JP3186167B2 - アセチルサリチロイル−ｌ−カルニチンおよびその製造方法 - Google Patents
アセチルサリチロイル−ｌ−カルニチンおよびその製造方法Info
- Publication number
- JP3186167B2 JP3186167B2 JP02409692A JP2409692A JP3186167B2 JP 3186167 B2 JP3186167 B2 JP 3186167B2 JP 02409692 A JP02409692 A JP 02409692A JP 2409692 A JP2409692 A JP 2409692A JP 3186167 B2 JP3186167 B2 JP 3186167B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trimethylammonio
- butyrate
- betaine
- acetoxybenzoyloxy
- carnitine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】本発明は、一般式
【０００２】
【化４】
【０００３】の、ラセミ体および光学活性な３−（２−
アセトキシベンゾイルオキシ）−４−（トリメチルアン
モニオ）−酪酸ベタイン、アセチルサリチロイル−Ｌ−
カルニチン、その医薬品として使用できる塩、ならびに
その製造方法に関する。 ３−（２−アセトキシベンゾ
イルオキシ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベ
タインは、アセチルサリチル酸とカルニチンとのエステ
ル（アセチルサリチロイルカルニチン）として、有望な
治療特性を備えたサリチル酸誘導体である。
アセトキシベンゾイルオキシ）−４−（トリメチルアン
モニオ）−酪酸ベタイン、アセチルサリチロイル−Ｌ−
カルニチン、その医薬品として使用できる塩、ならびに
その製造方法に関する。 ３−（２−アセトキシベンゾ
イルオキシ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベ
タインは、アセチルサリチル酸とカルニチンとのエステ
ル（アセチルサリチロイルカルニチン）として、有望な
治療特性を備えたサリチル酸誘導体である。
【０００４】サリチル酸は、そのアセチル誘導体の形
で、鎮痛剤として大量に使用されている。 このアセチ
ル誘導体（とりわけアスピリンとして知られている）
は、本来、すでに以前から知られていたサリチル酸の有
害な副作用を少なくするために開発されたものである
が、それでもそのいくつかの特性のために利用の可能性
が制限されている。 これらの不利な特性としては、と
りわけ、その水に対する溶解度が、とくに酸性環境にお
いて、たとえば胃液中で低いことである。 溶解度が低
いために、水溶液を経口投与した場合に有効成分が胃の
中で沈殿することがある。 この作用は、胃粘膜が敏感
な、またはすでに損傷している人には、重大な副作用が
起きることがあるので好ましくないばかりか、ごく一般
的に吸収が遅くなるので、それによって鎮痛効果が現わ
れるのが遅くなる。 その上、アセチルサリチル酸は実
用上、経口投与のみで、腸管外、たとえば静脈内または
腹腔内、あるいは局所投与ができない。 しかし、効果
の現われるのが速いこと、および(または)胃腸管保護の
ために、腸管外投与が望ましい場合が多い。
で、鎮痛剤として大量に使用されている。 このアセチ
ル誘導体（とりわけアスピリンとして知られている）
は、本来、すでに以前から知られていたサリチル酸の有
害な副作用を少なくするために開発されたものである
が、それでもそのいくつかの特性のために利用の可能性
が制限されている。 これらの不利な特性としては、と
りわけ、その水に対する溶解度が、とくに酸性環境にお
いて、たとえば胃液中で低いことである。 溶解度が低
いために、水溶液を経口投与した場合に有効成分が胃の
中で沈殿することがある。 この作用は、胃粘膜が敏感
な、またはすでに損傷している人には、重大な副作用が
起きることがあるので好ましくないばかりか、ごく一般
的に吸収が遅くなるので、それによって鎮痛効果が現わ
れるのが遅くなる。 その上、アセチルサリチル酸は実
用上、経口投与のみで、腸管外、たとえば静脈内または
腹腔内、あるいは局所投与ができない。 しかし、効果
の現われるのが速いこと、および(または)胃腸管保護の
ために、腸管外投与が望ましい場合が多い。
【０００５】そこで、本発明の目的は、酸性領域でも水
によく溶解し、容易に吸収され、毒性ができるだけ低
く、経腸でも腸管外または局所的にも投与することがで
き、すべての服用形態において鎮痛効果を迅速に発揮す
るサリチル酸誘導体を提供することにある。
によく溶解し、容易に吸収され、毒性ができるだけ低
く、経腸でも腸管外または局所的にも投与することがで
き、すべての服用形態において鎮痛効果を迅速に発揮す
るサリチル酸誘導体を提供することにある。
【０００６】この目的は、本発明により、請求項１に記
載の３−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−４−
（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタインにより達成さ
れる。この化合物は不整炭素原子を有し、したがって２
個の鏡像的光学活性形として、またラセミ混合物として
存在し得る。 その際、天然のＬ−カルニチンから派生
する、（Ｒ）−配置をとるエナンチオマーが好ましい。
載の３−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−４−
（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタインにより達成さ
れる。この化合物は不整炭素原子を有し、したがって２
個の鏡像的光学活性形として、またラセミ混合物として
存在し得る。 その際、天然のＬ−カルニチンから派生
する、（Ｒ）−配置をとるエナンチオマーが好ましい。
【０００７】高い水溶性および溶液が示す有利なｐＨ値
のような有利な物理的−化学的特性は、たしかに（Ｓ）
−エナンチオマーおよびラセミ化合物でも達成される。
しかし、Ｌ−カルニチンは脂肪物質交代におけるアシ
ル基輸送体として知られている。 Ｌ−カルニチンは親
和性の高い輸送機構により体のほとんどの器官に活発に
受け入れられ、アンチポート輸送体により細胞状小器官
（ミトコンドリア、等）に受け入れられる。 アセチル
サリチロイル−Ｌ−カルニチンもまたこれらの輸送機構
により細胞および小器官に達し、それによって効果の発
生がさらに加速されると考えられる。 さらに、アシル
−Ｌ−カルニチンは細胞独自の酵素により容易に分解さ
れるので、サリチル酸エステル基が迅速に遊離すること
も考慮すべきである。
のような有利な物理的−化学的特性は、たしかに（Ｓ）
−エナンチオマーおよびラセミ化合物でも達成される。
しかし、Ｌ−カルニチンは脂肪物質交代におけるアシ
ル基輸送体として知られている。 Ｌ−カルニチンは親
和性の高い輸送機構により体のほとんどの器官に活発に
受け入れられ、アンチポート輸送体により細胞状小器官
（ミトコンドリア、等）に受け入れられる。 アセチル
サリチロイル−Ｌ−カルニチンもまたこれらの輸送機構
により細胞および小器官に達し、それによって効果の発
生がさらに加速されると考えられる。 さらに、アシル
−Ｌ−カルニチンは細胞独自の酵素により容易に分解さ
れるので、サリチル酸エステル基が迅速に遊離すること
も考慮すべきである。
【０００８】ラットに対する試験から、すでにアセチル
サリチロイル−Ｌ−カルニチンの急性毒性は著しく低い
ことがわかっている。 １０００ｍｇ／Ｋｇ体重までの
量で一挙に経口投与することができ、治療に必要な量の
静脈内および腹腔内投与でも、有害な副作用は観察され
ていない。
サリチロイル−Ｌ−カルニチンの急性毒性は著しく低い
ことがわかっている。 １０００ｍｇ／Ｋｇ体重までの
量で一挙に経口投与することができ、治療に必要な量の
静脈内および腹腔内投与でも、有害な副作用は観察され
ていない。
【０００９】無論、アセチルサリチロイル−カルニチン
と医薬品に使用できる酸との塩を形成し、この化合物を
この形で使用することも本発明の範囲内に入る。
と医薬品に使用できる酸との塩を形成し、この化合物を
この形で使用することも本発明の範囲内に入る。
【００１０】アセチルサリチロイルカルニチンは、本発
明により、サリチロイルカルニチンのアセチル化により
製造する。 アセチル化剤としては、触媒量のＨ2ＳＯ4
の存在下に、塩化アセチルまたは無水酢酸を使用するの
がとくに好適である。 アセチル化は、溶剤としての酢
酸の存在下に、４０〜１００℃の温度で行なうのが有利
である。
明により、サリチロイルカルニチンのアセチル化により
製造する。 アセチル化剤としては、触媒量のＨ2ＳＯ4
の存在下に、塩化アセチルまたは無水酢酸を使用するの
がとくに好適である。 アセチル化は、溶剤としての酢
酸の存在下に、４０〜１００℃の温度で行なうのが有利
である。
【００１１】本発明によれば、約５時間反応させた後、
通常の処理によって、アセチルサリチロイルカルニチン
を良好な収量および高い純度で得ることができる。 同
様に、続いてベタインを、医薬品に使用できる酸を加え
ることにより、相当する塩に変換することも、本発明に
従う方法の範囲内に入る。
通常の処理によって、アセチルサリチロイルカルニチン
を良好な収量および高い純度で得ることができる。 同
様に、続いてベタインを、医薬品に使用できる酸を加え
ることにより、相当する塩に変換することも、本発明に
従う方法の範囲内に入る。
【００１２】以下に、実施例により本発明に従う製造方
法の実施を説明する。
法の実施を説明する。
【００１３】
【実施例１】アセチルサリチロイル−Ｌ−カルニチン・ＨＣｌ ０．９５ｇのサリチロイル−Ｌ−カルニチン・ＨＣｌ
（〔α〕D 20＝−３１．２゜（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）、融点１
８５〜１８７℃）を、２．３５ｇの塩化アセチルおよび
５．０ｍｌの酢酸と混合し、６０℃に５時間加熱した。
続いてこの反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物を
１０．０ｍｌの酢酸エチルに分散させた。 結晶化した
生成物を５．０ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、真空中で４
０℃で乾燥させた。 ０．９５ｇの白色、結晶性のアセ
チルサリチロイル−Ｌ−カルニチン・ＨＣｌ、融点１５
４〜１５８℃が得られた。
（〔α〕D 20＝−３１．２゜（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）、融点１
８５〜１８７℃）を、２．３５ｇの塩化アセチルおよび
５．０ｍｌの酢酸と混合し、６０℃に５時間加熱した。
続いてこの反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物を
１０．０ｍｌの酢酸エチルに分散させた。 結晶化した
生成物を５．０ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、真空中で４
０℃で乾燥させた。 ０．９５ｇの白色、結晶性のアセ
チルサリチロイル−Ｌ−カルニチン・ＨＣｌ、融点１５
４〜１５８℃が得られた。
【００１４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ） δ＝１２．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ） ８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ） ７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） ７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ） ７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） ５．７０（ｍ，１Ｈ） ４．０８〜３．８３（ｍ，２Ｈ） ３．２０（ｓ，９Ｈ） ２．９３〜２．７８（ｍ，２Ｈ） ２．３３（ｓ，３Ｈ） 〔α〕D 20＝−４１．７゜（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）ラットにおける胃に対する適合性（潰瘍インデックス） （Ｒ）−（−）−３−（２−アセトキシベンゾイルオキ
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタイン・
ＨＣｌ（アセチルサリチロイル−Ｌ−カルニチン・ＨＣ
ｌ＝ＡＳＣ）を、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）と比較
して、雄のラットに対して、オカベら、Ｊａｐａｎ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７４，２４，３６３頁以
降、の方法により、胃粘膜変化を誘発させて試験した。
供試物質は１％カルボキシメチルセルロース分散液
（１％ＣＭＣ）として、試験ラットに経口投与した。
胃粘膜変化は、Ｍ．Ｃｈａｕｍｏｎｔｅｔら、Ａｒｚｎ
ｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｈｕｎｇ（アルツナイミッテ
ルフォーシュンク）１９７８，２８（ＩＩ），１１号，
２１１９〜２１２１に記載されている潰瘍インデックス
により測定した。 その結果を表１に示す。
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタイン・
ＨＣｌ（アセチルサリチロイル−Ｌ−カルニチン・ＨＣ
ｌ＝ＡＳＣ）を、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）と比較
して、雄のラットに対して、オカベら、Ｊａｐａｎ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７４，２４，３６３頁以
降、の方法により、胃粘膜変化を誘発させて試験した。
供試物質は１％カルボキシメチルセルロース分散液
（１％ＣＭＣ）として、試験ラットに経口投与した。
胃粘膜変化は、Ｍ．Ｃｈａｕｍｏｎｔｅｔら、Ａｒｚｎ
ｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｈｕｎｇ（アルツナイミッテ
ルフォーシュンク）１９７８，２８（ＩＩ），１１号，
２１１９〜２１２１に記載されている潰瘍インデックス
により測定した。 その結果を表１に示す。
【００１５】 〔表１〕 物質 潰瘍インデックス ラット数 （Ｕ．Ｉ．） 比較１％ＣＭＣ １ｍｌ／２５０ｇ ６３．００ １０ 比較ＡＳＡ ２００ｍｇ／ｋｇ ３００．００ ２０ 本発明ＡＳＣ ２００ｍｇ／ｋｇ １７０．００ １０ 本発明ＡＳＣ ５００ｍｇ／ｋｇ １９０．００ １０本発明ＡＳＣ １０００ｍｇ／ｋｇ ２２０．００ １０ ＣＭＣ＝カルボキシメチルセルロース ＡＳＡ＝アセチルサリチル酸 ＡＳＣ＝サリチロイル−Ｌ−カルニチン・ＨＣｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 229/00 A61K 31/00 C07C 227/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】 ３−（２−アセトキシベンゾイルオキ
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタイン 【化１】 およびその医薬品として使用できる塩。 - 【請求項２】 請求項１の化合物としての、（Ｒ）−
（−）−３−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−４
−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタイン 【化２】 およびその医薬品として使用できる塩。 - 【請求項３】 請求項１の化合物としての、（Ｓ）−
（＋）−３−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−４
−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタイン 【化３】 およびその医薬品として使用できる塩。 - 【請求項４】 治療用有効成分として使用するための３
−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）−４−（トリメ
チルアンモニオ）−酪酸ベタインおよびその医薬品とし
て使用できる塩。 - 【請求項５】 治療用有効成分として使用するための
（Ｒ）−（−）−３−（２−アセトキシベンゾイルオキ
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタインお
よびその医薬品として使用できる塩。 - 【請求項６】 治療用有効成分として使用するための
（Ｓ）−（＋）−３−（２−アセトキシベンゾイルオキ
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタインお
よびその医薬品として使用できる塩。 - 【請求項７】 ３−（２−アセトキシベンゾイルオキ
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタインま
たは医薬品として使用できるその塩を有効成分として含
有する、胃粘膜を痛めない鎮痛剤。 - 【請求項８】 （Ｒ）−（−）−３−（２−アセトキシ
ベンゾイルオキシ）−４−（トリメチルアンモニオ）−
酪酸ベタインまたは医薬品として使用できるその塩を有
効成分として含有する、胃粘膜を痛めない鎮痛剤。 - 【請求項９】 （Ｓ）−（＋）−３−（２−アセトキシ
ベンゾイルオキシ）−４−（トリメチルアンモニオ）−
酪酸ベタインまたは医薬品として使用できるその塩を有
効成分として含有する、胃粘膜を痛めない鎮痛剤。 - 【請求項１０】 ３−（２−アセトキシベンゾイルオキ
シ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタインの
製造方法において、３−（２−ヒドロキシベンゾイルオ
キシ）−４−（トリメチルアンモニオ）−酪酸ベタイン
をアセチル化することを特徴とする方法。 - 【請求項１１】 アセチル化剤として、触媒量のＨ2Ｓ
Ｏ4の存在下に、塩化アセチルまたは無水酢酸を使用す
ることを特徴とする請求項１０の方法。 - 【請求項１２】 アセチル化を４０〜１００℃の温度で
行なうことを特徴とする請求項１０または１１の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02409692A JP3186167B2 (ja) | 1992-02-10 | 1992-02-10 | アセチルサリチロイル−ｌ−カルニチンおよびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02409692A JP3186167B2 (ja) | 1992-02-10 | 1992-02-10 | アセチルサリチロイル−ｌ−カルニチンおよびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05221934A JPH05221934A (ja) | 1993-08-31 |
| JP3186167B2 true JP3186167B2 (ja) | 2001-07-11 |
Family
ID=12128846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02409692A Expired - Fee Related JP3186167B2 (ja) | 1992-02-10 | 1992-02-10 | アセチルサリチロイル−ｌ−カルニチンおよびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3186167B2 (ja) |
-
1992
- 1992-02-10 JP JP02409692A patent/JP3186167B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05221934A (ja) | 1993-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB2048268A (en) | Amides of acyl-carnitines process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides | |
| JPH04270255A (ja) | 酸化窒素生合成の抑制剤 | |
| JPH09503214A (ja) | 抗炎症活性及び／又は鎮痛活性を有する硝酸エステル類及びそれらの製造方法 | |
| CN113891873A (zh) | 新型培比洛芬盐、其制备方法及包含其的药物组合物 | |
| US5227513A (en) | Acetylsalicyloyl-L-carnitine and process for its production | |
| CN115175913B (zh) | 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途 | |
| CA2100868C (en) | Derivatives of dicarboxylic acids having six to twelve carbon atoms and use of these derivatives and dicarboxylic acids alone in the preparation of pharmaceutical compositions forenteral and parenteral nutrition | |
| JP3186167B2 (ja) | アセチルサリチロイル−ｌ−カルニチンおよびその製造方法 | |
| JP3186166B2 (ja) | サリチロイル−カルニチンおよびその製造方法 | |
| US6365611B1 (en) | Pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same | |
| US6395923B2 (en) | Nitriloxy derivatives of (R) and (S)-carnitine | |
| JP2930214B2 (ja) | チエニル酢酸誘導体、その製造方法、その使用方法並びにこれを含有する薬剤及びその製造方法 | |
| KR100204637B1 (ko) | 살리실로일-카르니틴 및 그 제조방법 | |
| CA2061196C (en) | Acetylsalicyloyl l-carnitine and process for its preparation | |
| WO1999062865A1 (en) | Haloethyl-2-[ (2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetate derivatives and their use as an intermediate to synthesize aceclofenac | |
| JPS6149298B2 (ja) | ||
| CA2061197C (en) | Salicyloyl carnitine and process for its preparation | |
| US20040034091A1 (en) | Derivative of dicarboxylic acids having six to twelve carbon atoms and use of these derivatives and dicarboxylic acids alone in the preparation of pharmaceutical compositions for enteral and parenteral nutrition | |
| SK280148B6 (sk) | Acetylsalicyloyl-l-karnitín a spôsob jeho výroby | |
| SK280172B6 (sk) | Salicyloylkarnitín a spôsob jeho výroby | |
| CZ9904380A3 (cs) | Nové deriváty pentaerythritolu, jejich výroba a použití a meziprodukty pro jejich synté | |
| JPS6239151B2 (ja) | ||
| JPH07121936B2 (ja) | ジヒドロベンゾフラノン誘導体 | |
| JPS6249263B2 (ja) | ||
| JPS5830311B2 (ja) | ５− （ ジチオカルバモイルメチル ） ピコリンサンアミドノセイホウ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20010410 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090511 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100511 Year of fee payment: 9 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |