KR0150002B1

KR0150002B1 - 티에닐아세트산 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 제제

Info

Publication number: KR0150002B1
Application number: KR1019900003522A
Authority: KR
Inventors: 쇠나핑거 카를; 바이에를레 루디; 쉰들러 우르술라; 야블론카 베른트; 트로크 제프리
Original assignee: 한스-게오르그 우르바흐, 한스 유흐너; 카젤라 아크티엔게젤샤프트
Priority date: 1989-03-16
Filing date: 1990-03-16
Publication date: 1998-10-15
Also published as: EP0387677B1; HU901424D0; DD292908A5; DE59004965D1; HUT53096A; CA2012313A1; ZA901981B; PT93456A; IL93748A0; EP0387677A3; DE3908547A1; US5015659A; ES2062135T3; ATE102939T1; CA2012313C; KR900014356A; HU204808B; EP0387677A2; JP2930214B2; JPH02273669A

Abstract

내용 없음

Description

티에닐아세트산 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 제제

본 발명은 일반식(I)의 티에닐아세트산 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.

상기식에서,

X는 -0- 또는 -NH-이고 :

R¹은 수소, (CH₂-CO-R³ 또는 그릅 -CO-CH2-NH₂-NH₂이며:

R¹는 수소, (C₁-C₄)-알킬 또는 라디칼 R¹이고 :

R³은(C₁-C₄)-알콕시, 하이드록실 또는 아미노이며,

단, X가 산소인 경우 R¹ 및 R²는 둘다 수소가 아니다.

R²를 나타내는 (C₁-C₄)-알킬 및 R³을 나타내는 (C₁-C₄)-알콕시의 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄이며 메틸, 에킬, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 3급-부틸을 나타낸다. 메틸, 에틸 및 3급-부틸이 바림직하다.

약제학적으로 허용되는 염은 바림직하게는 산 부가염, 특히 바람직하게는 하이드로클로라이드이다.

바람직한 일반식(I)의 화합물은 X가 -0-이고 : R¹이고 그릅 -CH₂-CO-R³이며 : R²가 수소 또는 (C₁-C₄)-알킬이고: R³이(C₁-C₄)-알킬시, 하이드록실 또는 아미노인 화합물이다.

X가 -NH-이고 R¹이 그룹 -CH₂-CO-R³이며 : R²가 수소이고 : R³이 (C₁-C₄)-알콕시 또는 하이드록실인 알반식(I)의 화합물도 바람직하다.

2-티에닐-N-아미노카보닐메틸아미노아세트산 및 2-테이닐-N-하이드록시카보닐메틸아미노아세트아미드 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다.

일반식(I)의 화합물은, 예를 들면 일반식(II)의 화합물을 하이드록실아민을 사용하여 옥심으로 전화시킨 다음, 옥심을 본 발명에 따른 일반식(Ia)의 화합물로 환원시키고, 경우에 따라, 일반식 (Ia)의 화합물을,

a) 일반식(III)의 할로게노아세트산 에스테르로 알킬화시켜 본 발명에 따른 일반식(Ib)의 화합물로 전환시키고, 일반식(Ib)의 화합물을 가수분해하거나 암모니아를 사용하여 암모니아 분해시켜 본 발명에 따른 일반식 (Ic)의 화합물로 전환시키거나,

b) 일반식(IV)의 혼합 무수물과 반응시킨 다음 가수분해시켜 본 발명에 따른 일반식 (Id)의 화합물로 전환시켜 제조할 수 있으며, 경우에 따라, 본 발명에 따른 일반식 (Ia) 내지 (Id)의 화합물을 염으로 전환시킬 수도 있다.

상기식에서,

X는 R²는 상기 정의한 바와 같고,

R³은 -OH 또는 -NH₂이며,

R⁴는 (C₁-C₄)-알킬이고,

Hal은 할로겐, 특히 브롬이다.

일반식(II)의 화합물은, 예를 들면, 시판용 2-티에닐글리옥실산을 에스테르화시키거나 아미드화시켜 제조할 수 있거나 이의 에스테르(예: 에틸 2-티에닐글리옥실레이트)를 적당히 치환된 알콜 또는 1급 아민을 사용하여 에스테르교환반응시키거나 아미노 분해시켜 제조할 수 있다. 일반식(III)의 화합물, 알콜 및 1급 아민은 공지되어 있으며 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.

일반식(IV)의 화합물은 공지되어 있으며 N-3급-부톡시카보닐글리신 및 트리메틸아세틸 클로라이드로부터 동일반응계내에서 유리하게 제조된다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 일반식(V)의 2-티에닐글리신을 에스테르화하거나 아미드화하여 본 발명에 따른 일반식(Ia)의 화합물을 제조하고, 경우에 따라, 일반식(Ia)의 화합물을 상기단계 a) 및 b)에서 기술한 바와 같이 추가로 반응시키는 단계를 포함한다.

화합물을 2-티에닐글리신은 시판되고 있다.

경우에 따라, 특정한 합성 가능성이 있는 공정단계의 순서를 변화시킬 수도 있다.

일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해 기술한 모든 공정단계, 예를들면, 에스테르화, 에스테르교환반응, 암모니아분해, 아미노분해, 아미드화, 알킬화, 가수분해 및 환원반응은 당해분야의 전문가들에게 자체로 공지되어 있으며 유기화학의 모든 현행 교과서[참조 : Houben-Wey1, Methoden der Organischem Chemie (Methods of Organic Chemistry)]에 기술되어 있다.

일반식(II)의 화합물을 하이드록실아민과 반응시켜 수득한 화합물의 환원은 바람직하게는 알콜용매 속에서 수행된다. 메탄올 및 에탄올이 특히 바람직하다.

반응온도는 바람직하게 30 내지 120℃이다. 팔라듐 및 백금이 촉매로서 바람직하게 사용되며, 특히 바람직하게는 라니 닉켈이 사용된다.

일반식(Ia)의 화합물과 일반식(III)의 할로게노아세트산 에스테르의 알킬화는 바람직하게 0 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 모든 불활성 용매가 용매로서 바람직하며, 에테르, DMF 및 DME가 특히 바람직하다. 일반식 (Ic)의 화합물을 수득하기 위한 후속적인 가수분해는 바람직하게 불활성 용매, 특히 바람직하게는 알콜 및 에테르속에서, 바람직하게 0℃내지 사용된 용매의 비점에서 수행된다.

일반식(IV)의 혼합 무수물을 사용하는 일반식(Ia)의 화합물의 알킬화는 바람직하게는 불활성 용매, 특히 바람직하게는 DMF 또는 에테르속에서, 바람직하게는 -20 내지 60℃의 온도, 특히 바람직하게는 -20℃ 내지 실온에서 수행된다. 후속가수분해는 바람직하게는 산, 예를들면, 염화수소 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여, 바라직하게는 0 내지 50℃, 특히 바람직하게는 실온에서 수행된다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물이 염기성 잔사를 함유하는 경우, 이들은 무기 또는 유기산과 함께 산 부가염을 형성한다. 이러한 형태의 산 부가염을 형성하기에 적합한 산은 무기 및 유기산이다. 적합한 산의 예로는 염화수소, 브롬화수소, 나프탈렌디설폰산, 특히 나프탈렌-1,5-디설폰산, 인산, 질산, 황산, 옥살산, 락트산, 타르타르산, 아세트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피오산, 피발산, 데에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산 또는 아디프산이 있다. 약리학적으로 허용되는 산 부가염이 바람직하다. 산 부가염은 통상적인 방법으로 성분들을 편리하게는 적합한 용매 또는 희석제중에서 혼합하여 제조한다. 일반식(I)의 화합물의 합성시 후처리중에 산부가염이 먼저 생성될 수 있다. 일반식(I)의 유리화합물은, 경우에 따라, 공지의 방법으로 산 부가염을, 예를 들면, 물에 용해시키거나 현탁시키고, 예를들면, 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리로 만든 다음 분리하여 수득할 수 있다.

카복실 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물은 염 형태일 수도 있다. 나트륨, 칼륨 및 암모늄 염이 바람직하며, 산 형태를 적합한 염기와 반응시켜 수득할 수 있다. 일반식(I)의 화합물이 카복실 그룹 이외의 유리 아미노 그룹을 함유할 경우, 이들은 내부염 형태로 본재할 수도 있다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 이들은 CNS 활성을 가지며, 예를들면, 인세팔로트로픽 및 누트로픽 효과(encephalotropic and nootropic effects)를 나타내며 뇌부전증, 뇌노화작용, 알쯔하이머 질병, 또는 다중경색치매 또는 학습효율을 감소시키는 기억살실증과 같은 뇌기능 질환의 치료에 사용된다. 놀랍게도, 이들은 상기 질병에 대한 효능이 지금까지 공지된 화합물보다 월드히 우수하다. 이들은 각종 시키험, 예를들면, 아질산나트륨 저산소증하에 생존기간의 연장시험[참조 : Gibsen and Bless, J. Neurochemistry 27, (1976)] 및 시험동물을 연구한 생성물을 사용하여 예비 약물처리한 후, 순수질소에 통과시키고 환기 시작과 뇌전도의 전기적 중성화 사이의 기간연장 및 치사율을 측정하는 질소-유도된 저산소증 내성의 향상 시험에서 우수한 활성을 나타낸다.

본 발명에 따른 생성물은 또한 공지된 회피시험과 같은 학습 및 기억력 측정을 목적으로 하는 시험에서 매우 우수한 활성을 지닌다.

언급한 시험 및 많은 다른 시험에서 본 발명에 따른 화儺물은 저용량으로도 저독성과 함께 공지된 생성물중에서 이러한 형태로 존재하지 않는 특히 유용한 프로필의 효과를 갖는다는 것을 나타낸다. 하기 표는 이러한 것을 상세히 나타낸다.

1) 마우스의 스코폴라민-유발된 건망증

스코폴라민 용량 3mg/kg을 복강내 주사하면 수동-회피 학습시험에거 건망증을 일으킨다. 일반식(I)의 화합물을 미리 경구 투여하면 다음 표에서와 같이 실험적으로 유발된 건망증에 대해 상당한 길항작용을 나타낼 수 있다. 공지된 물질인 피라세탐은 본 발명의 화합물에 비해 단지 최저 활성을 나타낸다.

2) 몽고들쥐(Mongolian gerbil)의 허혈-유발된 건망증

들쥐의 간단한 좌우 뇌의 허혈(3 내지 5분)은 수동-회피 학습에서 연장된 학습 감소를 유발한다. 동물들에게 허혈의 종결지후 일반식(I)의 화합물을 복강내 투여할 경우 학습 감소를 줄일 수 있다. 하기 표는 학습감소의 최대치중 절반(약50%)의 길항작용을 유발하는 용량을 나타낸다. 본 발명에 따른 화儺물은 당해 분야에 공지된 화합물보다 현저한 우수성을 나타낸다.

3) 시험관내 수용체-결합연구

래트의 피질 시냅토솜(cortex synaptosome)중의 글리신 수용체에 대한 일정한 결함에 대해 본 발명에 따른 일반식(I)의 물질의 활성시험은 현저한 특이 결합을 나타낸다. 공지된 물질인 피라세탐은 비활성이다.

따라서, 일반식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 갸학 보조물이다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 예르들면, 뇌기능 저하로 인한 질병을 예방하거나 억제하기 위한 약제 및 뇌의 노화 질환을 치료하고 예방하기 위한 약제로서 사람에 사용할 수 있다.

일반식(I)의 화합물들 및 약제학적으로 허용되는 이의 염들은 단일 약제로서 또는 서로 혼합하여 투여할 수 있거나 경구 또는 비경구 투여할 수 있고 약제학적으로 허용되는 통상의 비히클 및 첨가제 이외에, 활성성분으로서, 하나 이상의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 함유하는 약제학적 제제의 형태로 투여할 수 있다. 제제는 통상의 치료학적 활성 화합물을 약 0.5 내지 90중량% 함유한다.

약제는, 예를 들면, 환제, 정제, 래커정제, 제피정제, 입제, 경질 및 연질젤라틴 캡슐제, 용제, 시럽제, 유제, 현탁제 또는 에어로졸 혼합물 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 직장(예 : 좌제형태), 비경구(예 : 주사용액 형태) 또는 경피(예 : 연고 또는 팅크제 형태 ) 투여할 수도 있다.

약제학적 제제는 자체의 공지된 방법으로 약제학적 불활성 무기 또는 유기비히클을 사용하여 제조한다. 환제, 정제, 제피정제 및 경질 젤라틴캡슐제(예 :락토즈, 옥수수 전문 또는 이의 유도체, 활성, 스테아르산 또는 이의 염 등)을 제조하기 위해 사용할 수도 있다. 연질 젤라팀 캡슈제 및 좌제용 비히클의 예로는 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화오일 등이 있다. 용제 및 시럽제를 제조하기 위한 적합한 비히클의 예로는 물, 슈크로즈, 전화당, 클루코즈, 폴리올 등이 있다. 주사용제를 제조하기 위해 적합한 비히클의 예로는 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 식물성 오일등이 있다.

약제학적 제제는 활성 화합물 및 비히클 이외에, 첨가제, 예를들면, 충전제, 증량제, 붕해제, 결합제, 윤할제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미제 또는 방향제, 증점제, 희석제, 완충물질, 용매 또는 가용화제, 저장효과를 성취하기 위한 제제, 삼투압을 변경시크는 염, 피복제 또는 산화 방지제를 함유할 수도 있다. 또한 이들은 2개 이상의 일반식(I)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염과 하나이상의 다른 치료학적 활성물질을 함유할 수도 있다.

이러한 형태의 다른 치료학적 활성물질의 예로는 혈액유동 촉진제(예 : 디하이드로에르고크리스틴, 니세르골린, 부페닌, 니코틴산 및 이의 에스테르, 피리딜카비놀, 벤사이클란, 신나리진, 나프티드로푸릴, 라우바신 및 빈카민), 양성 이노트로픽 화합물(positive inotropic compound)(예 : 디곡신, 아세티디곡신, 메틸디곡신 및 라나토 글리코사이드), 관상 확장제(예 : 카보크로멘, 디피리다몰, 니페디핀 및 퍼헥실린), 항협심증 화합물(예 : 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 글리세롤 니트레이트, 몰시도민 및 베라파밀). β-차단제(예 : 프로프라놀롤, 옥스프로놀롤, 아테놀롤, 메토프롤롤 및 펜부톨롤)가 있다. 또한, 화합물은 누트로픽 활성을 갖는 다른 물질(예 : 피라세탐) 또는 CNS 활성을 갖는 물질(예 : 피를린돌, 설피라이드 등)과 혼합한 수 있다.

용량은 넓은 범위내에서 변화하며 각각 개별적인 경우에 개개의 상태에 따라 조절해야만하다. 일반적으로, 체중(kg)당 약 0.1 내지 1mg, 바람직하게는 0.3내지 0.5mg의 1일 복용량은 유효한 결과를 성취하기 위해 경구투여에 적합하며, 정맥 투여를 위한 1일 복용량은 일반적으로 체중(kg)당 약0.01 내지 0.3mg, 바람직하게는 0.05 내지 0.1mg이다. 1일 복용량은 특히 비교적 다량을 투여할 경우, 통상 수회로 분할하여 투여하는데, 예를 들면, 2회, 3회, 또는 4회로 나누어서 투여한다. 경우에 따라, 개개의 상태에 따라, 명시한 1일 복용량을 다소 벗어날 수 도 있다. 약제학적 제제는 통상 1일 일반식(I)의 활성 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 0.1 내지 50mg, 바람직하게는 0.5 내지 10mg 함유한다.

하기 실시예 1 내지 11은 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 실시예 A 내지 H는 일반식(I)의 화합물의 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

[실시예 1]

3급-부틸 2-티에닐아미노아세테이트

2-티에닐아미노아세트산 12.6g, 디메톡시에탄 300ml, 황산 15ml 및 이소부텐 100ml의 혼합물을 실온에서 오토클레이브속에서 5시간 동안 교반하고 에테르 800ml 및 1N 수산화나트륨 용액 800ml로 이루어진 혼합물에 붓는다. 에테르계 상을 분리제거하고, 수성상을 매번 에테르 200ml를 사용하여 진탕시킴으로써 2회 이상 추출한다. MgSO₄로 에티르 상을 건조한후. 용매를 증발시켜 황색을 띤 유상잔사를 수득한다.

수율 : 오일 6.8g

[실시예 2]

메틸 2-티에닐아미노아세테이트 HC1

가스상 HC1을 메탄올 70ml중의 2-티에닐아미노아세트산 6.8g의 용액에 통과시킨 다음, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열한다. 과량의 메탄올 및 염산을 진공 제거한 다음, 고체잔사를 메탄올로 세척하고 진공건조한다.

수율 : 5.9g 융점 : 179℃

[실시예 3]

3급-부틸 2-티에닐-N-메톡시카보닐메틸아미노아세테이트

3급-부틸 2-티에닐아미노아세테이트(실시예 1) 6.6g, 트리에틸아민 3.3g, 메틸 브로모아세테이트 5.0g 및 디메톡시에탄 40ml의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 휘발성 분획을 진공제거하고, 잔사를 물 250ml로 교반한 다음, 생성물을 에틸아세테이트를 사용하여 진탕시켜 추출한다. Na₂SO₄로 건조한후, 활성탄을 가한 다음, 혼합물을 단순히 비등시키고 여과한다. 용매를 증발시켜 유상 잔사를 수득한다.

수율 : 오일 7.4g

[실시예 4]

3급-부틸 2-티에닐-N-아미노카보닐메틸아미노아세테이트

실시예 3의 화합물 7.4g 및 농축 메탄올성 암모니아 50ml의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 방치한다. 용매를 제거하고, 잔사를 뜨거운 에틸 아세테이트중의 활성탄으로 처리한 다음, 혼합물을 여과한다. 용매를 증발시킨후 남아있는 잔사를 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 흡인여과하고 건조시킨다.

수율 : 3.2g 융점 : 115 내지 117℃

[실시예 5]

2-티에닐-N-아미노카보닐메틸아미노아세트산

가스상 HC1을 포화될때까지 빙초산 25ml 중의 실시예 4의 화합물 2.4g의 냉각 용액에 통과시킨다. 혼합물을 교반하면서 실온으로 만든다. 형성된 침전물을 흡인여과하고, 소량의 메탄올로 세척하고 건조시킨다.

수율 : 2.0g 융점 206℃(분해)

[실시예 6]

2-티에닐아미노아세트아미드

a) 2-티에닐글리옥실아미드

암모니아 13.6g을 에틸 2-티에닐글리옥실레이트 73.6g의 냉각 용액에 통과시킨 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 진공제거한 다음, 잔사를 물 : 에탄올(80 : 20)로부터 재결정화한다.

수율 : 40.3g 융점 86 내지 88℃

b) 2-티에닐하이드록스이미노아세트아미드

2-티에닐글리옥실아미드 15.5g, 물 75ml, 에탄올 75ml, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 10.4g 및 아세트산나트륨 24.6g의 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하고, 휘발성 분획을 진공제거한 다음, 잔사를 물에 용해시킨다. 생성물을 에틸 아세티이트로 추출하고 유기상을 건조하고 농축시킨다. 잔사를 소량의 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다.

수율 : 5.2g 융점 146 내지 149℃

c) 2-티에닐아미노아세트아미드

2-티에닐하이드록스이미노아세트아미드 5.1g 및 메탄올 180ml의 혼합물을 100℃/50bar에서 라니 니켈의 존재하에 수소화시킨다. 수소흡수를 중지시킨후, 라니 니켈을 흡인여과하고, 여액을 농축시킨 다음, 잔사를 디에틸 에테르로부터 재결정화시킨다.

수율 : 2.6g 융점 82 내지 84℃

[실시예 7]

2-티에닐-N-3급-부톡시카보닐메틸아미노아세트아미드

디메톡시에탄 100ml중의 2-티에닐아미노아세트아미드(실시예 6) 9.4g, 3급-부틸 브로모아세테이트 12.9g 및 트리에틸아민 6.7g의 용액을 16시간 동안 비등시킨다. 농축후 남아있는 잔사를 물과 에틸 아세테이트에 분배한다. 에틸 아세테이트 상을 건조하고, 활성탄으로 비등시킨 다음, 여과농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨다.

수율 : 3.4g 융점 : 94 내지 95℃

[실시예 8]

2-티에닐-N-하이드록시카보닐메틸아미노아세트아미드 하이드로클로라이드

가스상 HC1을 포화될때까지 빙초산 30ml중의 실시예 7의 화합물 3.2g의 교반 및 냉각된 현탁액을 통과시킨다. 그후, 혼합물을 1시간 동안 교반하고 휘발성 분획을 진공제거한다. 잔사를 에테르로부타 재결정화시킨다.

수율 : 2.9g 융점 208℃(분해)

[실시예 9]

2-티에닐-N-아미노아세틸아미노아세트산 하이드로클로라이드

a) 3급-부틸 2-티에닐-N-3급-부톡시카모닐아미노 아세틸아미노아세테이트

N-3급-부톡시카보닐글리신 4.3g 및 트리에틸아민 2.5g을 테트라하이드로푸란 240ml에 용해시키고 -20℃로 냉각시킨다. 그후, 트리메틸아세틸 클로라이드 2.9g을 적가한 다음, 혼합물을 -20℃에서 30분 동반 교반한다. 디메틸포름아미드 20ml중의 실시예 1의 화합물 7g 및 트리에틸아민 2.5g의 용액을 상기 혼합물에 적가한다. 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 침전물을 흡인여과한 다음, 여액을 농축시킨다. 유상 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 용액을 매번 물 100ml로 2회, 5% 농도의 중탄산나트륨 용액 100ml로 1회 및 1N 시트르산 100ml로 1회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후 유상 생성물을 수득한다.

수율 : 오일 6.4g

b) 2-티에닐-N-아미노아세틸아미노아세트산 하이드로클로라이드

빙초산 50ml중의 실시예 9a)의 화합물 9g의 용액을 빙냉시키면서 가스상 HC1로 포화시킨다. 혼합물을 교반하면서 실온으로 만드는 동안 침전물이 형성되며 이를 흡인여과한다. 고체를 소량의 메탄올에 용해시키고 소량의 활성탄으로 비등시킨다. 여과후, 생성물을 디에틸에테르를 가하여 침전시키고 흡인여과한다.

수율 : 2.2g 융점 197℃(분해)

[실시예 10]

2-티에닐-N-에톡시카보닐메틸아미노아세트아미드

실시예 7과 유사하게, 2-티에닐아미노아세트아미드 15.6g 및 에틸 브로모아세테이트 16.7g으로부터 표제 화합물을 수득한다.

수율 : 6.8g 융점 120 내지 122℃

[실시예 11]

N-(2-티에닐아미노아세틸)글리신

a) N-(2-티에닐하이드록스이미노아세틸)글리신

수산화나트륨 분말 17.6g을 2-티에닐글리옥실산 N-하이드록시카보닐메틸아미드(아미노아세트산 및 에틸 2-티에닐글리옥실레이트로부터 제조, 융점 168 내지 170℃) 22g, 물 15ml, 메탄올 50ml 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 9.5g의 혼합물에 조금씩 가한다. 냉각시켜 40 내지 50℃의 온도에서 유지시킨후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 농염산으로 산성화시킨후, 휘발성 분회를 회전증발기 속에서 제거한다. 잔사를 에탄올 300ml로 비등시키고 활성탄으로 여과한 다음, 여액을 진공농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 교반하고 흡인여과한다.

수율 : 7.0g 융점 175 내지 177℃

b) N-(2-티에닐아미노아세틸)글리신

메탄올 100ml중의 2-티에닐하이드록스이미노 아세틸글리신 11.4g 및 암모니아 7ml의 용액을 수소 흡수가 정지될때까지 오토클레이브속에서 100℃/50bar에서 촉매로서 라니 니켈을 사용하여 수소화시킨다. 촉매를 흡인여과한 후, 여액을 진공농축시킨다. 잔사를 에탄올 100ml에 현탁시키고, 가열한 후, 충분한 물을 가하여 투명한 용액을 생성한다. 그후, 활성탄을 가한 다음, 여과후, 용액을 빙욕속에서 냉각시킨다. 침전물을 흡인 여과하고 거조시킨다.

수율 : 7.8g 융점 208℃(분해)

[실시예 A]

5ml당 활성 화합물 3mg을 함유하는 유제를 다음 성분들을 사용하여 제조할 수 있다 :

[실시예 B]

정제를 하기 성분들을 사용하여 제조할 수 있다.

[실시예 C]

하기 조성물은 캡슐당 활성 화합물 5mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제의 제조에 적합하다 :

[실시예 D]

하기 제형은 제피정제의 제조에 적합하다 :

[실시예 E]

본 발명에 따른 활성 화합물 및 또 다른 치료학적 활성 화합물을 함유하는 제피정제 :

[실시예 F]

본 발명에 따른 활성 화합물 및 또다른 치료학적 활성 화합물을 함유하는 제피정제 :

[실시예 G]

본 발명에 따른 활성 화합물 및 또 다른 치료학적 활성 화합물을 함유하는 캡슐제 :

[실시예 H]

1ml당 활성 화합물 1mg을 함유하는 주사용제는 하기 성분들을 사용하여 제조할 수 있다:

Claims

일반식(I)의 티에닐아세트산 유도체 및 약제학적으로 허용되는이의 염

상기식에서, X는 -0- 또는 -NH-이고; R¹은 수소, 그급 -CH₂-CO-R³ 또는 그룹 -CO-CH₂-NH₂이며; R²는 수소, (C₁-C₄)-알킬 또는 라디칼 R¹이고 : R³은 (C₁-C₄)-알콕시, 하이드록실 또는 아미노이며; 단, X가 0인 경우, R¹ 및 R²는 둘 다 수소일 수 없다.
제1항에 있어서 X가 -0-이고 : R¹이 그룹 -CH₂-CO-R³이며 : R²가 수소 또는 (C₁-C₄)-알킬이고 : R³이 (C₁-C₄)-알콕시, 하이드록실 또는 아미노임을 특징으로 하는 티에닐아세트산 유도체.
제1항에 있어서, X가 -NH-이고 : R¹이 그룹 -CH₂-CO-R³: R²가 수소이고 : R³이 (C₁-C₄)-알콕시 또는 하이드록실임을 특징으로 하는 티에닐아세트산 유도체.
2-티에닐-N-아미노카보닐메틸아미노아세트산.
2-티에닐-N-하이드록시카보닐메틸아미노아세트아미드 하이드로클로라이드.
활성 화합물로서의 제1항에 따른 하나 이상의 티에닐아세트산 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 비히클과 함께 함유하는 뇌 기능의 손상으로 인한 질병을 억제하고 예방하거나 뇌의 노화를 억제하기 위한 약제학적 제제.
제6항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함하는 약제학적 제제.