CZ9904380A3 - Nové deriváty pentaerythritolu, jejich výroba a použití a meziprodukty pro jejich synté - Google Patents
Nové deriváty pentaerythritolu, jejich výroba a použití a meziprodukty pro jejich synté Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9904380A3 CZ9904380A3 CZ438099A CZ438099A CZ9904380A3 CZ 9904380 A3 CZ9904380 A3 CZ 9904380A3 CZ 438099 A CZ438099 A CZ 438099A CZ 438099 A CZ438099 A CZ 438099A CZ 9904380 A3 CZ9904380 A3 CZ 9904380A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- cor
- alkyl
- acid
- Prior art date
Links
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical class OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002851 endotheliumprotective effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims 1
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 claims 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LHSHCLPXMPQXCS-UHFFFAOYSA-N [2,2-bis(hydroxymethyl)-3-nitrooxypropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO)(CO)CO[N+]([O-])=O LHSHCLPXMPQXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RHVYBZNTBGYKKV-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propyl] nitrate Chemical compound OCC(CO)(CO)CO[N+]([O-])=O RHVYBZNTBGYKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- WKOZYVCJMAHTPP-UHFFFAOYSA-N 3-nitrooxy-2,2-bis(nitrooxymethyl)propanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(=O)O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O WKOZYVCJMAHTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 5
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 5
- SZQRHWMSOPRRBF-UHFFFAOYSA-N 2-nitrooxyethane-1,1,1-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)(C(O)=O)CO[N+]([O-])=O SZQRHWMSOPRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OXLSMCKAKKPLCS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-nitrooxy-2,2-bis(nitrooxymethyl)propanoate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(=O)OC)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O OXLSMCKAKKPLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CWNLRKOFVNEHRA-UHFFFAOYSA-N (2,2-dicarbonochloridoyl-3-chloro-3-oxopropyl) nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(Cl)=O)(C(Cl)=O)C(Cl)=O CWNLRKOFVNEHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NHMNKJDPFMSXDX-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(nitrooxymethyl)propanedioic acid Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(=O)O)(CO[N+]([O-])=O)C(O)=O NHMNKJDPFMSXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYJWLKOSJIAOAI-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione Chemical compound CCCCN1C(O)=NOC1=O CYJWLKOSJIAOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLCRRZHWBJVSIN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrooxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(CCl)O[N+]([O-])=O GLCRRZHWBJVSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFIIRBQYUFIXJA-UHFFFAOYSA-N [2-carbonochloridoyl-3-chloro-2-(nitrooxymethyl)-3-oxopropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(Cl)=O)(C(Cl)=O)CO[N+]([O-])=O ZFIIRBQYUFIXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZXGAYPIKOVVIQ-UHFFFAOYSA-N [3-(benzylamino)-2,2-bis(nitrooxymethyl)-3-oxopropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 BZXGAYPIKOVVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRICBXYUDUCISR-UHFFFAOYSA-N [3-amino-2,2-bis(nitrooxymethyl)-3-oxopropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(=O)N)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O WRICBXYUDUCISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWCIYVGZDBUMBM-UHFFFAOYSA-N [3-hydrazinyl-2,2-bis(nitrooxymethyl)-3-oxopropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(=O)NN)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O MWCIYVGZDBUMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- SZLPFFYOEXACAR-UHFFFAOYSA-N butyl 3-nitrooxy-2,2-bis(nitrooxymethyl)propanoate Chemical compound CCCCOC(=O)C(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SZLPFFYOEXACAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940085828 captopril 25 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N pentrinitrol Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006286 pentrinitrol Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N (3-carboxy-2-hydroxypropyl)-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KTGAFVGVECOGCK-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)propanedioic acid Chemical compound OCC(CO)(C(O)=O)C(O)=O KTGAFVGVECOGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEYUMCVDBUYKIX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethane-1,1,1-tricarboxylic acid Chemical compound OCC(C(O)=O)(C(O)=O)C(O)=O VEYUMCVDBUYKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTUCZWBVSAVAE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-nitrooxy-2-(nitrooxymethyl)propanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C)(CO[N+]([O-])=O)C(O)=O KGTUCZWBVSAVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- NSJWCGRUQOIQQH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2h-1,2,4-oxadiazol-5-one Chemical class NC1=NC(=O)ON1 NSJWCGRUQOIQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQYSHACWWCTXHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione Chemical compound OC1=NOC(=O)N1CCC1=CC=CC=C1 JQYSHACWWCTXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKDAXGMVRMXFOO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound ClCC(O)CC(O)=O AKDAXGMVRMXFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N N-hydroxyguanidine Chemical class NC(=N)NO WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010046823 Uterine spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N [(2r)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- DKHJQVYESYRPHV-UHFFFAOYSA-N [3-nitrooxy-2,2-bis(nitrooxymethyl)propyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O DKHJQVYESYRPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036782 biological activation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WIOHBOKEUIHYIC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-bis(hydroxymethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CO)(CO)C(=O)OCC WIOHBOKEUIHYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLYJLEIIOFWMBR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-bis(nitrooxymethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)C(=O)OCC QLYJLEIIOFWMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCKXBNDUEKMBFJ-ZETCQYMHSA-N ethyl (2r)-2-[(2,2-dimethyl-3-nitrooxypropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CS)NC(=O)C(C)(C)CO[N+]([O-])=O KCKXBNDUEKMBFJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZYIDUENBJBVYGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-nitrooxy-2,2-bis(nitrooxymethyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O ZYIDUENBJBVYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIMCVIVQMMVJFC-UHFFFAOYSA-N hydrazine;nitrous acid Chemical compound NN.ON=O GIMCVIVQMMVJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229960003402 propatylnitrate Drugs 0.000 description 1
- YZZCJYJBCUJISI-UHFFFAOYSA-N propatylnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CC)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O YZZCJYJBCUJISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002485 trolnitrate Drugs 0.000 description 1
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Nové sloučeniny odvozené od pentaerythritolu, které se
mohou používat jako farmaceuticky účinné látky, zejména k
léčení srdečních/oběhových onemocnění
Description
Oblast techniky
I .
, Předložený vynález se týká nových derivátů pentaerythritolu, jejich výroby a použití a meziproduktů pro jejich syntézu, které se mohou využívat zejména jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
Organické estery kyseliny dusičné, jako glyceroltrinitrát (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151 (1879)), pentaeryťhrityltetranitrát (PETN) (Risemann et al., Circulation, sv. XVII, 22 (1958), US-PS-2 370 437), isosorbid-5-mononitrát (ISMN) (DE-OS-22 21 080, DE-OS-27 51 934, DE-OS-30 28 873, DE-PS-29 03 927, DE-OS-31 02 947, DE-OS-31'24 410, EPAl-045 076, EP-A1-057 847, EP-A1-059 664, EP-A1-064 194, EPAl-067 964, EP-A1-143 507, US-PS-3 886 186, US-PS-4 065 488, US-PS-4 417 065, US-PS-4 431 829), isosorbiddinitrát (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog..Scand. 15, 173 (1948)), propatylnitrát (Médard, Mem. Poudres 35: 113 (1953)), trolnitrát (FR-PS-984 523) nebo nicorandil (US-PS-4 200 640) a podobné sloučeniny jsou vazodilatátory, které zčásti již' desetiletí x nacházejí nejširší terapeutické použití hlavně při indikaci angíny pectoris, popřípadě ischemické srdeční nemoci (IHK) (Nitrangin®, Pentalong®, Monolong® apod.). Rovněž se popisují další pentaerythritylnittráty a také jejich získávání (Sime-cek, Coli. Czech. Chem. Comm. 27 (1962),
363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77(1955) 751).
Srovnatelnou a zlepšenou farmakologickou účinnost při • · použití ve výše uvedených in-dikačních oblastech mají vykazovat organické nitráty nového typu, jako například SPM 3672 (N-[3-nitrátopivaloyl]-L-cys-tein-ethylester (US-PS-5 284 872) a také jejich deriváty. Dále je známa výroba 3nitrylóxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propionové kyseliny a jejího methylesterů (Nec. Chem. Prum. (1978), 28(2), 84). Galenické zpracování organických nitrátů na farmaceutické přípravky k léčení angíny pectoris, popří-padě ischemickě srdeční nemoci, je obecně známo. Provádí se pomocí pracovních způsobů a předpisů, které jsou pro farmaceutického odborníka obecně běžné, přičemž výběr využívaných technologií a používaných galenických farmaceutických pomocných látek se v první řadě řídí podle zpracovávané účinné látky. Přitom mají zvláštní význam problémy jejích fyzikálně-chemických vlastností, zejména, jak je známo, podezřelých vlastností výbušnin na bázi organických nitrátů, což vyžaduje dodržování zvláštních bezpečnostních opatření a zvláštních zpracovatelských technologií; zvolené aplikační formy, žádoucího trvání působení a zabránění inkompatibilitám léčiv a pomocných látek. Pro léčiva s indikací angíny pectoris, popřípadě ischemické nemoci srdce se popisuje především perorální, parenterální, sublinguální nebo transdermální aplikace ve formě tablet, dražé, kapslí, roztoků, sprejů nebo náplastí (DD-A5-293 492, DE-AS-26 23 800, DE-OS33 25 652, DE-OS-33 28 094, DE-PS-40 07 705, DE-OS-40 38 203, přihláška JP 59/10513 (1982)). Kromě dlouhodobě známých využití nitrozně působících substancí se popisuje jejich použití k léčení a prevenci onemocnění, která mají svou příčinu v patologicky zvýšených koncentracích aminokyselin obsahujících síru v tělesných tekutinách. Tyto chorobné stavy, vyvolané vrozenými nebo získanými defekty v metabolismu těchto aminokyselin a charakterizované zvýšenými koncentracemi uvedených aminokyselin v krvi a moči (homocys• · · ·
teinurie), jsou zhrnuty pod pojmem homocysteinemie (W0-A192/18002. Nedávno se popsalo použití určitých organických esterů kyseliny dusičné prostředků protektivních pro endotel (DE-A1-44 10 997) a také jako prostředků k léčení erektilní dysfunkce (WO-A1-96/32118) . Dále je známo, že 3-amino-l,2, 4oxadiazol-5-ony jsou vhodné jako proléčiva pro hydroxyguanidiny (Rehse et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329,
535 (1996)). Na jedné straně mají dosud známe organické nitrát (estery kyseliny dusičné) řadu terapeutických nevýhod. Například lze sledovat takzvanou nittrátovou toleranci,
Z tj. pokles účinku nitrátů při vysokém dávkování nebo při aplikaci dlouhodobě působících nitrátů. Rovněž je možno pozorovat vedlejší účinky, jako jsou bolesti hlavy, závratě, nevolnost, pocit slabosti, zčervenání kůže, a také hrozí nebezpečí silnějšího poklesu krevního tlaku s reflektorickou tachykardií (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1991). Na druhé straně má PETN jako účinná látka řadu vynikajících vlastností, které zdůvodňují přednostní použití této sloučeniny jako farmaka ve srovnání s jinými organickými nitráty, přičemž však lze sledovat omezenou biologickou dostupnost této účinné látky (Řada spisů „Pentaerthrityltetranitrat , Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1994 až 1995). Lipofilní organické nitráty jsou účinné zpravidla jenom krátkou dobu v důsledku rychlejšího metabolického odbourávání na méně účinné, popřípadě neúčinné produkty biotransformace (Bonn, „Pharmakokinetik organischer Nitráte v „Pentaerthrityltetranitrat, Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1995) .
Úkolem vynálezu je poskytnutí nových, sloučenin odvozených od pentaerythritolu s farmakologický výhodnými účinky.
Podstata vynálezu
Úkol vynálezu se řeší pomocí nových sloučenin vzorců (I) a (III) (O2NOCH2) mC (CH2OH) n (CH2COR1) o (COR1) p (O2NOCH2) mC (CH2OH) n (CH2COR3) o (COR3) p kde
R1 představuje skupinu vzorca (li;
,°Á N<s'N'R2 (I) (III) (II) popřípadě
R3 představuje skupinu vzorca (IV)
NH (IV) kde
R2 představuje Ci-alkyl až C20-alkyl, zejména methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-oktyl, benzyl, cyklohexylmethyl, 4-chlorbenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-fenyethyl, 3-fenylpropyl, 3-cyklohexylpropyl, 3-ftalimidylpropyl, 1-naftylmethyl, cinnamyl, 5-ethoxykarbonylbutyl, 3-aminopropyl, • ·
-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH, ~(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3 nebo
1,6-hexan-bis- a m až p jsou celá čísla, pro která platí: m + η + o + p = 4, m > 1 a o a/nebo p > 1.
Přednostními jsou přitom sloučeniny, kde R2 představuje n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, benzyl, 2- fenyethyl, 3-fenylpropyl, 3-ftalimidylpropyl nebo 5-ethoxykarbonylbutyl.
Výchozím produktem syntézy sloučenin vzorců (I) a (III) je pentaerythritol, popřípadě jeho estery s kyselinou dusičnou, a to pentaerythritylmononitrát (PEMN), pentaerythrityldinitrát (PEDN), pentaerythrittrinitrát (PETriN) a pentaerythrityltetranitrát (PETN), které jsou zase synteticky dostupné s dobrými výtěžky o sobě známými způsoby (Šimeček, Coli. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 751). Sloučeniny PEMN, PEDN a PETriN se převádějí úplnou, popřípadě parciální oxidací existujících hydroxymethylových skupin na příslušné trikarboxylové, dikarboxylové nebo monokarboxylové kyseliny, ze kterých se popřípadě parciální hydrazinolýzou příslušné nitrátové funkční skupiny získávají příslušné deriváty s nitroxyskupinou, hydroxyskupinou a také karboxyskupinou. Tvorba sloučenin vzorců (I) a (III) se uskutečňuje metodami a způsoby syntézy, které jsou pro odborníka běžné, například známými reakcemi za tvorby esterů a amidů. Jako další žádoucí výchozí látky slouží sloučeniny vzorce (IV.1), (schéma 1), kterých syntéza je popsána v Rehse et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 535 (1996), kde se odvolává na objev tohoto zveřejnění a kde kromě toho se může jeden nebo dva atomy vodíku aminoskupiny nahradit vhodnou odstupující skupinou, a také sloučeniny vzorce (V)
| • · · · · | 9 9 | 9 999 | 9 · ' | • · | |
| • · · | 9 | 9 9 | • · | 9 | • |
| • 9 | 9 | 9 9 | * 9 | 9 | « |
| • | |||||
| • 9 999 9 | 9 9 9 | 9 9 9 9 9 | 9 9 9 » ' | 9 9 9 | • |
kde
T4
OR4 (V)
Rz má význam uvedený u vzorce (I) a
R4 představuje H nebo vhodnou odstupující skupinu, které je možno s dobrými výtěžky získat ze sloučenin vzorce (IV.1) podle reakčního schématu 1.
Schéma 1:
| HjN-CN | V-O-V H | RzBr | R2 |
| HjN-OH | OH 1 0 íj II H HjC O N NH2 R2 | - C,H,OH | (IV.1, |
| N \ R* NH2 | |||
| + NaNO2. + 2H* | °^θ'Ν R^ ΝΞΝ | Δ. + Η,Ο | 0^°'N H v R^ OH |
| -2H20,-Na* | -H* |
Sloučeniny vzorce (V)
OR4 (V) kde ,2
R má význam uvedený u vzorce (I) a
R4 představuje H, Ci-alkanoyl až C6-alkanoyl, salicyloyl • · · · 0 0 · · · · '00' ·· • 0 · · 0 · 0 * • 0 ' 0 · · 0 · * 0 00 0 000 0 0 0 0 0000 0000
0 · · · 0 0 0 0 nebo acetylsalicyloyl, jsou samostatným vytvořením vynálezu. Přednostními jsou přitom sloučeniny, kde R2 představuje n-butyl, n-pentyl, nhexyl, benzyl, 2-fenyethyl, 3-fenylpropyl, 3-ftalimidylpropyl nebo 5-ethoxykarbonylbutyl. Dále jsou přednostními sloučeniny, kde R4 představuje salicyloyl nebo acetylsalicyloyl a také sloučeniny, kde R2 představuje n-butyl, n-pentyl, nhe-xyl, benzyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 3ftalimidylpropyl nebo 5-ethoxykarbonylbutyl a R4 představuje salicyloyl nebo acetylsalicyloyl.
K řešení úkolu vynálezu vedou rovněž sloučeniny vzorce (VI) (O2NOCH2)mC (CH2OH) n (CH2COR5)o (COR5) p (VI) kde .·
R5 představuje (2-karboxyfenyl)oxyskupinu nebo (2-alkoxykarbonylfenyl)oxyskupinu a m až p jsou celá čísla, pro která platí: m+n+o+p=4, m > 1 a o a/nebo p > 1, dále sloučeniny vzorce (VII)
- (HOCH2) q (O2NOCH2) rC (CH2OR6) s (VII) kde.
R6 představuje salicyloyl nebo acetylsalicyloyl a q až s jsou celá čísla, pro která platí: q+r+s=4a r a s > 1, dále sloučeniny vzorce (VIII) • · · (O2NOCH2) mC (CH2OH) n (CH2COR7) o (COR7) p (VIII) kde
R7 představuje skupinu vzorce (IX)
R8 a R9 představují nazávisle na sobě Ci-alkyl až C6-alkyl nebo dohromady Ci-alkylen až C6-alkylen,
R10 představuje OH, NHR8R9, Ci-alkoxyskupinu až Cg-alkoxyskupinu, (2-karboxyfenyl)oxyskupinu, ,(2^alkoxykarbonylfenyl)oxyskupinu, (l-karboxymethyl-2-dialkylamino)ethoxyskupinu, (l-karboxymethyl-2-trialkylamonium)ethoxyskupinu, (l-alkoxykarbonylmethyl-2-dialkylaminq)ethoxyskupinu, (l-alkoxykarbonylmethyl-2-trialkylamonium)ethoxyskupinu a m až p jsou celá čísla, pro která platí: m+n + o + p = 4, m > 1 a o a/nebo p > 1.
Zvláštním vytvořením předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce (X)
(X) ·« kde
R8 až R10 mají význam uvedený u vzorce (IX) a R11 představuje NO2, a rovněž od nich odvozené sloučeniny vzorce (XI)
(XI) kde
R12 dodatečně představuje Ci-alkyl až C6-alkyl, zejména methyl, ethyl nebo n-propyl a
X představuje skupinu schopnou tvorby aniontů, která nemusí být přítomná, když funkční skupina -COR10 má schopnost tvořit vnitřní: soli.
Obzvláště přednostními jsou sloučeniny vzorce (XII)
0N02 vzorce (XIII) (H3C)3N*· cr ČOOH (XII)
(XIII) a vzorce (XIV) (H3C)3ř
(h3c)3n+ coor13
Cl' (XIV) kde představuje H nebo Ci-alkyl až C6-alkyl.
K řešení úkolu vynálezu přispívají zejména sloučeniny vzorca (XV) (HOCH2) q (O2NOCH2) rC (CH2COR14) s (XV) kde představuje acylový zbytek sloučeniny vzorců (X) až (XIV), přičemž
R11 může dodatečně představovat H, Ci-alkanoyl až C6-alkanoyl, salicyloyl nebo acetylsalicyloyl nebo -CO-CH2-CH (OH) -CH2-NR8R9, a q až s jsou celá čísla, pro která platí: q + r + s = 4a r a s > 1, především sloučeniny vzorce (XVI) o2no o2no
,ono2 ono2 o
Cln+(ch3)3 (XVI)
a sloučeniny vzorce (XVII)
Podle podmínek způsobu a výchozích látek se konečný produkt získává buď jako volná kyselina, nebo zásada, adiční sůl se zásadou nebo s kyselinou, popřípadě betain, které jsou v rozsahu vynálezu. Mohou se tedy získat kyselé, zásadité, neutrální nebo smíšené soli a rovněž hydráty. Na jedné straně se mohou dané soli proměňovat o sobě známým způsobem na volné kyseliny nebo zásady za použití příslušných prostředků nebo výměnou iontů. Na druhé straně mohou získané volné kyseliny nebo zásady tvořit soli s organickými nebo anorganickými zásadami nebo kyselinami. Při výrobě adičních solí se zásadami se používají především takové zásady, které tvoří vhodné terapeuticky kompatibilní soli. Takovými zásadami “jsou například hydroxidy nebo hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, amoniak a aminy. Při výrobě adičních soli s kyselinami se rovněž přednostně používají takové kyseliny, které tvoří vhodné terapeuticky kompatibilní soli. Takovými kyselinami jsou například halogenovodíkové kyseliny, sulfonové kyseliny, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a kyselina chloristá, dále alifatické, acyklické, aromatické, heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, například mravenčí kyselina, octová kyselina, propionová kyselina, jantarová kyselina, glykolová kyselina, mléčná • * • ·
kyselina, jablečná kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, glukonová kyselina, cukrová kyselina, glukuronová kyselina, askorbová kyselina, maleinová kyselina, hydroxymaleinová kyselina, pyrohroznová kyselina, fenyloctová kyselina, benzoová kyselina, p-aminobenzoová kyselina, antranilová kyselina, p-hydroxybenzoová kyselina, salicylová kyselina, acetylsalicylová kyselina, p-aminosalicylová kyselina, embonová kyselina, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, hydroxyethansulfonová kyselina, ethylensulfonová kyselina, halogenbenzensulfonová kyselina, toluensulfonová kyselina, naftylsulfonová kyselina nebo sulfanilová kyselina, a také aminokyseliny, jako například methionin, tryptofan, lysin nebo arginin. Tyto a jiné soli nových sloučenin mohou sloužit jako prostředek k čištění získaných volných kyselin nebo zásad. Soli kyselin nebo zásad se mohou tvořit a oddělovat z roztoků a potom se může volná kyselina nebo zásada získat z nového roztoku soli v čistějším stavu. Kvůli vztahu mezi novými sloučeninami v jejich volné formě a jejimi solemi patří soli do rozsahu vynálezu. Některé nové , sloučeniny mohou podle výběru výchozích látek a způsobu existovat jako optické isomery nebo racemát (nebo když obsahují alespoň dva asymetrické atomy uhlíku, mohou existovat jako směs isomerů (racemátová směs). Získané směsi isomerů (racemátové směsi) se mohou pomocí chromatografie nebo frakcionované krystalizace dělit na dva stereoisomerní (diastereomerní) čisté racemáty. Získané racemáty se mohou dělit o sobě známými metodami, jako překrystalizováním z opticky aktivního rozpouštědla, použitím mikroorganismů, reakcí s opticky aktivními činidly za tvorby sloučenin, které se mohou dělit, dělením na bázi rozdílných rozpustností diastereoisomerů. Vhodnými opticky aktivními činidly jsou L- a Dformy vinné kyseliny, di-o-tolylvinné kyseliny, jablečné kyseliny, mandlové kyseliny, glukonové kyseliny, cukrové ··<·
kyseliny, glukuronové kyseliny, kafrsulfonové kyseliny, chininové kyseliny nebo binaftylfosforečné kyseliny. Izoluje se zejména aktivnější část obou antipodů. Výchozí látky jsou známy nebo se mohou, když mají být nové, získat o sobě známými metodami. Současně je možné použití farmakologicky kompatibilních derivátů všech výše uvedených sloučenin. Především obvyklé adiční sloučeniny, soli nebo enzymaticky, popřípadě hydrolyticky štěpitelné sloučeniny, jako jsou estery, amidy, hydrazidy, například získané N-aminací (DDBl-230 865 a DD-A3-240 818) příslušných aminosloučenin, hydraziniumsoli a podobné, představují, pokud se výše ještě neuvádí, možné variace.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou klinicky využívat samotné nebo jako část galenického přípravku, jako jednotlivá účinná látka ve vzájemné kombinaci, popřípadě kombinované se známými srdečními/oběhovými nebo cévními terapeutiky, jako jsou například inhibitory ACE, antisklerotika, antihypertenziva, betablokátory, prostředky snižující hladinu cholesterolu, diuretika, antagonisty kalcia, koronární dilatátory, prostředky ke snížení hladiny lipidů, periférní vazodilatátory, inhibitory fosfodiesterázy, zejména -(V)-, nebo inhibitory agregace trombocytů, nebo s jinými, rovněž jako srdeční/oběhová terapeutika používanými substancemi. Příprava galenických přípravků nastává přitom podle pracovních způsobů a předpisů, které jsou pro farmaceutického odborníka obecně běžné, přičemž výběr použitých technologií a použitých galenických pomocných látek se řídí v první řadě podle zpracovávané účinné látky. Přitom mají zvláštní význam problémy jejích fyzikálně-chemických vlastností, zvolené aplikační formy, žádoucího trvání působení, místa účinku a zabránění inkompatibilitám léčiv a pomocných látek. Proto je úkolem odborníka na základě známých parametrů látek a způso14 ···« ·9 ··<· • '· · · • · · *
bu zvolit o sobě triviálním způsobem lékovou formu, pomocné látky a technologii výroby. Příslušná léková forma má být přitom vytvořena tak, aby k dosažení terapeutické hladiny léčiva v krevní plazmě obsahovala danou účinnou látku v množství, které umožňuje, aby se denní dávka systémů s řízeným uvolňováním rozdělila na 1 až 2 a při jiných lékových formách až na 10 jednorázových dávek. Vhodná je rovněž kontinuální aplikace pomocí dlouhodobé infuze. K dosažení efektů protektivních pro endotel je potřebná snaha o obecně dlouhotrvající hodnoty hladiny látek v krvi. Podle vynálezu se mohou uvedené sloučeniny aplikovat především orálně, intravenózně, parenterálně, sublinguálně nebo transdermálně. Daný léčivý přípravek se připravuje přednostně v kapalné nebo pevné formě. K tomu jsou vhodné roztoky, zejména k přípravě kapek, injekcí nebo aerosolových sprejů, dále suspenze, emulze, sirupy, tablety, tablety potahované filmem, dražé, kapsle, pelety, prášky, pastilky, implantáty, čípky, krémy, gely, masti, náplasti nebo jiné transdermální systémy. Farmaceutické přípravky obsahují obvyklé galenicky použitelné organické nebo anorganické nosiče a pomocné látky, které by samy měly být chemicky indiferentní vůči daným účinným látkám. Chemická derivatizace při nanášení na nosné materiály je také zahrnuta, to se týká zejména tvorby aduktů se sacharidovými deriváty, jako kroskarmelózami nebo cyklodextriny. Vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami jsou, aniž by byly na tyto omezeny, voda, roztoky solí, alkoholy, rostlinné oleje, polyethylenglykoly, želatina, laktóza, amylóza, stearan hořečnatý, mastek, vysoce disperzní oxid křemičitý, parafin, monoacylglyceroly a diacylglyceroly mastných kyselin, deriváty celulózy, polyvinylpyrrolidon a podobně. Přípravek se může sterilizovat a když je to potřebné, může se smíchat s pomocnými látkami, jako jsou plniva, spojiva, kluzné prostředky, mazadla forem, mazadla, rozvolňo15
vadla, vlhčiva, adsorpční prostředky nebo protirozvolňovací prostředky, konzervační látky, stabilizátory, emulgátory, solubilizátory, soli k ovlivňování osmotického tlaku, pufrové roztoky, barviva, vonné látky, aromatické látky nebo sladidla. Farmaceutický odborník provede na základě daných parametrů látek vhodný výběr pro zabránění inkompatibilitám léčiv a pomocných látek.
Zjistilo se, že sloučeniny podle vynálezu překvapivě vykazují žádoucí vlastnosti. Kromě toho se částečně vyznačují optimalizovaným uvolňováním NO, například svým diferencovaným obsahem redukčně biotransformujících prekurzorových skupin NO nebo zlepšeným vícefázovým uvolňováním NO a zvýšenou lipofilií nebo hydrofilií podle účelu použití a také farmakodynamickým snížením předběžného zatížení, sníženým nárastem endotelínu v plazmě, výraznou inhibicí agregace trombocytů pomocí skupin aktivních vůči trombocytům a, také v subhemodynamické dávce, účinkem protektivním pro endotel. Obzvláště výhodná je přitom ta skutečnost, že sloučeniny podle vynálezu se vyznačují dobrou penetrací přes fyziologické membrány. Dále se zjistilo, že především sloučeniny odvozené od karboxylových sloučenin a také jejich soli, popřípadě kvartérní amoniové sloučeniny se dají dobře zpracovávat na galenické přípravky ve formě sprejů a injekčních roztoků. Sloučeniny použité podle vynálezu ukazují při funkčních výzkumech na izolovaných krevních cévách (aorta králíka) překvapivě vysokou vazodilatační vlastnost při zlepšené biologické dostupnosti a zvýšené hydrofilií a také snadnější biotransformaci na konečné metabolity, přičemž tyto konečné metabolity jsou obecně dobře kompatibilními a ubikvitními, tělu vlastními sloučeninami. Vyznačují se jako překvapivě silné hydrofilní nitrátové vazodilatátory, které mají větší poločas rozpadu při zlepšené biologické dostup···
0« 00·· ·· ·♦
0 0 0 0 ·0· 0 00 0 000· 0.00 0 000 00 · 0 0 0 0 0 0000 nosti ve srovnání s lipofilnějšími nitráty. Bylo překvapující, že sloučeniny podle vynálezu na jednu stranu způsobují silný farmakodynamický efekt typický pro lipofilní organické nitráty bez jeho výrazného krátkodobého účinku, na druhou stranu vykazují dlohodobý účinek charakteristický pro hydrofilní organické nitráty, a tím jsou výhody lipofilních a hydrofilních organických nitrátů navzájem kombinovány v použitých sloučeninách bez jejich farmakodynamických nevýhod. Pomocí předloženého vynálezu se tím otevírají zlepšené a značně rozšířené terapeutické možnosti léčení patologických stavů, jako jsou srdeční a cévní onemocnění, zejména koronární srdeční nemoc, stenóza cév a poruchy prokrvení periférních artérií, hypertonie, mikroangiopatie a makroangiopatie v rámci diabetes mellitus, ateroskleróza a z ní vyplývající nemoce, dále erektilní dysfunkce, zvýšený nitrooční tlak, spazmy dělohy, klimakterické potíže atd. Některé z výše popsaných sloučenin lze charakterizovat na základě jejich fyzikálně-chemických vlastností jako explozivní látky, což může umožňovat jejich použití také jako takových. Přitom je odborník schopen na základě známých testovacích způsobů zvolit vhodné sloučeniny. V protikladu k tomu však řada látek podle vynálezu tyto vlastnosti nevykazuje nebo jenom velmi oslabeně, takže se tyto sloučeniny nepřítomností vlastností výbušnin typických pro organické estery kyseliny dusičné při současném zachování a zlepšení farmakologických účinků vyznačují obzvláště jednoduchou a bezpečnou výrobou, manipulací a také dalším zpracováním. Kromě toho sloučeniny popsané v předloženém vynálezu jsou pomocnými výchozími látkami a meziprodukty při výrobě chemických derivátů, které se samy mohou používat jako farmaceutické účinné látky.
• 9 ·♦ • 9 9 9
9 9 9 ····
• '9
9
Následující příklady mají vynález blíže vysvětlit s ohledem na jeho podstatu a provedení, aniž by však byl jeho rozsah omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
158 g (0,5 mol) pentaerythrityltetranitrátu (PETN) se za varu rozpustilo ve směsi 300 ml dioxanu a 300 ml ethanolu a v průběhu·1 hodiny se po částech smíchalo s různými množstvími vodného roztoku hydrátu hydrazínu (1,5 až 4 mol). Potom se reakční směs ještě 2,5 hodiny zahřívala za zpětného toku k varu. Během reakce se uvolňoval dusík, amoniak a oxidy dusíku. Po reakci se při asi 2 kPa odpařila rozpouštědla a zbytek se podle potřeby několikrát vytřepával s díly vody o objemu 100 ml·., dokud se již při třepání nezmenšoval objem olejové vrstvy. Vodné extrakty (A) se shromáždily a zbylá olejová vrstva sa rozpustila v dvojnásobném objemu ethanolu. Případně vyloučená bílá sraženina PETN se po 24 hodinách odfiltrovala; vykazovala teplotu tání 132 °C. Po dvojnásobné rekrystalizací z acetonu se její teplota tání zvýšila na 141 °C. Z filtrátu se při asi 2 kPa odpařil ethanol. Viskózní, olejovitý zbytek se skládal ze surového pentaerythrityltrinitrátu (PETriN).
Příklad 2
Vyčištěné vodné extrakty A se třepaly třikrát s etherem a z etherové vrstvy, oddělené z vodné vrstvy B, se po vysušení bezvodým Na2SO4 odpařil ether. Velmi viskózní, olejovitý zahuštěný zbytek se identifikoval jako surový pentaerythrityldinitrát (PEDN). Vodný podíl B, který kromě pentaerythritylmononitrátu (PEMN) a pentaerythritolových denitrovaných
derivátů obsahoval hlavně nitrit hydrazinu, se následně okyseloval 2N H2SO4 až do ukončení vývoje plynu (N2, N2O, NO, N3H), potom se při 2 666 Pa zkoncentroval a promyl etherem až do začínajícího vylučování pevných produktů. Krystalická látka o teplotě tání 62 °C, zbylá po odpaření etheru, se identifikovala jako surový PEMN. Po promyti chladným chloroformem a rekrystalizaci z chloroformu vykazovaly získané lístečky teplotu tání 79 °C. Zbytek po extrakci se při 1 333 Pa odpařil do sucha a zbytek se rozmíchal s malým množstvím vody. Odfiltrované bílé krystaly, které po rekrystalizaci ze stejného hmotnostního množství vody vykazovaly teplotu tání 260 °C, se identifikovaly jako čistý pentaerythritol.
Příklad 3
K vyčištění surových látek PETriN a PEDN se tyto převedly na příslušné acetáty a po rekrystalizaci z ethanolu se alkoholyzovaly na čisté produkty. K 135,5. g (0,5 mol) surového PETriN [popřípadě 56,5 g (0,25 molů PEDN] se za chlazení a míchání po částech přidala směs 50 ml acetanhydridu a 20 ml acetylchloridu. Směs ztuhnutá po reakci se dvakrát rozmíchala s 50 ml ethanolu a odsála. Bezbarvé krystaly pentaerythritoltriniťrátacetátu (PETriNAc) o teplotě tání 85 až 86 °C vykazovaly po dvojnásobné rekrystalizaci z ethanolu teplotu tání 89 °C, výtěžek čistého produktu 121 g (77 %) . Pentaerythritoldinitrátdiacetát (PEDNAc) vytváří rovněž bezbarvé krystaly, jejichž teplota tání 42 až 43 °C po dvojnásobné rekrystalizaci z ethanolu byla 47 °C, výtěžek čistého produktu 56 g (72 %) . 104,4 g (0,3 mol) PETriNAc nebo 51,7 g (0,15 mol) PEDNAc se rozpustilo v 400 ml horkého ethanolu, přidal se roztok 1,5 g NaOH v 50 ml ethanolu a azeotropická směs ethanolu a ethylacetátu (kritický bod 71,8 °C/105 Pa) se oddestilovala. Po ukončení tvorby ethyl-
| ·· | ···· ·· ♦··· • · * · · | ·· ·· • · · | ||||
| 19 | • <· | • * · · * · | • · · | |||
| • ··· | • »· | ·· ·· | ||||
| acetátu | se přidalo | dalších 1,5 g | NaOH v | 50 | ml ethanolu | a |
| dále se | tak dlouho | frakcionovalo, | dokud | se | již další ethanol |
nepozoroval. Potom se ethanol odpařil při 2 kPa a zbytek se v případě PETriN třikrát vytřepával v 20 ml vody a v případě PEDN se rozmíchal se 100 ml vody a třikrát promyl etherem.
Po vysušení ve vakuu, popřípadě odstranění etheru zůstávají čisté látky PETriN, popřípadě PEDN jako bezbarvé viskózní kapaliny, které se kvůli analýze vysušily ve vakuu pomocí P2O5.
Příklad 4
PETriN se zpracoval rovněž tak, že se po promytí vodou rozmíchal se 100 ml vody a potom se ponechal do dalšího dne při teplotě, která nebyla vyšší než 20 °C. Poskytl na vzduchu stálé, bezbarvé krystaly o teplotě tání 32 °C, ve kterých se pomocí Karl-Fischerova činidla stanovilo 2,14 + · 0,05 % vody a vysušením ve vakuu při 60 °C 2,15 % vody, odpovídajíc hydrátu o složení C5H9O10.I/3 H2O.
Příklad 5
PETriN se získá nitrací pentaerythritolu pomocí HNO3 (95%)_za přítomnosti močoviny.
Příklad 6
PEDN a PEMN se získají z PETriN hydrazinolýzou (4 mol NH2NH2 (50%)) s následným dělením směsi 1:1 kolonovou chromatografií.
Příklad 7
Roztok 0,0037 mol pentaerythrityltrinitrátu (PETriN),
5,5 ml benzenu, 9 ml vody a 0,15 ml Aliquat(R) 336 se po částech za intenzivního míchání smíchá s 0,0074 mol KMnO4.
PO ukončení přidávání se 2 hodiny udržuje teplota 15 °C. Následně se směs smíchá s vodným roztokem hydrogensiřičitanu, okyselí H2SO4 a benzenová vrstva se oddělí. Po odstranění rozpouštědla se získá 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionová kyselina (Tri-PS) jako pevný zbytek, který se několikrát rekrystalizuje z methylenchloridu (výtěžek : 72 %) .
Příklad 8
Ke směsi 2,5 g 95% HNO3, močoviny na špičku špachtle a 10 ml vody, ochlazené na. 0°Č, se přidá za mícháni a chlazení ledem 1,0 g (0,0061 mol) 2,2-bis(hydroxymethyl)malonové kyseliny. Po 10 minutách se za míchání přikape 2,5 g 94% H2SO4 a směs se míchá ještě jednu hodinu při 0°C. Organická vrstva se oddělí a odpaří. Jako zbytek se získá 2,2-bis(nitryloxymethyl ) malonová kyselina jako viskózní olej, který se čistí kolonovou chromatografií.
Výtěžek: 45 %; elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 9
2-Karboxy-2-nitryloxymethylmalonová kyselina
Ke směsi 2,5 g 95% HNO3, močoviny na špičku špachtle a 10 ml vody, ochlazené na 0°C, se přidá za míchání a chlazení ledem 1,0 g (0,004 mol) karboxy-2-hydroxymethylmalonové kyseliny. Po 10 minutách se za míchání přikape 2,5 g 94% H2SO4 a směs se míchá ještě jednu hodinu při 0°C. Organická
vrstva se oddělí a odpaří. Jako zbytek se získá 2-karboxy-2nitryloxymethylmalonová kyselina jako viskózní olej, který se čistí kolonovou chromatografií.
Výtěžek: 30 %; elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 10
0,001 mol Bis-MS se azeotropicky esterifikuje s 0,0011 mol 4-butyl-3-hydroxy-l,2,4-oxadiazol-5-onem za přítomnosti benzenu a katalytického množství H2SO4 (výtěžek: 60 %) .
Příklad 11
0,001 mol Bis-MS se azeotropicky esterifikuje s 0,0011 mol 4-(2-fenylethylj-3-hydroxy-l,2,4-oxadiazol-5-onem za přítomnosti benzenu a katalytického množství H2SO4 (výtěžek: 53 %) .
Příklad 12
0,001 mol CN-MS se azeotropicky esterifikuje s 0,0022 mol 4-butyl-3-hydroxy-l,2,4-oxadiazol-5-onem za přítomnosti benzenu a katalytického množství H2SO4 (výtěžek: 45 %) .
Příklad 13
0,001 mol 4-chlor-3-hydroxybutanové kyseliny se pomocí trojnásobného množství HNO3/H2SO4 (nitrační směs) převede na 4-chlor-3-nitroxybutanovou kyselinu (výtěžek: 76 %) .
Příklad 14 • ·
0,005 mol 4-chlor-3-nitroxybutanové kyseliny-se smíchá v uzavíratelné nádobě s vodným roztokem trimethylaminu, nádoba se uzavře a vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá při 80 · °C. Po ochlazení se roztok zkoncentruje, ochladí a nechá krystalizovat za chlazení. Získá se chlorid 3-nitryloxy-4trimethylamonium-butanové kyseliny (sůl) (výtěžek: 71 %).
Příklad 15
0,001 mol sloučeniny z příkladu 14 se azeotropicky esterifikuje s 0,0011 mol PETriN za přítomnosti benzenu a katalytického množství H2SO4 (výtěžek: 37 %) .
Příklad 16
a) Chlorid 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethylpropionové kyseliny.
g (3,5 mmol) Tri-PS se zahřívá 1,5 hodiny za zpětného toku s 5,3 mmol thionylchloridu. Přebytek thionylchloridu se oddestiluje nejdříve na vodní lázni a potom ve vakuu. Zbytek přenese do diethyletheru a rychle promyje malým množstvím ledové vody. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vzniklý olejovitý chlorid 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny (Tri-PSCl) je dostatečně čistý pro další reakce. Výtěžek: 75 o
Ό .
b) Chlorid 2,2-bis(nitryloxymethyl)malonové kyseliny a dichlorid 2-chlorkarbonyl-2-nitryloxymethylmalonové kyseliny
Chloridy 2,2-bis(nitryloxymethyl)malonové kyseliny (Bis-MS) a 2-karboxy-2-nitryloxymethylmalonové kyseliny (CN• · · · ·.' ·' · * * • · ·' · · · · · · · · • · · ·· · ··· «·· · ····· ··
23.
MS) se získají podobně. Pro vytvoření dichloridu 2,2-bis(nitryloxymethyl)malonové kyseliny (Bis-MSCl) se použije dvojnásobné množství thionylchloridu a pro vytvoření dichloridu 2-chlorkarbonyl-2-nitryloxymethylmalonové kyseliny (CN-MSC1) se použije trojnásobné množství thionylchloridu. Výtěžek: 70, popřípadě 45 %.
c) Methylester 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny mmol Tri-PS se smíchá s 1 ml thionyylchloridu a 1 kapkou suchého DMF a za zabránění přístupu vlhkosti se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Potom se oddestiluje přebytečný thionylchlorid a k reakční směsi ochlazené na 0 °C se přidá 10 ml suchého methanolu. Po 30 minutách se směs zředí 30 ml vody. a pětkrát extrahuje diethyletherem. Čištění surového produktu získaného po odpaření rozpouštědla kolonovou chromatografií (hexan:ethylacetát =2:1) poskytne methylester 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny jako bezbarvé krystaly. Výtěžek: 44 %.
C6H9N3OH, M = 299, 14; t.t. = 66 °C; Rf = 0,65, (silikagel, hexan:ethylacetát = 1:1).
d) Ethylester 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny g (3,5 mmol) Tri-PS se smíchá s 10,5 mmol ethanolu, mg toluensulfonové kyseliny a 30 ml chloroformu a zahřívá 12 hodin v odlučovači vody za zpětného toku. Chloroformová fáze se promyje vodným hydrogenuhličitanovým roztokem a vodou, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí kolonovou chromatografií. Získá se ethylester 3-nitryloxy« «
2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny jako bezbarvý olej .
Výtěžek: 85 %.
e) Butylester 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny
Rozpustí se 1 ml n-butanolu v 5 ml pyridinu a za chlazení ledem se přidá 0,5 g (1,7 mmol) Tri-PSCl rozpuštěného v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se 1 hodinu zahřívá na vodní lázni. Potom se vleje do 50 ml ledové vody a opatrně neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou. Olejovitý vyloučený ester se extrahuje diethyletherem, promyje vodným roztokem uhličitanu sodného a vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Čištění kolonovou chromatografií zbytku poskytne butylester 3-nitryloxy-2,2bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny jako bezbarvý olej. Výtěžek: 69 %.
f) Estery karboxylové kyseliny Bis-MS a CN-MS se získají podobně pomocí zdvojnásobení (v případě Bis-MS), popřípadě ztrojnásobení (v případě CN-MS) přidaných činidel.
g) Diěthylester 2,2-bis(nitryloxymethyl)malonové kyseliny
K roztoku 90 g odplyněné 100% kyseliny dusičné se za proudění vzduchu při -5 °C pomalu přidá 0,015 mol diethylesteru 2,2-bis(hydroxymethyl)malonové kyseliny. Reakční směs se probublává dalších 120 minut při -5 C a potom se vleje do ledové vody. Vodná fáze se dvakrát promyje etherem, organická fáze se promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se oddělí kolonovou chromatografií. Výtěžek:
• · • ·
%. Rf = 0,52 (silikagel, hexan:ethylacetát = 2:1); 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : odpovídá; 13C-NMR (75 MHz, CDC13) : odpovídá .
h) Amid 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny g (3,4 mmol) Tri—PSC1 se rozpustí v 25 ml dioxanu a smíchá s přebytečným koncentrovaným roztokem amoniaku. Po 30 minutách se vleje do 100 ml ledové vody a mírně okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Olejovitý vyloučený amid
2.2- bis (nitryloxymethyl) -3-nitryloxypropionové kyseliny se čistí kolonovou chromattografií. Výtěžek: 65%.
i) Amid. 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny mmol Tri-PS se smíchá s 1 ml thionylchloridu a 1 kapkou suchého DMF a za vyloučení vlhkosti se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidají 3 ml chladného koncentrovaného roztoku NH3 a roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti. Po pětinásobné extrakci vodné fáze diethyletherem a odstranění rozpouštědla se získá olejovitý surový produkt, ze kterého se kolonovou chromatografií (hexan:ethylacetát - 1:1) izoluje amid 3-nitryloxy2.2- bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů. Výtěžek: 32 %;
C5H8N4O10, M = 284,13; Rf = 0,52, (silikagel, hexan:ethylacetát = 1:1), t.t. = 71 až 72 °C (CHC13) .
j) N-Benzylamid 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny • · · · • · • · · · · ·
g (3,5 mmol) methylesteru 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny.se zahřívá s 3 ml benzylaminu a 100 g chloridu amonného 3 hodiny při 130 °C, ochladí, extrahuje do 50 ml chloroformu a postupně promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným hydrogenuhličitanových roztokem a znovu vodou. Surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla se čistí kolonovou chromatografií. Získá se N-benzylamid 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny jako bezbarvý olej. Výtěžek: 73 %.
k) Hydrazid 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny g (3,5 mmol) methylesteru 2,2-bis(nitryloxymethyl)-3nitryloxy-propionové kyseliny se zahřívá s přebytečným vodným roztokem hydrochloridu hydrazinu 5 hodin na vodní ’ lázni. Vleje se na led a mírně okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Po oddělení vyloučeného oleje kolonovou chromatografií se získá hydrazid 3-nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionové kyseliny jako bezbarvý olej. Výtěžek: 63 %.
l) Amidy, popřípadě hydrazidy karboxylových kyselin Bis-MS a CN-MS se získají podobně zdvojnásobením, popřípadě ztrojnásobením činidel.
Výše popsané sloučeniny pod a) až 1) slouží jako výchozí látky a meziprodukty pro další reakce.
Příklad 17
3,4 mmol L-karnitinhydrochloridu se esterifikuje s 1 g (3,4 mmol) Tri-PSCl rozpuštěného v 25 ml dioxanu. Po 30 minutách se směs vleje do 100 ml ledové vody a mírně okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Olejovitý vyloučený produkt se čistí kolonovou chromatografií. Výtěžek: 40 %.
Příklad 18
3-Trimethylamonium-2-nitryloxy-propankarboxylát
K 8 ml 70% kyselině dusičné ochlazené na 0 °C se přidá 1 g karnitinhydrochloridu. Po přidání 5,5 ml 96% kyseliny sírové při 0 °C se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a vylěje na 50 :ml ledové vody. Po neutralizaci (pH 7,0) 10% roztokem hydroxidu sodného se směs odpaří ve vakuu do sucha, zbytek se dvakrát extrahuje ethanolem, alkohol se odpaří a získaný surový produkt se čistí kolonovou chromatografií (silikagel, methanol) (nažloutlý olej). Výtěžek: 56. %.,
Příklad 19
Zkoumání farmakologického účinku sloučenin:
a) Zkoumání se provádí na kultivovaných buňkách (fibroplasty RFL-6, epitelové buňky LLC-PK1), které jsou známy jako model pro charakterizaci profilu účinku a tolerance donorů NO (Bennett et al., J. Pharmacol. Ther. 250 (1989), 316; Schróder et al., J. Appl. Cardiol. 2 (1987), 301; J. ; Pharmacol. Exp. Ther. 245 (1988), 413; Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342 (1990), 616; J. Pharmacol. Exp. Ther. 262 (1992), 298; Adv. Drug Res., 28 (1996), 253). Intracelulární akumulace cGMP jako parametru účinku a biologické aktivace nitrátů se měřila pomocí rádioimunoanalýzy.
b) Účinek sloučenin inhibující agregaci trombocytů a tvorbu trombů se stanoví podle metody Rehse et al., (Arch.Pharm. 324, 301-305 (1991); Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 535 (1996), která je etablována jako model k popisu antikoagulačních. a antitrombotických vlastností.
c) Protektivní účinek sloučenin pro endotel se stanoví podle známé Noackovy a Kojdovy metody (DE-A1-44 10 997).
d) Vazodilatační vlastnosti se zkoumaly v experimentech na izolovaných kroužcích aorty králíka (Husgen, Noack, Kojda: Int. Confer. „Mediators in the cardiovaskular systém, str. 9, Malta, 2. až 5.6.1994), tím že se tyto proužky orgánu pověsily a stimulovaly vazokonstriktory, jako fenylefrinem. Po ustálení stabilního- tonusu hladkého svalstva se pomocí přídavku výše uvedených vazodilatátorů stanovilo ovlivňování tonusu pomocí kumulačních křivek závislosti účinku na koncentraci. Přitom se pufr s proužky orgánu smíchá s vazodilatátorem o stoupající koncentraci od 1 nm do 10 μΜ, přičemž se mezi různými frakcemi neprovádí promývání. Pomocí dávky substance docházelo u všech kroužků aorty ke stupňovitému zrušení kontrakce v přítomnosti vazokonstriktoru.
Míra relaxace se vyjadřuje jako procentuální podíl kontrakce ještě zůstávající při dané koncentraci účinné látky. Polovi-
| na maximální účinné | koncentrace | EC50 | zase udává | účinnost |
| zaznamenává se jako | hodnota pD2 | (koncentrace v | log M). | |
| Příklad 20 | ||||
| Tableta má toto | složení: | |||
| Účinná látka | x mg | |||
| Laktóza | DAB | 10 | 137 mg | |
| Bramborový škrob | DAB | 10 | 8 0, mg |
| • *··· | . · · | ·»·♦-— | —flfl | • · | • | ||
| ' · · | • | • | fl | • | fl | • | fl |
| • · · | » | • | • · | • | fl | • | • |
| .· · | • | • | • · | • | • | • | • |
| • · fl · | • · | fl fl | flfl | • fl |
| Želatina | DAB | 10 | 3 mg |
| Mastek | DAB | 10 | 22 mg |
| Stearan hořečnatý | DAB | 10 | 5 mg |
| Oxid křemičitý, vysoce | disperzní DAB | 10 | 6 mg |
Účinná látka
| a) | Sloučenina | podle | příkladu | 10 | 20 | mg |
| b) | Sloučenina | podle | příkladu | 10 | 50 | mg |
| c) | Sloučenina | podle | příkladu | 10 | 80 | mg |
| d) | Sloučenina | podle | příkladu | 11 | 20 | mg |
| e) | Sloučenina | podle | příkladu | 11 | 50 | mg |
| f) | Sloučenina | podle | příkladu | 11 | 80 | mg |
| g) | Sloučenina | podle | příkladu | 12 | 20 | . mg |
| h) | Sloučenina | podle | příkladu | 12 | 50 | mg |
| i) | Sloučenina | podle | příkladu | 12 | 80 | mg |
| j) | Sloučenina | podle | příkladu | 14 | 20 | mg |
| k) | Sloučenina | podle | příkladu | 14 | 50 | mg |
| 1) | Sloučenina | podle | příkladu | 14 | 80 | mg |
| m) | Sloučenina | podle | příkladu | 15 | 20 | mg |
| n) | Sloučenina | podle | příkladu | 15 | 50 | mg |
| o) | Sloučenina | podle | příkladu | 15 | 80 | mg |
| P) | Sloučenina | podle | příkladu | 17 | 50 | mg |
| q) | Sloučenina | podle | příkladu | 7 | 30 | mg |
| Sloučenina | podle | příkladu | 14 | 50 | mg | |
| r) | Sloučenina | podle | příkladu | 7 | 30 | mg |
| Sloučenina | podle | příkladu | 15 | 50 | mg | |
| s) | Sloučenina | podle | příkladu | 14 | 30 | mg |
| Pentaerythrityltetranitrát | 50 | mg | ||||
| t) | Sloučenina | podle | příkladu | 15 | 30 | mg |
| Pentaerythrityltetranitrát | 50 | mg | ||||
| u) | Sloučenina | podle | příkladu | 10 | 50 | mg |
| Acetylsalicylová | kyselina | 50 | mg | |||
| V) | Sloučenina | podle | příkladu | 12 | 50 | mg |
Acetylsalicylová kyselina 50 mg
w) Sloučenina podle příkladu 14 50 mg
Acetylsalicylová kyselina 50 mg
x) Sloučenina podle příkladu 15 50 mg
Acetylsalicylová kyselina 50 mg
y) Sloučenina podle příkladu 15 50 mg
Captopril 25 mg
z) Sloučenina podle příkladu 15 50 mg
Captopril 25 mg
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny vzorce (I) (O2NOCH2) mC (CH2OH) n (CH2COR1) 0 (COR1) p kdeR1 představuje skupinu vzorce (II)K° (I) (II) kdeR2 představuje Ci-alkyl až C2o-alkyl, zejména methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, .n-hexyl, n-oktyl, benzyl, cyklohexylmethyl, 4-chlorbenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-fenyethyl, 3-fenylpropyl, 3-cyklohexylpropyl, 3-ftalimidylpropyl, 1-naftylmethyl, cinnamyl, 5-ethoxykarbonylbutyl, 3-aminopropyl,- (CH2)3CH(NHCOCH3)COOH, -(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3 nebo1,6-hexan-bisa m až p jsou celá čísla, pro která platí: m+n+o+p=4, m > lz o a/nebo p > 1, a jejich terapeuticky kompatibilní soli.
- 2. Sloučeniny vzorce (III) (O2NOCH2) mC (CH2OH) n (CH2COR3) o (COR3) p (III) ··>.♦·· ·· ·♦ ·'— • · kdeR3 představuje skupinu vzorce (IV) (IV) představuje Ci-alkyl až C20-alkyl, zejména methyl ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-oktyl, benzyl, cyklohexylmethyl, 4-chlorbenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-fényethyl, 3-fenylpropyl, 3-cyklohexylpropyl, 3-ftalimidylpropyl, 1-naftylmethyl, cinnamyl, 5-ethoxykarbonyÍbutyl, 3-aminopropyl,- (CH2) 3CH(NHCOCH3)COOH, - (CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3 nebo1,6-hexan-bisá m až p jsou celá čísla, pro která platí: m+n+o+p=4, m > 1, o a/nebo p > 1, a jejich terapeuticky kompatibilní soli.
- 3. Sloučeniny vzorce (V) ,0OR (V) kdeR2 představuje Cj-alkyl až C2o-alkyl, zejména methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-he• 0 0 000. ' • . ... 0. . .-- .0-···0 0 0 xyl, n-oktyl, benzyl, cyklohexylmethyl, 4-chlorbenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-fenyethyl, 3-fenylpropyl, 3-cyklohexylpropyl, 3-ftalimidylpropyl, 1-naftylmethyl, cinnamyl, 5-ethoxykarbonylbutyl, 3-aminopropyl,- (CH2) 3CH (NHCOCH3) COOH, - (CH2) 3CH (NHCOCH3) COOCH3 nebo1,6-hexan-bisaR4 představuje H, Ci-alkanoyl až Ce-alkanoyl, salicyloyl nebo acetylsalicyloyl, a jejich terapeuticky kompatibilní soli.
- 4. Sloučeniny vzorce (VI) (O2NOCH2) mC (CH2OH) n (CH2COR5) o (COR5) p (VI) kde ’ .R5 představuje (2-karboxýfenyl)oxyskupinu nebo (2-alkoxykarbonylfenyl)oxyskupinu.a m až p jsou celá čísla, pro která platí: m+n+o+p=4, m > 1 o a/nebo p > 1, a jejich terapeuticky kompatibilní soli.
- 5. Sloučeniny vzorce (VII) (HOCH2)q(O2NOCH2)rC(CH2OR6)s, (VII) kdeR6 představuje salicyloyl nebo acetylsalicyloyl a q až s jsou celá čísla, pro která platí: q + r + s = 4, r a s > 1, ···· ' -0 a jejich terapeuticky kompatibilní soli
- 6. Sloučeniny vzorce (VIII) (O2NOCH2) mC (CH2OH) π (CH2COR7) o (COR7) p kdeR7 představuje skupinu vzorce (IX) (VIII) (IX)R8 a R9představují nazávisle na sobě Ci-alkyl až C6-alkyl nebo dohromady Ci-alkylen až C6-alkylen,R10 představuje OH, NHR8R9, Ci-alkoxyskupinu až Cg-alkoxy skupinu, (2-karboxyfenyl)oxyskupinu, (2-alkoxykarbonylfenyl)oxyskupinu, (l-karboxymethyl-2-dialkylamino) ethoxyskupinu, (l-karboxymethyl-2-trialkylamonium) ethoxyskupinu, (l-alkoxykarbonylmethyl-2-dialkylamino)ethoxyskupinu, (l-alkoxykarbonylmethyl-2-trialkylamoniura)ethoxyskupinu am až p jsou celá čísla, pro která platí: m+n+o+p=4, m > 1, o a/nebo p > 1, a jejich terapeuticky kompatibilní soli, kvartérní soli nebo betainy.
- 7. Sloučeniny vzorce (X)1 9 •*·----• 1 1 · * · • 111 · 1 1 11 1 1 11 19 9 9 9 .91 (X) kdeR8 až R10 mají význam uvedený v nároku 6 aR11 představuje NO2, a jejich terapeuticky kompatibilní soli
- 8. Sloučeniny vzorce (XI) (XI) kdeR8 až R11 mají význam uvedený v nároku 6 a 7,R12 představuje Ci-alkyl až Cg-alkyl, zejména methyl, ethyl nebo n-propyl aX představuje skupinu schopnou tvorby aniontů, která nemusí být přítomná, když funkční skupina -COR10 má schopnost tvořit vnitřní soli.
- 9. Sloučenina podle nároku 8 vzorce (XII)ONO, (h3c)3n+ cooh
- 10. Sloučenina podle nároku 8 vzorce (XIII)ONO, ·> 999·’·· ~ ♦ - ·'----• t ,♦ • · · .· .·’ ; 9 9 · ' · · • · · · • · · · · • · · · '· · · » (XII) (XIII) (h3c)3n* coo
- 11. Sloučeniny podle nároku 8 vzorce (XIV)ONO2q (H3C)3N+2 cr (xiv) (H3C)3N+ C00R13 kdeR13 představuje H nebo Ci-alkyl až C6-alkyl.
- 12. Sloučeniny vzorca (XV) (HOCH2) q (O2NOCH2) rC (CH2COR14) s (XV) kdeR14 představuje acylový zbytek sloučeniny podle nároku 7 až n, přičemžR11 může dodatečně představovat H, Ci-alkanoyl až C6-alkanoyl, salicyloyl nebo acetylsalicyloyl nebo ίύ • ···· ·'·····'-'··· '-44 ·· • · · · ' · - - · * · · · • · · « · · · · · • · .· · · · · · ·· · · · · · · » · · · ·C·· « ·· ·· ·· ··8d9-CO-CHz-CH (OH) -CH2-NR R q až s jsou celá čísla, pro která platí: q + r + s = 4, r a s > 1, a jejich terapeuticky kompatibilní soli.
- 13. Sloučeriina podle nároku 12 vzorce (XVI (0N02 crN+(CH3)3 (XVI)
- 14. Sloučenina podle nároku 12 vzorce (XVII( ono2Cl· N+(CHJ3 (XVII)
- 15. Sloučeniny podle nároku 1 až 14 jako léčiva, zejména jako vazodilatační prostředky, prostředky protektivní pro endotel a prostředky inhibující agregaci trombocytů.
- 16. Farmaceutické prostředky obsahující jednu nebo více sloučenin podle nároku 1 až 14.
- 17. Farmaceutické prostředky podle nároku 16, vy'í
'».··· 4 49 ···.· ''.'j: 4-·'- • · 4 4 4 • • v 4 4 4 • • • . 4 · • 4 4 4 • • 4 • 4 4 4 44 4 44 4* • 4 značuj ící se tím, že obsahují jednu nebo více sloučenin podle nároku 1 až 14 v kombinaci s jinými účinnými látkami používanými k léčení srdečních/oběhových nebo cévních onemocnění, zejména zvolenými z indikačních skupin zahrnujících inhibitory ACE, antisklerotika, antihypertenziva, betablokátory, prostředky snižující hladinu cholesterolu, diuretika, antagonisty kalcia, koronární dilatátory, prostředky ke snížení hladiny lipidů, periférní vazodilatátory, inhibitory fosfodiesterázy nebo inhibitory agregace trombocytů. - 18. Použití sloučenin podle nároku 1 až 14 pro výrobu farmaceutických prostředků.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ438099A CZ9904380A3 (cs) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Nové deriváty pentaerythritolu, jejich výroba a použití a meziprodukty pro jejich synté |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ438099A CZ9904380A3 (cs) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Nové deriváty pentaerythritolu, jejich výroba a použití a meziprodukty pro jejich synté |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9904380A3 true CZ9904380A3 (cs) | 2001-06-13 |
Family
ID=5468026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ438099A CZ9904380A3 (cs) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Nové deriváty pentaerythritolu, jejich výroba a použití a meziprodukty pro jejich synté |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ9904380A3 (cs) |
-
1998
- 1998-06-11 CZ CZ438099A patent/CZ9904380A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004260779B2 (en) | Meldonium salts, method of their preparation and pharmaceutical composition on their basis | |
| IE49701B1 (en) | Amides of acyl-carnitines,process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides | |
| FR2460919A1 (fr) | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| CS267551B1 (en) | Pharmaceutical agents for asthma treatment and method of effective substance production | |
| JP2008526835A (ja) | シブトラミンのスルホン酸塩 | |
| SK169599A3 (en) | Novel pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same | |
| US6180664B1 (en) | Pentaerythritol derivatives, their production and use and intermediates for their synthesis | |
| CZ9904380A3 (cs) | Nové deriváty pentaerythritolu, jejich výroba a použití a meziprodukty pro jejich synté | |
| US6548693B2 (en) | Nitriloxy derivatives of (R) and (S)-carnitine | |
| US3928621A (en) | Antiinflammatory 2-(2-aminoalkylamino)-1,2-diphenylethanols | |
| HK1030608A (en) | Novel pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same | |
| WO1999062865A1 (en) | Haloethyl-2-[ (2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetate derivatives and their use as an intermediate to synthesize aceclofenac | |
| JP3186167B2 (ja) | アセチルサリチロイル−ｌ−カルニチンおよびその製造方法 | |
| US3461211A (en) | Lipotropic compositions and their administration | |
| KR820001459B1 (ko) | 카르니틴의 아실유도체의 제조방법 | |
| KR800000901B1 (ko) | 페닐알킬아민 유도체의 제조방법 | |
| JPS6043061B2 (ja) | 新規ベンジルアルコ−ル誘導体及びその製法 | |
| JPS6256860B2 (cs) | ||
| JPH0662584B2 (ja) | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する脂質低下剤 | |
| JPS6272655A (ja) | アセチルジカルニチン及びその製造方法 | |
| JPS6149298B2 (cs) | ||
| DE19726812A1 (de) | Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |