JP2930214B2 - チエニル酢酸誘導体、その製造方法、その使用方法並びにこれを含有する薬剤及びその製造方法 - Google Patents
チエニル酢酸誘導体、その製造方法、その使用方法並びにこれを含有する薬剤及びその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） （式中Ｘは−Ｏ−又は−NH−， R1は水素原子，−CH2−CO−R3又はCO−CH2−NH2， R2は水素原子，（C1−C4）アルキル基又はR1及びR3は
（C1−C4）アルコキシ基，ヒドロキシ基又は アミノ基を示し， 但しＸ＝０である場合，R1及びR2は同時に水素原子で
あることができない。） なるチエニル酢酸誘導体又はその薬学的に相容な塩に関
する。
（C1−C4）アルコキシ基，ヒドロキシ基又は アミノ基を示し， 但しＸ＝０である場合，R1及びR2は同時に水素原子で
あることができない。） なるチエニル酢酸誘導体又はその薬学的に相容な塩に関
する。
R2が意味する（C1−C4）アルキル基及びR3が意味する
（C1−C4）アルコキシ基のアルキル基は，直鎖状又は分
枝状であり，メチル−，エチル−,n−プロピル−,i−プ
ロピル−,n−ブチル−,i−ブチル−又はt.ブチル基を示
す。メチル−，エチル−及びt.ブチル基が好ましい。
（C1−C4）アルコキシ基のアルキル基は，直鎖状又は分
枝状であり，メチル−，エチル−,n−プロピル−,i−プ
ロピル−,n−ブチル−,i−ブチル−又はt.ブチル基を示
す。メチル−，エチル−及びt.ブチル基が好ましい。
薬学的に相容な塩は好ましくは酸付加塩，特に塩酸塩
が好ましい。
が好ましい。
一般式（Ｉ）なる化合物は,Xが−Ｏ−，R1が−CH2−C
O−R3，R3が水素原子又（C1−C4）アルキル基，R3が（C
1−C4）アルコキシ基，ヒドロキシ基又はアミノ基を示
す化合物が好ましい。
O−R3，R3が水素原子又（C1−C4）アルキル基，R3が（C
1−C4）アルコキシ基，ヒドロキシ基又はアミノ基を示
す化合物が好ましい。
同様に一般式（Ｉ）なる化合物は,Xが−NH−，R1が−
CH2−CO−R3，R2が水素原子，R3が（C1−C4）アルコキ
シ基又はヒドロキシ基を示す化合物が好ましい。
CH2−CO−R3，R2が水素原子，R3が（C1−C4）アルコキ
シ基又はヒドロキシ基を示す化合物が好ましい。
チエン−２−イル−Ｎ−アミノカルボニル−メチル−
アミノ酢酸及びチエン−２−イル−Ｎ−ヒドロキシカル
ボニルメチル−アミノ酢酸アミド−ハイドロクロライド
が，特に好ましい。
アミノ酢酸及びチエン−２−イル−Ｎ−ヒドロキシカル
ボニルメチル−アミノ酢酸アミド−ハイドロクロライド
が，特に好ましい。
一般式（Ｉ）なる化合物は，たとえば一般式（II） （式中Ｘ及びR2は上述の意味を有する。） なる化合物とヒドロキシルアミンを反応させ，オキシム
とし，これを還元して一般式（Ia） なる化合物となし，この際これを場合により ａ）一般式（III） （式中Halはハロゲン原子，好ましくは臭素原子，R4は
（C1−C4）アルキル基を示す。） なるハロゲン酢酸エステルでアルキル化し， 一般式（Ib） なる化合物とし，次いでこれを場合により加水分解又は
アンモニアでアンモノリシスして一般式（Ic） （式中R3は−OH又は−NH2を示す。） なる化合物とすることができるか又は ｂ）式（IV） なる混合された無水物と反応させ，次いで加水分解して
式（Id） なる化合物に変えることができ，但し一般式（Ia）〜
（Id）なる本発明による化合物を場合により更に塩に変
えることができることによって製造することができる。
とし，これを還元して一般式（Ia） なる化合物となし，この際これを場合により ａ）一般式（III） （式中Halはハロゲン原子，好ましくは臭素原子，R4は
（C1−C4）アルキル基を示す。） なるハロゲン酢酸エステルでアルキル化し， 一般式（Ib） なる化合物とし，次いでこれを場合により加水分解又は
アンモニアでアンモノリシスして一般式（Ic） （式中R3は−OH又は−NH2を示す。） なる化合物とすることができるか又は ｂ）式（IV） なる混合された無水物と反応させ，次いで加水分解して
式（Id） なる化合物に変えることができ，但し一般式（Ia）〜
（Id）なる本発明による化合物を場合により更に塩に変
えることができることによって製造することができる。
一般式（II）なる化合物はたとえば市販される２−チ
エニルグリオキシル酸からエステル化又はアミド化して
又はそのエステルから，たとえば２−チエニルグリオキ
シル酸エチルエステルから対応する置換されたアルコー
ル又は第一アミンでエステル交換又はアミノリシスして
入手することができる。一般式（III）なる化合物並び
に上記アルコール及び第一アミンは公知であり，常法で
製造することもできる。
エニルグリオキシル酸からエステル化又はアミド化して
又はそのエステルから，たとえば２−チエニルグリオキ
シル酸エチルエステルから対応する置換されたアルコー
ル又は第一アミンでエステル交換又はアミノリシスして
入手することができる。一般式（III）なる化合物並び
に上記アルコール及び第一アミンは公知であり，常法で
製造することもできる。
式（IV）なる化合物は公知であり，その場でＮ−t.ブ
トキシカルルボニルグリシン及びトリメチル酢酸クロリ
ドから有利に製造する。
トキシカルルボニルグリシン及びトリメチル酢酸クロリ
ドから有利に製造する。
本発明による一般式（Ｉ）なる化合物の他の製造方法
は，式（Ｖ） なる２−チエニルグリシンをエステル化又はアミド化し
て一般式（Ia）なる化合物とし，これを場合により上記
ａ）及びｃ）に記載した様に再び反応させることにあ
る。
は，式（Ｖ） なる２−チエニルグリシンをエステル化又はアミド化し
て一般式（Ia）なる化合物とし，これを場合により上記
ａ）及びｃ）に記載した様に再び反応させることにあ
る。
２−チエングリシンは市販された化合物である。記載
した合成可能性で，場合により処理段階をその順序の点
で変えることもできる。
した合成可能性で，場合により処理段階をその順序の点
で変えることもできる。
一般式（Ｉ）なる化合物の製造に記載されたすべての
処理工程，たとえばエステル化，エステル交換，アンモ
ノリシス，アミノリシス，アミド化，アルキル化，加水
分解及び還元は当業者にそれ自体公知であり，すべての
慣用の有機化学書，たとえばホウベン−ヴェイル（Houb
en−Weyl），“有機化学の方法”（Methoden der Organ
ischen Chemie）中に記載されている。
処理工程，たとえばエステル化，エステル交換，アンモ
ノリシス，アミノリシス，アミド化，アルキル化，加水
分解及び還元は当業者にそれ自体公知であり，すべての
慣用の有機化学書，たとえばホウベン−ヴェイル（Houb
en−Weyl），“有機化学の方法”（Methoden der Organ
ischen Chemie）中に記載されている。
式（II）なる化合物とヒドロキシルアミンの反応によ
って得られる化合物の還元は、溶剤としてアルコール中
で行うのが好ましい。メタノール及びエタノールが特に
好ましい。反応温度は30−120℃であるのが好ましい。
触媒としてパラジウム−及び白金触媒，特にラネーニッ
ケルを使用するのが好ましい。
って得られる化合物の還元は、溶剤としてアルコール中
で行うのが好ましい。メタノール及びエタノールが特に
好ましい。反応温度は30−120℃であるのが好ましい。
触媒としてパラジウム−及び白金触媒，特にラネーニッ
ケルを使用するのが好ましい。
一般式（Ia）なる化合物の一般式（III）なるハロゲ
ン酢酸エステルでのアルキル化は,0−100℃の温度で実
施するのが好ましい。溶剤としてすべての不活性溶剤が
好ましく、特に好ましくはエーテル,DMFがDMEである。
一般式（Ic）なる化合物への次の加水分解を，好ましく
は不活性溶剤中で，特に好ましくはアルコール及びエー
テル中で，好ましくは０℃〜使用される溶剤の沸点の温
度で実施する。
ン酢酸エステルでのアルキル化は,0−100℃の温度で実
施するのが好ましい。溶剤としてすべての不活性溶剤が
好ましく、特に好ましくはエーテル,DMFがDMEである。
一般式（Ic）なる化合物への次の加水分解を，好ましく
は不活性溶剤中で，特に好ましくはアルコール及びエー
テル中で，好ましくは０℃〜使用される溶剤の沸点の温
度で実施する。
一般式（Ia）なる化合物の混合された無水物でのアル
キル化を，好ましくは不活性溶剤中で，特に好ましくは
DMF又はエーテル中で，好ましくは−20〜＋60℃の温度
で，特に好ましくは−20℃〜室温で実施する。次の加水
分解を酸で，たとえば塩化水素又はトリフルオロ酢酸
で，好ましくは０〜50℃の温度で，特に好ましくは室温
で実施するのが好ましい。
キル化を，好ましくは不活性溶剤中で，特に好ましくは
DMF又はエーテル中で，好ましくは−20〜＋60℃の温度
で，特に好ましくは−20℃〜室温で実施する。次の加水
分解を酸で，たとえば塩化水素又はトリフルオロ酢酸
で，好ましくは０〜50℃の温度で，特に好ましくは室温
で実施するのが好ましい。
本発明による一般式（Ｉ）なる化合物が塩基性残基を
含有する場合，無機又は有機酸と酸付加塩を形成する。
この様な酸付加塩の形成のために無機−及び有機酸が適
する。適する酸はたとえば塩化水素，臭化水素，ナフタ
リンジスルホン酸，特にナフタリン−1,5−ジスルホン
酸，リン酸，硝酸，硫酸，シュウ酸，乳酸，酒石酸，酢
酸，サリチル酸，安息香酸，ギ酸，プロピオン酸，ピバ
リン酸，ジエチル酢酸，マロン酸，コハク酸，ピメリン
酸，フマール酸，マレイン酸，リンゴ酸，スルフアミン
酸，フエニルプロピオン酸，グリコン酸，アスコルビン
酸，ニコチン酸，イソニコチン酸，メタスルホン酸,p−
トルオールスルホン酸，クエン酸，又はアジピン酸であ
る。薬理学的に容認された酸付加塩が好ましい。
含有する場合，無機又は有機酸と酸付加塩を形成する。
この様な酸付加塩の形成のために無機−及び有機酸が適
する。適する酸はたとえば塩化水素，臭化水素，ナフタ
リンジスルホン酸，特にナフタリン−1,5−ジスルホン
酸，リン酸，硝酸，硫酸，シュウ酸，乳酸，酒石酸，酢
酸，サリチル酸，安息香酸，ギ酸，プロピオン酸，ピバ
リン酸，ジエチル酢酸，マロン酸，コハク酸，ピメリン
酸，フマール酸，マレイン酸，リンゴ酸，スルフアミン
酸，フエニルプロピオン酸，グリコン酸，アスコルビン
酸，ニコチン酸，イソニコチン酸，メタスルホン酸,p−
トルオールスルホン酸，クエン酸，又はアジピン酸であ
る。薬理学的に容認された酸付加塩が好ましい。
酸付加塩を常法で好ましくは適する溶剤又は希釈剤中
で成分を混合することによって製造する。一般式（Ｉ）
なる化合物の合成に於て，先ず酸付加塩は一連の後処理
で生じる。酸付加塩から一般式（Ｉ）なる遊離化合物を
所望の場合には公知の方法で，たとえば水中に溶解又は
懸濁化し，たとえば苛性ソーダ溶液を用いてアルカリ性
にし，次いで単離して得ることができる。
で成分を混合することによって製造する。一般式（Ｉ）
なる化合物の合成に於て，先ず酸付加塩は一連の後処理
で生じる。酸付加塩から一般式（Ｉ）なる遊離化合物を
所望の場合には公知の方法で，たとえば水中に溶解又は
懸濁化し，たとえば苛性ソーダ溶液を用いてアルカリ性
にし，次いで単離して得ることができる。
カルボキシル基を有する一般式（Ｉ）なる化合物は，
塩の形でも存在することができる。ナトリウム−，カリ
ウム−及びアンモニウム塩が好ましく，それは酸性形を
対応する塩基と反応させて得ることができる。一般式
（Ｉ）なる化合物がカルボキシ基と共に遊離のアミノ基
を含有する場合，これは不活性塩の形でも存在すること
ができる。
塩の形でも存在することができる。ナトリウム−，カリ
ウム−及びアンモニウム塩が好ましく，それは酸性形を
対応する塩基と反応させて得ることができる。一般式
（Ｉ）なる化合物がカルボキシ基と共に遊離のアミノ基
を含有する場合，これは不活性塩の形でも存在すること
ができる。
式（Ｉ）なる本発明による化合物及びその薬理学的に
容認された酸付加塩は価値ある薬理学的性質を有する。
これは中枢作用があり，たとえばこれは脳代謝賦活作用
を示し，脳機能の疾病，たとえば脳機能不全，脳の老化
現象，記憶効率の低下の治療に使用される。これはアル
ツハイマー患者又は多硬塞痴呆の場合あるいは学習効率
の低下に適用される。これは従来公知の同一の作用方向
の化合物に比して著しく優れている。これは種々のテキ
スト，たとえばGibsen及びBless（J.Neurochemistry 27
（1976）による亜硝酸ナトリウム−低酸素下での残生期
間の延長に於て，窒素導入された低酸素耐性の改良に於
て優れた効果を示す。この際試験動物を純粋な窒素を有
する試験調製物で前投薬後呼吸させ，呼吸の開始と脳波
計の電気的中性状態との間の時間の延長並びに死亡率を
測定する 学習−及び記憶効率の検出を直接意図しているテス
ト，たとえば公知の“回避”−テストで本発明による生
成物は極めて良好に有効である。
容認された酸付加塩は価値ある薬理学的性質を有する。
これは中枢作用があり，たとえばこれは脳代謝賦活作用
を示し，脳機能の疾病，たとえば脳機能不全，脳の老化
現象，記憶効率の低下の治療に使用される。これはアル
ツハイマー患者又は多硬塞痴呆の場合あるいは学習効率
の低下に適用される。これは従来公知の同一の作用方向
の化合物に比して著しく優れている。これは種々のテキ
スト，たとえばGibsen及びBless（J.Neurochemistry 27
（1976）による亜硝酸ナトリウム−低酸素下での残生期
間の延長に於て，窒素導入された低酸素耐性の改良に於
て優れた効果を示す。この際試験動物を純粋な窒素を有
する試験調製物で前投薬後呼吸させ，呼吸の開始と脳波
計の電気的中性状態との間の時間の延長並びに死亡率を
測定する 学習−及び記憶効率の検出を直接意図しているテス
ト，たとえば公知の“回避”−テストで本発明による生
成物は極めて良好に有効である。
前記の及び一連のその他のテストでの試験は、本発明
による化合物が低薬用量で、僅かな毒性で驚くべきこと
に公知の調製物に於てこの形状で存在しない特別に有利
な効果側面を有することを示す。これを次表によって正
確に示さねばならない。
による化合物が低薬用量で、僅かな毒性で驚くべきこと
に公知の調製物に於てこの形状で存在しない特別に有利
な効果側面を有することを示す。これを次表によって正
確に示さねばならない。
１）マウスに於けるスコポラミン−誘発された健忘症 スコポラミン投薬量3mg/kgの腹腔内注射は，受動的回
避学習試験で健忘症を導く。一般式（Ｉ）なる化合物に
よる経口前処理は，次表に示す様に実験的に誘発された
健忘症を著しく拮抗することができる。公知物質ピラセ
タムは、これと比較すると不充分な有効性しか有しな
い。
避学習試験で健忘症を導く。一般式（Ｉ）なる化合物に
よる経口前処理は，次表に示す様に実験的に誘発された
健忘症を著しく拮抗することができる。公知物質ピラセ
タムは、これと比較すると不充分な有効性しか有しな
い。
２）モウコのアレチネズミに於ける虚血−誘発された健
忘症 短時間の左右の大脳虚血（３−５分）は，アレチネズ
ミに於い受動回避学習の持続性学習障害を導く。動物
を，虚血の終了直後に一般式（Ｉ）なる化合物で腹腔内
処理した場合，学習障害を拮抗することができる。次表
中に学習障害の半最高（約50％）拮抗作用を惹起する投
薬量を示す。本発明による化合物は，従来公知の化合物
に比して著しく優位性を示す。
忘症 短時間の左右の大脳虚血（３−５分）は，アレチネズ
ミに於い受動回避学習の持続性学習障害を導く。動物
を，虚血の終了直後に一般式（Ｉ）なる化合物で腹腔内
処理した場合，学習障害を拮抗することができる。次表
中に学習障害の半最高（約50％）拮抗作用を惹起する投
薬量を示す。本発明による化合物は，従来公知の化合物
に比して著しく優位性を示す。
３）試験管内受容体−結合研究 ラット皮質シナプトゾーム中でグリシン−受容体の結
合定数に関する本発明による一般式（Ｉ）なる物質の作
用の試験は，著しい特異的結合を示す。公知物質のピラ
セタムは不活性である。
合定数に関する本発明による一般式（Ｉ）なる物質の作
用の試験は，著しい特異的結合を示す。公知物質のピラ
セタムは不活性である。
したがって式（Ｉ）なる化合物及びその生理学的に相
容な塩は，人に薬剤として，たとえば脳機能の減退が原
因となる疾病の抑制又は予防及び脳の老化進行の処理及
び予防に使用することができる。
容な塩は，人に薬剤として，たとえば脳機能の減退が原
因となる疾病の抑制又は予防及び脳の老化進行の処理及
び予防に使用することができる。
式（Ｉ）なる化合物及びその薬理学的に相容な塩は，
薬剤としてそれ自体単独で，相互の混合物として又は薬
学的調製物の形で投与することができる。この調製物は
腸内又は腸管外適用を許容し，有効成分として少なくと
も１種の式（Ｉ）なる化合物又はその塩の有効薬用量を
通常の薬学的に申し分のない担体及び添加物と共に含有
する。調製物は一般に治療に有効な化合物約0.5〜90重
量パーセントを含有する。
薬剤としてそれ自体単独で，相互の混合物として又は薬
学的調製物の形で投与することができる。この調製物は
腸内又は腸管外適用を許容し，有効成分として少なくと
も１種の式（Ｉ）なる化合物又はその塩の有効薬用量を
通常の薬学的に申し分のない担体及び添加物と共に含有
する。調製物は一般に治療に有効な化合物約0.5〜90重
量パーセントを含有する。
薬剤をたとえば丸剤，錠剤，ラック錠剤，糖衣丸，顆
粒，硬及び軟ゼラチンカプセル，溶液，シロップ，エマ
ルジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投
与することができる。しかし投与を直腸に，たとえば坐
剤の形で，又は腸管外に，たとえば注射溶液の形で，又
は経皮にたとえば軟膏又はチンキの形で行うこともでき
る。
粒，硬及び軟ゼラチンカプセル，溶液，シロップ，エマ
ルジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投
与することができる。しかし投与を直腸に，たとえば坐
剤の形で，又は腸管外に，たとえば注射溶液の形で，又
は経皮にたとえば軟膏又はチンキの形で行うこともでき
る。
薬学的調製物の製造は公知の方法で行われる。この場
合薬学的に不活性な無機又は有機担体物質を使用する。
丸剤，錠剤，糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあ
たりたとえば乳糖，トウモロコシでんぷん又その誘導
体，タルク，ステアリン酸又はその塩等々を使用するこ
とができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体
物質は脂質，ロウ，半固体の及び液状ポリオール，天然
又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対す
る担体物質はたとえば水，ショ糖，転化糖，ブドウ糖，
ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する
担体物質はたとえば水，アルコール，グリセリン，ポリ
オール，植物油等々が適当である。
合薬学的に不活性な無機又は有機担体物質を使用する。
丸剤，錠剤，糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあ
たりたとえば乳糖，トウモロコシでんぷん又その誘導
体，タルク，ステアリン酸又はその塩等々を使用するこ
とができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体
物質は脂質，ロウ，半固体の及び液状ポリオール，天然
又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対す
る担体物質はたとえば水，ショ糖，転化糖，ブドウ糖，
ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する
担体物質はたとえば水，アルコール，グリセリン，ポリ
オール，植物油等々が適当である。
薬学的調製物は作用物質及び担体物質の他に更に添加
物質，たとえば充填物質，増量剤，砕解剤，結合剤，滑
剤，湿潤剤，安定剤，乳化剤，保存剤，甘味料，着色
料，嗜好料又は香料，増粘剤，希釈剤，緩衝物質，更に
溶剤又は溶解媒体，蓄積硬化を生じるための剤，並びに
滲透圧の変化のための剤，被覆剤又は酸化防止剤を含有
することができる。この調製物は２棟又はそれ以上の式
（Ｉ）なる化合物及び（又は）その薬理学的に容認され
酸付加塩及び更にその他の治療上有効な物質を含有する
こともできる。
物質，たとえば充填物質，増量剤，砕解剤，結合剤，滑
剤，湿潤剤，安定剤，乳化剤，保存剤，甘味料，着色
料，嗜好料又は香料，増粘剤，希釈剤，緩衝物質，更に
溶剤又は溶解媒体，蓄積硬化を生じるための剤，並びに
滲透圧の変化のための剤，被覆剤又は酸化防止剤を含有
することができる。この調製物は２棟又はそれ以上の式
（Ｉ）なる化合物及び（又は）その薬理学的に容認され
酸付加塩及び更にその他の治療上有効な物質を含有する
こともできる。
この様なその他の治療上有効な物質はたとえば血流促
進剤，たとえばジヒドロエルゴクリスチン，ニセルゴリ
ン，ブフエニン，ニコチン酸及びそのエステル，ピリジ
ルカルビノール，ベンシクラン，シンナリジン，ナフチ
ドロフリル，ラウバシン及びビンカミン；筋変力作用陽
性化合物，たとえばジゴキシン，アセチルジゴキシン，
メチルジゴキシン及びラナトーグリコシド：冠状動脈拡
張剤，たとえばカルボクロメン，ジピリダモール，ニフ
エジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化合物，たとえ
ばイソソルビットジニトラート，イソソルピットモノニ
トラート，グリセロールニトラート，モルシドミン及び
ヴエラパミル；β−受容体遮断剤，たとえばプロプラノ
ロール，オキシプレノール，アテノロール，メトプロロ
ール及びペンブトロールである。更にこの化合物はその
他の脳代謝賦活物質で，たとえばピラセタム又は中枢神
経興奮薬，たとえばピルリンドール，スルピリッド等々
と組合せることができる。
進剤，たとえばジヒドロエルゴクリスチン，ニセルゴリ
ン，ブフエニン，ニコチン酸及びそのエステル，ピリジ
ルカルビノール，ベンシクラン，シンナリジン，ナフチ
ドロフリル，ラウバシン及びビンカミン；筋変力作用陽
性化合物，たとえばジゴキシン，アセチルジゴキシン，
メチルジゴキシン及びラナトーグリコシド：冠状動脈拡
張剤，たとえばカルボクロメン，ジピリダモール，ニフ
エジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化合物，たとえ
ばイソソルビットジニトラート，イソソルピットモノニ
トラート，グリセロールニトラート，モルシドミン及び
ヴエラパミル；β−受容体遮断剤，たとえばプロプラノ
ロール，オキシプレノール，アテノロール，メトプロロ
ール及びペンブトロールである。更にこの化合物はその
他の脳代謝賦活物質で，たとえばピラセタム又は中枢神
経興奮薬，たとえばピルリンドール，スルピリッド等々
と組合せることができる。
薬用量は広い範囲内で変化することができ，夫々個々
の場合に個人の適用性に適合する。一般に経口投与で一
日薬用量約0.1〜1mg/kg体重，好ましくは0.3〜0.5mg/kg
体重が有効な結果を生じるために適切である。静脈内投
与に於て一日薬用量は一般に約0.01〜0.3mg/kg体重，好
ましくは0.05〜0.1mg/kg体重である。一日薬用量は一般
に，特により多くの量を適用する場合，数回，たとえば
2,3又は４回の投与に分ける。場合により各個の作用に
応じて記載された一日薬用量から上下にはずれることが
できる。薬学的調製物は一般に薬用量あたり式（Ｉ）又
は前記化合物又は薬理学的に容認された塩の有効物質を
0.1〜50mg,好ましくは0.5〜10mgを含有する。
の場合に個人の適用性に適合する。一般に経口投与で一
日薬用量約0.1〜1mg/kg体重，好ましくは0.3〜0.5mg/kg
体重が有効な結果を生じるために適切である。静脈内投
与に於て一日薬用量は一般に約0.01〜0.3mg/kg体重，好
ましくは0.05〜0.1mg/kg体重である。一日薬用量は一般
に，特により多くの量を適用する場合，数回，たとえば
2,3又は４回の投与に分ける。場合により各個の作用に
応じて記載された一日薬用量から上下にはずれることが
できる。薬学的調製物は一般に薬用量あたり式（Ｉ）又
は前記化合物又は薬理学的に容認された塩の有効物質を
0.1〜50mg,好ましくは0.5〜10mgを含有する。
次の例１〜11は，一般式（Ｉ）なる化合物の製造に関
し，例Ａ〜Ｈは，一般式（Ｉ）なる化合物の調製物の製
造に関する。
し，例Ａ〜Ｈは，一般式（Ｉ）なる化合物の調製物の製
造に関する。
例１ チエン−２−イル−アミノ酢酸−t.ブチルエステル チエン−２−イル−アミノ酢酸12.6g,ジメトキシエタ
ン300ml,硫酸15ml及びイソブタン100mlから成る混合物
を５時間室温でオートクレーブ中で撹拌し，エーテル80
0ml及び1N苛性ソーダ溶液800mlから成る混合物中に注
ぐ。エーテル相を分離し，水相を更に２回夫々エーテル
200mlで振出する。MgSO4を介してエーテル相を乾燥し，
溶剤を蒸発した後，帯黄色の油状残留物が残存する。
ン300ml,硫酸15ml及びイソブタン100mlから成る混合物
を５時間室温でオートクレーブ中で撹拌し，エーテル80
0ml及び1N苛性ソーダ溶液800mlから成る混合物中に注
ぐ。エーテル相を分離し，水相を更に２回夫々エーテル
200mlで振出する。MgSO4を介してエーテル相を乾燥し，
溶剤を蒸発した後，帯黄色の油状残留物が残存する。
収量:6.8g 油状物 例２ チエン−２−イル−アミノ酢酸メチルエステルHCl メタノール70ml中にチエン−２−イル−アミノ酢酸6.
8gを含有する溶液中にHCl−ガスを導入し、混合物を６
時間50℃に加熱する。過剰のメタノール及び塩酸を減圧
で除去し，固体の残留物をメタノールで洗滌し、減圧乾
燥する。
8gを含有する溶液中にHCl−ガスを導入し、混合物を６
時間50℃に加熱する。過剰のメタノール及び塩酸を減圧
で除去し，固体の残留物をメタノールで洗滌し、減圧乾
燥する。
収量:5.9g 融点:179℃ 例３ チエン−２−イル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−ア
ミノ酢酸−t.ブチルエステル チエン−２−イル−アミノ酢酸−t.ブチルエステル
（例１）6.6g,トリニチルアミン3.3g,ブロム酢酸メチル
エステル5.0g及びジメトキシエタン40mlから成る混合物
を,4時間還流煮沸する。揮発性部分を減圧で除去し，残
りを水250mlと撹拌し，生成物を酢酸エステルで振出す
る。Na2SO4を介して乾燥後，活性炭を加え，短時間煮沸
し，濾過する。溶剤の蒸発後，油状残留物が残存する。
ミノ酢酸−t.ブチルエステル チエン−２−イル−アミノ酢酸−t.ブチルエステル
（例１）6.6g,トリニチルアミン3.3g,ブロム酢酸メチル
エステル5.0g及びジメトキシエタン40mlから成る混合物
を,4時間還流煮沸する。揮発性部分を減圧で除去し，残
りを水250mlと撹拌し，生成物を酢酸エステルで振出す
る。Na2SO4を介して乾燥後，活性炭を加え，短時間煮沸
し，濾過する。溶剤の蒸発後，油状残留物が残存する。
収量:7.4g 油状物 例４ チエン−２−イル−Ｎ−アミノカルボニルメチル−アミ
ノ酢酸−t.ブチルエステル 例３からの化合物7.4g及びメタノール性濃アンモニア
50mlから成る混合物を15時間室温で放置する。溶剤を除
去し，残留物を熱い酢酸エステル中で活性炭で処理し，
混合物を濾過する。溶剤の蒸発後，残存する残留物をジ
エチルエーテルと共に撹拌し，吸引濾取し，乾燥する。
ノ酢酸−t.ブチルエステル 例３からの化合物7.4g及びメタノール性濃アンモニア
50mlから成る混合物を15時間室温で放置する。溶剤を除
去し，残留物を熱い酢酸エステル中で活性炭で処理し，
混合物を濾過する。溶剤の蒸発後，残存する残留物をジ
エチルエーテルと共に撹拌し，吸引濾取し，乾燥する。
収量:3.2g 融点:115−117℃ 例５ チエン−２−イル−Ｎ−アミノカルボニルメチル−アミ
ノ酢酸 氷酢酸25ml中に例４からの化合物2.4gを有する溶液中
に，冷却下HCl−ガスを飽和するまで導入する。混合物
は撹拌下に室温に達する。生じる沈殿物を吸引濾取し，
少量のメタノールで洗滌し，乾燥する。
ノ酢酸 氷酢酸25ml中に例４からの化合物2.4gを有する溶液中
に，冷却下HCl−ガスを飽和するまで導入する。混合物
は撹拌下に室温に達する。生じる沈殿物を吸引濾取し，
少量のメタノールで洗滌し，乾燥する。
収量:2.0g 融点:206℃（分解） 例６ チエン−２−イル−アミノ酢酸アミド ａ）チエン−２−イル−グリオキシル酸−アミド チエン−２−イル−グリオキシル酸エチルエステル7
3.6gを有する溶液中に，冷却下アンモニア13.6gを導入
し，得られた混合物を２時間室温で撹拌する。溶剤を減
圧で除去し，残留物を水：エタノール（80:20）から再
結晶する。
3.6gを有する溶液中に，冷却下アンモニア13.6gを導入
し，得られた混合物を２時間室温で撹拌する。溶剤を減
圧で除去し，残留物を水：エタノール（80:20）から再
結晶する。
収量:40.3g 融点:86−88℃ ｂ）チエン−２−イル−ヒドロキシイミノ−酢酸−アミ
ド チエン−２−イル−グリオキシル酸アミド15.5g,水75
ml,エタノール75ml,ヒドロキシルアミンヒドロクロリド
10.4g及び酢酸ナトリウム24.6gから成る混合物を５時間
40℃で撹拌し，揮発性部分を減圧で除去し，残留物を水
中に取る。生成物を酢酸エステルで抽出し，有機相を乾
燥し，蒸発する。残留物を少量の酢酸エステルから再結
晶する。
ド チエン−２−イル−グリオキシル酸アミド15.5g,水75
ml,エタノール75ml,ヒドロキシルアミンヒドロクロリド
10.4g及び酢酸ナトリウム24.6gから成る混合物を５時間
40℃で撹拌し，揮発性部分を減圧で除去し，残留物を水
中に取る。生成物を酢酸エステルで抽出し，有機相を乾
燥し，蒸発する。残留物を少量の酢酸エステルから再結
晶する。
収量:5.2g 融点:146−149℃ ｃ）チエン−２−イル−アミノ酢酸アミド チエン−２−イル−ヒドロキシイミノ酢酸アミド5.1g
及びメタノール180mlから成る混合物を，ラネーニッケ
ルの存在下に100℃/50バールで水素化する。水素吸収の
終了後，ラネーニッケルを吸引濾取し，濾液を蒸発し，
残留物をジエチルエーテルから再結晶する。
及びメタノール180mlから成る混合物を，ラネーニッケ
ルの存在下に100℃/50バールで水素化する。水素吸収の
終了後，ラネーニッケルを吸引濾取し，濾液を蒸発し，
残留物をジエチルエーテルから再結晶する。
収量:2.6g 融点:82−84℃ 例７ チエン−２−イル−Ｎ−t.ブトキシカルボニルメチル−
アミノ酢酸アミド ジメトキシエタン100ml中にチエン−２−イル−アミ
ノ酢酸アミド（例６）9.4g,ブロム酢酸t.ブチルエステ
ル12.9g及びトリエチルアミン6.7gを有する溶液を,16時
間煮沸加熱する。蒸発後残存する残留物を，水／酢酸エ
ステルに分配する。酢酸エステル相を乾燥し，活性炭と
共に煮沸し，濾過し，蒸発する。残留物を酢酸エステル
から再結晶する。
アミノ酢酸アミド ジメトキシエタン100ml中にチエン−２−イル−アミ
ノ酢酸アミド（例６）9.4g,ブロム酢酸t.ブチルエステ
ル12.9g及びトリエチルアミン6.7gを有する溶液を,16時
間煮沸加熱する。蒸発後残存する残留物を，水／酢酸エ
ステルに分配する。酢酸エステル相を乾燥し，活性炭と
共に煮沸し，濾過し，蒸発する。残留物を酢酸エステル
から再結晶する。
収量:3.4g 融点:94−95℃ 例８ チエン−２−イル−Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−
アミノ酢酸−アミドハイドロクロライド 氷酢酸30ml中に例７からの化合物3.2gを有する懸濁液
中に，撹拌及び冷却下に飽和するまでHCl−ガスを導入
する。１時間撹拌し，揮発性部分を減圧で除去する。残
留物をエーテルから再結晶する。
アミノ酢酸−アミドハイドロクロライド 氷酢酸30ml中に例７からの化合物3.2gを有する懸濁液
中に，撹拌及び冷却下に飽和するまでHCl−ガスを導入
する。１時間撹拌し，揮発性部分を減圧で除去する。残
留物をエーテルから再結晶する。
収量:2.9g 融点:208℃（分解） 例９ チエン−２−イル−Ｎ−アミノアセチル−アミノ酢酸−
ハイドロクロライド ａ）チエン−２−イル−Ｎ−t.ブトキシカルボニルアミ
ノアセチル−アミノ酢酸−t.ブチルエステル Ｎ−t.ブトキシカルボニル−グリシン（4.3g）及びト
リエチルアミン2.5gをテトラヒドロフラン240ml中に溶
解し，−20℃に冷却する。次いでトリメチル酢酸クロラ
イド2.9gを滴下し,30分間−20℃で撹拌する。この混合
物に，ジメチルホルムアミド20ml中に例１からの化合物
7gを有する溶液及びトリエチルアミン2.5gを滴下する。
冷浴を除き，混合物を２時間室温で撹拌する。沈殿を吸
引濾取し，濾液を蒸発する。油状残留物を酢酸エステル
中に溶解し,2回夫々水100mlで,1回５％重炭酸ナトリウ
ム溶液100mlで，次いで１回1Nクエン酸100mlで洗滌し，
硫酸マグネシウムを介して乾燥する。溶剤の除去後，油
状生成物が残存する。
ハイドロクロライド ａ）チエン−２−イル−Ｎ−t.ブトキシカルボニルアミ
ノアセチル−アミノ酢酸−t.ブチルエステル Ｎ−t.ブトキシカルボニル−グリシン（4.3g）及びト
リエチルアミン2.5gをテトラヒドロフラン240ml中に溶
解し，−20℃に冷却する。次いでトリメチル酢酸クロラ
イド2.9gを滴下し,30分間−20℃で撹拌する。この混合
物に，ジメチルホルムアミド20ml中に例１からの化合物
7gを有する溶液及びトリエチルアミン2.5gを滴下する。
冷浴を除き，混合物を２時間室温で撹拌する。沈殿を吸
引濾取し，濾液を蒸発する。油状残留物を酢酸エステル
中に溶解し,2回夫々水100mlで,1回５％重炭酸ナトリウ
ム溶液100mlで，次いで１回1Nクエン酸100mlで洗滌し，
硫酸マグネシウムを介して乾燥する。溶剤の除去後，油
状生成物が残存する。
収量:6.4g 油状物 ｂ）チエン−２−イル−Ｎ−アミノアセチル−アミノ酢
酸−ハイドロクロシイド 氷酢酸50ml中に例9a）からの化合物9gを有する溶液
を,HCl−ガスで氷冷下に飽和する。撹拌下に室温に達
し，この際沈殿が生じ，吸引濾取する。固体を少量のメ
タノール中に取り，少量の活性炭と共に煮沸する。濾過
後，生成物をジエチルエーテルの添加によって沈殿さ
せ，吸引濾取する。
酸−ハイドロクロシイド 氷酢酸50ml中に例9a）からの化合物9gを有する溶液
を,HCl−ガスで氷冷下に飽和する。撹拌下に室温に達
し，この際沈殿が生じ，吸引濾取する。固体を少量のメ
タノール中に取り，少量の活性炭と共に煮沸する。濾過
後，生成物をジエチルエーテルの添加によって沈殿さ
せ，吸引濾取する。
収量:2.2g 融点:197℃（分解） 例10 チエン−２−イル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ア
ミノ酢酸アミドが，例７と同様にチエン−２−イル−ア
ミノ酢酸アミド15.6g及びブロム酢酸エチルエステル16.
7gから得られる。
ミノ酢酸アミドが，例７と同様にチエン−２−イル−ア
ミノ酢酸アミド15.6g及びブロム酢酸エチルエステル16.
7gから得られる。
収量:6.8g 融点:120−122℃ 例11 Ｎ−（チエン−２−イル−アミノアセチル）−グリシン ａ）Ｎ−（チエン−２−イル−ヒドロキシイミノ−アセ
チル）−グリシン チエン−２−イル−グリオキシル酸−Ｎ−ヒドロキシ
カルボニルメチルアミド22g（アミノ酢酸及びチエル−
２−イル−グリオキシル酸エチルエステルから製造，融
点168−170℃），水15ml,メタノール50ml及びヒドロキ
シルアミン−ハイドロクロライド9.5gを有する混合物
に，少づつ分けて水酸化ナトリウム17.6gを粉末形で加
える。温度を冷却して40−50℃に保ち，次いで混合物を
室温で２時間攪拌する。濃塩酸で酸性に調整し，次いで
揮発性部分を回転蒸発器で除去する。残留物をエタノー
ル300mlと共に煮沸し，活性炭で濾過し，濾液を減圧で
蒸発する。残留物をジエチルエーテルと共に攪拌し，吸
引濾取する。
チル）−グリシン チエン−２−イル−グリオキシル酸−Ｎ−ヒドロキシ
カルボニルメチルアミド22g（アミノ酢酸及びチエル−
２−イル−グリオキシル酸エチルエステルから製造，融
点168−170℃），水15ml,メタノール50ml及びヒドロキ
シルアミン−ハイドロクロライド9.5gを有する混合物
に，少づつ分けて水酸化ナトリウム17.6gを粉末形で加
える。温度を冷却して40−50℃に保ち，次いで混合物を
室温で２時間攪拌する。濃塩酸で酸性に調整し，次いで
揮発性部分を回転蒸発器で除去する。残留物をエタノー
ル300mlと共に煮沸し，活性炭で濾過し，濾液を減圧で
蒸発する。残留物をジエチルエーテルと共に攪拌し，吸
引濾取する。
収量:7.0g 融点:175−177℃ ｂ）Ｎ−（チエン−２−イル−アミノアセチル）−グリ
シン メタノール100ml中にチエン−２−イル−ヒドロキシ
イミノ−アセチルグリシン11.4g及びアンモニア7mlから
成る溶液を，触媒としてラネーニッケルを用いて水素吸
収が収量するまで水素化する。触媒を吸引濾取し，濾液
を減圧で蒸発する。残留物をエタノール100ml中に懸濁
し，加熱し，澄明な溶液が生じる程の量の水を加える。
次いで活性炭を加え，濾過し，氷浴中で冷却する。沈殿
を吸引濾取し，乾燥する。
シン メタノール100ml中にチエン−２−イル−ヒドロキシ
イミノ−アセチルグリシン11.4g及びアンモニア7mlから
成る溶液を，触媒としてラネーニッケルを用いて水素吸
収が収量するまで水素化する。触媒を吸引濾取し，濾液
を減圧で蒸発する。残留物をエタノール100ml中に懸濁
し，加熱し，澄明な溶液が生じる程の量の水を加える。
次いで活性炭を加え，濾過し，氷浴中で冷却する。沈殿
を吸引濾取し，乾燥する。
収量:7.8g 融点:208℃（分解） 例Ａ 5mlあたり有効物質3mgを有するエマルジョンは次の処
方によって製造することができる： 有効物質 0.06g 中性油 適宜 ナトリウムカルボキシメチルセルロース 0.6g ポリオキシエチレンステアラート 適宜 純粋グリセリン 0.2〜2g 芳香物質 適宜 水（脱塩された又は蒸留された）全量100ml 例Ｂ 次の組成に従って錠剤を製造することができる： 有効物質 2mg ラクトース 60mg トウモロコシでんぷん 30mg 可溶性でんぷん 4mg ステアリン酸マグネシウム 4mg 100mg 例Ｃ １カプセルあたり有効物質5mgを有する軟ゼラチンカ
プセルの製造にあたり次の組成が適当である： 有効物質 5mg ココヤシ油から成るトリグリセリドの混合物 150mg 155mg 例Ｄ 糖衣丸の製造に対して次の組成が適当である。
方によって製造することができる： 有効物質 0.06g 中性油 適宜 ナトリウムカルボキシメチルセルロース 0.6g ポリオキシエチレンステアラート 適宜 純粋グリセリン 0.2〜2g 芳香物質 適宜 水（脱塩された又は蒸留された）全量100ml 例Ｂ 次の組成に従って錠剤を製造することができる： 有効物質 2mg ラクトース 60mg トウモロコシでんぷん 30mg 可溶性でんぷん 4mg ステアリン酸マグネシウム 4mg 100mg 例Ｃ １カプセルあたり有効物質5mgを有する軟ゼラチンカ
プセルの製造にあたり次の組成が適当である： 有効物質 5mg ココヤシ油から成るトリグリセリドの混合物 150mg 155mg 例Ｄ 糖衣丸の製造に対して次の組成が適当である。
有効物質 1mg トウモロコシでんぷん 100mg ラクトース 60mg 第二リン酸カルシウム 30mg 可溶性でんぷん 3mg ステアリン酸マグネシウム 2mg コロイドケイ酸 4mg 200mg 例Ｅ 本発明による有効物質及びその他の治療上有効な物質
を含有する糖衣丸： 有効物質 6mg プロプラノール 40mg 乳糖 90mg トウモロコシでんぷん 90mg 第二リン酸カルシウム 34mg 可溶性でんぷん 3mg ステアリン酸マグネシウム 3mg コロイドケイ酸 4mg 270mg 例Ｆ 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質
を含有する糖衣丸： 有効物質 5mg ピルリンドール 5mg 乳糖 60mg トウモロコシでんぷん 90mg 第二リン酸カルシウム 30mg 可溶性でんぷん 3mg ステアリン酸マグネシウム 3mg コロイドケイ酸 4mg 200mg 例Ｇ 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質
を含有するカプセル： 有効物質 5mg ニセルゴリン 5mg トウモロコシでんぷん 185mg 195mg 例Ｈ 1mlあたり有効物質1mgを有する注射用溶液は次の処方
によって製造することができる： 有効物質 1.0mg ポリエチレングリコール 0.3mg 塩化ナトリウム 2.7mg 注射用水で1mlとなす
を含有する糖衣丸： 有効物質 6mg プロプラノール 40mg 乳糖 90mg トウモロコシでんぷん 90mg 第二リン酸カルシウム 34mg 可溶性でんぷん 3mg ステアリン酸マグネシウム 3mg コロイドケイ酸 4mg 270mg 例Ｆ 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質
を含有する糖衣丸： 有効物質 5mg ピルリンドール 5mg 乳糖 60mg トウモロコシでんぷん 90mg 第二リン酸カルシウム 30mg 可溶性でんぷん 3mg ステアリン酸マグネシウム 3mg コロイドケイ酸 4mg 200mg 例Ｇ 本発明による有効物質及びその他の治療上の有効物質
を含有するカプセル： 有効物質 5mg ニセルゴリン 5mg トウモロコシでんぷん 185mg 195mg 例Ｈ 1mlあたり有効物質1mgを有する注射用溶液は次の処方
によって製造することができる： 有効物質 1.0mg ポリエチレングリコール 0.3mg 塩化ナトリウム 2.7mg 注射用水で1mlとなす
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウルズラ・シンドレル ドイツ連邦共和国、メルフエルデン‐ウ アルドルフ、ラインハルツウアルトウエ ーク、１ (72)発明者 ベルント・ヤブロンカ ドイツ連邦共和国、オーバーウルゼル、 ウイーゼンアウストラーセ、３ (72)発明者 ジエフエリー・トローク イギリス国、バッキンガムシヤー、ニユ ーポート・パグネル、ブライス・クロー ズ、19 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 333/06 - 333/24 A61K 31/38 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中Ｘは−Ｏ−又は−NH−， R1は水素原子，−CH2−CO−R3又はCO−CH2−NH2， R2は水素原子，（C1−C4）アルキル基又はR1及びR3は
（C1−C4）アルコキシ基，ヒドロキシ基又はアミノ基を
示し， 但しＸ＝０である場合，R1およびR2は同時に水素原子で
あることができない。） なるチエニル酢酸誘導体又はその薬学的に相容な塩。 - 【請求項２】Ｘが−Ｏ−，R1が−CH2−CO−R3，R2が水
素原子又は（C1−C4）アルキル基，R3が（C1−C4）アル
コキシ基，ヒドロキシ基又はアミノ基を示す請求項１記
載のチエニル酢酸誘導体。 - 【請求項３】Ｘが−NH−，R1が−CH2−CO−R3，R2が水
素原子，R3が（C1−C4）アルコキシ基又はヒドロキシ基
を示す請求項１記載のチエニル酢酸誘導体。 - 【請求項４】チエン−２−イル−Ｎ−アミノカルボニル
メチル−アミノ酢酸である請求項１記載のチエニル酢酸
誘導体。 - 【請求項５】チエン−２−イル−Ｎ−ヒドロキシカルボ
ニルメチル−アミノ酢酸アミド−ハイドロクロライドで
ある請求項１記載のチエニル酢酸誘導体。 - 【請求項６】一般式（II） （式中Ｘ及びR2は請求項１に記載した意味を有する。） なる化合物とヒドロキシルアミンを反応させ， オキシムとし，これを還元して一般式（Ia） なる化合物とし，この際これを場合により ａ）一般式（III） （式中Halはハロゲン原子，好ましくは臭素原子，R4は
（C1−C4）アルキル基を示す。） なるハロゲン酢酸エステルでアルキル化し， 一般式（Ib） なる化合物とし，次いでこれを場合により加水分解又は
アンモニアでアンモノリシスして一般式（Ic） （式中R3は−OH又は−NH2を示す。） なる化合物とすることができるか又は、 ｂ）式（IV） なる混合された無水物と反応させ，次いで加水分解して
式（Id） なる化合物に変えることができ，但しこの際一般式（I
a）〜（Id）なる化合物は場合により更に塩に変えるこ
とができる，請求項１記載の一般式（Ｉ）のチエニル酢
酸誘導体の製造方法。 - 【請求項７】式（Ｖ） なる２−チエニルグリシンをエステル化又はアミド化し
て一般式（Ia） なる化合物（式中Ｘ及びR2は請求項１に記載した意味を
有する。）とし，これを場合により ａ）一般式（III） （式中Halはハロゲン原子，好ましくは臭素原子，R4は
（C1−C4）アルキル基を示す。） なるハロゲン酢酸エステルでアルキル化し， 一般式（Ib） なる化合物とし，次いでこれを場合により加水分解又は
アンモニアでアンモノリシスして一般式（Ic） （式中R3は−OH又は−NH2を示す。） なる化合物とすることができるか又は、 ｂ）式（IV） なる混合された無水物と反応させ，次いで加水分解して
式（Id） なる化合物に変えることができ，但しこの際一般式（I
a）〜（Id）なる化合物は場合により更に塩に変えるこ
とができる，請求項１記載の一般式（Ｉ）のチエニル酢
酸誘導体の製造方法。 - 【請求項８】有効物質として請求項１記載のチエニル酢
酸誘導体１種又はそれ以上又はその薬学的相容な塩を，
薬学的に容認された担体及び場合により薬学的に容認さ
れた添加物質及び場合により更に他の薬学的有効物質と
共に含有する、脳機能の減退が原因となる疾病の抑制又
は予防あるいは脳の老化進行を抑制するための薬学的調
製物。 - 【請求項９】請求項１記載のチエニル酢酸誘導体１種又
はそれ以上又その薬学的に相容な塩を，適当な薬学的に
容認された担体及び添加物質及び場合により更に他の薬
学的に有効な物質１種又はそれ以上と混合して投与に適
する形とする、請求項８記載の薬学的調製物の製造方
法。
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