IT9021075A1 - Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare - Google Patents

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Roberta Cereda
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Description

X rappresenta un atomo di ossigeno o il gruppo NH;
Y è etilene o un alchilene lineare o ramificato da 3 a 6 atomi di carbonio, oppure un gruppo ciclopentilene, cicloesilene o cicloeptilene;
R1 rappresenta il raggruppamento OCOR3, in cui R3 è metile, etile o un alchile lineare o ramificato da 3 a 5 atomi di carbonio o il residuo di un eterociclo monociclico a 5 o 6 termini, aromatico, oppure parzialmente, oppure totalmente idrogenato, contenente uno o due eteroatomi scelti indipendentemente fra 0, N ed S;
R2 è idrogeno, idrossi, alogeno, (C1-4) alchile, (C1-4) alcossile, trifluorometile, sulfo, nitro, ammino, oppure mono - o di - (C1-4) alchilammino;
R1 e R2, presi insieme, rappresentano il gruppo metilendiossi; con la clausola che, quando X è NH, Y è etilene ed R2 è idrogeno, R1 non può essere il gruppo OCOR3 in posizione 2 in cui R3 è metile;
e loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.
Composti contenenti un raggruppamento ammidico sostituito con una catena 02N0-alchilenica sono conosciuti in letteratura, inclusa quella brevettuale. Ad esempio, sostanze in cui questo raggruppamento è attaccato ad un anello aromatico eterociclico sono descritte nella Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
NUOVI DERIVATI DI ACIDI BENZOICI SOSTITUITI AD ATTIVITÀ' CARDIOVASCOLARE
La presente invenzione ha per oggetto nuovi derivati di acidi benzoici sostituiti, di formula generale
I
dove:
pubblicazione di domanda di brevetto europeo 300.400 e nel brevetto statunitense 4.200.640. Composti in cui, invece, il raggruppamento è legato ad un anello benzenico sono descritti nella pubblicazione di domanda di brevetto europeo 83256 e nella pubblicazione di domanda di brevetto giapponese 54-81222.
I composti di formula I possono essere ottenuti impiegando le tecniche che verranno qui sotto illustrate.
Così, ad esempio, quando si desiderano composti in cui X è il gruppo NH, si fa reagire una quantità molare di un acido benzoico di formula
II in cui R1 ed R2 sono definiti come sopra, o di un suo derivato funzionale quale un alogenuro o un'anidride, sia dello stesso acido dì formula II, sia mista, con una quantità sostanzialmente equimolecolare di un estere nitrico di un ammino-alcanolo, di formula
III
dove Y è definito come sopra, o di un suo sale, ad esempio un alogenuro o un nitrato.
La reazione viene condotta in acqua, o in un solvente organico, quale, ad esempio, un idrocarburo alifatico alogenato, o in miscele acqua/solvente organico, ad una temperatura variante da circa 0°C alla temperatura ambiente ed è completa in un periodo di tempo compreso fra circa 1 e circa 3 ore. Quando il composto di formula III viene impiegato sottoforma di un suo sale, la reazione è preferibilmente condotta anche in presenza di una base, organica o inorganica. Generalmente si usa un eccesso molare, calcolato sul composto di formula II, di un carbonato o di un bicarbonato di un metallo alcalino, oppure di una base organica azotata, quale ad esempio, trimetilanònina, trietilammina, piridina e analoghe.
Talvolta può essere più conveniente introdurre il gruppo NO2 sull'ammide già preformata di formula
IV
in cui, ancora, R1, R2 e Y hanno i significati menzionati. Questa procedura può venire vantaggiosamente impiegata al posto di quella descritta sopra quando si desiderano ammidi rientranti nella formula I in cui Y è un alchilene lineare o ramificato da 3 a 6 atomi di carbonio oppure un gruppo ciclopentilene, cicloesilene o cicloeptilene.
Infatti, i corrispondenti esteri nitrici degli ammino alcanoli da condensare con il composto di formula II, o con un suo derivato funzionale, sono leggermente instabili nelle condizioni di reazioni impiegate, dimodoché si ottengono i prodotti finali con basse rese o contaminati da impurezze indesiderate.
Secondo questo metodo, l'acido benzoico di partenza di formula II viene convertito in un suo derivato funzionale, ad esempio facendolo reagire con un alchil-aloformiato, ottenendo così un'anidride mista. Una quantità molare di questa anidride è poi trattata con una quantità molare sostanzialmente equivalente di un amminoalcanolo di formula
V
in cui Y è definito come sopra, in un solvente organico inerte quale, ad esempio, un idrocarburo alifatico alogenato contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, ad una temperatura compresa fra circa -5 e circa 10°C. Si ottiene l'ammide di formula IV, che può essere isolata e caratterizzata, oppure usata tal quale per i successivi passaggi. Così, ad esempio, una quantità molare di detta sostanza viene fatta reagire con un eccesso molare di anidride trifluorometansolfonica e di un nitrato di tetraalchilammonio, ad una temperatura iniziale variante da circa -60 a circa -40°C. Sebbene le quantità di anidride trifluorometansolfonica e di nitrato di tetraalchilammonio non siano critiche per il buon andamento della reazione, si preferisce usare circa 2 equivalenti molari o più di questi reagenti per mole di anidride di partenza. Si è anche osservato che, quando Y è ciclopentilene, cicloesilene o cicloeptilene, la sostituzione del gruppo ossidrilico col radicale 0N02 può comportare l'inversione della configurazione sterica.
La reazione decorre in numerosi solventi organici, siano essi polari o apolari. Così, ad esempio, possono essere vantaggiosamente impiegati idrocarburi alifatici alogenati contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio, benzene, toluene, cicloesano, diossano, tetraidrofurano, esteri alchilici inferiori di acidi alifatici inferiori, di alchil-eteri, piridina, dimetilsolf ossido, dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, e loro miscele.
Dopo circa 2 ore la temperatura della reazione viene portata in un intervallo fra circa 25 e circa 50°C e lasciata a questa temperatura per un tempo variante da circa 1 a circa 4 ore. Essa è poi lavorata secondo le consuete tecniche.
Le metodiche che sono state fin qui descritte possono essere vantaggiosamente impiegate anche quando si desiderano composti di formula I in cui Y, R1 ed R2 sono definiti come sopra ed X rappresenta un atomo di ossigeno, facendo reagire, ad esempio il composto di formula II, o un suo derivato funzionale, con l'estere di un adatto 3⁄4 , CD-bis-alcanolo di formula
VI
oppure con l'α,CD-bis-alcanolo medesimo, nel qual caso, poi, il gruppo ON02 viene introdotto secondo le procedure già illustrate.
Alternativamente, il composto di partenza di formula II, o un suo derivato funzionale, può venir fatto reagire con un'alogenoalchilammina o un alogenoalcool di formula
VII
dove X e Y hanno i soliti significati e alo sta per un atomo di alogeno, ottenendo così composti di formula
o
VIII
dove R1 ed R2 hanno i significati di cui sopra, che sono poi trattati con AgN03.
Queste reazioni decorrono in un solvente organico inerte quale, ad esempio, un idrocarburo alifatico alogenato, a temperatura ambiente, usando un lieve eccesso molare di composto VII sull’acido benzoico II di partenza, o un suo derivato funzionale. Il nitrato d'argento viene usato in quantità molari all'incirca doppie di quelle del composto Vili che, ancora può essere isolato e caratterizzato, oppure usato tal quale per il successivo passaggio.
I composti di formula I in cui X è NH, V ed sono definiti come sopra ed R1 è un gruppo OCOR3 , in cui R3 è definito come sopra, e che può anche trovarsi in posizione 2 quando R2 è idrogeno, Y è etilene ed R3 è metile, sono essi stessi degli adatti materiali di partenza per la preparazione di altri composti secondo l'invenzione ricadenti nella formula generale I.
Così, se si sottopone ad idrolisi il gruppo OCOR3, ottenendo composti di formula
IX
in cui Y ed R2 hanno i significati già menzionati, e si acila l'ossidrile libero del composto così ottenuto con un acido di formula
X
in cui R3 è definito come sopra, o con un derivato funzionale di questo acido, come, ad esempio, un alogenuro o un'anidride simmetrica o mista, si possono preparare altre sostanze di formula I in cui il radicale R3, derivante dall'acido di formula X, o da un suo derivato funzionale, è diverso da quello del prodotto di partenza.
Anche i composti di formula IX, così come i loro sali farmaceuticamente accettabili, possiedono attività cardiovascolare e costituiscono, pertanto, un ulteriore oggetto della presente invenzione.
La procedura qui sopra illustrata viene vantaggiosamente, ma non solamente, impiegata quando si desiderano composti di formula I in cui R3 è il residuo derivante da un eterociclo. Se nel residuo eterociclico è presente un raggruppamento
e si preferisce usare il composto di formula X sotto forma di un suo derivato funzionale come, ad esempio, un'anidride mista, detto raggruppamento può venire preventivamente protetto per mezzo dei comuni agenti proteggenti, ad esempio bis-tert .-butil-dicarbonato, tert .-butil-dimetil-silil-cloruro e simili.
Altre ovvie reazioni che consentono di trasformare i composti di formula I in altri composti ricadenti nella medesima formula generale si devono intendere compresi nell'ambito dell'invenzione.
Come affermato sopra, i composti dell'invenzione possiedono attività cardiovascolare. In particolare, essi hanno mostrato spiccate proprietà vasorilascianti in vitro, ed una notevole attività antianginosa nell'animale da laboratorio Queste favorevoli proprietà biologiche sono accoppiate ad un trascurabile effetto ipotensivo, mentre è noto che uno dei più severi effetti collaterali dei nitroderivati conosciuti ed impiegati in terapia è l'insorgenza di una marcata ipotensione posturale, che in alcuni casi può arrivare fino alla perdita di conoscenza, specie se gli individui rimangono in posizione eretta (Goodman e Gilman, Le Basi Farmacologiche della Terapia, Settima Edizione, pag. 753). I composti dell'invenzione possono dunque venir considerati come dei potenziali farmaci ad attività specificatamente antianginosa. Essi hanno dimostrato di possedere attività anche antiaritmica, e ciò rappresenta un'ulteriore favorevole proprietà, poiché, spesso, gli attacchi anginosi sono accompagnati da più o meno marcate aritmie.
L'attività vasorilasciante in vitro dei composti oggetto della presente invenzione è stata determinata nel test dello "strip" di aorta di ratto contratto per azione della noradrenalina. Il test è stato condotto secondo il metodo descritto da K. Murakami et al. Eur. J. Pharmacol., 141.
195, 1987. Sono state determinate le IC50, vale a dire la concentrazione, espressa in mol./l. di sostanza attiva che inibisce del 50% la contrazione dello "strip" di aorta.
I risultati ottenuti per alcuni composti rappresentativi dell'invenzione sono riportati nella seguente Tabella 1.
TABELLA 1
L'attività antianginosa in vivo è stata determinata su ratti anestetizzati di ceppo Sprague Dawley, pesanti mediamente 350-400 g., operando secondo la metodica di M. Leitold et al./ Arzneim. Forsch. .36/ 1454, 1986. Il test viene condotto somministrando per via endovenosa all'animale una U.I/kg , pari a 3 mg./kg. di Arg-vasopressina la quale induce uno spasmo coronarico riproducibile ed evidenziabile elettrocardiograf icamente con un aumento dell'onda T. I composti dell'invenzione venivano somministrati per sonda gastrica ad una dose di 3 mg. /Kg., un'ora prima dalla somministrazione di Arg-vasopressina. L'effetto antianginoso veniva espresso come inibizione percentuale dell'innalzamento dell'onda T verso i controlli.
I risultati ottenuti per alcuni composti rappresentativi dell'invenzione sono riportati nella Tabella 2.
TABELLA 2
L'effetto ipotensivo venne misurato nel ratto anestetizzato. Si impiegarono ratti maschi di ceppo Sprague-Dawley (pesanti mediamente 350-400 g.) anestetizzati con uretano (1,25 g./Kg. i.p.). La pressione arteriosa veniva monitorata per mezzo di un catetere inserito nella carotide sinistra, collegato a sua volta con un trasduttore di pressione. I composti dell'invenzione venivano somministrati in bolo, nella vena femorale, a dosi crescenti e l'effetto ipotensivo fu determinato come percentuale di riduzione della pressione arteriosa media rispetto ai valori basali. Si misurò quindi la potenza relativa dei composti dell'invenzione come ED20, vale a dire la quantità in grado di indurre un calo pressorio del 20%.
In esperimenti condotti su composti rappresentativi dell'invenzione, si è trovato che i valori di ED20 erano superiori a 0.5 mg./kg. di peso corporeo.
Queste favorevoli proprietà biologiche sono inoltre accompagnate da una bassa tossicità: i valori di LD50, determinati secondo il metodo di Lichfield e Wilcoxon, J. Pharm. Expt. Ther. 96, 99, 1949, erano infatti superiori 500 mg./Kg. i.p. .
Oggetto della presente invenzione è altresì l'uso dei nuovi composti come agenti antianginosi, con attinenza a tutti gli atti e gli aspetti industrialmente applicabili di detto uso, incluso la loro incorporazione in composizioni farmaceutiche. Esempi di tali composizioni farmaceutiche sono le compresse, i confetti, gli sciroppi e le fiale, queste ultime adatte sia per la somministrazione orale che per quella intramuscolare o endovenosa. Esse contengono il principio attivo da solo o in unione con i comuni veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
I dosaggi di principio attivo usati per combattere gli attacchi anginosi possono variare entro ampi limiti a seconda della natura del composto impiegato. Le forme farmaceutiche preferite di dosaggio contengono generalmente da circa 1 a circa 10 mg. di principio attivo, e sono adatte ad essere somministrate uno o più volte al giorno.
I composti usati come materiali di partenza negli esempi qui sotto riportati sono prodotti commerciali, oppure sono prodotti la cui preparazione è descritta in letteratura. Per questi, si riportano qui di seguito i relativi riferimenti bibliografici :
a) 2-Nitroossietilammina nitrato - Bull. Soc. Chem.
Fr., 11, 470, 1944
b) Cloruri degli acidi 3-acetossi e 4-acetossi-benzoico e acido 3-acetossi-benzoico- Arzn. Forsch. 14(4), 324, 1964
c) Acido 2-acetossi-4-cloro-benzoico - JACS, 89, 4853, 1967
d) Acido 2-propionilossi-benzoico J. Biol. Chem., 255.
2816, 1980
e) Acido 3-(tert.-butossicarbonil)-4-tiazolidinil-carbossi
1ÌCO JACS, 87, 620, 1965
Gli . spettri 1H-NMR sono stati effettuati in dimetilsolfossido (DMSO), con uno spettrometro VARIAN GEMINI 200. Gli spettri C-NMR sono stati effettuati usando uno spettrometro VARIAN GEMINI 200, prendendo come picco di riferimento il picco a 39.5 p.p.m del dimetilsolfossido (DMSO).
L'invenzione può venir meglio illustrata per il tramite dei seguenti esempi, che non devono comunque essere interpretati come una limitazione degli scopi dell'invenzione stessa.
ESEMPIO 1
3-Acetossi-N- (2-nitrossietil)-benzammide
Ad una soluzione di 40,7 g. (0,485 moli) di bicarbonato sodico in 140 mi. di acqua e 120 mi.di cloroformio furono aggiunti 18,6 g. (0,110 moli) di 2-nitroossi-etilammina nitrato a 0°C. Dopo aver agitato per 10 minuti, furono addizionati goccia a goccia 22,5 g. (0,113 moli) di cloruro dall'acido 3-acetossibenzoico e la miscela risultante fu tenuta per 1 ora sotto agitazione a 0°C. Dopo aver portato la temperatura ai valori ambientali, le due fasi vennero separate e la fase organica fu lavata con acqua e anidrificata su solfato sodico. Si ottenne il prodotto del titolo grezzo, che fu ricristallizzato da etere etilico. P.f. 89-91°C - Resa 26, 5 g.
ESEMPIO 2
4-Acetossi-N-(2-nitroossietil) -benzammide
Partendo da 0,113 moli di cloruro dell'acido 4-acetossibenzoico e da 0,110 moli di 2-nitroossi-etilammina nitrato, e operando sostanzialmente come descritto nell'esempio precedente, si ottennero 22 g. del composto del titolo. P.f. 95-97°C (etere etilico)
ESEMPIO 3
3-Acetossi-N- (5-nitroossipentil)-benzammide
A- 3 Acetossi-N-(5-idrossipentil)-benzammide - 10,5 Mi.
(0,111 moli) di etilcloroformiato furono aggiunti a 0°C sotto agitazione ad una soluzione di 20 g. (0,111 moli) di acido 3-acetossibenzoico in 500 mi. di cloroformio e 15,3 mi. di trietilammina. Dopo un'ora si aggiunse a 0°C una soluzione di 11,4 g. (0,111 moli) di 5-ammino-l-pentanolo e si lasciò la risultante miscela di reazione sotto agitazione per 4 ore. Il tutto fu quindi lavato con acqua e la fase organica recuperata fu seccata su solfato sodico. Si ottennero 31,8 g. di un prodotto grezzo, che fu purificato su colonna di gel di silice eluendo con acetato d'etile/n-esano = 91/9(v/v). Si recuperarono 7,5 g. di prodotto del titolo come olio.
B- 3-Acetossi-N-(5-nitroossipentil)-benzammide
Ad una soluzione di 5 g. (0,0188 moli) del composto preparato sotto A e 11,5 g. (0,0377 moli) di nitrato di tetrabutilammonio in 500 mi. di cloruro di metilene, 3,08 mi di piridina e 37,5 mi. di N,N-dimetilformammide raffreddata a -50°C, furono aggiunti goccia a goccia 10,6 g. (0,0377 moli) di anidride trifluorometansolfoni ca sciolti in 50 mi. di cloruro di metilene. La miscela di reazione fu scaldata a 40°C, lasciata a quella temperatura per 3 ore e successivamente lavata con acqua, acido cloridrico acquoso allo 0,5%, bicarbonato di sodio acquoso al 5% e ancora con acqua, e infine essicata con solfato sodico. Dopo evaporazione del solvente si ottenne un prodotto grezzo che fu purificato su una colonna di gel di silice. Resa: 4 g. del composto del titolo, come olio, avente le seguenti caratteristiche :
i)
ii)
iii)
ESEMPIO 4
2-Acetossi-N- (5-nitroossipentiIl -benzammide
A- 2-Acetossi-N- (5-idrossipentil) -benzanmtide - Il composto fu preparato come descritto nell'esempio 3 A, partendo da 10 g. (0,0555 moli) di acido acetilsalicilico. Si ottennero 5,7 g. di prodotto, come olio, che fu usato tal quale nel successivo passaggio.
B- 2-Acetossi-N- (5-nitroossietil) -benzammide - Il composto del titolo fu ottenuto sostanzialmente come descritto nell'esempio 3 B. Resa: 3,2 g. di prodotto puro avente le seguenti caratteristiche:
i)
ii)
ESEMPIO 5
2-Acetossi-N- (cis-2-nitroossicicloesil)-benzammide
A- 2-Acetossi-N- ftrans-2-idrossicicloesil)-benzammide.
preparato sostanzialmente nel modo riportato nell'esempio 3 A, partendo da 5 g. (0,033 moli) di trans-2-idrossi-cicloesilammina cloridrato e 5,9 g. (0,033 moli) di acido acetilsalicilico. Si ottennero 2,6 g. di prodotto, che fu usato tal quale nel successivo passaggio.
B- 2-Acetossi-N- (cis-2-nitroossicicloesil)-benzammide.
preparato secondo la procedura riportata nell'esempio 3 B. Si ottenne 1 g. di composto del titolo. P.f.
143-145 °C (cloroformio/acetone = 9/1)
ESEMPIO 6
2-Acetossi-4-cloro-N- (2-nitroossietill-benzammide
Ad una soluzione di 10 g. (0,0466 moli) di acido 2-acetossi-4-clorobenzoico e 6,5 mi. (0,0466 moli) di trietilammina in 250 mi. di cloroformio, raffreddata a 5°C, furono dapprima aggiunti, goccia a goccia, 4,4 mi. (0,0466 moli) di cloroformiato di etile e, dopo un'ora, si gocciolò una soluzione di 7,9 g. (0,0466 moli) di 2-nitroossi-etilammina nitrato e 6,5 mi. (0,0466 moli) di trietilammina in 50 mi. di cloroformio. La miscela di reazione fu tenuta a 0°C sotto agitazione per 2 ore, quindi fu lavata con 300 mi. di acqua, poi con 300 mi. di bicarbonato di sodio acquoso al 5%, seccata su solfato sodico e concentrata. Il residuo ottenuto fu cromatografato su colonna di gel di silice eluendo con cloruro di metilene/acetone = 92/8 (v/v).
Si ottennero 6,5 g. di prodotto del titolo. P.f. 75-77°C (n-esano) .
ESEMPIO 7
N-2- (Nitroosietil)-2-propionilossi-benzammlde
Il composto del titolo fu preparato seguendo la procedura descritta nell'esempio precedente, partendo da 5 g. (0,0258 moli) di acido 2-propionilossi-benzoico e 4,4 g. (0,0258 moli) di 2-nitroossi-etilammina nitrato. Il residuo ottenuto dopo la lavorazione della miscela di reazione fu cromatografato su colonna di gel di silice, eluendo con cloruro di metilene/ acetone = 95/5 (v/v). Si ottennero 4,5 g. di prodotto, come olio, avente le seguenti caratteristiche :
i)
ii)
iii)
ESEMPIO 8
2-Acetossi-2-nitroosietilbenzoato
A- 2-Acetossi-2-bromoetilbenzoato - Ad una soluzione di 10 g. (0,0504 moli) di 2-acetossi-benzoil cloruro e 13,6 mi. (0,1 moli) di trietilammina in 200 mi. di cloruro di metilene furono aggiunti goccia a goccia 5,6 mi. (0,0755 moli) di 2-bromoetanolo. La miscela di reazione fu lasciata 2,5 ore a temperatura ambiente; successivamente fu lavata con acqua, le fasi furono separate e la fase organica seccata su solfato sodico. Il prodotto venne purificato su colonna di gel di silice, eluendo con n-esano/acetato di etile = 75/25 (v/v) e si ottennero 3 g di prodotto, come olio, che fu usato tal quale nel passaggio successivo.
B- 2-Acetossi-2-nitroossietilbenzoato
Il prodotto ottenuto sotto A (0,0105 moli) fu sciolto in 15 mi. di acetonitrile, e a questa soluzione fu aggiunta goccia a goccia una soluzione di 4,08 g. (0,024 moli) di nitrato d'argento in 28 mi. di acetonitrile. La miscela risultante fu scaldata a riflusso per 4 ore, al riparo della luce e, dopo aver filtrato i sali formatisi, si allontanò il solvente per evaporazione. Il residuo ottenuto fu ripreso con cloruro di metilene, lavato con acqua, la fase organica fu recuperata, seccata su solfato sodico e concentrata a dare un residuo che fu purificato su colonna di gel di silice, eluendo con n-esano/acetato d'etile = 55/45 (v/v) . Si ottennero 2 g. di composto del titolo, come olio, avente le seguenti caratteristiche:
i)
ii)
iii)
ESEMPIO 9
N- (2-Nitroossietill -2-(f4-tiazolidinill carbonilossi]-benzammide cloridrato
A- 2-Idrossi-N- (2-nitroossietil) -benzammide - 13 g.
(0,0485 moli) di 2-acetossi-N-2- (nitroossietil) --benzammide (preparato come descritto nella pubblicazione di domanda di brevetto giapponese 54-81222) e 1 g. (0,0147 moli) di imidazolo furono sciolti in 223 ml. di metanolo e 44 mi. di acqua, e la soluzione risultante fu tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 12 ore. Il solvente venne evaporato e il residuo ottenuto ripreso con cloruro di metilene e lavato con acqua. Si separò la fase organica, che fu seccata su solfato sodico e portata a secco a pressione ridotta. Il solido ottenuto fu purificato su colonna di gel di silice eluendo con toluene/metanolo = 97/3 (v/v). Si ottennero 4,5 g. di prodotto.P.f.76-78°C (n-esano)
B- 2-[(3-tert.-butossicarbonill4-tiazolidinil]carbonilossi--N-(2-nitroossietil 3⁄4-benzammide - Ad una soluzione di 6,2 g. (0,0265 moli) di acido 3-(tert .-butossicarbonil) -4-tiazolinidincarbossilico e 3,67 mi. (0,0265 moli) di trietilammina in 50 mi. di cloroformio furono aggiunti, a 0°C, 2,53 mi. (0,0265 moli) di cloroformiato di etile e, dopo un'ora, 6 g. (0,0265 moli) del composto preparato sotto A. La miscela di reazione fu quindi tenuta sotto agitazione per 12 ore a temperatura ambiente, la fase organica fu lavata con acqua, separata, seccata su solfato sodico e concentrata a pressione ridotta. Il residuo fu purificato su gel di silice, eluendo con cloroformio/metanolo = 97/3 (v/v). Si ottennero 3,6 g. di prodotto, che fu usato tal quale per il successivo passaggio.
C- N-(2-Nitroossletil) -2-[f4-tiazolidinil)carbonilossj)--benzammide - Il composto ottenuto sotto B (3,5 g., 0,00802 moli) fu sciolto in 20 mi. di acetato di etile, e a questa soluzione furono aggiunti 30 mi. di una soluzione 2,76 M. di acido cloridrico in acetato d'etile. La miscela risultante fu lasciata a riposo 1 ora e si ottenne un precipitato che fu raccolto per filtrazione, lavato con acetato di etile e seccato. Resa: 2,3 g. P.f. 164-66°C (acetato d'etile)
ESEMPIO 10
2-Nicotinoilossi-N- (2-nitroossietil)-benzammide
Ad un soluzione di 2,7 g. (0,0221 moli) di acido nicotinico e 3,1 mi. (0,0221 moli) di trietilammina in 20 mi. di cloroformio, tenuta a 0°C, furono aggiunti 2,1 mi. (0,0221 moli) di cloroformiato di etile e, dopo 1 ora, 5 g. (0,0221 moli) del composto dell'esempio 9 A. La miscela fu tenuta a temperatura ambiente per 20 ore, la fase organica fu lavata con acqua, separata, seccata su solfato sodico e concentrata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto fu purificato su una colonna di gel di silice, eluendo con acetato d'etile/n-esano = 70/30 (v/v). Si ottettennero 2,5 g. del composto del titolo. P.f. 94-96°C. (n-esano).
Operando sostanzialmente come descritto negli esempi qui sopra riportati, e partendo dagli appropriati composti di formula II e formula IX, si possono preparare i seguenti composti di formula I:

Claims (6)

  1. Rivendicazioni 1) Composti di formula I dove : X rappresenta un atomo di ossigeno o il gruppo NH; Y è etilene o un alchilene lineare o ramificato da 3 a 6 atomi di carbonio, oppure un gruppo eielopenti lene, cicloesilene o cicloeptilene; R1 rappresenta il raggruppamento OCOR3 , in cui R3 è metile, etile o un alchile lineare o ramificato da 3 a 5 atomi di carbonio oppure il residuo di un eterociclo monociclico a 5 o 6 termini, aromatico, oppure parzialmente, oppure totalmente idrogenato, contenente uno o due eteroatomi scelti indipendentemente fra O, N ed S; R2 è idrogeno, idrossi, alogeno, (C1-4) alchile, (C1-4) alcossile, trifluorometile, sulfo, nitro, animino, oppure mono - o di - (C1-4) alchilaminino; R1 e R2, presi insieme, rappresentano il gruppo metilendiossi; con la clausola che, quando X è NH, Y è un etilene contenente atomi di carbonio ed R2 è idrogeno, R1 non può essere il gruppo OCOR3 in posizione 2, in cui R3 è metile; e loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.
  2. 2) Composti come definiti nella rivendicazione 1, in cui X è NH ed R1 è il raggruppamento OCOR3 in cui R3 è metile, etile o un alchile lineare o ramificato da 3 a 5 atomi di carbonio, e R2 e Y sono gli stessi che nella rivendicazione 1, con la clausola che, quando Y è etilene e R2 è idrogeno, R1 non può essere il gruppo OCOR3 in posizione 2 in cui R3 è metile; e loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.
  3. 3) Composti come definiti nella rivendicazione 1, in cui X è NH, R1 è il raggruppamento OCOR3 in cui R3 è il residuo di un eterociclo monociclico a 5 o 6 atomi di carbonio, aromatico, oppure parzialmente, oppure totalmente idrogenato, contenente uno o due eteroatomi scelti indipendentemente da 0, N ed S; e loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.
  4. 4) Composti come definiti nella rivendicazione 1, in cui X è un atomo di ossigeno ed R1 è il raggruppamento OCOR3 in cui R3 è metile, etile o un alchile lineare o ramificato da 3 a 5 atomi di carbonio, e R e Y sono gli stessi che nella rivendicazione 1; e loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.
  5. 5) Composti come definiti nella rivendicazione 1, in cui X è un atomo di ossigeno ed è il raggruppamento OCOR3 in cui R3 è il residuo di un eterociclo a 5 o 6 atomi di carbonio, aromatico, oppure parzialmente, oppure totalmente idrogenato, contenente uno o due eteroatomi scelti indipendentemente da 0, N ed S, e loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.
  6. 6) Il composto 4-acetossi-N-(2-nitroossietil)-benzammide 7) Il composto 2-acetossi-N-(5-nitroossipentil)-benzammide 8) Il composto 2-acetossi-2-(nitroossietilbenzoato) 9) Il composto N-(2-nitroossietil)-2-f(4-tiazolidinil)-car bonilossi]-benzammide o un suo sale con un acido farmaceuticamente accettabile. IO) Composizioni farmaceutiche utili nella terapia antianginosa, contenenti un dosaggio terapeuticamente efficace di un composto come definito nella rivendicazione 1, da solo o in unione con veicoli farmaceuticamente accettabili. 11) Uso dei composti come definiti nella rivendicazione 1 per la preparazione di composizioni farmaceutiche come definite nella rivendicazione 10.
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