PT93456A

PT93456A - Processo para a preparacao de derivados do acido tienilacetico e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT93456A
Application number: PT93456A
Authority: PT
Inventors: Bernd Jablonka; Karl Schonafinger; Rudi Beyerle; Ursula Schindler
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Priority date: 1989-03-16
Filing date: 1990-03-15
Publication date: 1990-11-07
Also published as: HU901424D0; KR0150002B1; DE59004965D1; EP0387677B1; US5015659A; HUT53096A; IL93748A0; DE3908547A1; EP0387677A2; JPH02273669A; JP2930214B2; EP0387677A3; HU204808B; ZA901981B; ES2062135T3; ATE102939T1; DD292908A5; CA2012313A1; CA2012313C; KR900014356A

Description

Descrição referente à patente de invenção de CASSELLâ MTIENGESELLSCHÀFT, alemã, in dustrial e comercial, com sede em Hanauer Landstrasse 526, D-60Q0 Frankfurt ara Main 61, Republica Federal Alemã, (inventores: Dr. Karl Schonafinger Dr. Rudi Beyerle, Dr. Ursula Schindler, Dr. Bernd Jablonka, residentes na Alemanha Ocidental, e Dr. Jeffery, residente na Inglaterra), para "PROCESSO PARA Â PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ACIDO TIENILACÉTICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ÍÍUE OS CONTEM" s

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a derivados do ácido tienilacêtico de fórmula geral I

na qual X representa -0- ou -NB-} R representa hidrogénio, o grupo -CH -CO-R ou o grupo -CO-CH -NH j 2 » * 1 Λ i R representa hidrogénio, alquilo ou o radical R e representa alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi ou amino, em 1 2 que R e R não podem representar simultaneamente hidrogénio se X representar oxigénio, assim como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono que fi-2 gura na definição de H e o radical alquilo do grupo alcoxi com 1 a 4 - 1 - ‘ ΛΤΤ>. ί , 3 átomos de carbono que figura na definição de R , têm cadeias lineares ou ramificadas e representam metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-bu-tilo, isobutilo ou t-butilo. São preferidos metilo, etilo e t-butilo.

Os sais famaceuticandente aceitáveis são de preferência os sais de adição de ácido, sendo especialmente preferidos os cio ridratos.

Os compostos de fórmula geral I preferidos são a- queles nos quais X representa -0-$ 1 λ R representa grupo -CH -COR j 2 1 R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e R^ representa alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi ou amino.

Sao igualmente preferidos os compostos de fórmula geral I nos quais X representa -NH-j 1 1 R representa o grupo -CH -CO-R $ 2 1 R representa hidrogénio e 1 # R representa alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou hidroxi. São especialmente preferidos os compostos ácido tieno-2-il-N-aminocarbonil-metil-aminoacêtico e o cloridrato da tieno-2-i1-N-hi droxi carboni 1-met i 1- amino acet ami da.

Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados, por exemplo, fazendo-se reagir um composto de fórmula geral II

R - 2 - 1 na qual X e R são definidos como anteriormente, com hidroxilamina, obtendo-se a oxima, e transformando-se esta por redução no composto de fór mula geral Ia de acordo com a invenção

t podendo este ultimo eventualmente

a) ser submetido a reacção por alquilação com halogenoacetatos de fórmula geral III 0 Ϊ

HalC^_t_oR4 na qual obtendo-se compostos

Hal representa halogênio, de preferência bromo, e representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de fórmula geral Ib

e fazendo-se reagir este, eventualmente, por hidrólise ou aminolise com amoníaco a compostos de fórmula geral Ic PJL/ “Jl»3 3 na qual H representa -OH ou , ou

b) ser transformados por reacção com o anidrido misto de fórmula IV

e em seguida por hidrólise, em compostos de fórmula Id

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podendo ainda eventualmente os compostos de fórmulas gerais Ia atê Id de acordo com a invenção ser transformados ainda num sal.

Os compostos de fórmula geral II são susceptíveis de obtenção, por exemplo, a partir do composto existente no comércio áçi do 2-tienilglioxílico, por esterificação ou por amidaçao, ou a partir do seu éster, por exemplo a partir de 2-tienilglioxilato de etilo, por esterificação ou aminólise com álcoois ou aminas primárias convenientemente substituídas. 0 composto de fórmula geral III, assim como os álcoois e aminas primárias citados, são conhecidos e podem ser preparados de a-cordo com métodos correntes. 0 composto de fórmula IV ê conhecido e ê vantajosa mente preparado in situ a partir de N-t-butoxicarbonilglicina e cloreto de trimetilacetilo.

Um outro método para a preparação de compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção consiste em se esterificar ou transformar em amida a 2-tienilglicina de fórmula V

OH com obtenção de compostos de fórmula geral Ia de acordo com a invenção, e se fazerem reagir estes de novo, eventualmente, como foi descrito acima em a) e b). A 2-tienilglicina ê um composto existente no comêr cio

Nas possibilidades de sínteses anteriormente descritas podem eventualmente permutar-se também na sua ordem os vários pas sos do processo.

Todos os passos de processo descritos para a prepa ração dos compostos de fórmula geral I, como por exemplo esterificações, transesterificaçães, aminólises, amoniólises, amidaçães, alquilações, hi drólises e reduçães, são perfeitamente conhecidas dos especialistas na técnica e estão amplamente descritas e documentadas em todos os manuais comuns de química orgânica, por exemplo em Houben-¥eyl, "Methoden der - 4 -

Organischen Chemie". A redução do composto obtido por reacção do compos to de fórmula II com hidroxilamina ê realisada de preferência em álcoois utilisados como dissolventes. São especialmente preferidos metanol e e-tanol. As temperaturas da reacção situam-se preferivelmente de 30 a 120° C. Como catalisador são utilisados de preferência catalisadores de pallr-dio e de platina, sendo especialmente preferida Kaney-niquel.

As alquilações de compostos de fórmula geral Ia com halogenoacetatos de fórmula geral III são realisadas de preferência a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°C. Como dissolventes prestam--se todos os dissolventes inertes, sendo especialmente preferidos éteres dimetilformamida e DME. A hidrólise subsequente para ohtenção de compostos de fórmula geral Ic é realizada preferivelmente em dissolventes iner tes, sendo especialmente preferidos álcoois e éteres, a temperaturas com preendidas de preferência entre 0°C e o ponto de ebulição do dissolvente utilisado.

As alquilações dos compostos de fórmula geral Ia com o anidrido misto de fórmula IV são realisadas de preferência num dis solvente inerte, sendo especialmente preferidos dimetilformamida ou éter, trabalhando-se a temperaturas compreendidas de preferência entre -20 até +60°C, especialmente de preferência de -20°C até à temperatura ambiente. A hidrólise que se lhe segue ê realisada preferivelmente em meio ácido, por exemplo com cloreto de hidrogénio ou ácido trifluoracêtico, de pref£ rência a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C, trabalhando-se muito preferivelmente à temperatura ambiente.

Desde que os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção contenham radicais básicos, formam sais de adição de ácido com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Para a formação destes sais de adição de ácido são apropriados ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os ácidos apropriados são por exemplo! ácido clorídrico, ácido broraídrico, ácido naftalinodisulfónico, especialmente o ácido naftalino-1,5-disulfónico, os ácidos fosfórico, azótico, sulíúrico, oxálico, láctico, tartá-rico, acético, salicílico, benzoico, fórmico, propiónico, piválico, die-tilacêtico, malónico, succínico, pimêlico,,fumárico, maleico, málico, * sulfamínico, fenilpropiónico, glucónico, ascórbico, nicotínico, isonico- - 5 -

tínico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, cítrico ou adípico. Sao pre feridos os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis.

Os sais de adição de ácido são preparados como habitualmente por reunião dos componentes, preferivelmente num dissolvente ou diluente apropriado. Na síntese dos compostos de fórmula geral I podem ocorrer primeiro os sais de adição de ácido, na sequência do tratamento. A partir dos sais de adição de ácido podem então ser obtidos os compostos de fórmula geral I na forma livre, de preferência de forma conhecida, por exemplo por dissolução ou suspensão em água e a respectiva alcalinisação, por exemplo com soda cáustica, e finalmente o isolamento.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a in venção que possuem um grupo carboxilo podem também apresentar-se na forma salina. São preferidos os sais de sódio, potássio e amónio, que podem ser obtidos por reacção da forma ácida com as correspondentes bases. No caso de os compostos de fórmula geral I conterem também, além de um grupo carboxi, um grupo amino livre, podem então existir também na forma do sal interno.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a in venção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem importantes propriedades farmacológicas. São eficazes sobre o sistema nervoso central por exemplo apresentam uma acção encefalotrópica e nootrópica, e servem pois para o tratamento de doenças das funçães cerebrais, tais como insuficiência cerebral, processos de envelhecimento cerebral, poder de memo-risação diminuído, tal como ocorrem também na doença de Alzheimer ou na demência do infarte múltiplo, ou no caso de diminuição do poder de apren dizagem. Surpreendentemente ultrapassam consideravelmente os compostos já conhecidos com o mesmo objectivo de acção. Manifestam uma excelente eficácia em testes de diversas naturezas, como por exemplo no prolonga·^· mento do tempo de sobrevivência sob hipoxia de nitrito de sódio, de acordo com Gibsen e Bless (J. Neurochemistry 27, (1976)) no melhoramento da tolerância à hipoxia induzida por azoto, fazendo-se respirar animais de ensaio com azoto puro depois da medicação prévia com os preparados em ensaio, e medindo-se o prolongamento do intervalo de tempo entre a iniciação da respiração e a neutralidade eléctrica do electroencefalograma, as-. sim como a letalidade. - 6 -

« I

*0* sao

Os produtos de acordo com a invenção também bastante eficazes em testes que vizam directamente a avaliação do poder de aprendizagem e memorisação, como por exemplo o conhecido teste de "avoidance". 0 ensaio nos testes referidos, bem como numa série de outros testes, prova que os compostos de acordo com a invenção em doses reduzidas e com fraca toxicidade, possuem, surpreendentemente, um perfil de acção especialmente favorável que não se encontra em composições conhecidas nesta forma. Estes resultados são ilustrados com maior precisão com base nos quadros adiante: l) Amnésia do rato induzida por escopolamina A injecção de uma dose de escopolamina de 3 mg/kg i.p. conduz a uma amnésia num ensaio de aprendizagem "passive-avoidance11. 0 tratamento prévio per oral com os compostos de formula geral.I pode an tagonisar significativamente, como se mostra no quadro adiante, a amnésia induzida experimentalmente, A substância conhecida piracetame, utili. sada como termo de comparação, ê apenas marginalmente eficaz em comparar-ção com aquelas substâncias.

Exemplo Nr. Dose Amnésia com escopolamina mg/kg po fB de recuperação da amnésia 5 30 56 8 30 71 Piracetame 30 18 (comparação) 2) Amnésia induzida por isquémia no “gerbil” mongolico

Uma isquémia cerebral bilateral de curta duração (3-5 minutos) conduz no "gerbil" a uma perturbação duradoura da aprendizagem no teste ''passive-avoidance". Se os animais forem tratados por via intra-peritoneal imediatamente depois do termo da isquémia, com os conv-postos de formula geral I, pode antagonisar-se a perturbação da aprendizagem. No quadro adiante indicam-se as doses que provocam uma antagonsia-ção de cerca de metade do máximo (cerca de 50fo) da perturbação da apren- - 7 -

dizagem. Os compostos de acordo com a invenção apresentam uma extraordinária superioridade relativamente aos compostos da técnica actual.

Dose mg/kg ip

Exemplo Ur.

Perturbação da aprendizagem induzida por isquémia fo de recuperação do poder de aprendi zagem 5 1,00 51 8 0,03 58 9 0,10 54 11 1,00 54 Aniracetame 30,00 45 (comparação) Oxiracetame 100,00 4 6 (comparação) Estudos de ligação a receptor in vitro 0 ensaio da acção das substancias de acordo com a invenção de fórmula geral I, sobre as constantes de ligação do receptor glicina em sinaptosomas do córtex de ratazanas, permite reconhecer uma excelente ligação específica· A substância conhecida piracetame ê ineficaz.

Exemplo Nr

Ligação a receptores de glicina do cérebro

9 Kd = 1,8 x IO"6 M

11 Kd = 0,8 x IO"6 M

Piracetame Nenhuma ligação específica (comparação)

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais fi-siologicamente aceitáveis representam pois um progresso da farmácia.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem pois ser admi- - 8 -

nistrados no homem como medicamentos, por exemplo para o combate ou a cura de doenças que são causadas por uma restrição da função cerebral, e no tratamento e cura de processos de envelhecimento cerebral.

Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos isoladamente, em misturas entre si ou na forma de composições farmacêuticas, que se prestam para administração entérica ou parentérica e que contêm como constituinte activo uma dose eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral I ou de um seu sal, além dos exci-pientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis e correntes. As composições contêm normalmente cerca de 0,5 a 90e/o em peso do composto terapeu-ticamente eficaz.

Os medicamentos podem ser administrados por via oral, por exemplo na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, granulados, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, xaropes, emulsões ou suspensões ou misturas de aerosol. A administração também se pode realizar por via rectal, por exemplo na forma de supositórios ou por via parentérica, por exemplo na forma de soluções injectá-veis, ou por via percutânea, por exemplo na forma de pomadas ou tinturas. A preparação das composições farmacêuticas é realizada de forma conhecida por si, utilisando-se substâncias veiculares orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente inertes. Para a preparação de pílulas, comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura podem-se empregar por exemplo lactose, fécula de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc. As substâncias veiculares apropriadas para cápsulas de gelatina mole e supositórios são por exemplo gorduras, ceras, poliois pastosos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc. Como substâncias veiculares para a preparação de soluções e xaropes prestam-se por exemplo água, sacarose, fructose, glucose, poliois, etc. Como substâncias veiculares para a preparação de soluções injectá-veis prestam-se por exemplo água, álcoois, glicerina, poliois, óleos vegetais, etc.

As composições farmacêuticas, além da substância activa e das substâncias veiculares, podem conter ainda aditivos como por exemplo cargas, diluentes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, humectantes, estabilisadores, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, - 9 -

corantes, apalatantes ou aromatisantes, espessantes, diluentes, substâncias tampão, e ainda dissolventes ou auxiliares de dissolução, ou agentes para produção de um efeito de deposito, assim como sais para modificação da pressão osmótica, meios de revestimento ou anti-oxidantes. Podem também conter 2 ou mais compostos de fórmula geral I ou os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, e podem conter ainda uma ou mais de outras substâncias terapeuticamente eficazes.

Estas outras substâncias terapeuticamente eficazes são por exemplo agentes promotores da irrigação sanguínea, como por exem pio dihidroergocristina, nicergolina, bufenina, ácido nicotínico e os seus ésteres, piridil carbinol, benciclano, cinarizina, naftidrofurilo, raubasina e vincaminaj compostos inotrópicos positivos como digoxina, acetildigoxina, metildigoxina e glicósidos tipo lanatoj dilatadores das coronárias como por exemplo carbocromeno, dipiridamol, nifedipina e per-hexilina, compostos anti-angínicos tais como dinitrato de isosorbite, mononitrato de isosorbite, nitrato de glicerol, molsidomina e verapamil, |3-bloqueadores como por exemplo propranolol, oxaprenolol, atenolol, me-toprolol e penbutolol. Além disso podem-se combinar os compostos com outras substâncias eficazes nootropicamente, como por exemplo piracetame, ou substâncias activas sobre o sistema nervoso central, tais como pirlin dol, sulpirida, etc. A dosagem pode variar dentro de amplos limites e deve adaptar-se em cada caso particular às características próprias individuais. Em geral, para uma administração oral prescreve-se uma dose diária de cerca de 0,1 a 1 mg/kg, de preferência 0,3 a 0,5 mg/kg de peso corporal, para obtensao de resultados eficazes, e para a aplicação intra venosa a dose diária está em geral compreendida entre cerca de 0,01 e 0,3 mg/kg, de preferência 0,05 a 0,1 mg/kg de peso corporal. A dose diária é normalmente repartida por diversas administrações parciais, por exemplo 2, 3 ou 4, especialmente no caso da aplicação de grandes quantidades. Pode eventualmente revelar-se necessário, consoante o comportamento individual, desviar-se das doses diárias indicadas, tanto para cima como para baixo. As composições farmacêuticas contêm normalmente 0,1 a 50 mg, de preferência 0,5 a 10 mg da substância activa de fórmula geral I ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, por dose.

Os exemplos 1 a 11 a seguir referem^se â prepara- 10 -

ção doa compostos de fórmula geral I, e os exemplos A a H referem-se à preparação de composiçães dos compostos de fórmula geral I.

Exemplo 1*

Tieno-2-il-aminoacetato de t-butilo A mistura de 12,6 g de ácido tieno-2-il-aminoacético, 300 ml de dirneto-xietano, 15 ml de ácido sulfúrico e ICO ml de isobuteno ê agitada 5 h à temperatura ambiente em autoclave, e ê vertida numa mistura composta por 800 ml de éter e 800 ml de soda cáustica IN·A fase em éter é separada, a fase aquosa é extraída ainda 2 vezes com 200 ml de éter de cada vez. Depois da secagem das fases em éter com sulfato de magnésio e da concentração do dissolvente obtém-se um resíduo oleoso amarelado. Rendimento» 6,8 g, óleo.

Exemplo 2»

Cloridrato de tieno-2-il-aminoacetato de metilo

Na solução de 6,8 g de ácido tieno-2-il-aminoacêtico em 70 ml de metanol faz-se borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso e a mistura ê aquecida 6 h a 50°C. O excesso de metanol e o ácido clorídrico sao extraídos em vácuo e o resíduo sólido ê lavado com metanol e ê seco em vácuo.

Rendimento* 5>9 g pf· 179°C.

Exemplo 3*

Tieno-2-il-N-metoxicarbonilmetil-aminoacetato de t-butilo A mistura de 6,6 g de tieno-2-il-aminoacetato de t-butilo (exemplo l), 3,3 g de trietilamina, 5,0 g de bromoacetato de metilo e 40 ml de dime-toxietano ê fervida ao refluxo durante 4 h. As fracçães voláteis são eliminadas em vácuo e o restante ê trirurado com 250 ml de água e o produto ê extraído com acetato de etilo. Depois da secagem com sulfato de sódio adiciona-se carvão activado, ferve-se rapidamente e filtra-se. Depois da evaporação do dissolvente fica um resíduo oleoso.

Rendimento* 7,4 g óleo.

Exemplo 4*

Tieno-2-il-N-aminocarbonilmetil-aminoacetato de t-butilo A mistura de 7,4 g do composto do exemplo 3 e 50 ml de amónia metanólica concentrada ê deixada em repouso 15 h à temperatura ambiente. 0 dissolven 11

ís? ·

~%ι te ê extraído, o resíduo ê tratado com carvão activado em acetato de eti-lo fervente e a mistura é filtrada. Depois da evaporação dos dissolventes o resíduo obtido ê triturado com êter dietílico, filtra-se e seca-se. Rendimento: 3>2 g pf.: 115-117°C.

Exemplo 5»

Acido tieno-2-il-N-aminocarbonilmetil-aminoacético

Na solução de 2,4 g do composto do exemplo 4 em 25 ml de ácido acético faz-se borbulhar, mediante arrefecimento, cloreto de hidrogénio gasoso até à saturação. Deixa-se a mistura alcançar a temperatura ambiente agitando sempre. 0 sedimento que entretanto se forma é removido por filtração, ê lavado com um pouco de metanol e ê seco.

Rendimento: 2,0 g pf. 20ó°C (com decomposição).

Exemplo 6:

Ti eno- 2- i 1- amino acet amida a) Tieno-2-il-glioxilamida

Na solução de 73,6 g de tieno-2-il-glioxilato de etilo fazem-se borbulhar 13>6 g de amoníaco gasoso, mediante arrefecimento, e a mistura assim obtida é agitada 2h â temperatura ambiente. 0 dissolvente ê extraído em vácuo e o resíduo ê recristalizado em água: etanol (80:20).

Rendimento: 40,3 g pf. 86-88°C. b) Tieno-2-il-hidroximino-acetamida A mistura de 15,5 g de tieno-2-il-glioxiloamida, 75 ml de água, 75 ml de etanol, 10,4 g do clorídrato de hidroxilamina e 24,6 g de acetato de sódio é agitada 5h a 40°C, as fracções voláteis são extraídas em vácuo e 0 resíduo é tomado em água. 0 produto ê extraído com acetato de etilo, a fase orgânica ê seca e concentrada. 0 resíduo ê recristalisado com um pouco de acetato de etilo.

Rendimento: 5,2 g pf: 146-149°C c) Tieno-2-il-aminoacetamida A mistura de 5>2 g de tieno-2-il-hidroximino-acetamida e l80 ml de metanol é hidrogenada na presença de Raney-níquel a 10Q°C/-50 bar. Depois do termo da absorção do hidrogénio filtrasse para remoção do catalisador de Raney-níquel, concentra-se o filtrado e 0 resíduo é depois recristalisado em êter dietílico. - 12 -

Rendimentoι 2,6 g pf: 82-84°C.

Exemplo 7*

Tieno-2-il-N-t-butoxicarbonilmetil-aminoacetamida A solução de 9,4 g de tieno-2-il-aminoacetamida (exemplo 6), 12, 9 g de bromoacetato de t-butilo e 6,7 g de trietilamina em 100 ml de dimetoxie-tano ê aquecida à ebulição durante 16 h. 0 resíduo que ê obtido depois da concentração da solução ê repartido em água/acetato de etilo. A fase em acetato de etilo ê seca, é fervida na presença de carvão activado, filtra-se e concentra-se o resíduo é recristalisado em acetato de etilo. Rendimento* 3»4 g pf. 94-95°C

Exemplo 8*

Cloridrato de tieno-2-il-N-hidroxicarbonilmetil-aminoacetamida Na suspensão de 3,3 g do composto do exemplo 7 em 30 ml de ácido acético faz-se borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso até à saturação, mediante agitação e arrefecimento. Agita-se repetidamente lhe depois os componentes voláteis são eliminados em vácuo. 0 resíduo é recristalisado em éter.

Rendimento* 2,9 g pf* 208°C (com decomposição).

Exemplo 9*

Cloridrato do ácido tieno-2-il-H-aminoacetil-aminoacético a) tieno-2-il-N-t-butoxicarbonilamino-acetil-amino-acetato de t-butilo N-t-butoxicarbonil-glicina (4>3 g) e 2,5 g de trietilamina são dissolvidos em 240 ml de tetrahidrofurano e arrefecidos a -2Q°C.

Seguidamente adicionam-se-lhes gota a gota 2,9 g de cloreto de trimetil-acetilo e agita-se continuamente 30 minutos a -20°C. A esta mistura adiciona-se depois, gota a gota, a solução de 7 g do composto do exemplo 1 e 2,5 g de trietilamina em 20 ml de dimetilformamida. 0 banho de arrefecimento ê retirado e a mistura ê agitada 2 h a temperatura ambiente. 0 sedimento ê removido por filtração e o filtrado ê concentrado. 0 resíduo oleoso é dissolvido em acetato de etilo, ê lavado 2 vezes com água utili-sando-se de cada vez 100 ml, ê lavado 1 vez com 100 ml de uma solução a 5de bicarbonato de sódio e ainda 1 vez com 100 ml de ácido cítrico IN, e seca-se com sulfato de magnésio. Depois da eliminação do dissolvente fica como resíduo um produto oleoso.

Rendimento* 6,4 g óleo. - 13 -

~ &) cloridrato do ácido tieno-2-il-N-aminoacetil-aminoacéticn A solução de 9 g do composto do exemplo 9a) «a 50 ml de ácido acético ê saturada com cloreto de hidrogénio gasoso mediante arrefecimento por gelo. Agitando-se sempre deixa-se vir à temperatura ambiente, formando-se deste modo um precipitado que ê removido por filtração. 0 solido ê tomado num pouco de metanol e é fervido na presença de carvão activado. Depois da filtração o produto é precipitado por adição de éter dietílico e isola-se por filtração.

Rendimentos 2,2 g ponto de fusãos 197°C (com decomposição).

Exemplo 10: t i eno- 2- i 1-K- et oxi carboni Imet i 1- araino ace t ami da E obtido analogamente ao exemplo 7 a partir de 15,6 g de tieno-2-il-ami-noacetamida e de 16,7 g de bromoacetato de etilo.

Rendimentos 6,8 g ponto de fusãos 120-122°C.

Exemplo 11» N-(tieno-2-il-aminoacetil)-glicina a) N- (tieno-2-il-hidroxiimino-acetil)-glicina A. mistura de 22 g de N-hi droxi carbonilmeti1ami da do ácido tieno-2-il--glioxílico (preparada a partir de ácido aminoacêtico e de tieno-2-il--glioxilato de etilo, ponto de fusão l68-170°C) 15 ml de água, 50 ml de metanol e 9,5 g de cloridrato de hidroxilamina adicionam-se às porçoes 17,6 g de hidróxido de sódio na forma de pó. A temperatura ê mantida a 40-50°C mediante arrefecimento e a mistura é depois agitada continuamen-te à temperatura ambiente durante 2 horas. Acidifica-se com ácido clorídrico concentrado e em seguida os constituintes voláteis são extraídos em evaporador rotativo. 0 resíduo ê fervido com 300 ml de etanol, filtra -se com carvão activado e o filtrado ê concentrado em vácuo. 0 resíduo é triturado com éter dietílico e filtrado.

Rendimentos 7,0 g ponto de fusãos 175-177°C. b) N-(tieno-2-il-aminoacetil)-glicina A solução de 11,4 g de tieno-2-il-hidroximino-acetilglicina e 7 ml de amónia em 100 ml de metanol ê hidrogenada era autoclave a 100°C/50 bar, com Raney-níquel como catalisador, até ao termo da absorção de hidrogé-, nio. Filtra-se para remoção do catalisador e o filtrado é concentrado em * vácuo. 0 resíduo ê posto em suspensão em 100 ml de etanol e ê aquecido, - 14 -

e misturar-se com água suficiente para que se forme uma solução límpida. Seguidamente adiciona-se carvão activado, filtra-se e arrefec&-se em banho de gelo. 0 sedimento ê removido por filtração e seco.

Rendimento: g ponto de fusão: 208°C (com decomposição)

Exemplo A

Emulsões com 3 mg da substância activa por 5 ml podem ser preparadas de acordo com a seguinte formulação: substância activa 0,06 g óleo neutro q.b. carboximetilcelulose de sódio 0,6 g estearato de polioxietileno q.b. glicerina pura 0,2 a 2 g aromatizante q.b. agua (desmineralizada ou destilada) atê 100 ml

Exemplo B

Podem ser preparados comprimidos de acordo com a seguinte formulação: substancia activa 2 mg lactose 6o mg fécula de milho 30 mg amido solúvel 4 mg estearato de magnésio 4 mg 100 mg.

Exemplo C

Para a preparação de cápsulas de gelatina mole com 5 mg da substância activa por cápsula presta-se a seguinte composição: substância activa 5 mg mistura de triglicéridos de óleo de coco 150 mg conteúdo da cápsula 155 mg

Exemplo D . Para a preparação de drageias presta-se a seguinte formulação: - 15 - substância activa 3 mg fécula de milho 100 mg lactose 55 mg hidrogenofosfato de cálcio 30 mg amido solúvel 3 mg estearato de magnésio 5 mg sílica coloidal 4 mg 200 mg

Exemplo E

Drageias contendo uma substância activa de acordo com a invenção e uma outra substância terapeuticamente activas substância activa 6 mg propranolol 40 mg lactose 90 mg fécula de milho 90 mg hidrogenofosfato de cálcio 34 mg amido solúvel 3 mg estearato de magnésio 3 mg sílica coloidal 4 mg 270 mg

Exemplo F

Drageias contendo uma substância activa de acordo com a invenção e uma outra substância terapeuticamente activa: substância activa 5 mg pirlindol 5 mg lactose 60 mg fécula de milho 90 mg hidrogenofosfato de cálcio 30 mg amido solúvel 3 mg estearato de magnésio 3 mg sílica coloidal 4 mg 200 mg - 16 -

Claims

ft Exemplo G Cápsulas contendo uma substancia activa de acordo com a invenção e uma outra substância terapeuticamente activa: 5 mg 5 mg 185 mg 195 mg substancia activa nicergolina fécula de milho Exemplo H Podem ser preparadas soluções injectáveis com 1 mg da substância activa por ml de acordo com a seguinte formulação: 1,0 mg 0,3 mg 2,7 mg 1 ml. substância activa polietilenoglicol 400 cloreto de sódio água para injecções até REIVINDICAÇÕES - 18 - Processo para a preparação de derivados de ácido tienilacético de fórmula geral I

na qual X representa -O- ou -NH-j 1 λ R representa hidrogénio, o grupo -CEL-CO-R ou o grupo -C0-CH_-NHo} e 2 * 1 ® ^ ΪΓ representa hidrogénio, alquilo ou o radical R

3 R representa alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi ou amino, em 1 2 que R e R não podem representar simultaneamente hidrogénio se X representar oxigénio, aasim como dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por A) se fazer reagir um composto de formula geral II

0 obtendo-de fórmu- 2 na qual X e R sao definidos como acima, com hidroxilamina, -se a oxima, e se fazer reagir esta por redução a compostos la geral Ia

podendo estes últimos eventualmente a) ser submetidos a reacção por alquilaçao com halogenoacetatos de fórmula geral III 0 II HalQI2 — C — OR4 (ill) na qual Hal representa halogênio, de preferência bromo, e R^ representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, a compostos de fórmula geral Ib Rx^0 R 4 e se fazer reagir este eventualmente por hidrólise ou aminólise com amoníaco a compostos de fórmula geral Ic - 18 -

/

, „3 na qual H representa -OH ou -NH^, ou b) ser transformados por reacção com o anidrido misto de formula IV

e em seguida por hidrólise em compostos de fórmula Id

3) se esterificar ou transformar em arnida 2-tienilglicina de fórmula V

a compostos de fórmula geral Ia, e se fazerem reagir estes de novo, eventualmente, como descrito acima em A), sendo ainda os compostos de fórmulas gerais Ia até Id transformados eventualmente num seu sal. - 2» - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracteri-zado por se obterem derivados de ácido tienilacético nos quais X representa -0-j 1 3 R representa o grupo -CH -G0-RJ$ 2 ^ R representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e - 19 - > > J 3 R representa alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi ou amino. - 33 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se obterem derivados do ácido tienilacético nos quais X representa -MH-; 1 3 R representa o grupo -Gl^-CO-R R2 representa hidrogénio e 3 R representa alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou hidroxi. Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter nomeadamente o composto ácido tieno-2-il--N-amino carbonilmeti1-amino acéti co. - 5» - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3 caracterizado por se obter nomeadamente o composto cloridrato de tieno-2-i1-N-hidroxicarbonilmeti 1-aminoacetamida. - 6s _ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um ou mais derivados do ácido tienilacético, quando preparados por um processo de acordo com as reivindicações anteriores, ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável, em combinação com substâncias veiculares e aditivos far-maceuticamente aceitáveis apropriados, e eventualmente ainda uma ou mais de outras substâncias activas farmacêuticas, e se conferir à mistura uma forma apropriada para administração. à requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 16 de Março de 1989, sob o Mo. P 39 08 547.3. Lisboa, 15 de Março de 1990 © Α03ΙΙΏ ®P2€IA1 E ΒΕ9ΕΈ235:. SUSTSP ϋ-

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