erhaltene Aldehyd

a) zu Pentareythrityltrinitrat reduziert oder
b) zu 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propionsäure oxidiert wird.

6. Verwendung von Diphenylpikrylhydrazyl zur Herstellung von Radikalen des Pentaerythrityltetranitrats, 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propanal, Pentareythrityltrinitrat oder 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propionsäure.

7. Radikale des Pentaerythrityltetranitrats.

8. Verwendung von Pentaerythrityltetranitrat oder von Radikalen des Pentaerythrityltetranitrats als Radikalquelle oder Radikalfänger.

9. Verwendung von Pentaerythrityltetranitrat oder von Radikalen des Pentaerythrityltetranitrats nach Anspruch 8 in chemischen, insbesondere präparativen, analytischen sowie biochemischen, pharmakologischen, medizinischen und/oder pharmazeutischen Test- und/oder Applikationssystemen.

10. Pharmazeutische Mittel enthaltend Pentaerythrityltetranitrat als Radikalfänger.