CZ9904380A3 - Nové deriváty pentaerythritolu, jejich výroba a použití a meziprodukty pro jejich synté - Google Patents

Abstract

Nové sloučeniny odvozené od pentaerythritolu, které se mohou používat jako farmaceuticky účinné látky, zejména k léčení srdečních/oběhových onemocnění

Description

Oblast techniky

I .

, Předložený vynález se týká nových derivátů pentaerythritolu, jejich výroby a použití a meziproduktů pro jejich syntézu, které se mohou využívat zejména jako léčiva.

Dosavadní stav techniky

Organické estery kyseliny dusičné, jako glyceroltrinitrát (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151 (1879)), pentaeryťhrityltetranitrát (PETN) (Risemann et al., Circulation, sv. XVII, 22 (1958), US-PS-2 370 437), isosorbid-5-mononitrát (ISMN) (DE-OS-22 21 080, DE-OS-27 51 934, DE-OS-30 28 873, DE-PS-29 03 927, DE-OS-31 02 947, DE-OS-31'24 410, EPAl-045 076, EP-A1-057 847, EP-A1-059 664, EP-A1-064 194, EPAl-067 964, EP-A1-143 507, US-PS-3 886 186, US-PS-4 065 488, US-PS-4 417 065, US-PS-4 431 829), isosorbiddinitrát (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog..Scand. 15, 173 (1948)), propatylnitrát (Médard, Mem. Poudres 35: 113 (1953)), trolnitrát (FR-PS-984 523) nebo nicorandil (US-PS-4 200 640) a podobné sloučeniny jsou vazodilatátory, které zčásti již' desetiletí x nacházejí nejširší terapeutické použití hlavně při indikaci angíny pectoris, popřípadě ischemické srdeční nemoci (IHK) (Nitrangin®, Pentalong®, Monolong® apod.). Rovněž se popisují další pentaerythritylnittráty a také jejich získávání (Sime-cek, Coli. Czech. Chem. Comm. 27 (1962),

363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77(1955) 751).

Srovnatelnou a zlepšenou farmakologickou účinnost při • · použití ve výše uvedených in-dikačních oblastech mají vykazovat organické nitráty nového typu, jako například SPM 3672 (N-[3-nitrátopivaloyl]-L-cys-tein-ethylester (US-PS-5 284 872) a také jejich deriváty. Dále je známa výroba 3nitrylóxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propionové kyseliny a jejího methylesterů (Nec. Chem. Prum. (1978), 28(2), 84). Galenické zpracování organických nitrátů na farmaceutické přípravky k léčení angíny pectoris, popří-padě ischemickě srdeční nemoci, je obecně známo. Provádí se pomocí pracovních způsobů a předpisů, které jsou pro farmaceutického odborníka obecně běžné, přičemž výběr využívaných technologií a používaných galenických farmaceutických pomocných látek se v první řadě řídí podle zpracovávané účinné látky. Přitom mají zvláštní význam problémy jejích fyzikálně-chemických vlastností, zejména, jak je známo, podezřelých vlastností výbušnin na bázi organických nitrátů, což vyžaduje dodržování zvláštních bezpečnostních opatření a zvláštních zpracovatelských technologií; zvolené aplikační formy, žádoucího trvání působení a zabránění inkompatibilitám léčiv a pomocných látek. Pro léčiva s indikací angíny pectoris, popřípadě ischemické nemoci srdce se popisuje především perorální, parenterální, sublinguální nebo transdermální aplikace ve formě tablet, dražé, kapslí, roztoků, sprejů nebo náplastí (DD-A5-293 492, DE-AS-26 23 800, DE-OS33 25 652, DE-OS-33 28 094, DE-PS-40 07 705, DE-OS-40 38 203, přihláška JP 59/10513 (1982)). Kromě dlouhodobě známých využití nitrozně působících substancí se popisuje jejich použití k léčení a prevenci onemocnění, která mají svou příčinu v patologicky zvýšených koncentracích aminokyselin obsahujících síru v tělesných tekutinách. Tyto chorobné stavy, vyvolané vrozenými nebo získanými defekty v metabolismu těchto aminokyselin a charakterizované zvýšenými koncentracemi uvedených aminokyselin v krvi a moči (homocys• · · ·

teinurie), jsou zhrnuty pod pojmem homocysteinemie (W0-A192/18002. Nedávno se popsalo použití určitých organických esterů kyseliny dusičné prostředků protektivních pro endotel (DE-A1-44 10 997) a také jako prostředků k léčení erektilní dysfunkce (WO-A1-96/32118) . Dále je známo, že 3-amino-l,2, 4oxadiazol-5-ony jsou vhodné jako proléčiva pro hydroxyguanidiny (Rehse et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329,

535 (1996)). Na jedné straně mají dosud známe organické nitrát (estery kyseliny dusičné) řadu terapeutických nevýhod. Například lze sledovat takzvanou nittrátovou toleranci,

Z tj. pokles účinku nitrátů při vysokém dávkování nebo při aplikaci dlouhodobě působících nitrátů. Rovněž je možno pozorovat vedlejší účinky, jako jsou bolesti hlavy, závratě, nevolnost, pocit slabosti, zčervenání kůže, a také hrozí nebezpečí silnějšího poklesu krevního tlaku s reflektorickou tachykardií (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1991). Na druhé straně má PETN jako účinná látka řadu vynikajících vlastností, které zdůvodňují přednostní použití této sloučeniny jako farmaka ve srovnání s jinými organickými nitráty, přičemž však lze sledovat omezenou biologickou dostupnost této účinné látky (Řada spisů „Pentaerthrityltetranitrat , Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1994 až 1995). Lipofilní organické nitráty jsou účinné zpravidla jenom krátkou dobu v důsledku rychlejšího metabolického odbourávání na méně účinné, popřípadě neúčinné produkty biotransformace (Bonn, „Pharmakokinetik organischer Nitráte v „Pentaerthrityltetranitrat, Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1995) .

Úkolem vynálezu je poskytnutí nových, sloučenin odvozených od pentaerythritolu s farmakologický výhodnými účinky.

Podstata vynálezu

Úkol vynálezu se řeší pomocí nových sloučenin vzorců (I) a (III) (O₂NOCH₂) _mC (CH₂OH) _n (CH₂COR¹) o (COR¹) p (O₂NOCH₂) _mC (CH₂OH) _n (CH₂COR³) o (COR³) p kde

R¹ představuje skupinu vzorca (li;

,°Á ^N<s'^N'_R2 (I) (III) (II) popřípadě

R³ představuje skupinu vzorca (IV)

NH (IV) kde

R² představuje Ci-alkyl až C₂₀-alkyl, zejména methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-oktyl, benzyl, cyklohexylmethyl, 4-chlorbenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-fenyethyl, 3-fenylpropyl, 3-cyklohexylpropyl, 3-ftalimidylpropyl, 1-naftylmethyl, cinnamyl, 5-ethoxykarbonylbutyl, 3-aminopropyl, • ·

-(CH₂)₃CH(NHCOCH₃)COOH, ~(CH₂)₃CH(NHCOCH₃)COOCH₃ nebo

1,6-hexan-bis- a m až p jsou celá čísla, pro která platí: m + η + o + p = 4, m > 1 a o a/nebo p > 1.

Přednostními jsou přitom sloučeniny, kde R² představuje n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, benzyl, 2- fenyethyl, 3-fenylpropyl, 3-ftalimidylpropyl nebo 5-ethoxykarbonylbutyl.

Výchozím produktem syntézy sloučenin vzorců (I) a (III) je pentaerythritol, popřípadě jeho estery s kyselinou dusičnou, a to pentaerythritylmononitrát (PEMN), pentaerythrityldinitrát (PEDN), pentaerythrittrinitrát (PETriN) a pentaerythrityltetranitrát (PETN), které jsou zase synteticky dostupné s dobrými výtěžky o sobě známými způsoby (Šimeček, Coli. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 751). Sloučeniny PEMN, PEDN a PETriN se převádějí úplnou, popřípadě parciální oxidací existujících hydroxymethylových skupin na příslušné trikarboxylové, dikarboxylové nebo monokarboxylové kyseliny, ze kterých se popřípadě parciální hydrazinolýzou příslušné nitrátové funkční skupiny získávají příslušné deriváty s nitroxyskupinou, hydroxyskupinou a také karboxyskupinou. Tvorba sloučenin vzorců (I) a (III) se uskutečňuje metodami a způsoby syntézy, které jsou pro odborníka běžné, například známými reakcemi za tvorby esterů a amidů. Jako další žádoucí výchozí látky slouží sloučeniny vzorce (IV.1), (schéma 1), kterých syntéza je popsána v Rehse et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 535 (1996), kde se odvolává na objev tohoto zveřejnění a kde kromě toho se může jeden nebo dva atomy vodíku aminoskupiny nahradit vhodnou odstupující skupinou, a také sloučeniny vzorce (V)

• · · · ·	9 9	9 999	9 · '	• ·
• · ·	9	9 9	• ·	9	•
• 9	9	9 9	* 9	9	«
				•
• 9 999 9	9 9 9	9 9 9 9 9	9 9 9 » '	9 9 9	•

kde

T₄

OR⁴ (V)

R^z má význam uvedený u vzorce (I) a

R⁴ představuje H nebo vhodnou odstupující skupinu, které je možno s dobrými výtěžky získat ze sloučenin vzorce (IV.1) podle reakčního schématu 1.

Schéma 1:

HjN-CN	V-O-V H	RzBr	R2
HjN-OH	OH 1 0 íj II H HjC O N NH2 R2	- C,H,OH	(IV.1,
		N \ R* NH2
+ NaNO2. + 2H*	°^θ'Ν R^ ΝΞΝ	Δ. + Η,Ο	0^°'N H v R^ OH
-2H20,-Na*	-H*

Sloučeniny vzorce (V)

OR⁴ (V) kde ,2

R má význam uvedený u vzorce (I) a

R⁴ představuje H, Ci-alkanoyl až C₆-alkanoyl, salicyloyl • · · · 0 0 · · · · '00' ·· • 0 · · 0 · 0 * • 0 ' 0 · · 0 · * 0 00 0 000 0 0 0 0 0000 0000

0 · · · 0 0 0 0 nebo acetylsalicyloyl, jsou samostatným vytvořením vynálezu. Přednostními jsou přitom sloučeniny, kde R² představuje n-butyl, n-pentyl, nhexyl, benzyl, 2-fenyethyl, 3-fenylpropyl, 3-ftalimidylpropyl nebo 5-ethoxykarbonylbutyl. Dále jsou přednostními sloučeniny, kde R⁴ představuje salicyloyl nebo acetylsalicyloyl a také sloučeniny, kde R² představuje n-butyl, n-pentyl, nhe-xyl, benzyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 3ftalimidylpropyl nebo 5-ethoxykarbonylbutyl a R⁴ představuje salicyloyl nebo acetylsalicyloyl.

K řešení úkolu vynálezu vedou rovněž sloučeniny vzorce (VI) (O2NOCH2)_mC (CH₂OH) _n (CH₂COR⁵)o (COR⁵) p (VI) kde .·

R⁵ představuje (2-karboxyfenyl)oxyskupinu nebo (2-alkoxykarbonylfenyl)oxyskupinu a m až p jsou celá čísla, pro která platí: m+n+o+p=4, m > 1 a o a/nebo p > 1, dále sloučeniny vzorce (VII)

- (HOCH₂) _q (O2NOCH2) _rC (CH₂OR⁶) _s (VII) kde.

R⁶ představuje salicyloyl nebo acetylsalicyloyl a q až s jsou celá čísla, pro která platí: q+r+s=4a r a s > 1, dále sloučeniny vzorce (VIII) • · · (O2NOCH2) _mC (CH₂OH) _n (CH2COR⁷) o (COR⁷) p (VIII) kde

R⁷ představuje skupinu vzorce (IX)

R⁸ a R⁹ představují nazávisle na sobě Ci-alkyl až C₆-alkyl nebo dohromady Ci-alkylen až C₆-alkylen,

R¹⁰ představuje OH, NHR⁸R⁹, Ci-alkoxyskupinu až Cg-alkoxyskupinu, (2-karboxyfenyl)oxyskupinu, ,(2^alkoxykarbonylfenyl)oxyskupinu, (l-karboxymethyl-2-dialkylamino)ethoxyskupinu, (l-karboxymethyl-2-trialkylamonium)ethoxyskupinu, (l-alkoxykarbonylmethyl-2-dialkylaminq)ethoxyskupinu, (l-alkoxykarbonylmethyl-2-trialkylamonium)ethoxyskupinu a m až p jsou celá čísla, pro která platí: m+n + o + p = 4, m > 1 a o a/nebo p > 1.

Zvláštním vytvořením předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce (X)

(X) ·« kde

R⁸ až R¹⁰ mají význam uvedený u vzorce (IX) a R¹¹ představuje NO₂, a rovněž od nich odvozené sloučeniny vzorce (XI)

(XI) kde

R¹² dodatečně představuje Ci-alkyl až C₆-alkyl, zejména methyl, ethyl nebo n-propyl a

X představuje skupinu schopnou tvorby aniontů, která nemusí být přítomná, když funkční skupina -COR¹⁰ má schopnost tvořit vnitřní: soli.

Obzvláště přednostními jsou sloučeniny vzorce (XII)

0N0₂ vzorce (XIII) (H₃C)₃N*· cr ČOOH (XII)

(XIII) a vzorce (XIV) (H₃C)₃ř

(h₃c)₃n⁺ coor¹³

Cl' (XIV) kde představuje H nebo Ci-alkyl až C₆-alkyl.

K řešení úkolu vynálezu přispívají zejména sloučeniny vzorca (XV) (HOCH₂) _q (O₂NOCH₂) _rC (CH₂COR¹⁴) _s (XV) kde představuje acylový zbytek sloučeniny vzorců (X) až (XIV), přičemž

R¹¹ může dodatečně představovat H, Ci-alkanoyl až C₆-alkanoyl, salicyloyl nebo acetylsalicyloyl nebo -CO-CH₂-CH (OH) -CH₂-NR⁸R⁹, a q až s jsou celá čísla, pro která platí: q + r + s = 4a r a s > 1, především sloučeniny vzorce (XVI) o₂no o₂no

,ono₂ ono₂ o

Cln⁺(ch₃)₃ (XVI)

a sloučeniny vzorce (XVII)

Podle podmínek způsobu a výchozích látek se konečný produkt získává buď jako volná kyselina, nebo zásada, adiční sůl se zásadou nebo s kyselinou, popřípadě betain, které jsou v rozsahu vynálezu. Mohou se tedy získat kyselé, zásadité, neutrální nebo smíšené soli a rovněž hydráty. Na jedné straně se mohou dané soli proměňovat o sobě známým způsobem na volné kyseliny nebo zásady za použití příslušných prostředků nebo výměnou iontů. Na druhé straně mohou získané volné kyseliny nebo zásady tvořit soli s organickými nebo anorganickými zásadami nebo kyselinami. Při výrobě adičních solí se zásadami se používají především takové zásady, které tvoří vhodné terapeuticky kompatibilní soli. Takovými zásadami “jsou například hydroxidy nebo hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, amoniak a aminy. Při výrobě adičních soli s kyselinami se rovněž přednostně používají takové kyseliny, které tvoří vhodné terapeuticky kompatibilní soli. Takovými kyselinami jsou například halogenovodíkové kyseliny, sulfonové kyseliny, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a kyselina chloristá, dále alifatické, acyklické, aromatické, heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, například mravenčí kyselina, octová kyselina, propionová kyselina, jantarová kyselina, glykolová kyselina, mléčná • * • ·

kyselina, jablečná kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, glukonová kyselina, cukrová kyselina, glukuronová kyselina, askorbová kyselina, maleinová kyselina, hydroxymaleinová kyselina, pyrohroznová kyselina, fenyloctová kyselina, benzoová kyselina, p-aminobenzoová kyselina, antranilová kyselina, p-hydroxybenzoová kyselina, salicylová kyselina, acetylsalicylová kyselina, p-aminosalicylová kyselina, embonová kyselina, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, hydroxyethansulfonová kyselina, ethylensulfonová kyselina, halogenbenzensulfonová kyselina, toluensulfonová kyselina, naftylsulfonová kyselina nebo sulfanilová kyselina, a také aminokyseliny, jako například methionin, tryptofan, lysin nebo arginin. Tyto a jiné soli nových sloučenin mohou sloužit jako prostředek k čištění získaných volných kyselin nebo zásad. Soli kyselin nebo zásad se mohou tvořit a oddělovat z roztoků a potom se může volná kyselina nebo zásada získat z nového roztoku soli v čistějším stavu. Kvůli vztahu mezi novými sloučeninami v jejich volné formě a jejimi solemi patří soli do rozsahu vynálezu. Některé nové , sloučeniny mohou podle výběru výchozích látek a způsobu existovat jako optické isomery nebo racemát (nebo když obsahují alespoň dva asymetrické atomy uhlíku, mohou existovat jako směs isomerů (racemátová směs). Získané směsi isomerů (racemátové směsi) se mohou pomocí chromatografie nebo frakcionované krystalizace dělit na dva stereoisomerní (diastereomerní) čisté racemáty. Získané racemáty se mohou dělit o sobě známými metodami, jako překrystalizováním z opticky aktivního rozpouštědla, použitím mikroorganismů, reakcí s opticky aktivními činidly za tvorby sloučenin, které se mohou dělit, dělením na bázi rozdílných rozpustností diastereoisomerů. Vhodnými opticky aktivními činidly jsou L- a Dformy vinné kyseliny, di-o-tolylvinné kyseliny, jablečné kyseliny, mandlové kyseliny, glukonové kyseliny, cukrové ··<·

kyseliny, glukuronové kyseliny, kafrsulfonové kyseliny, chininové kyseliny nebo binaftylfosforečné kyseliny. Izoluje se zejména aktivnější část obou antipodů. Výchozí látky jsou známy nebo se mohou, když mají být nové, získat o sobě známými metodami. Současně je možné použití farmakologicky kompatibilních derivátů všech výše uvedených sloučenin. Především obvyklé adiční sloučeniny, soli nebo enzymaticky, popřípadě hydrolyticky štěpitelné sloučeniny, jako jsou estery, amidy, hydrazidy, například získané N-aminací (DDBl-230 865 a DD-A3-240 818) příslušných aminosloučenin, hydraziniumsoli a podobné, představují, pokud se výše ještě neuvádí, možné variace.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou klinicky využívat samotné nebo jako část galenického přípravku, jako jednotlivá účinná látka ve vzájemné kombinaci, popřípadě kombinované se známými srdečními/oběhovými nebo cévními terapeutiky, jako jsou například inhibitory ACE, antisklerotika, antihypertenziva, betablokátory, prostředky snižující hladinu cholesterolu, diuretika, antagonisty kalcia, koronární dilatátory, prostředky ke snížení hladiny lipidů, periférní vazodilatátory, inhibitory fosfodiesterázy, zejména -(V)-, nebo inhibitory agregace trombocytů, nebo s jinými, rovněž jako srdeční/oběhová terapeutika používanými substancemi. Příprava galenických přípravků nastává přitom podle pracovních způsobů a předpisů, které jsou pro farmaceutického odborníka obecně běžné, přičemž výběr použitých technologií a použitých galenických pomocných látek se řídí v první řadě podle zpracovávané účinné látky. Přitom mají zvláštní význam problémy jejích fyzikálně-chemických vlastností, zvolené aplikační formy, žádoucího trvání působení, místa účinku a zabránění inkompatibilitám léčiv a pomocných látek. Proto je úkolem odborníka na základě známých parametrů látek a způso14 ···« ·9 ··<· • '· · · • · · *

bu zvolit o sobě triviálním způsobem lékovou formu, pomocné látky a technologii výroby. Příslušná léková forma má být přitom vytvořena tak, aby k dosažení terapeutické hladiny léčiva v krevní plazmě obsahovala danou účinnou látku v množství, které umožňuje, aby se denní dávka systémů s řízeným uvolňováním rozdělila na 1 až 2 a při jiných lékových formách až na 10 jednorázových dávek. Vhodná je rovněž kontinuální aplikace pomocí dlouhodobé infuze. K dosažení efektů protektivních pro endotel je potřebná snaha o obecně dlouhotrvající hodnoty hladiny látek v krvi. Podle vynálezu se mohou uvedené sloučeniny aplikovat především orálně, intravenózně, parenterálně, sublinguálně nebo transdermálně. Daný léčivý přípravek se připravuje přednostně v kapalné nebo pevné formě. K tomu jsou vhodné roztoky, zejména k přípravě kapek, injekcí nebo aerosolových sprejů, dále suspenze, emulze, sirupy, tablety, tablety potahované filmem, dražé, kapsle, pelety, prášky, pastilky, implantáty, čípky, krémy, gely, masti, náplasti nebo jiné transdermální systémy. Farmaceutické přípravky obsahují obvyklé galenicky použitelné organické nebo anorganické nosiče a pomocné látky, které by samy měly být chemicky indiferentní vůči daným účinným látkám. Chemická derivatizace při nanášení na nosné materiály je také zahrnuta, to se týká zejména tvorby aduktů se sacharidovými deriváty, jako kroskarmelózami nebo cyklodextriny. Vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami jsou, aniž by byly na tyto omezeny, voda, roztoky solí, alkoholy, rostlinné oleje, polyethylenglykoly, želatina, laktóza, amylóza, stearan hořečnatý, mastek, vysoce disperzní oxid křemičitý, parafin, monoacylglyceroly a diacylglyceroly mastných kyselin, deriváty celulózy, polyvinylpyrrolidon a podobně. Přípravek se může sterilizovat a když je to potřebné, může se smíchat s pomocnými látkami, jako jsou plniva, spojiva, kluzné prostředky, mazadla forem, mazadla, rozvolňo15

vadla, vlhčiva, adsorpční prostředky nebo protirozvolňovací prostředky, konzervační látky, stabilizátory, emulgátory, solubilizátory, soli k ovlivňování osmotického tlaku, pufrové roztoky, barviva, vonné látky, aromatické látky nebo sladidla. Farmaceutický odborník provede na základě daných parametrů látek vhodný výběr pro zabránění inkompatibilitám léčiv a pomocných látek.

Zjistilo se, že sloučeniny podle vynálezu překvapivě vykazují žádoucí vlastnosti. Kromě toho se částečně vyznačují optimalizovaným uvolňováním NO, například svým diferencovaným obsahem redukčně biotransformujících prekurzorových skupin NO nebo zlepšeným vícefázovým uvolňováním NO a zvýšenou lipofilií nebo hydrofilií podle účelu použití a také farmakodynamickým snížením předběžného zatížení, sníženým nárastem endotelínu v plazmě, výraznou inhibicí agregace trombocytů pomocí skupin aktivních vůči trombocytům a, také v subhemodynamické dávce, účinkem protektivním pro endotel. Obzvláště výhodná je přitom ta skutečnost, že sloučeniny podle vynálezu se vyznačují dobrou penetrací přes fyziologické membrány. Dále se zjistilo, že především sloučeniny odvozené od karboxylových sloučenin a také jejich soli, popřípadě kvartérní amoniové sloučeniny se dají dobře zpracovávat na galenické přípravky ve formě sprejů a injekčních roztoků. Sloučeniny použité podle vynálezu ukazují při funkčních výzkumech na izolovaných krevních cévách (aorta králíka) překvapivě vysokou vazodilatační vlastnost při zlepšené biologické dostupnosti a zvýšené hydrofilií a také snadnější biotransformaci na konečné metabolity, přičemž tyto konečné metabolity jsou obecně dobře kompatibilními a ubikvitními, tělu vlastními sloučeninami. Vyznačují se jako překvapivě silné hydrofilní nitrátové vazodilatátory, které mají větší poločas rozpadu při zlepšené biologické dostup···

0« 00·· ·· ·♦

0 0 0 0 ·0· 0 00 0 000· 0.00 0 000 00 · 0 0 0 0 0 0000 nosti ve srovnání s lipofilnějšími nitráty. Bylo překvapující, že sloučeniny podle vynálezu na jednu stranu způsobují silný farmakodynamický efekt typický pro lipofilní organické nitráty bez jeho výrazného krátkodobého účinku, na druhou stranu vykazují dlohodobý účinek charakteristický pro hydrofilní organické nitráty, a tím jsou výhody lipofilních a hydrofilních organických nitrátů navzájem kombinovány v použitých sloučeninách bez jejich farmakodynamických nevýhod. Pomocí předloženého vynálezu se tím otevírají zlepšené a značně rozšířené terapeutické možnosti léčení patologických stavů, jako jsou srdeční a cévní onemocnění, zejména koronární srdeční nemoc, stenóza cév a poruchy prokrvení periférních artérií, hypertonie, mikroangiopatie a makroangiopatie v rámci diabetes mellitus, ateroskleróza a z ní vyplývající nemoce, dále erektilní dysfunkce, zvýšený nitrooční tlak, spazmy dělohy, klimakterické potíže atd. Některé z výše popsaných sloučenin lze charakterizovat na základě jejich fyzikálně-chemických vlastností jako explozivní látky, což může umožňovat jejich použití také jako takových. Přitom je odborník schopen na základě známých testovacích způsobů zvolit vhodné sloučeniny. V protikladu k tomu však řada látek podle vynálezu tyto vlastnosti nevykazuje nebo jenom velmi oslabeně, takže se tyto sloučeniny nepřítomností vlastností výbušnin typických pro organické estery kyseliny dusičné při současném zachování a zlepšení farmakologických účinků vyznačují obzvláště jednoduchou a bezpečnou výrobou, manipulací a také dalším zpracováním. Kromě toho sloučeniny popsané v předloženém vynálezu jsou pomocnými výchozími látkami a meziprodukty při výrobě chemických derivátů, které se samy mohou používat jako farmaceutické účinné látky.

• 9 ·♦ • 9 9 9

9 9 9 ····

• '9

9

Následující příklady mají vynález blíže vysvětlit s ohledem na jeho podstatu a provedení, aniž by však byl jeho rozsah omezen.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

158 g (0,5 mol) pentaerythrityltetranitrátu (PETN) se za varu rozpustilo ve směsi 300 ml dioxanu a 300 ml ethanolu a v průběhu·1 hodiny se po částech smíchalo s různými množstvími vodného roztoku hydrátu hydrazínu (1,5 až 4 mol). Potom se reakční směs ještě 2,5 hodiny zahřívala za zpětného toku k varu. Během reakce se uvolňoval dusík, amoniak a oxidy dusíku. Po reakci se při asi 2 kPa odpařila rozpouštědla a zbytek se podle potřeby několikrát vytřepával s díly vody o objemu 100 ml·., dokud se již při třepání nezmenšoval objem olejové vrstvy. Vodné extrakty (A) se shromáždily a zbylá olejová vrstva sa rozpustila v dvojnásobném objemu ethanolu. Případně vyloučená bílá sraženina PETN se po 24 hodinách odfiltrovala; vykazovala teplotu tání 132 °C. Po dvojnásobné rekrystalizací z acetonu se její teplota tání zvýšila na 141 °C. Z filtrátu se při asi 2 kPa odpařil ethanol. Viskózní, olejovitý zbytek se skládal ze surového pentaerythrityltrinitrátu (PETriN).

Příklad 2

Vyčištěné vodné extrakty A se třepaly třikrát s etherem a z etherové vrstvy, oddělené z vodné vrstvy B, se po vysušení bezvodým Na₂SO4 odpařil ether. Velmi viskózní, olejovitý zahuštěný zbytek se identifikoval jako surový pentaerythrityldinitrát (PEDN). Vodný podíl B, který kromě pentaerythritylmononitrátu (PEMN) a pentaerythritolových denitrovaných

derivátů obsahoval hlavně nitrit hydrazinu, se následně okyseloval 2N H₂SO₄ až do ukončení vývoje plynu (N₂, N₂O, NO, N₃H), potom se při 2 666 Pa zkoncentroval a promyl etherem až do začínajícího vylučování pevných produktů. Krystalická látka o teplotě tání 62 °C, zbylá po odpaření etheru, se identifikovala jako surový PEMN. Po promyti chladným chloroformem a rekrystalizaci z chloroformu vykazovaly získané lístečky teplotu tání 79 °C. Zbytek po extrakci se při 1 333 Pa odpařil do sucha a zbytek se rozmíchal s malým množstvím vody. Odfiltrované bílé krystaly, které po rekrystalizaci ze stejného hmotnostního množství vody vykazovaly teplotu tání 260 °C, se identifikovaly jako čistý pentaerythritol.

Příklad 3

K vyčištění surových látek PETriN a PEDN se tyto převedly na příslušné acetáty a po rekrystalizaci z ethanolu se alkoholyzovaly na čisté produkty. K 135,5. g (0,5 mol) surového PETriN [popřípadě 56,5 g (0,25 molů PEDN] se za chlazení a míchání po částech přidala směs 50 ml acetanhydridu a 20 ml acetylchloridu. Směs ztuhnutá po reakci se dvakrát rozmíchala s 50 ml ethanolu a odsála. Bezbarvé krystaly pentaerythritoltriniťrátacetátu (PETriNAc) o teplotě tání 85 až 86 °C vykazovaly po dvojnásobné rekrystalizaci z ethanolu teplotu tání 89 °C, výtěžek čistého produktu 121 g (77 %) . Pentaerythritoldinitrátdiacetát (PEDNAc) vytváří rovněž bezbarvé krystaly, jejichž teplota tání 42 až 43 °C po dvojnásobné rekrystalizaci z ethanolu byla 47 °C, výtěžek čistého produktu 56 g (72 %) . 104,4 g (0,3 mol) PETriNAc nebo 51,7 g (0,15 mol) PEDNAc se rozpustilo v 400 ml horkého ethanolu, přidal se roztok 1,5 g NaOH v 50 ml ethanolu a azeotropická směs ethanolu a ethylacetátu (kritický bod 71,8 °C/10⁵ Pa) se oddestilovala. Po ukončení tvorby ethyl-

				··	···· ·· ♦··· • · * · ·	·· ·· • · ·
		19		• <·	• * · · * ·	• · ·
			• ···	• »·	·· ··
acetátu	se přidalo	dalších 1,5 g	NaOH v	50	ml ethanolu	a
dále se	tak dlouho	frakcionovalo,	dokud	se	již další ethanol

nepozoroval. Potom se ethanol odpařil při 2 kPa a zbytek se v případě PETriN třikrát vytřepával v 20 ml vody a v případě PEDN se rozmíchal se 100 ml vody a třikrát promyl etherem.

Po vysušení ve vakuu, popřípadě odstranění etheru zůstávají čisté látky PETriN, popřípadě PEDN jako bezbarvé viskózní kapaliny, které se kvůli analýze vysušily ve vakuu pomocí P₂O₅.

Příklad 4

PETriN se zpracoval rovněž tak, že se po promytí vodou rozmíchal se 100 ml vody a potom se ponechal do dalšího dne při teplotě, která nebyla vyšší než 20 °C. Poskytl na vzduchu stálé, bezbarvé krystaly o teplotě tání 32 °C, ve kterých se pomocí Karl-Fischerova činidla stanovilo 2,14 + · 0,05 % vody a vysušením ve vakuu při 60 °C 2,15 % vody, odpovídajíc hydrátu o složení C5H9O10.I/3 H₂O.

Příklad 5

PETriN se získá nitrací pentaerythritolu pomocí HNO3 (95%)_za přítomnosti močoviny.

Příklad 6

PEDN a PEMN se získají z PETriN hydrazinolýzou (4 mol NH₂NH₂ (50%)) s následným dělením směsi 1:1 kolonovou chromatografií.

Příklad 7

Roztok 0,0037 mol pentaerythrityltrinitrátu (PETriN),

5,5 ml benzenu, 9 ml vody a 0,15 ml Aliquat^(R) 336 se po částech za intenzivního míchání smíchá s 0,0074 mol KMnO₄.

PO ukončení přidávání se 2 hodiny udržuje teplota 15 °C. Následně se směs smíchá s vodným roztokem hydrogensiřičitanu, okyselí H2SO4 a benzenová vrstva se oddělí. Po odstranění rozpouštědla se získá 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionová kyselina (Tri-PS) jako pevný zbytek, který se několikrát rekrystalizuje z methylenchloridu (výtěžek : 72 %) .

Příklad 8

Ke směsi 2,5 g 95% HNO₃, močoviny na špičku špachtle a 10 ml vody, ochlazené na. 0°Č, se přidá za mícháni a chlazení ledem 1,0 g (0,0061 mol) 2,2-bis(hydroxymethyl)malonové kyseliny. Po 10 minutách se za míchání přikape 2,5 g 94% H2SO4 a směs se míchá ještě jednu hodinu při 0°C. Organická vrstva se oddělí a odpaří. Jako zbytek se získá 2,2-bis(nitryloxymethyl ) malonová kyselina jako viskózní olej, který se čistí kolonovou chromatografií.

Výtěžek: 45 %; elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).

Příklad 9

2-Karboxy-2-nitryloxymethylmalonová kyselina

Ke směsi 2,5 g 95% HNO3, močoviny na špičku špachtle a 10 ml vody, ochlazené na 0°C, se přidá za míchání a chlazení ledem 1,0 g (0,004 mol) karboxy-2-hydroxymethylmalonové kyseliny. Po 10 minutách se za míchání přikape 2,5 g 94% H₂SO₄ a směs se míchá ještě jednu hodinu při 0°C. Organická

vrstva se oddělí a odpaří. Jako zbytek se získá 2-karboxy-2nitryloxymethylmalonová kyselina jako viskózní olej, který se čistí kolonovou chromatografií.

Výtěžek: 30 %; elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).

Příklad 10

0,001 mol Bis-MS se azeotropicky esterifikuje s 0,0011 mol 4-butyl-3-hydroxy-l,2,4-oxadiazol-5-onem za přítomnosti benzenu a katalytického množství H₂SO₄ (výtěžek: 60 %) .

Příklad 11

0,001 mol Bis-MS se azeotropicky esterifikuje s 0,0011 mol 4-(2-fenylethylj-3-hydroxy-l,2,4-oxadiazol-5-onem za přítomnosti benzenu a katalytického množství H₂SO₄ (výtěžek: 53 %) .

Příklad 12

0,001 mol CN-MS se azeotropicky esterifikuje s 0,0022 mol 4-butyl-3-hydroxy-l,2,4-oxadiazol-5-onem za přítomnosti benzenu a katalytického množství H₂SO₄ (výtěžek: 45 %) .

Příklad 13

0,001 mol 4-chlor-3-hydroxybutanové kyseliny se pomocí trojnásobného množství HNO₃/H₂SO₄ (nitrační směs) převede na 4-chlor-3-nitroxybutanovou kyselinu (výtěžek: 76 %) .

Příklad 14 • ·

0,005 mol 4-chlor-3-nitroxybutanové kyseliny-se smíchá v uzavíratelné nádobě s vodným roztokem trimethylaminu, nádoba se uzavře a vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá při 80 · °C. Po ochlazení se roztok zkoncentruje, ochladí a nechá krystalizovat za chlazení. Získá se chlorid 3-nitryloxy-4trimethylamonium-butanové kyseliny (sůl) (výtěžek: 71 %).

Příklad 15

0,001 mol sloučeniny z příkladu 14 se azeotropicky esterifikuje s 0,0011 mol PETriN za přítomnosti benzenu a katalytického množství H₂SO₄ (výtěžek: 37 %) .

Příklad 16

a) Chlorid 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethylpropionové kyseliny.

g (3,5 mmol) Tri-PS se zahřívá 1,5 hodiny za zpětného toku s 5,3 mmol thionylchloridu. Přebytek thionylchloridu se oddestiluje nejdříve na vodní lázni a potom ve vakuu. Zbytek přenese do diethyletheru a rychle promyje malým množstvím ledové vody. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vzniklý olejovitý chlorid 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny (Tri-PSCl) je dostatečně čistý pro další reakce. Výtěžek: 75 o

Ό .

b) Chlorid 2,2-bis(nitryloxymethyl)malonové kyseliny a dichlorid 2-chlorkarbonyl-2-nitryloxymethylmalonové kyseliny

Chloridy 2,2-bis(nitryloxymethyl)malonové kyseliny (Bis-MS) a 2-karboxy-2-nitryloxymethylmalonové kyseliny (CN• · · · ·.' ·' · * * • · ·' · · · · · · · · • · · ·· · ··· «·· · ····· ··

23.

MS) se získají podobně. Pro vytvoření dichloridu 2,2-bis(nitryloxymethyl)malonové kyseliny (Bis-MSCl) se použije dvojnásobné množství thionylchloridu a pro vytvoření dichloridu 2-chlorkarbonyl-2-nitryloxymethylmalonové kyseliny (CN-MSC1) se použije trojnásobné množství thionylchloridu. Výtěžek: 70, popřípadě 45 %.

c) Methylester 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny mmol Tri-PS se smíchá s 1 ml thionyylchloridu a 1 kapkou suchého DMF a za zabránění přístupu vlhkosti se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Potom se oddestiluje přebytečný thionylchlorid a k reakční směsi ochlazené na 0 °C se přidá 10 ml suchého methanolu. Po 30 minutách se směs zředí 30 ml vody. a pětkrát extrahuje diethyletherem. Čištění surového produktu získaného po odpaření rozpouštědla kolonovou chromatografií (hexan:ethylacetát =2:1) poskytne methylester 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny jako bezbarvé krystaly. Výtěžek: 44 %.

C6H9N3OH, M = 299, 14; t.t. = 66 °C; R_f = 0,65, (silikagel, hexan:ethylacetát = 1:1).

d) Ethylester 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny g (3,5 mmol) Tri-PS se smíchá s 10,5 mmol ethanolu, mg toluensulfonové kyseliny a 30 ml chloroformu a zahřívá 12 hodin v odlučovači vody za zpětného toku. Chloroformová fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanovým roztokem a vodou, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí kolonovou chromatografií. Získá se ethylester 3-nitryloxy« «

2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny jako bezbarvý olej .

Výtěžek: 85 %.

e) Butylester 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny

Rozpustí se 1 ml n-butanolu v 5 ml pyridinu a za chlazení ledem se přidá 0,5 g (1,7 mmol) Tri-PSCl rozpuštěného v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se 1 hodinu zahřívá na vodní lázni. Potom se vleje do 50 ml ledové vody a opatrně neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou. Olejovitý vyloučený ester se extrahuje diethyletherem, promyje vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Čištění kolonovou chromatografií zbytku poskytne butylester 3-nitryloxy-2,2bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny jako bezbarvý olej. Výtěžek: 69 %.

f) Estery karboxylové kyseliny Bis-MS a CN-MS se získají podobně pomocí zdvojnásobení (v případě Bis-MS), popřípadě ztrojnásobení (v případě CN-MS) přidaných činidel.

g) Diěthylester 2,2-bis(nitryloxymethyl)malonové kyseliny

K roztoku 90 g odplyněné 100% kyseliny dusičné se za proudění vzduchu při -5 °C pomalu přidá 0,015 mol diethylesteru 2,2-bis(hydroxymethyl)malonové kyseliny. Reakční směs se probublává dalších 120 minut při -5 C a potom se vleje do ledové vody. Vodná fáze se dvakrát promyje etherem, organická fáze se promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se oddělí kolonovou chromatografií. Výtěžek:

• · • ·

%. Rf = 0,52 (silikagel, hexan:ethylacetát = 2:1); ¹H-NMR (300 MHz, CDC13) : odpovídá; ¹³C-NMR (75 MHz, CDC13) : odpovídá .

h) Amid 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny g (3,4 mmol) Tri—PSC1 se rozpustí v 25 ml dioxanu a smíchá s přebytečným koncentrovaným roztokem amoniaku. Po 30 minutách se vleje do 100 ml ledové vody a mírně okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Olejovitý vyloučený amid

2.2- bis (nitryloxymethyl) -3-nitryloxypropionové kyseliny se čistí kolonovou chromattografií. Výtěžek: 65%.

i) Amid. 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny mmol Tri-PS se smíchá s 1 ml thionylchloridu a 1 kapkou suchého DMF a za vyloučení vlhkosti se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidají 3 ml chladného koncentrovaného roztoku NH₃ a roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti. Po pětinásobné extrakci vodné fáze diethyletherem a odstranění rozpouštědla se získá olejovitý surový produkt, ze kterého se kolonovou chromatografií (hexan:ethylacetát - 1:1) izoluje amid 3-nitryloxy2.2- bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů. Výtěžek: 32 %;

C5H8N4O10, M = 284,13; R_f = 0,52, (silikagel, hexan:ethylacetát = 1:1), t.t. = 71 až 72 °C (CHC1₃) .

j) N-Benzylamid 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny • · · · • · • · · · · ·

g (3,5 mmol) methylesteru 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny.se zahřívá s 3 ml benzylaminu a 100 g chloridu amonného 3 hodiny při 130 °C, ochladí, extrahuje do 50 ml chloroformu a postupně promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným hydrogenuhličitanových roztokem a znovu vodou. Surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla se čistí kolonovou chromatografií. Získá se N-benzylamid 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny jako bezbarvý olej. Výtěžek: 73 %.

k) Hydrazid 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny g (3,5 mmol) methylesteru 2,2-bis(nitryloxymethyl)-3nitryloxy-propionové kyseliny se zahřívá s přebytečným vodným roztokem hydrochloridu hydrazinu 5 hodin na vodní ’ lázni. Vleje se na led a mírně okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Po oddělení vyloučeného oleje kolonovou chromatografií se získá hydrazid 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny jako bezbarvý olej. Výtěžek: 63 %.

l) Amidy, popřípadě hydrazidy karboxylových kyselin Bis-MS a CN-MS se získají podobně zdvojnásobením, popřípadě ztrojnásobením činidel.

Výše popsané sloučeniny pod a) až 1) slouží jako výchozí látky a meziprodukty pro další reakce.

Příklad 17

3,4 mmol L-karnitinhydrochloridu se esterifikuje s 1 g (3,4 mmol) Tri-PSCl rozpuštěného v 25 ml dioxanu. Po 30 minutách se směs vleje do 100 ml ledové vody a mírně okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Olejovitý vyloučený produkt se čistí kolonovou chromatografií. Výtěžek: 40 %.

Příklad 18

3-Trimethylamonium-2-nitryloxy-propankarboxylát

K 8 ml 70% kyselině dusičné ochlazené na 0 °C se přidá 1 g karnitinhydrochloridu. Po přidání 5,5 ml 96% kyseliny sírové při 0 °C se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a vylěje na 50 :ml ledové vody. Po neutralizaci (pH 7,0) 10% roztokem hydroxidu sodného se směs odpaří ve vakuu do sucha, zbytek se dvakrát extrahuje ethanolem, alkohol se odpaří a získaný surový produkt se čistí kolonovou chromatografií (silikagel, methanol) (nažloutlý olej). Výtěžek: 56. %.,

Příklad 19

Zkoumání farmakologického účinku sloučenin:

a) Zkoumání se provádí na kultivovaných buňkách (fibroplasty RFL-6, epitelové buňky LLC-PK1), které jsou známy jako model pro charakterizaci profilu účinku a tolerance donorů NO (Bennett et al., J. Pharmacol. Ther. 250 (1989), 316; Schróder et al., J. Appl. Cardiol. 2 (1987), 301; J. ^; Pharmacol. Exp. Ther. 245 (1988), 413; Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342 (1990), 616; J. Pharmacol. Exp. Ther. 262 (1992), 298; Adv. Drug Res., 28 (1996), 253). Intracelulární akumulace cGMP jako parametru účinku a biologické aktivace nitrátů se měřila pomocí rádioimunoanalýzy.

b) Účinek sloučenin inhibující agregaci trombocytů a tvorbu trombů se stanoví podle metody Rehse et al., (Arch.Pharm. 324, 301-305 (1991); Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 535 (1996), která je etablována jako model k popisu antikoagulačních. a antitrombotických vlastností.

c) Protektivní účinek sloučenin pro endotel se stanoví podle známé Noackovy a Kojdovy metody (DE-A1-44 10 997).

d) Vazodilatační vlastnosti se zkoumaly v experimentech na izolovaných kroužcích aorty králíka (Husgen, Noack, Kojda: Int. Confer. „Mediators in the cardiovaskular systém, str. 9, Malta, 2. až 5.6.1994), tím že se tyto proužky orgánu pověsily a stimulovaly vazokonstriktory, jako fenylefrinem. Po ustálení stabilního- tonusu hladkého svalstva se pomocí přídavku výše uvedených vazodilatátorů stanovilo ovlivňování tonusu pomocí kumulačních křivek závislosti účinku na koncentraci. Přitom se pufr s proužky orgánu smíchá s vazodilatátorem o stoupající koncentraci od 1 nm do 10 μΜ, přičemž se mezi různými frakcemi neprovádí promývání. Pomocí dávky substance docházelo u všech kroužků aorty ke stupňovitému zrušení kontrakce v přítomnosti vazokonstriktoru.

Míra relaxace se vyjadřuje jako procentuální podíl kontrakce ještě zůstávající při dané koncentraci účinné látky. Polovi-

na maximální účinné	koncentrace	EC50	zase udává	účinnost
zaznamenává se jako	hodnota pD2	(koncentrace v	log M).
Příklad 20
Tableta má toto	složení:
Účinná látka				x mg
Laktóza		DAB	10	137 mg
Bramborový škrob		DAB	10	8 0, mg

• *···	. · ·		·»·♦-—	—flfl		• ·	•
' · ·	•	•	fl	•	fl	•	fl
• · ·	»	•	• ·	•	fl	•	•
.· ·	•	•	• ·	•	•	•	•
• · fl ·	• ·		fl fl	flfl		• fl

Želatina	DAB	10	3 mg
Mastek	DAB	10	22 mg
Stearan hořečnatý	DAB	10	5 mg
Oxid křemičitý, vysoce	disperzní DAB	10	6 mg

Účinná látka

a)	Sloučenina	podle	příkladu	10	20	mg
b)	Sloučenina	podle	příkladu	10	50	mg
c)	Sloučenina	podle	příkladu	10	80	mg
d)	Sloučenina	podle	příkladu	11	20	mg
e)	Sloučenina	podle	příkladu	11	50	mg
f)	Sloučenina	podle	příkladu	11	80	mg
g)	Sloučenina	podle	příkladu	12	20	. mg
h)	Sloučenina	podle	příkladu	12	50	mg
i)	Sloučenina	podle	příkladu	12	80	mg
j)	Sloučenina	podle	příkladu	14	20	mg
k)	Sloučenina	podle	příkladu	14	50	mg
1)	Sloučenina	podle	příkladu	14	80	mg
m)	Sloučenina	podle	příkladu	15	20	mg
n)	Sloučenina	podle	příkladu	15	50	mg
o)	Sloučenina	podle	příkladu	15	80	mg
P)	Sloučenina	podle	příkladu	17	50	mg
q)	Sloučenina	podle	příkladu	7	30	mg
	Sloučenina	podle	příkladu	14	50	mg
r)	Sloučenina	podle	příkladu	7	30	mg
	Sloučenina	podle	příkladu	15	50	mg
s)	Sloučenina	podle	příkladu	14	30	mg
	Pentaerythrityltetranitrát		50	mg
t)	Sloučenina	podle	příkladu	15	30	mg
	Pentaerythrityltetranitrát		50	mg
u)	Sloučenina	podle	příkladu	10	50	mg
	Acetylsalicylová	kyselina		50	mg
V)	Sloučenina	podle	příkladu	12	50	mg

Acetylsalicylová kyselina 50 mg

w) Sloučenina podle příkladu 14 50 mg

Acetylsalicylová kyselina 50 mg

x) Sloučenina podle příkladu 15 50 mg

Acetylsalicylová kyselina 50 mg

y) Sloučenina podle příkladu 15 50 mg

Captopril 25 mg

z) Sloučenina podle příkladu 15 50 mg

Captopril 25 mg

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučeniny vzorce (I) (O₂NOCH₂) _mC (CH₂OH) _n (CH2COR¹) ₀ (COR¹) p kde

   R¹ představuje skupinu vzorce (II)

   K° (I) (II) kde

   R² představuje Ci-alkyl až C2o^-alkyl, zejména methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, .n-hexyl, n-oktyl, benzyl, cyklohexylmethyl, 4-chlorbenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-fenyethyl, 3-fenylpropyl, 3-cyklohexylpropyl, 3-ftalimidylpropyl, 1-naftylmethyl, cinnamyl, 5-ethoxykarbonylbutyl, 3-aminopropyl,

   - (CH₂)₃CH(NHCOCH₃)COOH, -(CH₂)₃CH(NHCOCH₃)COOCH₃ nebo

   1,6-hexan-bisa m až p jsou celá čísla, pro která platí: m+n+o+p=4, m > l_z o a/nebo p > 1, a jejich terapeuticky kompatibilní soli.
2. 2. Sloučeniny vzorce (III) (O₂NOCH₂) _mC (CH₂OH) _n (CH₂COR³) o (COR³) p (III) ··>.♦·· ·· ·♦ ·'— • · kde

   R³ představuje skupinu vzorce (IV) (IV) představuje Ci-alkyl až C₂₀-alkyl, zejména methyl ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-oktyl, benzyl, cyklohexylmethyl, 4-chlorbenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-fényethyl, 3-fenylpropyl, 3-cyklohexylpropyl, 3-ftalimidylpropyl, 1-naftylmethyl, cinnamyl, 5-ethoxykarbonyÍbutyl, 3-aminopropyl,

   - (CH₂) ₃CH(NHCOCH₃)COOH, - (CH₂)3CH(NHCOCH₃)COOCH3 nebo

   1,6-hexan-bisá m až p jsou celá čísla, pro která platí: m+n+o+p=4, m > 1, o a/nebo p > 1, a jejich terapeuticky kompatibilní soli.
3. 3. Sloučeniny vzorce (V) ,0

   OR (V) kde

   R² představuje Cj-alkyl až C₂o-alkyl, zejména methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-he• 0 0 000. ' • . ... 0. . .-- .0-···

   0 0 0 xyl, n-oktyl, benzyl, cyklohexylmethyl, 4-chlorbenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-fenyethyl, 3-fenylpropyl, 3-cyklohexylpropyl, 3-ftalimidylpropyl, 1-naftylmethyl, cinnamyl, 5-ethoxykarbonylbutyl, 3-aminopropyl,

   - (CH₂) ₃CH (NHCOCH3) COOH, - (CH₂) ₃CH (NHCOCH3) COOCH3 nebo

   1,6-hexan-bisa

   R⁴ představuje H, Ci-alkanoyl až C_e-alkanoyl, salicyloyl nebo acetylsalicyloyl, a jejich terapeuticky kompatibilní soli.
4. 4. Sloučeniny vzorce (VI) (O₂NOCH₂) _mC (CH₂OH) _n (CH2COR⁵) o (COR⁵) p (VI) kde ’ .

   R⁵ představuje (2-karboxýfenyl)oxyskupinu nebo (2-alkoxykarbonylfenyl)oxyskupinu.

   a m až p jsou celá čísla, pro která platí: m+n+o+p=4, m > 1 o a/nebo p > 1, a jejich terapeuticky kompatibilní soli.
5. 5. Sloučeniny vzorce (VII) (HOCH₂)_q(O₂NOCH₂)_rC(CH₂OR⁶)_s, (VII) kde

   R⁶ představuje salicyloyl nebo acetylsalicyloyl a q až s jsou celá čísla, pro která platí: q + r + s = 4, r a s > 1, ···· ' -0 a jejich terapeuticky kompatibilní soli
6. 6. Sloučeniny vzorce (VIII) (O₂NOCH₂) _mC (CH₂OH) π (CH₂COR⁷) o (COR⁷) p kde

   R⁷ představuje skupinu vzorce (IX) (VIII) (IX)

   R⁸ a R⁹představují nazávisle na sobě Ci-alkyl až C₆-alkyl nebo dohromady Ci-alkylen až C₆-alkylen,

   R¹⁰ představuje OH, NHR⁸R⁹, Ci-alkoxyskupinu až Cg-alkoxy skupinu, (2-karboxyfenyl)oxyskupinu, (2-alkoxykarbonylfenyl)oxyskupinu, (l-karboxymethyl-2-dialkylamino) ethoxyskupinu, (l-karboxymethyl-2-trialkylamonium) ethoxyskupinu, (l-alkoxykarbonylmethyl-2-dialkylamino)ethoxyskupinu, (l-alkoxykarbonylmethyl-2-trialkylamoniura)ethoxyskupinu a

   m až p jsou celá čísla, pro která platí: m+n+o+p=4, m > 1, o a/nebo p > 1, a jejich terapeuticky kompatibilní soli, kvartérní soli nebo betainy.
7. 7. Sloučeniny vzorce (X)

   1 9 •*·----• 1 1 · * · • 111 · 1 1 11 1 1 11 1

   9 9 9 9 .91 (X) kde

   R⁸ až R¹⁰ mají význam uvedený v nároku 6 a

   R¹¹ představuje NO2, a jejich terapeuticky kompatibilní soli
8. 8. Sloučeniny vzorce (XI) (XI) kde

   R⁸ až R¹¹ mají význam uvedený v nároku 6 a 7,

   R¹² představuje Ci-alkyl až Cg-alkyl, zejména methyl, ethyl nebo n-propyl a

   X představuje skupinu schopnou tvorby aniontů, která nemusí být přítomná, když funkční skupina -COR¹⁰ má schopnost tvořit vnitřní soli.
9. 9. Sloučenina podle nároku 8 vzorce (XII)

   ONO, (h₃c)₃n⁺ cooh
10. 10. Sloučenina podle nároku 8 vzorce (XIII)

    ONO, ·> 999·’·· ~ ♦ - ·'----• t ,♦ • · · .· .·’ ; 9 9 · ' · · • · · · • · · · · • · · · '· · · » (XII) (XIII) (h₃c)₃n* coo
11. 11. Sloučeniny podle nároku 8 vzorce (XIV)

    ONO₂q (H₃C)₃N⁺

    2 cr (xiv) (H₃C)₃N⁺ C00R¹³ kde

    R¹³ představuje H nebo Ci-alkyl až C₆-alkyl.
12. 12. Sloučeniny vzorca (XV) (HOCH₂) _q (O₂NOCH₂) _rC (CH₂COR¹⁴) _s (XV) kde

    R¹⁴ představuje acylový zbytek sloučeniny podle nároku 7 až n, přičemž

    R¹¹ může dodatečně představovat H, Ci-alkanoyl až C₆-alkanoyl, salicyloyl nebo acetylsalicyloyl nebo ίύ • ···· ·'·····'-'··· '-44 ·· • · · · ' · - - · * · · · • · · « · · · · · • · .· · · · · · ·· · · · · · · » · · · ·

    C·· « ·· ·· ·· ··

    8_d9

    -CO-CHz-CH (OH) -CH₂-NR R q až s jsou celá čísla, pro která platí: q + r + s = 4, r a s > 1, a jejich terapeuticky kompatibilní soli.
13. 13. Sloučeriina podle nároku 12 vzorce (XVI (

    0N0₂ cr

    N⁺(CH₃)₃ (XVI)
14. 14. Sloučenina podle nároku 12 vzorce (XVII( ono₂

    Cl· ^N+(CHJ₃ (XVII)
15. 15. Sloučeniny podle nároku 1 až 14 jako léčiva, zejména jako vazodilatační prostředky, prostředky protektivní pro endotel a prostředky inhibující agregaci trombocytů.
16. 16. Farmaceutické prostředky obsahující jednu nebo více sloučenin podle nároku 1 až 14.
17. 17. Farmaceutické prostředky podle nároku 16, vy'í

    '».··· 4 49 ···.· ''.'j: 4-·'- • · 4 4 4 • • v 4 4 4 • • • . 4 · • 4 4 4 • • 4 • 4 4 4 44 4 44 4* • 4

    značuj ící se tím, že obsahují jednu nebo více sloučenin podle nároku 1 až 14 v kombinaci s jinými účinnými látkami používanými k léčení srdečních/oběhových nebo cévních onemocnění, zejména zvolenými z indikačních skupin zahrnujících inhibitory ACE, antisklerotika, antihypertenziva, betablokátory, prostředky snižující hladinu cholesterolu, diuretika, antagonisty kalcia, koronární dilatátory, prostředky ke snížení hladiny lipidů, periférní vazodilatátory, inhibitory fosfodiesterázy nebo inhibitory agregace trombocytů.
18. 18. Použití sloučenin podle nároku 1 až 14 pro výrobu farmaceutických prostředků.