NL8301269A - Werkwijze ter bereiding van nieuwe furanderivaten. - Google Patents
Werkwijze ter bereiding van nieuwe furanderivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8301269A NL8301269A NL8301269A NL8301269A NL8301269A NL 8301269 A NL8301269 A NL 8301269A NL 8301269 A NL8301269 A NL 8301269A NL 8301269 A NL8301269 A NL 8301269A NL 8301269 A NL8301269 A NL 8301269A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- furan derivatives
- formula
- reacted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
./A
Werkwijze ter bereiding van nieuwe furanderivaten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe furanderivaten met in de klinische therapie belangwekkende toepassingsmogelijkheden, zoals de behandeling van maag-duodenum-ulcers en alle syndromen, veroorzaakt door of ge-5 paardgaande met een zuur-uitscheiding, op werkwijzen voor de bereiding daarvan en van de fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan, op farmaceutische preparaten, die deze derivaten en/of de zouten daarvan bevatten, en op de therapeutische toepassing van deze preparaten.
10 De uitvinding voorziet in verbindingen met de algemene formule 1 en de fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin R een rechte of vertakte alkyleenketen met 1-6 koolstofatomen voorstelt.
Onder de fysiologisch aanvaardbare zouten 15 vallen die welke worden gevormd met anorganische zuren, zoals chloorwaterstofzuur, broamwaterstofzuur en zwavelzuur, of met organische mono- en dicarbonzuren, zoals azijnzuur, oxaalzuur, appelzuur, fumaarzuur, etc.
De verbindingen en de zouten daarvan kun-20 nen oraal of parenteraal worden toegediend.
In de farmaceutische preparaten worden deze verbindingen in het algemeen gecombineerd met geschikte vehikels. De farmaceutische vormen voor de orale toediening kunnen capsules, tabletten of stropen zijn.
25 De dagelijkse dosering bij orale toedie ning bedraagt 100 mg tot 1,2 g actief bestanddeel in de vorm van eenheidsdoses, bevattende 20-200 mg.
De parenterale toediening kan geschieden door injecties in tussenpozen of door continue infusie. De 30 injectie-oplossingen kunnen 10-100 mg/ml actief bestanddeel bevatten.
8301269
« V
2
De actieve bestanddelen kunnen gecombineerd worden met andere therapeutische middelen in afhankelijkheid van de specifieke eisen van de te behandelen aandoening.
5 Alle verbindingen met de formule 1 kunnen tautomeer zijn en de formule beoogt alle tautomeren te omvatten. Er kunnen eveneens optische iscaneren worden bereid en de formule beoogt alle optische diastereo-isameren en enan-tiomeren te omvatten.
10 De voorkeurswerkwijze voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding bestaat uit het in reactie brengen van een verbinding met de formule 2 met een hydroxyalkylamine met de algemene formule 3, waarin R de boven aangegeven betekenissen bezit, in een geschikt oplosmiddel-15 medium.
De bij deze werkwijze optredende chemische reactie is weergegeven in het reactieschema op het formuleblad.
Set is raadzaam een kleine overmaat (5-15%) 20 van het hydroxyalkylamine ten opzichte van de 1:1 mol verhouding van de stoechiometrische reactie in een geschikt oplos-middelmedium, zoals methanol, isopropanol, chloroform, etc., of mengsels daarvan, te gebruiken.
De werkwijze wordt uitgevoerd bij tem-25 peraturen, die liggen tussen 0°C en het kookpunt van het
O
gebruikte oplosmiddel, waarbij het traject van 40-70 C wordt aanbevolen.
Het verkregen produkt, dat volgens gebruikelijke methodes uit het reactiemedium wordt geïsoleerd, 30 kan op de gebruikelijke wijze worden gezuiverd door kristallisatie in een oplosmiddel, bijvoorbeeld isopropanol, aceto-nitril, ethylacetaat, etc., of mengsels daarvan.
Volgens een verdere werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met de algemene formule 1 wordt 35 een verbinding met de algemene formule 4, waarin de beide groepen R gelijk zijn en de boven aangegeven betekenissen be- 8301269 * Λ 3 zitten, in reactie gébracht met een verbinding met de formule 5 in een geschikt oplosmiddelmedium.
Volgens een verdere werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met de algemene formule 1 wordt 5 de bovengenoemde verbinding met de algemene formule 5 in reactie gebracht met een verbinding met de algemene formule 6, waarin R de boven aangegeven betekenissen bezit.
De produkten met de formule 4 kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid door reactie van het 10 overeenkomstige hydroxyalkylamine (3) met 1.1-b is (methyl thio)-2-nitroetheen.
De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen eveneens worden bereid door reactie van een verbinding met de formule 7 met een verbinding met de algemene formule 8, 15 waarin X een halogeenatocaa voorstelt, of een verbinding met de algemene formule 9.
Op analoge wijze kunnen de verbindingen met de algemene formule 1 eveneens worden bereid door reactie van een verbinding met de algemene formule 10, waarin Y bij 20 voorkeur een halogeenatoam is maar eveneens -OH of acyl kan zijn, met een verbinding met de algemene formule 11 of een metaalzout daarvan, zoals het Ag-, Cu-, Zn- of Pb-zout.
Tenslotte kunnen de verbindingen met de algemene formule 1 eveneens worden bereid door reactie van 25 nitromethaan met een verbinding met de algemene formule 12, waarin L een verdwijnende groep is. Voorbeelden van verdwijnende groepen zijn de groepen met de formule -SR', -QR', etc., waarin R' een rechte of vertakte alkylketen met 1-6 koolstof-atomen, eventueel gesubstitueerd door een fenolgroep, is.
30 Hieronder volgen enkele specifieke, illustratieve en niet-beperkende voorbeelden van de verbindingen volgens de uitvinding en de bereiding daarvan.
Voorbeeld I
(a) 12,2 g (0,2 mol) 2-aminoethanol wer-35 den langzaam over een periode van 1 uur toegevoegd aan een oplossing van 33,1 g (0,1 mol) N-/ 2-/ / (5-/ dimethylamino)- 8301269 4 ? # 4 methyl 7-2-furanyl)methyl 7thio 7ethyl 7-l-methylthio-2-nitro-1-etheenamine in 100 ml isopropanol. Na de toevoeging werd het mengsel gedurende 5 uren op 35°C gehouden, het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, 50 ml water werden toegevoegd 5 en vervolgens werd geëxtraheerd met chloroform (2 x 50 ml).
Het organische extract werd gedroogd, behandeld met geactiveerde koolstof, afgefiltreerd en drooggedampt, waarbij 28 g N-/ 2-/ / (5-/ (dimethylamino)methyl 7-2-furanyl)methyl 7-thio 7ethyl 7-N1-(2-hydroxyethyl)-2-nitro-l.1-etheendiamlne 10 net de formule la in de vorm van een geelachtige olie werden verkregen, welke olie werd herkristalliseerd uit isopropyl-alkohol, waarbij 25 g van een kristallijne witte vaste stof, oplosbaar in methanol en chloroform, met een smeltpunt van 108-109°C en met absorptie-maxima in het ultraviolette tra-15 ject bij 230 en 320 nm werden verkregen. Het iR-spectrum vertoont de volgende meest karakteristieke en belangrijke banden: 3400, 3150, 2950, 2830., 2790, 1620, 1560, 1460, 1405, 1385, 1350, 1220, 1180, 1130, 1060, 1050, 1010, 980, 940, 900, 820, -1 800, 760 cm .
20 Elementair analyse: ci4H24*W* (m°l-9ew·: 344,44).
Berekend: C 48,8, H 7,02, N 16,26, S 9,30 %
Gevonden: C 48,7, H 7,1 , N 17,1 , S 9,18 %.
(b) Een monster van 20 g N-/ 2-/ / (5-/ (dimethylamino) methyl_/-2-furanyl)methyl /thio_/ethy1_/-N' -25 (2-hydroxyethyl)-2-nitro-l.i-etheendiamine (58 mmol) werd opgelost in 100 ml ethanol (99-100 %) en 25 ml isopropylalkohol, bevattende 58 mmol chloorwaterstofzuur, werden langzaam daaraan toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht geroerd en het vaste precipitaat werd afgefiltreerd, gewassen met 30 ethanol en gedroogd, waarbij 18 g N-/ 2-/ / (5-/ (dimethyl- amino)methyl 7-2-furanyl)methyl 7thio /ethyl 7-N' -(2-hydroxy-ethyl) -2-nitro-l. 1-etheendiamine-hydrochloride in de vorm van witte kristallen, oplosbaar in water en methanol, smeltpunt = 119-122°C, werden verkregen.
35 Het IR-spectrum vertoonde de volgende meest karakteristieke en belangrijke banden: 8301269 f 4 5 3600-2500, 1610, 1570, 1460, 1410, 1340, 1225, 1040, 1005, 970, 930, 795, 750 en 695 cm-1.
Elementair analyse: ^^B^gClN^C^S (mol.gew.: 380,89).
Berekend: C 44,14, H 6,61, N 14,7, S 8,41 % 5 Gevonden: C 44,31, H 6,8 , N 14,4, S 8,6 %.
Voorbeeld II
78 ml 2-aminoethanol (1,3 molen) werden langzaam over een periode van 0,5 uur toegevoegd aan een oplossing van 95 g 1.1-bis(methylthio)-2-nitro-ethaan (0,57 o 10 mol) in 500 ml tolueen bij 80 C. Na de toevoeging werd het mengsel gedurende 0,5 uur op 80°C gehouden, werd af gekoeld tot kamertemperatuur en werd de gevormde vaste stof afgefiltreerd, gewassen met chloroform (twee porties van 100 ml) en gedroogd, waarbij 107 g N.N'-bis(2-hydroxyethyl)-2-nitro-15 1.1-etheendiamine (opbrengst 97-98 %) in de vorm van geel-achtige kristallen met een smeltpunt van 145-146°C werden verkregen.
Een monster van de bovengenoemde vaste stof, herkristalliseerd uit water en methanol, vertoonde de 20 volgende fysische en chemische eigenschappen:
Witte kristallen, smeltpunt * 148-149°C, enigszins oplosbaar in methanol en ethanol, oplosbaar in water. De methanol-oplossing geeft een maximum bij 320 nm.
Het IR-spectrum (KBr-tablet) vertoonde 25 de volgende karakteristieke en belangrijke banden: 3300, 3000, 2920, 1620, 1580, 1480, 1400, 1350, 1290, 1260, 1220, 1060, 1010, 870, 825, 760, 730, 695 en 660 cm-1. Elementair-analyse: CgH^N^O^ (mol.gew.: 191,19).
Berekend: C 37,69, 3 6,85, N 21,97 % 30 Gevonden: C 37,50, H 6,79, N 21,82 %.
Voorbeeld III
De volgende verbindingen werden op analoge wijze bereid uit de overeenkomstige hydroxyalkylaminen onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven werkwijze.
35 8301269
♦ V
6 (a) (-)-N.Ν'-bis(2-hydroxypropyl)-2-nitro-1-etheendiamine. Smp.= 129-131°C.
IR. : 3250, 2950, 2920, 1610, 1570, 1460, 1400, 1260, 1210, 1120, 1080, 1000, 930, 910, 840, 750, 690 cm'1.
5 Elementair analyse: CgH^N^O^ (mol.gew.: 219,24)
Berekend: C 43,83, H 7,81, N 19,17 %
Gevonden: C 43,90, H 7,78, N 19,14 %.
(b) N.N' -bis(3-hydroxypropyl)-2-nitro-l.1-etheendiamine.
Smp. = 94-96°C.
10 IR.: 3300, 2940, 2850, 1605, 1570, 1460, 1400, 1340, 1250, 1210, 1190, 1050, 1030, 1000, 940, 740, 690 cm"1. Elementair analyse: CgH^N^O^ (mol.gew.: 219,24).
Berekend: C 43,83, H 7,81, N 19,17 %
Gevonden: C 43,78, H 7,88, N 19,05 %.
15 (c) (-) -N.N'-bis/ (l-hydroj£ymethyl)-propyl_7-2-nitro- 1.1-etheendiamine.
Smp. = 135-136°C.
IR.: 3250, 2950, 2860, 1600, 1580, 1420, 1350, 1240, 1200, 1150, 1110, 1040, 1000, 940, 920, 840, 760, 690, 630 cm"1.
20 Elementair-analyse: cioH21N304 247,30).
Berekend: C 48,57, H 8,56, N 17,00 %.
Gevonden: C 48,49, H 8,63, N 16,92 %.
(d) (-)-N.N'-bis/'(1-hydroxymethyl)-propyl_7-2-nitro-11-etheendiamine.
25 Smp. = 133-135°C.
IR.: 3250, 2950, 2930, 2860, 1600, 1580, 1460, 1410, 1345, 1245, 1200, 1150, 1005, 995, 940, 910, 750, 690, -1 630 cm .
Elementair-analyse: cioH21N3°4 (mo-L‘9ew·: 247,30).
30 Berekend: C 48,57, H 8,56, N 17,00 %
Gevonden: C 48,62, H 8,50, N 17,13 %.
Voorbeeld IV
21,5 g (0,1 mol) 2-/ / / (5-dimethylamino)-methyl-2-furanyl 7iaethyl_/thio /ethaanamine werden langzaam 35' over een periode van 1 uur toegevoegd aan een oplossing van 21,96 g (0,115 mol) N.N'-bis(2-hydroxyethyl)-2-nitro-l.1- 8301269 * <i 7 etheendiamine in 100 ml water bij 80°C in een rondbodemkolf, voorzien van een roerder en terugvloeikoeler. Na de toevoeging werd het resulterende mengsel gedurende 3 uren onder terug-vloeikoeling gehouden. Het werd vervolgens afgekoeld en ge-5 extraheerd met chloroform (200 ml + twee porties van 100 ml).
Het organische extract werd drooggedampt en het residu werd met tolueen gewassen totdat de resulterende olie een enkelvoudige Rf-vlek bij 0,42 bij de dunnelaagchromatografie gaf (chloroform:methanol: ammonia 75/25/1). Het residu werd opgelost 10 in isopropylalkohol, behandeld met geactiveerde koolstof, afgefiltreerd en drooggedampt, waarbij 20 g N-/ 2-/ / (5-/ (dimethyl amino) methyl_/-2-furanyllmethyl_/thio_7ethyl 7-N'-(2-hydroxyethyl)-2-nitro-l.1-etheendiamine als een geelachtige olie werden verkregen, welke olie uit isopropylalkohol wordt 15 gekristalliseerd, waarbij 17 g van een witte vaste stof met dezelfde eigenschappen als het produkt, bereid volgens voorbeeld I (a), werden verkregen.
Voorbeeld V
De volgende verbindingen werden op analoge 20 wijze bereid volgens de in voorbeelden I en IV beschreven werkwijzen.
(a) (-)-N-/ 2-// (5-/ (dimethylamino)methyl_7-2-furanyl)-methyl 7thio /ethyl 7-N1-(2-hydroxypropyl)-2-nitro-l.1-etheendiamine-hydrochloride.
25 Smp. : 119-121°C.
IR.: 3700-2500, 1610, 1570, 1460, 1400, 1350, 1230, 1130, 1010, 975, 935, 800, 755, 695 cm-1.
Elementair-analyse: C, _H0),N .0 .S.HCl (mol.gew.: 394,92).
15 δό 4 4
Berekend: C 45,62, H 6,89, N 14,19, S 8,12 % 30 Gevonden: C 45,49, H 6,78, N 14,23, S 8,18 %.
(b) N-/ 2-/ / (5-/ (dimethylamino)methyl_7-2-furanyl )- methyl_7thio_7ethyl 7-N’-(3-hydroxypropyl)-2-nitro-l.1-etheendiamine-hydrochloride._
Smp. = 80-82°C.
35 IR.: 3700-2500, 1605, 1570, 1460, 1400, 1350, 1225, 1120, 1005, 970, 930, 790, 750, 690 cm.
8301269 8 * = ,
Elementair-analyse: C^^H^N^O^S.HCl (mol.gew.: 394,92). Berekend: C 45,62, H 6,89, N 14,19, S 8,12 %
Gevonden: C 45,45, H 6,71, N 14,10, S 7,98 %.
(c) (-)-N-/ 2-/ / (5—/ (dimethylamino)methyl_7-2-furanyl)- 5 methyl 7 thio 7ethyl_/-N'-/ (1-hydroxymethyl)-propyl ~/~ 2-nitro-l.1-etheendiaminelhydrochloride._
Smp.: 98-102°C.
IR.: 3700-2500, 1605, 1575, 1470, 1410, 1360, 1305, 1240, 1200, 1135, 1045, 1015, 980, 945, 870, 800, 760, 700, _1 10 630, 600 cm
Elementair-analyse: C^H^gN^O^S.HCl (mol.gew.: 408,95). Berekend: C 47,00, H 7,15, N 13,70, S 7,84 %
Gevonden: C 47,15, H 7,02, N 13,61, S 7,77 %.
(d) (-)-N-/ 2-/ / (5-/ (dimethylamino)methyl_7-2-furanyl)- 15 methyl 7thio 7ethyl 7~N'-/71-hydroxymethyl)-propyl_/-2- nitro-1.1-etheendiamine-hydrochloride._
Smp. = 99-103°C.
IR.: 3700-2450, 1605, 1575, 1470, 1410, 1360, 1305, 1240, 1200, 1135, 1045, 1015, 980, 945, 870, 800, 760, 700, -1 20 630, 600 cm .
Elementair-analyse: C^gB^gN^O^S.HCl (mol.gew.: 408,95). Berekend: C 47,00, H 7,15, N 13,70, S 7,84 %
Gevonden: C 47,15, H 7,02, N 13,61, S 7,77 %.
Voorbeeld VI
25 21,5 g (0,1 mol) 2-/ / / (5-dimethylamino)- methyl-2-furanyl_7methyl_7thio_7-ethaanamine werden langzaam over een periode van 1 uur toegevoegd aan een oplossing van 17,8 g (0,1 mol) N-(hydroxyethyl)-l-methylthio-2-nitro—1-etheenamine in 60 ml water. Na de toevoeging werd het mengsel 30 gedurende 8 uren op 35°C gehouden. Het werd geëxtraheerd met chloroform (2 x 50 ml) en het organische extract werd gedroogd boven watervrij MgSO^, behandeld met geactiveerde koolstof, afgefiltreerd en drooggedampt, waarbij 26 g N-/ 2-/ / (5-/ (dimethylamino)methyl 7-2-furanyl)methyl 7thio_7-35 ethyl 7~N'-(2-hydroxyethyl)-2-nitro-l.1-etheendiamine als een geelachtige olie werden verkregen, welke olie uit isopropyl- 8301269 » * * 9 alkohol wordt gekristalliseerd, waarbij 23 g van een kristal-lijne witte vaste stof met dezelfde eigenschappen als het pro-dukt, bereid volgens voorbeeld Ka), werden verkregen.
Voorbeeld VII
5 Sen oplossing van 2,24 g (40 mmol) kaliumhydroxyde in 15 ml water werd langzaam toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2,61 g (10 mmol) 5-/ (dimethyl-amino)methyl /-2-furanmethaanthioloxalaat (1:1) en 2,09 g (10 mmol) N-(2-chloorethyl)-N'-(2-hydroxyethyl)-2-nitro-l.Ι-ΙΟ etheendiamine in 20 ml water bij 45°C in een stikstofatmosfeer. De oplossing werd gedurende 2,5 uren bij 45°C en gedurende 15 uren bij kamertemperatuur geroerd. Lucht werd door het mengsel geborreld gedurende 15 minuten en vervolgens werd het geëxtraheerd met ether (2 x 15 ml), waarna de waterige 15 fractie in vacuo werd ingedampt. Tetrahydrofuran (70 ml), een overmaat watervrij natriumcarbonaat en geactiveerde koolstof werden aan het residu toegevoegd. Het werd afgefiltreerd, de organische fase werd gedecanteerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij 1,9 g van een geelachtige olie werden verkre-20 gen, die uit isopropylalkohöl-ethylether werd gekristalliseerd, waarbij 1,3 g N-/ 2-/ / (5-/ (dimethylamino)-methyl_/-2-. furanyl)methyl_7tïiio 7ethyl 7-N'-(2-hydroxyethyl)-2-nitro- 1.1-etheendiamine met dezelfde eigenschappen als het produkt, bereid volgens voorbeeld 1(a), werden verkregen.
25 Voorbeeld VIII
Ethylether (15 ml) en een overmaat watervrij natriumcarbonaat werden toegevoegd aan een mengsel in water van 0,13 g (0,5 mmol) 5-/ (dimethyl amino}methy1_7-2 -furanmethaanthioloxalaat (1:1), natriumdithioniet (0,05 g) en 30. watervrij natriumcarbonaat (0,15 g). Het mengsel werd afge-filtreerd en het filtraat werd ingedampt in vacuo. 0,087 g (0,5 mmoli N-(2-hydroxyethyl)-a-(nitromethyleen)-1-aziridine-methaanamine en 4 ml methanol werden toegevoegd aan het residu. Het mengsel werd drooggedampt an het residu werd ver-35 hit op 95-100°C gedurende 1 uur en gechromatografeerd over silica (methanol-0,88 ; 79:1). Het geschikte eluaat werd 8301269 -10 ingedampt in vacuo waarbij 0,12 g N-/ 2-/ / (5-/ (dimethyl-amino) methyl 7-2-furanyl)methyl /thio_7ethyl /-N'-(2-hydroxy-ethyl) -2-nitro-l.1-etheendiamine werd verkregen met dezelfde eigenschappen als het produkt, bereid volgens voorbeeld 1(a).
5 Voorbeeld IX
Een oplossing van 2 g N-/ 2-/ Γ(5/Tdi-methylamino)methyl_/-2-furanyl)methyl_7thio 7ethyl 7~N'-(2-hydroxyethyl) -S-methylisothioureum in 8 g nitromethaan werd gedurende 22 uren op 98-lOÖ°C verhit. Het mengsel werd in 10 vacuo ingedampt en het olie-achtige residu werd opgelost in 10 ml isopropylalkohol, behandeld met geactiveerde koolstof, afgefiltreerd en afgekoeld tot 5°C, waarbij 1,3 g N-/ 2-/ / (5—/ (dimethylamino)methyl_7-2-furanyl)methyl 7thio_7-ethyl_7-N'-(2-hydroxyethyl)-2-nitro-l.1-etheendiamine preci-15 piteerde met dezelfde eigenschappen als het produkt, bereid volgens voorbeeld I(a).
Voorbeeld X
Een oplossing van 2,24 g (40 mmol) kalium-hydroxyde in 15 ml water werd langzaam toegevoegd aan een ge-20 roerde oplossing van 2,1 g (10 mmol) 5-/ (dimethylamino)-methyl 7-2-chloormethylfuran-hydrochloride en 2,07 g (10 mmol) N- (2-hydroxyethyl)-N'-(2-mercaptoethyl)-2-nitro-l.1-etheendiamine in 10 ml water bij 45°C in een stikstofatmos-feer. De oplossing werd gedurende 2 uren bij 45°C en gedurende 25 5 uren bij kamertemperatuur geroerd. Lucht werd door het meng sel geborreld gedurende 15 minuten, waarna het mengsel werd geëxtraheerd met ether en de waterige fase werd geëxtraheerd met chloroform (2 x 25 ml). Het chloroformextract werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, behandeld met geacti-30 veerde koolstof, afgefiltreerd en in vacuo geconcentreerd.
Het residu werd opgelost in 8 ml isopropylalkohol en de oplossing werd in een koelkast geplaatst. 0,9 g N-/ 2-/ / (5-/ (dimethylamino). -methyl /-2-furanyl)methyl /thio 7ethyl /-N'-(2-hydroxyethyll-2-nitro-i.1-etheendiamine werd geprecipiteerd.
35 Het produkt bezat dezelfde eigenschappen als het produkt, bereid volgens voorbeeld 1(a).
8301269 11
Voorbeeld XI
Dit voorbeeld betreft de bereiding van verscheidene farmaceutische preparaten, die de verbinding van voorbeeld 1(b), namelijk N-/ 2-/ / (5-/ (dimethylamino)-5 methyl_/-2-furanyl)methyl_7thio 7ethyl_7-N'-(2-hydroxyethyl)-2-nitro-l♦l-etheendiamine-hydrochloride, als actief bestanddeel bevatten.
(a) 1000 gelatine no. 1 capsules, elk bevattende 165,89 mg van de bovengenoemde samengeperste verbin- 10 ding (voorbeeld I (b)), werden bereid.
Het mengsel bezat de volgende samenstelling:
Voor 1000 capsules
Verbinding (voorbeeld 1(b)) 165,89 g 15 Microkristallijne cellulose 54,11 g
Siliciumdioxyde 3,00 g
Magnesiumstearaat 2,00 g
Na de zeving werden de componenten grondig gemengd en het resulterende poeder werd gepakt in de 20 gelatine-capsules met behulp van een geschikte vulmachine.
(b) 1G0Q tabletten, elk bevattende 165,89 mg van de verbinding (voorbeeld I(b)), werden bereid uit de volgende bestanddelen:
Voor 1000 tabletten 25 Verbinding (voorbeeld 1(b)) 165,89 g
Microkristallijne cellulose 118,11 g
Siliciumdioxyde 12,00 g
Magnesiumstearaat 4,00 g
De van te voren gecompacteerde verbinding 30 (voorbeeld I (b)) werd gemengd met de microkristallijne cellulose en het siliciumdioxyde en vervolgens met het magnesiumstearaat. Na de homogenisering werd het mengsel samengeperst in een pers onder vorming van 1000 tabletten, elk bevattende 165.89 mg van de verbinding (voorbeeld 1(b)).
35 (c) 10 liter van een stroop, bevattende 165.89 mg van de verbinding (voorbeeld 1(b)) per elke dosis 8301269 τ 3 12 van 5 cm , werden bereid uit de volgende bestanddelen:
Voor 10 liter
Verbinding (voorbeeld 1(b)) 331,78 g
Sucrose 7000,00 g 5 Glycerol ü.S.P. 500,00 g
Natriumchloride 80,00 g
Methyl-p-hydroxybenzoaat 10,00 g
Isopropyl-p-hydroxybenzoaat 2,00 g
Sorbinezuur 10,00 g 10 Natriumhydroxyde als vereist
Zoet- en smaakmiddel als vereist
Gedestilleerd water tot 10 liter
Het methyl-p-hydroxybenzoaat, isopropy1-p-hy-droxybenzoaat en sorbinezuur werden opgelost in een geschikte 15 hoeveelheid gedestilleerd water onder zachte verwarming, samen met de resterende stoffen, uitgezonderd de smaakmiddelen, die bijgemengd moeten worden nadat de stroop is afgekoeld en voordat de eind-aanvulling tot 10 liter wordt bewerkstelligd.
(d) 1000 inecteerbare ampullen, bevat-20 tende 55,29 mg van de verbinding (voorbeeld I(b)) per elke 3 dosis van 5 cm wérden bereid uit de volgende bestanddelen: Verbinding (voorbeeld I(b).i 55,29 g
Natriumchloride 35,00 g
Water voor injectie tot 5 liter 25 De verbinding (voorbeeld I(b)ï en het natriumchloride werden onder roeren opgelost in een geschikte hoeveelheid water voor injectie, waarna werd aangevuld tot 5 liter, afgefiltreerd en gesteriliseerd.
Voorbeeld XII
30 De farmaceutische preparaten van voorbeeld XI werden op analoge wijze bereid uit de overeenkomstige verbindingen van voorbeeld V.
Farmacologisch onderzoek 35 De verbindingen volgens de uitvinding vertonen in hoofdzaak een histamine receptor-blokkerings- 8301269 . - .13 activiteit, een remwerking op de maagzuur-afscheiding en een beschermende werking tegen de vorming van maag-ulcers. De toxiciteit is zeer laag en de tolerantie is goed.
H^-receptor-blokkeringsactiviteit 5 op de uterus van de rat._
Deze proef werd uitgevoerd ter bepaling van de selectiviteit van het produkt van voorbeeld 1(b) op de histamine ^-receptors in vergelijking met ranitidine.
Ratten in de oestrus-periode werden ge-10 bruikt en daaraan werden gedurende 30 uren door een intramus-culaire (i.m.J injectie 100 mcg stilbestrol toegediend alvorens de uterus te verwijderen. Op de dag van de proef werd de uterus-horen verwijderd en gesuspendeerd in een De Jalon oplossing in een orgaanbad, dat op 28°C werd gehouden en werd 15 geaëreerd met een stroom van 95 % 0^ en 5 % C02- Vervolgens werd een aanhoudende uterus-contractie geïnduceerd door toevoeging van een KCl-oplossing teneinde te voorzien in een concentratie in het orgaanbad van 4,2 mg/ml, namelijk 10 maal die van het De Jalon serum. Een ontspanning van de uterus 20 werd bewerkstelligd door toevoeging van de hoeveelheid histamine, die nodig was om een goede respons te verkrijgen.
Dezelfde proef werd uitgevoerd door toevoeging van het produkt van voorbeeld I (b) of het ranitidine voordat het histamine werd toegevoegd, waarbij het histamine 25 vervolgens werd toegevoegd in dezelfde hoeveelheid als bij de referentie-proef.
5143 X 10 5M histamine in het orgaanbad gaf een remming van 74,5 % van de door KC1 veroorzaakte contractie.
30 De voorafgaande toevoeging van de verbin ding van voorbeeld 1(b). of ranitidine in verschillende hoeveelheden antagoniseerde de door histamine geïnduceerde respons in verschillende graden in evenredigheid van de concentratie. De verkregen resultaten zijn aangegeven in onderstaan-35 de tabel.
8301269 14
Concentratié Antagonisme (% vermindering) van de door in orgaanbad histamine geïnduceerde respons bij een door KC1 gecontraheerde rat-uterus
Ranitidine- Produkt van voor- 5 hydrochloride beeld 1(b)_' 4.34 x 10"8M . 0 0 4.34 x 10"7M 20 % 22,2 % 4.34 x 1θ”δΜ 42,2 % 47,3 % 4.34 x 10“5M 73,8 % 81,8 % 10 _· _
De resultaten 2ijn eveneens afgezet in de bijgaande grafiek, waarin M de concentratie en Z het antagonisme (in % vermindering) is.
Uit de verkregen resultaten blijkt dat 15 de effectieve concentratie voor het verkrijgen van een anta-
gonisme van 50 % van de histamine-respons (EC_n) 5,5 x 10 . M
—6 voor het produkt van voorbeeld 1(b) en 8,25 x 10 M voor ranitidine bedraagt onder de hierboven beschreven proef-omstandigheden.
20 Met deze proef was het daarom mogelijk het selectieve effect van het produkt van voorbeeld 1(b) op de H^-receptors van de rat-uterus aan te tonen en tevens dat de stof actiever is dan ranitidine omdat de EC5Q daarvan 50 % lager is dan die van ranitidine.
25 Afbinding van de pylorus (maagportier).
De methode van Visscher c.s. (J. Pharmac. Exp. Ther. 110, 188 (1954)) als hieronder beschreven werd gevolgd:
Wi star-mannetj es ratten met een gewicht 30 van 250-300 gram werden gebruikt. De dieren werden gesplitst in groepen van elk 10 ratten en men liet deze gedurende 24 uren vasten alvorens met de proef te beginnen, hoewel de dieren een vrije toegang tot water hadden.
De ratten werden geanesthetiseerd met 35 ethylether, een laparotomie (opening van de onderbuik), werd uit gevoerd en de pylorus werd af gebonden. De abdominale insnijding werd vervolgens dichtgenaaid.
8301269 15
De volgende behandelingen werden uitgevoerd, namelijk B(l) intraveneus, via de dij-ader, en B(2) intraduodenaal, voordat de abdominale insnijding werd dichtgenaaid.
5 3 uren na de afbinding van de pylorus werden de volumina van de maagsappen gemeten en de pH werd bepaald met behulp van een Beekman Century SS-1 pH-meter.
De verkregen resultaten zijn aangegeven in tabellen B(l) en B(2J, waarbij de totale aciditeit werd 10 bepaald door titratie met 0,lN NaOH.
Tabel B(l): Procentuele verandering van het volume, de pH en de totale aciditeit (titratie met 0,1 N. NaOH) met betrekking tot een controle van de waarden, 15 overeenkomende met de dieren, die intraveneus werden behandeld met het produkt van voorbeeld I(b), ranitidine of cimetidine.
Produkt Intraveneuze Ratten Volume pH Totale 20 dosis (mg/kg) acidi _________________________________teit
Produkt 10 3 + 51,9 % +263,2 % - van voor- 5 + 62,6 % +119,2 % +89,2 % beeld 1(b) 8 + 0 % +134,4 % +78,2 % 25 Ranitidine 10 2 + 68,1 % +200,8 % 5 + 61,4 % + 88,5 % +81,8 % 8 + 21 % +104,2 % +72,7 %
Cimetidine 10 2 + 41,0 % + 50,4 % - 5 + 23,2 % - +11,7 % 30 8 + 7,3 % + 64,9 % +52,7 % 8301269 ® 16
V V
Tabel B(2]L: Procentuele verandering van het volume, de pH en de totale aciditeit (titratie met 0,1 N. NaOH) met betrekking tot een controle van de waarden, overeenkomende met de dieren, die intraduodenaal 5 werden behandeld met het produkt van voorbeeld I(b), ranitidine of cimetidine.
Produkt Intraduo- Kat- Volume pH Totale denale ten aciditeit dosis 10 _(mg/kg)
Produkt 1 4 +1% +16% +14% van 5 + 15 % + 50 % + 13 % voor- 3 5 + 30 % + 25 % + 58 % beeld I(b) 10 5 . + 46 % + 83 % + 81 % 15 5 + 57 % +313 % + 82 % 8 +2,9 % +163 % + 41 % 25 5 + 62 % +170 % + 85 %
Ranitidine 1 4 + 46,2 % + 17 % + 38 % 5 + 6% +60% +18% 20 3 5+5% +46% +47% 10 5 + 30 % + 95 % + 66 % 5 + 58 % +202 % + 75 % 8 + 12 % +97,4 % + 50 % 25 8 + 55 % +210 % + 83 % 25 Cimetidine 1 4 + 14 % + 46 % + 48 % 3 4 + 23 % + 29 % + 48 % 10 4 + 28 % + 50 % + 84 % 4 + 51 % +178 % + 82 % 8 +6,6 % +100 % + 40 % 30 25 5 +35,4% +110% +51,5%
Uit de verkregen resultaten blijkt dat de activiteit van het produkt van voorbeeld I(bi na een intraveneuze en intraduodenale behandeling zeer hoog is met een ver-35 mindering in het volume en een toeneming in de pR van het maagsap. Bij vergelijking met ranitidine blijkt het produkt van voorbeeld I(bl nagenoeg dezelfde activiteit te bezitten bij intraduodenale toediening en een aanzienlijk hogere activiteit te vertonen bij intraveneuze toediening. Het produkt van voor- 40. beeld 1(b) is actiever dan cimetidine bij zowel intraduodenale als intraveneuze toediening.
8301269 " 17
Acute toxiciteit.
De acute toxiciteit van het produkt van voorbeeld I(b] bij ratten en muizen is laag, zoals blijkt uit de in onderstaande tabel aangegeven resultaten.
5 Species Toediening LD^
Rat Oraal >10.000
Muis Oraal > 6.000
Muis Intraveneus 200 mgAg 8301269
Claims (13)
1. Puranderivaten met de algemene formule 1, waarin R een rechte of vertakte alkyleenketen met 1-6 kool- 5 stofatomen voorstelt en de zuuradditiezouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren.
2. Furanderivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij, wanneer R voorstelt -CI^-Cï^-, de algemene formule la bezitten.
3. Furanderivaten volgens conclusie 2, met het kenmerk/ dat het produkt N-/ 2-/ / (5—/ (dimethyl-amino)methyl_7-2-furanyl)methyl_7thio_7ethyl_7~N1-(2-hydroxy-ethy1)-2-nitro-1.1-etheendiamine is.
4. Werkwijze ter bereiding van de furan- 15 derivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een hydroxyalkylamine met de algemene formule 3 (HO-R-N^) > waarin R de boven aangegeven betekenissen bezit, in reactie wordt gebracht met een verbinding met de formule 2 in een geschikt medium.
5. Werkwijze ter bereiding van de furan derivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een verbinding' met de algemene formule 4, waarin de beide groepen R gelijk zijn en de boven aangegeven betekenissen bezitten, in reactie wordt gebracht met een verbinding met de formule 5 in 25 een geschikt oplosmiddelmedium.
6. Werkwijze ter bereiding van de furanderivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 6, waarin R de boven aangegeven betekenissen bezit, in reactie wordt gebracht met een 30 verbinding met de formule 5 in een geschikt oplosmiddelmedium.
7. Werkwijze ter bereiding van de furanderivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een verbinding met de formule 7 in reactie wordt gebracht met een verbinding met de algemene formule 8, waarin X een halogeenatoom 35 is en R de boven aangegeven betekenissen bezit. 8301269 η
8. Werkwijze ter bereiding van de furan-derivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk/ dat een verbinding met de formule 7 in reactie wordt gebracht met een verbinding met de algemene formule 9, waarin R de boven aange- 5 geven betekenissen bezit.
9. Werkwijze ter bereiding van de furan-derivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een verbinding met de formule 10, waarin Y een halogeenatoom is en eveneens -OH of acyl kan zijn, in reactie wordt gebracht met 10 een verbinding met de algemene formule 11, waarin R de boven aangegeven betekenissen bezit, of een metaalzout daarvan, zoals het Ag-, Cu-, Zn- of Pb-zout.
10. Werkwijze ter bereiding van de furan-derivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat nitro- 15 methaan in reactie wordt gebracht met een verbinding met de algemene formule 12, waarin L een verdwijnende groep is en R de boven aangegeven betekenissen bezit.
11. Farmaceutisch preparaat voor de behandeling van maag-duodenale ulcers en van alle syndromen, 20 veroorzaakt door of gepaardgaande met een zuur-af scheiding, bevattende een actief bestanddeel in voor de genoemde toepassingen geschikte hoeveelheden, gekozen uit de verbindingen volgens conclusies 1-3, in combinatie met vehikels en/of andere farmaceutisch aanvaardbare actieve bestanddelen.
12. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat het actieve bestanddeel in een voor orale of parenterale toediening geschikte vorm is.
13. Furanderivaten en zuuradditiezouten daarvan, werkwijzen ter bereiding daarvan, farmaceutische pre- 30. paraten en therapeutische toepassingen als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. 8301269
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES511896 | 1982-04-16 | ||
| ES511896A ES8303392A1 (es) | 1982-04-16 | 1982-04-16 | Procedimiento para la obtencion de la n-2(5-dimetilamino) metil-2-furanil) metil tio etil-n-(2-etanol)-2-nitro-1,1-etenodiamina. |
| ES512419A ES8304959A1 (es) | 1982-05-21 | 1982-05-21 | Procedimiento para la obtencion de la n-2-(5-(dimetilamino) metil-2-furanil)metil tio etil-n'-(2-etanol)-2-nitro-1,1-etenodiamina. |
| ES512419 | 1982-05-21 | ||
| ES519287A ES8502431A1 (es) | 1983-01-26 | 1983-01-26 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de furano. |
| ES519286 | 1983-01-26 | ||
| ES519286A ES8402587A1 (es) | 1983-01-26 | 1983-01-26 | Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados de furano. |
| ES519287 | 1983-01-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8301269A true NL8301269A (nl) | 1983-11-16 |
Family
ID=27443999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8301269A NL8301269A (nl) | 1982-04-16 | 1983-04-11 | Werkwijze ter bereiding van nieuwe furanderivaten. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4515806A (nl) |
| AU (1) | AU551113B2 (nl) |
| CA (1) | CA1185611A (nl) |
| CH (1) | CH655721A5 (nl) |
| DE (1) | DE3313603A1 (nl) |
| DK (1) | DK165583A (nl) |
| FI (1) | FI831053L (nl) |
| FR (1) | FR2525221B1 (nl) |
| GB (1) | GB2118551B (nl) |
| GR (1) | GR78560B (nl) |
| IL (1) | IL68253A0 (nl) |
| IT (1) | IT1164174B (nl) |
| NL (1) | NL8301269A (nl) |
| NO (1) | NO831343L (nl) |
| NZ (1) | NZ203698A (nl) |
| PT (1) | PT76557B (nl) |
| SE (1) | SE8302045L (nl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1254212A (en) * | 1982-11-12 | 1989-05-16 | Shiro Hirai | Amine derivatives, salts thereof, process for preparing the same and an anti-ulcer agent containing the same |
| DE3343884A1 (de) * | 1982-12-08 | 1984-06-14 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Neue ethendiamin- und guanidin-derivate |
| HU196979B (en) * | 1985-01-11 | 1989-02-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing basic thioether and salt |
| JPH01131172A (ja) * | 1987-08-28 | 1989-05-24 | Toyama Chem Co Ltd | アミン誘導体およびその塩、それらの製造法、並びにそれらを含有する抗潰瘍剤 |
| GB8907700D0 (en) * | 1989-04-05 | 1989-05-17 | Fine Organics Ltd | Preparation of substituted ethenes |
| FR2730733B1 (fr) * | 1995-02-17 | 1997-07-04 | Hoechst Lab | Nouveaux derives nitro-ethyleniques soufres et leurs applications en tant qu'inhibiteurs de no-synthase |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4169855A (en) * | 1976-08-04 | 1979-10-02 | Allen & Hansbury, Limited | N'-derivatives of n-(2-mercapto-ethyl)-2-nitro-1,1-ethenediamine |
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| US4112234A (en) * | 1977-08-22 | 1978-09-05 | Bristol-Myers Company | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines |
| US4203909A (en) * | 1978-09-26 | 1980-05-20 | Bristol-Myers Company | Furan compounds |
-
1983
- 1983-03-14 PT PT76557A patent/PT76557B/pt unknown
- 1983-03-23 US US06/478,052 patent/US4515806A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-24 AU AU12801/83A patent/AU551113B2/en not_active Ceased
- 1983-03-25 NZ NZ203698A patent/NZ203698A/en unknown
- 1983-03-28 IL IL68253A patent/IL68253A0/xx unknown
- 1983-03-28 FI FI831053A patent/FI831053L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-04-08 GB GB08309645A patent/GB2118551B/en not_active Expired
- 1983-04-08 CA CA000425480A patent/CA1185611A/en not_active Expired
- 1983-04-11 NL NL8301269A patent/NL8301269A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-04-11 FR FR8305870A patent/FR2525221B1/fr not_active Expired
- 1983-04-13 SE SE8302045A patent/SE8302045L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-04-14 DE DE19833313603 patent/DE3313603A1/de not_active Ceased
- 1983-04-14 IT IT20588/83A patent/IT1164174B/it active
- 1983-04-14 GR GR71082A patent/GR78560B/el unknown
- 1983-04-15 CH CH2037/83A patent/CH655721A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 DK DK165583A patent/DK165583A/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 NO NO831343A patent/NO831343L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2525221B1 (fr) | 1985-12-13 |
| DE3313603A1 (de) | 1983-10-20 |
| US4515806A (en) | 1985-05-07 |
| SE8302045L (sv) | 1983-10-17 |
| DK165583A (da) | 1983-10-17 |
| GR78560B (nl) | 1984-09-27 |
| GB2118551A (en) | 1983-11-02 |
| GB8309645D0 (en) | 1983-05-11 |
| GB2118551B (en) | 1985-05-09 |
| NZ203698A (en) | 1985-07-12 |
| IL68253A0 (en) | 1983-06-15 |
| NO831343L (no) | 1983-10-17 |
| AU1280183A (en) | 1983-10-20 |
| FR2525221A1 (fr) | 1983-10-21 |
| CA1185611A (en) | 1985-04-16 |
| IT8320588A0 (it) | 1983-04-14 |
| FI831053L (fi) | 1983-10-17 |
| DK165583D0 (da) | 1983-04-15 |
| CH655721A5 (fr) | 1986-05-15 |
| SE8302045D0 (sv) | 1983-04-13 |
| AU551113B2 (en) | 1986-04-17 |
| FI831053A0 (fi) | 1983-03-28 |
| PT76557B (en) | 1986-01-21 |
| IT1164174B (it) | 1987-04-08 |
| PT76557A (en) | 1983-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4220649A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
| US4072759A (en) | Novel benzylalcohol derivatives as antidiabetics and cardiotonics | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| US4616025A (en) | Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US3987177A (en) | Vincaminic acid esters | |
| NL7907914A (nl) | Nieuwe 4-(3,4-dialkoxyfenyl)alkyl-2-imidazolidinon derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| FR2555049A1 (fr) | Medicaments a base de carboxymethoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine | |
| NL8301269A (nl) | Werkwijze ter bereiding van nieuwe furanderivaten. | |
| JPS58159492A (ja) | コリナンテイン誘導体、その製造方法およびその用途 | |
| FI62089C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat | |
| US3459767A (en) | Aminomethylindoles | |
| JPS59144763A (ja) | １−〔１−ベンズイミダゾリル〕−ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）−２−ヒドロキシエチル〕−３−アミノブタン化合物、該化合物を含有する医薬、及び該化合物の製 | |
| BE646581A (nl) | ||
| FR2516510A1 (fr) | Derives de la (trimethoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1-aminocarbonylethyl-4-piperazine substituee utilisables en pharmacie et procede pour leur preparation | |
| KR850001880B1 (ko) | 트란스-4-[n-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| US4224327A (en) | 4-Pyrimidyl sulfides for the treatment of gastric ulcers | |
| US5116974A (en) | 3-carbalkoxyamino-5-aminoacyl-5H-dibenz[b,f]azepines, and methods for making | |
| US3369029A (en) | 3-guanidino-alkylene-chromans | |
| JP2930214B2 (ja) | チエニル酢酸誘導体、その製造方法、その使用方法並びにこれを含有する薬剤及びその製造方法 | |
| JPH0211592A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル | |
| EP0371730A1 (en) | Dopamine-B-Hydroxylase inhibitors | |
| DE2740852A1 (de) | Basische 1-acylindol-3-acetocyessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| NL8202227A (nl) | 4-amino.benzylaminederivaten en werkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing als farmaceutica. | |
| JPS60188373A (ja) | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 | |
| US3939269A (en) | Benzenesulfon YL-semicarbazides for lowering blood sugar levels |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |